CN114340643A - 用于car-t细胞治疗的脂质-荧光素缀合物的设计和有效合成 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及脂质‑荧光素缀合物、包含所述脂质‑荧光素缀合物的组合物、以及合成方法和用途，例如在癌症治疗中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年7月5日提交的美国临时专利申请No.62/870,926的优先权的权益，其全部内容通过引用在此并入。
技术领域
本公开内容涉及脂质-荧光素缀合物、包含所述脂质-荧光素缀合物的组合物、以及合成方法和用途，例如在癌症治疗，例如CAR-T细胞治疗中的用途。
背景技术
胶质瘤是儿童中最常见的癌症之一。由于其异质性，胶质瘤不呈现单一突出的抗原。因此，针对小儿胶质瘤的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞治疗将需要鉴定和靶向泛癌抗原(pan-cancer antigen)。最近，报道了一种通用的抗FITC(异硫氰酸荧光素)CAR-T细胞，其中施用具有与肿瘤特异性配体连接的荧光素的双特异性衔接子分子促进CAR-T细胞与肿瘤细胞的桥接，并且随后CAR-T细胞活化杀伤癌细胞。已经报道了特异性地靶向癌细胞膜的某些合成磷脂醚(phospholipid ether，PLE)。因为它们靶向癌细胞膜本身，所以它们有成为泛癌靶向配体的潜能。已知这些PLE会被正常细胞快速分解代谢，但会在肿瘤细胞膜上持续很长时间。此外，这些PLE需要冗长的合成(12至17个步骤)。
含有与异硫氰酸荧光素缀合的PLE(称为FL-PLE)的双特异性衔接子分子与抗FITCCAR-T细胞组合使用，以实现针对胶质瘤的治疗(图1)。聚乙二醇(PEG3)接头用于连接FITC和脂质组分。FL-PLE是在12个步骤的合成中产生的。为了提高对癌症的特异性，以在荧光素的芳环上的-OH上存在保护基(其被存在于癌症中的活性氧物质选择性地裂解)的形式(称为Pro-FL-PLE)引入额外水平的特异性(图2)。基于Pro-FL-PLE的显像剂在胶质瘤中显示出约1.5的肿瘤与背景比，这表明这种受保护的形式在CAR-T细胞治疗剂靶向癌组织时可显示出对癌组织的特异性。Pro-FL-PLE的合成以17个步骤完成。
仍然需要开发具有更有效合成的对癌细胞膜具有特异性的PLE。本公开内容的一个目的是提供这样的治疗剂。从本文中提供的描述中，这些以及其他的目的和优点将是明显的。
发明概述
提供了式(I)或(II)化合物或其可药用盐：
其中：
R1独立地为H或在肿瘤胞外基质中脱保护的保护基；
Y为不存在、-N(H)C(S)N(H)-、-N(H)C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(S)-、-C(O)-N(H)-、-C(S)N(H)-、-C(O)O-、-N(H)-、-S(O)N(H)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)3-、-P(O)2N(H)-或-P(O)3-；
L是接头；并且
脂质是癌细胞靶向脂质；并且
至少一个R1是保护基。
还提供了包含式(I)或(II)化合物和可药用载体的药物组合物。
又提供了治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的对象施用式(I)或(II)化合物。
本公开内容还涉及制备脂质-FITC的方法，其包括：
使脂质与异硫氰酸荧光素和碱在溶剂中反应。
本公开内容还涉及制备掩蔽的(masked)脂质-FITC的方法，其包括：
使脂质-FITC与保护基和碱在溶剂中反应。
附图简述
图1是荧光素-脂质缀合物(FL-PLE)的结构。
图2是Pro-荧光素-脂质缀合物(Pro-FL-PLE)的结构。
图3是Purdue荧光素-脂质缀合物(Purdue FL-PLE)的结构。
图4是Purdue Pro-荧光素-脂质缀合物(Purdue Pro-FL-PLE)的结构。
图5是Purdue荧光素-脂质缀合物(Purdue FL-PLE Pro-FL-PLE)的合成方案。
图6是用活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)可裂解基团保护的FITC-PLE的合成方案。
图7是具有双保护基的FITC-PLE的合成方案(双门(dual gate)法或逻辑门(logicgate)法)。
发明详述
本公开内容提供了脂质-荧光素缀合物、包含所述脂质-荧光素缀合物的组合物、以及合成方法和用途，例如在癌症治疗，例如CAR-T细胞治疗中的用途。
定义
为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，将说明书、实施例和所附权利要求书中所采用的一些术语汇集于此。这些定义应该根据本公开内容的其余部分来解读并且被本领域技术人员理解。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。
为了更容易理解本公开内容，在下面和说明书通篇中定义了一些术语和短语。
没有数量词修饰的名词在本文中用于指一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)。例如，“元素”意指一个/种元素或多于一个/种元素。
本文中在说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素(即在一些情况下结合存在而在其他情况下不结合存在的元素)中的“任一者或两者”。用“和/或”列出的多个元素应以相同方式解释，即如此结合的元素的“一者或更多者”。除了由“和/或”子句具体标识的元素之外，可以任选地存在其他元素，无论其与具体标识的那些元素相关或不相关。因此，作为一个非限制性实例，当与开放式语言例如“包含/包括”结合使用时，对“A和/或B”的提及可以仅指A(任选地包括除B之外的元素)；或仅指B(任选地包括除A之外的元素)；或者，指A和B二者(任选地包括其他元素)；等等。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的，“或/或者”应理解为与如上定义的“和/或”具有相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或/或者”或“和/或”应被解释为是包括性的，即包括多种元素或元素列表中的至少一种，但也包括多于一种，以及任选地另外未列出的项目。只有明确指出相反的术语，例如“……中仅一个”或“……中恰好一个”，或者当在权利要求书中使用时“由……组成”，将指包含多种元素或元素列表中的恰好一种元素。一般而言，本文中使用的术语“或/或者”当前面有排他性术语，例如“任一”，“……中之一”，“……中仅一个”或“……中恰好一个”时仅应解释为表示排他性的替代方案(即，“一个或另一个，但不是二者”)。“主要由……组成”在权利要求书中使用时，应具有其在专利法领域中使用的普通含义。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的，关于一个或更多个元素的列表，短语“至少一个”应理解为意指从元素列表中的任一个或更多个元素中选择的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且也不排除元素列表中的任何元素组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的元素的列表中具体标识的元素之外，还可以任选地存在元素，无论其与具体标识的那些元素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或者，等同地，“A或B中的至少一个”，或者等同地“A和/或B中的至少一个”)可以指：至少一个，任选地包括多于一个A，且不存在B(并且任选地包括除B之外的元素)；或者至少一个，任选地包括多于一个B，且不存在A(并且任选地包括除A之外的元素)；或者，至少一个，任选地包括多于一个A，和至少一个，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他元素)；等。
还应理解，除非明确指出相反，否则在本文中所要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不一定限于该方法的步骤或动作被记载的顺序。
在权利要求书中以及在上述说明书中，所有过渡性短语例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……构成”等均应理解为是开放式的，即意在包括但不限于。
本公开内容的组合物中包含的多种化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本公开内容的聚合物也可以是光学活性的。本公开内容考虑了所有这样的化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其其他混合物，一样落在本公开内容的范围之内。另外的不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有这样的异构体，以及其混合物，都旨在包括在本公开内容中。
例如，如果期望本公开内容的化合物的特定对映体，则其可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映体混合物，并且进行助剂基团裂解以提供纯的期望对映体。或者，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，非对映体盐用适当的光学活性酸或碱形成，随后通过本领域公知的分级结晶或色谱手段分解由此形成的非对映体，并随后回收纯的对映体。
本文中描述的结构还意在包括仅在存在一个或更多个同位素富集原子的情况下不同的化合物。例如，通过用氘或氚替代氢，或用13C-或14C-富集碳替代碳产生的化合物在本公开内容的范围内。
本文中使用的术语“前药”涵盖在生理条件下转化为治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是包括选定部分，其在生理条件下被水解以揭示期望的分子。在另一些实施方案中，前药被宿主动物的酶活性转化。
本文中使用的短语“可药用赋形剂”或“可药用载体”意指可药用的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及将主题化学物质从身体的一个器官或部位携带或运输至身体的另一器官或部位。每种载体在与制剂的其他成分相容、对患者无害、以及基本上无热原性的意义上必须是“可用的”。可用作可药用载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)西黄蓍粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。在多个实施方案中，本公开内容的药物组合物是无热原的，即当施用于患者时不会诱导显著的温度升高。
术语“可药用盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使经纯化化合物以其游离碱形式与合适的有机或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐来制备。一些代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(例如，参见Berge etal.(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19.)。
在另一些情况下，可用于本公开内容的方法的化合物可包含一个或更多个酸性官能团，并因此可与可药用碱形成可药用盐。在这些情况下，术语“可药用盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使经纯化化合物以其游离酸形式与合适的碱(例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与可药用有机伯胺、仲胺或叔胺单独反应来制备。一些代表性的碱或碱土盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的一些代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如，Berge etal.，同上)。
就治疗用途而言，化合物的“治疗有效量”(或“有效量”)是指制剂中该化合物的量，其当作为期望剂量方案的一部分施用(施用于哺乳动物，例如人)时，根据待治疗障碍或病症或者美容目的的临床可接受标准，减轻症状、改善病症或减缓疾病病症的发作，例如以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的并且包括向患者施用一种或更多种本公开内容的化合物。如果其在不期望的病症(例如宿主动物的疾病或其他不期望的状态)的临床表现之前施用，则治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不期望的病症)，而如果其在不期望的病症表现之后施用，则治疗是治疗性的(即，其旨在减少、减轻或稳定现有的不期望的病症或其副作用)。
术语“患者”或“对象”是指患有疾病、障碍或病症的哺乳动物。在多个实施方案中，患者或对象是灵长类、犬类、猫科动物或马科动物。在多个实施方案中，患者或对象是鸟类。在多个实施方案中，鸟类是驯养的鸟(domesticated bird)，例如鸡。在多个实施方案中，鸟类是禽类(fowl)。在多个实施方案中，患者或对象是人。儿童患者或对象是指18岁或更小的人。
出于本公开内容的目的，化学元素根据以下确定：Periodic Table of theElements，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，封内。
化合物
本公开内容涉及式(I)或(II)化合物或其可药用盐：
其中：
R1独立地为H或在肿瘤胞外基质中脱保护的保护基；
Y为不存在、-N(H)C(S)N(H)-、-N(H)C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(S)-、-C(O)-N(H)-、-C(S)N(H)-、-C(O)O-、-N(H)-、-S(O)N(H)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)3-、-P(O)2N(H)-或-P(O)3-；
L是接头；并且
脂质是癌细胞靶向脂质；并且
至少一个R1是保护基。
R1可以是H。R1可以是在肿瘤胞外基质中脱保护的保护基。两个R1都可以独立地为保护基。每个R1可以不同。两个R1可以相同。
保护基可以是活性氧物质(ROS)可裂解基团。保护基可以是酸可裂解基团。保护基可以被还原裂解。保护基可以是酶可裂解基团。保护基可以在低pH值下裂解。保护基可以被肿瘤微环境中的任何触发因素裂解。保护基可以是
保护基可以是
保护基可以是
Y可以不存在。Y可以是-N(H)C(S)N(H)-。Y可以是-N(H)C(O)N(H)-。Y可以是-N(H)C(O)-。Y可以是-N(H)C(S)-。Y可以是-C(O)-N(H)-。Y可以是-C(S)N(H)-。Y可以是-C(O)O-。Y可以是-N(H)-。Y可以是-S(O)N(H)-。Y可以是-S(O)2N(H)-。Y可以是-S(O)3-。Y可以是-P(O)2N(H)-。Y可以是-P(O)3-。
L可以是UV活性接头。L可以是发色团。L可以是
脂质可以是包含5至30个碳原子的脂质。脂质可以是
式(I)化合物可以是
式(I)化合物可以是
式(I)化合物可以是
制备脂质-荧光素缀合物的方法
本公开内容涉及制备脂质-FITC(异硫氰酸荧光素)的方法，其包括：
使脂质与FITC和碱在溶剂中反应。
本公开内容还涉及制备掩蔽的脂质-FITC的方法，其包括：
使脂质-FITC与保护基和碱在溶剂中反应。
本公开内容还涉及制备具有异质保护基的FITC-PLE的方法，其包括：
i)使脂质与氨基苄基溴化物缀合以产生季铵中间体，ii)使所述中间体与异硫氰酸荧光素偶联以产生基于二甲苯的FL-PLE，以及iii)任选地保护Pro-FL-PLE。
基于二甲苯的FL-PLE可以是MS-109。Pro-FL-PLE可以是MS-115。
碱可以是碳酸钾、碳酸钠、三烷基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氢氧化钾或氢氧化钠。碱可以是DIEA。碱可以是碳酸钾。碱可以是吡啶。
溶剂可以是氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水或其任意组合。溶剂可以是氯仿-DMSO(2∶1)。溶剂可以是氯仿。溶剂和碱可以是吡啶。
本公开内容的化合物，例如式(I)或(II)化合物、脂质-FITC、掩蔽的脂质-FITC或具有异质保护基的FITC-PLE也可以以本领域普通技术人员已知的任何方式来合成。
治疗方法
本公开内容涉及在患有癌症的对象中治疗癌症的方法。该方法可包括向对象施用治疗有效量的上述化合物或包含所述化合物和可药用载体的药物组合物。癌症可以是胶质瘤。
化合物可以是本公开内容的任何化合物。
如WO2018148224中所述，考虑了如何在癌症中在CAR-T细胞治疗的背景下利用本文中合成的改进的Purdue-FL-PLE的详细描述，其内容出于引用明确并入本文。
药物组合物、施用途径和给药
还提供了药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含如本文中所述的化合物和可药用载体。在另一个实施方案中，药物组合物包含多种如本文中所述的化合物和可药用载体。在又一个实施方案中，药物组合物包含单独的或还与本文中所述的一种或更多种其他化合物或其前药组合的本文中所述化合物的前药，以及可药用载体。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物还包含除本公开内容化合物之外的至少一种另外的药物活性剂。至少一种另外的药物活性剂可以是例如可用于治疗缺血-再灌注损伤的药剂。
药物组合物可通过将一种或更多种化合物与可药用载体和任选地一种或更多种另外的药物活性剂组合来制备。
如上所述，“有效量”是指足以实现期望的生物学效应的任何量。结合本文中提供的教导，通过在多种活性化合物中进行选择并权衡因素，例如效力、相对生物可利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和施用方式，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，其不会引起明显的不期望的毒性，但对治疗特定对象是有效的。任何特定应用的有效量可根据这样的因素例如所治疗的疾病或病症、所施用的本公开内容的特定化合物、对象的大小或者疾病或病症的严重程度而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定本公开内容特定化合物和/或其他治疗剂的有效量，而无需过度实验。可以使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。可以考虑每天多个剂量以达到化合物的适当的全身水平。适当的全身水平可例如通过测量患者的药物峰值或持续血浆水平来确定。“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。
通常，对于人对象，化合物的每日经口剂量为约0.01毫克/kg/天至1000毫克/kg/天。在每天一次或更多次施用中的0.5至50毫克/kg的经口剂量可产生治疗结果。根据施用方式，可以适当调整剂量以达到局部或全身的期望的药物水平。例如，静脉内施用可以从每天一个数量级到数个数量级的较低剂量变化。如果在这样的剂量下对象的响应不足，则可以采用甚至更高的剂量(或通过不同的、更局部的递送途径实现的有效更高的剂量)直至患者耐受性允许的程度。考虑每天多个剂量以达到化合物的适当全身水平。
对于本文中所述的任何化合物，治疗有效量可以最初从动物模型中确定。治疗有效剂量也可以从已经在人中测试过的化合物和已知表现出类似药理学活性的化合物例如其他相关活性剂的人数据中确定。对于肠胃外施用可能需要更高的剂量。可以基于所施用化合物的相对生物可利用度和效力来调整施加的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以达到最大效力是本领域公知的并且在普通技术人员的能力范围内。
对于临床使用，本公开内容的任何化合物可以以等于或等效于0.2至2000毫克(mg)化合物/千克(kg)对象体重/天的量施用。本公开内容的化合物可以以等于或等效于2至2000mg化合物/kg对象体重/天的剂量施用。本公开内容的化合物可以以等于或等效于20至2000mg化合物/kg对象体重/天的剂量施用。本公开内容的化合物可以以等于或等效于50至2000mg化合物/kg对象体重/天的剂量施用。本公开内容的化合物可以以等于或等效于100至2000mg化合物/kg对象体重/天的剂量施用。本公开内容的化合物可以以等于或等效于200至2000mg化合物/kg对象体重/天的剂量施用。当本公开内容的化合物的前体或前药待施用而不是化合物本身时，其以等效于(即足以递送)上述量的本发明化合物的量施用。
本公开内容的化合物的制剂可以以治疗有效量施用于人对象。典型的剂量范围为约0.01微克/kg体重/天至约2mg/kg体重/天。待施用的药物剂量可能取决于这样的变量，例如病症的类型和程度、特定对象的整体健康状况、施用的特定化合物、用于配制该化合物的赋形剂以及其施用途径。常规实验可用于优化任何特定化合物的剂量和给药频率。
本公开内容的化合物可以以约0.001微克/kg至大于约500mg/kg的浓度施用。例如，浓度可以是0.001微克/kg、0.01微克/kg、0.05微克/kg、0.1微克/kg、0.5微克/kg、1.0微克/kg、10.0微克/kg、50.0微克/kg、100.0微克/kg、500微克/kg、1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg、20.0mg/kg、25.0mg/kg、30.0mg/kg、35.0mg/kg、40.0mg/kg、45.0mg/kg、50.0mg/kg、60.0mg/kg、70.0mg/kg、80.0mg/kg、90.0mg/kg、100.0mg/kg、150.0mg/kg、200.0mg/kg、250.0mg/kg、300.0mg/kg、350.0mg/kg、400.0mg/kg、450.0mg/kg至大于约500.0mg/kg或其任何增量值。应当理解，这些值和范围之间的所有值和范围均意在涵盖在本发明中。
本公开内容的化合物可以以约0.2毫克/kg/天至大于约100mg/kg/天的剂量施用。例如，剂量可以是0.2mg/kg/天至100mg/kg/天、0.2mg/kg/天至50mg/kg/天、0.2mg/kg/天至25mg/kg/天、0.2mg/kg/天至10mg/kg/天、0.2mg/kg/天至7.5mg/kg/天、0.2mg/kg/天至5mg/kg/天、0.25mg/kg/天至100mg/kg/天、0.25mg/kg/天至50mg/kg/天、0.25mg/kg/天至25mg/kg/天、0.25mg/kg/天至10mg/kg/天、0.25mg/kg/天至7.5mg/kg/天、0.25mg/kg/天至5mg/kg/天、0.5mg/kg/天至50mg/kg/天、0.5mg/kg/天至25mg/kg/天、0.5mg/kg/天至20mg/kg/天、0.5mg/kg/天至15mg/kg/天、0.5mg/kg/天至10mg/kg/天、0.5mg/kg/天至7.5mg/kg/天、0.5mg/kg/天至5mg/kg/天、0.75mg/kg/天至50mg/kg/天、0.75mg/kg/天至25mg/kg/天、0.75mg/kg/天至20mg/kg/天、0.75mg/kg/天至15mg/kg/天、0.75mg/kg/天至10mg/kg/天、0.75mg/kg/天至7.5mg/kg/天、0.75mg/kg/天至5mg/kg/天、1.0mg/kg/天至50mg/kg/天、1.0mg/kg/天至25mg/kg/天、1.0mg/kg/天至20mg/kg/天、1.0mg/kg/天至15mg/kg/天、1.0mg/kg/天至10mg/kg/天、1.0mg/kg/天至7.5mg/kg/天、1.0mg/kg/天至5mg/kg/天、2mg/kg/天至50mg/kg/天、2mg/kg/天至25mg/kg/天、2mg/kg/天至20mg/kg/天、2mg/kg/天至15mg/kg/天、2mg/kg/天至10mg/kg/天、2mg/kg/天至7.5mg/kg/天或2mg/kg/天至5mg/kg/天。
本公开内容的化合物可以以约0.25毫克/kg/天至约25mg/kg/天的剂量施用。例如，剂量可以是0.25mg/kg/天、0.5mg/kg/天、0.75mg/kg/天、1.0mg/kg/天、1.25mg/kg/天、1.5mg/kg/天、1.75mg/kg/天、2.0mg/kg/天、2.25mg/kg/天、2.5mg/kg/天、2.75mg/kg/天、3.0mg/kg/天、3.25mg/kg/天、3.5mg/kg/天、3.75mg/kg/天、4.0mg/kg/天、4.25mg/kg/天、4.5mg/kg/天、4.75mg/kg/天、5mg/kg/天、5.5mg/kg/天、6.0mg/kg/天、6.5mg/kg/天、7.0mg/kg/天、7.5mg/kg/天、8.0mg/kg/天、8.5mg/kg/天、9.0mg/kg/天、9.5mg/kg/天、10mg/kg/天、11mg/kg/天、12mg/kg/天、13mg/kg/天、14mg/kg/天、15mg/kg/天、16rng/kg/天、17rng/kg/天、18rng/kg/天、19mg/kg/天、20mg/kg/天、21mg/kg/天、22mg/kg/天、23mg/kg/天、24mg/kg/天、25mg/kg/天、26mg/kg/天、27mg/kg/天、28mg/kg/天、29mg/kg/天、30mg/kg/天、31mg/kg/天、32mg/kg/天、33mg/kg/天、34mg/kg/天、35mg/kg/天、36mg/kg/天、37mg/kg/天、38mg/kg/天、39mg/kg/天、40mg/kg/天、41mg/kg/天、42mg/kg/天、43mg/kg/天、44mg/kg/天、45mg/kg/天、46mg/kg/天、47mg/kg/天、48mg/kg/天、49mg/kg/天或50mg/kg/天。
在多个实施方案中，化合物或其前体以0.01微摩尔至大于或等于500微摩尔的浓度施用。例如，剂量可以是0.01微摩尔、0.02微摩尔、0.05微摩尔、0.1微摩尔、0.15微摩尔、0.2微摩尔、0.5微摩尔、0.7微摩尔、1.0微摩尔、3.0微摩尔、5.0微摩尔、7.0微摩尔、10.0微摩尔、15.0微摩尔、20.0微摩尔、25.0微摩尔、30.0微摩尔、35.0微摩尔、40.0微摩尔、45.0微摩尔、50.0微摩尔、60.0微摩尔、70.0微摩尔、80.0微摩尔、90.0微摩尔、100.0微摩尔、150.0微摩尔、200.0微摩尔、250.0微摩尔、300.0微摩尔、350.0微摩尔、400.0微摩尔、450.0微摩尔至大于约500.0微摩尔或其任何增量值。应当理解，这些值和范围之间的所有值和范围均意在涵盖在本发明中。
在多个实施方案中，化合物或其前体以0.10微克/mL至500.0微克/mL的浓度施用。例如，浓度可以是0.10微克/mL、0.50微克/mL、1微克/mL、2.0微克/mL、5.0微克/mL、10.0微克/mL、20微克/mL、25微克/mL、30微克/mL、35微克/mL、40微克/mL、45微克/mL、50微克/mL、60.0微克/mL、70.0微克/mL、80.0微克/mL、90.0微克/mL、100.0微克/mL、150.0微克/mL、200.0微克/mL、250.0g/mL、250.0微克/mL、300.0微克/mL、350.0微克/mL、400.0微克/mL、450.0微克/mL至大于约500.0微克/mL或其任何增量值。应当理解，这些值和范围之间的所有值和范围均意在涵盖在本发明中。
本公开内容的制剂可以以可药用溶液施用，其可常规地包含可药用浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、辅料和任选地其他治疗成分。
对于治疗用途，可通过将化合物递送至期望表面的任何方式向对象施用有效量的化合物。可通过技术人员已知的任何手段来实现施用药物组合物。施用途径包括但不限于静脉内、肌内、腹膜内、膀胱内(膀胱)、经口、皮下、直接注射(例如，注射到肿瘤或脓肿中)、经黏膜(例如，眼表面)、吸入和表面。
对于静脉内和其他肠胃外施用途径，本公开内容的化合物可配制成冻干制剂、脂质体嵌入或包封的活性化合物的冻干制剂、水性混悬剂中的脂质复合物或盐复合物。冻干制剂通常在施用之前不久在合适的水溶液中重构，例如在无菌水或盐水中重构。
对于经口施用，可通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体组合来容易地配制化合物。这样的载体能够使本公开内容的化合物被配制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等，以供待治疗的对象经口摄入。用于经口使用的药物制剂可作为固体赋形剂获得，如果期望的话，在添加合适的辅料之后，任选地研磨所得混合物并加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone，PVP)。如果期望的话，可添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。任选地，经口制剂也可在盐水或缓冲液(例如，用于中和内部酸条件的EDTA)中配制，或者可在没有任何载体的情况下施用。
还考虑了本公开内容化合物的经口剂型。可对本公开内容化合物进行化学修饰，以使得该衍生物的经口递送是有效力的。通常，考虑的化学修饰是化合物本身的至少一个部分的连接，其中所述部分允许(a)抑制酸水解；和(b)从胃或肠摄入到血流中。还期望增加化合物的整体稳定性并增加体内循环时间。这样的部分的一些实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、以及聚脯氨酸。Abuchowski和Davis，“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”，In：Enzymes as Drugs，Hocenberg和Roberts，eds.，Wiley-Interscience，New York，N.Y.，pp.367-383(1981)；Newmark et al.，J Appl Biochem 4：185-9(1982)。可使用的另一些聚合物是聚-1，3-二氧杂环戊环和聚-1，3，6-三氧杂环辛烷。对于药物用途，如上表明，聚乙二醇部分是合适的。
释放本公开内容化合物的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域的技术人员可获得不会在胃中溶解但会在十二指肠或肠中的其他地方释放材料的制剂。释放可通过保护本公开内容化合物或通过在胃环境外(例如在肠中)释放化合物来避免胃环境的有害影响。
为了确保完全的胃抗性，在至少pH 5.0下不可渗透的包衣是必要的。用作肠溶包衣的较常见惰性成分的一些实例是乙酸纤维素偏苯三酸酯(cellulose acetatetrimellitate，CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate，HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate，PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(celluloseacetate phthalate，CAP)、Eudragit L、Eudragit S和虫胶(shellac)。这些包衣可用作混合膜。
也可在片剂上使用包衣或包衣混合物，其并非旨在针对胃提供保护。这可包括糖包衣或使片剂更容易吞咽的包衣。胶囊剂可由用于递送干的治疗剂(例如粉末)的硬壳(例如明胶)组成；对于液体形式，可使用软明胶壳。扁囊剂(cachet)的壳材料可以是厚的淀粉纸或其他可食用的纸。对于丸剂、锭剂、模制片剂或片剂研磨物(tablet triturate)，可使用湿法聚集(moist massing)技术。
治疗剂可作为细碎多颗粒以约1mm粒度的颗粒剂或丸粒剂(pellet)的形式包含在制剂中。用于胶囊剂施用的材料的制剂也可以是散剂、轻微压缩的可咀嚼物(lightlycompressed plug)或甚至是片剂。治疗剂可通过压缩来制备。
着色剂和矫味剂可均包含在内。例如，本公开内容化合物可被配制(例如通过脂质体或微球包封)并随后进一步包含在可食用产品中，例如含有着色剂和矫味剂的冷藏饮料中。
可用惰性材料稀释治疗剂或提高治疗剂的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其是甘露糖醇、a-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、经修饰右旋糖酐和淀粉。某些无机盐也可用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些市售稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
崩解剂可包含在将治疗剂配制成固体剂型中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的商业崩解剂Explotab。羟基乙酸淀粉钠、安伯来特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、藻酸钠、明胶、橘皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土均可被使用。崩解剂的另一种形式是不溶性阳离子交换树脂。粉末胶(powderedgum)可用作崩解剂和黏合剂，并且这些可包括粉末胶，例如琼脂、刺梧桐胶(Karaya)或西黄蓍胶。藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
黏合剂可用于将治疗剂保持在一起以形成硬片剂，并且包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、淀粉和明胶。另一些包括甲基纤维素(methyl cellulose，MC)、乙基纤维素(ethyl cellulose，EC)和羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)二者均可在醇溶液中用于使治疗剂粒化。
抗摩擦剂(anti-frictional agent)可包含在治疗剂的制剂中，以阻止在配制过程中黏冲(Sticking)。润滑剂可用作治疗剂与模壁之间的层，并且这些可包括但不限于：硬脂酸(包括其镁盐和钙盐)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可使用可溶性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、多种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可添加在配制期间可改善药物流动特性并在压缩期间帮助重排的助流剂。助流剂可包括淀粉、滑石、致热二氧化硅和水合硅铝酸盐。
为了帮助治疗剂溶解到水性环境中，可添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可包括阴离子型洗涤剂，例如十二烷基硫酸钠、二辛基钠磺基琥珀酸盐和二辛基钠磺酸盐。可使用的阳离子型洗涤剂包括苯扎氯铵和苄索氯铵。可包含在制剂中作为表面活性剂的潜在非离子型洗涤剂包括聚桂醇400；聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)；聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)10、50和60；单硬脂酸甘油酯；聚山梨酸酯40、60、65和80；蔗糖脂肪酸酯；甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可单独或作为混合物以不同比例存在于本公开内容化合物或衍生物的制剂中。
可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合胶囊剂(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊剂。推入-配合胶囊剂可包含活性成分与填充剂(例如乳糖)、黏合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂的混合。在软胶囊剂中，可将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。也可使用配制用于经口施用的微球。这样的微球在本领域中已被很好地定义。用于经口施用的所有制剂应是适合于这样的施用的剂量。
对于经颊施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于表面施用，化合物可配制成如本领域公知的溶液剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。全身性制剂包括被设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及被设计用于经皮、经黏膜、经口或经肺施用的那些。
对于通过吸入施用，根据本公开内容使用的化合物可伴有使用合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)从加压包装或喷雾器以气雾剂喷射呈现的形式方便的递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送计量的量来确定。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(cartridge)(例如，明胶)可配制为包含化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
当期望全身性地递送化合物时，可将其配制成用于通过注射(例如，通过推注注射或持续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以在添加防腐剂的情况下以单位剂型(例如在安瓿中或在多剂量容器中)存在。组合物可采取例如在油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的这样的形式，并且可包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的混悬剂制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油(例如芝麻油)、或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射混悬剂可包含提高混悬剂黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬剂还可包含合适的稳定剂或提高化合物的溶解性以允许高度浓缩溶液剂制备的药剂。
或者，活性化合物可以是粉末形式，以用于在使用之前用合适的载剂(例如无菌无热原水)构建。
化合物也可以配制成经直肠或经阴道组合物，例如栓剂或保留灌肠剂(retentionenema)，例如包含常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
除上述制剂之外，还可将化合物配制成储存制剂(depot preparation)。这样的长效制剂可使用合适的聚合物或疏水性材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶性(sparingly soluble)衍生物，例如微溶性盐。
药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的一些实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，例如聚乙二醇。
合适的液体或固体药物制剂形式为，例如，用于吸入的水性或盐水溶液；微囊化的、包封的(encochleated)、包衣于微观金颗粒(microscopic gold particle)上的、包含在脂质体中的、雾化的(nebulized)气雾剂；用于植入到皮肤中的、或干燥至尖锐物体上以被划进皮肤中的丸粒剂。药物组合物还包括颗粒剂、散剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、乳膏剂、滴剂或具有活性化合物延长性释放的制剂，在其制剂中，习惯上使用上述赋形剂和添加剂和/或辅料，例如崩解剂、黏合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂或增溶剂。药物组合物适用于多种药物递送系统。对于药物递送方法的简要综述，参见Langer，R.，Science 249：1527-33(1990)。
本公开内容的化合物和任选地其他治疗剂可以以本身(纯的(neat))或以可药用盐的形式施用。当在药物中使用时，盐应是可药用的，但可方便地使用非可药用的盐以制备其可药用盐。这样的盐包括但不限于由以下酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。同样，这样的盐可制备为碱金属或碱土盐，例如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。
合适的缓冲剂包含：乙酸和盐(1％至2％w/v)；柠檬酸和盐(1％至3％w/v)；硼酸和盐(0.5％至2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8％至2％w/v)。合适的防腐剂包含苯扎氯铵(0.003％至0.03％w/v)；氯丁醇(0.3％至0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01％至0.25％w/v)和硫柳汞(0.004％至0.02％w/v)。
本公开内容的药物组合物含有包含在可药用载体中的有效量的如本文中所述的化合物和任选地治疗剂。术语“可药用载体”意指适合施用于人或其他脊椎动物的一种或更多种相容性的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以促进应用。药物组合物的组分还能够与本公开内容的化合物混合，以及与彼此混合，以使得不存在会显著损害期望的药物效力的相互作用的方式。
治疗剂(具体地包括但不限于本公开内容的化合物)可以以颗粒提供。本文中使用的颗粒意指可以全部或部分由本公开内容化合物或如本文中所述的其他治疗剂组成的纳米粒或微粒(或在一些情况下更大的颗粒)。颗粒可以在被包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的核芯中包含治疗剂。治疗剂也可以分散在整个颗粒中。治疗剂也可以被吸附到颗粒中。颗粒可以具有任何级别的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放及其任意组合等。除了治疗剂之外，颗粒还可包含药学和医学领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。颗粒可以是包含为溶液或半固体状态的本公开内容化合物的微胶囊。颗粒实际上可以是任何形状。
不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料二者均可用于制造用于递送治疗剂的颗粒。这样的聚合物可以是天然或合成聚合物。聚合物基于期望释放的时间段来选择。特别令人感兴趣的生物黏附聚合物包括在Sawhney et al.，Macromolecules 26：581-587(1993)中描述的可生物侵蚀的水凝胶，其的教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。
治疗剂可包含在控制释放系统中。术语“控制释放”旨在指任何含有药物的制剂，其中药物从制剂中释放的方式和谱受到控制。这指的是立即释放制剂和非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)以其常规意义使用，是指在延长的时间段内提供药物的逐渐释放并且可以导致延长时间段内基本上恒定的药物血液水平的药物制剂。术语“延迟释放”以其常规意义使用，是指其中在制剂施用与药物从其中释放之间存在时间延迟的药物制剂。“延迟释放”可以涉及或可以不涉及药物在延长时间段内的逐渐释放，并因此可以是或可以不是“持续释放”。
长期持续释放植入物(implant)的使用可特别适合于治疗慢性病症。本文中使用的“长期”释放意指构建和布置植入物以递送治疗水平的活性成分持续至少7天，并且多至30至60天。长期持续释放植入物是本领域普通技术人员公知的并且包括一些上述释放系统。
相关领域的普通技术人员将理解，鉴于普通技术人员已知的信息，对本文中所述组合物和方法的其他合适的修改和改编从本文中所包含的公开内容的描述中容易地显现，并且可以在不脱离本公开内容的范围或其任何实施方案的情况下做出。
实施例
现在一般性地描述本公开内容，其通过参考以下实施例将更容易地被理解，所述实施例仅出于举例说明本公开内容的多个方面和实施方案的目而包括在内并且不旨在限制本公开内容。
PLE衍生物的合成
基于二甲苯的FL-PLE(图3)和Pro-FL-PLE(图4)的合成以2至3个步骤(图5)完成。
可被ROS、酶和低pH或肿瘤微环境中的任何其他触发因素裂解的脂质-荧光素缀合物的受保护形式(图6)也可以以类似方式合成(图6)。该合成也适用于制备包含用于双特异性的两个不同保护基的Pro-FL-PLE(逻辑门或双门方法，图7)。
合成和表征
用于脂质-接头(MS-100)、脂质-FITC(MS-109)和掩蔽的脂质-FITC(MS-115)的合成程序
脂质MS-100的制备。将N，N-二甲基脑磷脂十八烷基酯(5mg，0.011mmol，1当量)和4-(溴甲基)苄胺.HBr盐(3.4mg，0.012mmol，1.1当量)溶解在0.3mL氯仿(或甲苯)中。在添加碳酸钾(1.5mg，0.011mmol，1当量)之后，将所得混合物加热至80℃并搅拌12小时。反应的完成由LC-MS监测(流动相为A＝20mM碳酸氢铵缓冲液，pH 7；B＝乙腈；梯度为7分钟内0至100％B，0.75mL分钟-1，λ＝220nm)。将粗制产物用于下一步。
脂质-FITC MS-109的制备。将来自上述反应的粗制脂质MS-100(0.011mmol)与异硫氰酸荧光素(4.3mg，0.011mmol，1.0当量)和碳酸钾(4.5mg，0.033mmol，3.0当量)在0.3mL氯仿中反应。将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成通过LC-MS监测(保留时间＝4.2分钟，流动相为A＝20mM碳酸氢铵缓冲液，pH 7；B＝乙腈；梯度为7分钟内0至100％B，0.75mL分钟-1，λ＝280nm)。通过使干燥的氮气经过来蒸发溶剂。将所得混合物溶解在DMSO中(注意：添加足量的DMSO以制备黏度较低的溶液。将溶液通过0.45微米过滤器过滤，然后加载到HPLC上。应避免任何剧烈摇动或移液，以防止形成乳液)。然后通过HPLC对溶液进行纯化(流动相为A＝20mM乙酸铵缓冲液，pH 7；B＝乙腈；梯度为35分钟内0至100％B，12mL分钟-1，λ＝280nm)。将具有纯产物的级分合并并冻干以提供6mg(59％产率)的MS-109。
掩蔽的脂质-FITC MS-115的制备。将脂质-FITC MS-109(4mg，0.004mmol)与1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)碳酸酯(3.5mg，0.010mmol，2.2当量)和DIEA(3.0当量)在0.15mL氯仿-DMSO(2∶1)中反应。将混合物在室温下搅拌12小时。反应的完成由LC-MS监测(保留时间＝5.8分钟，流动相为A＝20mM碳酸氢铵缓冲液，pH 7；B＝乙腈；梯度为7分钟内0至100％B，0.75mL分钟-1，λ＝280nm)。通过使干燥的氮气经过来蒸发溶剂。将所得混合物溶解在DMSO中(注意：添加足量的DMSO以制备黏度较低的溶液。将溶液通过0.45微米过滤器过滤，然后加载到HPLC上。应避免任何剧烈摇动或移液，以防止形成乳液)。然后通过HPLC对溶液进行纯化。(保留时间＝流动相为A＝20mM乙酸铵缓冲液，pH 7；B＝乙腈；梯度为35分钟内0至100％B，12mL分钟-1，λ＝280nm)。将具有纯产物的级分合并并冻干以提供1mg(18％)MS-115。
1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基(2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基)碳酸酯根据Journal of Medicinal Chemistry，53(21)，7767-7777；2010中报道的方案制备。
编号的实施方案
实施方案1涉及式(I)或(II)化合物或其可药用盐：
其中：
R1独立地为H或在肿瘤胞外基质中脱保护的保护基；
Y为不存在、-N(H)C(S)N(H)-、-N(H)C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(S)-、-C(O)-N(H)-、-C(S)N(H)-、-C(O)O-、-N(H)-、-S(O)N(H)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)3-、-P(O)2N(H)-、-P(O)3-；
L是接头；并且
脂质是癌细胞靶向脂质；并且
至少一个R1是保护基。
实施方案2涉及实施方案1所述的化合物，其中两个R1均是保护基。
实施方案3涉及实施方案1所述的化合物，其中每个R1不同。
实施方案4涉及实施方案1所述的化合物，其中两个R1相同。
实施方案5涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基是ROS可裂解基团。
实施方案6涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基是酸可裂解基团。
实施方案7涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基被还原裂解。
实施方案8涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基是酶可裂解基团。
实施方案9涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基在低pH下可裂解。
实施方案10涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基被肿瘤微环境中的任何触发因素裂解。
实施方案11涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基是
实施方案12涉及实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中所述保护基是
实施方案13涉及实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中L是UV活性接头。
实施方案14涉及实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中L是发色团。
实施方案15涉及实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中L是
实施方案16涉及实施方案1至15中任一项所述的化合物，其中脂质可以是包含5至30个碳原子的脂质。
实施方案17涉及实施方案1至16中任一项所述的化合物，其中脂质是
实施方案18涉及实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案19涉及实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案20涉及实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案21涉及药物组合物，其包含实施方案1至20中任一项所述的化合物以及可药用载体。
实施方案22涉及在患有癌症的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的实施方案1至20中任一项所述的化合物或实施方案18所述的药物组合物，由此治疗所述对象的癌症。
实施方案23涉及实施方案22所述的方法，其中所述癌症是胶质瘤。
实施方案24涉及制备脂质-FITC的方法，其包括：
使脂质与异硫氰酸荧光素和碱在溶剂中反应。
实施方案25涉及制备掩蔽的脂质-FITC的方法，其包括：
使脂质-FITC与保护基和碱在溶剂中反应。
实施方案26涉及制备具有异质保护基的FITC-PLE的方法，其包括：制备具有异质保护基的FITC-PLE的方法，其包括：
i)使脂质与氨基苄基溴化物缀合以产生季铵中间体，ii)使所述中间体与异硫氰酸荧光素偶联以产生基于二甲苯的FL-，以及iii)任选地保护Pro-FL-PLE。
实施方案27涉及实施方案24至26中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸钾、碳酸钠、三烷基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合。
实施方案28涉及实施方案24至26中任一项所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
实施方案29涉及实施方案24至28中任一项所述的方法，其中所述溶剂是氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水或其任意组合。
实施方案30涉及实施方案24至28中任一项所述的方法，其中所述溶剂是氯仿。
实施方案31涉及实施方案30所述的方法，其中所述碱是DIEA。
实施方案32涉及实施方案24至26中任一项所述的方法，其中所述溶剂是氯仿-DMSO(2∶1)。
通过引用的并入
本文中引用的所有专利、专利申请公开、期刊文章、书籍和其他出版物均通过引用在此并入。
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文中描述的本公开内容的多个实施方案的许多等同方案。这样的等同方案涵盖在所附权利要求书中。
Claims (37)
1.式(I)或(II)化合物或其可药用盐：
其中：
R1独立地为H或在肿瘤胞外基质中脱保护的保护基；
Y为不存在、-N(H)C(S)N(H)-、-N(H)C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-N(H)C(S)-、-C(O)-N(H)-、-C(S)N(H)-、-C(O)O-、-N(H)-、-S(O)N(H)-、-S(O)2N(H)-、-S(O)3-、-P(O)2N(H)-或-P(O)3-；
L是接头；并且
脂质是癌细胞靶向脂质；并且
至少一个R1是保护基。
2.权利要求1所述的化合物，其中两个R1均是保护基，其可以相同或不同。
3.权利要求1所述的化合物，其中所述保护基是活性氧物质(ROS)可裂解基团。
4.权利要求1所述的化合物，其中所述保护基是
5.权利要求1所述的化合物，其中所述保护基是
6.权利要求1所述的化合物，其中L是紫外线(UV)活性接头。
7.权利要求1所述的化合物，其中L是发色团。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L是
9.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中脂质是
10.权利要求8所述的化合物，其中脂质是
11.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
12.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
13.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
14.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物以及可药用载体。
15.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所述的化合物以及可药用载体。
16.药物组合物，其包含权利要求8所述的化合物以及可药用载体。
17.药物组合物，其包含9所述的化合物以及可药用载体。
18.药物组合物，其包含10所述的化合物以及可药用载体。
19.药物组合物，其包含权利要求11至13中任一项所述的化合物以及可药用载体。
20.在患有癌症的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物组合物，由此治疗所述对象的癌症。
21.在患有癌症的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求8所述的化合物或其药物组合物，由此治疗所述对象的癌症。
22.在患有癌症的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求9所述的化合物或其药物组合物，由此治疗所述对象的癌症。
23.在患有癌症的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求10所述的化合物或其药物组合物，由此治疗所述对象的癌症。
24.在患有癌症的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求11至13中任一项所述的化合物或其药物组合物，由此治疗所述对象的癌症。
25.制备脂质-FITC(异硫氰酸荧光素)的方法，其包括：
使脂质与FITC和碱在溶剂中反应。
26.权利要求25所述的方法，其中所述碱是碳酸钾、碳酸钠、三烷基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合。
27.权利要求25所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
28.权利要求25所述的方法，其中所述溶剂是氯仿、四氢呋喃、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水或其任意组合。
29.权利要求25所述的方法，其中所述溶剂是氯仿。
30.制备掩蔽的脂质-FITC(异硫氰酸荧光素)的方法，其包括：
使脂质-FITC与保护基和碱在溶剂中反应。
31.权利要求30所述的方法，其中所述碱是N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。
32.权利要求30或31所述的方法，其中所述溶剂是氯仿-DMSO(2∶1)。
33.制备具有异质保护基的FITC-PLE的方法，其包括：
i)使脂质与氨基苄基溴化物缀合以产生季铵中间体，ii)使所述中间体与异硫氰酸荧光素偶联以产生基于二甲苯的FL-PLE，以及iii)任选地保护Pro-FL-PLE。
34.权利要求33所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
35.权利要求33所述的方法，其中所述碱是吡啶。
36.权利要求33所述的方法，其中所述溶剂是氯仿。
37.权利要求33所述的方法，其中所述溶剂和碱是吡啶。
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| BANKS PETER R.等: "Comparison of Three Common Amine Reactive Fluorescent Probes Used for Conjugation to Biomolecules by Capillary Zone Electrophoresis", 《BIOCONJUGATE CHEMISTRY》, vol. 6, no. 4, 1 July 1995 (1995-07-01), pages 447 - 458, XP093044229, DOI: 10.1021/bc00034a015 * |
| CHRISTOPHER J CHENG 等: "Enhanced siRNA delivery into cells by exploiting the synergy between targeting ligands and cell-penetrating peptides", 《BIOMATERIALS》, vol. 32, no. 26, 20 April 2011 (2011-04-20), pages 6194 - 6203, XP028097275, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2011.04.053 * |
| DAN KRISHNA等: "DNA nanodevices map enzymatic activity in organelles", 《NATURE NANOTECHNOLOGY》, vol. 14, no. 3, 11 February 2019 (2019-02-11), pages 252 - 259, XP036718427, DOI: 10.1038/s41565-019-0365-6 * |
Also Published As
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