CN106631808A - 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种大黄酸酯衍生物，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：n＝1，2，3，4。合成出酯衍生物从而提高大黄酸脂溶性，然后以大黄酸酯衍生物为主药制成口服纳米混悬剂。本发明通过大黄酸酯衍生物的合成提高了药物的脂溶性，克服了大黄酸脂溶性差的问题，然后将其制成纳米混悬剂从而提高其水溶性，最终使得大黄酸(RH)的生物利用度得到提高。

Description

一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
大黄酸是从大黄、何首乌、番泻叶、芦荟等中药中提取分离出来或经适当的化学反应制备而得，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性，它具有类似四环素类的结构特征，具有碱金属粒子络合能力，使其具有亲骨性，并且在治疗骨关节炎、糖尿病肾病等疾病及协同抗肿瘤方面表现突出。
大黄酸在水，乙醇等溶剂中溶解性差，无法将其制成注射剂；而口服大黄酸后体内消除较快，从而导致生物利用度低，限制了其在临床上的应用。近几年来关于大黄酸的结构修饰方面主要集中在7位酚羟基和三位羧基的，七位酚羟基主要是形成醚键或者与羧基发生酯化，从而提高大黄酸的抗炎活性，三位羧基多形成酰胺键和酯键。目前关于形成酰胺键的研究较多，主要用于提高大黄酸的抗肿瘤作用，而将大黄酸酯化，然后改变它的理化性质，再将其制成制剂的研究目前还没有出现过。
纳米混悬剂系采用少量表面活性剂稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系，纳米混悬剂能增加难溶性药物溶出度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及提高药效，同时纳米混悬剂中“纯的”药物纳米晶对胃肠道和黏膜组织具有较好的黏附性，可以延长药物在体内的滞留时间，进一步提高生物利用度。纳米混悬剂中的药物粒子通常以无定型和晶体两种形式存在，药物粒子的不同形态对于药物的溶出以及吸收有很大的影响。
目前上市的大黄酸前体药物双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂，是一种胶囊剂，但它是属于二乙酰大黄酸，在大黄酸的酚羟基上进行修饰的。对于大黄酸三缩四乙二醇酯的合成至今未见报道。CN 104529782公开了大黄酸多元醇酯的合成及抗肿瘤活性研究，但是只合成了大黄酸丙二醇酯，且使用此专利中的方法合成出的大黄酸三缩四乙二醇酯损失较多，对于大黄酸丁二醇酯，大黄酸一缩二乙醇酯分离纯化的方法比较耗时，且步骤繁琐，耗材大。本发明研究的分离提纯方法简单，目前并没有人研究过，且处理粗品后，得到的产物纯度高达97％。对于将大黄酸制成大黄酸酯衍生物提高脂溶性，以及再将其制成纳米混悬剂提高水溶性，最终提高大黄酸生物利用度的研究至今未见报道。
发明内容
本发明目的是提供一种大黄酸酯衍生物及其制备方法和应用，本发明通过对大黄酸3位羧基的酯化，引入酯键和不同长度的碳链，从而可以提高化合物的脂溶性，改变其油水分配系数。并以该大黄酸酯衍生物作为有效成分研制出了纳米混悬剂。从而解决了大黄酸生物利用低，临床应用开发困难的问题。
本发明采用的技术方案为：
一种大黄酸酯衍生物，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：
n＝1，2，3，4
所述大黄酸酯衍生物的制备方法，步骤如下：
1)将大黄酸加入到反应物中，然后缓慢滴加催化剂，80-90℃搅拌反应2～8h后停止反应；待反应液降至室温后，倒入冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼；
2)向滤液中加入二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物；滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物。
所述的制备方法，步骤1)中大黄酸与反应物的质液mg/ml比为2.5-26:1。
所述的制备方法，步骤1)中的反应物为H(OCH2CH2)nOH、或HO(CH2)nOH、或H(OCH2CH2)nOH的甲苯溶液，或H(OCH2CH2)nOH的氯仿溶液，或HO(CH2)nOH的甲苯溶液、或HO(CH2)nOH的氯仿溶液。
所述的制备方法，步骤1)中的催化剂为浓硫酸。
所述大黄酸酯衍生物作为主药在制备纳米混悬剂上的应用。
所述的应用，所述纳米混悬剂按重量百分比，包含1.8％-76％的大黄酸酯衍生物，和5％-66％的稳定剂。
所述的应用，所述稳定剂为泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、PVP、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或两种以上混合。
所述的应用，所述泊洛沙姆的型号为F68，F87，F108或F127。
本发明具有以下有益效果：
将大黄酸制成大黄酸酯衍生物，可以改善化合物的理化性质，对大黄酸的临床应用开发有重要意义。
本发明工艺简单，丁二醇，一缩二乙二醇等价格便宜。
本发明载药量高，适合临床上大剂量使用的药物。
本发明使用少量稳定剂和有机溶剂，且安全性高。
通过大鼠体内药动实验的研究，本发明能提高大黄酸的生物利用度。
本发明将大黄酸酯衍生物的合成同制剂结合，从理化性质和剂型两方面进行研究，最后使得大黄酸的生物利用度得到较大范围的提高。
本发明为难溶于水，难溶于有机溶剂的化合物临床应用提供了思路。
附图说明
图1为实施例9制备的大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂(RH-DE-NS)透射电镜图。
图2为实施例9制备的大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂粒径分布图。
图3为实施例9制备的的大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂的Zeta电位图。
图4表示本发明的大黄酸、大黄酸酯衍生物、大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂药时曲线图。
图5表示本发明制备的大黄酸乙二醇酯(RH-EE)质谱图。
图6表示本发明制备的大黄酸丙二醇酯(RH-PE)质谱图。
图7表示本发明制备的大黄酸丁二醇酯(RH-BE)质谱图。
图8表示本发明制备的大黄酸一缩二乙二醇酯(RH-DE)质谱图。
图9表示本发明制备的大黄酸三缩四乙二醇酯(RH-TE)质谱图。
具体实施方式
一种大黄酸酯衍生物的制备方法
采用大黄酸与HO(CH2)nOH或H(OCH2CH2)nOH通过酯化反应形成羧酸酯衍生物。
具体为：
1)称取0.5g(1.76mmol)大黄酸，加入80mL HO(CH2)nOH或H(OCH2CH2)nOH，缓慢滴加4mL浓硫酸，85℃搅拌反应，反应期间每隔1h，取样，薄层监测反应，4h反应完毕，待反应液降至室温，倒入150mL冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼。
2)滤液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物。滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物，产物纯度均可大于97％。
由图5可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):327.0[M-H]-，得化合物分子量为328，与RH-EE分子量一致；
由图6可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):341.0[M-H]-，得化合物分子量为342，与RH-PE分子量一致；
由图7可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):355.0[M-H]-，得化合物分子量为356，与RH-BE分子量一致；
由图8可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):372.0[M-H]-，得化合物分子量为371，与RH-DE子量一致；
由图9可知，阴离子扫描，测试化合物质谱，得MS(ESI)m/z(％):459.0[M-H]-，得化合物分子量为460，与RH-TE子量一致。
核磁结果
大黄酸乙二醇酯(RH-EE)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.43(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.76-7.73(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.54(t,2H,CH 2CH2OH),4.03(t,2H,CH2CH 2OH)。
大黄酸丙二醇酯(RH-PE)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.43(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.76-7.73(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.54(t,2H,CH 2CH2OH),4.03(t,2H,CH2CH 2OH)。
大黄酸丁二醇酯(RH-BE)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),11.98(s,1H),8.42(s,1H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H)7.88(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.75-7.73(m,1H,Ar-H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.27(s,1H,Ar-H),4.44(t,2H,COOCH 2),3.76(t,2H,COOCH2CH 2),1.95–1.91(m,2H,CH 2OH),1.78–1.74(m,2H,CH 2CH2OH).
大黄酸一缩二乙二醇酯(RH-DE)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.42(s,1H,Ar-H)7.94(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.75-7.73(m,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.58–4.55(m,COOCH 2),3.90–3.88(m,2H,COOCH2CH 2O),3.81–3.79(m,2H,CH2CH 2OH),3.70–3.68(m,2H,CH 2CH2OH),1.88(s,1H,CH2CH2OH).
大黄酸三缩四乙二醇酯(RH-TE)
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H,OH),11.97(s,1H,OH),8.44(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.75-7.73(m,1H,Ar-H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.56–4.54(m,2H,COOCH 2CH2),3.89–3.87(m,2H,COOCH2CH 2),3.74-3.72(m,12H).
实施例1大黄酸酯衍生物
1)称取0.5g(1.76mmol)大黄酸，加入80mL HO(CH2)4OH，缓慢滴加4mL浓硫酸，85℃搅拌反应，反应期间每隔1h，取样，薄层监测反应，4h反应完毕，待反应液降至室温，倒入150mL冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼。
2)滤液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物。滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物，产物纯度大于97％，收率为83.2％。
实施例2大黄酸酯衍生物
方法同实施例1，仅改变步骤1)中大黄酸的用量为1g(3.52mmol)，得到产物的纯度大于97％，收率为58％。
实施例3大黄酸酯衍生物
方法同实施例1，仅改变步骤1)中大黄酸的用量为2g(7.04mmol)，得到产物的纯度大于97％，收率为24％。
由实施例1-3可知，大黄酸的不同含量对产物纯度以及回收率的影响为：随着大黄酸含量的增加，产物的纯度变化不大，但是回收率影响较大，大黄酸的用量越大，产物的回收率越小，这是由于大黄酸溶解性太差，能溶解到一定溶剂中的大黄酸的量不变的，过量的大黄酸并没有参与反应。
实施例4大黄酸酯衍生物
方法同实施例1，仅改变步骤1)中反应温度，即90℃搅拌反应，得到产物的纯度大于96％，相对于原料大黄酸收率为80.4％。
实施例5大黄酸酯衍生物
方法同实施例1，仅改变步骤1)中反应温度，即80℃搅拌反应，得到产物的纯度大于97％，相对于原料大黄酸收率为63.5％。
由实施例1、4、5可知，温度对于产物的纯度以及回收率有较大的影响，90℃时反应较完全，但是温度过高，容易生成一些其他杂质；80℃时，大黄酸反应较少；85℃时反应比较完全，且大黄酸均是发生酯化反应，所以优选反应温度为85℃。
实施例6大黄酸酯衍生物
1)称取0.2g大黄酸，加入2mL HO(CH2)2OH和80mL甲苯，缓慢滴加3滴mL浓硫酸，85℃搅拌反应，反应期间每隔1h，取样，薄层监测反应，4h反应完毕，反应液降至室温，倒入150mL冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼。
2)滤液中加入150mL二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物。滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体-大黄酸酯衍生物，产物纯度大于98％，收率为72％。
实施例7大黄酸酯衍生物
方法同实施例6，仅改变步骤1)中反应溶剂，即加入80mL H(OCH2CH2)2OH，得到产物的纯度大于97％，相对于原料大黄酸收率为82％。
实施例8大黄酸酯衍生物
方法同实施例6，仅改变步骤1)中反应溶剂，即加入2mL H(OCH2CH2)2OH和80mL氯仿，得到产物的纯度大于97％，相对于原料大黄酸收率45.2％。
由实施例6-8可知，不同反应溶剂对产物纯度以及回收率的影响为：以反应物HO(CH2)2OH或者H(OCH2CH2)2OH为反应溶剂时，反应物的纯度以及回收率都较高，但是以甲苯和氯仿为反应溶剂时，产物的回收率较小。
实施例9一种大黄酸衍生物纳米混悬剂(大黄酸衍生物以大黄酸丁二醇酯为例)
通过沉淀法和高压均质法联用，具体制备方法如下：
1)称取50mg大黄酸丁二醇酯置于1mL DMF中，超声至完全溶解得到溶液A。
2)称取25mg F68、20mg卵磷脂置于40mL去离子水中，超声至完全溶解得到溶液B。
3)将溶液B置于冰水浴中，在搅拌的条件下，将溶液A缓慢滴加到B中，搅拌30min，将得到的初混悬剂。
4)然后在20000转速下剪切4min。
5)立即在11859psi压力下进行微射流，循环15次，最后制备出大黄酸酯衍生物纳米混悬剂，沉淀法与高压均质法结合制备出的纳米混悬剂稳定，不易聚沉，且PDI较小，粒径均一，粒径为234nm，PDI为0.165，Zeta电位-21.5mv。
由图1可知，大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂(RH-BE-NS)的药物粒子呈球形，粒子之间不黏连，粒径在230nm左右，说明大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂稳定，未发生聚集。由图2可知，大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂的粒径在230nm左右，与透射电镜测定结果接近。由图3可知，大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂的Zeta电位绝对值大于20。
实施例10一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂
方法同实施例9，仅将步骤1)中大黄酸丁二醇酯用量改为100mg最后得到纳米混悬剂，测得其粒径为233.5nm，PDI为0.254，Zeta电位为-17.6mv。
实施例11一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂
方法同实施例9，仅将步骤1)中大黄酸丁二醇酯用量改为200mg最后得到纳米混悬剂，测得其粒径为474.3nm，PDI为0.308，Zeta电位为-19.8mv。
由实施例9-11可知，大黄酸丁二醇酯的不同含量对纳米混悬剂粒径及PDI的影响为：大黄酸丁二醇酯的不同含量是影响纳米混悬剂粒径以及PDI的一个关键因素，随着大黄酸丁二醇酯含量的增加，纳米混悬剂的粒径以及PDI随之增大，Zeta电位随之减小。由于稳定剂是黏附在药物粒子的表面，以及分散在水溶液中，使得药物粒子不会发生聚集，保持一个稳定平衡状态。但是随着药物浓度增大，平衡被破坏，药物粒子虽然在高压均质下减小，但是会快会聚集，使得粒径增大，PDI值增大。
实施例12一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂
方法同实施例9，仅将步骤2)中的稳定剂25mg F68、20mg卵磷脂改为20mg F68、10mg卵磷脂，最后得到纳米混悬剂，测得粒径为256.3nm，PDI为0.154，Zeta电位为-22.6mv。
实施例13一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂
方法同实施例9，仅将步骤2)中的稳定剂25mg F68、20mg卵磷脂改为20mg F407、10mg卵磷脂，最后得到纳米混悬剂。最后得到纳米混悬剂，测得粒径为427nm，PDI为0.613，Zeta电位为-17.1mv。
实施例14一种大黄酸酯衍生物纳米混悬剂
方法同实施例9，仅将步骤2)中的稳定剂25mg F68、20mg卵磷脂改为20mg F68、10mg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，最后得到纳米混悬剂。测得粒径为496.5nm，PDI为0.482，Zeta电位为-20.8mv。
由实施例9、12-14可知，稳定剂种类及含量对纳米混悬剂的粒径及Zeta电位，PDI的影响：不同的稳定剂种类对于纳米混悬剂的粒径、Zeta电位，PDI的影响较大。F127和F68都属于亲水性泊洛沙姆，但是以F127和卵磷脂合用时，所制备出的纳米混悬剂粒径及PDI较F68大；以维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和卵磷脂合用时，所制备出的纳米混悬剂粒径较大，但Zeta电位与F68结果接近，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯虽然可以作为乳化剂，稳定剂，增溶剂，同时可以促进药物吸收，但是其不利于制备较小粒径的纳米混悬剂。稳定剂的含量过少，不能达到稳定药物粒子的效果；稳定剂含量过高，无实际意义，而且浪费材料。
实施例15大黄酸酯衍生物及大黄酸油水分配系数的测定
取200mL正辛醇，用等量的蒸馏水饱和(在振荡器中震荡24h),分别称取定量大黄酸以及大黄酸酯衍生物，将其分别加入到5mL蒸馏水饱和的正辛醇中，最后得到药物的正丁醇溶液，再加入等量的正辛醇饱和的水溶液，将其置于空气振荡器中，震荡24h，温度为常温，震荡速度，155rpm。最后用液相测定油相的浓度，然后根据油相计算出水相的药物浓度。根据下列公式求得油水分配系数。
表1油水分配系数
结果分析，除了一缩二乙二醇酯衍生物外，其它产物的油水分配系数均大于大黄酸。大黄酸、大黄酸酯衍生物、大黄酸酯衍生物纳米混悬剂的体内药动学。
实施例16以大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂为例研究
取42只SD大鼠，体重为250g±40g，随机分成7组，每组6只，给药前禁食12小时，但是自由饮水，给药前称重，7组大鼠分别口服灌胃为大黄酸(混悬于0.5％的CMCNa溶液)，大黄酸酯衍生物(混悬于0.5％的CMCNa溶液)，大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂，然后于5min，10min，15min，20min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h，24h眼眶取血1mL，置于肝素管中，在10000转速下离心10min，取上清，然后处理样品，用液相测定大黄酸的血药浓度。
表2药动数据参数
从表2中可以看出，大黄酸酯衍生物，随着碳链的增长，AUC值逐渐增大。
大黄酸三缩四乙二醇酯与其他酯衍生物相比，它对于大黄酸的AUC提高的最多，提高了2.17倍，但是它的Tmax最小，这是由于不仅引入了酯键和长碳链，还引入了醚键和羟基，它们与水形成氢键从而导致水溶性和脂溶性都有所提高导致的。
由上可知，大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂大鼠口服灌胃后得到大黄酸的AUC为84.09，与大黄酸原料药(AUC0-∞＝34.12)相比提高了2.46倍。
由图4可知，大黄酸的不同酯衍生物口服后导致大黄酸在大鼠体内的血药浓度不同，大黄酸乙二醇酯和大黄酸丙二醇酯口服后吸收较差，Cmax和AUC明显小于大黄酸原料；大黄酸丁二醇酯和大黄酸一缩二乙二醇酯口服后在大鼠体内有一个缓释作用，虽然Cmax低于大黄酸原料，但是AUC明显的大于大黄酸原料；大黄酸三缩四乙二醇酯口服后快速吸收，且消除较快，Cmax和AUC明显大于大黄酸；大黄酸丁二醇酯纳米混悬剂口服后相对于大黄酸有缓释作用，且AUC明显增大。

Claims (9)

1.一种大黄酸酯衍生物，其特征在于，结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：
2.一种如权利要求1所述大黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)将大黄酸加入到反应物中，然后缓慢滴加催化剂，80-90℃搅拌反应2～8h后停止反应；待反应液降至室温后，倒入冰水中，抽滤，得到滤液和滤饼；
2)向滤液中加入二氯甲烷萃取，直至二氯甲烷层不再有颜色，合并二氯甲烷层，干燥，减压浓缩得到产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物；滤饼用饱和碳酸氢钠溶液多次打浆，洗去残留的大黄酸，过滤，滤饼干燥，得产物为黄色固体即大黄酸酯衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中大黄酸与反应物的质液mg/ml比为2.5-26:1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应物为H(OCH2CH2)nOH、或HO(CH2)nOH、或H(OCH2CH2)nOH的甲苯溶液，或H(OCH2CH2)nOH的氯仿溶液，或HO(CH2)nOH的甲苯溶液、或HO(CH2)nOH的氯仿溶液。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的催化剂为浓硫酸。
6.一种如权利要求1所述大黄酸酯衍生物作为主药在制备纳米混悬剂上的应用。
7.如权利要求6所示的应用，其特征在于，所述纳米混悬剂按重量百分比，包含1.8％-76％的大黄酸酯衍生物，和5％-66％的稳定剂。
8.如权利要求7所示的应用，其特征在于，所述稳定剂为泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、PVP、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或两种以上混合。
9.如权利要求8所示的应用，其特征在于，所述泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆F68，泊洛沙姆F87，泊洛沙姆F108或泊洛沙姆F127。
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