CN104530004A - 苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有通式（ I ）结构新的苯并咪唑衍生物。其中，基团 R 定义如说明书所述。本发明同时也公开了苯并咪唑衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物及其作为生物活性物质用于制备预防和 / 或治疗血液凝固疾病的药物中的应用。

Description

苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及血液凝固的药物的研究，具体地说本发明涉及新的苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物中生物活性物质的用途。

背景技术

血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。

现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，研究表明，Ⅱa因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，科学研究也证明了这一点。最近报道了多种化合物如达比加群酯等可以选择性高效抑制Ⅱa，从而起到预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供了一种具有抗凝作用的新的物质。特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式（I）结构的化合物或其可药用盐。

本发明另一个目的是提供了具有通式（I）结构的化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供了一种药物组合物，它含有通式（I）结构化合物和药学上可接受的组分和/或载体。

本发明涉及通式（I）结构的化合物具有下列结构:

 

本发明所述通式（I）的某些化合物可以互变异构形式存在，同样包含在本发明范围内。

本发明所述通式（I）的化合物药学上可接受的盐，既可药用盐，是本发明化合物与各种无机酸或各种碱性物质生成的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐。

本发明所述通式（I）的化合物可以通过与水水合形成固态或液态的分子化合物，既“水合物（溶剂化物）”，如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等。同样适用本发明化合物的盐的水合物。

本发明具有代表性的典型化合物为：

（S）-乙基-3-(2-(((4-(N-(2-氨基-4-（甲硫）丁基)脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸。

本发明所述通式（I）的化合物通过以下步骤合成：

 

通式(Ⅲ)结构的化合物与通式(Ⅳ)结构的化合物反应制备通式(Ⅱ)结构的化合物，通式(Ⅱ)结构的化合物脱保护制备通式(Ⅰ)结构的化合物，其中R的定义同上文所述。

其中，通式(Ⅲ)结构的化合物与通式(Ⅳ)结构的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备其中反应溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂，例如DMF、二氯甲烷、二氧六环等。

该反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。该反应一般在－78℃至回流温度的温度下进行，优选0℃至回流温度的范围进行。

本发明的通式（I）的化合物或其可药用盐可以通过抑制Ⅱa而起到抗凝作用，因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性疾病的概念对本领域人员是已知的。

本发明的通式（I）结构的化合物或其可药用盐还可用于阻止体外凝固，例如用于阻止含Ⅱa因子生物样品的凝固。

本发明的通式（I）结构的化合物或其可药用盐，可以与一种或多种可药用载体如赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本发明的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射制剂。

固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等。

本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选注射剂给药，包括注射用水针、注射用粉针和小输液。

本发明的系列化合物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在1～1000mg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用本发明化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。

图1为通式（I）化合物的结构式：

 

附图说明：

 图 1为苯并咪唑衍生物的结构式。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。其中(Ⅲ)结构的化合物与通式(Ⅳ)结构均由市售。

实施例1

（S）-乙基-3-(2-(((4-(N-(2-氨基-4-（甲硫）丁基) 脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸的合成：

 

反应瓶中加入5.6g化合物Ⅲ，3g化合物Ⅳ，20ml超干四氢呋喃，2.5g EDC，2.6g TBTU，氮气保护，室温搅拌24小时，硅胶柱层析，得2.1g白色固体Ⅱ。

反应瓶中加入1.6g化合物Ⅱ，10ml二氯甲烷，3ml三氟乙酸，0～20℃保温搅拌2小时，减压蒸尽溶剂，加入10ml水，搅拌用0.1M碳酸钠水溶液调节pH至8~9，减压蒸干，硅胶柱层析，得0.3g浅黄色固体。

：631（M+1）;

m.p.：243.6-244.2℃。

实施例2：

 

将0.5g 化合物1，溶于10ml乙醇，搅拌滴加盐酸乙醇溶液，20-25℃保温搅拌1h，降至-10℃，过滤，乙醇淋洗，真空干燥24h，得浅灰色固体80mg。

：638.5（M+1）;

m.p.：363.5-364.1℃。

Claims (4)

1.通式（I）结构的化合物或其可药用盐:

其中：R选自。

2.权利要求1所述通式（I）结构化合物制备的方法，包括以下步骤：

（1）通式(Ⅲ)结构的化合物与通式(Ⅳ)结构的化合物反应制备通式(Ⅱ)结构的化合物；

（2）通式(Ⅱ)结构的化合物脱保护制备通式(Ⅰ)结构的化合物其中：R

 

 。

3. 一种药物组合物，其特征在于它含有权利要求1所述的通式（I）结构化合物和药学上可接受的组分和/或载体。

4.权利要求1要求保护的式（I）结构的化合物或其可药用盐用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物的应用。