JP2016183191A - アントラキノン類似体ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】アントラキノン類似体ならびにその作製方法および使用方法を提供すること。【解決手段】抗増殖性作用を、特にがん細胞に対して示すレイン類似体が、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、化合物は、平坦または平面的環系を含有する。このような環は、例えば、インターカレーションによる、ＤＮＡ複合体への化合物の非共有結合を促進することによって作動する。一部の実施形態では、化合物は、上記のような平坦または平面的環系と、アルキル化部分、求電子基もしくはマイケルアクセプター、または１つもしくは複数のアルキル化部分、求電子基および／もしくはマイケルアクセプターを含有する基である１個または複数の置換基とを含有する。本明細書に記載されている化合物はまた、化合物の溶解性を改善するもう１つの官能基を含有することができる。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、抗増殖性作用を示すレイン類似体、特に、Ｃ３レイン類似体、ならびにそれらを作製および使用する方法の分野にある。
発明の背景
レインは、アントラキノンスカフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を有する天然物である。これは、レウムファミリーに属する地表植物であるダイオウから単離される。レウムから単離されるいくつかのアントラキノン化合物、例えば、エモジンを調査した。
レイン、およびその誘導体は、非共有ＤＮＡ結合薬物であると考えられる。一般に、ＤＮＡインターカレーターは、共通の構造的特徴、例えば、単純なアミンから異なる糖まで様々であってよい異なる側鎖を有する平面的多環式芳香族系を有する。インターカレーターは、ＤＮＡ二本鎖の副溝または主溝内で結合することができる。結合によって、これらは立体配座変化を誘発してもよく、また、ＤＮＡらせんを破壊してさえもよく、これによって細胞のアポトーシスをもたらすことができる。別の可能性のある作用機序は、ＤＮＡに結合する酵素の阻害であり、これはＤＮＡ複製、転写などを乱し得る。
レインと同様にアントラキノンコアを有する化合物、例えば、ドキソルビシンおよびミトキサントロンは、抗がん薬として市販されてきた。これらの化合物は、抗がん活性を示す。しかし、これらは重篤な心毒性副作用を示してきた。レインは緩下剤として使用されたとき人体にとって忍容性が良好であり、いくつかの腫瘍細胞に対して抗がん活性を有することが研究によって示されてきた。しかし、多くのがん細胞に対するレインの抗がん活性は１２〜１２０μＭの範囲のＩＣ５０を伴って相対的に低いことが見出されてきた。
したがって、ドキソルビシンと同様またはドキソルビシンより大きな活性を有するが、副作用、例えば、心血管の副作用がより少ない新規化合物に対する需要がある。
したがって、本発明の目的は、ドキソルビシンと同様またはドキソルビシンより大きな活性を有するが、副作用、例えば、心血管の副作用がより少ないレイン類似体を提供すること、ならびにそれらを作製および使用する方法を提供することである。
発明の要旨
抗増殖性作用を、特に、がん細胞に対して示すレイン類似体が、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、化合物は、平坦または平面的環系を含有する。このような環は、例えば、インターカレーションによる、ＤＮＡ複合体への化合物の非共有結合を促進することによって作動する。一部の実施形態では、化合物は、上記のような平坦または平面的環系、ならびにアルキル化部分、求電子基もしくはマイケルアクセプター、または１つもしくは複数のアルキル化部分、求電子基および／もしくはマイケルアクセプターを含有する基である１個または複数の置換基を含有する。特定の実施形態では、アルキル化部分（複数可）は、アントラキノンコアの３位において見出される。しかし、これらの部分は、Ｒ１およびＲ８を含めた他の場所において、ならびに／または環状コア上の１つもしくは複数の位置上に見出すことができる。
本明細書に記載されている化合物はまた、化合物の溶解性を改善するもう１つの官能基を含有することができる。例えば、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分は、環状コア上の１つまたは複数の側鎖中に組み込まれ、溶解性を改善することができる。溶解性を改善することができる他の官能基は、生理学的条件下で、帯電する基または帯電するようになる基、例えば、アミン、スルフェート、スルホネート、スルホネート、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、カルボン酸基などを含む。一部の実施形態では、溶解性を改善する１つまたは複数の官能基は、Ｒ３における部分である。他の実施形態では、溶解性を改善する官能基は、分子中の他の位置、例えば、Ｒ１およびＲ８における、ならびに／または環状コア上の位置上の部分である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式を有し、
式中、
ＸおよびＹは、独立に、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＺは、独立に、非存在であるか、あるいは、Ｏ、Ｓ、または置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｒ１およびＲ８は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロゲンである）；置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル（ａｌｋｙ）もしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；Ｍ−ＡｒまたはＭ−ｈｅｔＡｒであり、Ａｒは、置換もしくは非置換アリールであり、ｈｅｔＡｒは、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９；Ｎ（Ｒ９）２、ＣＯ−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１０、ＮＲ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１０、ＮＲ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯＲ１０、ＮＲ９−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＲ１０、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＮＲ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｏＲ１０、（ＣＨ２）ｎＲ１０、またはＣＯＲ１０であり、ｎ、ｍ、およびｏは、独立に、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、１〜６の整数であり、Ｒ９は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１０は、水素、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニルもしくは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいは、脱離基、求電子基、反応性官能基、またはマイケルアクセプター、または脱離基、求電子基、反応性官能基、もしくはマイケルアクセプターを含有する部分であり、
Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基である。
他の実施形態では、化合物は、以下の式を有し、
式中、
Ｘは、独立に、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＺは、独立に、非存在であるか、あるいは、Ｏ、Ｓ、または置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
点線は、原子価が許容する場合、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ１は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケン、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロゲンである）；置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ２は、ＮＲ１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎＲ１３、ＮＲ１２−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＲ１３、ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＲ１３、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＮＲ１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｏＲ１３、ＣＯ−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１３、ＮＲ１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１３、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＯＲ１３から選択され、ｎおよびｍは、０〜１０、好ましくは、０〜６の整数、例えば、０、１、２、または３であり、Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１２は、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１３は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、
Ｒ３〜Ｒ１１は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｗ、およびＺは、Ｏであり、Ｙは、Ｎである。
一部の実施形態では、ＸおよびＺは、Ｏであり、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、非存在である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｗ、Ｚ、およびＹは、上に定義されている通りであり、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ２）３Ｎ３など）、置換もしくは非置換アルケニル（例えば、プロペニル）、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリール（例えば、ベンジル）である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、およびＲ１〜Ｒ１１は、上に定義されている通りであり、ｎは、０〜３であり、ｍは、１であり、Ｒ１３は、水素または反応性官能基、脱離基、またはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ（例えば、メトキシ、ベンジルオキシ）、トリフルオロメチル、ビニル基またはビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンから選択される。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ１１、およびｎは、上に定義されている通りであり、ｍは、２であり、Ｒ１３は、上で定義されている通りである。一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）である。
化合物は１種または複数種の薬学的に許容される添加剤と共に製剤化され、医薬組成物を調製することができる。組成物は、細胞増殖、特に、がん細胞増殖を阻害し、かつ／または細胞死、特に、がん細胞死をもたらす有効量の化合物（複数可）を含有する。
図１は、種々のレイン類似体およびこれらの分子量を示す表である。 図１は、種々のレイン類似体およびこれらの分子量を示す表である。 図１は、種々のレイン類似体およびこれらの分子量を示す表である。
図２ａ〜２ｄは、様々なレイン類似体の細胞毒性を示すグラフである。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞系ＥＵ−１（ｐ５３正常）およびＥＵ−８（ｐ５３ヌル）ならびに正常なヒトＢＭ間質細胞を、示すような異なる濃度のレイン類似体と共に２４時間インキュベートした。細胞の生存度を、水溶性テトラゾリウム（ＷＳＴ）色素アッセイによって検出した。データは、（未処理の対照と比較した）３つの独立した実験からの生き残った細胞の平均百分率±ＳＤを表す。 図２ｅ〜２ｈは、図２ａ〜２ｄは、様々なレイン類似体の細胞毒性を示すグラフである。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞系ＥＵ−１（ｐ５３正常）およびＥＵ−８（ｐ５３ヌル）ならびに正常なヒトＢＭ間質細胞を、示すような異なる濃度のレイン類似体と共に２４時間インキュベートした。細胞の生存度を、水溶性テトラゾリウム（ＷＳＴ）色素アッセイによって検出した。データは、（未処理の対照と比較した）３つの独立した実験からの生き残った細胞の平均百分率±ＳＤを表す。 図２ｉは、図２ａ〜２ｄは、様々なレイン類似体の細胞毒性を示すグラフである。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞系ＥＵ−１（ｐ５３正常）およびＥＵ−８（ｐ５３ヌル）ならびに正常なヒトＢＭ間質細胞を、示すような異なる濃度のレイン類似体と共に２４時間インキュベートした。細胞の生存度を、水溶性テトラゾリウム（ＷＳＴ）色素アッセイによって検出した。データは、（未処理の対照と比較した）３つの独立した実験からの生き残った細胞の平均百分率±ＳＤを表す。
図３ａおよび３ｂは、フローサイトメトリーによって分析した、ＭＧ１で処理されたＥＵ−１細胞の細胞周期停止（ａ）およびアポトーシス（ｂ）を示すグラフである。
図４は、ＭＧ１およびドキソルビシンで処理された原発性ＡＬＬ患者の試料およびＡＬＬ細胞系についてのＩＣ５０値の分布を示すグラフである。
図５ａおよび５ｂは、インビトロのコロニー形成分析によって評価した、正常なヒトＢＭのＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅに対するＭＧ１およびドキソルビシンの阻害効果を比較するグラフである。図５Ａは、コロニー数の比較である。＊ｐ＜０．０１。
図６は、ドキソルビシンと比較した、マウスにおけるＭＧ１の推定される処置用量および最大耐用量（ＭＴＤ）を示す表である。
図７は、ＭＧ１処置の存在または非存在（対照）下での、ＥＵ−１白血病細胞を播種したＳＣＩＤマウスの体重を示すグラフである。挿入部分：処置４９日後の各群からの代表的なマウスのサイズの比較。ＭＧ１処置されたマウスにおいて体重増加、および対照群（ＭＧ１処理なし）において体重減少が観察された。
図８ａおよび８ｂは、ＨｅＬａ細胞（図８ａ）およびＭＯＬＴ４細胞（図８ｂ）に対する、化合物８の濃度の関数として毒性パーセントを示すグラフである。
図９ａおよび９ｂは、ＨｅＬａ細胞（図９ａ）およびＭＯＬＴ４細胞（図９ｂ）に対する、化合物４ａの濃度の関数として毒性パーセントを示すグラフである。
図１０は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１１は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１２は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１３は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１４は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１５は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１６は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
図１７は、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３の位置で官能化されたレイン類似体の例である。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
「有効量」、例えば、本明細書に記載されている化合物の「有効量」は、所望の投与量レジメンの一部として適用される場合、処置される障害についての臨床的に許容される標準によって、例えば、細胞増殖の速度および／または細胞の分化の状況および／または細胞の生存の割合の変化をもたらす、組成物または製剤中の化合物の量を指す。
細胞の「増殖期」は、細胞の増殖の速度および／または細胞の分化の状況を指す。「変化した増殖期」は、増殖の異常な速度によって特徴付けられる増殖期、例えば、正常細胞に対して増加または減少した増殖の速度を示す細胞である。
本明細書において使用する場合、「増殖性」および「増殖」は、有糸分裂を起こしている細胞を指す。
処置される「患者」または「被験体」という用語は、ヒトまたはヒトではない動物を指す。
「半数阻害濃度、ＩＣ５０」は、本明細書において使用する場合、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度を指す。この定量的測度は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体もしくは微生物）を半分だけ阻害するのにどれくらいの特定の薬物または他の物質（阻害剤）が必要であるかを示す。ＦＤＡによると、ＩＣ５０は、インビトロでの５０％阻害に必要とされる薬物の濃度を表す。当技術分野において公知の種々のアッセイを使用して、ＩＣ５０を決定することができる。
「類似体」および「誘導体」は本明細書において互換的に使用され、親化合物レインと同じ三環式コアを有するが、１個もしくは複数個の原子および／または原子群、ならびにそれらの組合せの非存在下または存在下で、結合次数において親化合物と異なる化合物を指す。誘導体は、例えば、１個もしくは複数個の原子、官能基、または下部構造を含み得る、三環式コア上に存在する１個または複数の置換基において親化合物と異なり得る。誘導体はまた、三環式コア内の原子の間の結合次数において親化合物と異なり得る。一般に、誘導体は、化学的および／または物理的プロセスを介して、少なくとも理論的に、親化合物から形成されることを想像することができる。
「アルキル化基」または「アルキル化部分」は互換的に使用され、ＤＮＡ、特に、がん細胞中のＤＮＡと反応して、ＤＮＡをアルキル化する１つまたは複数の官能基または部分を指す。アルキル化基または部分は典型的には、求核性アルキル化基または部分（アルキル基は、カルボアニオンとして移動する）および求電子性アルキル化基または部分（アルキル基は、カルボカチオンとしてまたは部分的陽性基として移動する）として分類される。一部の実施形態では、アルキル化基または部分は、求電子性である。
「求電子基」または「求電子部分」は互換的に使用され、電子への親和性を有し、または電子を誘引する１つまたは複数の官能基または部分を指す。
「マイケルアクセプター」は、本明細書において使用する場合、求核付加反応に参加する求電子基または部分の種である。マイケルアクセプターは、α，β−不飽和カルボニル含有基もしくは部分、例えば、ケトンであり得るか、またはこれを含有し得る。他のアクセプターは、パイ結合、例えば、他のパイ結合含有電子吸引基、例えば、ニトロ基、ニトリル基、およびカルボン酸基にコンジュゲートした二重結合または三重結合を含む。
「反応性官能基」は、本明細書において使用する場合、それ自体が反応性であるか、または反応性基に変換することができる官能基を指す。例えば、ヒドロキシ基は、良好な脱離基とは考えられない。しかし、ヒドロキシル基は、エステル化またはその他の方法で修飾され（例えば、トリフレート）、より良好な脱離基を形成することができる。
「共投与」は、本明細書において使用する場合、同時および逐次投与を含む。逐次投与のための適当な時間経過は、患者の疾病の性質、および患者の状態などの要因によって医師が選択し得る。
「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、正しい医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応の、過剰な毒性も刺激作用もアレルギー反応も他の問題も他の合併症も伴わない、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「プロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、不活性な（または有意に、より活性でない）形態で被験体に投与される薬理学的物質（薬物）を指す。投与されると、プロドラッグは、体内で（インビボで）代謝されて、所望の薬理活性を有する化合物となる。例には、これらに限定されないが、エステル（ヒドロキシおよびカルボン酸基から生じる）、スルフェートおよびホスフェート（薬物上のヒドロキシ基から生じる）、アミド、イミン、およびカーボネート（薬物上のアミノ基から生じる）、ならびにイミン、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾリジン（薬物上のアルデヒドおよびケトンから生じる）が含まれる。
「アルキル」は、本明細書において使用する場合、直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、分枝鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル（脂環式）基、アルキル置換したシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含めた飽和または不飽和脂肪族基のラジカルを指す。他に示さない限り、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格において３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは、２０個以下の炭素原子、より好ましくは、１２個以下の炭素原子、最も好ましくは、８個以下の炭素原子を有する。一部の実施形態では、鎖は、１〜６個の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環構造において３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造において５個、６個または７個の炭素を有する。上で提供した範囲は、最小値および最大値の間の全ての値を含む。
「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、これらの後者は、炭化水素骨格の１個または複数個の炭素上の水素と置き換わっている１個または複数の置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基には、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれる。
炭素の数が別途特定されない限り、「低級アルキル」は、本明細書において使用する場合、上に定義されて通りであるが、その骨格構造において１〜１０個の炭素、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。
アルキル基はまた、炭素骨格内で１個または複数個のヘテロ原子を含有し得る。例には、酸素、窒素、硫黄、およびそれらの組合せが含まれる。ある特定の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の間のヘテロ原子を含有する。
「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書において使用する場合、長さ（例えば、Ｃ２〜Ｃ３０）および可能性のある置換において、上に記載したアルキル基と同様の、１つまたは複数の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
「アリール」は、本明細書において使用する場合、５員、６員および７員の芳香環を指す。環は、アルキルについて上記のように任意選択で置換されている、炭素環式、複素環式、縮合炭素環式、縮合複素環式、二炭素環式、または二複素環式の環系であり得る。広く定義すると、「Ａｒ」は、本明細書において使用する場合、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員および７員の単環芳香族基を含む。例には、これらに限定されないが、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンが含まれる。環構造においてヘテロ原子を有するアリール基はまた、「ヘテロアリール」、「アリール複素環」、または「ヘテロ芳香族」と称されてもよい。芳香環は、１つまたは複数の環位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−−ＣＦ３、および−−ＣＮで置換されてもよい。「Ａｒ」という用語はまた、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここでは２個以上の炭素は、２つの隣接している環（環は「縮合環」である）に共通しており、環の少なくとも１つは、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／もしくは複素環であり得るか、または両方の環は、芳香族である。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。
「アルキルアリール」は、本明細書において使用する場合、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されているアルキル基を指す。
「複素環」または「複素環式」は、本明細書において使用する場合、３〜１０個の環原子、好ましくは、５〜６個の環原子を含有し、炭素および１〜４個のヘテロ原子（このヘテロ原子は各々、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｙ）から選択され、ここで、Ｙは、非存在であるか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）を含有し、１つまたは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、１個または複数の置換基で任意選択で置換されている、単環式または二環式環の環炭素または窒素を介して結合している環状ラジカルを指す。「複素環」という用語はまた、置換および非置換ヘテロアリール環を包含する。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。
「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、炭素および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子（このヘテロ原子は各々、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｙ）から選択され、ここで、Ｙは、非存在であるか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）を含有する５個または６個の環原子を含有する単環式芳香環を指す。ヘテロアリール基の非限定的例には、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル（ｏｘａｚｏｙｌ）、イソオキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾイル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｙｌ）、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、およびキノリル（またはそのＮ−オキシド）などが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、それに由来する約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンゾ誘導体、またはそれにプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンジラジカルを縮合させることによって誘導されるものを含むことができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエンチル（ｔｈｉｅｎｔｙｌ）、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）、およびキノリル（またはそのＮ−オキシド）などが含まれる。
「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている化合物の全ての許容できる置換基を指す。最も広い意味において、許容できる置換基は、有機化合物の非環状および環状、分枝鎖状および非分枝鎖状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは、１〜１４個の炭素原子を含有する任意の他の有機グルーピングを含み、直鎖状、分枝鎖状、または環状の構造的フォーマットでの１個または複数個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、または窒素グルーピングを任意選択で含む。代表的な置換基には、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環式基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環式基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、およびポリペプチド基が含まれる。
ヘテロ原子（例えば、窒素）は、ヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書に記載されている有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。「置換」または「置換されている」は、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、かつ置換によって、安定な化合物、すなわち、例えば、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に受けない化合物がもたらされるという暗黙の条件を含むことが理解される。
ＩＩ．化合物
抗増殖性作用を、特に、がん細胞に対して示すレイン類似体が、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、化合物は、平坦または平面的環系を含有する。このような環は、例えば、インターカレーションによる、ＤＮＡ複合体への化合物の非共有結合を促進することによって作動する。一部の実施形態では、化合物は、上記のような平坦または平面的環系、ならびにアルキル化部分、求電子基もしくはマイケルアクセプター、または１つもしくは複数のアルキル化部分、求電子基および／もしくはマイケルアクセプターを含有する基である１個または複数の置換基を含有する。特定の実施形態では、アルキル化部分（複数可）は、アントラキノンコアの３位において見出される。しかし、これらの部分は、Ｒ１およびＲ８を含めた他の場所において、ならびに環状コア上の１つまたは複数の位置において見出すことができる。
アルキル化部分の例には、これらに限定されないが、置換反応において求核基によって置き換えられる脱離基（例えば、ハロゲン、エステルなど）、およびマイケル付加アクセプター、例えば、α，β−不飽和カルボニル含有部分を含めた求電子基、およびそれらの組合せが含まれる。特定のマイケルアクセプターには、これらに限定されないが、アクリレート、イタコネート、イタコンアミド、ビニルスルホンおよび／またはアクリルアミドが含まれる。
本明細書に記載されている化合物はまた、化合物の溶解性を改善するもう１つの官能基を含有することができる。例えば、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分はレインコア上の１つまたは複数の側鎖中に組み込まれ、溶解性を改善することができる。溶解性を改善することができる他の官能基は、生理学的条件下で、帯電する基または帯電するようになる基、例えば、アミン、スルフェート、スルホネート、スルホネート、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、カルボン酸基などを含む。一部の実施形態において、溶解性を改善する１つまたは複数の官能基は、Ｒ３における部分である。他の実施形態では、溶解性を改善する官能基は、分子中の他の位置、例えば、Ｒ１およびＲ８における、ならびに／または環状コア上の位置上の部分である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の式を有し、
式中、
ＸおよびＹは、独立に、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＺは、独立に、非存在であるか、あるいは、Ｏ、Ｓ、または置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｒ１およびＲ８は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロゲンである）；置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；Ｍ−ＡｒまたはＭ−ｈｅｔＡｒであり、Ａｒは、置換もしくは非置換アリールであり、ｈｅｔＡｒは、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９；Ｎ（Ｒ９）２、ＣＯ−ＮＲ９（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１０、ＮＲ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１０、ＮＲ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯＲ１０、ＮＲ９−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＲ１０、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＮＲ９−ＣＯ−（ＣＨ２）ｏＲ１０、（ＣＨ２）ｎＲ１０、またはＣＯＲ１０であり、ｎ、ｍ、およびｏは、独立に、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、１〜６の整数であり、Ｒ９は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１０は、水素、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニルもしくは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいは、脱離基、求電子基、反応性官能基、もしくはマイケルアクセプター、または脱離基、求電子基、反応性官能基、もしくはマイケルアクセプターを含有する部分であり、
Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、酸素である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、酸素であり、Ｒ１およびＲ８は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはイソブチル）、またはブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔ−ブチル）、置換もしくは非置換低級アルケニル（例えば、プロペニル）、置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、および／またはＲ８は、上に定義されている通りであり、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、水素である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、酸素であり、Ｒ１およびＲ８は、水素であり、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、水素である、
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、酸素であり、Ｒ１およびＲ８は、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル（ａｒｙａｌｋｙｌ）であり、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、水素である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、および／またはＲ８は、上に定義されている通りであり、Ｒ３は、ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎＲ１０であり、ｎは、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３であり、Ｒ１０は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、ｍは、０〜３の整数である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、および／またはＲ８は、上に定義されている通りであり、Ｒ３は、ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＲ１０であり、ｎは、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３であり、Ｒ１０は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、ｍは、０〜３の整数である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、および／またはＲ８は、上に定義されている通りであり、Ｒ３は、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｏＲ１０であり、ｎは、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３であり、Ｒ１０は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、ｍは、０〜３の整数である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、および／またはＲ８は、上に定義されている通りであり、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎＲ１０であり、ｎは、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３であり、Ｒ１０は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、ｍは、０〜３の整数である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、および／またはＲ８は、上に定義されている通りであり、Ｒ３は、ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、ｍは、０〜３の整数である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３は、上に定義されている通りであり、Ｒ１０は、水素、または脱離基、求電子基、反応性官能基もしくはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ、トリフルオロメチル、ビニル基もしくはビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、第一級もしくは第二級アミン、または保護されたアミン、例えば、Ｂｏｃ保護されたアミンである。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ８、および／またはＲ３は、上に定義されている通りであり、Ｒ１０は、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑハロゲンまたは（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＨ２であり、ｐおよびｑは、独立に、約１〜６、好ましくは、約１〜３の整数である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、Ｏである。
一部の実施形態では、ＸおよびＹは、Ｏであり、ＷおよびＺは、非存在である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、上に定義されている通りであり、Ｒ１およびＲ８は、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ２）３Ｎ３など）、置換もしくは非置換アルケニル（例えば、プロペニル）、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリール（例えば、ベンジル）である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、およびＲ１〜Ｒ１０は、上に定義されている通りであり、ｎは、０〜３であり、ｍは、１であり、Ｕは、水素または反応性官能基、脱離基、求電子基、またはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ（例えば、メトキシ、ベンジルオキシ）、トリフルオロメチル、ビニル基もしくはビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンから選択される。
単一のＲ１０または複数のＲ１０基が、存在していてもよい。例えば、置換基Ｒ３におけるＲ１０は、（Ｒ１０）ａにおいて表されることができ、ａは、０〜３の変数、好ましくは、１または２である。一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ１０、およびｎは、上に定義されている通りであり、Ｒ１０は上で定義されている通りであり、ａは、２である。一部の実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）である。
上記の化合物の例を、図１および１０〜１７において示す。
他の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺは、酸素であり、Ｒ１およびＲ８は、水素であり、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、水素であり、Ｒ３は、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＲであり、ｎは、１〜１０、好ましくは、１〜６、より好ましくは、１〜３の整数、例えば、１であり、Ｒは、第一級アミン（例えば、ＮＨ２）、第二級アミン（例えば、ＮＨＲ’）、または第三級アミン（例えば、ＮＲ’Ｒ”）、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、例えば、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリンである。
これらの化合物の例を下記に示す。
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ８は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換芳香族またはヘテロ芳香族である。これらの化合物の例を、表１に示す。
一部の実施形態では、化合物は、表１における化合物でも上記の化合物９ａ〜９ｄでもない。一部の実施形態では、化合物は、ＷおよびＺが、Ｏであり、Ｒ１およびＲ８が、メチルであり、Ｒ３が、アミノ（ＮＨ２）である化合物ではない。一部の実施形態では、化合物は、ＷおよびＺが、Ｏであり、Ｒ１およびＲ８が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、ＮＨＣＯＣＨ２ハロゲンである化合物ではない。一部の実施形態では、化合物は、ＷおよびＺが、Ｏであり、Ｒ１およびＲ８が、水素であり、Ｒ３が、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ２ハロゲンであり、ハロゲンが、ＢｒまたはＣｌである化合物ではない。一部の実施形態では、化合物は、ＷおよびＺが、Ｏであり、Ｒ１およびＲ８が、水素であり、Ｒ３が、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３（ＯＣＨ２ＣＨ２）３ＣＨ２ＮＨ２またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）３（ＯＣＨ２ＣＨ２）３ＣＨ２ＣＯＣＨ２ハロゲンであり、ハロゲンが、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである化合物ではない。
他の実施形態では、化合物は、以下の式を有し、
式中、
Ｘは、独立に、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＺは、独立に、非存在であるか、あるいは、Ｏ、Ｓ、または置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
点線は、原子価が許容する場合、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ１は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケン、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロゲンである）；置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、ＮＲ１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎＲ１３、ＮＲ１２−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＲ１３、ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＲ１３、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎＮＲ１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｏＲ１３、ＣＯ−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１３、ＮＲ１２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１３、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＯＲ１３から選択され、ｎおよびｍは、０〜１０、好ましくは、０〜６の整数、例えば、０、１、２、または３であり、Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１２は、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ１３は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、
Ｒ３〜Ｒ１１は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ３、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｗ、およびＺは、Ｏであり、Ｙは、Ｎである。
一部の実施形態では、ＸおよびＺは、Ｏであり、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、非存在である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｗ、Ｚ、およびＹは、上に定義されている通りであり、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、（ＣＨ２）３Ｎ３など）、置換もしくは非置換アルケニル（例えば、プロペニル）、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリール（例えば、ベンジル）である。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、およびＲ１〜Ｒ１１は、上に定義されている通りであり、ｎは、０〜３であり、ｍは、１であり、Ｒ１３は、水素または反応性官能基、脱離基、またはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ（例えば、メトキシ、ベンジルオキシ）、トリフルオロメチル、ビニル基またはビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンから選択される。
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ１１、およびｎは、上に定義されている通りであり、ｍは、２であり、Ｒ１３は、上で定義されている通りである。一部の実施形態では、Ｕは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）である。
ＩＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載されている化合物は、経腸、非経口、局所、または肺への投与のために製剤化することができる。化合物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体ならびに／または安全および有効であると考えられる添加剤と合わせることができ、望ましくない生物学的副作用も望まれない相互作用ももたらすことなく個体に投与し得る。担体は、活性成分（複数可）以外に医薬製剤中に存在する全ての構成要素である。
Ａ．非経口製剤
本明細書に記載されている化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。「非経口投与」は、本明細書において使用する場合、消化管または非侵襲的な局所もしくは局限性経路によるもの以外の任意の方法による投与を意味する。例えば、非経口投与は、静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、硝子体内、腫瘍内、筋肉内、皮下、結膜下、小胞内、心膜内、臍帯内への、注射による、および注入による、患者への投与を含み得る。
非経口製剤は、当技術分野において公知の技術を使用した水性組成物として調製することができる。典型的には、このような組成物は、注射用製剤、例えば、溶液剤または懸濁剤；注射の前に再構成媒体の添加によって溶液剤または懸濁剤を調製するのに使用するのに適している固体形態；乳剤、例えば、油中水型（ｗ／ｏ）乳剤、水中油型（ｏ／ｗ）乳剤、およびそのマイクロ乳剤、リポソーム、またはエマルソーム（ｅｍｕｌｓｏｍｅｓ）として調製することができる。
担体は、例えば、水、エタノール、１種または複数種のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、油、例えば、植物油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、ならびにそれらの組合せを含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することによって、そして／または界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
遊離酸もしくは遊離塩基としての活性化合物、または薬理学的に許容されるその塩の溶液および分散液は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、およびそれらの組合せを含めた１種または複数種の薬学的に許容される添加剤と適切に混合された、水または別の溶媒または分散媒体中で調製することができる。
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボキシレート、スルホネートおよび硫酸イオンを含有するものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホン酸塩およびアルキルアリールスルホン酸塩のナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えば、ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウム；およびアルキルスルホネート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアクリレート（ａｃｙｌａｔｅ）、スクロースアクリレート（ａｃｙｌａｔｅ）、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、Ｎ−ドデシル−ベータ−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−ベータ−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
製剤は、微生物の成長を防止する保存剤を含有することができる。適切な保存剤には、これらに限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが含まれる。製剤はまた、活性剤（複数可）の分解を防止する抗酸化剤を含有し得る。
製剤は典型的には、再構成によって非経口投与のために３〜８のｐＨに緩衝される。適切な緩衝液には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液が含まれる。
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤において使用されることが多い。適切な水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが含まれる。
無菌の注射可能な溶液剤は、適当な溶媒または分散媒中に、必要に応じて上に列挙した添加剤の１つまたは複数と共に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、それに続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基礎的な分散媒、および上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に様々な滅菌した活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液剤の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって活性成分、および前もって無菌濾過したその溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末が生じる。粉末は、粒子が天然で多孔質である様式で調製することができ、これによって粒子の溶解を増加させることができる。多孔質粒子を作製する方法は、当技術分野で周知である。
１．制御放出製剤
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出、およびそれらの組合せを含めた制御放出のために製剤化することができる。
ｉ．ナノ粒子および微粒子
非経口投与のために、１種または複数種の化合物、および任意選択の１種または複数種のさらなる活性剤は、化合物および／または１種または複数種のさらなる活性剤の制御放出を提供する、微粒子、ナノ粒子、またはそれらの組合せ中に組み込むことができる。製剤が２種以上の薬物を含有する実施形態では、薬物は同じタイプの制御放出（例えば、遅延、延長、即時、もしくはパルス）のために製剤化することができるか、または薬物は異なるタイプの放出（例えば、即時および遅延、即時および延長、遅延および延長、遅延およびパルスなど）のために独立に製剤化することができる。
例えば、化合物および／または１種または複数種のさらなる活性剤を、ポリマー微粒子中に組み込むことができ、これは薬物（複数可）の制御放出を提供する。薬物（複数可）の放出は、微粒子からの薬物（複数可）の拡散、ならびに／または加水分解および／もしくは酵素分解によるポリマー粒子の分解によって制御される。適切なポリマーには、エチルセルロースおよび他の天然または合成のセルロース誘導体が含まれる。
ゆっくりとした可溶性であり、水性環境においてゲルを形成するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドはまた、薬物含有微粒子のための材料として適切であり得る。他のポリマーには、これらに限定されないが、ポリ無水物、ポリ（エステル無水物）、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびそれらのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）およびそれらのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそれらのコポリマー、ならびにそれらの組合せが含まれる。
代わりに、薬物（複数可）は、水溶液中で不溶性または水溶液中でゆっくりとした可溶性であるが、酵素分解、胆汁酸の界面活性剤作用、および／または機械的侵食を含めた手段によってＧＩ管内で分解することができる材料から調製した微粒子中に組み込むことができる。本明細書において使用する場合、「水中でゆっくりとした可溶性」という用語は、３０分以内に水に溶解しない材料を指す。好ましい例には、脂肪、脂肪物質、ワックス、ワックス様物質およびそれらの混合物が含まれる。適切な脂肪および脂肪物質は、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチル ステアリルアルコール、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコール）、これらに限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド）を含めた脂肪酸および誘導体、ならびに硬化脂肪を含む。特定の例には、これらに限定されないが、硬化植物油、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、商品名Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）で入手可能な硬化油、ステアリン酸、カカオバター、およびステアリルアルコールが含まれる。適切なワックスおよびワックス様材料には、天然または合成ワックス、炭化水素、および通常のワックスが含まれる。ワックスの具体例には、蜜ろう、ｇｌｙｃｏｗａｘ、キャスターワックス（ｃａｓｔｏｒ ｗａｘ）、カルナウバワックス、パラフィンおよびカンデリラワックスが含まれる。本明細書において使用する場合、ワックス様材料は、室温で通常固体であり、約３０〜３００℃の融点を有する任意の材料と定義される。
場合によっては、微粒子中への透水の速度を変化させることが望ましくてもよい。この目的を達成するために、速度制御（ウィッキング）剤を、上に列挙した脂肪またはワックスと共に製剤化し得る。速度制御材料の例には、ある特定のデンプン誘導体（例えば、ワックス状マルトデキストリンおよびドラム乾燥したトウモロコシデンプン）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチル−セルロース）、アルギン酸、ラクトースならびにタルクが含まれる。さらに、薬学的に許容される界面活性剤（例えば、レシチン）を加えて、このような微粒子の分解を促進し得る。
水不溶性のタンパク質、例えば、ゼインはまた、薬物含有微粒子を形成するための材料として使用することができる。さらに、水溶性である、タンパク質、多糖類およびそれらの組合せは、薬物と共に微粒子へと製剤化し、それに続いて架橋させて、不溶性ネットワークを形成させることができる。例えば、シクロデキストリンを、個々の薬物分子と複合体化させ、それに続いて架橋することができる。
薬物含有微粒子を生成するための担体材料中への薬物のカプセル化または組込みは、公知の医薬製剤技術によって達成することができる。脂肪、ワックスまたはワックス様材料における製剤化の場合は、担体材料を典型的には、その融解温度より高く加熱し、薬物を加え、担体材料に懸濁した薬物粒子、担体材料に溶解した薬物、またはそれらの混合物を含む混合物を形成させる。微粒子は、これらに限定されないが、凝結、押出し、噴霧冷却または水性分散のプロセスを含めたいくつかの方法によってそれに続いて製剤化することができる。好ましいプロセスにおいて、ワックスをその融解温度より高く加熱し、薬物を加え、混合物が冷えるときに絶えず撹拌しながら融解したワックス−薬物混合物を凝結させる。代わりに、融解したワックス−薬物混合物を、押し出し、球状化し、ペレットまたはビーズを形成することができる。これらのプロセスは、当技術分野において公知である。
いくつかの担体材料について、薬物含有微粒子を生成する溶媒蒸発技術を使用することが望ましくてもよい。この場合、薬物および担体材料を相互溶媒に共に溶解させ（ｃｏ−ｄｉｓｓｏｌｖｅ）、それに続いて、これらに限定されないが、水または他の適当な媒体中で乳剤を形成させること、噴霧乾燥またはバルク溶液から溶媒を蒸発させること、およびこのように得られた材料を微粉砕することを含めたいくつかの技術によって微粒子を生成することができる。
一部の実施形態では、特定の形態の薬物は、水不溶性またはゆっくりとした水溶性である材料に均質に分散している。組成物中の薬物粒子のサイズを最小化するために、製剤化前に薬物粉末自体を微粉砕して、細かい粒子を生じさせ得る。製薬技術において公知のジェットミルのプロセスを、この目的で使用することができる。一部の実施形態では、特定の形態の薬物は、ワックスまたはワックス様物質をその融点より高く加熱して、混合物を撹拌しながら薬物粒子を加えることによって、ワックスまたはワックス様物質に均質に分散する。この場合、薬学的に許容される界面活性剤を混合物に加えて、薬物粒子の分散を促進し得る。
粒子はまた、１種または複数種の調節放出コーティングでコーティングすることができる。リパーゼによって加水分解される脂肪酸の固体エステルを、微粒子または薬物粒子上に噴霧コーティングすることができる。ゼインは、天然で水不溶性タンパク質の一例である。これは、噴霧コーティングまたは湿式造粒技術によって薬物含有微粒子または薬物粒子上にコーティングすることができる。天然で水不溶性の材料に加えて、消化酵素のいくつかの基質を架橋手順で処理して、不溶性ネットワークの形成をもたらすことができる。化学的および物理的手段の両方によって開始するタンパク質を架橋する多くの方法が報告されてきた。架橋を得る最も一般的な方法の１つは、化学的架橋剤の使用である。化学的架橋剤の例には、アルデヒド（グルタルアルデヒド（ｇｌｕｔｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）およびホルムアルデヒド）、エポキシ化合物、カルボジイミド、ならびにゲニピンが含まれる。これらの架橋剤に加えて、酸化糖および天然糖が、ゼラチンを架橋するために使用されてきた。酵素的手段を使用して、架橋をまた達成することができる。例えば、トランスグルタミナーゼは、海産物を架橋するためのＧＲＡＳ物質として承認されてきた。最後に、架橋は、物理的手段、例えば、熱処理、ＵＶ照射およびγ線照射によって開始させることができる。
薬物含有微粒子または薬物粒子を取り囲む架橋タンパク質のコーティング層を生成するために、水溶性タンパク質を微粒子上に噴霧コーティングし、それに続いて上記の方法の１つによって架橋させることができる。代わりに、薬物含有微粒子は、コアセルベーション−相分離（例えば、塩の添加による）によってタンパク質中にマイクロカプセル化することができ、それに続いて架橋させる。この目的に対していくつかの適切なタンパク質には、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、およびグルテンが含まれる。
多糖類をまた架橋して、水不溶性ネットワークを形成することができる。多くの多糖類について、主ポリマー鎖を架橋するカルシウム塩または多価カチオンとの反応によってこれを達成することができる。ペクチン、アルギネート、デキストラン、アミロースおよびグアーガムは、多価カチオンの存在下で架橋に供される。反対の荷電をもつ多糖類の間の複合体をまた形成することができる。ペクチンおよびキトサンは、例えば、静電相互作用を介して複合体化することができる。
ある特定の実施形態では、それを必要としている患者への１種または複数種の化合物の連続的送達を提供することが望ましくてもよい。静脈内または動脈内経路について、点滴系を使用して、例えば、静脈内投与によってこれを達成することができる。局所適用について、反復した適用を行うことができるか、またはパッチを使用して、長期間に亘って化合物の連続的投与を提供することができる。
２．注射可能／インプラント可能な固体インプラント
本明細書に記載されている化合物は、注射可能／インプラント可能な固体または半固体インプラント、例えば、ポリマーインプラント中に組み込むことができる。一実施形態では、化合物は、室温で液体またはペーストであるが、水性媒体、例えば、生理学的流体との接触によって、粘度の増加を示して半固体または固体材料を形成するポリマー中に組み込まれる。例示的なポリマーには、これらに限定されないが、ヒドロキシアルカン酸と共重合した少なくとも１種の不飽和ヒドロキシ脂肪酸の共重合に由来するヒドロキシアルカン酸ポリエステルが含まれる。ポリマーを融解し、活性物質と混合し、装置中に注型成形または射出成形することができる。このような融解作製は、送達される物質およびポリマーが分解しまたは反応性となる温度未満の融点を有するポリマーを必要とする。装置はまた、溶液流延（ｓｏｌｖｅｎｔ ｃａｓｔｉｎｇ）によって調製することができ、ここではポリマーを溶媒に溶解させ、薬物をポリマー溶液に溶解または分散させ、次いで、溶媒を蒸発させる。溶媒プロセスは、ポリマーが有機溶媒中で可溶性であることを必要とする。別の方法は、ポリマーおよび薬物の混合粉末、または活性剤を添加したポリマー粒子の圧縮成形である。
代わりに、化合物をポリマーマトリックス中に組み込み、室温で固体である装置中に成形、圧縮、または押し出すことができる。例えば、化合物は、生分解性ポリマー、例えば、ポリ無水物、ポリヒドロアルカン酸（ＰＨＡ）、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリエステル、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、タンパク質および多糖類、例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、アルブミンおよびゼラチン、ならびにそれらの組合せ中に組み込み、固体装置、例えば、ディスクに圧縮し、または装置、例えば、ロッドに押し出すことができる。
インプラントからの１種または複数種の化合物の放出は、分解を増加させるために、ポリマーの選択、ポリマーの分子量、および／またはポリマーの改質によって変化させることができ、例えば、細孔の形成および／または加水分解性連結の組込みである。インプラントからの化合物の放出プロファイルを変化させる生分解性ポリマーの特性を修正する方法は、当技術分野で周知である。
Ｂ．経腸製剤
適切な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤は、当技術分野で周知の圧縮または成形技術を使用して作製することができる。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセル剤は、当技術分野で周知の技術を使用して、液体、固体、および半固体の充填材料をカプセル化することができる硬質または軟質カプセルシェルとして調製することができる。
製剤は、薬学的に許容される担体を使用して調製し得る。本明細書において一般に使用されるように、「担体」には、これらに限定されないが、賦形剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊薬、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびそれらの組合せが含まれる。
担体はまた、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、および流動促進剤を含み得る、コーティング組成物の全ての構成要素を含む。遅延放出投与製剤は、標準的な参照文献において記載されているように調製し得る。これらの参照文献は、錠剤およびカプセル剤、ならびに錠剤、カプセル剤、および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための、担体、材料、設備およびプロセスについての情報を提供する。
適切なコーティング材料の例には、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、および商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、セラック、および多糖類が含まれる。
さらに、コーティング材料は、通常の担体、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定化剤、ポア形成剤および界面活性剤を含有し得る。
任意選択の薬学的に許容される添加剤には、これらに限定されないが、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、および界面活性剤が含まれる。「充填剤」ともまた称される賦形剤は典型的には、固体剤形の嵩を増加させるのに必要であり、そのため、実際的なサイズは、錠剤の圧縮、またはビーズおよび顆粒剤の形成によって提供される。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解されたデンプン、アルファ化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉糖が含まれる。
結合剤を使用して、粘着性の性質を固体投与製剤に与え、このように錠剤またはビーズまたは顆粒剤が剤形の形成後に未変化であり続けることを確実とする。適切な結合剤材料には、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含めた）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含めたセルロース；ならびにｖｅｅｇｕｍ、および合成ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンが含まれる。
滑沢剤を使用して、錠剤の製造を促進する。適切な滑沢剤の例には、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が含まれる。
崩壊剤を使用して、投与後の剤形の崩壊または「解体」を促進し、一般にこれらに限定されないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン（ａｌｇｉｎｉｎｅ）、ガムまたは架橋ポリマー、例えば、架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）が含まれる。
安定剤を使用して、例として、酸化反応を含む、薬物の分解反応を阻害または遅延させる。適切な安定剤には、これらに限定されないが、抗酸化剤、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；アスコルビン酸、その塩およびエステル；ビタミンＥ、トコフェロールおよびその塩；亜硫酸塩、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム；システインおよびその誘導体；クエン酸；没食子酸プロピル、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が含まれる。
ｉ．制御放出製剤
経口剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、溶液剤、および懸濁剤は、制御放出のために製剤化することができる。例えば、１種または複数種の化合物および任意選択の１種または複数種のさらなる活性剤は、ナノ粒子、微粒子、およびそれらの組合せに製剤化され、軟質または硬質のゼラチンまたは非ゼラチンのカプセル中にカプセル化され、あるいは分散媒体に分散されて、経口懸濁剤またはシロップ剤を形成することができる。粒子を、薬物および制御放出ポリマーまたはマトリックスで形成することができる。代わりに、薬物粒子は、最終剤形への組込みの前に、１つまたは複数の制御放出コーティングでコーティングすることができる。
別の実施形態では、１種または複数種の化合物および任意選択の１種または複数種のさらなる活性剤は、水性媒体、例えば、生理学的流体との接触によってゲル化または乳化するマトリックス材料中に分散する。ゲル剤の場合、マトリックスは膨潤し、活性剤を捕捉し、マトリックス材料の拡散および／または分解によって活性剤は、時間の経過と共にゆっくりと放出される。このようなマトリックスは、錠剤として、または硬質および軟質カプセル剤のための充填材料として製剤化することができる。
さらに別の実施形態では、１種または複数種の化合物および任意選択の１種または複数種のさらなる活性剤は、固体経口剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤に製剤化され、固体剤形は、１つまたは複数の制御放出コーティング、例えば、遅延放出コーティングまたは延長放出コーティングでコーティングされる。コーティング（複数可）はまた、化合物および／またはさらなる活性剤を含有し得る。
延長放出剤形
延長放出製剤は一般に、当技術分野において公知の拡散または浸透圧系として調製される。拡散系は典型的には、２つのタイプの装置であるレザーバおよびマトリックスからなり、これは周知であり、当技術分野で記載されている。マトリックス装置は一般に、薬物をゆっくりと溶解するポリマー担体と共に錠剤形態に圧縮することによって調製される。マトリックス装置の調製において使用される３種の主要なタイプの材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチックマトリックスには、これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドおよびそれらの混合物が含まれる。脂肪族化合物には、これらに限定されないが、様々なワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリル、ならびに硬化ヒマシ油もしくは硬化植物油またはそれらの混合物を含めたワックスタイプの物質が含まれる。
ある特定の好ましい実施形態では、プラスチック材料は、これらに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシメタクリル酸エチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、ならびにメタクリル酸グリシジルコポリマーを含めた薬学的に許容されるアクリルポリマーである。
ある特定の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、１種または複数種のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野で周知であり、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩに記載されている。
好ましい一実施形態では、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカー、例えば、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されているものである。さらなる好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａからそれぞれ、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ （登録商標）ＲＳ３０Ｄで市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。Ｅｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００がまた好ましい。コード表示のＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの剤の透過性特性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液中で不溶性である。しかし、これらを含むように形成された多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤可能および透過性である。
上記のポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳは、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために任意の所望の比で一つに混合してもよい。望ましい持続放出多粒子系は、例えば、１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、および１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから得てもよい。他のアクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなどをまた使用し得ることを当業者は認識する。
代わりに、延長放出製剤は、浸透圧系を使用して、または半透過性コーティングを剤形に適用することによって調製することができる。後者の場合は、所望の薬物放出プロファイルは、低透過性および高透過性コーティング材料を適切な比率で合わせることによって達成することができる。
上記の異なる薬物放出機序を有する装置は、単一または複数の単位を含む最終剤形で組み合わせることができる。複数の単位の例には、これらに限定されないが、多層錠剤、および錠剤、ビーズ、または顆粒剤を含有するカプセルが含まれる。
即時放出ポーションは、コーティングもしくは圧縮プロセスを使用して延長放出コアの上に即時放出層を適用することによって、または複数の単位系、例えば、延長放出および即時放出ビーズを含有するカプセルにおいて、延長放出系に加えることができる。
親水性ポリマーを含有する延長放出錠剤は、当技術分野において一般に公知の技術、例えば、直接圧縮法、湿式造粒、または乾式造粒によって調製される。これらの製剤化は通常、ポリマー、賦形剤、結合剤、および滑沢剤、ならびに活性医薬成分を組み込む。通常の賦形剤は、不活性な粉末状物質、例えば、デンプン、粉末セルロース、特に、結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、小麦粉および同様の食用粉末を含む。典型的な賦形剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、および粉糖が含まれる。粉末セルロース誘導体もまた、有用である。典型的な錠剤結合剤は、物質、例えば、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えば、ラクトース、フルクトース、およびグルコースを含む。アカシア、アルギネート、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含めた天然および合成のガムをまた、使用し得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワックスはまた、結合剤としての役割を果たすことができる。滑沢剤は、錠剤製剤においてダイ中で錠剤およびパンチが固着することを防止するのに必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物油などの滑りやすい固体から選択される。
ワックス材料を含有する延長放出錠剤は一般に、当技術分野において公知の方法、例えば、直接ブレンド法、凝結法、および水性分散液法を使用して調製される。凝結法において、薬物を、ワックス材料と混合し、噴霧凝結または凝結し、スクリーニングし、そして加工する。
遅延放出剤形
遅延放出製剤は、固体剤形を、胃の酸性環境において不溶性であり、小腸の中性環境において可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることによって生じさせることができる。
遅延放出投与量単位は、例えば、薬物または薬物含有組成物を、選択したコーティング材料でコーティングすることによって調製することができる。薬物含有組成物は、例えば、カプセル中への組込みのための錠剤、「コーティングしたコア」剤形における内側コアとして使用するための錠剤、または錠剤もしくはカプセル剤への組込みのための複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であり得る。好ましいコーティング材料は、生体侵食性、次第に加水分解性、次第に水溶性、および／または酵素的に分解可能なポリマーを含み、従来の「腸溶性」ポリマーであり得る。当業者が認識するように、腸溶性ポリマーは、下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶性となるか、または剤形が胃腸管を通過するにつれゆっくりと浸食され、一方で、酵素的に分解可能なポリマーは、下部胃腸管、特に、結腸に存在する細菌酵素によって分解する。遅延放出をもたらすための適切なコーティング材料には、これらに限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるもの、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ｐＨ７．０以上で可溶性、より高いエステル化度の結果として）、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（異なる程度の透過性および拡張性を有する水不溶性ポリマー）を含めた、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されている他のメタクリル樹脂；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素的に分解可能なポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーガム；ゼインおよびセラックが含まれる。異なるコーティング材料の組合せをまた使用し得る。異なるポリマーを使用した多層コーティングをまた適用し得る。
特定のコーティング材料のための好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料で調製した錠剤、ビーズおよび顆粒剤についての個々の放出プロファイルを評価することによって当業者が容易に決定し得る。所望の放出の特徴を生じさせるのは、材料、方法および適用の形態の組合せであり、これは臨床研究からのみ決定することができる。
コーティング組成物は、従来の添加物、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、流動促進剤などを含み得る。可塑剤は、コーティングの脆弱性を低減させるために通常存在し、一般に、ポリマーの乾重量に対して約１０重量％〜５０重量％を表す。典型的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドが含まれる。安定化剤を好ましくは使用して、分散液における粒子を安定化させる。典型的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンである。流動促進剤はフィルム形成および乾燥の最中の固着効果を低減させるために推奨され、一般にコーティング溶液中のポリマー重量の概ね２５重量％〜１００重量％を表す。１つの有効な流動促進剤は、タルクである。他の流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールをまた使用し得る。顔料、例えば、二酸化チタンをまた使用し得る。少量の抗気泡剤、例えば、シリコーン（例えば、シメチコン）をまた、コーティング組成物に加え得る。
Ｃ．局所製剤
局所投与のための適切な剤形には、クリーム剤、軟膏剤、膏薬、噴霧剤、ゲル剤、ローション剤、乳剤、および経皮パッチが含まれる。製剤は、経粘膜的、経上皮、経内皮、または経皮的投与のために製剤化し得る。化合物はまた、鼻腔内送達、肺への送達、または吸入のために製剤化することができる。組成物は、１種または複数種の化学的浸透増強剤、膜透過性剤、膜輸送剤、皮膚軟化剤、界面活性剤、安定剤、およびそれらの組合せをさらに含有し得る。
１．局所製剤
「皮膚軟化剤」は、皮膚を軟化または鎮静化する外部に適用される剤であり、一般に当技術分野において公知であり、概論、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第４版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００３年に列挙されている。これらには、これらに限定されないが、扁桃油、ヒマシ油、イナゴマメ抽出物、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｏｙｌ）アルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメチコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、レシチン、軽油、中鎖トリグリセリド、鉱油およびラノリンアルコール、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ダイズ油、デンプン、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、キシリトール、ならびにそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、皮膚軟化剤は、ステアリン酸エチルヘキシルおよびパルミチン酸エチルヘキシルである。
「界面活性剤」は、生成物の表面張力を低下させ、それによって乳化、起泡性、分散、拡散および濡れ特性を増加させる表面活性剤である。適切な非イオン性界面活性剤には、乳化ろう、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ポロキサマー、ポビドンおよびそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ステアリルアルコールである。
「乳化剤」は、別の液体中の１つの液体の懸濁を促進し、油および水の安定的な混合物、または乳剤の形成を促進する表面活性物質である。一般の乳化剤は、金属せっけん、ある特定の動物油および植物油、ならびに様々な極性化合物である。適切な乳化剤には、アカシア、アニオン性乳化ろう、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ）セルロース、ヒプロメロース、加水ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、鉱油およびラノリンアルコール、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、非イオン性乳化ろう、オレイン酸、ポロキサマー、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、自己乳化モノステアリン酸グリセリル、クエン酸ナトリウム脱水物、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、キサンタンガムおよびそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、乳化剤は、ステアリン酸グリセロールである。
適切なクラスの浸透増強剤は当技術分野において公知であり、これらに限定されないが、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、アミノ酸、リン脂質、レシチン、コール酸塩、酵素、アミンおよびアミド、錯化剤（リポソーム、シクロデキストリン、変性セルロース、およびジイミド）、大環状化合物、例えば、大環状（ｍａｃｒｏｃｙｌｉｃ）ラクトン、ケトン、および無水物および環状尿素、界面活性剤、Ｎ−メチルピロリドンおよびその誘導体、ＤＭＳＯおよび関連する化合物、イオン化合物、アゾン（ａｚｏｎｅ）および関連する化合物、ならびに溶媒、例えば、アルコール、ケトン、アミド、ポリオール（例えば、グリコール）が含まれる。これらのクラスの例は、当技術分野において公知である。
ｉ．ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、およびフォーム剤
「親水性」は、本明細書において使用する場合、水と容易に相互作用する強力な極性基を有する物質を指す。
「親油性」は、脂質に対して親和性を有する化合物を指す。
「両親媒性」は、親水性および親油性（疎水性）特性を合わせた分子を指す。
「疎水性」は、本明細書において使用する場合、水に対する親和性を欠き、水をはじき、水を吸収せず、そして、水に溶解もせず、水と混合もしない傾向がある物質を指す。
「ゲル剤」は、分散相が連続相と合わさり、半固体材料、例えば、ゼリーを生成するコロイドである。
「油」は、少なくとも９５重量％の親油性物質を含有する組成物である。親油性物質の例には、これらに限定されないが、天然油および合成油、脂肪、脂肪酸、レシチン、トリグリセリド、ならびにそれらの組合せが含まれる。
「連続相」は、固体が懸濁しているか、または別の液体の液滴が分散している液体を指し、外部相と称されることがある。これはまた、その中に固体または流体粒子が分布している、コロイドの液相を指す。連続相が水（または別の親水性溶媒）である場合、水溶性または親水性薬物は、連続相に溶解する（分散しているのとは対照的に）。多相製剤（例えば、乳剤）において、離散相は、連続相中に懸濁または分散している。
「乳剤」は、一緒に均一にブレンドされた非混和性構成要素の混合物を含有する組成物である。特定の実施形態では、非混和性構成要素は、親油性構成要素および水性構成要素を含む。乳剤は、第２の液体の本体全体に小球で分布した１種の液体の調製物である。分散した液体は不連続相であり、分散媒は連続相である。油が分散した液体であり、水溶液が連続相であるとき、これは水中油型乳剤として公知であり、一方では、水または水溶液が分散相であり、油または油質物質が連続相であるとき、これは油中水型乳剤として公知である。油相および水相のいずれかまたは両方は、１種または複数種の界面活性剤、乳化剤、乳化安定剤、緩衝液、および他の添加剤を含有し得る。好ましい添加剤には、界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤；乳化剤、特に、乳化ろう；および液体不揮発性非水性材料、特に、グリコール、例えば、プロピレングリコールが含まれる。油相は、他の油性の薬学的に承認された添加剤を含有し得る。例えば、材料、例えば、水酸化ヒマシ油またはゴマ油を、界面活性剤または乳化剤として油相中で使用し得る。
乳剤は、第２の液体の本体全体に小球で分布した１種の液体の調製物である。分散した液体は不連続相であり、分散媒は連続相である。油が分散した液体であり、水溶液が連続相であるとき、これは水中油型乳剤として公知であり、一方では、水または水溶液が分散相であり、油または油質物質が連続相であるとき、これは油中水型乳剤として公知である。油相は、少なくとも部分的に、噴射剤、例えば、ＨＦＡ噴射剤からなり得る。油相および水相のいずれかまたは両方は、１種または複数種の界面活性剤、乳化剤、乳化安定剤、緩衝液、および他の添加剤を含有し得る。好ましい添加剤には、界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤；乳化剤、特に、乳化ろう；および液体不揮発性非水性材料、特に、グリコール、例えば、プロピレングリコールが含まれる。油相は、他の油性の薬学的に承認された添加剤を含有し得る。例えば、材料、例えば、水酸化ヒマシ油またはゴマ油を、界面活性剤または乳化剤として油相中で使用し得る。
乳剤の部分セットは、自己乳化系である。これらの薬物送達システムは典型的には、界面活性剤（複数可）および親油性液体、例えば、油または他の水不混和性の液体の混合物に分散または溶解させた薬物から構成されるカプセル（硬質シェルまたは軟質シェル）である。カプセルが水性環境に曝露され、外側のゼラチンシェルが溶解するとき、水性媒体およびカプセル内容物の間の接触によって、非常に小さな乳剤の液滴が直ちに生じる。これらは典型的には、ミセルまたはナノ粒子のサイズ範囲である。乳剤の製剤プロセスにおいて典型的にはそうであるように、乳剤を生じさせるのに混合する力は必要とされない。
「ローション剤」は、低粘度から中間の粘度の液体製剤である。ローション剤は、懸濁化剤および分散化剤の使用によって、分散媒中で不溶性である微粉状物質を含有することができる。代わりに、ローション剤は、分散相として、ビヒクルと不混和性であり、かつ乳化剤または他の適切な安定剤によって通常分散する液体物質を有することができる。一実施形態では、ローション剤は、１００〜１０００センチストークの粘度を有する乳剤の形態である。ローション剤の流動性によって、広範な表面積に亘り急速および均一な適用が可能となる。ローション剤は典型的には、皮膚上で乾燥して、皮膚の表面上にこれらの薬用構成要素の薄いコートを残すことを意図する。
「クリーム剤」は、「水中油型」または「油中水型」の粘稠液体または半固体乳剤である。クリーム剤は、乳化剤および／または他の安定化剤を含有し得る。一実施形態では、製剤は、１０００センチストーク超、典型的には、２０，０００〜５０，０００センチストークの範囲の粘度を有するクリーム剤の形態である。クリーム剤は多くの場合、一般に拡散するのにより容易であり、除去するのにより容易であるため、軟膏剤より好ましい。
クリーム剤およびローション剤の間の差異は、製剤を調製するために使用される様々な油の量／使用、および水の百分率によって決まる粘度である。クリーム剤は典型的には、ローション剤より濃く、様々な用途を有してもよく、皮膚への所望の効果によってより変化に富む油／バター状物質を使用することが多い。クリーム製剤において、水ベースの百分率は、約６０〜７５％であり、油ベースの百分率は、全体の約２０〜３０％であり、他の百分率は乳化剤、保存剤および添加物であり、全部で１００％である。
「軟膏剤」は、軟膏基剤および任意選択で１種または複数種の活性剤を含有する半固体調製物である。適切な軟膏基剤の例には、炭化水素基剤（例えば、ワセリン、白色ワセリン、黄色軟膏、および鉱油）；吸収基剤（親水性ワセリン、無水ラノリン、ラノリン、およびコールドクリーム）；水で除去可能な基剤（例えば、親水性軟膏剤）、および水溶性基剤（例えば、ポリエチレングリコール軟膏剤）が含まれる。ペースト剤は典型的には、より大きな百分率の固体を含有するという点で軟膏剤と異なる。ペースト剤は典型的には、同じ構成要素で調製した軟膏剤より吸収性であり、より脂っぽくない。
「ゲル剤」は、液体ビヒクルに溶解または懸濁した増粘剤またはポリマー材料の作用によって半固体とされる、液体ビヒクル中に小分子または大分子の分散物を含有する半固体系である。液体は、親油性構成要素、水性構成要素または両方を含み得る。いくつかの乳剤はゲルでよく、またはその他の場合はゲル構成要素を含む。しかし、いくつかのゲル剤は、不混和性の構成要素のホモジナイズしたブレンドを含有しないので、乳剤ではない。適切なゲル化剤には、これらに限定されないが、改質セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース；Ｃａｒｂｏｐｏｌホモポリマーおよびコポリマー；ならびにそれらの組合せが含まれる。液体ビヒクル中の適切な溶媒には、これらに限定されないが、ジグリコールモノエチルエーテル；アルキレン（ａｌｋｌｅｎｅ）グリコール、例えば、プロピレングリコール；ジメチルイソソルビド；アルコール、例えば、イソプロピルアルコールおよびエタノールが含まれる。溶媒は典型的には、薬物を溶解するこれらの能力について選択される。皮膚の感触および／または製剤のエモリエント性を改善する他の添加物をまた、組み込み得る。このような添加物の例には、これらに限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸エチル、Ｃ１２〜Ｃ１５安息香酸アルキル、鉱油、スクアラン、シクロメチコン、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、およびそれらの組合せが含まれる。
フォーム剤は、ガス状噴射剤と組み合わせた乳剤からなる。ガス状噴射剤は、主にヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）からなる。適切な噴射剤は、ＨＦＡ、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）を含むが、医学的使用に対して現在承認されているかまたは承認される可能性がある、これらおよび他のＨＦＡとの混合物および混合材が適切である。噴射剤は好ましくは、噴霧の間に可燃性または爆発性蒸気を生成することができる炭化水素噴射剤ガスではない。さらに、組成物は好ましくは、使用の間に可燃性または爆発性蒸気を生成することができる揮発性アルコールを含有しない。
緩衝液を使用して、組成物のｐＨを制御する。好ましくは、緩衝液は、約４のｐＨから約７．５のｐＨに、より好ましくは、約４のｐＨから約７のｐＨに、最も好ましくは、約５のｐＨから約７のｐＨに組成物を緩衝する。好ましい実施形態では、緩衝液は、トリエタノールアミンである。
保存剤を使用して、真菌および微生物の成長を防止することができる。適切な抗真菌剤および抗微生物剤には、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、およびチメロサールが含まれる。
ある特定の実施形態では、それを必要としている患者への１種または複数種の化合物の連続的送達を提供することが望ましくてもよい。局所適用のために、繰り返しの適用を行うことができるか、またはパッチを使用して、長期間に亘って化合物の連続的投与を提供することができる。
Ｄ．肺への製剤
一実施形態では、化合物は、肺への送達、例えば、鼻腔内投与または経口吸入のために製剤化される。気道は、空気および血流の間のガスの交換に関与する構造である。肺は、ガスの交換が起こる肺胞で最終的に終わる枝分れ構造である。肺胞の表面積は呼吸器系において最も大きく、薬物吸収が起こる場所である。肺胞は繊毛を有さない薄い上皮または粘液ブランケットで覆われており、界面活性剤であるリン脂質を分泌する。気道は、中咽頭および喉頭を含めた上気道、それに続いて、気管、それに続いて気管支および細気管支への分岐部を含む下気道を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と称される。次いで、終末細気管支は呼吸細気管支に分かれ、次いで、究極の呼吸ゾーンである肺胞、または深部肺に通じる。深部肺、または肺胞は、全身的薬物送達のための治療用吸入エアゾールの主要な標的である。
低分子量薬物から構成される治療組成物の肺への投与が観察されてきた。例えば、喘息を処置するためのベータ−アンドロゲンアンタゴニストである。肺において活性な他の治療剤は、全身的に投与され、肺への吸収を介して標的とされてきた。経鼻送達は、下記の理由のために、治療剤の投与のための有望な技術であると考えられる。鼻は、多数の微絨毛による上皮表面の被覆によって薬物吸収に利用可能な大きな表面積を有し、上皮下層は高度に血管新生化され、鼻からの静脈血は体循環を直接通過し、したがって肝臓における初回通過代謝による薬物の損失を回避し、これによって、より低い用量、治療上の血中濃度のより急速な到達、薬理活性のより速い発生、より少ない副作用、１ｃｍ３当たりの高い総血流量、多孔性内皮基底膜を提供し、容易に接触可能である。
エアゾールという用語は、本明細書において使用する場合、これが噴射剤を使用して生成されるか否かに関わらず、溶液または懸濁液中にあることができる粒子の微細なミストの任意の調製物を指す。エアゾールは、標準的な技術を使用して、例えば、超音波処理または高圧処理をして生成することができる。
肺への製剤のための担体は、乾燥粉末製剤のためのもの、および溶液剤としての投与のためのものに分けることができる。気道への治療剤の送達のためのエアゾールは当技術分野において公知である。上気道を介した投与のために、製剤は、緩衝されたもしくは緩衝されていない溶液、例えば、水もしくは等張食塩水に、またはドロップ剤もしくはスプレー剤として鼻腔内投与のための懸濁液として製剤化することができる。好ましくは、このような溶液剤または懸濁剤は、鼻汁に対して等張であり、ほぼ同じｐＨ、例えば、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４、または、ｐＨ６．０〜ｐＨ７．０の範囲である。緩衝液は生理学的に適合性であるべきであり、単なる例としては、リン酸緩衝液を含む。例えば、代表的な鼻腔うっ血除去剤は、約６．２のｐＨに緩衝されると記載されている。当業者は、経鼻および／または上気道投与のための無害の水溶液についての適切な食塩水の含量およびｐＨを容易に決定することができる。
好ましくは、水溶液は、水、塩および／または緩衝液を含有する生理学的に許容される水溶液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、または動物もしくはヒトへの投与に対して許容される任意の他の水溶液である。このような溶液は当業者には周知であり、これらに限定されないが、蒸留水、脱イオン水、純水または超純水、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。他の適切な水性ビヒクルには、これらに限定されないが、リンゲル液および等張塩化ナトリウムが含まれる。水性懸濁液は、懸濁化剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントガム、および湿潤剤、例えば、レシチンを含み得る。水性懸濁液のための適切な保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルを含む。
別の実施形態では、低毒性の有機（すなわち、非水性）のクラス３残留溶媒である溶媒、例えば、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）、エチルエーテル、およびプロパノールを、製剤化のために使用し得る。溶媒は、製剤を容易にエアロゾル化するその能力に基づいて選択される。溶媒は、化合物と有害に反応すべきではない。化合物を溶解させるか、または化合物の懸濁液を形成する適当な溶媒を使用すべきである。溶液または懸濁液のエアゾールの形成を可能とするように、溶媒は十分に揮発性であるべきである。さらなる溶媒またはエアロゾル化剤、例えば、フレオンを所望の通りに加え、溶液または懸濁液の揮発性を増加させることができる。
一実施形態では、組成物は、少量のポリマー、界面活性剤、または当業者に周知の他の添加剤を含有し得る。この文脈において、「少量」は、肺における化合物の取込みに影響を与えるか、または媒介し得る添加剤が存在せず、存在する添加剤が肺における化合物の取込みに悪影響を与えない量で存在することを意味する。
乾燥脂質粉末を、これらの疎水性の特徴によってエタノールに直接分散させることができる。有機溶媒、例えば、クロロホルム中に貯蔵された脂質について、所望の量の溶液をバイアル中に入れ、クロロホルムを窒素流下で蒸発させ、ガラス製バイアルの表面上に乾燥した薄いフィルムを形成させる。フィルムは、エタノールと再構成するとき容易に膨潤する。脂質分子を有機溶媒に完全に分散させるために、懸濁液を超音波処理する。脂質の非水性懸濁液はまた、再使用可能なＰＡＲＩ ＬＣ Ｊｅｔ＋ネブライザー（ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ、Ｍｏｎｔｅｒｅｙ、ＣＡ）を使用して無水エタノール中で調製することができる。
大きな粒径を伴う乾燥粉末製剤（「ＤＰＦ」）は、改善された流動性の特徴、例えば、より少ない凝集、より容易なエアロゾル化、および潜在的により少ない食作用を有する。吸入治療のための乾燥粉末エアゾールは一般に、主に５ミクロン未満の範囲の平均直径を伴って生成されるが、好ましい範囲は、空気動力学的直径で１〜１０ミクロンの間である。大きな「担体」粒子（薬物を含有しない）は、治療用エアゾールと共に共送達され、他の可能性のある利益の中で効率的なエアロゾル化を達成することにおいて役立ってきた。
ポリマー粒子は、単一および二重乳剤溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、ならびに当業者には周知である他の方法を使用して調製し得る。粒子は、当技術分野において公知のミクロスフィアまたはマイクロカプセルを作製する方法を使用して作製し得る。製造の好ましい方法は、噴霧乾燥および凍結乾燥によるものであり、これは界面活性剤を含有する溶液を使用すること、噴霧して所望のサイズの液滴を形成すること、および溶媒を除去することを必要とする。
粒子は、気道の選択した領域、例えば、深部肺または上気道への局部的送達のために、適当な材料、表面粗さ、直径およびタップ密度を伴って加工し得る。例えば、上気道への送達のために、より高い密度またはより大きな粒子を使用し得る。同様に、同じまたは異なるＥＧＳと共に提供される異なるサイズの粒子の混合物は、投与されて、１回の投与で肺の異なる領域を標的とし得る。
肺への送達のための製剤には、単膜リン脂質小胞、リポソーム、またはリポタンパク質粒子が含まれる。製剤、および核酸を含有するこのような製剤を作製する方法は、当業者には周知である。リポソームは、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ， Ｉｎｃ．
（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、Ａｌａ．）を含めた種々の供給業者によって供給される市販のリン脂質から形成される。一実施形態では、リポソームは、標的細胞の表面上の受容体に特異的なリガンド分子を含み、リポソームを標的細胞に方向付けることができる。
Ｅ．他の活性剤
本明細書に記載されている化合物は、１種または複数種のさらなる活性剤、例えば、診断用薬、治療剤、および／または予防剤と共に共投与することができる。適切なクラスの活性剤には、これらに限定されないが、以下が含まれる。
アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、およびクロランブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ｈｅａｘｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ））、アルキルスルホネート（例えば、チオテパおよびブスルファン）ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、およびストレプトゾシン）、ならびにトリアジン（例えば、ダカルバジン）；
代謝拮抗剤、例えば、葉酸およびその類似体（例えば、メソトレキセート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリン類似体および関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、およびペントスタチン）、
細胞毒性抗がん剤、例えば、パクリタキセル；
細胞増殖抑制剤および／または細胞毒性剤、例えば、抗血管新生剤（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば、エンドスタチン、アンジオスタチン、サリドマイド；
鎮痛剤、例えば、オピオイドおよび非オピオイド性鎮痛剤；ならびに
がん抗原または免疫調節剤を含有するワクチン、例えば、抗がん活性を増強させるサイトカイン；
天然物、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド（ｔｅｒｔｉｐｏｓｉｄｅ））、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンアルファ）；
プロテアソーム阻害剤、例えば、ラクタシスチン、ＭＧ−１３２、およびＰＳ−３４１；
チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＺＤ１８３９（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＣＥＰ２５６３、ＳＵ６６６８、ＳＵｌ１２４８、およびＥＭＤ１２１９７４；
レチノイドおよび合成レチノイド、例えば、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、フェンレチニド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミド；
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドール、ＵＣＮ−０１、ロスコビチンおよびオロモウシン；
ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、セレコキシブ、バレコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、およびロフェコキシブを含む；
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、Ｒｌ１５７７７、ＳＣＨ６６３３６、Ｌ−７７８，１２３、ＢＡＬ９６１１およびＴＡＮ−１８１３；
ホルモンおよびアンタゴニスト、例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｔｎｅｓｔｅｒｏｎｅ）、抗アンドロゲン剤）、ならびにゴナドトロピン放出ホルモン類似体；
シグマ−２受容体アゴニスト、例えば、ＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ−１８４およびハロペリドール；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン；
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、およびＢＭＳ−２３２、６３２；
種々の化合物は、白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン（例えば、プロカルバジン）、ならびに副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｅｔｈｉｍｉｄｅ））を含む。
１種または複数種の化合物および１種または複数種のさらなる活性剤は、同じ剤形または別々の剤形で製剤化することができる。代わりに、１種または複数種のさらなる活性剤は、異なる剤形で同時または殆ど同時に投与することができる。別々の投与量単位である場合、１種または複数種の化合物および１種または複数種のさらなる活性剤は、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与することができる。例えば、１種または複数種の化合物および１種または複数種のさらなる活性剤は、両方とも非経口的に投与することができるか、または一方を非経口的に投与し、一方を経口的に投与することができる。
１種または複数種の化合物および１種または複数種の活性剤が逐次的に投与される場合、投与される第２の剤は典型的には、第１の剤の投与に続いて６時間未満で、好ましくは、第１の剤の後４時間未満で、より好ましくは、第１の剤の後２時間未満で、より好ましくは、第１の剤の後１時間未満で、最も好ましくは、第１の剤の投与の後３０分未満で、最も好ましくは、第１の剤の投与の後即時に投与される。「即時に」とは、本明細書で使用するように、１０分未満、好ましくは、５分未満、より好ましくは、２分未満、最も好ましくは、１分未満を意味する。
化合物および１種または複数種のさらなる活性剤は、制御放出、例えば、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出、およびそれらの組合せのために製剤化することができる。一実施形態では、１種または複数種の化合物は、即時放出のために製剤化され、１種または複数種のさらなる剤は、遅延、延長、またはパルス放出のために製剤化される。別の実施形態では、１種または複数種の化合物は、遅延、延長、またはパルス放出のために製剤化され、１種または複数種のさらなる活性剤は、即時放出のために製剤化される。さらに別の実施形態では、１種または複数種の化合物および１種または複数種のさらなる活性剤は、独立に、遅延、延長、またはパルス放出のために製剤化される。
ＩＶ．化合物の作製方法
本明細書に記載されている化合物は、インターカレーション部分およびアルキル化部分として平面的芳香族系を含有する。これらの化合物は、種々の方法論によって調製することができる。１つのアプローチは、アミノ基によるコア構造の３位におけるカルボン酸基の直接の置き換えを含む。別のアプローチは、市販のレイン（１）の使用、およびアルキル化剤の添加前の、多環式芳香族系の３位への様々なサイズおよび化学的特性のアミンリンカーの結合を含む。４個の炭素のジアミンリンカー、および改善された溶解性のためのエチレングリコール部分を有する長いジアミンである、２つの異なるサイズのリンカーを選択して、レイン（１）に結合させた。
第１のシリーズの化合物の合成は、レイン（１）から出発した。第１のステップは、３位におけるアシルアジドの形成を含む。アジドの形成は、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での（１）へのジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）の添加によって行った。トリエチルアミン（ＴＥＡ）を反応において塩基として使用し、反応の収率は４０％であった。合成の第２のステップは、１，４−ジオキサン中で２時間加熱還流させ、次いで、ＮａＯＨ溶液による加水分解によるクルチウス転位を使用し、３０％の反応収率を得た。合成された化合物３は、それぞれが異なるアルキル化剤を含有する３種の類似体のための出発材料として使用した（スキーム１．１）。３種の剤を使用して化合物３の３位におけるアミンをアシル化し、３種の異なる化合物がもたらされた。クロロ酢酸クロリドを使用して化合物５を形成させ、ブロモ酢酸ブロミドを使用して化合物６がもたらされ、塩化ヨードアセチルを化合物７の形成のために使用した。
同様のアプローチを使用して、アミン（１１）を出発材料として使用して３種のさらなるレイン類似体を合成した（スキーム１．２）。化合物１１をクロロ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミド、および塩化ヨードアセチルを使用してアシル化し、それぞれ、化合物１２、１３、および１４を得た。反応収率は、３０〜４０％の範囲内であった。これらの反応についての低収率は、合成されるアントラキノン化合物の極度に乏しい溶解性による。出発材料１自体は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中での乏しい溶解性を有する。遊離アミンに対するアルキル化剤の量の増加（最大でも２当量）は、反応収率を改善しなかった。１当量のＴＥＡの添加は、同様に反応結果に影響を与えなかった。収率を改善する試みにおいて、反応混合物の温度を６０℃に増加させた。収率の有意な増加は観察されなかった。
同じアプローチを、レイン−アミン化合物１７および１８の合成のために使用した。化合物１の３位において結合しているカルボキシル基を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびカップリング試薬１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用することによって、活性化エステルに変換した。それ以上精製することなく、生成物とＮ−（３−アミノプロピル（ｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ））カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）（スキーム１．３）とを反応させることによって、所望のＢｏｃ保護されたアミン１５を、定量的収率で合成した（スキーム１．３）。化合物１７、および１８の形成における次のステップは、Ｂｏｃ保護基の脱保護であった。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で保護されたアミンを撹拌することによって脱保護を行った。遊離アミン１６を得ると、これをクロロ酢酸クロリドおよびブロモアセチルＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させ、それぞれ、３６％および３２％収率で化合物１７および１８を得た。
溶解性を改善する試みにおいて、エチレングリコール部分を含有する長鎖リンカーを、３種のさらなるレイン類似体の合成において使用した。Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（３５）を、ＥＤＣＩおよびＮＨＳを使用して１からインサイチュで生じた活性化エステル４に直接添加し、Ｂｏｃ保護されたアミン１９を９８％収率で得た（スキーム１．４）。これに続いてＴＦＡ中でのＢｏｃ基の脱保護を行い、遊離アミン２０を定量的収率で得た。アミン２０をクロロ酢酸クロリド、ブロモアセチルＮ−ヒドロキシスクシンイミド、および塩化ヨードアセチルと反応させ、それぞれ、類似体２１、２２、および２３を得た。エチレングリコール部分を含有するリンカー３５の添加にも関わらず、合成された化合物の溶解性は改善されず、収率は３０％〜３９％の範囲であった。１１種の化合物の全てを、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイを使用してこれらのインビトロでの細胞毒性について検査した。
ジエトキシ誘導体の合成を、下記のスキーム１．５において示す。
平坦なアントラキノンレイン類似体の溶解性を改善するために、コアレイン構造の１位および８位においてより長い側鎖を組み込んだ。これらの位置において長いアルキル鎖を置くことは、平坦な多環式芳香族系のπ−πスタッキングを乱し、溶解性を改善するはずである。これは、実際、上で示したジエチル化合物で観察された。
本明細書に記載されている化合物は、コアアントラキノン構造の１位および８位においてなされる修飾に基づいて８つの主要な群に群分けすることができる（例えば、１および８−ヒドロキシル位を保護するメチル、エチル、プロピル、ベンジル、アリル、アジド−アルキル、イソプロピル、およびイソブチル官能基を含有する化合物）（図１０〜１６）。図１〜５において示す化合物を調製するために使用される合成戦略は、４つのステップを含んだ。本明細書に記載されている合成経路の７つ（スキーム２〜６、８、および９）は、僅かなバリエーションを伴う同様の戦略を利用する。
４つのステップの方法論から調製したスキーム２〜６、８、および９におけるアニリン化合物（化合物５、９、１３、１７、２１、２６、３０、および３４）を基本構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）として使用して、種々のがん細胞系に対して試験する種々の化合物を調製した。これらの５つの経路のそれぞれの第１のステップは、１−および８−ヒドロキシル基のアルキル化による保護、ならびにヨウ化メチル、１−ブロモエタン、１−ブロモプロパン、塩化ベンジル、臭化アリル、１−ブロモ−２−メチルプロパン、および１−ブロモ−３−メチルブタンとの反応による３位におけるエステルの形成を含み、化合物２、６、１０、１４、１８、２７、および３１が得られる（スキーム２〜９を参照されたい）。
アミン５、９、１３、１７、２１、２６、３０、または３４からの種々の誘導体／類似体の調製を、スキーム１０において示す。
Ｖ．化合物を使用する方法
本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている被験体に投与して、被験体を予防的（すなわち、がんを予防する）に、あるいは腫瘍成長を低減させること、腫瘍の局部侵襲性の危険性を低減させること、患者の生存時間を増加させること、および／または原発性腫瘍の転移の危険性を低減させることを含めて、治療的（すなわち、がんが検出された後、がんを処置する）に処置することができる。
本明細書に記載されている化合物は、標的細胞と接触して、がんの開始および促進を阻害すること、がん／悪性細胞を死滅させること、細胞成長を阻害すること、アポトーシスを誘発すること、転移を阻害すること、腫瘍サイズを減少させること、腫瘍細胞の悪性表現型をその他の方法で逆転または低減させること、ならびにそれらを組み合わせてすることができる。これは、腫瘍もしくは腫瘍細胞と化合物（複数可）を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤とを接触させることによって、または腫瘍もしくは腫瘍細胞と、一を超える別個の組成物もしくは製剤とを同時に接触させることによって達成し得、ここでは、１つの組成物は、１種または複数種の本明細書に記載されている化合物を含み、他は、第２の剤を含む。
処置することができる例示的ながんには、これらに限定されないが、皮膚、結腸、子宮、卵巣、膵臓、肺、膀胱、乳房、腎臓系、および前立腺のがんが含まれる。他のがんには、これらに限定されないが、扁平上皮細胞癌、腺癌、小細胞癌、神経膠腫、および神経芽細胞腫などを含めた、脳、肝臓、胃、食道、頭頸部、精巣、子宮頸部、リンパ系、喉頭、食道、耳下腺、胆管、直腸、子宮内膜、腎臓、および甲状腺のがんが含まれる。上記のタイプのがんおよび他のがんの処置における、本明細書に記載されている化合物の相対的有効性を確認するためのアッセイ法は、当技術分野で周知である。
従前の化学療法、放射線療法、もしくは生物学的療法を受けた患者において、または従前に未処置である患者において、本明細書に記載されている化合物をまた使用して、転移性がんを処置することができる。一実施形態では、患者は、従前の化学療法を受けてきている。患者は、全身投与、例えば、静脈内投与または皮下投与、経口投与または腫瘍内注射による投与を含めて種々の投与経路を使用して処置することができる。
本明細書に記載されている化合物をまた使用して、手術、化学療法、および／または放射線療法によって臨床疾患がなくなった患者を処置することができる。これらの態様では、治療の目的は、再発性疾患の可能性を予防または低減することである。アジュバント療法は、上記のものと同じレジメンで投与し、再発性疾患を予防することができる。
レイン類似体を、コア構造の３位にアルキル化剤を連結することによって合成した。合成された類似体を、３種の異なる細胞系：ＨｅＬａ、Ｈｅｋ、およびＫＢに対するＭＴＴアッセイを使用することによってインビトロで試験した。試験した化合物の全ては、がん細胞に対してμＭ範囲のＩＣ５０値を有するレインと比較して改善された細胞毒性を示した。化合物のうちの４つである５、１２、１４、および１８は、ＨｅＬａ細胞に対して有意な改善を示した。このようなレベルでの細胞毒性の改善は、インターカレート部分およびアルキル化剤の組合せがＤＮＡ標的抗がん薬を設計するための成功した戦略であることが可能である証拠である。一部の実施形態では、化合物は、特定の細胞系（複数可）に対して、１００マイクロモル濃度未満、９５マイクロモル濃度未満、９０マイクロモル濃度未満、８５マイクロモル濃度未満、８０マイクロモル濃度未満、７５マイクロモル濃度未満、７０マイクロモル濃度未満、６５マイクロモル濃度未満、６０マイクロモル濃度未満、５５マイクロモル濃度未満、５０マイクロモル濃度未満、４５マイクロモル濃度未満、４０マイクロモル濃度未満、３５マイクロモル濃度未満、３０マイクロモル濃度未満、２５マイクロモル濃度未満、２０マイクロモル濃度未満、１５マイクロモル濃度未満、１０マイクロモル濃度未満、５マイクロモル濃度未満、４マイクロモル濃度未満、３マイクロモル濃度未満、２マイクロモル濃度未満、または１マイクロモル濃度未満のＩＣ５０を示す。他の実施形態では、化合物は、特定の細胞系（複数可）に対してドキソルビシンのＩＣ５０と同様のＩＣ５０を示すが、化合物はドキソルビシンより低い毒性を示す。また他の実施形態では、化合物は、約１００マイクロモル未満のＩＣ５０を示し、ドキソルビシンと比較して、低減した毒性を示す。
本明細書に記載されている化合物は、ｗｔ−ｐ５３において細胞死を効率的に誘発するが、ｐ５３が欠損しているがん細胞および正常細胞において誘発しないことが観察された。さらに、本明細書に記載されている化合物の細胞毒性効果およびアポトーシス効果は、ＭＤＭ２およびＭＤＭ４の相伴う発現と密接に関連している。
ＭＤＭ２は、ｐ５３腫瘍抑制因子の負の制御因子である。ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３腫瘍抑制因子のＮ−末端トランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を認識するＥ３ユビキチンリガーゼとして、およびｐ５３転写活性化の阻害剤として機能する。軟部組織肉腫および骨肉腫ならびに乳房腫瘍を含めていくつかのヒト腫瘍タイプは、増加したレベルのＭＤＭ２を有することが示されてきた。ＭＤＭ４（またＭＤＭＸと称される）はまた、ｐ５３の負の制御因子である。
ｐ５３を活性化するための異なる経路は、本明細書に記載されている化合物がアポトーシス促進活性を示す主要な機序であり、これはドキソルビシンの機序とは異なることをデータは示唆する。
ドキソルビシンは、インターカレーションによってＤＮＡと相互作用し、転写のためにＤＮＡにおけるスーパーコイルを弛緩させる酵素トポイソメラーゼＩＩ（ｔｏｐｏ ＩＩ）の進行を阻害する。ドキソルビシンは、ｔｏｐｏ ＩＩ複合体が複製のためのＤＮＡ鎖を解体した後、ｔｏｐｏ ＩＩ複合体を安定化し、ＤＮＡ二重らせんが再び閉じることを防止し、それによって複製のプロセスを停止させ、ＤＮＡ損傷およびｐ５３の活性化をもたらす。残念ながら、ＤＮＡインターカレート薬物であるドキソルビシンはがん細胞と正常細胞を区別し、両方においてＤＮＡ損傷およびｐ５３活性化をもたらす。
本明細書に記載されている化合物は、ＤＮＡにインターカレートするように思われない。しかし、化合物は、ＭＤＭ２またはＭＤＭ４のＣ末端ＲＩＮＧドメインに特異的に結合し、これらの相互作用を遮断し、ｐ５３の活性化をもたらす。対照的に、レイン−８は、ＭＤＭ２、およびＭＤＭ４とのそのヘテロ二量体の発現に依存してｐ５３を活性化し、これは、がん細胞においてｐ５３の阻害にとって重大であるが、正常細胞においては重大ではない。このように、ドキソルビシンとは異なり、本明細書に記載されている化合物は、がん細胞におけるｐ５３の活性化のみを誘発するが、正常細胞におけるｐ５３の活性化を誘発しない。
がん細胞系のパネル：ｗｔ−ｐ５３表現型ならびにＭＤＭ２およびＭＤＭ４の異なる過剰発現を有する、６種のＡＬＬおよび２種の神経芽細胞腫（ＮＢ）において研究するとき、本明細書において記載する化合物の１つまたは複数は、ＮＢ系に対してではなくＡＬＬ系に対して、より低い濃度（１〜２μＭ）で強力な細胞毒性効果を示した。研究した６種のｗｔ−ｐ５３ＡＬＬ系全ては、正常な骨髄単核（ＮＢＭＭ）細胞と比較して、高いレベルのＭＤＭ２およびＭＤＭ４の両方を相伴って発現する一方、２種のｗｔ−ｐ５３ＮＢ系は、高いレベルのＭＤＭ２またはＭＤＭ４を発現する。さらに、本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数は、ヌル−および変異−ｐ５３表現型を有し、かつＭＤＭ２／ＭＤＭ４の発現を有さないＡＬＬ系に対して殆ど細胞毒性効果を有さなかった。これらの観察は、ドキソルビシンとは異なり、本明細書に記載されている化合物は、ｗｔ−ｐ５３、ならびにＭＤＭ２およびＭＤＭ４の相伴う過剰発現を有するがん細胞を選択的に死滅させることを示唆する。
ドキソルビシンは、ｐ５３依存的なアポトーシス経路を介してがん細胞死を誘発する。本明細書に記載されている化合物を評価し、これらがドキソルビシンと同様の機序を介してＡＬＬ細胞死を誘発したかを決定した。細胞周期停止およびアポトーシスを誘発するｐ５３およびその公知の標的であるｐ２１およびＰＵＭＡの活性化に対する本明細書に記載されている化合物の効果を調査した。ウエスタンブロットアッセイによって、化合物の１つまたは複数が、ｐ５３、ｐ２１およびＰＵＭＡの活性化を用量依存的および時間依存的な様式で誘発したことが見出された。本明細書に記載されている化合物は、カスパーゼ−３の用量依存的および時間依存的な活性化、ならびにＰＡＲＰの切断を誘発した。ｐ５３の観察される蓄積、ならびにｐ２１およびＰＵＭＡの誘発に対応して、本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数で処置したＡＬＬ細胞において、ＰＩおよびアネキシンＶ染色およびフローサイトメトリーによって検出したＧ１細胞周期停止およびアポトーシスが存在した。これらの結果は、本明細書に記載されている化合物は、ドキソルビシンのように、ｐ５３依存的なアポトーシス経路を介してＡＬＬ細胞死を誘発することを示唆する。
ドキソルビシンと比較した、正常なヒトＢＭ細胞に対するインビトロでの本明細書に記載されている化合物の細胞毒性効果および阻害効果を評価した。ヒトＮＢＭＭ細胞の４０〜５０％は１〜２μＭの濃度でドキソルビシンによる処置の後で生存した一方、これらの細胞の９０％超は、同じ濃度の本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数による処置の後で生存したことをＷＳＴ細胞毒性アッセイ結果は示した。有意に、本明細書に記載されている化合物は、同じ濃度で与えたドキソルビシンと比較して、殆ど存在しないまたは非常に低い（ｐ＜０．１）、正常なヒトＢＭのＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅに対するインビトロでの阻害効果を示した。
マウスにおいて毒性をまた評価した。１５／ｋｇの用量にて単回注射で投与した１５ｍｇのドキソルビシンは、心毒性によって７日目に全てのマウスの死をもたらした。対照的に、１日３回、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量でＭＧ１を投与したマウスは、９日後に生存していた。それに続いて、注射によって４００ｍｇ／ｋｇの用量でのＭＧ１の単回注射を投与した。この注射の後にマウスは一匹も死亡しなかった。
本明細書に記載されている組成物は、有効量の本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数を含有する。投与する量は、これらに限定されないが、患者の年齢、患者の体重、処置する疾患または障害、先行して存在する状態の存在、および投与する剤形（例えば、調節放出剤形に対して即時放出剤形）を含めた種々の要因に基づいて主治医が容易に決定することができる。典型的には、有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。処置される疾患または障害によって、これより多いまたは少ない投与量を投与し得る。
レイン（１）は、Ｎａｎｊｉｎｇ ＺｅＬａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．ＬＴＤ、Ｃｈｉｎａから購入し、それ以上精製することなく直接使用した。他の出発材料および溶媒は、ＡｌｄｒｉｃｈおよびＡｃｒｏｓから購入した。いくつかの出発材料、例えば、１１、および化合物１５のＢｏｃ保護されたアミン、および３５は、自前で調製した。１Ｈスペクトルは、ＴＭＳ（δ＝０．００ｐｐｍ）を有する重水素化溶媒においてＢｒｕｋｅｒ４００ＮＭＲ分光計で得た。全ての反応について、分析用溶媒を使用した。無水溶媒を、全ての水分感受性反応のために使用した。
（実施例１）
１，８−ジヒドロキシレイン類似体の合成
１，８−ジヒドロキシ−３−アミノ−アントラキノン（３）の合成
化合物１（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を乾燥した丸底フラスコ中で無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリエチル酢酸（ＴＥＡ）（４９０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。１が完全に溶解した後、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、４００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、得た油状物をヘキサンおよび酢酸エチルの２：１比の混合物を溶離液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。２００ｍｇの黄褐色の粉末を得た。
化合物２を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、還流させながら２時間撹拌した。溶液の色が褐色から明赤色になった後、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）は、生成物の形成を示した。１，２−ジオキサンの容量は、ｒｏｔａｖａｐｏｒを使用して半分に低減させた。２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）を溶液に加え、微細な沈殿物が形成された。懸濁液を還流させながらさらに２時間撹拌した。溶液を冷却し、１ＮのＨＣｌを加えることによって中和した。沈殿物は微細すぎて、濾過することができなかった。そのため、これをジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１０ｍＬ）を使用することによって抽出し、水（２×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣は、明赤色の粉末である。これを、溶離液であるヘキサンおよび酢酸エチルの１０：１比の混合物でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した（５０ｍｇ、３１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン − ｄ６）： δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．５６− ７．５０ （ｍ， ２Ｈ），
７．２７− ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１４Ｈ９ＮＯ４の計算値２５４．０１、実測値２５４．０４。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−クロロ−アセトアミド）−アントラキノン（５）
クロロ酢酸クロリド（２３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、（３）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体生成物を得た（２０ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０９− ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４− ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３− ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯ５の計算値３３０．００、実測値３３０．１０。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−ブロモ−アセトアミド）−アントラキノン（６）
ブロモ酢酸ブロミド（２６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、（３）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をＤＣＭ：酢酸エチル（２０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（１８ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８２− ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＮＯ５の計算値３９２．９、実測値３９２．１。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−ヨード−アセトアミド）−アントラキノン（７）
塩化ヨードアセチル（２７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、（３）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：０、６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（２４ｍｇ、３３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．６０−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１０ＩＮＯ５の計算値４２２．９、実測値４２２．１。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−アミド−７’−アミノ）−アントラキノン（１６）
（１５）のＢｏｃ保護されたアミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させた。トリフルオロ酢酸を加え（５ｍＬ）、溶液を室温で撹拌し、それに続いて完全な脱保護が達成されるまでＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行った。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、８：１、１：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（１４２ｍｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ ８．９６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８１− ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０− ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ２）， １．５７ （ｓ， ４Ｈ）；
１，８−ジヒドロキシ−３−（９’−クロロ−アセタ−２’，７’ジアミド）−アントラキノン（１７）
クロロ酢酸クロリド（２４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をＤＣＭ：メタノール（６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（２２ｍｇ、３６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １１．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６− ７．８４ ９（ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４− ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５− ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５４− １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９− １．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４３１．１、実測値４３１．２。
１，８−ジヒドロキシ−３−（９’−ブロモ−アセタ−２’，７’ジアミド）−アントラキノン（１８）
ブロモアセチルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３９．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、１６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ：メタノール（６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（２１ｍｇ、３２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １１．９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８４− ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１− ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５− ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１− １．４３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ６の計算値４７５．０４、実測値４７５．１。
１，８−ジヒドロキシ−３−（６’，９’，１２’−トリオキサ−２’，１６’−トリデカンジアミノ）−アントラキノン（２０）
レイン（１）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した。ＮＨＳ（２０２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、それに続きＥＤＣＩ（２７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）によってモニターし、４時間撹拌した。反応混合物に、３５（６２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、それに続いてＴＥＡ（１８３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発材料の消費を示した後、有機溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１間の混合物からなる溶離液によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。９４０ｍｇの褐色の油状物を得た。Ｂｏｃ保護されたアミン１９（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＦＡ（７ｍＬ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）を行った。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、８：１、１：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（４３８ｍｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ ７．９（ｓ， １Ｈ）， ７．６６− ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．６１−３．５２ （ｍ， １３Ｈ）， ３．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．９１− １．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
１，８−ジヒドロキシ−３−（１８’−クロロ−アセタ−６’，９’，１２’−トリオキサ−２’，１６’−トリデカンジアミド）−アントラキノン（２１）
クロロ酢酸クロリド（２４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行った。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。化合物をＤＣＭ：メタノール（６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（１１ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６− ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５− ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２− ３．５１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．１５− ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ９の計算値５６３．１、実測値５６３．３。
１，８−ジヒドロキシ−３−（１８’−ブロモ−アセタ−６’，９’，１２’−トリオキサ−２’，１６’−トリデカンジアミド）−アントラキノン（２２）
ブロモアセチルＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、（２０）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、０．５当量のＴＥＡを加えた。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。化合物をＤＣＭ：メタノール（１：０、６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（４７ｍｇ、３９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １１．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２− ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２− ３．４５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．１７− ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２− １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７− １．６１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ９の計算値６０７．１、実測値６０６．３。
１，８−ジヒドロキシ−３−（１８’−ヨード−アセタ−６’，９’，１２’−トリオキサ−２’，１６’−トリデカンジアミド）−アントラキノン（２３）
塩化ヨードアセチル（２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行った。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。生成物をＤＣＭ：メタノール（６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（２６ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６）， ７．７９− ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３− ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８− ３．６０ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５７− ３．４７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３６− ３．３１ （ｍ， １Ｈ，）， ３．２６− ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４− １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０− １．７１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１ＩＮ２Ｏ９の計算値６５５．１、実測値６５５．３。
チオフェノール脱メチル化による２４ａ、２６ａ〜ｆの合成のための一般手順
乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）中の１，８−ジメトキシ−アントラキノン化合物（０．０７ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＨ（０．４０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１４０〜１６０℃にて２０〜６０分間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水性懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン溶媒系を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製した。
１，８−ジヒドロキシ−３−（フェニルチオ）−アントラキノン（２４ａ）。収量：１０ｍｇ、５４％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．３０−７．２７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．０， １８１．８， １６３．１， １６２．６， １５２．９， １３７．１， １３５．５， １３３．６， １３３．５， １３０．４， １２９．４， １２５．０， １２０．２， １１９．６， １１８．１， １１６．１， １１３．２；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ２０Ｈ１１Ｏ４Ｓの計算値３４７．０３７８、実測値３４７．０３７７。
１，８−ジヒドロキシ−３−（３’，５’−ジメチル−イソオキサゾール−４’−イル）−アントラキノン（２６ａ）。収量：１０ｍｇ、４１％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．７２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．７， １８１．７， １６７．１， １６３．０， １６２．８， １４０．４， １３７．６， １３４．３， １３３．７， １２５．１， １２３．８， １２０．４， １２０．３， １１６．０， １１５．３， １１５．０， １２．３， １１．３；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１９Ｈ１２Ｏ５Ｎの計算値３３４．０７１５、実測値３３４．０７０９。
１，８−ジヒドロキシ−３−（チオフェン−２’−イル）−アントラキノン（２６ｂ）。収量：１０ｍｇ、４７％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．６６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．４， １８１．９， １６３．６， １６３．０， １４３．４， １４２．１， １３７．２， １３４．７， １３４．１， １２８．９， １２８．５， １２６．７， １２５．０， １２０．３， １１９．８， １１７．７， １１６．４， １１５．０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１８Ｈ９Ｏ４Ｓの計算値３２１．０２２２、実測値３２１．０２３６。
１，８−ジヒドロキシ−３−（４’−ジメチルアミノ−３’−メチルフェニル）−アントラキノン（２６ｃ）。収量：２０ｍｇ、７１％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５３−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ２．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．３， １８２．１， １６３．２， １６２．６， １５４．５， １５０．０， １３７．０， １３３．９， １３３．８， １３２．２， １３１．４， １３０．３， １２５．５， １２４．７， １２０．７， １２０．２， １１８．７， １１８．６， １１６．２， １１４．２， ４４．０， １９．２；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２０Ｏ４Ｎの計算値３７４．１３９２、実測値３７４．１３９７。
１，８−ジヒドロキシ−３−（６’−フェニルチオ−ピリジン−３’−イル）−アントラキノン（２６ｄ）。収量：１１ｍｇ、４７％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．７４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６８−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．８， １８１．７， １６３．６， １６３．４， １６３．０， １４８．２， １４６．７， １３７．５， １３５．４， １３５．１， １３４．８， １３４．０， １３０．９， １３０．５， １３０．０， １２９．７， １２５．１， １２１．５， １２１．４， １２０．４， １１８．４， １１６．３， １１５．５；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ１６ＮＯ４Ｓの計算値４２６．０８００、実測値４２６．０８００。
１，８−ジヒドロキシ−３−（４’−ｔ−ブトキシメチル−フェニル）−アントラキノン（２６ｅ）。収量：２２ｍｇ、７８％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．６， １８１．９， １６３．１， １６２．７， １５０．０， １４１．９， １３７．２， １３７．１， １３４．０， １３３．８， １２８．２， １２７．４， １２４．８， １２１．７， １２０．３， １１９．０， １１６．１， １１４．７， ７３．９， ６３．９， ２７．９；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２３Ｏ５の計算値４０３．１５４５、実測値４０３．１５４３。
１，８−ジヒドロキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−アントラキノン（２６ｆ）。収量：１８ｍｇ、６１％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １２．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６４ （ｍ， ３Ｈ， Ｊ１ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９２．７， １８２．１， １６３．５， １６２．９， １６１．４， １５０．０， １３７．１， １３４．４， １３４．２， １３１．０， １２８．８， １２４．８， １２１．０， １２０．２， １１８．７， １１６．５， １１５．０， １１４．６， ５５．７；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ２１Ｈ１３Ｏ５の計算値３４５．０７６３、実測値３４５．０７６７。
１，８−ジヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−アントラキノン（２６ｇ）。乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６ｆ（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＨ（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１７０〜１８０℃にて１時間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ（５Ｍ）で酸性化した。水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用したシリカゲルカラムで精製した。収量：４ｍｇ、２８％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １１．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７３−７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．３８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １９１．２， １８１．４， １６２．１， １６１．３， １５９．２， １４８．６， １３７．３， １３３．７， １３３．３， １２８．６， １２７．８， １２４．５， １１９．６， １１９．４， １１６．７， １１６．１， １１４．０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ２０Ｈ１１Ｏ５の計算値３３１．０６０６、実測値３３１．０６１４。
１，８−ジヒドロキシ−３−アミノ−アントラキノン（ＭＧ１０）。乾燥ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の３（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＰｈＳＨ（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１５０〜１６０℃にて１時間加熱した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈した。深紅色の沈殿物が有機／水性界面において形成され、濾過によって生成物として集めた（１．５ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １８７．５， １８１．９， １６４．９， １６１．０， １５７．５， １３５．９， １３４．７， １３３．１， １２４．３， １１９．０， １１５．９， １０８．６， １０５．４， １０２．０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１４Ｈ８Ｏ４Ｎの計算値２５４．０４５３、実測値２５４．０４４１。
９ａ〜ｄの合成のための一般手順
乾燥ジオキサン（９ｍＬ）中の３（ＭＧ１）（０．３ｍｍｏｌ）および第二級アミン（１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。次いで、溶液をヘキサン（２倍の容量）で希釈し、−２０℃で貯蔵した。沈殿が観察された。濾過後に黄色の固体を生成物として得た。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−ジエチルアミノ−アセトアミド）−アントラキノン（９ａ）。収量：４２ｍｇ、３６％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．１２ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９１．４， １８１．９， １７１．２， １６４．９， １６２．７， １４５．６， １３６．９， １３４．８， １３３．７， １２５．１， １２０．２， １１６．１， １１２．５， １１２．１， １１１．２， ５８．２， ４９．２， １２．６；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ２０Ｈ１９Ｏ５Ｎ２の計算値３６７．１２９４、実測値３６７．１２９６。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−（４”−メチルピペラジン−１”−イル）−アセトアミド）−アントラキノン（９ｂ）。収量：５４ｍｇ、４５％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １１．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８０−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２−７．７０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．３７−７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １９０．０， １８０．９， １６８．９， １６２．７， １６１．１， １４６．２， １３６．７， １３４．０， １３３．１， １２４．１， １１９．１， １１５．６， １１１．３， １１０．９， ５９．８， ５２．３， ４８．８， ４２．０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２２Ｏ５Ｎ３の計算値３９６．１５５９、実測値３９６．１５５６。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−モルホリノ−アセトアミド）−アントラキノン（９ｃ）。収量：１００ｍｇ、８２％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １１．８０−１１．４０ （ｓ， 広幅， ２Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．６６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １９０．２， １８１．１， １６９．６， １６３．０， １６１．３， １４６．５， １３７．０， １３４．１， １３３．２， １２４．４， １１９．４， １１５．７， １１１．４， １１１．１， ６６．０， ６２．０， ５３．１；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１９Ｏ６Ｎ２の計算値３８３．１２４３、実測値３８３．１２２８。
１，８−ジヒドロキシ−３−（２’−ピペリジニル−アセトアミド）−アントラキノン（９ｄ）。収量：５５ｍｇ、４７％。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １２．５０−１１．５０ （ｓ， 広幅， ２Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８１−７．７８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １９１．６， １８１．８， １６９．９， １６５．０， １６２．９， １４５．９， １３６．９， １３５．１， １３４．０， １２５．０， １２０．２， １１６．３， １１２．７， １１２．３， １１１．３， ６３．１， ５５．３， ２６．５， ２３．８；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｏ５Ｎ２の計算値３８１．１４５０、実測値３８１．１４４２。
（実施例２）
１，８−ジメトキシレイン類似体の合成
１，８−ジメトキシ−３−（２’−クロロ−アセトアミド）−アントラキノン（１２）
クロロ酢酸クロリド（２１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、（１１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（８ｍｇ、３０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７６− ７．６８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ５の計算値３６０．０、実測値３６０．２。
１，８−ジメトキシ−３−（２’−ブロモ−アセトアミド）−アントラキノン（１３）
ブロモ酢酸ブロミド（２３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（１１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：０、６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（１３ｍｇ、２０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７６− ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮＯ５の計算値４０５．２、実測値４０５．２。
１，８−ジメトキシ−３−（２’−ヨード−アセトアミド）−アントラキノン（１４）
塩化ヨードアセチル（２４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（１１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応に続いてＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、完了後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：０：６０：１）で溶出した。橙色の固体を生成物として得た（２７ｍｇ、３５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ − ｄ６）： δ ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７６− ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１４ＩＮＯ５の計算値４５１．９、実測値４５２．０。
１，８−ジメトキシ−３−メチルカルボキシレート−アントラキノン。
レイン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中でＮ２下にて冷却した。次いで、水素化ナトリウム（９ｇ、鉱油中に分散６０％、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物の色は、黄色から深紅色となった。反応フラスコの出口を、鉱油でシールしたバブラーに接続した。泡立ちが安定した遅いスピードに達すると、ヨードメタン（１８ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）をシリンジを通して一回で加えた。混合物を氷浴中に保持した。氷が融解するにつれ、反応温度は室温にゆっくりと上昇した。一晩撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機層を合わせ、約２５０ｍＬに濃縮した。ＭｅＯＨ（４倍の容量）を加え、溶液を希釈し、混合物を冷蔵庫中で４℃で冷却した。溶液からの沈殿物を濾過し、黄色の固体を生成物として得た（８．９ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．８７−７．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８３．３， １８２．４， １６５．６， １５９．７， １３５．０， １３４．９， １３４．８， １３４．４， １２６．９， １２４．０， １２０．０， １１９．２， １１８．４， １１８．３， ５６．９， ５６．７， ５２．９；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１５Ｏ６の計算値３２７．０８６９、実測値３２７．０８５７。
１，８−ジメトキシ−３−カルボキシ−アントラキノン。
１，８−ジメトキシ−３−メチルカルボキシレート−アントラキノン（８．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．４６Ｍ、９０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中のＮａＯＨ溶液を加えた。混合物を５０℃にて１時間撹拌し、反応物の色は黄色から深紅になった。懸濁液を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。溶液の色は淡黄色に変化し、沈殿が観察された。沈殿物を濾過し、黄色の固体を生成物として得た（８．９ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ ８．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．７６−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）： δ ＝ １８２．５， １８０．６， １６５．６， １５８．８， １５８．７， １３５．４， １３４．３， １３４．２， １３３．９， １２６．１， １２３．４， １１９．１， １１８．４， １１８．２， １１８．１， ５６．４， ５６．３；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］− Ｃ１７Ｈ１２Ｏ６の計算値３１１．０５５６、実測値３１１．０５４７。
１，８−ジメトキシ−アントラキノン−３−カルボキシルアジド（２）。
１，８−ジメトキシ−３−カルボキシ−アントラキノン（８．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（４．１ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（９３ｍＬ）に溶解させた。溶液は赤紫色となり、氷浴中で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（６．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら溶液中に滴下で添加した。その後、溶液を室温にて１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ）で希釈した。懸濁液を濾過し、淡黄色の固体を生成物として得た（９．０ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．８６−７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８３．１， １８２．３， １７１．４， １５９．９， １５９．８， １３５．３， １３５．１， １３４．７， １３４．６， １２７．８， １２４．０， １２０．０， １１９．３， １１８．５， １１７．６， ５７．１， ５６．８；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１２Ｎ３Ｏ５の計算値３３８．０７７７、実測値３３８．０７６９。
１，８−ジメトキシ−３−アミノ−アントラキノン（３ａ）。
アシルアジド２（９．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（２００ｍＬ）中でＮ２下にて３０分間還流させた。ＴＬＣによるモニタリングでは２の消失を示した。混合物を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ（水）溶液（１Ｍ、４００ｍＬ）で希釈した。懸濁液を４時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶液からの沈殿を濾過し、アセトンで洗浄した。濾過した溶液をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、深紅色の固体を生成物として得た（４．０ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．８， １８１．８， １６２．３， １５９．８， １５１．９， １３６．６， １３５．０， １３３．３， １２４．５， １１９．１， １１８．６， １１５．７， １０４．７， １０２．７， ５６．８， ５６．５；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ４の計算値２８４．０９２３、実測値２８４．０９１４。
１，８−ジメトキシ−３−ヨード−アントラキノン（４）。
アミノアントラキノン３ａ（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（６．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を混合し、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中でＮ２下で５０〜６０℃にて２日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出した。溶媒を除去した後、黄色の固体を生成物として得た（１．４ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８０−７．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８２．９， １８２．３， １５９．７， １５９．６， １３５．０， １３４．３， １２８．２， １２７．１， １２３．８， １２３．３， １１９．２， １１８．５， １００．７， ５７．０， ５６．７；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１２Ｏ４Ｉの計算値３９４．９７８０、実測値３９４．９７８５。
４とＲＢ（ＯＨ）２との鈴木カップリングによる２５ａ〜ｉの合成のための一般手順
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４（０．１３ｍｍｏｌ）、ＲＢ（ＯＨ）２（０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で７０〜８０℃にて１時間から一晩加熱した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、２回または３回）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンまたは酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系で溶出した。溶媒を除去した後、最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いでヘキサンの添加による沈殿によって固体をさらに精製した。
１，８−ジメトキシ−３−（３’，５’−ジメチル−イソオキサゾール−４’−イル）−アントラキノン（２５ａ）。収量：５０ｍｇ、９２％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．８４−７．８２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３４−７．３１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８３．９， １８２．５， １６６．５， １６０．０， １５９．７， １５８．３， １３６．７， １３５．３， １３４．８， １３４．２， １２４．０， １２３．２， １１９．３， １１９．２， １１８．５， １１８．２， １１５．８， ５６．８， ５６．７， １２．０， １１．１；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ５の計算値３６４．１１８５、実測値３６４．１１６９。
１，８−ジメトキシ−３−（チオフェン−２’−イル）−アントラキノン（２５ｂ）。収量：４５ｍｇ、８７％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．８７−７．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５５−７．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．４３−７．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１７−７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．１， １８２．４， １６０．４， １５９．８， １４２．５， １３９．９， １３５．５， １３４．９， １３４．０， １２８．７， １２７．３， １２５．６， １２４．２， １２２．８， １１９．２， １１８．５， １１６．３， １１４．６， ５６．８， ５６．７；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１５Ｏ４Ｓの計算値３５１．０６９１、実測値３５１．０６８２。
１，８−ジメトキシ−３−（４’−ジメチルアミノ−３’−メチルフェニル）−アントラキノン（２５ｃ）。収量：６３ｍｇ、１００％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８６−７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５１−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．３１−７．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１７−７．１５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．４， １８２．８， １６０．３， １５９．７， １５３．８， １４６．９， １３５．１， １３５．０， １３３．９， １３２．８， １３２．４， １３０．２， １２５．４， １２４．３， １２２．２， １１９．２， １１８．８， １１８．３， １１７．３， １１５．９， ５６．８， ５６．７， ４４．１， １９．１；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２４Ｏ４Ｎの計算値４０２．１７０５、実測値４０２．１７０４。
１，８−ジメトキシ−３−（６’−フルオロピリジン−３’−イル）−アントラキノン（２５ｄ）。収量：４６ｍｇ、９９％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．１０ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０１−７．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．０， １８２．５， １６０．５， １５９．８， １４６．５， １４６．３， １４２．４， １４０．２， １４０．１， １３５．６， １３４．９， １３４．３， １３３．３， １２４．１， １２３．６， １１９．３， １１８．６， １１７．６， １１６．２， １１０．３， １０９．９， ５７．０， ５６．８；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ４Ｆの計算値３６４．０９８５、実測値３６４．０９７７。
１，８−ジメトキシ−３−（４’−ｔ−ブトキシメチル−フェニル）−アントラキノン（２５ｅ）。収量：３０ｍｇ、５５％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ，１Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．３， １８２．８， １６０．２， １５９．７， １４６．８， １４１．１， １３８．２， １３５．２， １３５．０， １３４．０， １２８．２， １２７．３， １２４．２， １２２．７， １１９．２， １１８．３， １１７．６， １１６．４， ７３．８， ６３．９， ５６．８， ５６．７， ２７．９；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２７Ｏ５の計算値４３１．１８５８、実測値４３１．１８６３。
１，８−ジメトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−アントラキノン（２５ｆ）。収量：５６ｍｇ、９８％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．８６−７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ １．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６３ （ｍ， ３Ｈ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７（ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．４， １８２．８， １６０．５， １６０．３， １５９．７， １４６．５， １３５．２， １３５．１， １３４．０， １３１．７， １２８．６， １２４．２， １２２．３， １１９．２， １１８．４， １１７．２， １１５．８， １１４．７， ５６．８， ５６．７， ５５．６；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９Ｏ５の計算値３７５．１２３２、実測値３７５．１２４７。
１，８−ジメトキシ−３−（４’−アセチルフェニル）−アントラキノン（２５ｇ）。収量：５０ｍｇ、８１％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０７−８．０５ （ｍ， ３Ｈ， Ｊ１ ＝ １．６ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８５−７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ０．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），
４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １９７．７， １８４．０， １８２．６， １６０．３， １５９．８， １４５．４， １４３．７， １３７．２， １３５．３， １３４．９， １３４．２， １２９．２， １２７．６， １２４．１， １２３．４， １１９．２， １１８．４， １１７．９， １１６．５， ５６．９， ５６．７， ２６．９；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ１９Ｏ５の計算値３８７．１２３２、実測値３８７．１２４１。
１，８−ジメトキシ−３−（フラン−２’−イル）−アントラキノン（２５ｈ）。収量：３４ｍｇ、７８％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６１−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８４．０， １８２．０， １６０．７， １６０．０， １５２．６， １４３．８， １３６．０， １３５．７， １３５．２， １３３．８， １２４．８， １２３．０， １１９．４， １１８．９， １１４．７， １１２．８， １１２．５， １０８．８， ５６．９；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ１５Ｏ５の計算値３３５．０９１９、実測値３３５．０９３５。
１，８−ジメトキシ−３−（ピリジン−３’−イル）−アントラキノン（２５ｉ）。収量：３５ｍｇ、１００％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ＝ １８３．９， １８２．５， １６０．３， １５９．７， １５０．０， １４８．３， １４３．４， １３５．４， １３５．０， １３４．８， １３４．７， １３４．２， １２３．９， １２３．３， １１９．１， １１８．４， １１７．６， １１６．２， ５６．８， ５６．７；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ４の計算値３４６．１０７９、実測値３４６．１０８４。
（実施例３）
ＭＴＴアッセイ
ＨｅＬａ、Ｈｅｋ、およびＫＢ細胞系は、ＡＴＣＣから購入した。細胞系の全ては、ＲＰＭＩ−１６４０培地において培養した。培地に、１０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した。細胞毒性アッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに播種した（ウェル毎に１００μＬ中、ＨｅＬａについて２．５×１０４個、ＫＢについて３．０×１０４個、およびＨｅｋについて５×１０４個）。化合物をＤＭＳＯに溶解または懸濁させ、１０ｍＭのストック溶液を作製した。試験した化合物の構造を図１に示す。ＤＭＳＯを使用してストック溶液を様々な濃度に希釈した。実験を通してＤＭＳＯ＜１％を維持しながら、ウェルプレート中に１μＬの各濃度を培地で１００倍に希釈した。接着細胞が４０〜５０％コンフルエンスに達した後、化合物の添加を行った。５％ＣＯ２を有する加湿した雰囲気中で３７℃にて４８時間のインキュベーションの後、１０μＬのＭＴＴ（ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍＬ）を加えた。ＭＴＴの添加の後、細胞をさらに４時間インキュベートした。次いで、培養培地を吸引し、１００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えた。９６ウェルプレートを、４９０ｎｍでの光学密度についてマイクロアレイ読み取り装置によって読み取った。全ての試験は３連で行い、ＩＣ５０値は平均反応曲線から推測した。ＩＣ５０＜１００μＭを有する化合物について、ＭＴＴアッセイを繰り返した。結果を表２、図２ａ〜２ｉ、および図４に示す。
合成された化合物のインビトロでの細胞毒性研究を、３種の異なる細胞系（ＨｅＬａ、Ｈｅｋ、およびＫＢ）において行った。本明細書において記載した類似体の活性を、レイン自体およびドキソルビシンの活性と比較した。化合物の乏しい溶解性によって、生物学的試験のために使用する溶液の全ては、ＤＭＳＯを溶媒として使用して調製した。
ＨｅＬａ細胞系に対する細胞毒性研究によって、化合物の活性がμＭ範囲であり、ＩＣ５０＝４０μＭからＩＣ５０＝１．３μＭで変化することが明らかになる（表１）。最も強力でないレイン類似体（６）（ＩＣ５０＝４０μＭ）は、レイン自体（ＩＣ５０＝１００μＭ）よりも２．５倍より強力である。最も強力な化合物１２（ＩＣ５０＝１．３μＭ）は、子宮頸がん細胞ＨｅＬａに対してレイン（ＩＣ５０＝１００μＭ）より約１００倍強力である。化合物１２（ＩＣ５０＝１．３μＭ）は、ドキソルビシン（ＩＣ５０＝１．４μＭ）と比較するとき、ＨｅＬａに対して同様の細胞毒性を有するようである。合成された化合物の全ては、レインと比較して活性の有意な改善を示した（表１）。
Ｈｅｋ細胞系に関して、レイン類似体の全ては、１桁のμＭ範囲のＩＣ５０値を伴って劇的に改善した活性を示した（表１）。Ｈｅｋ細胞に対して最も強力な化合物は、化合物１８である（ＩＣ５０＝１．４μＭ）。
記載したレイン類似体を、第３の細胞系であるＫＢに対して試験した。再度、合成された化合物の全ては、レインと比較してこれらの活性において大きな改善を示した。この細胞系に対する最も強力な化合物は、１８（ＩＣ５０＝４．８μＭ）である。ＫＢ細胞に対して最も強力でない化合物１３（ＩＣ５０＝３８μＭ）は、レインと比較して活性の２．５倍の増加を示した（ＩＣ５０＝１００μＭ）。
レイン類似体５、１２、１４、および１８は、アッセイされた３種の細胞系の全てに対して低いマイクロモル濃度のＩＣ５０値を示した（表１）。最も高い活性を示した化合物の２つである化合物１２および１４は、メトキシ基で保護されたアントラキノン部分上に２つのヒドロキシル基を有する。上記の化合物が最も低いＩＣ５０値を有するという事実は、アントラキノン部分上の１位および８位におけるメトキシ保護がこれらの化合物の活性の増加において重大な役割を果たすことを暗示する。他方、１位および８位においてメトキシ基を有するレイン類似体は、Ｌ１２１０白血病細胞に対していかなる細胞毒性も示さないことが報告されてきており、これは細胞毒性の増加をもたらす他の構造的要因があり得ることを示唆する。
従前の研究においてメトキシ保護された化合物が癌腫細胞に対して細胞毒性活性を示さなかったという事実を考慮すると、実際に、改善された活性についての鍵になる要因は、多環式芳香族系の３位へのアルキル化剤の添加であることを当業者は推測することができる。１，８−メトキシ保護された化合物がインターカレートする力は遊離１，８−ヒドロキシ化合物のそれほど良好でなくてもよい一方、これらの分子の平面的部分とＤＮＡ塩基対との相互作用は、アルキル化薬を高度に求核性のＤＮＡ骨格のより近くに導くことができる。隣接する塩基のＤＮＡ骨格または求核基の近くにアルキル化剤を有することは、共有結合的相互作用を促進することができる。ＤＮＡとのインターカレーションおよび共有結合的相互作用は、立体配座変化およびＤＮＡらせんの破壊さえももたらすことができ、これはアポトーシスを誘発することができる。
２つのより重要な構造的要因が重要な役割を果たし得る。（１）アルキル化薬のタイプ、および（２）リンカーの長さ。１２および１４の場合、アルキル化剤は、３位においてアミンに直接結合している。化合物１２および１４は、レインと比較して細胞毒性において顕著な改善を示した。これらの化合物は、これらの活性のさらなる改善のための可能性を有するので、将来の開発のための手掛かりとして使用することができる。多環式芳香族系およびアルキル化剤の間のより長いリンカーの使用は、化合物の細胞毒性に対するプラスの効果を有し得る。３位において短いリンカーを有する３種の化合物は、高い効力を示さなかった。これに反して、これらのいくつか、６、７、および１３は、インビトロの研究において最も高いＩＣ５０値を有する（表１）。
アルキル化剤上の脱離基のタイプはまた、化合物の活性の増加において重要な役割を果たし得る。最初に、アルキル化剤の脱離基の原子サイズおよび化学的特性に基づいて仮説が立てられた。ヨージドおよびブロミドを含有する化合物は、クロリドを含有する化合物よりも良好な活性を示すはずである。この仮説を支持する強力な証拠は、行った研究から得られなかった。４つの最も強力な化合物の２つは、可能性のあるアルキル化反応の後に、クロリドを脱離基として含有する。これらの１つはヨージドを有し、１つはブロミドを有する。３種の細胞系の研究の全てに対して明らかに最も強力な化合物は、可能性のあるアルキル化反応の後で、メトキシ保護されたヒドロキシ基、および脱離基としてクロリドの組合せを有する化合物１２である。エチレングリコールを含有する長いリンカーの添加によって溶解性を増加させる試みは、生物活性の予想される増加をもたらさなかった。
結論として、１１種の新規レイン類似体が、アルキル化剤をコア構造の３位に連結することによって合成された。合成された類似体を、３種の異なる細胞系：ＨｅＬａ、Ｈｅｋ、およびＫＢに対するＭＴＴアッセイを使用することによってインビトロで試験した。試験した化合物の全ては、がん細胞に対するμＭ範囲のＩＣ５０値を伴うレインと比較して改善された細胞毒性を示した。４種の化合物である５、１２、１４、および１８は、ＨｅＬａ細胞に対して有意な改善を示した。このようなレベルにおける細胞毒性の改善は、インターカレート部分およびアルキル化剤の間の組合せが、ＤＮＡ標的抗がん薬を設計するための成功した戦略であることが可能である証拠である。
ＭＧ１をさらなる調査のために選択した。異なる時点での単一の濃度の関数としての、８時間に亘って異なる濃度のＭＧ１で処理したＥＵ−１細胞における、ｐ５３ならびにその標的であるｐ２１（Ｇ１細胞周期停止のため）およびＰＵＭＡ（アポトーシスのため）の発現、ならびにカスパーゼ−３の活性化、および死亡基質ＰＡＲＰの切断。ＭＧ１で処理されたＥＵ−１細胞の細胞周期停止（Ａ）およびアポトーシス（Ｂ）を、フローサイトメトリーによって分析した。結果を図３Ａおよび３Ｂにおいて示す。ドキソルビシンと比較したＭＧ１のがん細胞死の機序をまた調査した。彗星状イメージは、ドキソルビシンが、ＤＮＡ損傷によってがん細胞死を誘発し、一方で、ＭＧ１が、ＤＮＡ損傷によらずに細胞のアポトーシスを誘発することを示す（図４を参照されたい）。
本明細書に記載されている化合物は、ドキソルビシンと比較してより低い毒性を示した。図５は、正常なヒト骨髄のＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅに対してＭＧ１およびドキソルビシンの効果を示す。ＭＧ１の効果は、ドキソルビシンより対照（薬物なし）に非常に近かったが、これはヒト骨髄に対する実質的により低い毒性を示す。マウスにおいて毒性をまた評価した。処置用量および観察を図６に示す。１５／ｋｇの用量での単回注射で投与された１５ｍｇのドキソルビシンは、７日目に心毒性による全てのマウスの死亡をもたらした。対照的に、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１日３回ＭＧ１を投与されたマウスは９日後に生存していた。それに続いて、４００ｍｇ／ｋｇの用量でのＭＧ１の単回注射を注射によって投与した。この注射の後に、マウスは死亡しなかった。
対照（薬物なし）に対するＭＧ１の効果を、ＥＵ−１白血病細胞を播種したマウスにおいて評価した。結果を図７に示す。
上で示したさらなる化合物９ａ〜ｄ、および表１における化合物を調製し、これらの細胞毒性を評価した。データを下記表３および４に示す。
表３における化合物に関して、化合物８は、最良の活性を示した（表３）。ＨｅＬａに対する８のＩＣ５０は陽性対照であるドキソルビシンのＩＣ５０に接近し、８は、ＭＯＬＴ４細胞系に対してマイクロモル濃度未満のＩＣ５０を有する全ての類似体の中で唯一の化合物である。８の強力な活性は、アルキル化剤とインターカレーション部分とを組み合わせたその独特な構造的特徴によるものであり得る。８以外に、化合物７はまた、４ａを除いて表４における大部分の化合物より高い効力を示した。これらの観察は、アミン／アミド修飾が、３位におけるアリール誘導体化よりも改善された成功機会を有することを示唆する。他のものによる従前の報告は、環構造側鎖がこれらのアントラキノン化合物の高い細胞毒性に対して決定的ではなく、ジカチオン側鎖がモノカチオン側鎖より良好な活性を与えたことを示唆する。ＨｅＬａおよびＭＯＬＴ４細胞に対するドキソルビシンと比較した化合物８の細胞毒性の比較を、図８ａおよび８ｂにおいて示す。
第２のシリーズにおいて、９ｂは、９ｃおよび９ｄより良好な活性を示したが、９ａと同様の活性を示したことが見出された。ミトキサントロンと比較して、９ｂは、同様の構造的特徴を共有したが、直鎖状ジアミノアルキル側鎖の代わりに環状ジアミノアルキル側鎖を有した。
表４における化合物に関して、最も強力な化合物２４ａは、ＨｅＬａおよびＭＯＬＴ４の両方の細胞系に対して１桁のμＭレベルのＩＣ５０を有することをインビトロでの細胞毒性試験は示した（表４）。レインと比較して、３位におけるフェニルチオ基の導入の後、効力は両方のがん細胞系において少なくとも３０倍増加した。類似体６ｂおよび６ｃは、レインと比較して、ＭＯＬＴ４に対して減少した細胞毒性を示した。ＨｅＬａ細胞において、６ａ、６ｃおよび６ｇは、効力における中程度の改善を示した。一般に、このシリーズの類似体について、３位におけるアントラキノンへ芳香環を直接結合させることは、効力を有意に増加させなかった。このことは、アントラキノンの平面的構造がビアリールＣ−Ｃ結合の周りの立体ひずみによって損なわれ、ＤＮＡインターカレーション特性の減少をもたらすので、結果として生じ得る。１個の原子、例えば、硫黄によって芳香環をアントラキノンから間隔を開けることによって、このひずみが緩和されたようであり、効力が増加した。ＨｅＬａおよびＭＯＬＴ４細胞に対するドキソルビシンと比較した化合物２４ａの細胞毒性の比較を、図９ａおよび９ｂにおいて示す。
（実施例４）
さらなるレイン類似体の合成
文献において記載されているように、いくつかのレイン類似体を合成し、種々のがん細胞系に対して試験した。化合物のいくつかは効力を示したが、改善された溶解性を有する化合物に対する需要がある。平坦なアントラキノンレイン類似体の溶解性を改善するために、コアレイン構造の１位および８位においてより長い側鎖を導入した。これらの位置における長いアルキル鎖の導入は、平坦な多環式芳香族系のπ−πスタッキングを乱し、溶解性を改善する。これは実験的に観察された。
１および８−ヒドロキシル位への修飾に加えて、いくつかの変更をコアレイン構造の３位に対して行った。具体的には、高度に反応性のアルキル化部分を欠いている類似体を調製した。高度に反応性のアルキル化部分は、反応を意図しない標的を含めて、生体系において存在する任意の求核試薬と相互作用することができる。良好な脱離基、例えば、ハロゲンを含有する求電子化合物と相互作用するように存在し、利用可能である多くの求核剤、例えば、アミノ酸が存在する。薬物候補における活性ハロゲンが一般に存在することは、バイオアベイラビリティーを低減させるだけでなく、非特異的／意図されない相互作用の機会を増加させるので望ましくない。
下に記載する化合物の設計において用いられた戦略は、アルキル化反応を受けることができないが、これまでに合成されたレイン類似体の一般的な活性および低毒性を示す、他のより反応性でない官能基の追加に依存する。合成された化合物を、コアアントラキノン構造の１位および８位に対して行われた修飾に基づいて８つの主要な群に群分けした。１および８−ヒドロキシル位を保護するメチル、エチル、プロピル、ベンジル、アリル、アジド−アルキル、イソプロピル、およびイソブチル官能基を含有する化合物（図１０〜１７）。
図１０〜１７の化合物を調製するための合成戦略は、４つのステップを含む。合成経路の７つ（上で示したスキーム２〜６、８、および９）は、僅かな変更を伴う同様の戦略を利用する。４つのステップ経路のそれぞれを介して合成したアニリン化合物を、いくつかのがん細胞系に対して試験した最終生成物についての基本構成要素として使用した。これらの５つの経路のそれぞれの第１のステップは、１−および８−ヒドロキシル基のアルキル化による保護、ならびにヨウ化メチル、１−ブロモエタン、１−ブロモプロパン、塩化ベンジル、臭化アリル、１−ブロモ−２−メチルプロパン、および１−ブロモ−３−メチルブタンとの反応による３位におけるエステルの形成を含み、それぞれ、化合物２、６、１０、１４、１８、２７、および３１が６３％から定量的収率で得られる。アルキル化効率性を改善するためにヨウ化ナトリウムを加え、使用した塩基は炭酸カリウムであった（スキーム２〜６、８および９）。
設計された経路の第２のステップは、水／エタノール混合物中の水酸化ナトリウムを使用した加水分解であった。反応混合物を５０℃〜７０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望のカルボン酸３、７、１１、１５、１９、２８および３２を、それぞれ、反応混合物の冷却および酸性化の後に形成された沈殿物の濾過によって集めた。得られた収率は、８９％から定量的収率の範囲である（スキーム２〜６、８、および９）。次いで、酸３、７、１１、１５、１９、２８、３２を、室温でトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下でジフェニルホスホリル（ｄｉｐｈｅｎｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）アジド（ＤＰＰＡ）と反応させた。反応混合物を氷冷水中に懸濁させ、形成された黄色／褐色の沈殿物をアシルアジド４、８、１２、１６、２０、２９、３３として単離した（スキーム２〜６、８、および９）。アシルアジドは第４のステップにおいてクルチウス転位を受け、それぞれ、１，８−ヒドロキシ保護されたアニリン５、９、１３、１７、２１、３０、３４を生じさせる（スキーム２〜６、８、および９）。
アニリン５を、５種のレイン類似体である５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、および５ｅのための基本構成要素として使用した（図１０）。アニリン５をジオキサン中でクロロ酢酸クロリドと反応させ、所望の化合物５ａを３０％収率で得た。次いで、化合物５ａをアセトン中でアジ化ナトリウムと反応させ、化合物５ｄを定量的収率で得た。ピリジンの存在下で室温にて化合物５とクロロメタンスルホニルクロリドとの反応および一晩の撹拌によって、化合物５ｂを９２％収率で合成した。化合物５ｂは、共通のアミドの構造的特徴を有さないが、むしろアルキル化基にアントラキノンコアを連結するスルホンアミドを有するので、この群に属する任意の他の化合物と非常に異なる。ＴＥＡの存在下でのトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）とアニリン５との反応は、アミド５ｃの形成を９０％収率でもたらした。アミド５ｅは、ＴＥＡの存在下での５と塩化アセチルとの反応によって７０％の収率で得た（図１０）。
化合物９ａ〜９ｂを、それぞれ、クロロ酢酸クロリドおよびブロモ酢酸ブロミドと、アニリン９との付加脱離反応によって合成した。塩基の添加は必要なく、所望の９ａおよび９ｂを５０％収率で得た。アセトン中での９ａとヨウ化ナトリウムとの反応は、定量的収率での９ｃの形成をもたらした。同様の戦略を９ｄの合成において使用した。９ｄはアセトン中での９ａとアジ化ナトリウムとの室温での反応の後で、定量的収率で得られた。アルコール９ｅは、水／エタノール混合物中の水酸化ナトリウム溶液において化合物９ｂを撹拌することによって合成した。観察された収率は、２０％であった。化合物９ｆを、塩化アクリロイルおよび化合物９の間の付加脱離反応によって合成し、９７％収率が観察された。化合物９ｇおよび９ｈは、それぞれ、ベンゾキシアセチルクロリドおよび４−クロロブチリルクロリドとアニリン９とを反応させることによって同様の反応を使用することによって合成した。化合物９ｇを５０％収率で得て、化合物９ｈを３０％収率で得た。触媒量のパラジウム担持活性炭素の存在下での９ｄと水素ガスとの水素化反応によって、化合物９ｉを９２％収率で得た。化合物９ｊの合成は、化合物９ａおよびメチルアミン（水溶液）の間の置換反応を含み、９ｊは２０％収率で単離した。
化合物１３ａ、１３ｂ、および１３ｅは、それぞれ、クロロ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミド、および塩化アクリロイルとアニリン１３との付加脱離反応によって得た。塩基の添加は必要なく、得た収率は、それぞれ、６２％、２０％、および２６％であった。アミド１３ａとヨウ化ナトリウムおよびアジ化ナトリウムとを反応させることによって、化合物１３ｃおよび１３ｄを合成した。１３ｃおよび１３ｄについて得た収率は、それぞれ、８２％および５０％であった。
塩基の添加を伴わずに、アニリン１７とクロロ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミド、および塩化アクリロイルとの反応によって、化合物１７ａ、１７ｃ、および１７ｄを合成した。１７およびブロモ酢酸ブロミドの間の付加脱離反応による唯一の同定された生成物として、１位のベンジル基の脱保護が観察された。化合物１７ｃは、３１％収率で得た。化合物１７ａおよび１７ｄは、それぞれ、６０％および７７％で得た。化合物１７ｂは、１７ａとヨウ化ナトリウムとの反応の後に合成し、化合物１７ｅは、１７ａとアジ化ナトリウムとの反応の後に得た。両方の生成物は、定量的収率で単離した。
２１から直接誘導される１種の化合物を合成し（２１ａ）（図１４）、それぞれ、アジ化ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムを用いての２１ａの置換反応によって２種の化合物を開発した。置換反応によって、化合物２１ｂおよび２１ｃを定量的収率で得た。化合物２１ａを、２１およびクロロ酢酸クロリドの間の付加脱離反応によって合成し、所望の生成物を７３％収率で得た。化合物１８〜２１（２１ａ、２１ｂ、２１ｃ）を多くのがん細胞に対して試験した。結果を下に記載する。アントラキノン基本構成要素の１，８−ヒドロキシル位を保護するアリル基を含有する化合物の全ては、極度に乏しい水溶解性を有し、したがって、このクラスにおけるさらなる類似体は合成しなかった。
本明細書に記載されている化合物は、コアレイン構造上の１および８ヒドロキシル位に結合した置換基に基づいて８つの主要な群に分離した。化合物のこれらの群の５つの合成を上に記載する。スキーム６は、レイン類似体の第６の群の開発のための、コア構造として使用されるアニリン（２６）の合成を示す。
化合物２６の合成は、レイン（１）による選択的メチル化、ならびにヨードメタンおよび炭酸水素ナトリウムを利用したエステル２２の形成を含む。化合物２２は９３％収率で得て、次のステップのための出発材料として使用し、次のステップは、炭酸セシウムの存在下での２−アジドエチル４−メチルベンゼンスルホネートによるヒドロキシル１位および８位のアルキル化を含む。完全にアルキル化された化合物２３を、８３％収率で得た。合成経路の次のステップは、水／エタノール混合物中の水酸化ナトリウムを使用して、３位におけるメチルエステルを加水分解することであった。加水分解によって、化合物２４をほぼ定量的収率で得た。コア化合物２６への合成経路の最後の２つのステップは、本明細書においてこれまでに記載したものと同様であった。アシルアジド２５の形成は、ＴＥＡの存在下で酸２４とＤＰＰＡとの反応によって７５％収率で達成した。２６への最終ステップは、ジオキサンおよび水酸化ナトリウム溶液中のクルチウス転位反応であった。アニリン２６を８３％収率で単離し、多数のがん細胞系に対して試験するレイン類似体の第６の群の合成のために使用した（図１５）。
化合物２６ａは、有機または無機塩基の非存在下でアニリン２６とクロロ酢酸クロリドとを反応させることによってよく知られている方式で合成した。アミド２６ａを８３％収率で得て、アジド２６ｂの合成のために使用した。化合物２６ａをアジ化ナトリウムと室温で反応させ、２６ｂを定量的収率で得た。
次に記載する２つのクラスの化合物は、アントラキノンの１，８位への分枝鎖状アルキル鎖を導入する。この背景にある推論は、分枝鎖が、溶液中の芳香族多環式系のπ−πスタッキングを乱すことによって溶解性を改善し得ることである。下記のような分枝鎖は、従前に開示されたレイン類似体と比較して有意に異なる構造を有し、構造活性相関研究のための基礎を提供する（図１６および１７）。分枝鎖を含有する２つのクラスの化合物のためのアニリン基本構成要素に向けた合成アプローチは、本明細書において記載する最初の５つのクラスの化合物の合成と非常に類似している（スキーム７および８）。
１−および８−ヒドロキシル位を保護するイソプロピル基を含有する４種の化合物を、アニリン３０から合成した。化合物３０ａ、３０ｂ、３０ｃ、および３０ｄを、それぞれ、クロロ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミド、３−クロロブチリルクロリド、およびベンゾキシアセチルクロリドとアニリンとの間の付加脱離反応によって同様の方式で合成した。生成物への出発材料の完全な変換が観察されたが、粗出発材料が反応のために使用されたので、正確な収率は報告されなかった。
１−および８−ヒドロキシル位上にイソブチル基を含有する２種の化合物を合成し、生物活性について試験した。化合物３４ａおよび３４ｂを、それぞれ、クロロ酢酸クロリドおよびブロモ酢酸ブロミドとアニリン３４とを反応させることによって合成した。生成物への出発材料の完全な変換が観察されたが、粗出発材料が反応のために使用されたので、正確な収率は報告されなかった。
本明細書において考察される化合物の最終の群は、従前に報告されたレイン類似体、または他のアントラキノン、例えば、アロエエモジンを利用することによって合成した（スキーム７）。これらの化合物の構造は互いに同様ではないにも関わらず、合成アプローチおよびこれらの開発の背景にある推論に基づいてこれらを独特な群に分離する。例えば、化合物３６、４２、４４、および４６は、本明細書に記載されている化合物の多くに共通の典型的なアミドの構造的特徴を有さない。前者の３種の化合物はまた、保護された１−および８−ヒドロキシル位を有さない。化合物４６は、メチル基で保護された１位および８位を有するが、３位においてアミド結合を欠いている。他方、化合物３９は、アミド結合を有するが、１位および８位における置換基を欠いている。重要な構造的特徴が存在しないとき、これらの化合物は、レイン類似体の活性を一般に探索するために設計された。
（実施例５）
レイン類似体の生物活性
合成した化合物の全てを、いくつかのがん細胞系：Ｈｅｌａ ＫＢ、Ｃｏｓ７、Ｍｏｌｔ４、Ｋ５６２、ＥＵ１、およびＴ９８Ｇに対して試験した。がん細胞系は、白血病細胞系（Ｍｏｌｔ４、ＥＵ、Ｋ５６２）から固体腫瘍細胞系（Ｈｅｌａ、ＫＢ、Ｃｏｓ７）および薬物耐性細胞系（Ｔ９８Ｇ）まで様々である。得られたデータを、下記表に示す。
試験した化合物の大部分は、白血病細胞系に対して大きな可能性を示す。化合物の１つは、Ｍｏｌｔ４白血病細胞系に対して約３０ｎｍのＩＣ５０値を示した（表８）。コア構造の１位および８位においてアルキル−アジド官能性、ならびに３位においてアジド基を含有する別の化合物は、２種の細胞系において１００ｎｍ未満のＩＣ５０を有する活性を示す（表１０）。上記の化合物の各群は、試験した細胞系の少なくとも１つについて低いまたは中間のナノモル濃度範囲のＩＣ５０を有する活性を有するメンバーを有することを、当業者は容易にわかり得る。例えば、２８ｎＭのＩＣ５０値を有する最も活性な化合物の１つ（１７ｃ）は、１位および８位においてベンジル基、ならびにアミド３位においてヨードを有する。これらの構造的特徴は、活性をさらに改善することができる修飾を許容する。ハロゲン位置における可能性のある修飾は、アジドまたはアルコール基によるハロゲンの置き換えからなる。ベンジル基は、他の芳香族系で置換することができ、活性を潜在的に改善する。記述した構造変化に従うさらなる類似体は、現在合成されている。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
以下の式を有する化合物であって、

式中、
ＸおよびＹは、独立に、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＺは、独立に、非存在であるか、あるいは、Ｏ、Ｓ、または置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｒ １ およびＲ ８ は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロゲンである）；置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ ３ 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ ３ は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；Ｍ−ＡｒまたはＭ−ｈｅｔＡｒであり、Ａｒは、置換もしくは非置換アリールであり、ｈｅｔＡｒは、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｍは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ９ ；Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、ＣＯ−ＮＲ ９ （ＣＨ ２ ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ Ｒ １０ 、ＮＲ ９ −ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ Ｒ １０ 、ＮＲ ９ −ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ 、−（ＣＲ １２ Ｒ １３ ） ｎ ＣＯＲ １０ 、ＮＲ ９ −ＳＯ ２ −（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ 、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ９ −ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｏ Ｒ １０ 、（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ またはＣＯＲ １０ であり、ｎ、ｍ、およびｏは、独立に、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、１〜６の整数であり、Ｒ ９ は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ １０ は、水素、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニルもしくは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいは、脱離基、求電子基、反応性官能基、マイケルアクセプター、または脱離基、求電子基、反応性官能基、もしくはマイケルアクセプターを含有する部分であり、
Ｒ ２ およびＲ ４ 〜Ｒ ７ は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ ３ 、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基である、
化合物。
（項目２）
Ｘ、Ｙ、Ｗ、およびＺが、酸素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ および／またはＲ ８ が、水素または置換もしくは非置換低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（ＣＨ ２ ） ３ Ｎ ３ ）、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリール（例えば、ベンジル）である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ２ およびＲ ４ 〜Ｒ ７ が、水素である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ３ が、ＮＨＣＯ（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターであり、ｎが、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、０〜３、最も好ましくは、１〜３の整数である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ３ が、ＮＨ−ＳＯ ２ −（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターであり、ｎが、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、０〜３、最も好ましくは、１〜３の整数である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ３ が、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｏ Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターであり、ｎおよびｏが、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、０〜３、最も好ましくは、１〜３の整数である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ３ が、（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターであり、ｎが、０〜１０、好ましくは、０〜６、より好ましくは、０〜３、最も好ましくは、１〜３の整数である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ３ が、ＣＯＲ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ が、ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｍ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ３ が、ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ Ｒ １０ であり、Ｒ １０ が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターが、ハロゲン、アジド、シアノ、アルコキシ、アロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ビニル基、ビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、第一級または第二級、または保護されたアミンである、項目５から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ が、ＮＨＣＯ（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １０ であり、ｎが、１〜１０、好ましくは、１〜６、より好ましくは、１〜３の整数、例えば、１であり、Ｒ １１ が、第一級アミン（例えば、ＮＨ ２ ）、第二級アミン（例えば、ＮＨＲ’）、または第三級アミン（例えば、ＮＲ’Ｒ”）、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、例えば、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリンである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １０ が、（ＣＨ ２ ） ｐ ＮＨＣＯ（ＣＨ ２ ） ｑ ハロゲンまたは（ＣＨ ２ ） ｐ ＮＨＣＯ（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＨ ２ であり、ｐおよびｑが、独立に、約１〜６、好ましくは、約１〜３の整数である、項目５から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ３ が、Ｍ−ＡｒまたはＭ−ｈｅｔＡｒであり、Ａｒが、置換もしくは非置換アリールであり、ｈｅｔＡｒが、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｍが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ９ である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ が、置換もしくは非置換アリールである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
アリールが、フェニルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ３ が、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
ヘテロアリールが、ピリジニル、チオフェニル，イソオキサゾリル、またはフラニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
表１の化合物である、項目１５から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ３ が、ハロゲンである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
図１の化合物である、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
以下の式を有する化合物であって、

Ｘは、独立に、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＺは、独立に、非存在であるか、あるいは、Ｏ、Ｓ、または置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
点線は、原子価が許容する場合、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ １ は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケン、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロゲンである）；置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ ３ 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ ２ は、ＮＲ １２ −ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １３ 、ＮＲ １２ −ＳＯ ２ −（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １３ 、ＣＯＲ １３ 、（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １３ 、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ １２ −ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｏ Ｒ １３ 、ＣＯ−ＮＲ １２ （ＣＨ ２ ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ Ｒ １３ 、ＮＲ １２ −ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ Ｒ １３ 、および−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ ＣＯＲ １３ から選択され、ｎおよびｍは、０〜１０、好ましくは、０〜６の整数、例えば、０、１、２、または３であり、Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり、Ｒ １２ は、水素、アルキル、またはアリールであり、Ｒ １３ は、水素、または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、
Ｒ ３ 〜Ｒ １１ は、独立に、水素；ヒドロキシ（−ＯＨ）、チオール（−ＳＨ）、エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、ＣＦ ３ 、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基である、
化合物。
（項目２４）
前記Ｘ、Ｗ、およびＺが、Ｏであり、Ｙが、Ｎである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
ＸおよびＺが、Ｏであり、Ｙが、Ｎであり、Ｗが、非存在である、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ １ が、水素、置換もしくは非置換低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（ｂｕｔｙｌｍ）（ＣＨ ２ ） ３ Ｎ ３ ）、置換もしくは非置換低級アルケニル（例えば、プロペニル）、置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である、項目２２から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ２ が、ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １３ であり、ｎが、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３である、項目２２から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ２ が、ＮＨ−ＳＯ ２ −（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １３ であり、ｎが、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３である、項目２２から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ が、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ ２ ） ｏ Ｒ １３ であり、ｎおよびｏが、０〜１０の整数、好ましくは、０、１、２、または３である、項目２２から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ２ が、（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ １３ である、項目２２から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ２ が、ＣＯＲ １３ である、項目２２から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ １３ が、水素である、項目２７から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ １３ が、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素）、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ、トリフルオロメチル、マイケルアクセプター（例えば、ビニル基またはビニル含有基）、ヒドロキシ、アミノ、第一級アミン、または保護されたアミンである、項目２７から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
図１および図１０〜１７の化合物である、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
１種または複数種の項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物、および１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３６）
増殖性障害を処置する方法であって、前記障害の処置を必要としている患者に、有効量の１種または複数種の項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３７）
前記増殖性障害が、がんである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記がんが、白血病である、項目３７に記載の方法。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載の発明。
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