RU2159110C2 - Lipophilic compound preparations - Google Patents

Lipophilic compound preparations Download PDF

Info

Publication number
RU2159110C2
RU2159110C2 RU97119293/14A RU97119293A RU2159110C2 RU 2159110 C2 RU2159110 C2 RU 2159110C2 RU 97119293/14 A RU97119293/14 A RU 97119293/14A RU 97119293 A RU97119293 A RU 97119293A RU 2159110 C2 RU2159110 C2 RU 2159110C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
drug
ratio
surfactant
lipophilic compound
Prior art date
Application number
RU97119293/14A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU97119293A (en
Inventor
Прюсс Шварц Донна
Кэй Шовер Лаура
Original Assignee
Суджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Суджен, Инк. filed Critical Суджен, Инк.
Publication of RU97119293A publication Critical patent/RU97119293A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2159110C2 publication Critical patent/RU2159110C2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity

Abstract

FIELD: pharmaceutical chemistry. SUBSTANCE: invention provides pharmaceutical preparations containing at least 1 mg/ml of lipophilic compound having isoxazole or cyanoacetamide group and solution containing surfactant and ethanol at volume ratio from 10:1 to 1:10. EFFECT: increased solubility of lipophilic compounds and decreased amount of alcohol used when injecting lipophilic compounds. 20 cl, 1 tbl

Description

Изобретение описывает фармацевтические препараты, содержащие липофильные соединения. The invention describes pharmaceutical preparations containing lipophilic compounds.

Доступны различные способы для введения терапевтических агентов пациенту. Такие способы включают парентеральное, пероральное, окулярное, назальное, местное и трансмукозальное введение. Существуют вариации этих различных способов введения. Например, парентеральное введение включает внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и внутримедуллярную инъекцию. При выборе способа введения необходимо принимать во внимание природу терапевтического соединения и болезнь, которую лечат. Various methods are available for administering therapeutic agents to a patient. Such methods include parenteral, oral, ocular, nasal, topical and transmucosal administration. Variations of these various routes of administration exist. For example, parenteral administration includes intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular and intramuscular injection. When choosing a route of administration, the nature of the therapeutic compound and the disease to be treated must be taken into account.

Липофильные соединения являются неполярными и имеют низкую растворимость в воде. Различные методики, относящиеся к солюбилизации липофильных соединений, включают методики, описанные Praveen et al., патент США N 5314685 и Fernandes et al., патент США N 4992271. Lipophilic compounds are non-polar and have low solubility in water. Various techniques related to the solubilization of lipophilic compounds include those described by Praveen et al., US Pat. No. 5,314,685 and Fernandes et al., US Pat. No. 4,992,271.

Настоящее изобретение описывает фармацевтические препараты, содержащие липофильные соединения. Липофильное соединение солюбилизируют в растворе, содержащем спирт (например, этанол) и поверхностно-активное вещество. Солюбилизированное соединение может затем дополнительно быть растворено в фармацевтически приемлемом водном растворе, таком как ВДИ (вода для инъекций), Д5В (5% декстрозы в воде), и Д5В 0,45% солевой раствор, с получением фармацевтического препарата, пригодного для введения пациенту. Препарат предпочтительно используют для парентерального введения. The present invention describes pharmaceutical preparations containing lipophilic compounds. The lipophilic compound is solubilized in a solution containing an alcohol (e.g., ethanol) and a surfactant. The solubilized compound can then be further dissolved in a pharmaceutically acceptable aqueous solution, such as VDI (water for injection), D5B (5% dextrose in water), and D5B 0.45% saline, to obtain a pharmaceutical preparation suitable for administration to a patient. The drug is preferably used for parenteral administration.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является препарат, содержащий следующие ингредиенты: (а) раствор, состоящий из фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества и спирта в соотношении от 10:1 до 1:10 (объем/объем); и (б) предпочтительно, по крайней мере, 1 мг/мл липофильного соединения. Соединения растворимо в препарате. Thus, the first object of the present invention is a preparation containing the following ingredients: (a) a solution consisting of a pharmaceutically acceptable surfactant and alcohol in a ratio of from 10: 1 to 1:10 (v / v); and (b) preferably at least 1 mg / ml lipophilic compound. The compounds are soluble in the drug.

В предпочтительных воплощениях, соотношение составляет предпочтительно от 10:1 до 1:2 (объем/объем), более предпочтительно от 2:1 до 1:2 (объем/объем). In preferred embodiments, the ratio is preferably from 10: 1 to 1: 2 (v / v), more preferably from 2: 1 to 1: 2 (v / v).

В предпочтительных воплощениях количество липофильного соединения предпочтительно составляет 5 мг/мл, более предпочтительно 10 мг/мл. In preferred embodiments, the amount of lipophilic compound is preferably 5 mg / ml, more preferably 10 mg / ml.

Термин "липофильное соединение" относится к неполярному соединению, имеющему более высокую растворимость в неполярных органических растворителях, таких как спирты с длинной цепью, чем в водном растворе. Препараты, описываемые в настоящем изобретении, облегчают солюбилизацию липофильных соединений, которые легко растворяются в спирте. Предпочтительно, липофильное соединение является нерастворимым в водном растворе. Более предпочтительно, соединение имеет такие же характеристики растворимости в спирте и в водном растворе, как и 5-метилизоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилид (также известный как лефлуномид). The term “lipophilic compound” refers to a non-polar compound having a higher solubility in non-polar organic solvents such as long chain alcohols than in aqueous solution. The preparations described in the present invention facilitate the solubilization of lipophilic compounds that are readily soluble in alcohol. Preferably, the lipophilic compound is insoluble in an aqueous solution. More preferably, the compound has the same solubility characteristics in alcohol and in aqueous solution as 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide (also known as leflunomide).

Поверхностно-активное вещество добавляют для того, чтобы сделать возможным растворение в фармацевтически приемлемом растворе перед введением пациенту. Предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой не-ионное поверхностно-активное вещество. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают POLYSORBATE 80® и другие полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, глицерилмоноолеат, поливиниловый спирт и сложные эфиры сорбита.The surfactant is added in order to enable dissolution in a pharmaceutically acceptable solution before administration to the patient. Preferably, the surfactant is a non-ionic surfactant. Examples of pharmaceutically acceptable surfactants include POLYSORBATE 80 ® and other polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, glyceryl monooleate, polyvinyl alcohol and sorbitol esters.

Раствор, содержащий липофильное соединение, предпочтительно доводят до pH, при котором липофильное соединение является стабильным. В предпочтительном воплощении pH устанавливают между 2 и 7. pH может быть установлен с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, уксусная кислота, винная кислота, сульфат натрия, хлористоводородная кислота, гидроксид натрия, глицерин, фосфат натрия и ацетат натрия. The solution containing the lipophilic compound is preferably adjusted to a pH at which the lipophilic compound is stable. In a preferred embodiment, the pH is adjusted between 2 and 7. The pH can be adjusted using pharmaceutically acceptable excipients such as ascorbic acid, citric acid, lactic acid, acetic acid, tartaric acid, sodium sulfate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, glycerin, sodium phosphate and sodium acetate.

Из-за содержания спирта препарат должен быть растворен в достаточном количестве фармацевтически приемлемого водного раствора перед введением пациенту для предотвращения токсических эффектов, вызванных содержанием алкоголя. Добавленное количество фармацевтически приемлемого водного раствора должно быть достаточным для предотвращения гемолиза. Предпочтительно раствор спирт: поверхностно-активное вещество разбавляют, по крайней мере, 1:5 (объем/объем), более предпочтительно, по крайней мере, 1:10 (объем/объем) и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 1: 15 (объем/объем), водным раствором для создания фармацевтически приемлемого препарата. Примеры соответствующих фармацевтически приемлемых водных растворов, такие как ВДИ и растворы, содержащие изотонический солевой раствор, известны. Due to the alcohol content, the drug must be dissolved in a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable aqueous solution before administration to the patient to prevent toxic effects caused by the alcohol content. The added amount of a pharmaceutically acceptable aqueous solution should be sufficient to prevent hemolysis. Preferably, the alcohol: surfactant solution is diluted with at least 1: 5 (v / v), more preferably at least 1:10 (v / v) and most preferably at least 1: 15 ( volume / volume), an aqueous solution to create a pharmaceutically acceptable drug. Examples of suitable pharmaceutically acceptable aqueous solutions, such as VDI and solutions containing isotonic saline, are known.

Термин "фармацевтически приемлемый" или "фармацевтический" при указании в отношении различных компонентов препарата или самого препарата обозначает, что компоненты или препарат не препятствуют терапевтическому действию терапевтического соединения и не вызывает вредных побочных действий. Примеры фармацевтически приемлемых реагентов представлены в The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc. , Rockville, MD 1990 (включенный сюда в качестве ссылки). Неприемлемые побочные действия являются различными при различных заболеваниях. Как правило, чем тяжелее заболевание, тем больше токсических действий будут допустимы. Неприемлемые побочные действия для различных заболеваний известны из литературы. The term "pharmaceutically acceptable" or "pharmaceutical" when referring to the various components of the preparation or the preparation itself, means that the components or preparation do not interfere with the therapeutic effect of the therapeutic compound and do not cause harmful side effects. Examples of pharmaceutically acceptable reagents are provided in The United States Pharmacopeia The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 1990 (incorporated herein by reference). Unacceptable side effects are different for various diseases. As a rule, the more severe the disease, the more toxic effects will be tolerated. Unacceptable side effects for various diseases are known from the literature.

Вторым объектом настоящего изобретения является использование препаратов, описанных выше, для лечения пациентов. Препараты могут быть использованы для лечения различных заболеваний, предпочтительно расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток. Предпочтительно терапевтический агент вводят парентерально. A second aspect of the present invention is the use of the preparations described above for treating patients. The drugs can be used to treat various diseases, preferably disorders associated with cell hyperproliferation. Preferably, the therapeutic agent is administered parenterally.

Термин "расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток" относится к расстройствам, при которых происходит избыточная пролиферация клеток одного или нескольких подвидов клеток в многоклеточном организме, причиняя в результате ущерб (например, дискомфорт или пониженную вероятность выживания) многоклеточному организму. Избыточная пролиферация клеток может быть определена по отношению к общей популяции и/или по отношению к конкретному пациенту (например, в более ранний момент жизни пациента). Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток, могут происходить у различных типов животных и у людей, и вызывать различные физические проявления в зависимости от участвующих клеток. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток, включают раковые заболевания, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, фиброзные расстройства и аутоиммунные расстройства. The term “cell hyperproliferation-related disorders” refers to disorders in which excessive proliferation of the cells of one or more subspecies of cells in a multicellular organism occurs, resulting in damage (eg, discomfort or reduced likelihood of survival) to the multicellular organism. Excessive cell proliferation can be determined in relation to the general population and / or in relation to a particular patient (for example, at an earlier time in the patient's life). Disorders associated with cell hyperproliferation can occur in various types of animals and in humans, and cause various physical manifestations depending on the cells involved. Cell hyperproliferation disorders include cancer, proliferative disorders of blood vessels, fibrotic disorders, and autoimmune disorders.

Другие признаки и преимущества изобретения станут понятными из последующего описания его предпочтительных воплощений и из формулы изобретения. Other features and advantages of the invention will become apparent from the following description of its preferred embodiments and from the claims.

Настоящее изобретение описывает препарат, содержащий спирт и поверхностно-активное вещество для солюбилизации липофильных терапевтических агентов. Препарат может быть использован для облегчения введения липофильных соединений пациенту, нуждающемуся в таком лечении. The present invention describes a preparation containing alcohol and a surfactant for solubilizing lipophilic therapeutic agents. The drug can be used to facilitate the administration of lipophilic compounds to a patient in need of such treatment.

Возможность приготовления липофильного соединения для терапевтического введения иллюстрируется ниже со ссылками на лефлуномид. На основании указаний, приведенных ниже, и известного терапевтического применения других липофильных соединений настоящее изобретение может быть использовано для получения препаратов с этими другими соединениями для облегчения лечения пациентов, предпочтительно пациентов-людей. The possibility of preparing a lipophilic compound for therapeutic administration is illustrated below with reference to leflunomide. Based on the indications below and the known therapeutic use of other lipophilic compounds, the present invention can be used to prepare preparations with these other compounds to facilitate the treatment of patients, preferably human patients.

1. Липофильные соединения
Настоящее изобретение может быть использовано для приготовления различных липофильных соединений для терапевтического введения. Например, соединения, структурно родственные лефлуномилу и N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3- гидроксикротонамиду, такие как те, которые упоминаются в разделе I.B., ниже, которые растворимы в спирте и имеют малую растворимость в воде, или вообще в ней не растворяются, могут быть приготовлены для терапевтического введения с использованием настоящего изобретения.1. Lipophilic compounds
The present invention can be used to prepare various lipophilic compounds for therapeutic administration. For example, compounds structurally related to leflunomil and N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide, such as those mentioned in section IB below, which are soluble in alcohol and have little solubility in water, or in general in they are not soluble, can be prepared for therapeutic administration using the present invention.

Дополнительные липофильные соединения могут быть идентифицированы на основе их известных физических характеристик и терапевтических применений. Например, соединения, перечисленные в Physician Desk Reference (Edition 48, 1994), которые указаны как нерастворимые в водном растворе или растворимые в POLYSORBATE 80®, являются соединениями, пригодными для использования в данном изобретении. Примеры таких соединений включают Taxol, этопозид, BCNU, медроксипрогестерон, тенипозид и дексаметазон. Другим источником приемлемых соединений являются соединения, описанные Cho Tang, "Compounds and Methods for Inhibiting Hyper-Proliferative Cell Growth", Заявка на патент США 08/426789, зарегистрированная 21 апреля 1995 г., которая включена сюда в качестве ссылки. Возможность растворения таких соединений в спирте и приготовления конкретного фармацевтического препарата может быть осуществлена с использованием основных методик, описанных здесь, которые иллюстрируют приготовление препаратов лефлуномида.Additional lipophilic compounds can be identified based on their known physical characteristics and therapeutic applications. For example, compounds listed in Physician Desk Reference (Edition 48, 1994), which are insoluble in aqueous solution or soluble in POLYSORBATE 80 ®, are compounds suitable for use in the present invention. Examples of such compounds include Taxol, etoposide, BCNU, medroxyprogesterone, teniposide and dexamethasone. Another source of acceptable compounds are those described by Cho Tang, "Compounds and Methods for Inhibiting Hyper-Proliferative Cell Growth", US Patent Application 08/426789, registered April 21, 1995, which is incorporated herein by reference. The possibility of dissolving such compounds in alcohol and preparing a specific pharmaceutical preparation can be carried out using the basic techniques described here, which illustrate the preparation of leflunomide preparations.

A. Препараты лефлуномида
Лефлуномид имеет низкую растворимость в стандартных препаратах, используемых для растворения соединений для парентерального введения. Например, растворимость лефлуномида в VPD (126 мг спирта, 40 мг POLYSORBATE 80®, 3 мг лимонной кислоты, 15 мг бензилового спирта и 325 мг ПЭГ МВ300; также обозначается РВТЕ) составляет около 60 мг/мл. Вводимые парентерально препараты VPD должны быть разбавлены по крайней мере 1:2 фармацевтически приемлемым водным раствором для предотвращения токсического действия. Такое разбавление может приводить к осаждению липофильных соединений. Лефлуномид при концентрации в VPD, большей, чем примерно 5 мг/мл, осаждается при разбавлении 1:2 фармацевтически приемлемым водным раствором, таким как ВДИ.A. Leflunomide preparations
Leflunomide has low solubility in standard preparations used to dissolve compounds for parenteral administration. For example, the solubility of leflunomide in VPD (126 mg of alcohol, 40 mg of POLYSORBATE 80 ® , 3 mg of citric acid, 15 mg of benzyl alcohol and 325 mg of PEG MV300; also referred to as PBTE) is about 60 mg / ml. Parentally administered VPD preparations should be diluted with at least 1: 2 pharmaceutically acceptable aqueous solution to prevent toxic effects. Such dilution may result in precipitation of lipophilic compounds. Leflunomide, at a concentration in VPD greater than about 5 mg / ml, precipitates upon dilution 1: 2 with a pharmaceutically acceptable aqueous solution, such as VDI.

Повышение растворимости лефлуномида дает возможность введения большего количества лефлуномида пациенту путем парентерального введения. В препаратах, описанных в настоящем изобретении, могут использоваться спирт и поверхностно-активное вещество для солюбилизации лефлуномида. Лефлуномид растворим в спирте при 100 мг/мл. Поверхностно-активное вещество добавляют для того, чтобы сделать возможным разбавление фармацевтически приемлемым водным раствором перед инъекцией. Increasing the solubility of leflunomide allows the administration of more leflunomide to the patient by parenteral administration. In the preparations described in the present invention, alcohol and a surfactant can be used to solubilize leflunomide. Leflunomide is soluble in alcohol at 100 mg / ml. The surfactant is added in order to allow dilution with a pharmaceutically acceptable aqueous solution before injection.

Стабильность лефлуномида в растворе зависит от pH, щелочной pH ведет к распаду с образованием N-(4-трифторметилфенил)-2- циано-3-гидроксикротонамида. pH препаратов может быть установлен с помощью фармацевтически приемлемого наполнителя. The stability of leflunomide in solution depends on pH, alkaline pH leads to decomposition with the formation of N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide. The pH of the preparations can be adjusted using a pharmaceutically acceptable excipient.

Например, видимый pH препаратов POLYSORBATE 80®: спирт может быть установлен с помощью лимонной кислоты. Лефлуномид предпочтительно доводят до pH от 4 до 6, используя физиологически приемлемый наполнитель. Дальнейшее понижение pH происходит при разбавлении водным раствором. Например, разбавление водным раствором 1:1 или более приводит к значениям pH от 2,4 до 4,0.For example, the apparent pH of POLYSORBATE 80 ® : alcohol can be adjusted using citric acid. Leflunomide is preferably adjusted to a pH of 4 to 6 using a physiologically acceptable excipient. A further decrease in pH occurs upon dilution with an aqueous solution. For example, dilution with an aqueous solution of 1: 1 or more leads to pH values from 2.4 to 4.0.

Как отмечено выше, препарат спирт: поверхностно-активное вещество не может непосредственно быть использован для введения пациенту из-за высокого содержания спирта, и достаточное количество фармацевтически приемлемого водного раствора должно быть использовано для предотвращения токсического действия спирта. Предпочтительно спиртовой раствор разбавляют, по крайней мере, как 1: 5, более предпочтительно раствор разбавляют, по крайней мере, как 1: 10, наиболее предпочтительно, по крайней мере, как 1:15, для создания фармацевтически приемлемого препарата. As noted above, the drug alcohol: surfactant cannot be directly used for administration to the patient due to the high alcohol content, and a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable aqueous solution should be used to prevent the toxic effects of alcohol. Preferably, the alcoholic solution is diluted at least 1: 5, more preferably the solution is diluted at least 1: 10, most preferably at least 1:15, to create a pharmaceutically acceptable preparation.

Увеличение растворимости 5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилида дает несколько преимуществ. Например, большее количество 5-метил-изоксазол-4-карбоновая кислота-(4-трифторметил)анилида может быть введено за один прием для достижения более длительного эффекта, что уменьшает необходимость в непрерывном дозировании, более высокая концентрация дает возможность доставить больше лекарства в меньшем общем объеме, большее количество лекарства может быть необходимо для достижения определенной терапевтической эффективности, и увеличение растворимости уменьшает потребность в препаратах, которые могут иметь вредные побочные действия. The increased solubility of 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide provides several advantages. For example, a larger amount of 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide can be administered at one time to achieve a longer effect, which reduces the need for continuous dosing, a higher concentration makes it possible to deliver more medicine in less in the total volume, a larger amount of the drug may be necessary to achieve a certain therapeutic efficacy, and an increase in solubility reduces the need for drugs that may have harmful side effects.

B. Лефлуномид и родственные соединения
Лефлуномид, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид и структурно родственные соединения, как уже указано, являются полезными для использования при ингибировании гиперпролиферативного роста клеток. Лефлуномид действует в качестве пролекарства с образованием in vivo N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3- гидроксикротонамида, который является активным лекарством.B. Leflunomide and Related Compounds
Leflunomide, N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide and structurally related compounds, as already indicated, are useful for inhibition of hyperproliferative cell growth. Leflunomide acts as a prodrug with the formation in vivo of N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide, which is an active drug.

В соответствии с рефератами Koemmerer F-J, et al., патент США N 4284786 (1981) and Koemmerer F-J, et al. , патент США N 4351841 (1982) (каждый включен сюда в качестве ссылки), лефлуномид:
". ..имеет противоревматическое, противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие, и может быть использован для лечения рассеянного склероза".According to abstracts by Koemmerer FJ, et al., U.S. Patent No. 4,284,786 (1981) and Koemmerer FJ, et al. U.S. Patent No. 4,351,841 (1982) (each incorporated here by reference), leflunomide:
"... has anti-rheumatic, anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effects, and can be used to treat multiple sclerosis."

Heubach, патент США N 4087535 (1978) (включен сюда в качестве ссылки) указывает, что лефлуномид обладает противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Heubach, US patent N 4087535 (1978) (included here by reference) indicates that leflunomide has anti-inflammatory and analgesic properties.

Robertson S. M. and Lang L.S., заявка на европейский патент 0413329 A2 (1991), которая относится к 5-метил-изоксазол-4-карбоновым кислотам, которые родственны лефлуномиду (включена сюда в качестве ссылки), указывает, что:
"Настоящее изобретение относится к способам лечения глазных болезней с иммунной этиологией путем использования анилидов 5-метилизоксазол-4-карбоновых кислот и производных анилидов гидроксиэтилиденцианоуксусной кислоты. Кроме того, соединения являются пригодными для лечения окулярных проявлений, связанных с системными болезнями с иммунной этиологией. Соединения проявляют иммунодепрессивную, противовоспалительную и небольшую противоаллергическую активность и являются пригодными для лечения заболеваний глаз, таких как увеит (включая ревматические гранулемы), ретинит, аллергия (весенний кератоконъюктивит и аллергический или гигантский паппилярный конъюктивит) и сухость глаз (синдром Сьегрена). Кроме того, соединения полезны для пролонгации приживаемости пересаженной роговичной или другой глазной ткани, и являются пригодными в качестве вспомогательных средств при хирургическом вмешательстве у пациентов, которые являются аллергически или иммунно ослабленными."
В реферате Barlett R. R. et al., "Isoxasol-4-Carboxamides and Hydroxyalkylidene-Cyanoacetamides, Drugs Containing These Compounds and Use of Such Drugs" PCT/EP90/01800 (включен сюда в качестве ссылки) указано:
"Производные изоксазол-4-карбоксамида и производные гидроксиалкилиденцианоацетамида являются пригодными для лечения раковых заболеваний. Эти соединения могут быть получены с помощью известных из литературы способов. Некоторые из них являются новыми и пригодными, кроме того, для лечения ревматических заболеваний.Robertson SM and Lang LS, European Patent Application 0413329 A2 (1991), which relates to 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acids that are related to leflunomide (included here by reference), indicates that:
"The present invention relates to methods for treating eye diseases with an immune etiology using 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid anilides and hydroxyethylidene cyanoacetic acid anilides derivatives. In addition, the compounds are useful in the treatment of ocular manifestations associated with systemic diseases with an immune etiology. The compounds exhibit immunosuppressive, anti-inflammatory and slight anti-allergic activity and are suitable for the treatment of eye diseases such as uveitis (including I’m rheumatic granulomas), retinitis, allergies (spring keratoconjunctivitis and allergic or giant papillary conjunctivitis) and dry eyes (Sjögren’s syndrome) .In addition, the compounds are useful for prolonging the survival of transplanted corneal or other ocular tissue, and are suitable as surgical aids intervention in patients who are allergic or immunocompromised. "
In an abstract by Barlett RR et al., "Isoxasol-4-Carboxamides and Hydroxyalkylidene-Cyanoacetamides, Drugs Containing These Compounds and Use of Such Drugs" PCT / EP90 / 01800 (incorporated by reference):
Derivatives of isoxazole-4-carboxamide and derivatives of hydroxyalkylidene cyanoacetamide are suitable for the treatment of cancer. These compounds can be obtained using methods known from the literature. Some of them are new and suitable, in addition, for the treatment of rheumatic diseases.

Bartlett et al. , патент США N 5268382 (1993) (включен сюда в качестве ссылки) рассматривает использование лефлуномида и N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамида для борьбы с хроническими заболеваниями, связанными с отторжением трансплантатов, и с отдельными видами системной красной волчанки. Bartlett et al. U.S. Patent No. 5,268,382 (1993) (incorporated by reference) discloses the use of leflunomide and N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide to combat chronic diseases associated with transplant rejection and certain types of systemic lupus erythematosus.

Bartlett R.R. et al. Agents and Actions 32:10-21 (1991) (включен сюда в качестве ссылки) описывает, что лефлуномид, как показано, является очень эффективным при предотвращении и лечении некоторых аутоиммунных заболеваний у животных. Bartlett R.R. et al. Agents and Actions 32: 10-21 (1991) (incorporated herein by reference) describes that leflunomide has been shown to be very effective in the prevention and treatment of certain autoimmune diseases in animals.

Другие публикации, относящиеся к лефлуномиду, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамиду и структурно родственным соединениям включают следующие:
Bartlett et al., Leflunomide: A novel immunomodulating drug in: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (2nd) pp.349-366, Eds. Lewis and Furst, Dekker, N.Y. N.Y.; Pharmaprojects, PJB Publications Lts, Richmond, Surrey, U.K.; Hoechst Present Future Plans, in: R&D Focus Drug News, October 3, 1994; Hoechst Licensing and R&D update, in: R&D Focus Drug News, February 10, 1992; Leflunomide, in: R&D Focus Drug News, May 23, 1994; Xiao et al. Transplantation 58: 828-834, 1994; Xiao et al., Transplantation 26:1263-1265, 1994; McChesney et. al. Transplantation, 57: 1717-1722, 1994; Bartlett, et al. Springer Semin. Immunopathol., 14:3181-394, 1993; Nichterlein, et al., Immunol. Infect. Dis. 4: 18-22, 1994; Williams, et al. Transplantation, 57: 1223-1231, 1994; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.alpha", EP 6077742 A2, 940727; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.beta", EP 607775 A2, 940727; Weithmann, et al., entitled "Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor.alpha. (TNF-.alpha.) EP 607776 A2, 940727; Weithmann, et al. , "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 8", EP 607777 A2, 940727; Ju, et al., Yaoxue Xuebao, 92:90-94, 1994; Weithmann, et al. Agents Actions, 42: 164-170, 1994; Ju, et al., Zhongguo Yaoli Xuebao, 15:223-226, 1994; Chong, et al., Transplantation, 55:1361-1366, 1993; Zielinski, et al., Agents Actions, 38: (Special Conference Issue) C80-C82, 1993; Chong, et al. Transplant. Proc., 25:747-749, 1993; Williams, et al. Transplant. Proc., 25: 745-746, 1993; Schorlemmer, et al. Transplant. Proc., 25:763-767, 1993; Glant, et al. , Immunopharmacology, 23:105-116, 1992; Ulrichs, et al. Transplant. Proc., 24:718-719, 1992; Ogawa, et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 61: 103-118, 1991; Kuechle, et al. Transplant. Proc., 23:1083-1086, 1991; Ogawa, et al. Agents Actions, 31:321-328, 1990; и Thoenes, et al. Int. J. Immunopharmacol. , 11:921-929, 1989; и Bartlett et al., "Derives 2-cyano 3-hydroxy enamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions phannaceutiques les renfermant et les intermediaires obtenus" 0 551 230 A1. (включены сюда в качестве ссылки).Other publications related to leflunomide, N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide and structurally related compounds include the following:
Bartlett et al., Leflunomide: A novel immunomodulating drug in: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (2 nd ) pp. 349-366, Eds. Lewis and Furst, Dekker, NYNY; Pharmaprojects, PJB Publications Lts, Richmond, Surrey, UK; Hoechst Present Future Plans, in: R&D Focus Drug News, October 3, 1994; Hoechst Licensing and R&D update, in: R&D Focus Drug News, February 10, 1992; Leflunomide, in: R&D Focus Drug News, May 23, 1994; Xiao et al. Transplantation 58: 828-834, 1994; Xiao et al., Transplantation 26: 1263-1265, 1994; McChesney et. al. Transplantation, 57: 1717-1722, 1994; Bartlett, et al. Springer Semin. Immunopathol., 14: 3181-394, 1993; Nichterlein, et al., Immunol. Infect. Dis. 4: 18-22, 1994; Williams, et al. Transplantation, 57: 1223-1231, 1994; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.alpha", EP 6077742 A2, 940727; Weithmann, et al., "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.beta", EP 607775 A2, 940727; Weithmann, et al., Entitled "Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor.alpha. (TNF-.alpha.) EP 607776 A2, 940727; Weithmann, et al.," Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 8 ", EP 607777 A2, 940727; Ju, et al., Yaoxue Xuebao, 92: 90-94, 1994; Weithmann, et al. Agents Actions, 42: 164-170, 1994; Ju, et al., Zhongguo Yaoli Xuebao 15: 223-226, 1994; Chong, et al., Transplantation, 55: 1361-1366, 1993; Zielinski, et al., Agents Actions, 38: (Special Conference Issue) C80-C82, 1993; Chong, et al. Transplant. Proc., 25: 747-749, 1993; Williams, et al. Transplant. Proc., 25: 745-746, 1993; Schorlemmer, et al. Transplant. Proc., 25: 763-767, 1993 ; Glant, et al., Immunopharmacology, 23: 105-116, 1992; Ulrichs, et al. Transplant. Proc., 24: 718-719, 1992; Ogawa, et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 61: 103-118, 1991; Kuechle, et al. Transplant. Proc., 23: 1083-1086, 1991; Ogawa, et al. Agents Actions, 31: 321-328, 1990; and Thoenes, et al. Int. J. Immunopharmacol., 11: 921-929, 1989; and Bartlett et al., "Derives 2-cyano 3-hydroxy enamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions phannaceutiques les renfermant et les intermediaires obtenus" 0 551 230 A1. (included here as a reference).

Лефлуномид, N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид, и связанные с ними соединения могут также быть использованы для лечения расстройств, связанных с гиперпролиферацией клеток, как описано Hirth et al., "Treatment of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Cancers" заявка на патент США серийный N 08/370574. (SUGEN Inc., заявитель настоящего изобретения является одним из заявителей заявки на патент США серийный N 08/370574, которая включена сюда в качестве ссылки). Leflunomide, N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide and related compounds can also be used to treat disorders associated with cell hyperproliferation as described by Hirth et al., "Treatment of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Cancers "US Patent Application Serial N 08/370574. (SUGEN Inc., the applicant of the present invention is one of the applicants for US patent application Serial N 08/370574, which is incorporated herein by reference).

II. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией клеток
Заболевания, связанные с гиперпролиферацией клеток, включают раковые заболевания, заболевания кровеносных сосудов, связанные с пролиферацией, фиброзные расстройства и аутоиммунные расстройства. Эти заболевания необязательно являются независимыми. Например, фиброзные расстройства могут быть связаны или перекрываться с заболеваниями кровеносных сосудов. Например, атеросклероз (который характеризуется здесь как заболевание кровеносных сосудов) приводит к аномальному образованию волокнистой ткани.II. Cell Hyperproliferation Disorders
Diseases associated with cell hyperproliferation include cancer, proliferation-related blood vessel diseases, fibrotic disorders, and autoimmune disorders. These diseases are not necessarily independent. For example, fibrotic disorders can be associated with or overlap with blood vessel diseases. For example, atherosclerosis (which is described here as a blood vessel disease) leads to abnormal formation of fibrous tissue.

Заболевания кровеносных сосудов, связанные с пролиферацией, относятся к ангиогенным и васкулогенным расстройствам, приводящим, как правило, к аномальной пролиферации кровеносных сосудов. Примеры таких заболеваний включают рестеноз, ретиопатии и атеросклероз. Запущенные патологические изменения при атеросклерозе происходят от избыточной воспалительно-пролиферативной реакции на инсульт эндотелия и гладких мышц артериальных стенок. (Ross R., Nature 362: 601-809 (1993). Часть реакции, видимо, медиируется секрецией PDGF-BB и активацией PDGF-R в клетках эндотелия и гладких мышц. Как миграция клеток, так и пролиферация клеток играют роль при образовании патологических изменений при атеросклерозе. Blood vessel diseases associated with proliferation are related to angiogenic and vasculogenic disorders, resulting, as a rule, in abnormal proliferation of blood vessels. Examples of such diseases include restenosis, retiopathies, and atherosclerosis. Launched pathological changes in atherosclerosis occur from an excessive inflammatory-proliferative reaction to endothelial stroke and smooth muscles of the arterial walls. (Ross R., Nature 362: 601-809 (1993). Part of the reaction is apparently mediated by secretion of PDGF-BB and activation of PDGF-R in endothelial and smooth muscle cells. Both cell migration and cell proliferation play a role in the formation of pathological changes in atherosclerosis.

Фиброзные расстройства вызываются аномальным образованием межклеточной соединительной ткани. Примеры фиброзных расстройств включают гепатический цирроз и заболевания мезангиальных пролиферирующих клеток. Гепатический цирроз характеризуется ростом составляющих межклеточной соединительной ткани, приводящим к образованию рубцов на печени. Гепатический цирроз может вызвать такие заболевания как цирроз печени. Увеличение межклеточной соединительной ткани, приводящее к образованию рубцов на печени, может также быть вызвано вирусной инфекцией, такой как гепатит. Жировые клетки, видимо, играют главную роль при гепатическом циррозе. Несоответствующая активность PDGF-R может вызвать пролиферацию жировых клеток. Fibrous disorders are caused by abnormal formation of intercellular connective tissue. Examples of fibrotic disorders include hepatic cirrhosis and diseases of mesangial proliferating cells. Hepatic cirrhosis is characterized by an increase in the components of the intercellular connective tissue, leading to scarring of the liver. Hepatic cirrhosis can cause diseases such as cirrhosis. An increase in intercellular connective tissue leading to scarring of the liver can also be caused by a viral infection such as hepatitis. Fat cells apparently play a major role in hepatitis cirrhosis. Inappropriate PDGF-R activity may cause proliferation of fat cells.

Мезангиальные расстройства вызываются аномальной пролиферацией мезангиальных клеток. Расстройства, связанные с гиперпролиферацией мезангиальных клеток, включают различные заболевания почек у людей, такие как гломерулонефрит, диабетическую невропатию, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатии. Mesangial disorders are caused by abnormal proliferation of mesangial cells. Disorders associated with hyperproliferation of mesangial cells include various kidney diseases in humans, such as glomerulonephritis, diabetic neuropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microangiopathy syndromes, transplant rejection and glomerulopathy.

Раковые заболевания могут быть вызваны аномальным ростом различных типов клеток. Термин "раковые клетки" относится к различным типам злокачественных новообразований, большинство из которых вторгается в окружающие ткани и могут образовывать метастазы в различных областях, как указано Stedman's Medical Dictionary 25th edition (Hensyl ed. 1990). Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью препаратов, таких как лефлуномид, включают раковые заболевания костного мозга, раковые заболевания яичников, раковые заболевания толстого кишечника, раковые заболевания простаты, раковые заболевания легких, саркому Калоши и раковые заболевания кожи.Cancer can be caused by abnormal growth of various types of cells. The term "cancer cells" refers to various types of malignant neoplasms, most of which invade surrounding tissues and can form metastases in various areas, as indicated by Stedman's Medical Dictionary 25 th edition (Hensyl ed. 1990). Examples of cancers that can be treated with drugs such as leflunomide include bone marrow cancers, ovarian cancers, colon cancers, prostate cancers, lung cancers, Kaloshi sarcoma, and skin cancers.

Эти различные типы раковых заболеваний могут быть охарактеризованы дополнительно. Например, раковые заболевания костного мозга включают полиморфную глиобластому, анапластическую астроцитому, астроцитому, эпендимому, одигодендроглиому, медуллобластому, менингиому, саркому, гемангиобластому и паренхиму шишковидного тела. These various types of cancers can be further characterized. For example, bone marrow cancers include polymorphic glioblastoma, anaplastic astrocytoma, astrocytoma, ependymoma, odigodendroglioma, medulloblastoma, meningioma, sarcoma, hemangioblastoma and pineal parenchyma.

Образование и распространение кровеносных сосудов, или васкулогенез и ангиогенез, соответственно, играют важную роль во многих физиологических процессах, таких как развитие эмбриона, заживление ран и регенерация органов. Они также играют роль при развитии раковых заболеваний, способствуя развитию кровеносных сосудов в твердых раковых опухолях. Таким образом, рост раковых опухолей может быть ингибирован посредством различных механизмов, таких как прямое ингибирование роста раковых клеток и/или ингибирование роста клеток, поддерживающих рост раковой опухоли. The formation and spread of blood vessels, or vasculogenesis and angiogenesis, respectively, play an important role in many physiological processes, such as embryo development, wound healing, and organ regeneration. They also play a role in the development of cancer, contributing to the development of blood vessels in solid cancers. Thus, the growth of cancerous tumors can be inhibited by various mechanisms, such as direct inhibition of the growth of cancer cells and / or inhibition of the growth of cells that support the growth of cancerous tumors.

A. Рак яичника
Раковое заболевание эпителия яичника составляет примерно 90% от всех опухолей яичников и продолжает оставаться злокачественным заболеванием с высоким уровнем смертности. Лечение запущенного ракового заболевания яичника обычно включает циторедуктивное хирургическое вмешательство с последующим сочетанием химиотерапии алкилирующими агентами, такими как цисплатин и циклофосфамид. Однако долговременная выживаемость у пациентов с запущенным раком яичника является исключительно плохой, в пределах 10-20%, в основном из-за высокой вероятности метастатических опухолей в перитональной области и, в некоторых случаях в лимфоузлах. Кроме того, химиотерапия с помощью цисплатина ведет к интоксикации почек и прогрессирующей нейропатии.A. Ovarian cancer
Ovarian epithelial cancer accounts for approximately 90% of all ovarian tumors and continues to be a malignant disease with a high mortality rate. Treatment for advanced ovarian cancer usually involves cytoreductive surgery followed by a combination of chemotherapy with alkylating agents such as cisplatin and cyclophosphamide. However, long-term survival in patients with advanced ovarian cancer is extremely poor, ranging from 10-20%, mainly due to the high probability of metastatic tumors in the peritoneal region and, in some cases, in the lymph nodes. In addition, chemotherapy with cisplatin leads to intoxication of the kidneys and progressive neuropathy.

Лечение раковых заболеваний яичника может проводиться введением лефлуномида в поддерживающие стромальные клетки (то есть структуру, на которой растет опухоль или метастатическое повреждение, включая, но не ограничиваясь, или клетки соединительной ткани и эндотелия сосудов), и/или в связанные клетки эндотелия сосудов. Из-за локализованного распространения рака яичника в перитональной полости предпочтительным способом введения, особенно в запущенных случаях, является внутривенная или внутрибрюшинная инъекция. Treatment of ovarian cancer can be carried out by introducing leflunomide into supporting stromal cells (i.e., the structure on which the tumor or metastatic damage grows, including but not limited to, or cells of the connective tissue and vascular endothelium), and / or into associated vascular endothelial cells. Due to the localized spread of ovarian cancer in the peritoneal cavity, the preferred route of administration, especially in advanced cases, is intravenous or intraperitoneal injection.

B. Глиома
Соединения, описанные здесь, могут также быть использованы при лечении первичных опухолей костного мозга семейства глиомы, таких как астроцитомы и глиобластомы. Полиморфная глиобластома является наиболее распространенной и наиболее злокачественной опухолью астроцитного происхождения у взрослых людей и составляет более, чем половину от всех первичных опухолей костного мозга (смотри, например, Cecil Textbook of Medicine, Wyngarden, Smith, Bennett (eds) WB Saunders, 1992, p. 2220).B. Glioma
The compounds described herein can also be used in the treatment of primary bone marrow tumors of the glioma family, such as astrocytomas and glioblastomas. Polymorphic glioblastoma is the most common and most malignant tumor of astrocytic origin in adults and accounts for more than half of all primary bone marrow tumors (see, for example, Cecil Textbook of Medicine, Wyngarden, Smith, Bennett (eds) WB Saunders, 1992, p . 2220).

Внутривенный и внутриартериальный способы рассматриваются как предпочтительные способы введения. Кроме того, микрокатетерная технология может быть особенно эффективной при доставке соединений по настоящему изобретению непосредственно в область глиомы, тем самым достигается немедленный локализованный контакт с раковыми и соседними эндотелиальными клетками и возможно минимизируется потенциальная токсичность, связанная с более отдаленным от цели внутривенным введением. Intravenous and intraarterial methods are considered as preferred routes of administration. In addition, microcatheter technology can be particularly effective in delivering the compounds of the present invention directly to the glioma region, thereby achieving immediate localized contact with cancerous and neighboring endothelial cells and possibly minimizing potential toxicity associated with intravenous administration more distant from the target.

III. Дозировка
Правильная дозировка зависит от различных факторов, таких как тип заболевания, которое необходимо излечить, конкретная композиция, которую используют, и вес и физиологическое состояние пациента. Терапевтически эффективные дозы для соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть установлены сначала на моделях культуры клеток и животных. Например, доза может быть сформулирована на моделях животных для получения диапазона циркулирующих концентраций, принимая изначально во внимание значение IC50, которое определено при исследованиях на культуре клеток. Данные, полученные на моделях животных могут быть использованы для более точного определения необходимых доз для людей.III. Dosage
The correct dosage depends on various factors, such as the type of disease that needs to be cured, the particular composition that is used, and the weight and physiological condition of the patient. Therapeutically effective doses for the compounds described in the present invention can be established first in cell and animal culture models. For example, the dose can be formulated in animal models to obtain a range of circulating concentrations, taking into account the initial value of IC 50 , which was determined in studies on cell culture. The data obtained on animal models can be used to more accurately determine the necessary doses for humans.

Термин "терапевтически эффективное количество" в отношении лечения рака относится к количеству, достаточному для того, чтобы привести к одному или нескольким из следующих результатов: уменьшить размер раковой опухоли; ингибировать рост метастаз рака; ингибировать рост раковой опухоли, предпочтительно остановить рост раковой опухоли; ослабить дискомфорт, вызываемый раковым заболеванием и продлить жизнь пациента, страдающего раковым заболеванием. The term "therapeutically effective amount" in relation to the treatment of cancer refers to an amount sufficient to lead to one or more of the following results: reduce the size of the cancerous tumor; inhibit the growth of cancer metastases; inhibit the growth of the cancer, preferably stopping the growth of the cancer; relieve the discomfort caused by cancer and prolong the life of the patient suffering from cancer.

Термин "терапевтически эффективное количество" по отношению к лечению расстройства, связанного с гиперпролиферацией клеток, иного чем рак, относится к количеству, достаточному для того, чтобы привести к одному или нескольким из следующих результатов: ингибировать рост клеток, вызывающий расстройство, предпочтительно остановить рост клеток; ослабить дискомфорт, вызываемый заболеванием; и продлить жизнь пациента, страдающего от расстройства. The term "therapeutically effective amount" in relation to the treatment of a disorder associated with cell hyperproliferation other than cancer, refers to an amount sufficient to lead to one or more of the following results: inhibit the cell growth causing the disorder, it is preferable to stop cell growth ; relieve the discomfort caused by the disease; and extend the life of the patient suffering from the disorder.

Время полураспада в плазме крови и биораспределение лекарства и метаболитов в плазме крови, в опухолях и в больших органах может также быть определено для облегчения выбора лекарств, наиболее подходящих для ингибирования расстройства. Могут быть произведены такие измерения, например, анализ с помощью ВЭЖХ может быть произведен на плазме крови животных, обработанных лекарством и локализация радиоактивно меченных соединений может быть определена с использованием таких методов обнаружения, как рентгенография, компьютерная томография и MRI. Соединения, которые обладают сильной ингибирующей активностью при скриннинговых исследованиях, но имеют плохие фармакокинетические характеристики, могут быть оптимизированы путем изменения химической структуры и повторно исследованы. В этом отношении соединения, имеющие хорошие фармакокинетические характеристики, могут быть использованы в качестве модели. The half-lives in plasma and the bio-distribution of drugs and metabolites in plasma, tumors and large organs can also be determined to facilitate the selection of drugs that are most suitable for inhibiting the disorder. Such measurements can be made, for example, HPLC analysis can be performed on the blood plasma of animals treated with the drug and the localization of the radiolabeled compounds can be determined using detection methods such as radiography, computed tomography and MRI. Compounds that have strong inhibitory activity in screening studies, but have poor pharmacokinetic characteristics, can be optimized by changing the chemical structure and re-examined. In this regard, compounds having good pharmacokinetic characteristics can be used as a model.

Исследования токсичности также могут быть проведены с помощью измерения состава клеток крови. Например, исследования токсичности могут быть проведены следующим образом: 1) соединение вводят мышам (также должны быть использованы необработанные контрольные мыши); 2) образцы крови периодически получают через хвостовую вену от одной мыши из каждой обработанной группы; и 3) образцы анализируют на содержание лейкоцитов и эритроцитов, состав клеток крови и процент лимфоцитов по отношению к полиморфоядерным клеткам. Сравнение результатов для каждого режима дозировки с контролем показывает, присутствует ли токсичность. Toxicity studies can also be carried out by measuring the composition of blood cells. For example, toxicity studies can be carried out as follows: 1) the compound is administered to mice (untreated control mice should also be used); 2) blood samples are periodically obtained through the tail vein from one mouse from each treated group; and 3) the samples are analyzed for the content of leukocytes and red blood cells, the composition of blood cells and the percentage of lymphocytes in relation to polymorphonuclear cells. A comparison of the results for each dosage regimen with the control indicates whether toxicity is present.

По окончании каждого исследования на токсичность могут быть проведены дополнительные исследования путем умерщвления животных (предпочтительно в соответствии с American Veterinary Medical Assoc. Panel on Euthanasia, Journal of American Veterinary Medical Assoc., 202:229-249, 1993). Представители животных из каждой обработанной группы могут быть затем изучены с помощью большой некропсии для получения непосредственных доказательств существования метастаз, необычного заболевания или токсичности. Если замечены большие аномалии в ткани, ткани исследуют гистологически. Соединения, вызывающие уменьшение веса тела или компонентов крови, являются менее предпочтительными, поскольку являются соединениями, оказывающими отрицательное воздействие на большие органы. Как правило, чем большим является отрицательное воздействие, тем менее предпочтительным является соединение. At the end of each toxicity study, additional studies may be performed by killing the animals (preferably in accordance with American Veterinary Medical Assoc. Panel on Euthanasia, Journal of American Veterinary Medical Assoc., 202: 229-249, 1993). Representatives of animals from each treated group can then be studied using large necropsy to obtain direct evidence of the existence of metastases, an unusual disease, or toxicity. If large abnormalities are observed in the tissue, the tissues are examined histologically. Compounds that cause a decrease in body weight or blood components are less preferred because they are compounds that have a negative effect on large organs. Generally, the greater the adverse effect, the less preferred the compound.

Для лечения раковых заболеваний ожидаемая ежедневная доза лефлуномида составляет между 1 и 500 мг/день, предпочтительно от 1 до 250 мг/день, и наиболее предпочтительно от 1 до 50 мг/день. Лекарства могут доставляться реже при условии, что уровни активного вещества в плазме крови являются достаточными для поддержания терапевтической эффективности. For the treatment of cancer, the expected daily dose of leflunomide is between 1 and 500 mg / day, preferably from 1 to 250 mg / day, and most preferably from 1 to 50 mg / day. Drugs may be delivered less frequently, provided that the levels of the active substance in the blood plasma are sufficient to maintain therapeutic efficacy.

Уровни в плазме должны отражать степень сильнодействия лекарства. Как правило, чем более сильнодействующим является соединение, тем меньшие уровни в плазме являются необходимыми для достижения эффективности. Plasma levels should reflect the potency of the drug. Generally, the more potent a compound is, the lower plasma levels are necessary to achieve efficacy.

IV. Пример
Пример, представленный ниже, иллюстрирует различные аспекты и воплощения настоящего изобретения. Пример не ограничивает объем изобретения.IV. Example
The example below illustrates various aspects and embodiments of the present invention. The example does not limit the scope of the invention.

Лефлуномид солюбилизируют в различных соотношениях POLYSORBATE 80® и спирта. Растворы лефлуномида затем исследуют на способность к разбавлению водными растворами. Результаты представлены в таблице.Leflunomide is solubilized in various proportions of POLYSORBATE 80 ® and alcohol. Leflunomide solutions are then tested for dilution with aqueous solutions. The results are presented in the table.

В таблице продемонстрировано, что POLYSORBATE 80® спирт (33%:66% объем/объем) или (66%: 33% объем/объем) хорошо работают в процессе солюбилизации (обозначается 33%Т: 66%E и 66%E:33%Т, соответственно). Эти препараты дают возможность увеличить растворимость лефлуномида и разбавление водными растворами (25 мг/мл в 33%Т:66%E или 50 мг/мл в 66%T:33%E).The table shows that POLYSORBATE 80 ® alcohol (33%: 66% vol / vol) or (66%: 33% vol / vol) work well in the solubilization process (indicated by 33% T: 66% E and 66% E: 33 % T, respectively). These drugs make it possible to increase the solubility of leflunomide and dilution with aqueous solutions (25 mg / ml in 33% T: 66% E or 50 mg / ml in 66% T: 33% E).

Как отмечено выше, стабильность лефлуномида в растворе зависит от pH. Для стабилизации лефлуномида добавляют различные количества лимонной кислоты (от 1 до 20 мг/мл) как к 33%T:66%E, так и к 66%Т:33%Е. Лимонная кислота понижает видимый pH растворов. Однако лефлуномид не является более растворимым до той же самой степени в 33%T:66%Е. Таким образом, отношение поверхностно-активного вещества к спирту около (то есть ± 50% для каждого компонента) 1:2 является предпочтительным. As noted above, the stability of leflunomide in solution depends on pH. To stabilize leflunomide, various amounts of citric acid (1 to 20 mg / ml) are added to both 33% T: 66% E and 66% T: 33% E. Citric acid lowers the visible pH of solutions. However, leflunomide is not more soluble to the same extent in 33% T: 66% E. Thus, a ratio of surfactant to alcohol of about (i.e., ± 50% for each component) 1: 2 is preferred.

pH (33%T: 66%E и 4 мг/мл лимонной кислоты) составляет 5,3, а pH (33%T: 66%E и 6 мг/мл лимонной кислоты) составляет 5,2. При разбавлении этих растворителей 0,45% NaCl, ВДИ, 0,9% NaCl или раствором, содержащим 0,45% NaCl и 5% декстрозы в воде, pH возрастает до ≈ 3. The pH (33% T: 66% E and 4 mg / ml of citric acid) is 5.3, and the pH (33% T: 66% E and 6 mg / ml of citric acid) is 5.2. When diluting these solvents with 0.45% NaCl, VDI, 0.9% NaCl, or with a solution containing 0.45% NaCl and 5% dextrose in water, the pH increases to ≈ 3.

Со временем лефлуномид при концентрации 25 мг/мл в 33%T:66%E выпадает из раствора (осаждение) при комнатной температуре (от 22oC до 26oC) при разбавлении водными растворами в течение 3 дней. Лефлуномид при концентрации 20 мг/мл остается в растворе в 33%T:66%E (либо с 4, либо с 6 мг/мл лимонной кислоты) как при комнатной температуре, так и при 4oC. При 2-8oC в течение 7 дней начинается осаждение.Over time, leflunomide at a concentration of 25 mg / ml in 33% T: 66% E precipitates from the solution (precipitation) at room temperature (from 22 o C to 26 o C) when diluted with aqueous solutions for 3 days. Leflunomide at a concentration of 20 mg / ml remains in solution in 33% T: 66% E (with either 4 or 6 mg / ml of citric acid) both at room temperature and at 4 o C. At 2-8 o C within 7 days, precipitation begins.

Другие воплощения изобретения изложены в последующей формуле изобретения. Таким образом, хотя были представлены и описаны только некоторые воплощения, могут быть сделаны различные модификации без отклонения от объема настоящего изобретения. Other embodiments of the invention are set forth in the following claims. Thus, although only some embodiments have been presented and described, various modifications can be made without departing from the scope of the present invention.

Claims (20)

1. Лечебный препарат, включающий: а) раствор, содержащий фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) и этанол при соотношении от 10 : 1 до 1 : 10 (объем/объем); и б) по крайней мере, 1 мг/мл липофильного соединения, содержащего изоксазольную или цианоацетамидную группу. 1. A therapeutic preparation, including: a) a solution containing a pharmaceutically acceptable surfactant and ethanol in a ratio of 10: 1 to 1: 10 (volume / volume); and b) at least 1 mg / ml of a lipophilic compound containing an isoxazole or cyanoacetamide group. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель для создания pH 2 - 7 и указанное липофильное соединение представляет собой 5-метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 2. The drug according to claim 1, characterized in that said solution further comprises a pharmaceutically acceptable excipient for creating a pH of 2-7, and said lipophilic compound is 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide or N - (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide. 3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что указанный раствор ПАВ и этанола разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 5 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для перентерального введения. 3. The drug according to claim 2, characterized in that said solution of surfactant and ethanol is diluted with a pharmaceutically acceptable aqueous solution in a ratio of at least 1: 5 to obtain a pharmaceutically acceptable formulation for oral administration. 4. Препарат по п.2, отличающийся тем, что указанный препарат разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 5 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения. 4. The drug according to claim 2, characterized in that the drug is diluted with a pharmaceutically acceptable aqueous solution in a ratio of at least 1: 5 to obtain a pharmaceutically acceptable formulation for parenteral administration. 5. Препарат по п.3, отличающийся тем, что указанный раствор ПАВ и этанола разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 10 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения. 5. The preparation according to claim 3, characterized in that said solution of surfactant and ethanol is diluted with a pharmaceutically acceptable aqueous solution at a ratio of at least 1: 10 to obtain a pharmaceutically acceptable formulation for parenteral administration. 6. Препарат по п.4, отличающийся тем, что указанный препарат разбавлен фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении по меньшей мере 1 : 10 для получения фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения. 6. The drug according to claim 4, characterized in that the drug is diluted with a pharmaceutically acceptable aqueous solution at a ratio of at least 1: 10 to obtain a pharmaceutically acceptable formulation for parenteral administration. 7. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанное соотношение ПАВ и этанола составляет от 10 : 1 до 1 : 2 (объем/объем). 7. The drug according to any one of paragraphs.5 and 6, characterized in that the specified ratio of surfactant to ethanol is from 10: 1 to 1: 2 (volume / volume). 8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что указанным фармацевтически приемлемым поверхностно-активным веществом является POLYSORBATE 80. 8. The preparation according to claim 7, characterized in that said pharmaceutically acceptable surfactant is POLYSORBATE 80. 9. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид. 9. A preparation according to any one of claims 5 and 6, characterized in that said lipophilic compound is 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide. 10. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что указанным липофильным соединением является N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 10. The preparation according to any one of paragraphs.5 and 6, characterized in that said lipophilic compound is N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide. 11. Препарат по любому из пп.5 и 6, отличающийся тем, что соотношение ПАВ и этанола составляет около 1 : 2. 11. The drug according to any one of paragraphs.5 and 6, characterized in that the ratio of surfactant to ethanol is about 1: 2. 12. Препарат по п.1, отличающийся тем, что содержит, по крайней мере, 5 мг/мл указанного липофильного соединения и указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 12. The drug according to claim 1, characterized in that it contains at least 5 mg / ml of the specified lipophilic compound and the specified lipophilic compound is 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide or N- (4 trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide. 13. Способ лечения заболеваний, связанных с гиперпролиферацией клеток, отличающийся тем, что включает: а) разбавление препарата по п.1 фармацевтически приемлемым водным раствором с получением фармацевтически приемлемой препаративной формы для парентерального введения; и б) введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, указанной фармацевтически приемлемой препаративной формы в эффективном количестве. 13. A method of treating diseases associated with hyperproliferation of cells, characterized in that it includes: a) diluting the preparation according to claim 1 with a pharmaceutically acceptable aqueous solution to obtain a pharmaceutically acceptable formulation for parenteral administration; and b) administering to a patient in need of such treatment the indicated pharmaceutically acceptable formulation in an effective amount. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанная препаративная форма дополнительно содержит физиологический наполнитель для создания pH 2 - 7 и указанным липофильным соединением является 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид или N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 14. The method according to item 13, wherein said formulation further comprises a physiological excipient to create a pH of 2 to 7 and said lipophilic compound is 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide or N- (4 trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный препарат по п.1 или 2 разбавляют фармацевтически приемлемым водным раствором при соотношении препарата и указанного раствора равном по меньшей мере 1 : 10. 15. The method according to 14, characterized in that the drug according to claim 1 or 2 is diluted with a pharmaceutically acceptable aqueous solution at a ratio of the drug and said solution equal to at least 1: 10. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное заболевание является раком. 16. The method according to clause 15, wherein the disease is cancer. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что соотношение ПАВ и этанола в указанном препарате составляет от 10 : 1 до 1 : 2. 17. The method according to clause 16, wherein the ratio of surfactant to ethanol in the specified preparation is from 10: 1 to 1: 2. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соотношение ПАВ и этанола составляет 1 : 2. 18. The method according to 17, characterized in that the ratio of surfactant to ethanol is 1: 2. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения указанный препарат содержит 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты-(4-трифторметил)анилид. 19. The method according to 17, characterized in that, as a lipophilic compound, said preparation contains 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid- (4-trifluoromethyl) anilide. 20. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения указанный препарат содержит N-(4-трифторметилфенил)-2-циано-3-гидроксикротонамид. 20. The method according to 17, characterized in that, as a lipophilic compound, said preparation contains N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxycrotonamide.
RU97119293/14A 1995-04-26 1996-04-17 Lipophilic compound preparations RU2159110C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/429,206 US5610173A (en) 1994-01-07 1995-04-26 Formulations for lipophilic compounds
US08/429,206 1995-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97119293A RU97119293A (en) 1999-08-10
RU2159110C2 true RU2159110C2 (en) 2000-11-20

Family

ID=23702260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97119293/14A RU2159110C2 (en) 1995-04-26 1996-04-17 Lipophilic compound preparations

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5610173A (en)
EP (2) EP0830145B1 (en)
JP (1) JP2930733B2 (en)
KR (1) KR19990008064A (en)
CN (1) CN1182371A (en)
AT (1) ATE193830T1 (en)
CA (1) CA2215327C (en)
DE (1) DE69608896T2 (en)
DK (1) DK0830145T3 (en)
ES (1) ES2148755T3 (en)
GR (1) GR3034191T3 (en)
IL (1) IL117889A0 (en)
NO (1) NO304261B1 (en)
PT (1) PT830145E (en)
RU (1) RU2159110C2 (en)
WO (1) WO1996033745A1 (en)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6846839B1 (en) 1995-06-07 2005-01-25 Sugen, Inc. Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
CO4940469A1 (en) 1997-03-05 2000-07-24 Sugen Inc ORAL COMPOSITION OF IMPROVED STABILITY INCLUDING A DERIVATIVE OF INDOLINONE AND A MIXTURE OF GLYCERIDES OR POLYETHYLENE GLYCOL ESTERS
US6051565A (en) 1997-04-26 2000-04-18 International Phytochemistry Research Labs, Ltd. Farnesyl-protein transferase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US7115710B2 (en) * 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
DE59801792D1 (en) * 1997-08-08 2001-11-22 Aventis Pharma Gmbh Crystal form of N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide
US6753005B1 (en) * 1997-12-31 2004-06-22 Direct Therapeutics, Inc. Method for tissue perfusion
EP1049786A2 (en) * 1998-01-21 2000-11-08 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
EP1117397A1 (en) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
WO2001043742A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
WO2001060814A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2001060363A1 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for synthesizing leflunomide
AR042586A1 (en) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3- (4-AMIDOPIRROL-2-ILMETILIDEN) -2-INDOLINONE AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASE; YOUR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS; A METHOD FOR THE MODULATION OF THE CATALYTIC ACTIVITY OF PROTEINQUINASE; A METHOD TO TREAT OR PREVENT AN AFFECTION RELATED TO PROTEINQUINASE
JP4317010B2 (en) * 2001-07-25 2009-08-19 ピーディーエル バイオファーマ，インコーポレイティド Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibody
EP1434774A1 (en) 2001-10-10 2004-07-07 Sugen, Inc. 3-(4-substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006017896A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomide-containing pharmaceutical compositions

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES448386A1 (en) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag 5-Methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides
DE2854439A1 (en) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag AN ISOXAZOLE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AGENT AND USE THEREOF
US4992271A (en) * 1982-09-23 1991-02-12 Cetus Corporation Formulation for lipophilic IL-2 proteins
JPS60239415A (en) * 1984-05-15 1985-11-28 Nippon Kayaku Co Ltd Injection containing etoposide
US5268382A (en) * 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
US4927638A (en) * 1986-10-08 1990-05-22 Bristol-Myers Company Etoposide solutions
US5360611A (en) * 1988-10-03 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation
DD297328A5 (en) * 1989-08-18 1992-01-09 �������@���������k���Kk�� 5-METHYL-ISOXALOL-4-CARBONSAEANEANILIDE AND 2 HYDROXYETHYLIDENE CYANO ACID ACIDANILIDES FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
FR2678833B1 (en) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON DERIVATIVES OF THE TAXANE CLASS.
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5314685A (en) * 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
DK0607776T3 (en) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Use of leflunomide to inhibit tumor necrosis factor alpha
DK0607777T3 (en) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Use of leflunomide to inhibit interleukin 8
EP0607775B1 (en) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of leflunomid for the inhibition of interleukin 1 beta
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.516. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE193830T1 (en) 2000-06-15
JP2930733B2 (en) 1999-08-03
MX9708195A (en) 1998-07-31
ES2148755T3 (en) 2000-10-16
NO304261B1 (en) 1998-11-23
WO1996033745A1 (en) 1996-10-31
GR3034191T3 (en) 2000-11-30
IL117889A0 (en) 1996-08-04
KR19990008064A (en) 1999-01-25
US5610173A (en) 1997-03-11
AU700423B2 (en) 1999-01-07
EP0830145A1 (en) 1998-03-25
NO974868L (en) 1997-10-22
DE69608896T2 (en) 2001-01-18
CA2215327C (en) 1999-07-27
DE69608896D1 (en) 2000-07-20
CN1182371A (en) 1998-05-20
EP0830145B1 (en) 2000-06-14
DK0830145T3 (en) 2000-10-09
US5783592A (en) 1998-07-21
CA2215327A1 (en) 1996-10-31
AU5560496A (en) 1996-11-18
JPH10511683A (en) 1998-11-10
EP0997153A1 (en) 2000-05-03
PT830145E (en) 2000-12-29
NO974868D0 (en) 1997-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2159110C2 (en) Lipophilic compound preparations
EP0804191B1 (en) Use of inhibitors of platelet derived growth receptor for the manufacture of a medicament for the treatment of cancers
JP4850390B2 (en) Injectable composition for controlled delivery of pharmacologically active compounds
RU2421214C2 (en) Therapeutic agent for treating hepatitis, and method of treating hepatitis
JP2003518023A (en) Inhibitors of thrombin-induced platelet aggregation
US4340596A (en) Preparations for the treatment of theileriosis and their use
US20210379049A1 (en) PPAR-gamma AGONIST FOR TREATMENT OF BLOOD CANCERS
Higgins et al. Flunixin meglumine: quantitative determination in and effects on composition of equine inflammatory exudate
CN1341028A (en) New use of melagatran
US5116949A (en) Benzoyl urea compound-albumin complex
US6335356B1 (en) Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
AU700423C (en) Formulations for lipophilic compounds
US20220218687A1 (en) Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use
WO2007016153A2 (en) Tilmicosin formulation
MXPA97008195A (en) Formulations for lipofilic compounds and use of mis
JPH11511479A (en) 1,2,4-benzotriazine oxide preparation
EP0005074A1 (en) A material and composition for reducing blood pressure
CN114349730B (en) Naringenin derivative and application thereof
JPS61129124A (en) Antitumor agent
KR100421261B1 (en) Radiosensitizer containing phytosphingosine derivatives as the active ingredient
JPH09323934A (en) Suppository having improved preservation stability
JPS6345371B2 (en)
JPS63225381A (en) Remedy for hepatic disease
JPH032122A (en) Glycyrrhizin suppository
WO2002047726A2 (en) Pharmaceutical composition containing an active with a hemolytic action and a surfactant