JPH119988A - 油中水型マイクロエマルション - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 マイクロエマルションとしての安定性が高
く、生体への適用に対する安全性も高く、しかも分散相
である水含有量が高いマイクロエマルションの調製を目
的とするものである。このマイクロエマルションは、特
に難吸収性の水溶性薬物、例えばペプチド性薬物、難吸
収性低分子化合物の薬物送達システムに有用である。 【構成】 Ｗ／Ｏ型マイクロエマルションを形成するに
際して、主界面活性剤であるオリゴ型界面活性剤と補助
界面活性剤として脂肪酸のグリセリンまたはソルビタン
エステルをを使用し、連続相である油成分として脂肪酸
トリグリセライドまたは低級アルコールと高級脂肪酸と
のエステル化合物を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は油中水型（Ｗ／Ｏ型）マ
イクロエマルションに関し、更に詳細には、適切な主お
よび補助界面活性剤を組み合わせて使用した、安定でか
つ水組成比の高いマイクロエマルションに関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｗ／Ｏ型マイクロエマルションは水相で
ある分散粒子が光の波長以下のナノメートルサイズであ
り、極めて微粒子であることから、薬物送達システム
（ＤＤＳ）に利用する試みが最近になって散見されるよ
うになってきた（１、２、３参照）。

【０００３】マイクロエマルションは、普通のエマルシ
ョンに中鎖アルコールを添加することにより、ほぼ澄明
ではあるがエマルションとしての性質を保持したコロイ
ド溶液が得られることが１９４３年に報告された。これ
は、普通のエマルションに比較して、分散粒子が微細な
エマルションであることから、マイクロエマルションと
呼ばれた（文献４参照）。当初、このマイクロエマルシ
ョンは、界面活性剤と中鎖アルコールの存在により界面
エネルギーがほぼゼロになって形成されるものと考えら
れた。しかしながら、最近は界面活性剤ミセルが膨潤し
分散質を封入したものと考えられるようになった。

【０００４】マイクロエマルションは、使用する水の特
性（例えば塩濃度、ｐＨ等）、油の種類及び特性（例え
ば極性の程度、化学構造等）、更に界面活性剤の物性
（例えばＨＬＢや化学構造等）により至適組成比は異な
るものの、これら物質の種類および水：油：界面活性剤
の比率を選択することにっよって形成される。使用する
界面活性剤、油相成分および水相成分とが相互に適当な
物性を持つものでないと、マイクロエマルションは形成
されないか、マイクロエマルションが形成されるとして
も、水／界面活性剤／油の組成比範囲が極めて狭いもの
となる。

【０００５】また、マイクロエマルションを形成させる
ために、従来は中鎖アルコール、例えば、オクタノー
ル、ブタノール等が使用されてきたが、不快臭を有する
等の欠点があった。

【０００６】また、マイクロエマルションは、経皮／経
粘膜吸収され難い生理活性物質、例えば、高分子量の生
理活性ペプチド、難吸収性の低分子化合物等のＤＤＳに
利用することが試みられてきた。このような高分子量の
ペプチドの殆どは水溶性であり、また、難吸収性の低分
子化合物の多くも水溶性であり、Ｗ／Ｏ型のマイクロエ
マルションとして製剤化することで吸収性を改善する試
みが行われてきた。

【０００７】ＤＤＳとしてマイクロエマルションを利用
するためには、界面活性剤に由来する毒性を最小限に押
え、かつ、至適薬物投与量を与えるためのマイクロエマ
ルションの投与量をできるだけ少量に抑えることが望ま
れていた。このためには、系全体に対し、または界面活
性剤量に対して、水の組成比をできる限り大きくするこ
とが要求されていた。従来のＷ／Ｏ型マイクロエマルシ
ョンでは、水と界面活性剤との比率は最大でも１／２程
度、通常１／４〜１／５程度であった。一般的に、非イ
オン系界面活性剤は毒性が極めて低いが、生体にとって
異物であり、大量に投与使用すれば多少の毒性は発現す
ることが知られている。

【０００８】従来、マイクロエマルションの油相には炭
化水素系化合物が使用されていたため、水との極性の差
が大きく、使用できる界面活性剤が限られていた。ま
た、補助活性剤に当初、中鎖アルコールが使用されたよ
うに、補助界面活性剤の炭素鎖はＣ₄〜Ｃ₁₀程度のもの
が使用されていた。長鎖炭素鎖を持つ補助界面活性剤を
使用すると、等方性のマイクロエマルションは形成され
難く、液晶が生成してしまうことが知られている。この
ような系では、界面活性剤の使用効率が低く、多量の界
面活性剤の使用が必要であった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】これまで、マイクロエ
マルションを形成するために使用されてきた中鎖アルコ
ールには不快臭があり、これを使用することなく安定
で、かつヒトへの投与にも安全なＷ／Ｏ型マイクロエマ
ルションを提供することが望まれていた。

【００１０】また、従来、補助界面活性剤として使用さ
れてきた中鎖炭化水素鎖を持つ界面活性剤は、油中にミ
セルを形成するに至らず、単分子又は数分子会合して分
散ないし溶解してしまう比率が高かった。このような、
中鎖炭化水素鎖をもつ界面活性剤を使用することなく、
界面活性剤のミセル形成効率が良く、しかも安定なマイ
クロエマルションの調製が望まれていた。

【００１１】さらに、Ｗ／Ｏ型マイクロエマルションで
あって、分散相である水の組成比を出来る限り大きくし
たマイクロエマルションを提供することが望まれてい
る。即ち、水相中に溶解した投与薬物量に対して、付随
して投与されることになる界面活性剤、油の使用量を可
能な限り少なくすることである。薬物送達システム（Ｄ
ＤＳ）への使用に適したヒトに投与する際に安全な界面
活性剤および油相として油成分を用い、しかも系中の水
相の組成比が高いマイクロエマルションを開発すること
が望まれていた。

【００１２】

【課題を解決する手段】本発明は、後に説明する特定の
主および補助界面活性剤を使用することにより、特に、
特定の油成分を油相物質として用いることにより、所期
の特性をもつマイクロエマルションを形成することに成
功した。本発明の界面活性剤は、適当な極性を持った油
中において、単分子状での分散ないしは数分子会合した
溶解状態になってミセル形成に寄与しない確率が低く、
極めて効率よくミセルを形成できる。これは、油成分に
合った物性の長鎖炭素鎖を持つ補助界面活性剤を添加す
ることにより、主界面活性剤分子が単分子ないし数分子
会合体で分散ないし溶解が防止される。また、液晶を形
成することもなく、主界面活性剤が補助界面活性剤と共
にミセルを形成するため、添加した水相がミセル中に効
率よく取り込まれ、マイクロエマルションが形成される
ことによる。

【００１３】本発明のマイクロエマルションは、通常次
のようにして調製できる。まず、油成分に主及び補助界
面活性剤を添加混合して油溶液を得る。別途、水に生理
活性ペプチドのような親水性薬物を溶解して水溶液を得
る。この水溶液を、前に調製した油溶液中に添加混合す
ることによって、薬物が内包されたＷ／Ｏ型マイクロエ
マルションを調製することができる。

【００１４】本発明に使用できる主界面活性剤は、いわ
ゆるオリゴ型界面活性剤である。ここで使用されるオリ
ゴ型界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化または非
硬化ヒマシ油は、高級脂肪酸がポリオキシエチレン鎖を
介し、トリグリセリンエステルを形成し、更に当該脂肪
酸の末端にポリオキシエチレン鎖が結合した構造を持
つ。その結果、３本の放射状の親水基に親油性炭素鎖が
付きその親油基の末端に親水基鎖があるため、バルキー
な形状であり、油／水の界面に存在すると計６本の親水
鎖が水に入り、３本の親油基が放射状に油面に入ってく
る。そのため、補助界面活性剤との組み合わせにより安
定なマイクロエマルションの形成に寄与すると考えられ
る。

【００１５】主界面活性剤はＣ₁₀〜Ｃ₂₀、好ましくはＣ
₁₄〜Ｃ₁₈の長鎖の脂肪酸を１分子内に２モル以上含み、
その脂肪酸各１モル当たり５〜６０モルのオキシエチレ
ン単位を含有する。このような長鎖脂肪酸を有するた
め、油相中に無駄に単分子で分散し、または数分子が会
合して溶解ないし分散することが少なく、補助界面活性
剤と共に効率良く膨潤したミセルまたはマイクロエマル
ションを形成する。

【００１６】本発明においては、マイクロエマルション
を形成するための特性および医薬品としての安全性等の
観点から、ポリオキシエチレン硬化または非硬化ヒマシ
油が好ましい主界面活性剤である。

【００１７】一方、本発明で使用できる補助界面活性剤
としては、長鎖脂肪酸のグルセリンまたはソルビタンと
のエステル型界面活性剤であり、好ましくは、炭素数１
０〜２０、好ましくは１４〜１８の飽和または不飽和長
鎖脂肪酸のモノ−またはジ−グリセンエステル、または
前記脂肪酸のモノ−、ジ−またはトリ−ソルビタンエス
テルである。これら補助界面活性剤の具体例としては、
モノラウリン酸ソルビタンエステル、モノオレイン酸グ
リセリンエステル、等がある。

【００１８】なお、主界面活性剤のポリオキシエチレン
付加モル数が異なる２種以上の界面活性剤を組み合わせ
ることにより、所望のモル数を有する界面活性剤に相当
する特性を与えることも可能である。同様に長鎖脂肪酸
の炭素数の異なる界面活性剤を混合して同様の効果をも
たらすことも可能である。

【００１９】本発明の主界面活性剤及び補助界面活性剤
の合計（全界面活性剤）は、系全体において１〜３０重
量、好ましくは５〜２０重量％の範囲で使用される。

【００２０】主界面活性剤と補助界面活性剤との配合比
率は、それぞれの界面活性剤の種類、油相を構成する油
の種類、水の配合比率等によって変わるが、通常、重量
比率（主界面活性剤：補助界面活性剤）で９０：１０〜
５：９５の範囲であり、好ましくは８０：２０〜４０：
６０の範囲である。

【００２１】本発明の水成分は、系全体において０．１
〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％の範囲で使用
される。

【００２２】本発明においては、水と全界面活性剤との
使用割合は、重量比で１０／５０〜１０／５、好ましく
は１０／２５〜１０／１０（水／全界面活性剤）から選
ばれる。

【００２３】本発明で使用する油成分は、脂肪酸トリグ
リセライド、低級アルコールと高級脂肪酸とのエステル
化合物のいずれかであることが好ましい。特に、脂肪酸
の炭素鎖がＣ₆−Ｃ₁₂である所謂中鎖脂肪酸トリグリセ
ライドが好ましい。また、上記のエステル化合物として
は、低級アルコール部分の炭素数が２〜６、好ましくは
炭素数２〜４であり、高級脂肪酸部分の炭素数が１０〜
２０、好ましくは１４〜１８のものである。一般的に鉱
油類はヒトに投与する場合、安全性の観点から好ましく
ない。

【００２４】好ましい油成分の具体例としては、エチル
ヘキシル酸トリグリセライド、Ｃ₈、Ｃ₁₀脂肪酸混合ト
リグリセライドである中鎖トリグリセライド、及びイソ
プロピルミリステート、イソプロピルパルミテート等を
挙げることができる。

【００２５】油成分は、系全体において、５０〜９５重
量％、好ましくは７０〜８５重量％の範囲から選ばれ
る。

【００２６】本願発明のマイクロエマルションに配合で
きる薬物としては、特に、経粘膜難吸収性薬物が好まし
いが、それに限定されない。例えば、副甲状腺ホルモ
ン、カルシトニン、黄体ホルモン放出ホルモン、インス
リン、エリスロポエチン、コロニー形成刺激因子（ＣＳ
Ｆ）、インターロイキン類、インターフェロン類、バソ
プレシン、成長ホルモンなどのペプチド性化合物；およ
びテオフィリン、プロプラノロール、メトトレキサー
ト、シタラビン、ジクロフェナク、硝酸イソソルビド、
ジルチアゼム、オキシプレノロール、ドパミン、フロロ
ウラシル、メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエ
ルゴトキシン、塩酸ブレオマイシン、ネオカルチノスタ
チン等の水溶性低分子化合物が挙げられる。かかる薬物
は、系全体において一般に１０重量％程度まで、好まし
くは５重量％程度までの範囲で配合される。

【００２７】本発明においては、本発明のマイクロエマ
ルションの特徴を損ねない範囲で、公知の種々の添加剤
を併用することができる。例えば、エチルアルコール、
グリセリン、ソルビトール、ゼラチン、アルギン酸塩、
セルロース誘導体、スクワレン、オリーブ油などを系全
体において、０．０１〜１０重量％程度併用することが
できる。

【００２８】本発明では、主界面活性剤と補助界面活性
剤とを組み合わせることで、これまで非常に困難であっ
た水の組成比が極めて大きいＷ／Ｏ型マイクロエマルシ
ョンを調製することが可能になった。同時に、安定性が
高く、しかも適用時にヒトに対する安全性が改善された
マイクロエマルションを調製できた。

【００２９】本発明を理論的に説明する意図ではない
が、オリゴ型界面活性剤は分散水相粒子中に１分子内の
複数の親水基が碇のように入り込み、同時に親油性基が
油相に保持されるため、界面活性剤は水相粒子の球面を
包むように保持されると考えられる。また、補助界面活
性剤は、その親油性基である長鎖炭化水素基が油相中に
長く突き出し、オリゴ型界面活性剤を水／油界面に安定
に保持するのに役立っているものと推測される。この結
果、界面活性剤は単分子状態で分散ないし溶解すること
なく、効率よくマイクロエマルションを形成することに
寄与しているものと考えられる。

【００３０】更に、本発明の界面活性剤の組合わせが、
油成分に対して適当なＨＬＢを提供していることもあげ
られる。即ち、界面活性剤の混合ＨＬＢが親水性に偏る
と水にミセル溶解してしまい、逆だと、油中に逆ミセル
溶解する。Ｗ／Ｏ型マイクロエマルションを調製するば
あい油中の逆ミセルが油から分離する限界に近いＨＬＢ
に近づけると、油中での逆ミセルの会合分子数が多くな
り、より水相を可溶化することになると考えられる。こ
の結果、本発明はこのような、機構で界面活性剤に対す
る水の比率を大きくできたものと理解できる。

【００３１】

【実施例】以下に実施例により、本発明を更に詳細に説
明する。なお、実施例において示される「％」は『重量
％』を表す。

【００３２】 ［実施例１］ ポリオキシエチレン（１０モル）硬化ヒマシ油（活性剤１） ３.７％ ラウリン酸ソルビタンエステル （活性剤２） ６.３％ 等張リン酸緩衝液 （水相成分） ９.８％ Ｇ−ＣＳＦ （薬物） ０.００５％ エチルヘキシル酸トリグリセライド （油相成分） 全量１００％ Ｇ−ＣＳＦを等張リン酸緩衝液に溶解した。エチルヘキ
シルトリグリセライド（以下ＴＥＨ）に活性剤１および
２を添加し、撹拌した。混合液が均一になったら、ここ
に前に調製したＧ−ＣＳＦを溶解した水相を添加し、撹
拌を２０〜３０分間継続した。青白く透明な液が得られ
るので、その液のチンダル現象を観察すると、光路が強
く青白く光り、コロイド溶液であることがわかった。

【００３３】この試料液をレーザー光散乱自動粒径測定
装置（Ａｒレーザー７５ｍＷ、大塚電子製、ＤＬＳ−７
０００型）で測定したところ、粒子径の平均粒径±標準
偏差は５８.１±２０.０ｎｍの単一分布であり、マイク
ロエマルションが形成されていることが確認された。

【００３４】このマイクロエマルションの乳化を破壊
後、超高速遠心分離機（ベックマン社製、Ｌ８−８０
型）により、５５,０００ｒｐｍで１時間遠心後、上層
に分離した油と界面活性剤混合物を除き、残った水相か
らＧーＣＳＦを回収した結果、配合量の５６％が回収さ
れた。なお、「全量１００％」は、その成分にて全量を
１００％にしたことを意味する（以下、同様）。

【００３５】 ［実施例２］ ポリオキシエチレン（１０モル）硬化ヒマシ油（活性剤１） ５.４％ ラウリン酸ソルビタンエステル （活性剤２） ４.３６％ 等張リン酸緩衝液 （水相成分） ８.０％ エチルヘキシル酸トリグリセライド （油相成分） 全量１００％ 油相成分に活性剤１および２を添加、撹拌し、水相成分
を添加後更に撹拌を約３０分間継続した。青みのある澄
明な油状液体が得られた。チンダル現象を観察すると、
強い青白散乱光が光路に認められた。レーザー光散乱自
動粒径測定装置で粒径を測定した結果、平均粒径±標準
偏差は４８.３±２０.４ｎｍであった。

【００３６】 ［実施例３］ ポリオキシエチレン（１０モル）硬化ヒマシ油（活性剤１） ５.４％ ラウリン酸ソルビタンエステル （活性剤２） ４.６ 等張リン酸緩衝液 （水相成分） ６.５％ ヒト型カルシトニン （薬物） ０.０１３％ 中鎖脂肪酸トリグリセライド （油相成分） 全量１００％ （Ｃ₈〜Ｃ₁₀脂肪酸混合トリグリセライド） 油相成分に活性剤１および２を添加、撹拌し、水相成分
を添加後更に撹拌を約３０分間継続したところ、青みの
ある澄明な油状液体が得られた。チンダル現象を観察す
ると、強い青白散乱光が光路に認められた。レーザー光
散乱自動粒径測定装置で粒径を測定した結果、３３５±
２３２ｎｍの粒径分布が得られた。

【００３７】このマイクロエマルションの乳化を破壊
後、超高速遠心分離機（ベックマン社製、Ｌ８−８０
型）で５５０００ｒｐｍで１時間遠心後、上層に分離し
た油と界面活性剤混合物を除き、水相を分取しカルシト
ニンの定量を行い、回収率を測定した結果、配合量の９
７％が回収できた。

【００３８】 ［実施例４］ ポリオキシエチレン（１０モル）硬化ヒマシ油（活性剤１） ２.０％ ラウリン酸ソルビタンエステル （活性剤２） ８.０％ 蒸留水 （水相成分） ４.２％ イソプロピルミリステート （油相成分） 全量１００％ 油相成分に活性剤１および２を添加、撹拌し、水相成分
を添加後更に撹拌を約３０分間継続したところ、青みの
ある半澄明な油状液体が得られた。チンダル現象を観察
すると、強い青白散乱光が光路に認められた。レーザー
光散乱自動粒径測定装置で粒径を測定した結果、８８５
±４３５ｎｍの粒径分布が得られた。

【００３９】 ［実施例５］ ポリオキシエチレン（１０モル）硬化ヒマシ油（活性剤１） ６.０％ モノオレイン酸グリセリンエステル （活性剤２） ４.０％ 生理的食塩水 （水相成分） ４.２％ エチルヘキシル酸トリグリセライド （油相成分） 全量１００％ 油相成分に活性剤１および２を添加、撹拌し、水相成分
を添加後更に撹拌を約３０分間継続したところ、青みの
ある澄明な油状液体が得られた。チンダル現象を観察す
ると、強い青白散乱光が光路に認められた。レーザー光
散乱自動粒径測定装置で粒径を測定した結果、４６９±
１５２ｎｍの粒径分布が得られた。

【００４０】［文献］ (1) Ritschel W.A.;Meth Find Exp Clin Pharmacol,13
(3)205-220,1991 (2) P.P.Constantinides,J-P.Scalart,他;Proceed Int
ern Symp ControlRel BioactMater,20(1993)184-185,Co
ntrolled Release Society Inc. (3) Luisi P.L.他;Topics in Pharmaceutical Science
s 1983; ElsevierScience Publishar B..V.,(1983) (4) 特願平６−８０５９８ (5) ＰＣＴ／ＵＳ９３／０９９１６（ＷＯ９４／０８
６１０） (6) Hoar T.P. & Shulman J.H.;Nature,152(102),1943

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 9/00 Ａ６１Ｋ 9/00 Ｆ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも、油成分、界面活性剤および
   水成分から成る油中水型マイクロエマルションであっ
   て、該界面活性剤としてオリゴ型界面活性剤を主界面活
   性剤とし、長鎖脂肪酸のグリセリンまたはソルビタンと
   のエステル型界面活性剤を補助界面活性剤として使用す
   ることを特徴とする、油中水型マイクロエマルション。
2. 【請求項２】 オリゴ型界面活性剤が、ポリオキシエチ
   レン硬化または非硬化ヒマシ油である請求項１記載のマ
   イクロエマルション。
3. 【請求項３】 前記ポリオキシエチレン硬化または非硬
   化ヒマシ油が、ヒマシ油１モルに対しポリオキシエチレ
   ン５〜６０モルから構成されることを特徴とする請求項
   ２記載のマイクロエマルション。
4. 【請求項４】 前記補助界面活性剤である長鎖脂肪酸の
   グリセリンエステルまたはソルビタンエステルは、脂肪
   酸の炭素数が１０〜２０のものであることを特徴とする
   請求項１、２または３記載のマイクロエマルション。
5. 【請求項５】 主界面活性剤及び補助界面活性剤の合計
   （全界面界面活性剤）が系全体の重量の１〜３０重量％
   である請求項１〜４のいずれかの項記載のマイクロエマ
   ルション。
6. 【請求項６】 系全体に含まれる水と全界面活性剤との
   使用割合が、重量比で１０／２５〜１０／１０（水／全
   界面活性剤）であることを特徴とする請求項１〜５のい
   ずれかの項に記載のマイクロエマルション。
7. 【請求項７】 マイクロエマルションの分散媒である油
   成分が脂肪酸トリグリセライドまたは、低級アルコール
   と高級脂肪酸とのエステル化合物である請求項１〜６の
   いずれかの項に記載のマイクロエマルション。
8. 【請求項８】 前記油成分が、脂肪酸の炭素数が６〜１
   ２である脂肪酸トリグリセライドであることを特徴とす
   る請求項７記載のマイクロエマルション。
9. 【請求項９】 前記油成分が、低級アルコールと高級脂
   肪酸のエステル化合物である請求項８記載のマイクロエ
   マルション。
10. 【請求項１０】 前記エステル化合物の低級アルコール
    部分の炭素数が２〜６のものであることを特徴とする請
    求項９記載のマイクロエマルション。
11. 【請求項１１】 前記エステル化合物の高級脂肪酸部分
    の炭素数が１０〜２０のものであることを特徴とする請
    求項１０記載のマイクロエマルション。
12. 【請求項１２】 マイクロエマルション中の水相中に、
    薬理効果のある化合物が溶解または添加されていること
    を特徴とする請求項１〜１１項のいずれかの項に記載の
    マイクロエマルション。
13. 【請求項１３】 前記薬理効果のある化合物が、ペプチ
    ド性薬物もしくは水溶性低分子難吸収性化合物である請
    求項１２記載のマイクロエマルション。