CN110366739A - 用于治疗线粒体病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于治疗线粒体病症的药物组合物和营养组合物以及方法。所述药物组合物或营养组合物包含稳定化的莱菔素(例如莱菔素‑环糊精络合物)，稳定化的莱菔素提高了分离的莱菔素的功效、生物活性和稳定性。本公开还包括稳定化的莱菔素作为有效治疗剂用于治疗线粒体病症(例如线粒体肌病)的用途。

Description

用于治疗线粒体病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年2月9日提交的美国临时申请No.62/628,353的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开提供了用于治疗线粒体病症的药物组合物和营养组合物。更具体地，本公开涉及通过给予包含稳定的莱菔素的药物组合物或营养组合物用于对患有线粒体病症的受试者进行治疗的方法。
背景技术
已知在十字花科植物(例如萝卜(Raphanus sativus))的种子中发现的某些组分具有抗癌活性和抗微生物特性。参见PCT/US2006/010032。一种这样的组分，萝卜硫素(sulforaphane)以结合的形式作为萝卜硫苷(一种硫代葡萄糖苷)存在于此类植物中。在自然界中，具有以下化学结构的萝卜硫素(C6H11NOS2)是由萝卜硫苷经酶促反应形成的。然而，虽然许多研究集中于萝卜硫素的分离和用途，但其它组分(如莱菔素)由于其缺乏溶解性、生物利用度以及分离后缺乏稳定性而被忽视。
线粒体病症是当线粒体不能通过氧化磷酸化产生5-三磷酸腺苷(ATP)时发生的疾病或缺陷。线粒体是所有哺乳动物细胞中存在的必需细胞器。简而言之，线粒体通过电子载体将电子从NADH或FADH2转移到O2，在细胞呼吸过程中由二磷酸腺苷(ADP)生产ATP，这一过程被称为电子运输列车。这里，当电子从较高能量的NADH或FADH2传递到较低能量的O2时，所释放的能量对于将ADP磷酸化并产生ATP而言是需要的。用于从ADP产生ATP的能量由电子运输链控制，并且通过氧化磷酸化产生。电子运输链对于产生细胞能量和维持细胞活力而言至关重要。因此，线粒体的电子运输链中的功能障碍导致细胞ATP产生减少，无氧代谢增加以及自由基产生增加，导致氧化应激和细胞死亡。
线粒体病症可包括一种或多种相关症状，例如线粒体氧化代谢异常、有氧代谢异常、肌肉无力、疲劳、心力衰竭或功能障碍、活动受限和癫痫。
考虑到与现有治疗相关的缺点和诊断患有线粒体病症的患者数量的增加，需要开发新的用于线粒体病症治疗的组合物和方法。
发明内容
本公开的方法和组合物基于以下发现：当从萝卜种子中分离时，莱菔素是高度不稳定，但它是用于治疗某些线粒体病症的有效化合物。更具体地，本发明人已经发现，在分离后仅几天，莱菔素的功效和生物利用度严重降低。一项消除了莱菔素的任何潜在治疗用途的发现。然而，发明人还发现由稳定的莱菔素组成的药物组合物和营养组合物延长了莱菔素的生物活性，并且通过增加细胞ATP产生显著改善了莱菔素治疗线粒体病症的能力。
因此，本公开的一个方面提供了用于治疗线粒体病症的方法，所述方法包括向受试者给予由稳定化的莱菔素组成的药物组合物或营养组合物。在一种情况下，本公开提供了通过向受试者给予由稳定化的莱菔素组成的药物组合物或营养组合物，来增加ATP的细胞产生而用于增加线粒体功能的方法。
本公开的方法包括使用包含稳定化的莱菔素的药物组合物或营养组合物。在一些实施方式中，可对稳定化的莱菔素进行化学修饰，以改善莱菔素化合物的溶解度。在其它实施方式中，可通过在药物组合物或营养组合物中的一种或多种增溶剂的存在来使莱菔素稳定化。在一个实施方式中，稳定剂是环糊精、醇、二醇、酮、油或它们的组合。
在一些实施方式中，药物组合物或营养组合物包括莱菔素和环糊精。在某些实施方式中，环糊精是α环糊精、β环糊精或γ环糊精中的一种或多种。
在优选的实施方式中，药物组合物或营养组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精。因此，在具体的实施方式中，本方法包括向受试者给予包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物(即稳定化的莱菔素)的药物组合物。
在一个实施方式中，药物组合物或营养组合物基本上由稳定化的莱菔素组成。在其它实施方式中，组合物基本上由与环糊精(例如羟丙基-β-环糊精)络合的莱菔素组成。
在一些情况下，本公开涉及包括向受试者给予药物组合物或营养组合物的方法。给予可以是例如口服给予、静脉内给予、腹膜内给予或局部给予。在具体的实施方式中，受试者口服给予含有稳定的莱菔素组合物的药物组合物或营养组合物。在其它实施方式中，通过注射(例如通过静脉内注射或腹膜内注射)将组合物给予受试者。在某些实施方式中，组合物以丸剂、液体、粉末或它们的组合的形式口服给予。
在一些实施方式中，通过本发明方法治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人、小鼠或大鼠。在一个示例性的实施方式中，待治疗的受试者是患有线粒体病症的人类受试者。在一种情况下，待治疗的受试者可表现出线粒体功能(例如ATP产生)减退。在具体的实施方式中，受试者是已被诊断为患有线粒体病症的人，其中，线粒体病症影响受试者通过线粒体氧化磷酸化产生ATP的能力。线粒体病症可包括一种或多种相关症状，例如线粒体氧化代谢异常、有氧代谢异常、肌肉无力、疲劳、心力衰竭或功能障碍、活动受限和癫痫发。
可通过本方法治疗的示例性的线粒体病症包括但不限于线粒体肌病，特发性震颤，帕金森氏病，导致受试者碳水化合物、脂质(脂肪)、蛋白质和/或核酸异常代谢的代谢紊乱，例如线粒体糖尿病、慢性疲劳综合征(CFS)、皮肤老化、前列腺疾病(如良性前列腺增生(BPH))、甲亢、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、高胰岛素血症、甲状腺功能紊乱、多发性硬化、多囊卵巢综合征(PCOS)、牛皮癣和冠状动脉疾病。
在一个实施方式中，通过给予溶解的莱菔素治疗的线粒体病症是线粒体肌病。在具体的实施方式中，本公开的方法包括向诊断患有线粒体肌病的受试者口服给予有效量的药物组合物或营养组合物，所述药物组合物或营养组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
在其它实施方式中，本公开的方法包括向诊断患有特发性震颤的受试者口服给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
在另一实施方式中，本公开的方法包括向诊断患有多囊卵巢综合征(PCOS)的受试者口服给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
在其它实施方式中，本公开内容的方法包括向诊断患有皮肤病(例如牛皮癣)的受试者口服给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。在一种情况下，本公开的方法用于通过给予有效量的药物组合物对患有银屑病性关节炎或皮肤老化的受试者进行治疗，所述药物组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
在其它实施方式中，本公开的方法包括向诊断患有慢性疲劳综合征(CFS)的受试者口服给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
附图说明
图1A-图1B。稳定化的莱菔素诱导皮肤细胞中线粒体ATP产生。培养SK-MEL-31人皮肤细胞，并以每孔15,000个细胞的细胞密度接种于96孔板中。然后用星形孢菌素(STSP)对细胞进行处理，STSP是已知的线粒体功能和ATP产生的抑制剂。与用STSP孵育后，然后向细胞施用给予100μM的莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物(化合物1)、17.5μg/μL的从萝卜种子提取物中分离的稳定化的莱菔素组合物(化合物2)、或17.5μg/μL的已知诱导ATP产生的阳性对照(化合物3)。然后将细胞孵育4小时(数据未示出)、48小时(A)或72小时(B)。用稳定化的莱菔素组合物处理超过4小时的皮肤细胞表现出类似于用阳性对照处理的细胞的线粒体功能提高，并且显著高于单独用STSP处理的细胞。
图2A-图2B。稳定化的莱菔素诱导肌肉中的线粒体ATP产生。培养A204人肌肉细胞，并以每孔15,000个细胞的细胞密度接种于96孔板中。然后用星形孢菌素(STSP)对细胞进行处理，STSP是已知的线粒体功能和ATP产生的抑制剂。用STSP孵育后，然后向细胞给予100μM的莱菔素和羟丙基-β-环糊精络合物(化合物1)、17.5μg/μL的从萝卜种子提取物中分离的稳定化的莱菔素组合物(化合物2)、或17.5μg/μL的已知诱导ATP产生的阳性对照(化合物3)。然后将细胞孵育4小时(数据未示出)、48小时(A)或72小时(B)。用稳定化的莱菔素组合物处理的肌细胞表现出类似于用阳性对照处理的细胞的线粒体功能提高，并且显著高于单独用STSP处理的细胞。
图3A-图3B。稳定化的莱菔素诱导胰腺细胞中线粒体ATP的产生。培养PANC-1人胰腺细胞并以每孔15,000个细胞的细胞密度接种于96孔板中。然后用星形孢菌素(STSP)对细胞进行处理，STSP是已知的线粒体功能和ATP产生的抑制剂。用STSP孵育后，然后向细胞给予100μM的莱菔素和羟丙基-β-环糊精络合物(化合物1)、17.5μg/μL的从萝卜种子提取物中分离的稳定化的莱菔素组合物(化合物2)、或17.5μg/μL的已知诱导ATP产生的阳性对照(化合物3)。然后将细胞孵育4小时(数据未示出)、48小时(A)或72小时(B)。用稳定化的莱菔素组合物处理的胰细胞表现出类似于用阳性对照处理的细胞的线粒体功能提高，并且显著高于单独用STSP处理的细胞。
具体实施方式
不受任何一个特定理论的束缚，本发明方法基于以下发现：在从十字花科植物(如莱菔素在其中自然形成的Raphanus sativus(萝卜))中分离莱菔素化合物后不久，莱菔素变得不稳定且不起作用。此外，本发明人发现稳定化的莱菔素是萝卜种子提取物中用于治疗线粒体病症的活性化合物。例如，如本文所示，相较于萝卜种子提取物，稳定化的莱菔素改善线粒体ATP产生，这使得细胞活力增加和维持。因此，发明人确定由稳定化的莱菔素(例如与羟丙基-β-环糊精络合的莱菔素)组成的药物组合物和营养组合物，延长了莱菔素的生物活性并显著改善了莱菔素治疗诸如以下的线粒体病症的能力：例如线粒体肌病(例如，慢性疲劳综合征(CFS))、特发性震颤、线粒体糖尿病、PCOS和皮肤病(例如，牛皮癣和皮肤老化)。
因此，本公开提供了用于治疗线粒体病症的方法，所述方法包括向受试者给予由稳定化的莱菔素组成的药物组合物或营养组合物。
本公开的治疗方法包括给予包含稳定化的莱菔素的药物组合物或营养组合物。本文所使用的术语“莱菔素(sulforaphene或raphanin)”应是指分子式为C6H9NOS2的化合物，其结构如下：莱菔素具有几种已知的别名，例如sulforaphen、sulphoraphen、4-异硫氰基-1-(甲基亚磺酰基)-1-丁烯、4-甲基亚磺酰基-3-丁烯基异硫氰酸酯。莱菔素的已知分子量约为175.26g/mol。本文使用的莱菔素旨在不包括萝卜硫素，萝卜硫素具有与莱菔素不同的结构和活性。如上所述，萝卜硫素的分子式为C6H11NOS2，其例如在分子的第一个碳和第二个碳之间缺乏双键，也称为1-异硫氰基-4-[(R)-甲基亚磺酰基]-丁烷。
莱菔素是通常具有结构式R-S(＝O)-R'的乙烯基亚砜，其在有机化学中起迈克尔受体的作用。乙烯基亚砜是调节线粒体中厌氧氧化磷酸化的化合物。
莱菔素是例如在萝卜(Raphani semen)种子中发现的天然存在的化合物，其通过黑芥子酶水解萝卜苷(硫代葡萄糖苷)而产生。因此，在某些实施方式中，莱菔素可从某些根茎类植物(例如萝卜)中分离。还可对分离的天然存在的莱菔素进行纯化，以用于本方法。
当用于提及诸如莱菔素的化合物时，术语“分离的”是指化合物已从其天然存在的环境或其形成环境中除去，并且基本上不含其它分子物质。“基本上不含”是指分离的化合物占组合物或制剂的至少60％、70％、80％、90％或95％(以干重或体积计)。例如，分离的莱菔素组合物可基本上不含其它化合物(蛋白质、脂质、胶原蛋白)或获得它的植物材料，即，莱菔素所占制剂的体积超过约80％、所占制剂的体积超过约90％或所占制剂的体积超过约95％。纯化程度可基于预期用途。
用于从萝卜种子中分离和纯化莱菔素的方法是本领域普通技术人员已知的，并且本文可使用任何这样的方法。例如，可使用例如在West,L.等，J Agric.Food Chem.(2004)52，第916-926页中提出的已知的脱脂方法(将其全部内容以引用的方式并入本文)，在形成水性提取物之前对萝卜种子进行脱脂。本文中，可在加入水性提取物之前或在加入水性提取物的同时，对植物或其一部分进行研磨、粉碎或混合。莱菔素的提取可用水或含有有机溶剂(如乙醇)的水进行。具体地，在一些情况下，通过使十字花科植物种子与温度为60℃至110℃的水接触至少5分钟来形成十字花科植物的水性提取物。然后可使水性提取物与吸附剂接触，所述吸附剂优先吸附于莱菔素而非提取物中的其它化合物，所述吸附剂例如活性炭、二氧化硅、化学改性的二氧化硅、漂白粘土等以及它们的混合物。一旦吸附了所需化合物，就可从高分子量蛋白质或化合物中将它分离。
在其它实施方式中，莱菔素可以合成生产，例如，通过点击化学、组合化学、环加成反应或固相合成。然而，本领域技术人员将易于知晓用于形成合成的莱菔素的其它已知方法。
如上所述，本公开的药物组合物或营养组合物包含“稳定化的莱菔素”。如本文所用，“稳定化的莱菔素”或“稳定的莱菔素”在本文中可互换使用，意指莱菔素化合物或含有下述化合物(例如，络合物)的莱菔素，所述化合物随时间比天然分离的莱菔素更具生物活性。生物活性可通过本领域普通技术人员通过已知的方法测定，例如细胞培养测定、体内研究、受体结合测定、分光光度测定等。在某些情况下，通过已知方法改变化学结构来使莱菔素稳定化，例如，修饰侧基、改变分子的电荷或加入甲基。在其它情况下，通过使用稳定剂使莱菔素稳定化。
本文所使用的术语“剂/药剂”是指任何种类的组合物或组合物的组合。在本公开的一个实施方式中，所述剂/药剂是小分子。在本公开的另一实施方式中，所述剂/药剂是生物分子，包括但不限于蛋白质、多肽、抗体或核酸。在某些实施方式中，所述稳定剂是环糊精、醇、二醇、酮、油或它们的组合。在具体的实施方式中，稳定化的莱菔素包含莱菔素和稳定剂的络合物。在一个示例性实施方式中，稳定剂是羟丙基-β-环糊精。
在一些实施方式中，药物组合物或营养组合物包含稳定化的莱菔素，所述稳定化的莱菔素是莱菔素/环糊精络合物。环糊精可以是α环糊精、β环糊精、γ环糊精或它们的羟烷基衍生物中的一种或多种。
在具体的实施方式中，药物组合物或营养组合物包含稳定化的莱菔素，所述稳定化的莱菔素选自于下列莱菔素/环糊精络合物中的一种或多种：莱菔素和β环糊精或其羟烷基衍生物。
在一个实施方式中，药物组合物或营养组合物可基本上由稳定化的莱菔素组成，这意味着组合物中仅有的必需元素是稳定化的莱菔素(即活性剂)。在其它实施方式中，药物组合物基本上由稳定化的莱菔素组成，其中，稳定化的莱菔素是与环糊精或其羟烷基衍生物络合的莱菔素，这意味着该组合物中仅有的必需元素是莱菔素(即活性剂)和环糊精。
在另一些其它实施方式中，组合物基本上由稳定化的莱菔素组成，其中，稳定化的莱菔素是与β环糊精或其羟烷基衍生物络合的莱菔素，这意味着该组合物中仅有的必需元素是莱菔素(即活性剂)和β环糊精。虽然这些药物组合物可包含其它元素，例如添加剂或溶剂，但是这些其它元素可容易地替代其它相似或类似的元素。
在一个示例性的实施方式中，药物组合物或营养组合物包含由羟丙基-β-环糊精和莱菔素组成的稳定化的莱菔素/环糊精络合物。
在一些实施方式中，本发明方法使用包含稳定化的莱菔素的药物组合物或营养组合物，所述稳定化的莱菔素的纯莱菔素大于75％、纯莱菔素大于80％、纯莱菔素大于85％、纯莱菔素大于90％、纯莱菔素大于95％或莱菔素大于99％。在一些情况下，稳定的莱菔素与药物组合物的其它元素的摩尔比的比值在如下范围内：0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1以上。
可通过在合适的溶剂中将莱菔素或其天然原料与环糊精混合以形成沉淀，来形成包含稳定化的莱菔素和环糊精的药物组合物或营养组合物。可使用本领域已知的任何合适的溶剂。在某些情况下，溶剂是水性溶剂，其包含水和任选的一种或多种水混溶性溶剂，例如乙醇。在其它情况下，溶剂是水。环糊精在溶剂中的溶解可通过本领域已知的任何溶解方法完成。例如，通过将环糊精置于溶剂中并将混合物加热，可以将环糊精完全或部分溶解在溶剂中。在另一实例中，可将超声处理用于将环糊精完全或部分溶解在溶剂中。一旦莱菔素和环糊精在溶液中结合，就可以将它们混合并冷却以形成沉淀(稳定化的莱菔素)。然后可将沉淀过滤以获得稳定的莱菔素-环糊精络合物。
在一些实施方式中，本发明方法利用药物组合物，所述药物组合物包含的莱菔素在环糊精络合物内的纯莱菔素大于75％、纯莱菔素大于80％、纯莱菔素大于85％、纯莱菔素大于90％、纯莱菔素大于95％或莱菔素大于99％。在一些情况下，所得络合物中莱菔素与环糊精的摩尔比的比值在如下范围内：0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9以上。在特定情况下，莱菔素与环糊精的比值为0.8:1至1:1、0.9:1至1:1、0.95:1至1:1、或0.98:1至1:1。
在一些实施方式中，将药物组合物配制成单位剂量组合物，例如片剂、粉末或液体，其可含有约0.1wt％至100wt％、0.1wt％至90wt％、0.1wt％至80wt％、0.1wt％至70wt％、0.1wt％至60wt％、0.1wt％至50wt％、0.1wt％至40wt％、0.1wt％至30wt％、0.1wt％至20wt％、或0.1wt％至10wt％的活性化合物，即，稳定化的莱菔素。在一个实施方式中，药物组合物含有5.0wt％至30wt％、10wt％至25wt％、或10wt％至20wt％的稳定化的莱菔素。在具体实施方式中，药物组合物含有10wt％至22wt％的稳定化的莱菔素。
在某些非限制性实施方式中，本公开的药物组合物或营养组合物包含稳定化的莱菔素和至少一种添加剂。在具体的实施方式中，药物组合物包含稳定化的莱菔素/环糊精络合物以及至少一种添加剂。添加剂可包括不会将莱菔素的性能改变到失去治疗作用的程度的载体、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂和赋形剂。
示例性的载体包括但不限于生理盐水、林格氏液、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水和本领域已知的其它载体。载体可以是固体或液体，或两者，并且可以与药物组合物一起配制成单位剂量组合物，例如片剂、粉末或液体，其可以含有约0.1wt％至100wt％、0.1wt％至90wt％、0.1wt％至80wt％、0.1wt％至70wt％、0.1wt％至60wt％、0.1wt％至50wt％、0.1wt％至40wt％、0.1wt％至30wt％、0.1wt％至20wt％、或0.1wt％至10wt％的活性化合物，即稳定化的莱菔素。在一个实施方式中，药物组合物含有5.0wt％至30wt％、10wt％至25wt％、或10wt％至20wt％的稳定化的莱菔素。在具体的实施方式中，药物组合物含有10wt％至22wt％的稳定化的莱菔素。
可以基于稳定化的莱菔素给予的所需途径对药物或营养组合物进行配制。给予的所需途径可以是口服、肠内、肠胃外、注射、口腔和局部中的一种或多种。例如，在实施方式中，组合物适合于口服给予。在一些实施方式中，组合物包含适于促进组合物递送至受试者的皮肤、肠或血流的添加剂和/或载体。
特别地，本公开的药物组合物或营养组合物或其中包含它们的制剂可以口服给予，例如作为片剂、包衣片剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或者糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且这样的组合物可以含有选自于由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂所组成的组中的一种或多种添加剂，以提供药学上可接受的且可口的制剂。
片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本公开的药物组合物或营养组合物还可含有无毒赋形剂。此类赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
还可将药物组合物或营养组合物配制成硬明胶胶囊，其中，将活性成分(稳定化的莱菔素，例如莱菔素/环糊精络合物)与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者配制成软明胶胶囊，其中，活性成分存在于水或油介质中或者与水或油介质混合，所述水或油介质例如花生油、液体石蜡、牛奶、橄榄油或各种草药提取物中的任一种。
可以制备水性悬浮液，所述水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂掺和的活性成分(稳定化的莱菔素)。此类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，如十七乙烯氧基鲸腊醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色添加剂、一种或多种调味添加剂、或一种或多种甜味剂(例如蔗糖、甘油、山梨糖醇或糖精)。
可通过将活性成分(稳定化的莱菔素，例如莱菔素/环糊精络合物)悬浮在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中，来配制油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠添加剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可加入例如上述那些甜味添加剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。
适于通过加入水制备药物组合物的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分(稳定化的莱菔素)。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的实例为上面已经提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
可以用甜味剂配制含有稳定化的莱菔素(例如莱菔素/环糊精络合物)的糖浆和酏剂，所述甜味剂例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂和/或调味剂以及着色剂。用于口服给予的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)的药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和/或酏剂。此类组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和/或悬浮剂，以及甜味剂、调味剂和/或芳香剂。
适于口服给予的药物组合物或营养组合物能够以离散的单位存在，每单位含有预定量的稳定化的莱菔素以进行有效治疗：作为粉末或颗粒；作为水性或非水性液体的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液。如所指出的，这样的组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法可包括使活性成分(稳定化的莱菔素，例如莱菔素/环糊精络合物)与载体(可以构成一种或多种添加剂)结合的步骤。
例如，可通过将稳定化的莱菔素的粉末或颗粒任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模塑成型来制备片剂。可通过在合适的机器中对处于自由流动形式的化合物(例如粉末或颗粒)进行压制来制备压制片，所述化合物任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合。可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物进行模塑成型来制备模制片剂。
本公开的药物组合物或营养组合物可以被包衣或不被包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时期内提供延迟的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于本发明方法的组合物可以是可注射的。例如，药物组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现n-3多不饱和脂肪酸可用于可注射制剂的制备。
药物组合物和营养组合物还可包含无菌水性制剂，其通过将稳定的莱菔素与水混合，并使得到的溶液无菌且与血液等渗来制备。根据本发明的可注射药物组合物通常含有5％w/w至40％w/w的稳定的莱菔素。
可注射组合物还可包含盐水、葡萄糖或水作为合适的载体。稳定化的莱菔素(例如，莱菔素/环糊精络合物)的合适剂量是与上述达到相对相同血清水平的剂量。
本公开的药物组合物还可以是用于皮肤的局部制剂，并且可以采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、粉末、凝胶、洗眼剂(collyrium)、溶液、悬浮液、气溶胶或油的形式。可以使用载体，载体包括凡士林(例如)、羊毛脂、聚乙二醇、醇，以及它们中的两种以上种类的组合。活性成分(稳定化的莱菔素，例如，莱菔素/环糊精络合物)通常以占活性化合物(即稳定化的莱菔素)约0.1wt％至100wt％、0.1wt％至90wt％、0.1wt％至80wt％、0.1wt％至70wt％、0.1wt％至60wt％、0.1wt％至50wt％、0.1wt％至40wt％、0.1wt％至30wt％、0.1wt％至20wt％、或0.1wt％至10wt％的浓度存在。在一个实施方式中，药物组合物含有5.0wt％至30wt％、10wt％至25wt％、或10wt％至20wt％的稳定化的莱菔素。在具体的实施方式中，药物组合物含有10wt％至22wt％的稳定化的莱菔素。
本发明的药物组合物和营养组合物还可包含安全有效量的等渗剂，包括盐(例如氯化钠)和/或非电解质等渗剂(例如山梨糖醇和甘露糖醇)。
本发明的药物组合物和营养组合物还可通过掺入表面活性剂或共溶剂得以增强。这种共溶剂包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80，聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如可从获得的Pluronic F-68、Pluronic F-84和Pluronic P-103)或本领域技术人员已知的其它试剂。这些共溶剂的用量可为约0.01wt％至约2wt％。
有效的制剂和给药方法是本领域熟知的并且在标准教科书中进行描述。参见例如Gennaro,A.R.，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(Lippincott、Williams和Wilkins)，2000；Hoover,John E.，Remington's PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，1975；Liberman等编著，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.,1980；以及Kibbe等编著，Handbook ofPharmaceutical Excipients(第3版)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999。
如上所述，在某些实施方式中，稳定化的莱菔素被包含在营养组合物中。本文所使用的“营养组合物”是指多药剂组合物，其中一种药剂是稳定化的莱菔素，并且其它药剂可以靶向一种或多种不同的生物化学途径以向受试者提供多种治疗效果。
在一些实施方式中，营养组合物包含稳定的莱菔素和来自以下组的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或至少六种以上药剂，所述组的成员对一种或多种哺乳动物病症(例如线粒体病症)具有治疗效果。第1组：矿物质、维生素和膳食补充剂；第2组：草本产品，例如大蒜(大蒜素)、姜、紫锥花、人参、甘草、洋葱、番泻叶、姜黄(姜黄素)或它们的一部分；第3组：膳食酶，例如菠萝蛋白酶和木瓜蛋白酶；第4组：纤维；第5组：水解蛋白质；第6组：植物营养素，例如白藜芦醇；第7组：类胡萝卜素，例如番茄红素；第8组：益生元和益生菌。
在另一实施方式中，营养组合物包含稳定的莱菔素和上述组中的至少一组的活性成分。在具体的实施方式中，营养组合物包含稳定的莱菔素和上述组中的至少一组的活性成分，并作为食品添加剂(如粉末)提供。在某些实施方式中，营养组合物包含莱菔素/环糊精络合物和来自上述组中的至少一组的至少一种活性成分。在一个实施方式中，营养组合物包含稳定的莱菔素和来自上述各组的至少一种活性成分。
本发明方法包括向受试者给予包含稳定化的莱菔素的营养组合物，所述稳定化的莱菔素包括但不限于莱菔素/环糊精络合物。例如，向受试者给予由莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物组成的营养组合物。
根据本发明的方法，可以使用用于制备营养制剂的任何方法。在某些情况下，用于制备本公开的营养组合物的方法与用于制备药物组合物的方法相同或基本相同。在一个实施方式中，通过与制备上述药物组合物所使用的相同的方法制备本公开的营养组合物。在其它实施方式中，根据上述方法配制和给予营养组合物。在另一个实施方式中，使用本领域普通技术人员已知的方法制备本公开的营养组合物。
本文中术语“受试者”可与“患者”互换使用，可以是人或任何其它哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、大鼠、小鼠、兔、猪、牛、绵羊、山羊、猫或犬。本文所使用的“受试者”是具有病症(直接的、相关的或其它)的任何受试者，其在医师(例如，临床医生或兽医)的判断中指示为线粒体病症。
在一些实施方式中，通过本发明方法治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人、小鼠或大鼠。在一个示例性实施方式中，待治疗的受试者是患有指示为线粒体病症症状的人类受试者。在具体的实施方式中，受试者是已被诊断患有线粒体病症的人，其中，线粒体病症影响受试者代谢碳水化合物、脂质(脂肪)、蛋白质和/或核酸以及产生ATP的能力。
在一些情况下，受试者患有与线粒体病症相关的一种或多种以下病症，例如线粒体氧化代谢异常、ATP产生减少和/或细胞活力降低。
给予可以是例如口服给予、静脉内给予、腹膜内给予或局部给予。在具体的实施方式中，受试者口服给予稳定的莱菔素组合物。在其它实施方式中，通过注射(例如通过静脉内注射或腹膜内注射)将组合物给予受试者。在另一个实施方式中，药物组合物局部给予。
在本方法中，需要治疗和/或预防本文所述的一种或多种线粒体病症或其症状的受试者可通过给予一定量的由稳定的莱菔素组成的药物组合物或营养组合物进行治疗，使得活性成分(稳定的莱菔素，例如莱菔素/环糊精络合物)的量提供足以构成治疗或预防线粒体病症或其症状的剂量或量(即“有效量”)。
本文所使用的“有效量”是指药物组合物或营养组合物的剂量或量，所述药物或营养组合物包含给予受试者使得线粒体病症或其症状减少或根除的稳定的莱菔素。本领域普通技术人员通过使用已知技术和观察在类似情况下获得的结果，可以容易地确定组合物的有效量。
在一个示例性实施方式中，向受试者给予的、包含稳定的莱菔素的药物组合物或营养组合物的有效量使得受试者细胞的ATP产生增加。
由稳定化的莱菔素(例如，莱菔素/环糊精络合物)组成的药物组合物或营养组合物的有效量可取决于许多因素，例如所用的特定稳定剂或方法、受试者、给药方式以及正在治疗的疾病。例如，可基于受试者的体重、受试者的年龄和健康以及对给予的组合物的耐受性，来对剂量进行调整。
用于注射药物组合物的合适剂量范围的某些非限制性实例包括但不限于：对于体重在40kg以下的个体，剂量为0.06mg/kg/天，并且该剂量可以增加或减少0.02mg/kg，至最大日剂量0.13mg/kg；对于体重大于40kg的个体，剂量为2.5mg/天，并且该剂量可以增加或减少1.25mg至2.5mg/天，至最大剂量10mg/天；对于体重大于40kg的女性，5mg/天的剂量是合适的，并且该剂量可以增加或减少1.25mg至2.5mg/天，至最大剂量10mg/天。在又一个实例中，本公开的药物组合物能够以30mcg/mL、60mcg/mL、90mcg/mL或120mcg/mL的剂量递送至受试者。
在其它实例中，可以基于在提供治疗效果中证明的功效对本文提供的本发明组合物和方法的剂量进行确定和调整。此外，本领域普通技术人员将知道在根据本发明方法治疗后，如何对线粒体病症或其症状的存在或不存在进行测量和量化。在一些情况下，治疗有效量将改善或减少受试者中的一种或多种以下的异常症状：线粒体氧化代谢、氨基酸代谢、有机酸代谢、细胞(例如，皮肤细胞或肌肉细胞)的ATP产生、细胞活力、脂肪酸代谢、碳水化合物代谢、尿素形成和过氧化物酶体代谢。
例如，在线粒体肌病(例如慢性疲劳综合征或特发性震颤)的情况下，有效量的稳定的莱菔素将减少或消除细胞代谢的不规则性，提高线粒体功能(即ATP产生)，增加一种或多种氨基酸的分泌或前述症状的任何组合。
在诸如牛皮癣、皮肤老化或银屑病性关节炎的皮肤病的情况下，有效的治疗可以改善皮肤损伤或炎症。
在PCOS的情况下，用稳定的莱菔素/环糊精络合物进行的有效治疗将减少或消除受试者中的一种或多种以下症状：周期不规律、雄激素异常、多囊卵巢或如下所述的相关症状。
还可从源自体外或动物模型系统(例如在小鼠模型中)的剂量-反应曲线外推有效剂量。本领域技术人员将理解，剂量也可以在Goodman&Gilman's，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第9版(1996)，附录II，第1707-1711页的指导下确定。
本公开的药物组合物或营养组合物可以根据需要每天一次或多次给予。给予频率可以从每天单剂量至每天多剂量变化。在一个实施方式中，组合物可以每周给予一次，每两周给予一次，每三周给予一次，每月给予一次，每两月给予一次或每半年给予一次。在某些实施方式中，例如，当患有线粒体病症的受试者出现炎症、皮肤损伤、肌肉震颤、疲劳或其它可能需要给予治疗的症状时，可以给予组合物。
本方法包括线粒体病症的治疗。
术语“治疗”是指在患者或受试者中预防或改善线粒体病症或其一种或多种症状。并不意味着“治疗”线粒体病症需要完全治愈或将其根除。治疗仅需要减少或抑制病症，即具有“治疗效果”。类似地，如果在从业者的判断中，减少或抑制病症进展的一个或多个特征性标记，则认为病症的进展为“减少”或“抑制”。术语“治疗效果”是指抑制、激活或替代在受试者中引起或促成线粒体病症或其症状的因子，例如线粒体肌病、皮肤病、肌肉病症或代谢病症(例如2型糖尿病)。
术语“线粒体病症”或“线粒体疾病”在本文中可互换使用，是指当受试者的细胞不能通过氧化磷酸化适当地代谢碳水化合物、脂质(脂肪)、蛋白质或核酸时发生的病症或缺陷。因此，在本发明方法的上下文中，与受试者产生ATP的能力异常有关的所有病症都包括在术语“线粒体病症”中。线粒体病症的实例包括但不限于线粒体肌病、代谢病症、皮肤病、前列腺病症或中枢神经系统病症。出于本公开的目的，并不意味着代谢病症包括癌症。
可通过本发明方法治疗的示例性线粒体病症包括但不限于线粒体肌病。本文所使用的术语“线粒体肌病”应意为通过受试者的肌肉细胞和/或中枢神经系统(CNS)细胞对线粒体氧化磷酸化而产生ATP的功能障碍。线粒体肌病的症状包括肌肉无力或运动不耐受、心力衰竭或节律紊乱、痴呆、运动障碍、中风样发作、耳聋、失明、眼睑下垂、眼睛活动受限、呕吐和癫痫。可通过给予有效量的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物来治疗的几种示例性线粒体肌病包括但不限于慢性疲劳综合征(CFS)、前列腺疾病(即前列腺增生)、特发性震颤、帕金森病和多发性硬化。
在示例性实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有线粒体肌病，例如慢性疲劳综合征(CFS)。本文所使用的“慢性疲劳综合征(CFS)”意为表现为长期的身体和精神疲劳的线粒体病症。CFS与以下一种或多种症状相关：疼痛和敏感性增加、代谢异常(例如，能量代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢、氮代谢、激素代谢和氧化应激代谢)、线粒体功能降低、细胞氨基酸和氮分泌减少。本领域普通技术人员使用已知方法，通过使用代谢组学检测线粒体的细胞代谢变化(例如ATP产生或细胞活力)，可以容易地在CFS方面对受试者进行诊断。
在示例性实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有线粒体肌病，例如前列腺疾病。“前列腺增生”或“前列腺疾病”在本文中可互换使用，意指呈现为前列腺增大的线粒体病症，例如存在于“良性前列腺增生(BPH)”中的线粒体病症。前列腺增生与以下一种或多种症状相关：减少或阻塞尿液从膀胱流动、排尿频率增加、无法排空膀胱、尿路感染或尿血。本领域普通技术人员使用已知方法，通过使用代谢组学检测线粒体的细胞代谢变化(例如ATP产生或细胞活力)，可以容易地在BPH方面对受试者进行诊断。
线粒体在提供多巴胺能神经元正常发挥功能所必需的能量方面发挥重要作用。因此，在本公开的一些实施方式中，给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有中枢神经系统的线粒体肌病。中枢神经系统的示例性线粒体肌病包括但不限于特发性震颤、多发性硬化、痴呆和帕金森氏病。
在示例性实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有线粒体肌病，例如特发性震颤。本文所用的术语“特发性震颤”应意为导致四肢无意识和有节奏的晃动的神经障碍。当手、头或声音在使用过程中不自觉地摇动或者受试者表现出异常步态时，特发性震颤显现。
在一个实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有线粒体肌病，例如多发性硬化(MS)。本文所使用的术语“多发性硬化”应意为由线粒体氧化磷酸化异常引起的神经变性疾病，其导致ATP产生减少、导致轴突损伤、神经元丧失(细胞活力降低)和中枢神经系统萎缩。
线粒体功能还对内分泌系统的激素产生进行调节。甲状腺位于颈前，分泌2种甲状腺激素：T4(甲状腺素)和T3(三碘甲状腺原氨酸)。已知甲状腺激素调节细胞的基础代谢状态和氧化代谢。例如，甲状腺激素与氧化应激和抗氧化状态有关，因为它们能够改变线粒体中的氧化呼吸。此外，甲状腺可以产生发出氧化应激信号的激素，导致线粒体ATP产生减少，从而导致细胞死亡。这种氧化应激存在于例如多囊卵巢综合征(PCOS)、线粒体糖尿病、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症中。
因此，在示例性实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有PCOS。本文所使用的“多囊卵巢综合征”是指患有以下一种或多种症状的女性受试者中存在的线粒体病症，周期不规则、雄激素异常和多囊卵巢。PCOS还呈现出其它常见病症(相关症状(symptom/condition))，例如胰岛素抵抗、肥胖、葡萄糖耐受不良、血脂异常和/或高血压。
线粒体在提供皮肤细胞正常运作所必需的能量方面发挥重要作用。因此，在本公开的一些实施方式中，给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有皮肤线粒体肌病。示例性的皮肤线粒体肌病包括但不限于牛皮癣、银屑病性关节炎、皮肤老化。
因此，在一个实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有线粒体肌病，例如牛皮癣。本文所使用的术语“牛皮癣”是指与线粒体病症有关的Th-1介导的疾病和Th-17介导的疾病。牛皮癣的特征在于出现发炎、刺激、皮肤鳞屑和以下一种或多种症状：干燥病变、关节僵硬或肿胀、肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抗性疾病。
在另一个实施方式中，根据本公开给予由稳定化的莱菔素(例如莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)组成的组合物的受试者患有线粒体肌病，例如皮肤老化。本文所使用的术语“皮肤老化”应意为皮肤表皮的渐进的结构和功能退化。皮肤老化主要由作为线粒体细胞代谢的副产物的活性氧类(ROS)的积累引起的。ROS转而会对膜、酶和脱氧核糖核酸(DNA)等关键细胞成分造成损害，导致细胞死亡。此外，在老化的皮肤中，表皮中细胞增殖率降低，导致皮肤结构和功能的稳定恶化。老化的皮肤可能是其它皮肤病的前兆，例如湿疹、皮炎、角化病和各种形式的肿瘤，例如基底细胞癌和鳞状细胞癌以及恶性黑素瘤。
考虑到本文公开的方法的实践或说明书，本文权利要求范围内的其它实施方式对于本领域技术人员而言是显而易见的。以下说明书和实验结果旨在仅被认为是示例性的，本发明的范围和精神由所附权利要求指出。
实施例
实施例1.材料和方法。
细胞培养物。对于所有基于细胞的测定，使用以下细胞系和培养方法。从获得SK-MEL-31人皮肤细胞和A204人肌肉细胞，培养并保持在含有10％FBS以及1％青霉素和链霉素的MoCoy-5A培养基中。从获得PANC-1人胰腺癌细胞，培养并保持在含有10％FBS以及1％青霉素和链霉素的DMEM培养基中。
在96孔板上铺板之前，用胰蛋白酶对细胞进行处理，并使用细胞计数器(Automated Cell Counter，Invitrogen)计数。然后，对于用于测试的每种细胞类型而言，在接种之前将细胞悬浮至适当的细胞密度。具体地，将细胞悬浮液配制成：对于SK-MEL-31和A204细胞而言，每100μL细胞培养基包含15,000个细胞；对于PANC-1细胞而言，每100μL细胞培养基包含12,000个细胞。然后将100μL细胞悬浮液接种在白壁、组织培养物处理的96孔板(Corning)的每个孔中，并在37℃下保持24小时。
Cell Titer-Glo(CTG)ATP测定。细胞接种24小时后，使用Tecan D300e数字分配器(Tecan)向细胞给予1/3稀释的100μL 1μM星形孢菌素(Sigma-Aldrich)和下列组合物之一：100μM的合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物(化合物1)；17.5μg/mL的从萝卜种子提取物中分离的莱菔素(化合物2)；以及17.5μg/mL的阳性对照(化合物3)。每个测试的细胞系共使用9个位置。
用测试化合物对细胞处理4小时(数据未示出)、48小时或72小时后，将细胞在室温下放置约30分钟。然后，将100μL的CellTiter-Glo试剂(Promega)加入板的每个孔中，并将每个板在轨道振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解。震荡后，将每个板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。然后根据EnVision Multilabel Reader(Perkin Elmer)上的制造商协议读取信号。借由每个孔中存在的ATP的量与存在的细胞的量成正比，基于每个孔中存在的ATP的定量确定每种组合物对线粒体功能的作用。具体地，使用下式计算每种化合物的作用：作用％＝(仅X-对照培养基)/(对照-对照DMSO作用)×100％。
实施例2：稳定的莱菔素使得皮肤细胞中线粒体ATP的产生增加。
为了确定稳定化的莱菔素(即合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)是否能够治疗皮肤的线粒体病症(例如牛皮癣或皮肤老化)，如上所述，在SK-MEL-31人皮肤细胞上进行CellTiter-发光细胞活力测定。该测定通过测量每个孔中存在的ATP的量来确定每个孔中存在的存活皮肤细胞的数量。简而言之，检测基于使用荧光素酶反应来测量存活细胞中存在的ATP的量。如果与单独使用星形孢菌素处理的细胞相比，在给予稳定的莱菔素后，线粒体功能(即来自氧化磷酸化的ATP产生)提高，那么示例性的稳定化的莱菔素组合物可用于治疗皮肤的线粒体病症。
星形孢菌素(STSP)是从Streptomyces staurosporeus分离的可透过细胞的生物碱。星形孢菌素是一种有效的非选择性蛋白激酶(包括蛋白激酶C)抑制剂，可诱导细胞凋亡。因此，将仅用星形孢菌素处理的细胞用作阴性对照。
在用STSP处理后，向SK-MEL-31人皮肤细胞给予100μM的合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物(化合物1)、17.5μg/mL的从萝卜种子提取物中分离的莱菔素(化合物2)、或17.5μg/mL的阳性对照(化合物3)，并孵育4小时(数据未示出)、48小时或72小时，如图1A-图1B所示。
图1A和图1B中所示的数据显示，包含稳定化的莱菔素(即化合物1和化合物2)的两种化合物在用STSP处理后使得皮肤细胞中ATP产生增加，这与用阳性对照化合物(化合物3)处理后显示的结果相当。因此，已经显示出本公开的稳定化的莱菔素组合物通过增加体外氧化磷酸化和ATP产生来提高线粒体功能。总之，这些数据显示本公开的稳定化的莱菔素组合物可用于治疗皮肤的线粒体病症，例如牛皮癣和皮肤老化。
实施例3：稳定的莱菔素使得肌细胞中线粒体ATP的产生增加。
为了确定稳定化的莱菔素(即合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)是否能够治疗肌肉组织中的线粒体肌病，例如慢性疲劳综合征(CFS)、特发性震颤或帕金森病，如上所述，在A204人肌肉细胞上进行CellTiter-发光细胞活力测定。如上实施例2中所述进行实验。因此，如果与单独使用星形孢菌素处理的细胞相比，在给予稳定的莱菔素后，线粒体功能(即来自氧化磷酸化的ATP产生)提高，那么示例性的稳定化的莱菔素组合物可用于治疗肌肉线粒体肌病。
在用STSP处理后，向A204人肌肉细胞给予100μM的合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物(化合物1)、17.5μg/mL的从萝卜种子提取物中分离的莱菔素(化合物2)、或17.5μg/mL的阳性对照(化合物3)，并孵育4小时(数据未示出)、48小时或72小时，如图2A-图2B所示。
图2A-图2B中所示的数据显示，在用STSP处理后，包含稳定化的莱菔素的两种化合物(即化合物1和化合物2)使得肌肉细胞中ATP产生增加，这与用阳性对照化合物(化合物3)处理后显示的结果相当。因此，已经显示出本公开的稳定化的莱菔素组合物通过增加体外氧化磷酸化和ATP产生来提高线粒体功能。总之，这些数据显示本公开的稳定化的莱菔素组合物可用于治疗线粒体肌病，例如CFS和特发性震颤。
实施例4：稳定的莱菔素使得其它(胰腺)细胞中的线粒体ATP产生增加。
为了确定稳定化的莱菔素(即合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物)是否能够治疗其它细胞类型(例如调节内分泌功能的胰腺)中的线粒体病症，如上所述，在PANC-1人胰腺细胞上进行CellTiter-发光细胞活力测定。如上实施例2和实施例3中所述进行实验。因此，如果与单独使用星形孢菌素处理的细胞相比，在给予稳定的莱菔素后，线粒体功能(即来自氧化磷酸化的ATP产生)提高，则示例性稳定化的莱菔素组合物可用于治疗来自其它器官或基于激素的线粒体病症，例如PCOS、前列腺肌病和甲状腺病症。
此处，如实施例2和实施例3中那样，在用STSP处理后，向PANC-1细胞给予100μM的合成的莱菔素/羟丙基-β-环糊精络合物(化合物1)、17.5μg/mL的从萝卜种子提取物中分离的莱菔素(化合物2)、或17.5μg/mL的阳性对照(化合物3)，并孵育4小时(数据未示出)、48小时或72小时。
图3A-图3B中所示的数据显示，在用STSP处理后，包含稳定化的莱菔素的两种化合物(即化合物1和化合物2)使得胰腺细胞中ATP产生增加，这与用阳性对照化合物(化合物3)处理后显示的结果相当。因此，已经显示出本公开的稳定化的莱菔素组合物通过增加体外氧化磷酸化和ATP产生来提高线粒体功能。总之，这些数据显示本公开的稳定化的莱菔素组合物可用于治疗其它组织(例如胰腺)中的线粒体病症。

Claims (20)

1.一种用于治疗线粒体病症的方法，所述方法包括：
向受试者给予有效量的稳定的莱菔素组合物，其中，所述受试者患有线粒体病症，所述稳定的莱菔素组合物包含分离的莱菔素和稳定剂，并且其中，所述给予有效地对所述线粒体病症进行治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述线粒体病症是线粒体肌病。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述线粒体肌病选自于由以下所组成的组：慢性疲劳综合征、特发性震颤、牛皮癣、皮肤老化、多囊卵巢综合征、线粒体糖尿病、甲状腺疾病、前列腺增生和多发性硬化。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述线粒体肌病是慢性疲劳综合征、特发性震颤、多囊卵巢综合征或牛皮癣。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述线粒体肌病是慢性疲劳综合征。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述稳定的莱菔素组合物基本上由莱菔素/环糊精络合物组成。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述莱菔素/环糊精络合物是莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述环糊精是β环糊精或其羟烷基衍生物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，作为药物制剂或营养组合物给予所述稳定的莱菔素组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，口服给予、通过注射给予或局部给予所述药物组合物或营养组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，口服给予所述药物组合物或营养组合物。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述药物组合物或营养组合物是粉末、丸剂或液体制剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是人。
14.根据权利要求6-13中任一项所述的方法，其中，每天至少一次向所述受试者给予所述稳定的莱菔素组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，每天两次向所述受试者给予所述稳定的莱菔素组合物，持续至少两周。
16.一种用于增加细胞中的ATP产生的方法，所述方法包括：
向细胞给予稳定的莱菔素组合物，其中，所述稳定的莱菔素组合物包含分离的莱菔素和稳定剂，并且其中，相较于未给予稳定的莱菔素组合物的细胞，所述给予增加了通过所述细胞的ATP产生。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述稳定的莱菔素组合物基本上由莱菔素/环糊精络合物组成。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述莱菔素/环糊精络合物是莱菔素和羟丙基-β-环糊精的络合物。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述环糊精是β环糊精或其羟烷基衍生物。
20.根据权利要求16所述的方法，其中，作为药物制剂或营养组合物给予所述稳定的莱菔素组合物。
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