RU2159110C2 - Препараты для липофильных соединений - Google Patents

Препараты для липофильных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2159110C2
RU2159110C2 RU97119293/14A RU97119293A RU2159110C2 RU 2159110 C2 RU2159110 C2 RU 2159110C2 RU 97119293/14 A RU97119293/14 A RU 97119293/14A RU 97119293 A RU97119293 A RU 97119293A RU 2159110 C2 RU2159110 C2 RU 2159110C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
drug
ratio
surfactant
lipophilic compound
Prior art date
Application number
RU97119293/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97119293A (ru
Inventor
Прюсс Шварц Донна
Кэй Шовер Лаура
Original Assignee
Суджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Суджен, Инк. filed Critical Суджен, Инк.
Publication of RU97119293A publication Critical patent/RU97119293A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2159110C2 publication Critical patent/RU2159110C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и описывает фармацевтические препараты, содержащие по крайней мере 1 мг/мл липофильного соединения, имеющего изоксазольную или цианоацетамидную группу, и раствор, содержащий поверхностно-активное вещество и этанол при соотношении от 10:1 до 1:10 (объемном) Изобретение позволяет увеличить растворимость липофильных соединений и снизить количество спирта, используемого при введении липофильного соединения пациенту. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение описывает фармацевтические препараты, содержащие липофильные соединения.
Доступны различные способы для введения терапевтических агентов пациенту. Такие способы включают парентеральное, пероральное, окулярное, назальное, местное и трансмукозальное введение. Существуют вариации этих различных способов введения. Например, парентеральное введение включает внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и внутримедуллярную инъекцию. При выборе способа введения необходимо принимать во внимание природу терапевтического соединения и болезнь, которую лечат.
Липофильные соединения являются неполярными и имеют низкую растворимость в воде. Различные методики, относящиеся к солюбилизации липофильных соединений, включают методики, описанные Praveen et al., патент США N 5314685 и Fernandes et al., патент США N 4992271.
Настоящее изобретение описывает фармацевтические препараты, содержащие липофильные соединения. Липофильное соединение солюбилизируют в растворе, содержащем спирт (например, этанол) и поверхностно-активное вещество. Солюбилизированное соединение может затем дополнительно быть растворено в фармацевтически приемлемом водном растворе, таком как ВДИ (вода для инъекций), Д5В (5% декстрозы в воде), и Д5В 0,45% солевой раствор, с получением фармацевтического препарата, пригодного для введения пациенту. Препарат предпочтительно используют для парентерального введения.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является препарат, содержащий следующие ингредиенты: (а) раствор, состоящий из фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества и спирта в соотношении от 10:1 до 1:10 (объем/объем); и (б) предпочтительно, по крайней мере, 1 мг/мл липофильного соединения. Соединения растворимо в препарате.
В предпочтительных воплощениях, соотношение составляет предпочтительно от 10:1 до 1:2 (объем/объем), более предпочтительно от 2:1 до 1:2 (объем/объем).
В предпочтительных воплощениях количество липофильного соединения предпочтительно составляет 5 мг/мл, более предпочтительно 10 мг/мл.
Термин "липофильное соединение" относится к неполярному соединению, имеющему более высокую растворимость в неполярных органических растворителях, таких как спирты с длинной цепью, чем в водном растворе. Препараты, описываемые в настоящем изобретении, облегчают солюбилизацию липофильных соединений, которые легко растворяются в спирте. Предпочтительно, липофильное соединение является нерастворимым в водном растворе. Более предпочтительно, соединение имеет такие же характеристики растворимости в спирте и в водном растворе, как и 5-метилизоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилид (также известный как лефлуномид).
Поверхностно-активное вещество добавляют для того, чтобы сделать возможным растворение в фармацевтически приемлемом растворе перед введением пациенту. Предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой не-ионное поверхностно-активное вещество. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают POLYSORBATE 80® и другие полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, глицерилмоноолеат, поливиниловый спирт и сложные эфиры сорбита.
Раствор, содержащий липофильное соединение, предпочтительно доводят до pH, при котором липофильное соединение является стабильным. В предпочтительном воплощении pH устанавливают между 2 и 7. pH может быть установлен с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, уксусная кислота, винная кислота, сульфат натрия, хлористоводородная кислота, гидроксид натрия, глицерин, фосфат натрия и ацетат натрия.
Из-за содержания спирта препарат должен быть растворен в достаточном количестве фармацевтически приемлемого водного раствора перед введением пациенту для предотвращения токсических эффектов, вызванных содержанием алкоголя. Добавленное количество фармацевтически приемлемого водного раствора должно быть достаточным для предотвращения гемолиза. Предпочтительно раствор спирт: поверхностно-активное вещество разбавляют, по крайней мере, 1:5 (объем/объем), более предпочтительно, по крайней мере, 1:10 (объем/объем) и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 1: 15 (объем/объем), водным раствором для создания фармацевтически приемлемого препарата. Примеры соответствующих фармацевтически приемлемых водных растворов, такие как ВДИ и растворы, содержащие изотонический солевой раствор, известны.
Термин "фармацевтически приемлемый" или "фармацевтический" при указании в отношении различных компонентов препарата или самого препарата обозначает, что компоненты или препарат не препятствуют терапевтическому действию терапевтического соединения и не вызывает вредных побочных действий. Примеры фармацевтически приемлемых реагентов представлены в The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc. , Rockville, MD 1990 (включенный сюда в качестве ссылки). Неприемлемые побочные действия являются различными при различных заболеваниях. Как правило, чем тяжелее заболевание, тем больше токсических действий будут допустимы. Неприемлемые побочные действия для различных заболеваний известны из литературы.
Вторым объектом настоящего изобретения является использование препаратов, описанных выше, для лечения пациентов. Препараты могут быть использованы для лечения различных заболеваний, предпочтительно расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток. Предпочтительно терапевтический агент вводят парентерально.
Термин "расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток" относится к расстройствам, при которых происходит избыточная пролиферация клеток одного или нескольких подвидов клеток в многоклеточном организме, причиняя в результате ущерб (например, дискомфорт или пониженную вероятность выживания) многоклеточному организму. Избыточная пролиферация клеток может быть определена по отношению к общей популяции и/или по отношению к конкретному пациенту (например, в более ранний момент жизни пациента). Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток, могут происходить у различных типов животных и у людей, и вызывать различные физические проявления в зависимости от участвующих клеток. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток, включают раковые заболевания, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, фиброзные расстройства и аутоиммунные расстройства.
Другие признаки и преимущества изобретения станут понятными из последующего описания его предпочтительных воплощений и из формулы изобретения.
Настоящее изобретение описывает препарат, содержащий спирт и поверхностно-активное вещество для солюбилизации липофильных терапевтических агентов. Препарат может быть использован для облегчения введения липофильных соединений пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Возможность приготовления липофильного соединения для терапевтического введения иллюстрируется ниже со ссылками на лефлуномид. На основании указаний, приведенных ниже, и известного терапевтического применения других липофильных соединений настоящее изобретение может быть использовано для получения препаратов с этими другими соединениями для облегчения лечения пациентов, предпочтительно пациентов-людей.
1. Липофильные соединения
Настоящее изобретение может быть использовано для приготовления различных липофильных соединений для терапевтического введения. Например, соединения, структурно родственные лефлуномилу и N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3- гидроксикротонамиду, такие как те, которые упоминаются в разделе I.B., ниже, которые растворимы в спирте и имеют малую растворимость в воде, или вообще в ней не растворяются, могут быть приготовлены для терапевтического введения с использованием настоящего изобретения.
Дополнительные липофильные соединения могут быть идентифицированы на основе их известных физических характеристик и терапевтических применений. Например, соединения, перечисленные в Physician Desk Reference (Edition 48, 1994), которые указаны как нерастворимые в водном растворе или растворимые в POLYSORBATE 80®, являются соединениями, пригодными для использования в данном изобретении. Примеры таких соединений включают Taxol, этопозид, BCNU, медроксипрогестерон, тенипозид и дексаметазон. Другим источником приемлемых соединений являются соединения, описанные Cho Tang, "Compounds and Methods for Inhibiting Hyper-Proliferative Cell Growth", Заявка на патент США 08/426789, зарегистрированная 21 апреля 1995 г., которая включена сюда в качестве ссылки. Возможность растворения таких соединений в спирте и приготовления конкретного фармацевтического препарата может быть осуществлена с использованием основных методик, описанных здесь, которые иллюстрируют приготовление препаратов лефлуномида.
A. Препараты лефлуномида
Лефлуномид имеет низкую растворимость в стандартных препаратах, используемых для растворения соединений для парентерального введения. Например, растворимость лефлуномида в VPD (126 мг спирта, 40 мг POLYSORBATE 80®, 3 мг лимонной кислоты, 15 мг бензилового спирта и 325 мг ПЭГ МВ300; также обозначается РВТЕ) составляет около 60 мг/мл. Вводимые парентерально препараты VPD должны быть разбавлены по крайней мере 1:2 фармацевтически приемлемым водным раствором для предотвращения токсического действия. Такое разбавление может приводить к осаждению липофильных соединений. Лефлуномид при концентрации в VPD, большей, чем примерно 5 мг/мл, осаждается при разбавлении 1:2 фармацевтически приемлемым водным раствором, таким как ВДИ.
Повышение растворимости лефлуномида дает возможность введения большего количества лефлуномида пациенту путем парентерального введения. В препаратах, описанных в настоящем изобретении, могут использоваться спирт и поверхностно-активное вещество для солюбилизации лефлуномида. Лефлуномид растворим в спирте при 100 мг/мл. Поверхностно-активное вещество добавляют для того, чтобы сделать возможным разбавление фармацевтически приемлемым водным раствором перед инъекцией.
Стабильность лефлуномида в растворе зависит от pH, щелочной pH ведет к распаду с образованием N-(4-трифторметилфенил)-2- циано-3-гидроксикротонамида. pH препаратов может быть установлен с помощью фармацевтически приемлемого наполнителя.
Например, видимый pH препаратов POLYSORBATE 80®: спирт может быть установлен с помощью лимонной кислоты. Лефлуномид предпочтительно доводят до pH от 4 до 6, используя физиологически приемлемый наполнитель. Дальнейшее понижение pH происходит при разбавлении водным раствором. Например, разбавление водным раствором 1:1 или более приводит к значениям pH от 2,4 до 4,0.
Как отмечено выше, препарат спирт: поверхностно-активное вещество не может непосредственно быть использован для введения пациенту из-за высокого содержания спирта, и достаточное количество фармацевтически приемлемого водного раствора должно быть использовано для предотвращения токсического действия спирта. Предпочтительно спиртовой раствор разбавляют, по крайней мере, как 1: 5, более предпочтительно раствор разбавляют, по крайней мере, как 1: 10, наиболее предпочтительно, по крайней мере, как 1:15, для создания фармацевтически приемлемого препарата.
Увеличение растворимости 5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилида дает несколько преимуществ. Например, большее количество 5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилида может быть введено за один прием для достижения более длительного эффекта, что уменьшает необходимость в непрерывном дозировании, более высокая концентрация дает возможность доставить больше лекарства в меньшем общем объеме, большее количество лекарства может быть необходимо для достижения определенной терапевтической эффективности, и увеличение растворимости уменьшает потребность в препаратах, которые могут иметь вредные побочные действия.
B. Лефлуномид и родственные соединения
Лефлуномид, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид и структурно родственные соединения, как уже указано, являются полезными для использования при ингибировании гиперпролиферативного роста клеток. Лефлуномид действует в качестве пролекарства с образованием in vivo N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3- гидроксикротонамида, который является активным лекарством.
В соответствии с рефератами Koemmerer F-J, et al., патент США N 4284786 (1981) and Koemmerer F-J, et al. , патент США N 4351841 (1982) (каждый включен сюда в качестве ссылки), лефлуномид:
". ..имеет противоревматическое, противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие, и может быть использован для лечения рассеянного склероза".
Heubach, патент США N 4087535 (1978) (включен сюда в качестве ссылки) указывает, что лефлуномид обладает противовоспалительными и анальгетическими свойствами.
Robertson S. M. and Lang L.S., заявка на европейский патент 0413329 A2 (1991), которая относится к 5-метил-изоксазол-4-карбоновым кислотам, которые родственны лефлуномиду (включена сюда в качестве ссылки), указывает, что:
"Настоящее изобретение относится к способам лечения глазных болезней с иммунной этиологией путем использования анилидов 5-метилизоксазол-4-карбоновых кислот и производных анилидов гидроксиэтилиденцианоуксусной кислоты. Кроме того, соединения являются пригодными для лечения окулярных проявлений, связанных с системными болезнями с иммунной этиологией. Соединения проявляют иммунодепрессивную, противовоспалительную и небольшую противоаллергическую активность и являются пригодными для лечения заболеваний глаз, таких как увеит (включая ревматические гранулемы), ретинит, аллергия (весенний кератоконъюктивит и аллергический или гигантский паппилярный конъюктивит) и сухость глаз (синдром Сьегрена). Кроме того, соединения полезны для пролонгации приживаемости пересаженной роговичной или другой глазной ткани, и являются пригодными в качестве вспомогательных средств при хирургическом вмешательстве у пациентов, которые являются аллергически или иммунно ослабленными."
В реферате Barlett R. R. et al., "Isoxasol-4-Carboxamides and Hydroxyalkylidene-Cyanoacetamides, Drugs Containing These Compounds and Use of Such Drugs" PCT/EP90/01800 (включен сюда в качестве ссылки) указано:
"Производные изоксазол-4-карбоксамида и производные гидроксиалкилиденцианоацетамида являются пригодными для лечения раковых заболеваний. Эти соединения могут быть получены с помощью известных из литературы способов. Некоторые из них являются новыми и пригодными, кроме того, для лечения ревматических заболеваний.
Bartlett et al. , патент США N 5268382 (1993) (включен сюда в качестве ссылки) рассматривает использование лефлуномида и N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамида для борьбы с хроническими заболеваниями, связанными с отторжением трансплантатов, и с отдельными видами системной красной волчанки.
Bartlett R.R. et al. Agents and Actions 32:10-21 (1991) (включен сюда в качестве ссылки) описывает, что лефлуномид, как показано, является очень эффективным при предотвращении и лечении некоторых аутоиммунных заболеваний у животных.
Другие публикации, относящиеся к лефлуномиду, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамиду и структурно родственным соединениям включают следующие:
Bartlett et al., Leflunomide: A novel immunomodulating drug in: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (2nd) pp.349-366, Eds. Lewis and Furst, Dekker, N.Y. N.Y.; Pharmaprojects, PJB Publications Lts, Richmond, Surrey, U.K.; Hoechst Present Future Plans, in: R&D Focus Drug News, October 3, 1994; Hoechst Licensing and R&D update, in: R&D Focus Drug News, February 10, 1992; Leflunomide, in: R&D Focus Drug News, May 23, 1994; Xiao et al. Transplantation 58: 828-834, 1994; Xiao et al., Transplantation 26:1263-1265, 1994; McChesney et. al. Transplantation, 57: 1717-1722, 1994; Bartlett, et al. Springer Semin. Immunopathol., 14:3181-394, 1993; Nichterlein, et al., Immunol. Infect. Dis. 4: 18-22, 1994; Williams, et al. Transplantation, 57: 1223-1231, 1994; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.alpha", EP 6077742 A2, 940727; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.beta", EP 607775 A2, 940727; Weithmann, et al., entitled "Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor.alpha. (TNF-.alpha.) EP 607776 A2, 940727; Weithmann, et al. , "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 8", EP 607777 A2, 940727; Ju, et al., Yaoxue Xuebao, 92:90-94, 1994; Weithmann, et al. Agents Actions, 42: 164-170, 1994; Ju, et al., Zhongguo Yaoli Xuebao, 15:223-226, 1994; Chong, et al., Transplantation, 55:1361-1366, 1993; Zielinski, et al., Agents Actions, 38: (Special Conference Issue) C80-C82, 1993; Chong, et al. Transplant. Proc., 25:747-749, 1993; Williams, et al. Transplant. Proc., 25: 745-746, 1993; Schorlemmer, et al. Transplant. Proc., 25:763-767, 1993; Glant, et al. , Immunopharmacology, 23:105-116, 1992; Ulrichs, et al. Transplant. Proc., 24:718-719, 1992; Ogawa, et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 61: 103-118, 1991; Kuechle, et al. Transplant. Proc., 23:1083-1086, 1991; Ogawa, et al. Agents Actions, 31:321-328, 1990; и Thoenes, et al. Int. J. Immunopharmacol. , 11:921-929, 1989; и Bartlett et al., "Derives 2-cyano 3-hydroxy enamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions phannaceutiques les renfermant et les intermediaires obtenus" 0 551 230 A1. (включены сюда в качестве ссылки).
Лефлуномид, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид, и связанные с ними соединения могут также быть использованы для лечения расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток, как описано Hirth et al., "Treatment of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Cancers" заявка на патент США серийный N 08/370574. (SUGEN Inc., заявитель настоящего изобретения является одним из заявителей заявки на патент США серийный N 08/370574, которая включена сюда в качестве ссылки).
II. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток
Заболевания, связанные с гиперпролиферацией клеток, включают раковые заболевания, заболевания кровеносных сосудов, связанные с пролиферацией, фиброзные расстройства и аутоиммунные расстройства. Эти заболевания необязательно являются независимыми. Например, фиброзные расстройства могут быть связаны или перекрываться с заболеваниями кровеносных сосудов. Например, атеросклероз (который характеризуется здесь как заболевание кровеносных сосудов) приводит к аномальному образованию волокнистой ткани.
Заболевания кровеносных сосудов, связанные с пролиферацией, относятся к ангиогенным и васкулогенным расстройствам, приводящим, как правило, к аномальной пролиферации кровеносных сосудов. Примеры таких заболеваний включают рестеноз, ретиопатии и атеросклероз. Запущенные патологические изменения при атеросклерозе происходят от избыточной воспалительно-пролиферативной реакции на инсульт эндотелия и гладких мышц артериальных стенок. (Ross R., Nature 362: 601-809 (1993). Часть реакции, видимо, медиируется секрецией PDGF-BB и активацией PDGF-R в клетках эндотелия и гладких мышц. Как миграция клеток, так и пролиферация клеток играют роль при образовании патологических изменений при атеросклерозе.
Фиброзные расстройства вызываются аномальным образованием межклеточной соединительной ткани. Примеры фиброзных расстройств включают гепатический цирроз и заболевания мезангиальных пролиферирующих клеток. Гепатический цирроз характеризуется ростом составляющих межклеточной соединительной ткани, приводящим к образованию рубцов на печени. Гепатический цирроз может вызвать такие заболевания как цирроз печени. Увеличение межклеточной соединительной ткани, приводящее к образованию рубцов на печени, может также быть вызвано вирусной инфекцией, такой как гепатит. Жировые клетки, видимо, играют главную роль при гепатическом циррозе. Несоответствующая активность PDGF-R может вызвать пролиферацию жировых клеток.
Мезангиальные расстройства вызываются аномальной пролиферацией мезангиальных клеток. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией мезангиальных клеток, включают различные заболевания почек у людей, такие как гломерулонефрит, диабетическую невропатию, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатии.
Раковые заболевания могут быть вызваны аномальным ростом различных типов клеток. Термин "раковые клетки" относится к различным типам злокачественных новообразований, большинство из которых вторгается в окружающие ткани и могут образовывать метастазы в различных областях, как указано Stedman's Medical Dictionary 25th edition (Hensyl ed. 1990). Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью препаратов, таких как лефлуномид, включают раковые заболевания костного мозга, раковые заболевания яичников, раковые заболевания толстого кишечника, раковые заболевания простаты, раковые заболевания легких, саркому Калоши и раковые заболевания кожи.
Эти различные типы раковых заболеваний могут быть охарактеризованы дополнительно. Например, раковые заболевания костного мозга включают полиморфную глиобластому, анапластическую астроцитому, астроцитому, эпендимому, одигодендроглиому, медуллобластому, менингиому, саркому, гемангиобластому и паренхиму шишковидного тела.
Образование и распространение кровеносных сосудов, или васкулогенез и ангиогенез, соответственно, играют важную роль во многих физиологических процессах, таких как развитие эмбриона, заживление ран и регенерация органов. Они также играют роль при развитии раковых заболеваний, способствуя развитию кровеносных сосудов в твердых раковых опухолях. Таким образом, рост раковых опухолей может быть ингибирован посредством различных механизмов, таких как прямое ингибирование роста раковых клеток и/или ингибирование роста клеток, поддерживающих рост раковой опухоли.
A. Рак яичника
Раковое заболевание эпителия яичника составляет примерно 90% от всех опухолей яичников и продолжает оставаться злокачественным заболеванием с высоким уровнем смертности. Лечение запущенного ракового заболевания яичника обычно включает циторедуктивное хирургическое вмешательство с последующим сочетанием химиотерапии алкилирующими агентами, такими как цисплатин и циклофосфамид. Однако долговременная выживаемость у пациентов с запущенным раком яичника является исключительно плохой, в пределах 10-20%, в основном из-за высокой вероятности метастатических опухолей в перитональной области и, в некоторых случаях в лимфоузлах. Кроме того, химиотерапия с помощью цисплатина ведет к интоксикации почек и прогрессирующей нейропатии.
Лечение раковых заболеваний яичника может проводиться введением лефлуномида в поддерживающие стромальные клетки (то есть структуру, на которой растет опухоль или метастатическое повреждение, включая, но не ограничиваясь, или клетки соединительной ткани и эндотелия сосудов), и/или в связанные клетки эндотелия сосудов. Из-за локализованного распространения рака яичника в перитональной полости предпочтительным способом введения, особенно в запущенных случаях, является внутривенная или внутрибрюшинная инъекция.
B. Глиома
Соединения, описанные здесь, могут также быть использованы при лечении первичных опухолей костного мозга семейства глиомы, таких как астроцитомы и глиобластомы. Полиморфная глиобластома является наиболее распространенной и наиболее злокачественной опухолью астроцитного происхождения у взрослых людей и составляет более, чем половину от всех первичных опухолей костного мозга (смотри, например, Cecil Textbook of Medicine, Wyngarden, Smith, Bennett (eds) WB Saunders, 1992, p. 2220).
Внутривенный и внутриартериальный способы рассматриваются как предпочтительные способы введения. Кроме того, микрокатетерная технология может быть особенно эффективной при доставке соединений по настоящему изобретению непосредственно в область глиомы, тем самым достигается немедленный локализованный контакт с раковыми и соседними эндотелиальными клетками и возможно минимизируется потенциальная токсичность, связанная с более отдаленным от цели внутривенным введением.
III. Дозировка
Правильная дозировка зависит от различных факторов, таких как тип заболевания, которое необходимо излечить, конкретная композиция, которую используют, и вес и физиологическое состояние пациента. Терапевтически эффективные дозы для соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть установлены сначала на моделях культуры клеток и животных. Например, доза может быть сформулирована на моделях животных для получения диапазона циркулирующих концентраций, принимая изначально во внимание значение IC50, которое определено при исследованиях на культуре клеток. Данные, полученные на моделях животных могут быть использованы для более точного определения необходимых доз для людей.
Термин "терапевтически эффективное количество" в отношении лечения рака относится к количеству, достаточному для того, чтобы привести к одному или нескольким из следующих результатов: уменьшить размер раковой опухоли; ингибировать рост метастаз рака; ингибировать рост раковой опухоли, предпочтительно остановить рост раковой опухоли; ослабить дискомфорт, вызываемый раковым заболеванием и продлить жизнь пациента, страдающего раковым заболеванием.
Термин "терапевтически эффективное количество" по отношению к лечению расстройства, связанного с гиперпролиферацией клеток, иного чем рак, относится к количеству, достаточному для того, чтобы привести к одному или нескольким из следующих результатов: ингибировать рост клеток, вызывающий расстройство, предпочтительно остановить рост клеток; ослабить дискомфорт, вызываемый заболеванием; и продлить жизнь пациента, страдающего от расстройства.
Время полураспада в плазме крови и биораспределение лекарства и метаболитов в плазме крови, в опухолях и в больших органах может также быть определено для облегчения выбора лекарств, наиболее подходящих для ингибирования расстройства. Могут быть произведены такие измерения, например, анализ с помощью ВЭЖХ может быть произведен на плазме крови животных, обработанных лекарством и локализация радиоактивно меченных соединений может быть определена с использованием таких методов обнаружения, как рентгенография, компьютерная томография и MRI. Соединения, которые обладают сильной ингибирующей активностью при скриннинговых исследованиях, но имеют плохие фармакокинетические характеристики, могут быть оптимизированы путем изменения химической структуры и повторно исследованы. В этом отношении соединения, имеющие хорошие фармакокинетические характеристики, могут быть использованы в качестве модели.
Исследования токсичности также могут быть проведены с помощью измерения состава клеток крови. Например, исследования токсичности могут быть проведены следующим образом: 1) соединение вводят мышам (также должны быть использованы необработанные контрольные мыши); 2) образцы крови периодически получают через хвостовую вену от одной мыши из каждой обработанной группы; и 3) образцы анализируют на содержание лейкоцитов и эритроцитов, состав клеток крови и процент лимфоцитов по отношению к полиморфоядерным клеткам. Сравнение результатов для каждого режима дозировки с контролем показывает, присутствует ли токсичность.
По окончании каждого исследования на токсичность могут быть проведены дополнительные исследования путем умерщвления животных (предпочтительно в соответствии с American Veterinary Medical Assoc. Panel on Euthanasia, Journal of American Veterinary Medical Assoc., 202:229-249, 1993). Представители животных из каждой обработанной группы могут быть затем изучены с помощью большой некропсии для получения непосредственных доказательств существования метастаз, необычного заболевания или токсичности. Если замечены большие аномалии в ткани, ткани исследуют гистологически. Соединения, вызывающие уменьшение веса тела или компонентов крови, являются менее предпочтительными, поскольку являются соединениями, оказывающими отрицательное воздействие на большие органы. Как правило, чем большим является отрицательное воздействие, тем менее предпочтительным является соединение.
Для лечения раковых заболеваний ожидаемая ежедневная доза лефлуномида составляет между 1 и 500 мг/день, предпочтительно от 1 до 250 мг/день, и наиболее предпочтительно от 1 до 50 мг/день. Лекарства могут доставляться реже при условии, что уровни активного вещества в плазме крови являются достаточными для поддержания терапевтической эффективности.
Уровни в плазме должны отражать степень сильнодействия лекарства. Как правило, чем более сильнодействующим является соединение, тем меньшие уровни в плазме являются необходимыми для достижения эффективности.
IV. Пример
Пример, представленный ниже, иллюстрирует различные аспекты и воплощения настоящего изобретения. Пример не ограничивает объем изобретения.
Лефлуномид солюбилизируют в различных соотношениях POLYSORBATE 80® и спирта. Растворы лефлуномида затем исследуют на способность к разбавлению водными растворами. Результаты представлены в таблице.
В таблице продемонстрировано, что POLYSORBATE 80® спирт (33%:66% объем/объем) или (66%: 33% объем/объем) хорошо работают в процессе солюбилизации (обозначается 33%Т: 66%E и 66%E:33%Т, соответственно). Эти препараты дают возможность увеличить растворимость лефлуномида и разбавление водными растворами (25 мг/мл в 33%Т:66%E или 50 мг/мл в 66%T:33%E).
Как отмечено выше, стабильность лефлуномида в растворе зависит от pH. Для стабилизации лефлуномида добавляют различные количества лимонной кислоты (от 1 до 20 мг/мл) как к 33%T:66%E, так и к 66%Т:33%Е. Лимонная кислота понижает видимый pH растворов. Однако лефлуномид не является более растворимым до той же самой степени в 33%T:66%Е. Таким образом, отношение поверхностно-активного вещества к спирту около (то есть ± 50% для каждого компонента) 1:2 является предпочтительным.
pH (33%T: 66%E и 4 мг/мл лимонной кислоты) составляет 5,3, а pH (33%T: 66%E и 6 мг/мл лимонной кислоты) составляет 5,2. При разбавлении этих растворителей 0,45% NaCl, ВДИ, 0,9% NaCl или раствором, содержащим 0,45% NaCl и 5% декстрозы в воде, pH возрастает до ≈ 3.
Со временем лефлуномид при концентрации 25 мг/мл в 33%T:66%E выпадает из раствора (осаждение) при комнатной температуре (от 22oC до 26oC) при разбавлении водными растворами в течение 3 дней. Лефлуномид при концентрации 20 мг/мл остается в растворе в 33%T:66%E (либо с 4, либо с 6 мг/мл лимонной кислоты) как при комнатной температуре, так и при 4oC. При 2-8oC в течение 7 дней начинается осаждение.
Другие воплощения изобретения изложены в последующей формуле изобретения. Таким образом, хотя были представлены и описаны только некоторые воплощения, могут быть сделаны различные модификации без отклонения от объема настоящего изобретения.

Claims (20)

1. Лечебный препарат, включающий: а) раствор, содержащий фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) и этанол при соотношении от 10 : 1 до 1 : 10 (объем/объем); и б) по крайней мере, 1 мг/мл липофильного соединения, содержащего изоксазольную или цианоацетамидную группу.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель для создания pH 2 - 7 и указанное липофильное соединение представляет собой 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид.
3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что указанный раствор ПАВ и этанола разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 5 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для перентерального введения.
4. Препарат по п.2, отличающийся тем, что указанный препарат разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 5 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения.
5. Препарат по п.3, отличающийся тем, что указанный раствор ПАВ и этанола разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 10 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения.
6. Препарат по п.4, отличающийся тем, что указанный препарат разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 10 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения.
7. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанное соотношение ПАВ и этанола составляет от 10 : 1 до 1 : 2 (объем/объем).
8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что указанным фармацевтически приемлемым поверхностно-активным веществом является POLYSORBATE 80.
9. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид.
10. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанным липофильным соединением является N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид.
11. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что соотношение ПАВ и этанола составляет около 1 : 2.
12. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит, по крайней мере, 5 мг/мл указанного липофильного соединения и указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид.
13. Способ лечения заболеваний, связанных с гиперпролиферацией клеток, отличающийся тем, что включает: а) разбавление препарата по п.1 фармацевтически приемлемым водным раствором с получением фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения; и б) введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, указанной фармацевтически приемлемой препаративной формы в эффективном количестве.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная препаративная форма дополнительно содержит физиологический наполнитель для создания pH 2 - 7 и указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный препарат по п.1 или 2 разбавляют фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении препарата и указанного раствора равном по меньшей мере 1 : 10.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное заболевание является раком.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что соотношение ПАВ и этанола в указанном препарате составляет от 10 : 1 до 1 : 2.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соотношение ПАВ и этанола составляет 1 : 2.
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения указанный препарат содержит 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения указанный препарат содержит N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид.
RU97119293/14A 1995-04-26 1996-04-17 Препараты для липофильных соединений RU2159110C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/429,206 1995-04-26
US08/429,206 US5610173A (en) 1994-01-07 1995-04-26 Formulations for lipophilic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97119293A RU97119293A (ru) 1999-08-10
RU2159110C2 true RU2159110C2 (ru) 2000-11-20

Family

ID=23702260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97119293/14A RU2159110C2 (ru) 1995-04-26 1996-04-17 Препараты для липофильных соединений

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5610173A (ru)
EP (2) EP0830145B1 (ru)
JP (1) JP2930733B2 (ru)
KR (1) KR19990008064A (ru)
CN (1) CN1182371A (ru)
AT (1) ATE193830T1 (ru)
CA (1) CA2215327C (ru)
DE (1) DE69608896T2 (ru)
DK (1) DK0830145T3 (ru)
ES (1) ES2148755T3 (ru)
GR (1) GR3034191T3 (ru)
IL (1) IL117889A0 (ru)
NO (1) NO304261B1 (ru)
PT (1) PT830145E (ru)
RU (1) RU2159110C2 (ru)
WO (1) WO1996033745A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6846839B1 (en) 1995-06-07 2005-01-25 Sugen, Inc. Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6248771B1 (en) 1997-03-05 2001-06-19 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
US6051565A (en) 1997-04-26 2000-04-18 International Phytochemistry Research Labs, Ltd. Farnesyl-protein transferase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) * 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
ATE207065T1 (de) * 1997-08-08 2001-11-15 Aventis Pharma Gmbh Kristallform von n-(4-trifluormethylphenyl)-5- methylisoxazol-4-carbonsäureamid
US6753005B1 (en) * 1997-12-31 2004-06-22 Direct Therapeutics, Inc. Method for tissue perfusion
CA2318403A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
EP1117397A1 (en) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
KR20020067545A (ko) * 1999-12-16 2002-08-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형
SK287142B6 (sk) * 2000-02-15 2010-01-07 Sugen, Inc. Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
PL366088A1 (en) * 2000-02-15 2005-01-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for synthesizing leflunomide
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US20030113316A1 (en) * 2001-07-25 2003-06-19 Kaisheva Elizabet A. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies
JP2005508953A (ja) 2001-10-10 2005-04-07 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−［４−（置換ヘテロサイクリル）−ピロール−２−イルメチリデン］−２−インドリノン誘導体
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006017896A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
US4992271A (en) * 1982-09-23 1991-02-12 Cetus Corporation Formulation for lipophilic IL-2 proteins
JPS60239415A (ja) * 1984-05-15 1985-11-28 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド注射剤
US5268382A (en) * 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
US4927638A (en) * 1986-10-08 1990-05-22 Bristol-Myers Company Etoposide solutions
US5360611A (en) * 1988-10-03 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation
DD297328A5 (de) * 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen
HU222234B1 (hu) * 1990-05-18 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
FR2678833B1 (fr) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5314685A (en) * 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
EP0607777B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8
EP0607776B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Tumornekrosefaktor alpha
ATE174218T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.516. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX9708195A (es) 1998-07-31
JP2930733B2 (ja) 1999-08-03
US5783592A (en) 1998-07-21
CA2215327C (en) 1999-07-27
WO1996033745A1 (en) 1996-10-31
CN1182371A (zh) 1998-05-20
DE69608896D1 (de) 2000-07-20
AU5560496A (en) 1996-11-18
CA2215327A1 (en) 1996-10-31
ATE193830T1 (de) 2000-06-15
EP0997153A1 (en) 2000-05-03
EP0830145A1 (en) 1998-03-25
GR3034191T3 (en) 2000-11-30
EP0830145B1 (en) 2000-06-14
NO974868L (no) 1997-10-22
AU700423B2 (en) 1999-01-07
US5610173A (en) 1997-03-11
IL117889A0 (en) 1996-08-04
NO974868D0 (no) 1997-10-22
ES2148755T3 (es) 2000-10-16
DK0830145T3 (da) 2000-10-09
NO304261B1 (no) 1998-11-23
DE69608896T2 (de) 2001-01-18
PT830145E (pt) 2000-12-29
JPH10511683A (ja) 1998-11-10
KR19990008064A (ko) 1999-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2159110C2 (ru) Препараты для липофильных соединений
EP0804191B1 (en) Use of inhibitors of platelet derived growth receptor for the manufacture of a medicament for the treatment of cancers
JP4850390B2 (ja) 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物
RU2421214C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита
JP2003518023A (ja) トロンビン誘導血小板凝集の阻害剤
US4340596A (en) Preparations for the treatment of theileriosis and their use
US20210379049A1 (en) PPAR-gamma AGONIST FOR TREATMENT OF BLOOD CANCERS
UA63032C2 (en) Drug for treating hypertension
Higgins et al. Flunixin meglumine: quantitative determination in and effects on composition of equine inflammatory exudate
CN1341028A (zh) 美拉加林的新用途
US5116949A (en) Benzoyl urea compound-albumin complex
US6335356B1 (en) Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
EP4117655A1 (en) Treatment methods
AU700423C (en) Formulations for lipophilic compounds
US20220218687A1 (en) Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use
MXPA97008195A (en) Formulations for lipofilic compounds and use of mis
JPH11511479A (ja) １，２，４−ベンゾトリアジンオキシド製剤
CN114349730B (zh) 柚皮素衍生物及其用途
JPS61129124A (ja) 抗腫瘍剤
KR100421261B1 (ko) 피토스핑고신 유도체를 유효 성분으로 포함하는 방사선치료 증진제
JPH09323934A (ja) 保存安定性の改善された坐剤
JPS6345371B2 (ru)
US20020115661A1 (en) Method for treating chronic obstructive pulmonary disease
JPH08508710A (ja) 新規処置方法
JPS63225381A (ja) 肝疾患治療剤