CN101102751B - 用于递送金属阳离子的包含甘油二酯和植物甾醇的反胶束组合物及其制备方法 - Google Patents
用于递送金属阳离子的包含甘油二酯和植物甾醇的反胶束组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备基于甾醇、甘油酯和金属盐的反胶束的方法以及由此获得的反胶束。它们在制药及食品领域非常有用。
Description
技术领域
本发明涉及通过机械搅拌或超声处理制备基于甾醇、甘油酯和金属盐的反胶束的方法。用本发明方法获得的反胶束可以穿透粘膜并随后透过细胞膜，因此它们使得金属阳离子被靶细胞内化(internalisation)。它们在制药和食品领域的工业上是非常有用的。
背景技术
在过去的几年中，有人已经提出各种方法来提高药物在靶部位的递送。首先，药物必须通过适合且简单的途径给药，例如口服或直肠给药，第二，活性成分必须以活性形式在靶细胞递送。目前还没有有效的允许矢量传输(vectorized transport)活性分子的装置。
许多专利和公开出版物也描述了将活性成分包囊入纳米颗粒或微米颗粒的方法，但是迄今未解决的问题一方面是提供一种不同于注射给药的简单给药途径，例如口服或口含，且另一方面是要活性物质在靶部位拟完全递送(quasi complete delivery)。这种不可能性的最好的实例是数十年寻找研制一种口服给药的胰岛素。例如，目前已经公开的递送系统仅允许2-5％的胰岛素吸收。
发明人之前已披露了将两种脂质与一些金属盐搅拌会增加金属生物利用度并因此用1000至5000倍更低的剂量即可获得相同的治疗活性；所述金属盐的可能的毒性从而可以被减少[例如，见US 6,129,924、WO 02/36134和WO 2004/075990]。
发明人特别发现某些产物、植物馏分或这些馏分与另外没有活性或活性不够的金属的复合物如降胆甾醇物质，当在橄榄油溶液中给药时活性大大提高。这导致人们在许多橄榄油的成分中寻找能与试验产物混合或反应后使其更具活性的那些成分。发明人能够通过这种方式鉴别以“有机金属复合物”命名的新产物，并且通过在氧化态4或5的钒衍生物和从植物提取物中分离的分别由谷甾醇类和甘油酯类组成的两种有机化合物的反应获得。
发明者还发现类似的复合物可以由其他金属衍生物制备，其中金属的氧化态至少等于2，且已知其抗糖尿病活性。
他们还发现类似的复合物可以由先前提到的两类有机衍生物和各种在生物代谢中用作生物催化剂的金属阳离子获得，这些复合物在所有情况下特别是作为所述的阳离子载体是有效的物质。
“具有生物催化活性的阳离子”可以理解为具有直接生物催化活性的阳离子，和能够取代生物催化剂的阳离子，且因此改变某些病理代谢途径。由于钒类似配位化学的性质可以取代磷酸盐，可以提及的钒的实例是：氧矾和钒酸盐化合物可以抑制酸性和碱性磷酸酯酶；酪氨酸磷酸酯酶也一样，其与蛋白激酶联合诱导刺激胰岛素外周感受器酪氨酸的磷酸化。
本发明现在提供了一种制备包括一种或多种金属盐的反胶束的方法，这种反胶束可以通过任何途径特别是经粘膜给药，且能够穿透细胞膜。此方法有利地使得控制和使含有微粒的组合物在以后的制药及食品领域的应用最佳化成为可能。
发明内容
本发明涉及一种制备基于甾醇、甘油酯和金属盐的反胶束的方法，其意于用于制药及食品领域。
本发明还涉及有一种具有小于或等于100nm水性核心的反胶束，其中获得所述反胶束的制备方法包括：
(a)使(i)甾醇、(ii)甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯、(iii)水(特别是纯化水)、(iv)金属阳离子相接触，
(b)在40℃或更低温度下搅拌步骤(a)中获得的混合物，且搅拌充分的时间以获得反胶束形成物，所述搅拌以约1000至约5000r/min的速度机械性地完成或通过超声处理完成。
具体实施方式
反胶束
本发明的反胶束体系的特征在于是包含存在于油中的水微滴分散体的微乳。所述分散体在水/油表面用表面活性剂(甘油酯，更优选脂肪酸甘油二酯)来稳定。反胶束相可定义为其中由水形成内相而脂质的疏水尾部形成连续相的一种体系。包含油(类)、表面活性剂(类)和水相的反胶束还表征为油包水微乳。
胶束的尺寸由溶解在系统中的水量控制。其随(水)/(表面活性剂)的重量比率W(混合物中溶解的水/混合物中的表面活性剂)呈线性变化。如上所述，比率W＝(水)/(甘油酯)优选小于或等于约2.5，更优选小于或等于1，更特别的是0.01至0.2。根据一个特别的实施方案，比率W优选在0.05至0.18的范围。
反胶束例如其核心的尺寸可以用不同的方法测定：
-X射线散射法
-中子散射法
-透射电子显微镜(TEM)
-动态光散射(DLS)
根据本发明制备反胶束必需的化合物包含两种脂质：甾醇和甘油酯，优选作为表面活性剂的脂肪酸甘油二酯。根据本发明的反胶束进一步包含至少一种金属阳离子。
脂质组分(甾醇和甘油酯)的比率可以在一个大范围内变化，例如甾醇/甘油酯的重量比可以在0.01至1的范围内(包括端点值)。根据一个特别的实施方式，甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)的用量可以超过甾醇(优选谷甾醇)的量。更特别地，甾醇/甘油酯的重量比大于或等于0.1，更优选0.1至0.2。
与另外两种组分相比金属可以以非常低的量使用，与甘油酯相比有利的摩尔比为1/100至1/10000。
可以采用适合的分析方法鉴定各种组分。谷甾醇可以用气相色谱分析法鉴定，而甘油酯可用高效液相色谱法(HPLC)鉴定，尤其是用光散射检测器，于硅胶柱(Kromasil C18)上，在洗脱液的存在下进行，例如恒组成(isocratic)乙腈。气相色谱法也可用于分析甘油二酯。
反胶束是一个动态系统。布朗运动导致胶束不断地碰撞，这引起胶束的聚结以及水性核心的交换。胶束发生分离和再生，并允许不同溶液之间发生化学反应。胶束之间的交换速率尤其随着温度、表面活性剂烃链的长度、以及W比(游离水使所述交换增加)而增加。在本发明的范畴之内，在本发明的范围内，胶束的水性核心的尺寸范围优选5至100nm。混合物中水的相对量(W)优选低于或等于2.5，且优选低于或等于1倍甘油酯的量，甘油酯优选脂肪酸甘油二酯。根据一个具体的实施方案，比率W优选0.01至0.2。
本发明的反胶束与现有技术的递送系统相比优点在于前者其中允许包含任何种类的金属阳离子。
根据本发明制备反胶束的方法
在一个特定的实施方案中，本发明涉及一种制备反胶束的方法，该反胶束存在小于或等于100nm的水性核心，且包括水溶性药学活性的金属阳离子，其所述方法包括以下步骤：
(a)使(i)甾醇、(ii)甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯、(iii)水(特别是纯化水)和(iv)水溶性金属阳离子相接触，其中比率W＝[纯化水]/[甘油酯，优选脂肪酸甘油二酯]优选小于或等于约2.5，
(b)在40℃或更低温度下搅拌步骤(a)获得的混合物，且搅拌充分的时间以获得反胶束的形成物，所述搅拌以约1000至约5000转/分钟的速度机械性地完成或通过超声处理完成。
得到并回收的反胶束作为药物递送系统特别有用。因为可以获得反胶束，从而其用作将药物递送至人或动物靶部位的转运系统，所以该方法的步骤(b)特别重要。
构成反胶束的化合物在步骤(a)中接触。在本发明中有益的化合物将在下面更加详细地描述。
步骤(a)获得的混合物更特别地是在低于或等于40℃、优选30℃至38℃、更优选30℃至35℃下搅拌，搅拌充分的时间以获得反胶束的形成物。该充分的时间特别地随使用的搅拌技术而变化，例如，以约1000至约5000转/分钟的速度机械地搅拌或超声处理。总之机械搅拌或超声处理的时间是将初始混合物转变为单相反胶束溶液所需要的时间，优选超声处理搅拌。
在一个特定的实施方案中，首先将金属阳离子溶于纯化水中，然后再与其他组分(步骤(a))相接触。
本领域技术人员已知为了遵照它们的有益性质如何选择与本发明的组合物共同使用的辅料和/或组分。特别地，甘油的存在(当加入大量甘油时)会阻止反胶束的形成或者破坏胶束系统。更具体地，用于制备本发明反胶束的甘油(用甘油的重量/组合物中水的总重量表示的百分比)不超过1％，优选不含甘油。
超声处理
超声处理的超声导致液体内部声音气穴现象(cavitation)，例如在液体中形成气泡。高振幅产生更大量的气穴现象。超声波在反应室各部分内产生均匀搅拌，并且很少在液体内产生湍流。这是制备纳米微粒最可靠的方法。
所获得的纳米乳的稳定性特别取决于起表面活性剂作用的甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)。
在实验室或工业规模可以使用不同种类的超声处理材料。高强度的超声波方法是最适合的方法。为少量制备，具有20kHz超声波的400W或600W的材料可提供满意的效果并因此是优选的。该过程中温度和发射期的电子控制在这类设备中也是可能的。存在可用于工业应用的同一类型的材料。
物理参数，特别是时间(3-5分钟，一次或多次)取决于使用的材料、混合物的体积及其粘度。本领域技术人员能够很容易地限定这些参数。更具体地，为避免反应物降解，混合物的温度不能超过40℃。优选地温度低于约38℃，更优选等于或低于约35℃。
机械搅拌
常用物质采用螺旋浆式搅拌器，其快速运动产生湍流和漩涡使得颗粒互相贯通，并在混合物内部形成纳米颗粒。
得到最佳结果所需要的搅拌速度依赖于混合物的粘度：搅拌速度优选1000至5000转/分钟。实施的体积、设备、搅拌速度和比率W依赖于且必须适合于所引入的具有药学活性的金属阳离子。
为优化该制剂，混合物维持在低于约40℃、优选低于约35℃、更优选约30和35℃的温度以避免反应物降解。
本发明的另一个目的涉及根据如上所述的本发明的方法获得的反胶束。
反胶束化合物
甘油酯
用于制备本发明反胶束体系的甘油酯，更特别是脂肪酸甘油酯，可以从大多数植物分离出，为植物和动物的油脂物质的主要成分。
一种甘油酯与另一种甘油酯在脂肪酸的数目、它们在甘油上的位置、它们的链长度及它们可能的不饱和数目上都不同。甘油酯包括特别是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。在一个特定的实施方案中，在本发明中使用的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯为下述结构式(I)：
其中：
R1是具有14至24个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸酰基残基，氢原子或单-、二-或三-半乳糖或葡萄糖；
R2是具有2至18个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸酰基残基；
R3是具有14至24个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪酸酰基残基，或氢原子。
根据一个优选的实施方案，R1和R3中至少一个，优选仅一个，代表油酸(C18:1[顺]-9)的酰基残基。
根据一个特定的方案，R2具有一个不饱和键(例如烯键)且有利地具有18个碳原子，优选地R2是油酸残基(油酰基团)、其双键(顺-6、7、9、11和13)的位置异构体之一或其异支链化(iso-branched)异构体之一。
根据另一个特定的方案，R2表示乙酰基团。
根据一个优选的实施方案，R3表示氢原子。
根据本发明制备胶束使用的甘油酯可以从大多数植物中分离出。
甘油酯特别有利的来源是不饱和植物油，特别是首次冷榨的(first coldpressing)橄榄油。
按照常规，将选择含有高浓度油酸的油作为根据本发明的甘油酯的有利来源。这类油通常含有高比率的根据本发明有用的甘油酯。
根据本发明的一个特定的方案，优选的脂肪酸甘油二酯选自1，2-二油酸甘油酯和1-油酰基-2-乙酰甘油酯。
们中的一部分还是市售可得的，并且尤其是那些被发现在所要求保护的本申请中最为活跃的。这种情况具体的是1-油酰基-2-乙酰甘油酯和1，2-二油酰基甘油酯，它们是具有高纯度含量的市售产品。具体地，包含大约44％二油酸甘油酯的甘油单油酸酯，其中大约14％是1，2-二油酸甘油酯。这样的化合物是药学上可接受的(欧洲药典(第4版)，USP25/NF20，以及日本食品添加剂标准)。这样的产品可例如以
的名字通过Gattefossé公司市售获得。
甾醇
用于制备根据本发明反胶束体系的甾醇可以是任何甾醇，且优选植物甾醇。谷甾醇是用于制备根据本发明反胶束体系的优选甾醇。
掺入在本发明反胶束体系中的谷甾醇可以是[β-]或[γ-]谷甾醇，优选[β-]谷甾醇，或可以以含有至少这两种形式谷甾醇之一的植物提取物的形式引入。谷甾醇实际上是多数植物的成分。
尤其可能使用的是各种各样的市售产品。更具体地，可以使用从大豆中提取的市售的谷甾醇。在这种产品中，谷甾醇通常占产品重量的50％至70％并且通常与分别约15％的菜油甾醇和谷甾烷醇(sitostanol)以混合物的形式存在。从各种松树中提取的被称作妥尔油(tall oil)的市售谷甾醇也可以被采用，所述的妥尔油含有以重量计平均75％的β-谷甾醇。通常，可能采用与谷甾烷醇混合的谷甾醇。优选地，所述混合物包含按混合物重量计至少50％的谷甾醇。
当用下述方法时，能够获得纯度高于95％或甚至99％的β-谷甾醇：将商购混合物用丙酮连续进行几次重结晶，由此通过除去存在于混合物中的油菜甾醇和谷甾烷醇而对β-谷甾醇进行预纯化。然后，用洗脱液混合物，例如甲醇，尤其是100％甲醇或甲醇和乙腈的混合物，尤其是80-20的混合物或其它可能获得纯度高于95％或甚至高于99％的谷甾醇的中间比例的混合物，由此在制备C18柱上通过高压液相色谱法，将如此预纯化的产品进行1至3个步骤的纯化。该纯度经气相色谱测定。
谷甾醇和这样的谷甾烷醇还可以根据文献(例如1993年11月ClaudeCerdon在蒙彼利埃提交的论文的第95页，标题为″Modulation de Iaproduction de sapogenines steroidiques en reponse a I′inhibition de Ia synthesede sterols″)中的技术通过植物提取来制备。
该提取优选通过根据具体而言法国专利FR 2316247中描述的方法与金属络合来进行，其中描述了将3-羟基-甾体和3-氧代-甾体从含有这些化合物的混合物中分离出来的方法。
为实施该提取，已知具有相对高含量的谷甾醇的任何植物或源于植物的产品均可使用。
可以提及的作为具有相对高含量谷甾醇的植物或植物源产物的实例特别是橄榄油、豆油、棉花叶、咖啡叶、小麦胚，它们的游离甾醇含量和游离甾醇成分中谷甾醇的百分比在下表中给出：
| 种类 | 含量/kg | 甾醇成分的百分比 |
| 橄榄油 | 1310mg | 91％ |
| 豆油 | 1908mg | 53％ |
| 棉花叶 | 3961mg | 93％ |
| 咖啡叶 | 9914mg | 51％ |
| 小麦胚 | 17336mg | 67％ |
％按重量表示。
如上面提及的，甾醇与甘油酯的比率可以在大范围内变化，例如，甾醇/甘油酯的重量比可以在0.01至1(包括0.01和1)的范围。根据一个特定的实施方案，与甾醇(优选谷甾醇)相比可以使用过量的甘油酯(优选脂肪酸甘油二酯)。更特别地，甾醇/甘油酯的重量比大于或等于0.1，更优选0.1至0.2。
金属
可以用来制备根据本发明反胶束体系的金属阳离子可以是氧化态至少为2的任何阳离子，且已知或尚待发现它们的生物催化活性。
在本发明的上下文中，术语“生物催化剂”指这些对生物系统发挥催化活性的金属。
金属阳离子在大约三分之一的酶中发挥重要的作用(Metal Ions inBiological Systems，Jenny P.GIusker，Amy K.Katz and Charles W.Bock，TheRigaku Journal，vol 16，N°2，1999)。它们具有不同种类的作用：
-改变自底物或酶的电子流动来控制酶的催化反应，
-与酶的蛋白质组分结合以赋予酶一定的空间构型使其露出活性位点，
-当金属有几个化合价时使具有氧化-还原的活性。
将根据期望的生物活性选择金属M。
例如，如果需要具有降血脂活性或低血糖的和/或抗糖尿病和/或拟胰岛素活性的产品时，将特别选择钒、铌、钼、硒、铬、锌或钛的金属衍生物。
在这些金属衍生物中：
-铌的氧化态有利地等于4或5，优选为5；
-钒的氧化态有利地等于3、4或5，优选4；
-硒的氧化态有利地等于4或6，优选4；
-钼的氧化态通常包含在3至6之间，优选3；
-铬的氧化态优选等于3；
-锌的氧化态优选等于2、3或4。
下面指出适合其他种类活性金属的实例：
-锑或锡，如果需要治疗有关自身免疫疾病，特别是神经系统，例如多发性硬化症和癌学，
-金，在影响运动系统的自身免疫疾病中，例如类风湿关节炎，
-钒，在消化道，特别是胰腺、结肠和直肠的肿瘤或瘤中，
-钌或钯，在呼吸道肿瘤或瘤中，
-锂，在中枢神经系统病理中，例如亨延顿(氏)舞蹈病，
-锡，在艾滋病中，
-硒，在癌学中，
-锶，在骨质疏松症中。
在一个特别的实施方案中，金属阳离子选自锌、铌、钒、硒、钼、铬、锑、锡、金、钌、钯、铂、锂和锶。
作为实例，根据本发明特别有用的金属衍生物选自硫酸盐、氢氧化物、卤化物，特别是氯化物，和任何其它水溶性盐。
在一些例子中可以使用能够有利地溶于水或有时溶于醇类的铵盐、碱金属或碱土金属的甲醇盐。还可以使用像乙酰丙酮化物、醇盐或与金属有机溶剂(例如醚、THF、MDF)的络合物的有机金属衍生物。这些有机金属衍生物通常溶于有机溶剂中，更特别的是溶于含氯的溶剂，例如氯仿、二氯甲烷中。实验显示胶束可以在水性核心中以还原金属的形式收集这些有机金属衍生物，然而优选水溶性盐。
任何水溶性盐的金属都可以引入根据本发明的反胶束中。金属的选择将依据期望治疗的活性而变化。
这样的应用是很重要的，通常本领域技术人员注意到由于所述金属阳离子有效量时的毒性，金属阳离子的治疗应用存在固有的困难。熟知的实例是锂盐用于精神病的或神经系统的紊乱，或铂、钌、钯盐用于癌学。
如上指出的，优选的金属是显示生物催化活性的金属。与其他两种成分相比，金属的用量非常低，与甘油酯相比摩尔比优选为1/100至1/10000。
与相同金属的盐或有机衍生物获得的活性相比，金属获得的治疗活性是盐或有机衍生物的1000至10000倍。
反胶束的特性
反胶束可以通过各种方法物理表征：
-X射线散射；
-中子散射；
-透射电子显微镜(TEM)；
-动态光散射(DLS)
通过X射线散射法分析在实施例1和2中描述的产品表明反胶束为微乳的。
反胶束体系的应用
本发明的反胶束改善了其中所含金属阳离子的生物利用度，使它在治疗或饮食上使用的毒性减少或毒性等于零。与现有技术相比这是相当有利的。由于其微乳性质，反胶束体系能提供含有各种辅料、赋形剂或载体的不同种类制剂，这些制剂能以各种途径给药，包括经由粘膜给药，例如在口腔或直肠给药，由此反胶束能够透过细胞膜。
本文中使用的术语“粘膜”和“粘膜的”指的是粘膜组织，例如上皮组织、固有膜(lamina propria)、消化道中的平滑肌层。“粘膜递送”、“粘膜给药”及类似术语指的是将组合物给药至粘膜组织。“粘膜递送”、“粘膜给药”及类似术语包括但是不限于通过支气管、牙龈、舌、鼻、口腔、阴道、直肠和肠内粘膜组织递送组合物。
现在人们已知反胶束体系可以用来制备充当微型反应器的纳米材料，从而增强共沉淀或离子化学还原反应。这样使得在亚稳态制备纳米材料成为可能，纳米材料通常在室温下不易形成整块状态。因此根据本发明的方法制备铜、金、银、镍、镉等的还原金属微粒、以及半导体、合金和磁性流体是可能的。
如上所述，该体系的动力学性质使得离子还原反应在胶束的内体积内进行成为可能，由于本发明的方法，胶束的尺寸、形状、反应性能够得到很好的控制。
纳米技术研究小组证明了反胶束体系的水性核心相当于纳米反应器，例如在室温下能够将金属盐转换为还原离子形式的金属，理论上其是不稳定的，但是在胶束的核心是完全稳定的。
用很少量的金属(根据不同的金属，动物中为1-10μg/kg/天)获得的主要治疗活性可以解释为在根据本发明的反胶束中存在游离的还原金属形式的金属，以及由于其细胞内化导致微粒类脂组分的特异性。这种金属盐(通常为硫酸盐)转化为游离的还原金属微粒是使得金属具有细胞内酶调节生物活性的基本元素。
此外，所获得的4种金属在动物体内的活性结果(钒在治疗糖尿病方面，锰具有“超氧岐化酶样(SOD like)”活性方面，锶用于刺激骨生长和治疗骨质疏松方面，以及锂用于神经保护特别是治疗亨延顿氏舞蹈病方面)显示任何呈现生物活性的金属都可以包含在根据本发明的胶束中用于制备药物组合物。
根据第一个实施方案，该药物组合物在药学可接受的载体中含有前面定义的反胶束。
根据一个特定的实施方案，药物组合物可以含有至少两种前面定义的胶束的混合物，其中每种含有区别于其他种类的金属阳离子。
这样的混合物在某些情况下提供协同作用：这是事实，特别是当组合物中含有锌和钒复合物的混合物时。在此例子中能观察到使用含有这两类复合物的混合物的药物组合物治疗糖尿病时产生协同作用(参照WO96/23811)。
本发明进一步的目的涉及上述反胶束制备用于递送(更具体是粘膜递送)一种或多种上述定义的金属阳离子的药物组合物的用途。该药物组合物更特别是用于预防或治疗一种或多种疾病或病症相关的症状。
本发明的另一个目的涉及给动物递送一种或多种金属阳离子的方法，所述方法包括向所述动物施予上述定义的反胶束组合物。在一个具体的实施方案中，本发明提供向动物粘膜递送一种或多种金属阳离子的方法，其包括通过粘膜向所述动物施予上述定义的反胶束组合物。
本发明提供预防、治疗或改善一种或多种与疾病或病症相关症状的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的如上定义的反胶束组合物和一种或多种有效地预防、治疗或改善一种或多种与疾病或病症相关症状的金属阳离子。在一个具体的实施方案中，本发明提供预防、治疗或改善一种或多种与所述疾病或病症相关症状的方法，所述方法包括向有此需要的个体经粘膜给予有效量的如上定义的反胶束组合物和一种或多种用于预防、治疗或改善一种或多种与疾病或病症相关症状的金属阳离子。
对于药学上可接受的辅料、赋形剂或载体，可以使用任何本领域技术人员公知的辅料、赋形剂或载体。下面以非限定的方式引用作为实例：乳糖、玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、甜味剂例如麦芽糖醇糖浆、阿拉伯胶、明胶、角叉菜聚糖、硬脂酸、硬脂酸镁、糊精、麦芽糊精、甘露醇、滑石粉、天然脂肪、特别是富含不饱和脂肪酸和甾醇的植物来源的油。特别是，如果最终需要，可以使用本领域技术人员公知的其他添加剂，例如稳定剂、干燥剂、粘合剂或pH缓冲剂。依据本发明优选的辅料促进最终产品粘附于粘膜。
本发明的组合物可以通过不同途径给药，优选经粘膜组织，特别是经口腔或消化道吸收的口腔途径。也可以是直肠途径。
在本发明优选的实施方案中，本发明的反胶束组合物可以以胶囊、囊片、气雾剂(aerosol)、喷雾剂、溶液、混悬剂、乳剂、扁囊剂(cachet)、片剂、弹性明胶软胶囊、气雾剂(aerosol)、散剂、颗粒剂通过粘膜给药。本发明的组合物可以以液体形式引入胶囊，其在口腔中释放其内容物。优选地，本发明的反胶束组合物施用于哺乳动物、更优选人类，以预防或治疗疾病或病症。
根据另一个特别重要的实施方案，本发明还涉及食品产品，特别是用作控制代谢异常的食物补充剂的食品(通过掺入前面定义的反胶束)、以及制备这些产品的方法。
实际上，这些产品很容易通过下述方法形成：在油、特别是富含脂肪酸甘油二酯、β-或γ-谷甾醇的油中或含有所述两种形式中的至少一种谷甾醇的植物提取物中使金属盐和纯化水相接触，然后在前面定义的根据本发明方法的条件下搅拌。
如先前所发现的，植物油的油酸C18:1含量根据植物的性质和地理来源变化相当大。
为了制备根据本发明的食品，有利地是可使用其中油酸占脂肪酸的至少60％的植物油。
根据一个优选的实施方案，将使用橄榄油，优选首次冷榨的油。
谷甾醇有利地是以植物提取物的形式引入。特别是可以使用由大豆获得的、或优选从妥尔油中提取的商购植物提取物。
为了获得食品，特别是可用作具有调节糖代谢(glucidic metabolism)活性和/或心血管保护效应的食物补充剂的食品，本领域技术人员有利地使用其中钒为4价氧化态的钒盐特别是硫酸氧矾作为金属盐。
附图说明
图1：通过与参照药物和对照组的比较测定基于钒的反胶束在果糖鼠(fructose rats)中的抗糖尿病活性：在治疗期(天)的血糖(mmol/l)
图2：通过与参照药物和对照组比较测定基于钒的反胶束在果糖鼠中的抗糖尿病活性：在第0天和第21天的血胰岛素(insulinemia)(μmol/ml)。
图3：与对照组比较，用基于锰的反胶束组在Wistar大鼠上进行adryamycin试验：治疗期间POW体积(POWvolume)的％。
图4：与对照组和参照药物比较，评价基于锶的反胶束在成长大鼠中刺激骨生长的活性：股骨直径(mm)
图5：与对照组和参照药物比较，评价基于锶的反胶束在成长大鼠中刺激骨生长的活性：骨中锶的量(用μg/g表示)。
图6：与对照组和参照药物比较，评价基于锶的反胶束在成长大鼠中刺激骨生长的活性：血浆中锶的量(用μg/g表示)。
图7A和B：第3天和第7天由STZ大鼠模型中获得的血糖分别与所给予的含钒反胶束的比率W的关系。
下面的实施例意于举例说明本发明的实施，并不限定其范围。
实施例
实施例1：制备含有钒的反胶束
向溶于2.2ml乙醇的1.1g谷甾醇中加入含85μg硫酸氧矾(26μg金属钒)的870μl纯化水、40ml的
(从Gattefosse公司购买的单油酸甘油酯)。
控制温度低于38℃下混合物进行4分钟超声处理。W比率为0.07。
获得的产品为含有钒的稳定反胶束的均匀混合物。通过X射线散射分析显示出具有反胶束的均匀微乳。
实施例2：制备用于治疗糖尿病大鼠的含钒反胶束
向溶于2.2ml乙醇的1.1g谷甾醇中加入含85μg硫酸氧矾(26μg金属钒)的4.14ml纯化水和40ml的
控制温度低于38℃下混合物进行两次超声处理(每次3分钟)。W比率为0.27。
获得的产品为含有钒的稳定反胶束的均匀混合物。通过X射线散射分析显示出具有反胶束的均匀微乳。
实施例3：制备用于评价动物体内超氧岐化酶样活性的含有锰的反胶束。
向溶于2.2ml乙醇的1.1g谷甾醇中加入含313μg硫酸锰(102μg金属锰)的4.14ml纯化水和40ml的
混合物用磁力搅拌器于35℃加热搅拌15分钟。W比率为0.27。
获得的产品为含有锰的稳定反胶束的均匀混合物。
实施例4：制备用于评价刺激动物体内骨生长活性的含有锶的反胶束(NP05A)
向溶于20ml乙醇的5g谷甾醇中加入含有2570mg硫酸锶(1229mg金属锶)的20ml纯化水、48ml
和160ml橄榄油。
混合物用磁力搅拌器于35℃加热搅拌15分钟。W比率为0.85。
然后可以按2ml/kg通过直肠给予大鼠(12.15mg金属锶/24h/kg)。
实施例5：制备用于评价刺激动物体内骨生长活性的含有锶的反胶束(NP05B)
向溶于20ml乙醇的5g谷甾醇中加入含有257mg硫酸锶(133mg金属锶)的20ml纯化水、48ml
和160ml橄榄油。
混合物用磁力搅拌器于35℃加热搅拌15分钟。W比率为0.85。
然后可以按2ml/kg通过直肠给予大鼠(1.21mg金属锶/24h/kg)。
实施例6：制备用于评价刺激动物体内骨生长活性的含有锶的反胶束(NP05C)
向溶于20ml乙醇的5g谷甾醇中加入含有26mg硫酸锶(12.3mg金属锶)的20ml纯化水、48ml
和160ml橄榄油。
混合物用磁力搅拌器于35℃加热搅拌15分钟。W比率为0.85。
然后可以按2ml/kg通过直肠给予大鼠(0.12mg金属锶/24h/kg)。
实施例7：制备含有钒的反胶束(NP 01A)
向溶于2.2ml乙醇的1.1g谷甾醇中加入含有71μg硫酸氧矾(22μg金属钒)的1.5ml纯化水和40ml橄榄油(4％的甘油二酯)。
控制温度低于38℃下，混合物进行4分钟超声处理。W比率为2.33。
实施例8：制备含有钒的反胶束(NP 01B)
向溶于2.2ml乙醇的1.1g谷甾醇中加入含有85μg硫酸氧矾(26μg金属钒)的5.92ml纯化水、40ml
控制温度低于38℃下，混合物进行4分钟超声处理。W比率为0.38。
实施例9：制备含有钒的反胶束(NP 01C)
向溶于2.2ml乙醇的1.1g谷甾醇中加入含有85μg硫酸氧矾(26μg金属钒)的414μg纯化水、40ml
在控制温度低于38℃下，将混合物进行4分钟超声处理。W比率为0.04。
实施例10：制备用于在亨延顿舞蹈病中保护脑的含有锂的反胶束(NP 03)
向溶于5.4ml乙醇的3.6g谷甾醇中加入4ml含有9.43mg硫酸锂(600μg金属锂)的纯化水和110ml
混合物用磁力搅拌器在35℃搅拌15分钟。W比率为0.1。
然后可以按2ml/kg通过直肠给予大鼠(10μg金属锂/24h/kg)。
药理学实验
1、在果糖鼠上的抗糖尿病活性
果糖鼠模型是类似观察到的人类2型糖尿病的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)。
在该研究中，NP 01产品含有根据实施例2制备的基于钒的反胶束。将其治疗活性与二甲双胍和罗格列酮两个参照药物比较。
实验设计
在造模后的第21天称重大鼠，并取血测定生化参数的基础值。
以10只大鼠一组随机分组。然后用10％果糖的蒸馏水溶液替代饮用水。该溶液随意提供21天。在治疗的21天后大鼠再次饮用正常的水。
在第0天称重动物并取血样。
然后开始持续21天的治疗，每天给药：
-对照组：口服1ml/kg正常水
-NP 01组：直肠给药2ml/kg
-二甲双胍组：口服50mg/kg二甲双胍
-罗格列酮组：口服5mg/kg罗格列酮
第3天，取血样；
第7天，取血样；
第21天，取血样，治疗结束。
结果(血糖用mmol/l表示，胰岛素血用μmol/ml表示；-SD代表标准偏差)-分别为附图1和附图2
| 血糖 | D0 | SD D0 | D3 | SD D3 | D7 | SD D7 | D21 | SDD21 |
| 非糖尿病对照 | 6.39 | 0.15 | 6.39 | 0.15 | 6.39 | 0.15 | 6.39 | 0.15 |
| 糖尿病对照 | 10.65 | 0.15 | 12.18 | 0.36 | 11.76 | 0.31 | 11.22 | 0.4 |
| NP 01 | 10.95 | 0.34 | 10.95 | 0.56 | 10.99 | 0.33 | 7.63 | 0.39 |
| 二甲双胍 | 10.64 | 0.17 | 10.63 | 0.22 | 9.68 | 0.15 | 8.91 | 0.16 |
| 罗格列酮 | 10.38 | 0.4 | 10.47 | 0.38 | 9.37 | 0.26 | 9.13 | 0.17 |
| 血胰岛素 | D0 | SD | D21 | SD |
| 非糖尿病对照 | 13.1 | 0.7 | 13.1 | 0.7 |
| 糖尿病对照 | 53.5 | 0.7 | 53.1 | 1.2 |
| NP 01 | 53.6 | 0.8 | 25.4 | 1.6 |
| 二甲双胍 | 53.4 | 0.5 | 44.5 | 1 |
| 罗格列酮 | 53.7 | 0.8 | 46 | 0.8 |
在第21天所有物质都有活性。然而观察到NP 01(根据本发明的实施例2)的效果最好，特别是血胰岛素，其是糖尿病不利发展开始时的胰岛素抑制的标志。
2、大鼠中《超氧岐化酶样》活性：多柔比星(adryamycin)试验
多柔比星试验是增强物质抗自由基活性的特效试验。产品含有根据实施例3制备的基于锰的反胶束。
实验设计
向雄性Wistar大鼠腿部注射0.2ml多柔比星溶液1小时后，出现约12小时短期炎症。第二炎症阶段从第3天开始，并持续5天。由于自由基的释放，引起内皮膜细胞损伤导致血管通透性过高并因此产生水肿。抗炎类固醇和非类固醇在第二阶段不起任何作用。用体积描记法测定水肿(用pow体积％表示)。
组成三组10只的大鼠：
-阴性对照组：经直肠给予橄榄油(2ml/kg)。
-阳性对照组：给100mg/kg香叶木苷(diosmine)。
-NP 02(根据实施例3生产)治疗组：2ml/kg直肠给药。
结果(SD代表标准偏差)-附图3
| D1 | D2 | D3 | D4 | D5 | D6 | D7 | D8 | |
| 阴性对照 | 109.3 | 132.3 | 192.8 | 202.1 | 202.1 | 191.6 | 182.3 | 166.2 |
| SD | 9.64 | 10.13 | 16.49 | 17.08 | 24.08 | 16.33 | 12.53 | 12.24 |
| 阳性对照 | 106.7 | 120.8 | 152.2 | 163 | 177.6 | 177.5 | 168.2 | 163.5 |
| SD | 8.25 | 14.96 | 16.61 | 28.71 | 14.58 | 15.38 | 13.46 | 10.58 |
| NP 02 | 102.3 | 115.2 | 154 | 171.2 | 163.6 | 170.3 | 161.5 | 155.5 |
| SD | 8.03 | 14.22 | 13.15 | 17.47 | 29.81 | 20.73 | 20.28 | 14.22 |
对照产品香叶木苷具有类似于锰超氧岐化酶(MnSOD)的抗自由基活性；这些产品是实验中显示活性的仅有产品。根据本发明实施例3制备的NP 02产品具有相当的抗自由基活性(甚至高于参比产品)。
3、对成长大鼠的骨生长刺激
本研究的目的是评价在成长大鼠中的骨生长刺激活性。
产品含有根据实施例4制备的基于锶的反胶束。
实验设计
动物为200g(平均值)的雌性Wistar大鼠。
根据体重分成10只大鼠均匀组。
治疗6周内每天给药一次。
给药的组和产品：
-对照组(经直肠途径给予橄榄油)
-二氯化锶组(二氯化锶和雷尼酸锶(strontium ranelate)是已知的骨增长和治疗骨质疏松的活性成分)。经直肠途径给予金属锶68.2mg/kg/天。
-NP 05A组：根据本发明实施例4制备的产品，给予金属锶12.5mg/kg/天。
-NP 05B组：根据本发明实施例5制备的产品，给予金属锶1.21mg/kg/天。
-NP 05C组：根据本发明实施例6制备的产品，给予金属锶0.12mg/kg/天。
治疗结束后分析参数：
-动物重量
-处死取样后测量股骨头的直径(在双目放大镜下用游标
卡尺测量)。
-骨中锶的量(用原子吸收法)。
-血浆中锶的量(用原子吸收法)。
结果
股骨头直径(用mm表示)-附图4-SD代表标准偏差
| mm | 对照 | 二氯化锶 | NP 05A | NP 05B | NP 05C |
| 股骨头直径 | 3.86 | 3.93 | 4.12 | 4 | 4.08 |
| SD | 0.14 | 0.12 | 0.28 | 0.17 | 0.14 |
NP 05产品比参比产品具有更高的刺激骨增长活性，NP 05C产品的金属锶少于参比产品的六百分之一，而活性高于参比产品。
骨中锶的量(μg/g表示)-附图5-SD代表标准偏差
| μg/g | 对照 | 二氯化锶 | NP 05A | NP 05B | NP 05C |
| 骨中锶 | 77.85 | 1508.83 | 261.44 | 172.19 | 77.03 |
| SD | 16.85 | 670.43 | 109.58 | 18.48 | 7.3 |
锶(
)在治疗骨质疏松的阴性效果与所用治疗量(人每天2g，动物每天68.2mg/kg)的锶大量残留在骨中有关。NP 05产品特别是含有最少量锶的产品(NP 05C)，不会导致锶残留在骨中。
血浆中锶的量(μg/g表示)-附图6-SD代表标准偏差
根据本发明实施例6制备的NP 05C组血浆中锶的比率与未处理的对照组相似。
4、锂的神经保护作用：亨延顿舞蹈病大鼠模型
一些出版物指出锂保护培养的中枢神经系统神经元对抗通过NMDA受体介导的谷氨酸。在体内，用亨延顿舞蹈病大鼠模型评估锂对抗纹状体损伤的神经保护作用。用与治疗双相性精神障碍相同的临床剂量获得该药理活性：人类每天给予500mg至1000mg的碳酸锂(尿酸血症：0.5-0.8mEq/l.)，小鼠或大鼠每天给予2至10mg。
锂具有高毒性，且由于其副作用，必须每天进行测量锂。
在纹状体单侧注入喹啉酸之前24小时和之后的七天，6只大鼠每天经直肠给药2ml/kg(产品实施例10：10μg锂)。
收集纹状体并用Lecia CM 1850恒冷切片机切片。切片用乙醇处理，在二甲苯中清洗，然后使用DPX封片剂盖上盖玻片并晾干。
用体视学程序分析含有NM神经元的切片以比较损坏侧与完整侧的神经元数目。
QA注射七天后，NP 03显著保护注射后NM神经元遭受死亡。在以前的报告中，经盐水处理的受试动物有20-30％的细胞死亡，现在给予NP03后仅有9.2％的细胞死亡。
此结果与经腹腔注射给予氯化锂得到的结果相似，但仅用10μg/天的用量替代了10mg/天的金属锂。
依赖微粒粒径大小的药理活性的最佳化
用STZ大鼠模型进行药理学研究以比较根据本发明制备的5个产品活性的，其中引入混合物的水量是唯一变化的参数(使用相同量的溶解的硫酸氧矾)，此时5个产品仅有的差别是反胶束的尺寸。
STZ大鼠糖尿病模型是一种1型和2型糖尿病的混合模型。此模型能够得到物质抗糖尿病活性的快速反应。
实验设计
按50mg/kg给250至300g Wistar雄性大鼠静注链脲佐菌素(STZ)，给予STZ 3天后，动物血糖在20至30mmol/l，随后7天保持稳定。连续7天每天给予研究产品，在第零天(D0)、第一天(D1)、第三天(D3)和第七天(D7)测定血糖。
每组有6只大鼠。
-对照组：经直肠途径给予含有水的橄榄油乳剂
-A组：直肠给药[2ml/kg(W＝2.30)]：实施例7
-B组：直肠给药[2ml/kg(W＝0.38)]：实施例8
-C组：直肠给药[2ml/kg(W＝0.04)]：实施例9
-D组：直肠给药[2ml/kg(W＝0.90)]：
-E组：直肠给药[2ml/kg(W＝0.125)]
结果
| 血糖(mmol/l) | W | D0 | D3 | D7 |
| 对照组 | 21.02SD 2.66 | 21.93SD 3.36 | 20.03SD 2.19 | |
| A组 | 2.30 | 27.56SD 0.96 | 24SD 1.27 | 19.8SD 2.09 |
| D组 | 0.90 | 21.1SD＝1.10 | 14SD＝1.32 | 12.20SD＝1.64 |
| B组 | 0.38 | 21.54SD 0.90 | 16.31SD＝0.78 | 13.44SD 0.81 |
| E组 | 0.125 | 17.6SD＝1.18 | 11.80SD＝1.22 | 8SD＝1.45 |
| C组 | 0.04 | 22.13SD＝1.84 | 20.55SD＝1.70 | 14.70SD＝2.26 |
附图7A和7B分别表示第三天和第七天获得的血糖。
注释
当比率W在0.12至1的范围时发现获得了最大的抗糖尿病活性。
更大尺寸的微粒包含游离水，其中金属不再是还原形式而是保持产生更低活性的硫酸盐形式。
微粒大小(W比)变化可以使根据本发明制备产品的活性达到最佳。
掺入水量的优化
实验设计
可以通过变化溶解有金属阳离子的水的量而制备上面实施例中给出的样本，这些样本中含有相对量的peceol、谷甾醇和乙醇。以0.3％的增量增加水量而进行稀释。
样品如上描述在35℃搅拌均匀。
用视觉(混浊度)或小角度X线散射测定水量对反胶束体系稳定性的影响。
结果
从在组合物中的水在6.9％以上(即W约为0.175)开始，微乳会变得越来越浑浊，且随水量增加出现两相。水的百分比用总的水重量：组合物总重量表示。
Claims (15)
1.具有小于或等于100nm水性核心的反胶束的制备方法，包括：
(a)在乙醇中将(i)谷甾醇、(ii)甘油酯、(iii)水和(iv)水溶性金属阳离子相接触，
(b)在40℃或更低温度下搅拌步骤(a)获得的混合物，且搅拌充分的时间以获得反胶束的形成物，所述搅拌以1000至5000转/分钟的速度机械性地完成或通过超声处理完成，
其中重量比率W＝(水)/(甘油酯)小于或等于2.5。
2.根据权利要求1的方法，其中水是纯化水。
3.根据权利要求1的方法，其中所述甘油酯是脂肪酸甘油二酯。
4.根据权利要求1的方法，其中重量比率W＝(水)/(甘油酯)小于或等于1。
5.根据权利要求1的方法，其中重量比率W＝(水)/(甘油酯)是0.01至0.2。
6.根据权利要求1的方法，其中谷甾醇是β-谷甾醇。
7.根据权利要求1的方法，其中脂肪酸甘油二酯选自1，2-二油酸甘油酯和1-油酰基-2-乙酰基-甘油。
8.根据权利要求1的方法，其中金属是具有水溶性盐的金属。
9.根据权利要求1的方法，其中金属是显示出生物催化活性的金属。
10.根据权利要求1的方法，其中比率W为0.05至0.18。
11.根据权利要求1的方法，其中搅拌混合物在30和35℃之间实施。
12.根据权利要求1的方法，其中金属阳离子是氧化态至少为2的阳离子。
13.根据权利要求1的方法，其中金属阳离子选自锌、铌、钒、硒、钼、铬、锑、锡、金、钌、钯、铂、锂、和锶。
14.通过权利要求1的方法所获得的反胶束。
15.药物组合物，其在药学可接受载体中包含权利要求14定义的反胶束。
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Legal Events
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |