ES2353804T3 - Composición de micelas inversas para suministrar cationes metálicos que comprenden un diglicérido y un fitosterol y método de preparación. - Google Patents
Composición de micelas inversas para suministrar cationes metálicos que comprenden un diglicérido y un fitosterol y método de preparación. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar micelas inversas con un núcleo acuoso menor o igual a 100 nm, que comprende: (a) poner en contacto (i) un esterol, (ii) un acilglicerol, preferiblemente un diacilglicerol de ácidos grasos, (iii) agua, en particular agua purificada, y (iv) un catión metálico soluble en agua, (b) agitar la mezcla obtenida en la etapa (a), a 40ºC o menos, y durante tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas, llevándose a cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 rpm o mediante aplicación de ultrasonidos.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la 5 preparación de micelas inversas basadas en esteroles, acilgliceroles y sal metálica mediante agitación mecánica y aplicación de ultrasonidos. Las micelas inversas, obtenidas mediante el procedimiento de la invención, pueden atravesar las mucosas y a continuación las membranas celulares. Permiten así la internalización de iones metálicos por las células diana. Son útiles ventajosamente a nivel industrial en los 10 campos farmacéutico y dietético.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
A lo largo de los últimos años, se han propuesto diversas 15 aproximaciones para mejorar el suministro de fármacos al sitio diana. En primer lugar, se tiene que administrar el fármaco por una ruta adecuada y fácil, tal como oralmente o rectalmente, y en segundo lugar se tiene que suministrar el ingrediente activo a las células diana en una forma activa. Actualmente no hay un dispositivo disponible que permita este tipo de transporte vectorializado de moléculas activas. 20
Muchas publicaciones y patentes describen procedimientos para encapsular ingredientes activos en nano- y micro- partículas, pero el problema, hasta la fecha sin resolver, por una parte es proporcionar una ruta fácil de administración diferente de la ruta inyectable, es decir oral o bucal, y por otra parte tener un suministro cuasi completo del producto activo en los sitios diana. El mejor ejemplo de 25 esta imposibilidad es la investigación hecha durante décadas para desarrollar insulina que se administre oralmente. Por ejemplo, los sistemas de suministro descritos hasta ahora han permitido una absorción de insulina de 2-5% solamente.
Los inventores han desvelado previamente que agitando dos tipos de lípidos con algunas sales metálicas se podía aumentar la biodisponibilidad de sal y en 30 consecuencia obtener algo de actividad terapéutica con dosis divididas por 1000 a 5000; se podría reducir entonces la toxicidad potencial de dichas sales [véanse US 6.129.924, WO 02/36134 y WO 2004/075990, por ejemplo].
Los inventores han descubierto en particular que ciertos productos, fracciones vegetales o complejos de estas fracciones con metales por otra parte inactivos o insuficientemente activos como agentes hipo-colesterinémicos tenían actividades considerablemente aumentadas cuando se administraban en disolución de aceite de oliva. Esto dio como resultado la investigación entre los muchos 5 componentes del aceite de oliva de aquellos que podrían conducir, mediante mezcla o reacción con los producto probados, a productos más activos. De esta manera los inventores pudieron identificar nuevos productos indicados con la expresión "complejos organometálicos", y obtenidos mediante reacción entre un derivado de vanadio en estado de oxidación 4, ó 5 y dos compuestos orgánicos aislados de 10 extractos de plantas y constituidos respectivamente por sitosteroles y acilgliceroles.
Los inventores también han descubierto que se podían preparar complejos similares a partir de otros derivados de metales en los que el metal está en un estado de oxidación al menos igual a 2 y conocidos por su actividad antidiabética.
También han descubierto que se podían obtener complejos similares a 15 partir de dos tipos de derivados orgánicos previamente mencionados y diversos cationes de metales útiles como biocatalizadores en el metabolismo vivo, siendo estos complejos, en todos los casos, agentes particularmente eficaces como vectores de dichos cationes.
Se entiende que "cationes con actividad biocatalítica" son cationes que 20 tienen actividad biocatalítica directa, y son cationes capaces de sustituir a biocatalizadores y modificar de ese modo ciertos sistemas señalizadores metabólicos patológicos. Se puede mencionar el ejemplo del vanadio, que por razón de su química de coordinación similar puede sustituir al fosfato: así las fosfatasas tanto ácidas como alcalinas son inhibidas por compuestos de vanadilo y vanadato; como 25 también lo es la tirosina fosfatasa que induce estimulación de la fosforilación de la tirosina del receptor periférico de insulina así como de las proteína quinasas asociadas.
La presente invención proporciona ahora un procedimiento para preparar micelas inversas, que comprenden una o más sales metálicas, dichas 30 micelas inversas se pueden administrar por cualquier ruta, en particular por vía mucosa y son capaces de atravesar las membranas celulares. Este procedimiento hace que sea posible el control y optimización de la composición que comprende micelas para sus usos posteriores en los campos farmacéutico y dietético.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para preparar micelas inversas basadas en esteroles, acilgliceroles y sal metálica, diseñadas para usarlas 5 en los campos farmacéutico y dietético.
La invención también se refiere a micelas inversas con un núcleo acuoso menor o igual a 100 nm, en la que se pueden obtener dichas micelas mediante un procedimiento de preparación que comprende:
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(a) Poner en contacto (i) esterol, (ii) acilglicerol, preferiblemente diacilglicerol de ácidos grasos, (iii) agua (en particular agua purificada), (iv) un catión metálico,
(b) Agitar la mezcla obtenida en la etapa (a), a 40ºC o menos, y durante tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas, llevándose a 15 cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 rpm o mediante aplicación de ultrasonidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
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Micelas inversas
El sistema micelar inverso según la invención se caracteriza como una microemulsión que comprende una dispersión de microgotículas de agua en aceite. Esta dispersión se estabiliza mediante un tensioactivo (acilglicerol, más 25 preferiblemente diglicerol de ácidos grasos) en la interfase agua/aceite. La fase micelar inversa se puede definir como un sistema en el que el agua forma la fase interna y las colas hidrófobas de los lípidos forman la fase continua. Las micelas inversas que contienen aceite(s), tensioactivo(s) y fase acuosa también se caracterizan como microemulsiones de agua en aceite. 30
El tamaño de las micelas se controla por la cantidad de agua solubilizada en el sistema. Ésta varía de manera lineal con la relación en peso (agua)/(tensioactivo) W (agua solubilizada en la mezcla/tensioactivo en la mezcla). Como se ha mencionado anteriormente, la relación W = (agua)/(acilglicerol) es
preferiblemente menor o igual a aproximadamente 2,5, más preferiblemente menor o igual a 1 y más específicamente de 0,01 a 0,2. Según una realización particular, la relación W está preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 0,18.
Las micelas inversas se pueden caracterizar, en cuanto al tamaño y núcleo de las mismas, mediante diversos procedimientos: 5
- Dispersión de rayos X
- Dispersión de neutrones
- Microscopía electrónica de transmisión (TEM)
- Dispersión dinámica de luz (DLS) 10
Los compuestos necesarios para la preparación de las micelas inversas según la invención comprenden dos lípidos: un esterol y un acilglicerol, preferiblemente un diglicérido de ácidos grasos, que actúa como tensioactivo. Las micelas inversas según la invención además comprenden al menos un catión 15 metálico.
Las relaciones de los constituyentes lipídicos (esteroles y acilglicerol) pueden variar en gran medida, por ejemplo, la relación en peso esterol/acilglicerol puede oscilar de 0,01 a 1 (inclusive). Según una realización particular, se puede usar un exceso de acilglicerol (preferiblemente diglicérido de ácidos grasos) en 20 comparación con esterol (preferiblemente sitosterol). Más particularmente, la relación en peso esterol/acilglicerol es mayor o igual a 0,1, más preferiblemente de 0,1 a 0,2.
Se puede usar metal en una cantidad muy baja en comparación con los otros dos componentes, ventajosamente en una relación molar de 1/100 a 1/10000 en comparación con acilglicerol. 25
Los diversos componentes se pueden identificar formalmente por medios analíticos adaptados. Se puede identificar sitosterol mediante análisis por cromatografía de gases, y acilglicerol mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un detector de dispersión de luz, sobre una columna de sílice (kromasil C18), en presencia de un eluyente, por ejemplo acetonitrilo isocrático. 30 También se puede usar cromatografía de gases para identificar diglicéridos.
Las micelas inversas son sistemas dinámicos. El movimiento browniano provoca colisiones continuas de las micelas que conducen a coalescencia de micelas y a intercambio de los núcleos acuosos. Se produce separación y regeneración de
micelas y esto facilita las reacciones químicas entre diferentes disoluciones. La velocidad de intercambio entre micelas aumenta en particular con la temperatura, la longitud de las cadenas de hidrocarburo del tensioactivo, y la relación W (el agua libre aumenta dicho intercambio). Dentro del contexto de la invención, el tamaño del núcleo acuoso de las micelas oscila preferiblemente de 5 a 100 nm. La cantidad 5 relativa de agua en la mezcla (W) es preferiblemente menor o igual a 2,5 y preferiblemente menor o igual a 1 de la cantidad de acilglicerol, preferiblemente de diglicérido de ácidos grasos. Según una realización específica, la relación W es preferiblemente de 0,01 a 0,2.
La ventaja de las micelas inversas de la presente invención sobre los 10 sistemas de suministro de la técnica anterior es que las primeras permiten incluir en las mismas cualquier tipo de iones metálicos.
Procedimiento para preparar micelas inversas según la invención
15
En una realización particular, la invención se refiere a un procedimiento para preparar micelas inversas que presentan un núcleo acuoso menor o igual a 100 nm y que comprenden un catión metálico farmacéuticamente activo soluble en agua, en que dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
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(a) Poner en contacto (i) un esterol, (ii) un acilglicerol, preferiblemente un diacilglicerol de ácidos grasos, (iii) agua (en particular agua purificada), y (iv) in catión metálico soluble en agua, en que la relación W = [agua purificada] /[acilglicerol, preferiblemente diglicérido de ácidos grasos] es preferiblemente menor o igual a aproximadamente 2,5, 25
(b) Agitar la mezcla obtenida en la etapa (a), a 40ºC o menos, y durante tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas, llevándose a cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 rpm o mediante aplicación de ultrasonidos. 30
Las micelas inversas obtenidas y recuperadas son particularmente útiles a continuación como sistema de suministro de fármacos. La etapa (b) del procedimiento es de particular importancia puesto que permite obtener micelas
inversas, que son útiles a continuación como sistema de transporte para suministrar un fármaco en el sitio diana en un ser humano o un animal.
Los compuestos que constituyen las micelas inversas se ponen en contacto durante la etapa (a). Los compuestos útiles en la presente invención se describirán con más detalle a continuación. 5
La agitación de la mezcla obtenida en la etapa (a) se lleva a cabo más particularmente a una temperatura menor o igual a 40ºC, que oscila preferiblemente de 30ºC a 38ºC, más preferiblemente de 30ºC a 35ºC, durante tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas. El tiempo suficiente puede variar en particular en función de las técnicas de agitación usadas, es decir agitación mecánica 10 a una velocidad de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 rpm o aplicación de ultrasonidos. El tiempo de la agitación mecánica o aplicación de ultrasonidos es en todo caso el tiempo necesario para convertir la mezcla inicial en una disolución micelar inversa monofásica. Se prefiere la agitación por aplicación de ultrasonidos. 15
En una realización particular, el catión metálico se solubiliza en primer lugar en agua purificada, que se pone en contacto a continuación con los otros constituyentes (etapa (a)).
Un experto en la técnica sabe seleccionar los excipientes y/o componentes que se han de usar junto con las composiciones según la presente 20 invención para respetar sus propiedades beneficiosas. En particular, la presencia de glicerol, cuando se introduce en gran cantidad, puede impedir la formación de micelas inversas o romper el sistema micelar. Más específicamente, se usa no más de 1%, y preferiblemente nada, de glicerol (porcentaje expresado en peso de glicerol/cantidad total en peso de agua en la composición) para la preparación de las micelas inversas 25 según la presente invención.
APLICACIÓN DE ULTRASONIDOS
Los ultrasonidos que se aplican conducen a cavitación acústica dentro 30 de los líquidos, es decir formación de burbujas en el líquido. Una amplitud de oscilación alta genera una cavitación más importante. Los ultrasonidos producen agitación homogénea en todas las partes de la cámara de reacción y proporcionan
poca turbulencia dentro del líquido. Son el procedimiento más fiable para preparar nanopartículas.
La estabilidad de la nanoemulsión obtenida se debe en particular al acilglicerol (preferiblemente diglicérido de ácidos grasos) que actúa como tensioactivo. 5
Se pueden usar diferentes tipos de materiales de aplicación de ultrasonidos a escalas de laboratorio o industrial. El procedimiento más adecuado es el procedimiento de ultrasonidos de alta intensidad. Para preparar cantidades pequeñas, materiales de 400 W o 600 W con ultrasonidos a 20 kHz dan resultados satisfactorios con buena homogeneidad del producto acabado y por lo tanto se 10 prefieren. Con este tipo de dispositivos también es posible el control de temperatura y duración de la emisión del procedimiento. Existen materiales del mismo tipo para usos industriales.
Los parámetros físicos, en particular el tiempo (3-5 minutos, en una o más veces), dependen del material que se use, volúmenes de la mezcla y viscosidad 15 de la misma. Un experto en la técnica puede definir fácilmente tales parámetros. Más específicamente, la temperatura de la mezcla no debe exceder de 40ºC para evitar la degradación de los reactivos. La temperatura es preferiblemente inferior a 38ºC, incluso más preferiblemente igual o inferior a aproximadamente 35ºC.
20
AGITACIÓN MECÁNICA
Los materiales habituales usan propulsores cuyos rápidos movimientos generan turbulencias y remolinos que permiten la interpenetración de partículas, y la formación de nanopartículas dentro de la mezcla. 25
La velocidad de agitación necesaria para obtener un resultado óptimo depende de la viscosidad de la mezcla: la velocidad de agitación oscila preferiblemente de 1000 a 5000 rpm. Los volúmenes, dispositivo, velocidad de agitación y relación W implementados dependen del catión metálico farmacéuticamente activo que se introduce y se tienen que adaptar a él. 30
Para optimizar esta preparación, la mezcla se mantiene a una temperatura inferior a 40ºC aproximadamente para evitar la degradación de los reactivos, preferiblemente a una temperatura inferior a 35ºC aproximadamente, incluso más preferiblemente oscilando entre aproximadamente 30 y 35ºC.
Otro objeto de la invención se refiere a micelas inversas que se pueden obtener mediante el procedimiento según la invención como se ha descrito anteriormente.
Compuestos de micelas inversas 5
ACILGLICEROL
Los acilgliceroles, más particularmente los acilgliceroles de ácidos grasos, útiles para la preparación del sistema micelar inverso según la invención, se 10 pueden aislar de la mayoría de las plantas y son componentes mayoritarios de las sustancias grasas de plantas y animales.
El número de ácidos grasos, su posición en el glicerol, su longitud de cadena y el número de sus posibles insaturaciones varían de un acilglicerol a otro. Los acilgliceroles incluyen en particular mono-, di- o tri-acilgliceroles. En una 15 realización particular, los mono-, di- o tri-glicéridos que se usan en la presente invención presentan la siguiente fórmula (I):
20
en la que:
- R1 es un resto acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 14 y 24 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, o una mono-, di- o tri-galactosa o glucosa; 25
- R2 es un resto acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 2 y 18 átomos de carbono,
- R3 es un resto acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 14 y 24 átomos de carbono, o un átomo de hidrógeno.
Según una realización preferida, al menos uno de R1 y R3, 5 preferiblemente sólo uno, representa un resto acilo de ácido oleico (C18:1[cis]-9).
Según un aspecto particular, R2 tiene un enlace insaturado (por ejemplo, enlace etilénico) y tiene ventajosamente 18 átomos de carbono, preferiblemente R2 es un resto de ácido oleico (grupo oleoilo), uno de sus isómeros posicionales con respecto al doble enlace (cis-6,7,9,11 y 13) o uno de sus isómeros 10 iso-ramificados.
Según otro aspecto particular, R2 representa un grupo acetilo. Según una realización preferida, R3 representa un átomo de hidrógeno.
Los acilgliceroles que se usan en la preparación de micelas según la invención se pueden aislar de la mayoría de las plantas. 15
En particular, como fuente de acilgliceroles se usan ventajosamente aceites vegetales insaturados, especialmente aceite de oliva del primer prensado en frío.
Por regla general, se elegirá un aceite que contenga alta concentración de ácido oleico como fuente útil de acilgliceroles según la invención. Un aceite de 20 este tipo habitualmente contiene alta proporción de acilgliceroles útiles según la invención.
Según un aspecto particular de la invención, los diglicéridos de ácidos grasos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en 1,2-dioleína y 1-oleoil-2-acetil glicerol. 25
Acetilgliceroles, y más particularmente aquellos que se ha descubierto que son los más activos en las aplicaciones demandadas, también existen comercialmente. Este es el caso particularmente para 1-oleoil-2-acetil glicerol y 1,2-dioleoil glicerol, que existen como productos comerciales con alto contenido de pureza. En particular, glicérido monooleato que contiene aproximadamente 44% de 30 glicéridos dioleicos, de los que aproximadamente 14% es 1,2-dioleína. Dicho compuesto está aceptado farmacéuticamente (European Pharmacopeia (4ª edición), USP 25/NF20, y Japanese Standard of Food Additives). Dicho producto está
disponible comercialmente por ejemplo de Gattefossé Company con el nombre PECEOL®.
ESTEROL
5
Los esteroles útiles para la preparación del sistema micelar inverso según la invención pueden ser cualquier esterol, y preferiblemente esterol vegetal. Sitosterol es el esterol preferido útil para el sistema micelar inverso según la invención.
El sitosterol que se incorpora en el sistema micelar inverso de la 10 invención puede ser [beta]- o [gamma]-sitosterol, preferiblemente [beta]-sitosterol, o se puede introducir en forma de extracto de plantas que contiene al menos una de estas dos formas de sitosterol. Sitosterol es efectivamente un componente de la mayoría de las plantas.
En particular es posible usar diversos productos comerciales. Más 15 particularmente, se puede usar sitosterol comercial extraído de soja. En un producto de este tipo, el sitosterol representa generalmente de 50 a 70% en peso del producto y generalmente se encuentra en mezcla con campesterol y sitostanol en proporciones respectivas del orden de 15% de cada uno. También se puede usar sitosterol comercial que se extrae de una variedad de pino que se denomina tall oil, 20 comprendiendo dicho tall oil un promedio de 75% en peso de beta-sitosterol. En general, será posible usar el sitosterol en mezcla con sitostanol. Preferiblemente, dicha mezcla comprende al menos 50% de sitosterol en peso de la mezcla.
Se podrá obtener beta-sitosterol que tenga una pureza superior al 95%, o incluso 99%, procediendo de la siguiente manera: se llevan a cabo varias 25 recristalizaciones sucesivas con acetona de mezcla comercial, que permiten una pre-purificación de beta-sitosterol por eliminación del campestanol y del sitostanol presentes en la mezcla. A continuación, se somete el producto así prepurificado a 1 hasta 3 etapas de purificación por cromatografía líquida de alta presión en una columna preparativa C18 usando mezclas eluyentes, tales como metanol, en 30 particular metanol 100% o mezclas de metanol y acetonitrilo, en particular mezclas 80-20 o cualquier mezcla intermedia que haga posible obtener sitosterol con una pureza superior al 95% o incluso 99%. Esta pureza se determina por cromatografía de gases.
Sitosterol y por consiguiente sitostanol también se pueden preparar por extracción de plantas según técnicas de la bibliografía, por ejemplo pág. 95 de la tesis presentada en Montpelier en Noviembre de 1993 por Claude Cerdon titulada <<Modulation de la production de sapogénines stéroidiques en réponse a l´inhibition de la synthèse de sterols>>. 5
Esta extracción se lleva a cabo ventajosamente por complejación con metales, según el procedimiento descrito en particular en la patente francesa FR 2316247 en la que se describe un procedimiento para aislar 3-hidroxi-esteroides y 3-oxo-esteroides de una mezcla que contiene estos compuestos.
Para efectuar esta extracción se puede usar cualquier planta o 10 producto de origen vegetal conocido por su contenido relativamente alto de sitosterol.
A manera de ejemplos de plantas o productos de origen vegetal con contenido relativamente alto de sitosterol libre se pueden mencionar en particular aceite de oliva, aceite de baya de soja, hojas de algodón, hojas de café, germen de trigo, para los que se dan en la tabla siguiente el contenido de esterol libre y el 15 porcentaje de sitosterol en la fracción de esterol libre:
20
- ESPECIES
- contenido/kg % de fracción de esterol
- aceite de oliva
- 1310 mg 91%
- aceite de soja
- 1908 mg 53%
- hojas de algodón
- 3961 mg 93%
- hojas de algodón
- 9914 mg 51%
- germen de trigo
- 17336 mg 67%
el % está expresado en peso.
Como se menciona anteriormente, las relaciones de esterol y 25 acilglicerol pueden variar en gran medida, por ejemplo la relación en peso esterol/acilglicerol puede oscilar de 0,01 a 1 (inclusive). Según una realización particular, se puede usar un exceso de acilglicerol (preferiblemente diglicérido de
ácidos grasos) en comparación con esterol (preferiblemente sitosterol). Más particularmente la relación en peso esterol/acilglicerol es mayor o igual a 0,1, más preferiblemente de 0,1 a 0,2.
METAL 5
Los cationes metálicos que se pueden usar para preparar un sistema micelar inverso según la invención son cualquier catión en un estado de oxidación de al menos 2, y cuya actividad biocatalítica es conocida o está por descubrir.
En el contexto de la presente invención, el término "biocatalizador" 10 indicará que estos metales ejercen actividad catalítica sobre los sistemas biológicos.
Los iones metálicos desempeñan una parte esencial aproximadamente en un tercio de las enzimas (Metal Ions in Biological Systems, Jenny P. Glusker, Amy K. Katz and Charles W. Bock, The Rigaku Journal, vol. 16, Nº 2, 1999). Pueden tener diferentes tipos de acciones: 15
- modificación de flujos de electrones desde el sustrato o desde la enzima, permitiendo el control de la reacción catalítica enzimática,
- conexión con los componentes proteínicos de la enzima para dar una configuración espacial que permite presentar sus sitios activos, 20
- permitir la actividad de oxidación-reducción cuando el metal tiene varias valencias.
El metal M se seleccionará según la actividad biológica deseada.
Como ejemplos, si se busca un producto con actividad hipolipidémica, 25 o actividad hipoglicémica y/o antidiabética y/o insulinomimética, se elegirá más particularmente un derivado metálico de vanadio, niobio, molibdeno, selenio, cromo, cinc o titanio
En estos derivados metálicos:
30
- niobio está ventajosamente en un estado de oxidación igual a 4 ó 5, preferiblemente 5,
- vanadio está ventajosamente en un estado de oxidación igual a 3, 4 ó 5, preferiblemente 4,
- selenio está ventajosamente en un estado de oxidación igual a 4 ó 6, preferiblemente 4,
- molibdeno está en general en un estado de oxidación comprendido entre 3 y 6, preferiblemente 3,
- cromo está preferiblemente en un estado de oxidación igual a 3, 5
- cinc está preferiblemente en un estado de oxidación igual a 2, 3 ó 4.
A continuación se indican ejemplos de metales adaptados a otros tipos de actividad:
10
- antimonio o estaño, si se desea un tratamiento que concierne a enfermedades autoinmunitarias, en particular, del sistema nervioso, por ejemplo, esclerosis múltiple y cancerología,
- oro, en enfermedades autoinmunitarias que afectan al sistema locomotor, por ejemplo, en artritis reumatoide, 15
- vanadio en tumores o neoplasias del tracto digestivo, particularmente del páncreas, el colon y el recto,
- rutenio o paladio en tumores o neoplasias respiratorias,
- litio en patologías del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Huntington, 20
- estaño en síndromes de inmunodeficiencias adquiridas,
- selenio en cancerología
- estroncio en osteoporosis
En una realización particular, el catión metálico se selecciona entre el 25 grupo que consiste en cinc, niobio, vanadio, selenio, molibdeno, cromo, antimonio, estaño, oro, rutenio, paladio, platino, litio y estroncio.
A manera de ejemplos, derivados metálicos particularmente útiles según la invención se seleccionan a partir de sulfatos, hidratos, haluros, en particular cloruros, y cualquier otra sal soluble en agua. 30
En algunos casos será posible usar sales de amonio, metóxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos que se puedan disolver ventajosamente en agua o en algunos casos en alcoholes. También se pueden usar derivados metálicos orgánicos como acetilacetonatos, alcóxidos o complejos metálicos con
disolventes orgánicos, por ejemplo éteres, THF, DMF. Estos derivados metálicos orgánicos generalmente son solubles en disolventes orgánicos, más particularmente en disolventes clorados como cloroformo o diclorometano. La experimentación muestra que pueden ser recogidos por las micelas en la forma reducida del metal en el núcleo acuoso. Sin embargo, se preferirán las sales solubles en agua. 5
Cualquier metal que tenga una sal soluble en agua se puede introducir en las micelas inversas según la invención. La elección de metal variará en función de la actividad terapéutica deseada.
Una aplicación de este tipo es tanto más importante porque, generalmente, un experto en la técnica es consciente de las dificultades del uso 10 terapéutico de cationes metálicos debidas a la toxicidad de dichos cationes metálicos en una cantidad activa eficaz: ejemplos bien conocidos son las sales de litio que se usan en trastornos psiquiátricos o neurológicos o las sales de platino, rutenio o paladio que se usan en cancerología.
Como se ha indicado anteriormente, un metal preferido es un metal 15 que exhibe actividad biocatalítica.
El metal se puede usar en cantidades muy bajas en comparación con los otros dos componentes, preferiblemente en una relación molar de 1/100 a 1/10000 en comparación con acilglicerol.
Se obtiene actividad terapéutica con cantidades de metal divididas por 20 1000 a 10000 en comparación con la actividad obtenida con una sal o un derivado orgánico del mismo metal.
CARACTERIZACIÓN DE MICELAS INVERSAS
25
Las micelas inversas se pueden caracterizar físicamente por diversos procedimientos:
- Dispersión de rayos X
- Dispersión de neutrones 30
- Microscopía electrónica de transmisión (TEM)
- Dispersión dinámica de luz (DLS)
El análisis por dispersión de rayos X de los productos que se describen en los ejemplos 1 y 2 reveló micelas inversas en una microemulsión.
Uso del sistema micelar inverso
5
Las micelas inversas de la invención mejoran la biodisponibilidad del catión metálico incluido en las mismas, permitiendo su uso terapéutico o dietético con toxicidad reducida o toxicidad igual a cero. Esto es una ventaja considerable en comparación con el estado de la técnica. Debido a su naturaleza de microemulsión, el sistema micelar inverso permite proporcionar diferentes tipos de formulaciones, que 10 comprenden diversos excipientes, vehículos o soportes, que se pueden administrar por diversas rutas, que incluyen por mucosa, por ejemplo en administración por boca o rectal, siendo capaces entonces las micelas inversas de atravesar membranas celulares.
Según se usan en este documento, los términos "mucosa" o "mucosal" 15 se refieren a un tejido mucoso tal como epitelio, lámina propria, y la capa de músculo liso en el tracto digestivo. "Suministro mucosal", "administración mucosal" y expresiones análogas, según se usan en este documento, se refieren a la administración de una composición al tejido mucosal. "Suministro mucosal", "administración mucosal" y expresiones análogas incluyen, pero sin limitación, el 20 suministro de una composición a través de tejido mucosal bronquial, gingival, lingual, nasal, oral, vaginal, rectal, e intestinal.
Ahora se sabe que se puede usar un sistema micelar inverso para la preparación de nanomateriales que actúan como microrreactores que mejoran con ello las reacciones de coprecipitaciones o reducciones químicas de iones. Se hace 25 posible preparar nanomateriales en estado metastable, que no se forman habitualmente, en estado masivo, a temperatura ambiente. Es posible así preparar, según el proceso de la invención, partículas de metal reducido de cobre, oro, plata, níquel, cadmio, etc., así como semiconductores, aleaciones y fluidos magnéticos.
Las propiedades dinámicas del sistema hacen posible llevar a cabo 30 reacciones de reducciones de iones en volúmenes internos de micelas cuyos tamaño, forma y reactividad se controlan finamente gracias al procedimiento según la invención, como se ha indicado anteriormente.
Los grupos de investigación en nanotecnología han demostrado que el núcleo acuoso de un sistema micelar inverso se comporta como un nanorreactor, es decir, es capaz, a temperatura ambiente, de transformar una sal metálica en un metal en forma iónica reducida inestable en teoría, pero enteramente estable en el núcleo de las micelas. 5
La gran actividad terapéutica obtenida con cantidades de metal muy pequeñas (1 a 10 g/kg/día en el animal, dependiendo de los metales) se puede explicar por la presencia, dentro de las micelas inversas según la invención, de metal en forma metálica reducida libre, y por la especificidad de los componentes lipídicos de la micela debida a su internalización celular. Esta transformación de sal metálica 10 (en general un sulfato) en partícula de metal reducido libre es un elemento fundamental que permite que el metal tenga actividad biológica de modulación enzimática intracelular.
Además, los resultados de actividad obtenidos en el animal para 4 metales, vanadio en el tratamiento de diabetes, manganeso respecto a actividad "tipo 15 SOD", estroncio para estimular crecimiento óseo y para tratar la osteoporosis, y litio para neuroprotección para tratar en particular la enfermedad de Huntington, muestran que cualquier metal que presente actividad biológica puede ser incluido en micelas según la invención para la preparación de composiciones farmacéuticas.
Según una primera realización, la composición farmacéutica contiene 20 micelas inversas como se han definido previamente en un soporte farmacéuticamente aceptable.
Según una realización particular, la composición farmacéutica puede comprender una mezcla de al menos dos tipos de micelas como se han definido previamente, en las que cada tipo comprende un catión metálico distinto del otro tipo. 25
Una mezcla de este tipo proporciona, en ciertos casos, un efecto sinérgico: este es el caso, en particular, cuando la composición contiene una mezcla de complejos de cinc y de vanadio. Se pudo observar, en este caso, un efecto sinérgico al usar una composición farmacéutica que contenía una mezcla de estos dos tipos de complejos en el tratamiento de la diabetes (cf. WO 96/23811). 30
Un objeto adicional de la invención concierne al uso de micelas inversas como se han definido anteriormente para preparar una composición farmacéutica diseñada para el suministro, más específicamente el suministro mucosal, de uno o más cationes metálicos como se ha definido anteriormente. La
composición farmacéutica está diseñada más particularmente para prevenir o tratar uno o más síntomas asociados con una enfermedad o trastorno.
Otro objeto de la invención concierne a procedimientos para el suministro de uno o más cationes metálicos a un animal, comprendiendo dichos procedimientos administrar a dicho animal una composición de micelas inversas como 5 se ha definido anteriormente. En una realización específica, la presente invención proporciona procedimientos para el suministro mucosal de uno o más cationes metálicos a un animal, comprendiendo dichos procedimientos administrar por vía mucosal a dicho animal una composición de micelas inversas como se ha definido anteriormente. La presente invención proporciona procedimientos para la prevención, 10 tratamiento, o mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o trastorno, comprendiendo dichos procedimientos una cantidad eficaz que se necesite de una composición de micelas inversas como se ha definido anteriormente y comprendiendo uno o más cationes metálicos útiles en la prevención, tratamiento, o mejora de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad o trastorno. En una 15 realización específica, la presente invención proporciona procedimientos para la prevención, tratamiento, o mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o trastorno, comprendiendo dichos procedimientos una cantidad eficaz que se necesite por vía mucosal de una composición de micelas inversas como se ha definido anteriormente y comprendiendo uno o más cationes metálicos útiles en la 20 prevención, tratamiento, o mejora de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad o trastorno.
Como excipiente, vehículo, o soporte farmacéuticamente aceptable, se puede usar cualquier excipiente, vehículo o soporte bien conocido por una persona experta en la técnica. Se pueden citar como ejemplos, y de manera no limitada, los 25 siguientes: lactosa, almidón de maíz, glucosa, sacarosa, agentes edulcorantes tales como jarabe de malitol, goma arábiga, gelatina, carragenanos, ácido esteárico, estearato de magnesio, dextrina, maltodextrinas, manitol, talco, grasas de origen natural, particularmente aceites de origen vegetal ricos en ácidos grasos insaturados y esteroles. En particular, si es finalmente necesario, se pueden usar otros aditivos 30 bien conocidos por una persona experta en la técnica tales como estabilizadores, agentes secantes, aglutinantes o tamponadores de pH. Los excipientes preferidos en conformidad con la invención fomentan la adherencia del producto acabado a la mucosa.
Las composiciones de la invención se pueden administrar de diferentes maneras, preferiblemente por vía del tejido mucosal, en particular a través de la ruta oral con absorción bucal o digestiva. También puede ser por la ruta rectal.
En una realización preferida de la invención, las composiciones de micelas inversas de la invención se administran por la vía mucosal como cápsula, 5 comprimido ovalado, aerosol, atomizado, disolución, suspensión, emulsión, sello, comprimido, cápsula de gelatina blanda elástica, aerosol, polvo o gránulo. Las composiciones de la invención se pueden introducir en forma líquida en cápsulas que liberan su contenido en la boca. Preferiblemente, las composiciones de micelas inversas de la invención se administran a un mamífero, más preferiblemente a un ser 10 humano para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno.
Según otra realización particularmente importante, la invención también se refiere a productos dietéticos, en particular productos dietéticos útiles como complementos alimenticios para controlar disfunciones metabólicas, incorporando las micelas inversas previamente definidas, así como un procedimiento para preparar 15 estos productos.
Efectivamente, estos productos se pueden formar fácilmente poniendo en contacto, en un aceite particularmente rico en diglicéridos de ácidos grasos, beta- o gamma- sitosterol o un extracto de plantas que contiene al menos una de dichas dos formas de sitosterol, una sal metálica y agua purificada, y agitando a continuación 20 en las condiciones del proceso según la invención que se han definido previamente.
Como se ha visto previamente, los contenidos en ácido oleico C18:1 de los aceites vegetales varían considerablemente según la naturaleza de la planta y su origen geográfico.
Para la preparación de productos dietéticos según la invención, 25 posiblemente sea ventajoso usar un aceite vegetal en el que los ácidos oleicos asciendan al menos al 60% de los ácidos grasos.
Según una realización preferida, se usará aceite de oliva, preferiblemente aceite de primer prensado en frío.
Se introducirá ventajosamente sitosterol en forma de extracto de 30 plantas. En particular, se podrá usar extracto de plantas comercial obtenido de soja, o preferiblemente extraído de tall-oil.
Para obtener un producto dietético, en particular, utilizable como complemento alimenticio con actividad reguladora del metabolismo glucídico y/o
efecto protector cardiovascular, se usará ventajosamente como sal metálica, una sal de vanadio, en la que el vanadio esté en estado de oxidación igual a 4, en particular un sulfato de vanadilo.
Leyendas de las figuras 5
Figura 1: ensayo de actividad antidiabética sobre ratas alimentadas con fructosa de micelas inversas basadas en vanadio en comparación con fármacos de referencia y controles: glucemia (mmol/l) durante el tratamiento (Día) 10
Figura 2: ensayo de actividad antidiabética sobre ratas alimentadas con fructosa de micelas inversas basadas en vanadio en comparación con fármacos de referencia y controles: insulinemia (mol/l) a D0 y D21.
Figura 3: prueba de adriamicina sobre ratas Wistar con micelas inversas basadas en manganeso en comparación con controles: % de volumen de pata 15 durante el tratamiento
Figura 4: evaluación de la actividad de estimulación del crecimiento óseo en ratas que están creciendo con micelas inversas basadas en estroncio en comparación con control y fármaco de referencia: diámetro femoral (mm)
Figura 5: evaluación de la actividad de estimulación del crecimiento óseo en 20 ratas que están creciendo con micelas inversas basadas en estroncio en comparación con control y fármaco de referencia: cantidad de estroncio en hueso (expresada en g/g)
Figura 6: evaluación de la actividad de estimulación del crecimiento óseo en ratas que están creciendo con micelas inversas basadas en estroncio en 25 comparación con control y fármaco de referencia: cantidad de estroncio en plasma (expresada en g/g)
Figuras 7A y B: glucemia obtenida sobre modelo de ratas STZ a D3 y D7 respectivamente dependiendo de la relación W de las micelas inversas administradas que contienen vanadio 30
Los siguientes ejemplos están diseñados para ejemplificar la operación de la presente invención pero no para limitar su alcance.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: preparación de micelas inversas que contienen vanadio
Se añaden 870 l de agua purificada que contienen 85 g de sulfato de 5 vanadilo (26 g de vanadio metálico) y 40 ml de Peceol® (glicérido monooleato comercialmente disponible de Gattefossé) a 1,1 g de sitosterol solubilizado en 2,2 ml de etanol.
Se lleva a cabo una aplicación de ultrasonidos a la mezcla durante 4 minutos, vigilando que la temperatura sea menor de 38ºC. 10
La relación W es 0,07.
El producto obtenido está constituido por una mezcla homogénea de micelas inversas estables que contienen vanadio.
El análisis por dispersión de rayos X muestra una microemulsión homogénea con micelas inversas. 15
Ejemplo 2: preparación de micelas inversas que contienen vanadio para el tratamiento de ratas diabéticas
Se añaden 4,14 ml de agua purificada que contienen 85 g de sulfato 20 de vanadilo (26 g de vanadio metálico) y 40 ml de Peceol® a 1,1 g de sitosterol solubilizado en 2,2 ml de etanol.
Se lleva a cabo una aplicación de ultrasonidos a la mezcla en dos veces (3 minutos cada una), vigilando que la temperatura sea menor de 38ºC.
La relación W es 0,27. 25
El producto obtenido está constituido por una mezcla homogénea de micelas inversas estables que contienen vanadio.
El análisis por dispersión de rayos X muestra una microemulsión homogénea con micelas inversas.
30
Ejemplo 3: preparación de micelas inversas que contienen manganeso para evaluar actividad de tipo SOD en animales
Se añaden 4,14 ml de agua purificada que contiene 313 g de sulfato de manganeso (102 g de manganeso metálico) y 40 ml de Peceol® a 1,1 g de sitosterol solubilizado en 2,2 ml de etanol.
Se agita la mezcla con un agitador magnético calentando a 35ºC durante 15 minutos. La relación W es 0,27. 5
El producto obtenido está constituido por una mezcla homogénea de micelas inversas estables que contienen manganeso.
Ejemplo 4: preparación de micelas inversas que contienen estroncio para evaluar la estimulación de la actividad de crecimiento óseo en animales (NP 05 A) 10
Se añaden 20 ml de agua purificada que contienen 2570 mg de sulfato de estroncio (1229 mg de estroncio metálico), 48 ml de Peceol® y 160 ml de aceite de oliva a 5 g de sitosterol solubilizado en 20 ml de etanol.
Se agita la mezcla con un agitador magnético calentando a 35ºC 15 durante 15 minutos. La relación W es 0,85.
Se puede administrar a ratas a 2 ml/kg por ruta rectal (12,5 mg de Sr metálico/24 h/kg).
Ejemplo 5: preparación de micelas inversas que contienen estroncio para evaluar la 20 estimulación de la actividad de crecimiento óseo en animales (NP 05 B)
Se añaden 20 ml de agua purificada que contienen 257 mg de sulfato de estroncio (133 mg de estroncio metálico), 48 ml de Peceol® y 160 ml de aceite de oliva a 5 g de sitosterol solubilizado en 20 ml de etanol. 25
Se agita la mezcla con un agitador magnético calentando a 35ºC durante 15 minutos. La relación W es 0,85.
Se puede administrar a ratas a 2 ml/kg por ruta rectal (1,21 mg de Sr metálico/24 h/kg).
30
Ejemplo 6: preparación de micelas inversas que contienen estroncio para evaluar la estimulación de la actividad de crecimiento óseo en animales (NP 05 C)
Se añaden 20 ml de agua purificada que contienen 26 mg de sulfato de estroncio (12,3 mg de estroncio metálico), 48 ml de Peceol® y 160 ml de aceite de oliva a 5 g de sitosterol solubilizado en 20 ml de etanol.
Se agita la mezcla con un agitador magnético calentando a 35ºC durante 15 minutos. La relación W es 0,85. 5
Se puede administrar a ratas a 2 ml/kg por ruta rectal (0,12 mg de Sr metálico/24 h/kg).
Ejemplo 7: preparación de micelas inversas que contienen vanadio (NP 01 A)
10
Se añaden 1,2 ml de agua purificada que contienen 71 g de sulfato de vanadilo (22 g de vanadio metálico), 40 ml de aceite de oliva (4% de glicéridos) a 1,1 g de sitosterol solubilizado en 2,2 ml de etanol.
Se lleva a cabo una aplicación de ultrasonidos a la mezcla durante 4 minutos, vigilando que la temperatura sea menor de 38ºC. 15
La relación W es 2,33.
Ejemplo 8: preparación de micelas inversas que contienen vanadio (NP 01 B)
Se añaden 5,92 ml de agua purificada que contienen 85 g de sulfato 20 de vanadilo (26 g de vanadio metálico), 40 ml de Peceol® a 1,1 g de sitosterol solubilizado en 2,2 ml de etanol.
Se lleva a cabo una aplicación de ultrasonidos a la mezcla durante 4 minutos, vigilando que la temperatura sea menor de 38ºC.
La relación W es 0,38. 25
Ejemplo 9: preparación de micelas inversas que contienen vanadio (NP 01 C)
Se añaden 414 l de agua purificada que contienen 85 g de sulfato de vanadilo (26 g de vanadio metálico), 40 ml de Peceol® a 1,1 g de sitosterol 30 solubilizado en 2,2 ml de etanol.
Se lleva a cabo una aplicación de ultrasonidos a la mezcla durante 4 minutos, vigilando que la temperatura sea menor de 38ºC.
La relación W es 0,04.
Ejemplo 10: preparación de micelas inversas que contienen litio para proteger el cerebro en la enfermedad de Huntington (NP 03):
Se añaden 4 ml de agua purificada que contienen 9,43 mg de sulfato 5 de litio (600 g de litio metálico), y 110 ml de Peceol® a 3,6 g de sitosterol solubilizado en 5,4 ml de etanol.
Se agita la mezcla con un agitador magnético calentando a 35ºC durante 15 minutos. La relación W es 0,1.
Se puede administrar a ratas a 2 ml/kg por ruta rectal (10 g de Li 10 metálico/24 h/kg).
PRUEBAS FARMACOLÓGICAS.
1- Actividad antidiabética en ratas alimentadas con fructosa 15
El modelo de las ratas alimentadas con fructosa es una diabetes no dependiente de insulina (NIDD) similar a la diabetes humana de tipo 2 observada.
En este estudio, el producto NP 01 contiene micelas inversas basadas en vanadio, preparadas según el ejemplo 2. Su actividad terapéutica se compara con 20 dos fármacos de referencia: Metformina y Rosiglitazona.
Protocolo
A D -21, después del período de adaptación, se pesan las ratas y se 25 hace un muestreo de sangre para determinar los valores basales de los parámetros bioquímicos.
Se distribuyen aleatoriamente las ratas en grupos de 10 ratas. A continuación se reemplaza el agua de beber con una disolución de fructosa al 10% en agua destilada. Esta disolución se proporciona con acceso libre durante 21 días. A 30 continuación los animales reciben otra vez agua normal durante los siguientes 21 días del tratamiento.
A D 0, se pesan los animales y se lleva a cabo un muestreo de sangre.
A continuación empieza el tratamiento con una duración de 21 días, con administración diaria:
- Grupo de control: 1 ml/kg de agua normal por boca
- Grupo de NP 01: 2 ml/kg por ruta rectal 5
- Grupo de Metformina: 50 mg/kg de Metformina por boca
- Grupo de Rosiglitazona: 5 mg/kg de Rosiglitazona por boca
A D 3, muestra de sangre
A D 7, muestra de sangre 10
A D 21, muestra de sangre y fin del tratamiento.
Resultados (expresados en mmol/l para glucemia y mol/ml para insulinemia - SD significa desviación típica)- Figuras 1 y 2 respectivamente
- glucemia
- D0 SD D0 D3 SD D3 D7 SD D7 D21 SD D21
- Controles no diabéticos
- 6,39 0,15 6,39 0,15 6,39 0,15 6,39 0,15
- Controles diabéticos
- 10,65 0,15 12,18 0,36 11,76 0,31 11,22 0,4
- NP 01
- 10,95 0,34 10,95 0,56 10,99 0,33 7,63 0,39
- Metfomina
- 10,64 0,17 10,63 0,22 9,68 0,15 8,91 0,16
- Rosiglitazona
- 10,38 0,4 10,47 0,38 9,37 0,26 9,13 0,17
15
- insulinemia
- D0 SD D21 SD
- Controles no diabéticos
- 13,1 0,7 13,1 0,7
- Controles diabéticos
- 53,5 0,7 53,1 1,2
- NP 01
- 53,6 0,8 25,4 1,6
(continuación)
- insulinemia
- D0 SD D21 SD
- Metformina
- 53,4 0,5 44,5 1
- Rosiglitazona
- 53,7 0,8 46 0,8
A D 21, todas las sustancias son activas. Sin embargo, el efecto más importante se observa con NP 01 (ejemplo 2 según la invención), en particular para insulinemia que es el marcador de insulino-resistencia en el origen de la evolución desfavorable de la diabetes. 5
2 - Actividad <<tipo SOD>> en ratas: prueba con adriamicina
La prueba con adriamicina es una prueba específica para resaltar la actividad anti-radicales libres de una sustancia. El producto contiene micelas inversas 10 basadas en manganeso preparadas según el ejemplo 3.
Protocolo
Una hora después de la inyección en la pata de una rata Wistar macho 15 de 0,2 ml de una disolución de adriamicina, aparece una inflamación temporal durante aproximadamente 12 horas. Una segunda fase inflamatoria comienza el tercer día y dura 5 días. La hiperpermeabilidad vascular y el edema que resulta de la misma, con deterioro de las células de membranas endoteliales, están causados por la liberación de radicales libres. Los esteroides y no esteroides anti-inflamatorios no tienen acción 20 alguna durante esta segunda fase. El edema se mide por pletismografía (expresada por el % del volumen de pata).
Se constituyen 3 lotes de 10 ratas:
- controles negativos de lote: administración de aceite de oliva (2 ml/kg) por ruta 25 rectal
- controles positivos de lote: administración de 100 mg/kg de diosmina
- lote tratado con NP 02 (fabricado según el ejemplo 3): 2 ml/kg por ruta rectal
Resultados (SD significa desviación típica)- Figura 3 30
- D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8
- Control negativo
- 109,3 132,3 192,8 202,1 202,1 191,6 182,3 166,2
- SD
- 9,64 10,13 16,49 17,08 24,08 16,33 12,53 12,24
- Control positivo
- 106,7 120,8 152,2 163 177,6 177,5 168,2 163,5
- SD
- 8,25 14,96 16,61 28,71 14,58 15,38 13,46 10,58
- NP 02
- 102,3 115,2 154 171,2 163,6 170,3 161,5 155,5
- SD
- 8,03 14,22 13,15 17,47 29,81 20,73 20,28 14,22
El producto de control Diosmina tiene actividad anti-radicales libres similar a la superoxidismutasa de manganeso (Mn-SOD); estos productos son los únicos productos que exhiben actividad en esta prueba. El producto NP 02 preparado según el ejemplo 3 de la invención tiene actividad anti-radicales libres comparable 5 (incluso discretamente más alta que el producto de referencia).
3 - Estimulación del crecimiento óseo en ratas que están creciendo
El objetivo de este estudio es la evaluación de la actividad de 10 estimulación del crecimiento óseo en ratas que están creciendo. El producto contiene micelas inversas basadas en estroncio preparadas según el ejemplo 4.
Protocolo
15
Los animales son ratas Wistar hembra de 200 g (promedio).
Se constituyen lotes de 10 ratas homogéneos respecto a su peso
El tratamiento se administra una vez al día durante 6 semanas.
Lotes y productos administrados: 20
- lote de control (administración de aceite de oliva por ruta rectal).
- lote de SrCl2 (SrCl2 y ranelato de estroncio son ingredientes activos conocidos para el crecimiento óseo y tratamiento de osteoporosis). Se administran 68,2 mg de Sr metálico/kg/día por ruta rectal. 25
- lote NP 05 A: producto preparado según el ejemplo 4 de la invención, con 12,5 mg de Sr metálico/kg/día.
- lote NP 05 B: producto preparado según el ejemplo 5 de la invención, con 1,21 mg de Sr metálico/kg/día.
- lote NP 05 C: producto preparado según el ejemplo 6 de la invención, con 0,12 mg de Sr metálico/kg/día.
Parámetros analizados al final del tratamiento:
5
- peso de los animales
- medición del diámetro de la cabeza femoral de las ratas después de eutanasia y muestreo (calibre bajo lupa binocular)
- cantidad de estroncio en hueso (mediante absorción atómica).
- cantidad de estroncio en plasma (mediante absorción atómica). 10
Resultados
Diámetro femoral (expresado en mm)-Figura 4 - SD significa desviación típica 15
- mm
- Control SrCl2 NP 05 A NP 05 B NP 05 C
- Diámetro femoral
- 3,86 3,93 4,12 4 4,08
- SD
- 0,14 0,12 0,28 0,17 0,14
Los productos NP 05 tienen una actividad de estimulación del crecimiento óseo mayor que el producto de referencia. El producto NP 05 C tiene una actividad mayor que el producto de referencia con una cantidad de metal de estroncio 20 dividida por 600.
Cantidad de estroncio en hueso (expresada en g/g)-Figura 5 - SD significa desviación típica
- g/g)
- Control SrCl2 NP 05 A NP 05 B NP 05 C
- Sr en hueso
- 77,85 1508,83 261,44 172,19 77,03
- SD
- 16,85 670,43 109,58 18,48 7,3
25
El efecto negativo del estroncio en el tratamiento de la osteoporosis (Protelos®) se refiere a la importante fijación de estroncio en el hueso con las cantidades terapéuticas usadas (2 g por día para seres humanos y 68,2 mg/kg para
animales). El producto NP 05, en particular con las cantidades más bajas de estroncio (NP 05 C) no induce fijación alguna de estroncio en el hueso.
Cantidad de estroncio en plasma (expresada en g/g)-Figura 6 - SD significa desviación típica 5
- g/g)
- g/g)
- Control SrCl2 NP 05 A NP 05 B NP 05 C
- niveles Sr en plasma
- Media 150 3160 371 101 92
- SD 41,15 599,43 165,63 37,08 43,33
La tasa de estroncio plasmático del lote de NP 05 C preparado según el ejemplo 6 de la invención es similar a la tasa del lote de control sin tratar.
10
4 - Efecto neuroprotector del litio: modelo de rata de enfermedad de Huntington
Algunas publicaciones han puesto de manifiesto que el litio protege neuronas CNS cultivadas frente a glutamato mediado por receptores de NMDA. En vivo, se evaluó el efecto neuroprotector de litio contra lesión estriatal en un modelo de 15 rata de enfermedad de Huntington. Esta actividad farmacológica se obtiene con las mismas dosis clínicas que en el tratamiento del trastorno bipolar: 500 mg a 1000 mg por día de carbonato de litio (litemia: 0,5-0,8 mEq/l) en seres humanos, y 2-10 mg por día en ratones o ratas.
El litio tiene alta toxicidad, y es necesario vigilar la litemia todos los días 20 debido a sus efectos adversos.
6 ratas reciben por ruta rectal 2 ml/kg por día (producto del ejemplo 10: 10 g Li) 24 h antes y durante 7 días después de infusión unilateralmente de ácido quinólico en el estriado.
Se recoge el estriado y se criosecciona usando criostato Leica CM 25 1850. Se tratan las secciones con etanol, se hace aclaramiento en xileno y a continuación se ponen bajo cubreobjetos usando DPX de montaje y se dejan secar.
Se analizan las secciones que contienen neuronas NM usando un programa estereológico para comparar el número de neuronas sobre el lado de la lesión frente al lado intacto. 30
A los 7 días después de la inyección de ácido quinolínico, NP 03 protege significativamente a las neuronas NM de la muerte tras la inyección. En un informe previo, se obtuvo 20/30% de muerte celular en sujetos tratados con suero salino. Aquí, se obtiene solamente 9,2% de muerte celular con administración de NP 03. 5
Se obtiene un resultado similar a los resultados obtenidos con cloruro de litio administrado por ruta IP, pero sólo se usan 10 g/día en lugar de los 10 mg/día de metal de litio.
OPTIMIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA DEPENDIENDO DEL 10 TAMAÑO MICELAR
Se llevó a cabo un estudio farmacológico sobre el modelo de ratas STZ para comparar la actividad de 5 productos preparados según la invención, en el que la cantidad de agua introducida en la mezcla es el único parámetro variable (se usa la 15 misma cantidad de sulfato de vanadilo solubilizado). Se deduce de esto que la única diferencia entre estos 5 productos es el tamaño de las micelas inversas.
El modelo de ratas STZ es un modelo mixto para diabetes tipo 1 y tipo 2. Este modelo permite obtener una respuesta rápida sobre la actividad antidiabética de las sustancias. 20
Protocolo
Se administra streptozotocina (STZ) a ratas Wistar macho de 250 a 300 g por vía IV en una cantidad de 50 mg/kg. 3 días después de la administración de 25 STZ, la glucemia de los animales se sitúa entre 20 y 30 mmol/l, y permanece estable durante los 7 días siguientes. Se administraron los productos estudiados diariamente durante 7 días. Se mide la glucemia a D0, D1, D3 y D7.
Cada lote corresponde a 6 ratas. 30
- lote de control: aceite de oliva en emulsión con agua por ruta rectal
- lote A: se administra por ruta rectal [2 ml/kg(W=2,30)]: ejemplo 7
- lote B: se administra por ruta rectal [2 ml/kg(W=0,38)]: ejemplo 8
- lote C: se administra por ruta rectal [2 ml/kg(W=0,04)]: ejemplo 9
- lote D: se administra por ruta rectal [2 ml/kg(W=0,90)]
- lote E: se administra por ruta rectal [2 ml/kg(W=0,125)]
Resultados 5
- Glucemia (mmol/l)
- W D0 D3 D7
- Lote control
- 21,02 SD 2,66 21,93 SD 3,36 20,03 SD 2,19
- Lote A
- 2,30 27,56 SD 0,96 24 SD 1,27 19,8 SD 2,09
- Lote D
- 0,90 21,1 SD=1,10 14 SD=1,32 12,20 SD=1,64
- Lote B
- 0,38 21,54 SD 0,90 16,31 SD 0,78 13,44 SD 0,81
- Lote E
- 0,125 17,6 SD=1,18 11,80 SD=1,22 8 SD=1,45
- Lote C
- 0,04 22,13 SD=1,84 20,55 SD=1,70 14,70 SD=2,26
Las Figuras 7A y 7B representan la glucemia obtenida a D3 y D7 respectivamente. 10
Comentarios
La actividad antidiabética más importante parece que se obtiene cuando la relación W oscila de 0,12 a 1.
Las micelas de tamaño más grande contienen agua libre en la que el 15 metal ya no está en forma metálica reducida y permanece en forma de sulfato que produce actividad más baja.
Con la variación del tamaño de las micelas (relación W), se puede optimizar la actividad del producto preparado según la invención.
20
OPTIMIZACIÓN DE LA CANTIDAD DE AGUA INCORPORADA
Protocolo
Se prepararon muestras que contenían las cantidades relativas de Peceol®, sitosterol y etanol dadas en los ejemplos anteriores variando la cantidad de 5 agua en que se solubilizaron los iones metálicos. Se hizo una escala de dilución aumentando la cantidad de agua con incremento de 0,3%.
Se homogeneizaron las muestras agitando a 35ºC, como se ha descrito anteriormente.
El impacto de la cantidad de agua sobre la estabilidad del sistema 10 micelar inverso se determinó visualmente (turbidez) y mediante difracción de rayos X de ángulo pequeño.
Resultado
15
A partir del 6,9% de agua en la composición (es decir, W es aproximadamente 0,175) y más, la microemulsión se va haciendo más y más turbia y van apareciendo dos fases cuando la cantidad de agua va aumentando. El porcentaje de agua se expresa en peso de agua total:peso total de la composición.
20
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para preparar micelas inversas con un núcleo acuoso menor o igual a 100 nm, que comprende:5(a) poner en contacto (i) un esterol, (ii) un acilglicerol, preferiblemente un diacilglicerol de ácidos grasos, (iii) agua, en particular agua purificada, y (iv) un catión metálico soluble en agua,(b) agitar la mezcla obtenida en la etapa (a), a 40ºC o menos, y durante tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas, 10 llevándose a cabo dicha agitación mecánicamente a una velocidad de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5000 rpm o mediante aplicación de ultrasonidos.
- 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación 15 W=(agua)/(acilglicerol) es menor o igual a aproximadamente 2,5, más preferiblemente menor o igual a 1 y más específicamente de 0,01 a 0,2.
- 3. El procedimiento según la reivindicación 1 o la 2, en el que el esterol es beta-sitosterol. 20
- 4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el diacilglicerol de ácidos grasos se selecciona entre 1-2-dioleína y 1-oleoil-2-acetilglicerol.25
- 5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el metal es un metal que tiene una sal soluble en agua.
- 6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el metal es un metal que exhibe actividad biocatalítica. 30
- 7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación W es de 0,05 a 0,18.
- 8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se lleva a cabo la agitación de la mezcla entre aproximadamente 30 y 35ºC.
- 9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el catión metálico presenta un catión en un estado de oxidación de al 5 menos 2.
- 10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el catión metálico se selecciona entre el grupo que consiste en cinc, niobio, vanadio, selenio, molibdeno, cromo, antimonio, estaño, oro, rutenio, 10 paladio, platino, litio y estroncio.
- 11. Micelas inversas que se pueden obtener mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.15
-
- 12. Una composición farmacéutica que comprende micelas inversas como se definen en la reivindicación 11 en un soporte farmacéuticamente aceptable.
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