CZ2013189A3

CZ2013189A3 - Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru

Info

Publication number: CZ2013189A3
Application number: CZ2013-189A
Authority: CZ
Inventors: Jaroslav Říha; Iva Obadalová; Ivo Střelec; Václav Krampera
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2014-09-24
Also published as: CZ307217B6; WO2014139489A1; BR112015022692A2

Abstract

Způsob výroby ticagreloru vzorce I, přičemž klíčovou reakcí celé syntéze je kondenzace aminocyklopentadiolu s pirimidinem za vzniku izolovaného intermediátu vzorce IV. Látka aminocyklopentadiol byla pro reakci s pirimidinem využita bez chránící skupiny na hydroxylech v poloze 1 a 2. Použitím látky bez chránicí skupiny odpadá nutnost deprotekce chránicí skupiny v následných syntetických krocích.

Description

Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby ticagreloru ýlf což je sloučenina s chemickým názvem (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluor^fenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-cyklopentan£diol, která je reprezentovaná vzorcem I.

Dosavadní stav techniky

Ticagrelor je aktivní farmaceutickou substancí léčiva BRILIQUE. BRILIQUE se používá v léčbě nebo prevenci infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních cév apod.

Syntéza ticagreloru byla popsána v několika patentech či patentových přihláškách (Schéma 1, Schéma 2):

WO 0(^4283, WO 01/92262:

Schéma 1 * * a *

WO 01/92263:

Schéma 2

V patentové přihlášce WQ£012/l 38981 jsou uvedeny příklady podobných postupů jako v předchozích patentech, které využívají kondenzace aminocyklopentan-l,2-diolů la, 1b, 1c, Id s pyrimidinem 2 (X je NH₂, NO₂, NHCHO), a následných transformací vedoucích k ticagreloru.

(2)

Podstata vynálezu

Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob výroby ticagreloru U

který je založen na syntetické sekvenci dle Schématu 3^

Schéma 3) kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH^OOR¹ a R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, a X je NH₂, NO₂, NHCHO.

Klíčovou reakcí celé syntézy je kondenzace aminocyklopentandiolu II s pyrimidinem III, za vzniku izolovaného intermediátu IV. Látka II byla pro reakci s pyrimidinem III využita bez chránící skupiny na hydroxylech v poloze 1 a 2. Dříve popsané postupy využívaly aminocyklopentan-l,2-dioly vždy s chránící skupinou na hydroxylech v poloze 1 a 2 (např. látky la, 1b, 1c, Id).

Použitím látky II bez chránící skupiny odpadá nutnost deprotekce chránící skupiny v následných syntetických krocích.

Pro čistotu a rychlost reakce aminocyklopentandiolu II s pyrimidinem III se ukázalo výhodné použít teplotu reakce v rozmezí 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C, terciární amin jako bázi v rozmezí 1 až 30 molárních ekvivalentů vůči látce II, s výhodou triethylamin v rozmezí 3 až 15 molárních ekvivalentů, a jako rozpouštědlo alkohol nebo směs alkoholu a vody, s výhodou methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo ethylenglykol.

Sloučeninu IV lze krystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědla vybraného z řady ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.

Jedním z konkrétních příkladů provedení syntetické sekvence dle Schématu 3 s výhodou je kondenzace (lS,2S,3R,5S)-3-amino-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentanfc-l,2-diolu Ha s 4,6^dichlor0-2-(propylthio)-pyrimidin-5-aminem lila v přítomnosti triethylaminu ve směsi methanolu a vody při teplotě 80 až 130 °C, za vzniku intermediátu IVa (Schéma 4). Sloučeninu IVa lze krystalovat nebo rekrystalovat z rozpouštědla vybraného z řady ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.

Diazotaci sloučeniny IVa lze provést pomocí isopentylnitritu nebo dusitanu sodného v rozpouštědle vybraného z řady acetonitril, toluen, voda nebo jejich směsi, za vzniku sloučeniny Va. Sloučenina Va je pevná látka, kterou lze snadno přečistit krystalizací, s výhodou z MTBE.

Sloučenina Va reaguje v následujícím kroku s (lR,2S)-2-(3,4-difluoiýiphenyl)cyřlopropanaminem, s výhodou ve formě soli s kyselinou R-mandlovou, terciárního aminu nebo anorganické báze, s výhodou vybranou z řady diisopropylethylamin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, za vzniku Ticagreloru I.

v přítomnosti triethylamin,

(IVa)

t Λ *►···· Λ · · · · • « · * * * * * ♦ - · « - * * * _β » ... * · * · * ·

- - ,. * * · · ~ * * ~~ ···· · * · · · * * · *

Pokud se jako prekurzor látky II použije látka Via, VIb nebo IVc (Schéma 5, kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl), lze chránící skupinu na 1,2-diolu látky Via, VIb nebo IVc odstranit v prostředí minerální kyseliny ve směsi vody a alkoholu, s výhodou vybraného z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, při teplotě 0 až 120 °C, a roztok obsahující látku II použít bez izolace k následné reakci dle Schématu 3.

Schéma 5

Jedním z konkrétních provedení reakce dle Schématu 5 s výhodou je odchránění 2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-4-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyílopenta[d][l,3]dioxol-6_yl]oxy]ethanol L-vinnanu (látka Vlál, Schéma 6) v prostředí kyseliny chlorovodíkové nebo sírové ve směsi methanolu a vody. Roztok obsahující látku Ha lze použít bez izolace k následné reakci dle Schématu 4.

. kyselina L-vinná

(lla) (Vlál)

Schéma 6

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1:

Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[(5-amino-6-chlor£-2-(propylthio)-pyrimidin-4-yl)amino]-5-(2-hydroxyethoxy)cyťlopentan?ř-1,2-diolu (IV a)

Z

2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-4-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ař/-cyflopenta[d][l,3]dioxol-6-yl]oxy]ethanol L-vinnan (21,7 g, 59 mmol, Látka Vlál) byla rozpuštěna v methanolu (100ml).

K roztoku byla přidána voda (10 g) a 37% HC1 (12 g). Reakční směs byla míchána 2 hodiny při 50 °C. Poté bylo z reakční směsi oddestilováno 50 ml methanolu a směs byla míchána další 2 hodiny při 50 °C za vzniku intermediátu Ila. K reakční směsi byl přidán triethylamin (35,8 g) a 4,6-dichlor«)-2-(propylthio)-pyrimidin-5-amin (13,6 g, 57 mmol, Látka lila), a směs byla míchána po dobu 40 hod při 100 °C.

Poté byla reakční směs ochlazena. Směs byla na odparce za sníženého tlaku zahuštěna na objem ca 60 ml. Byl přidán ethylacetát (250 ml), a směs byla zahuštěna na objem Ča 200 ml. Byla přidána voda (100 ml). Fáze byly odděleny, a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (100ml). Spojená organická fáze byla vysušena nad Na₂SO4 a zahuštěna na odparce za sníženého tlaku na objem ca 150 ml. Po ochlazení na 5 °C byla vyloučená sraženina odsáta a sušena ve v vakuu. Bylo získáno 16 g (74j%) surového produktu, který byl rekrystalován z acetonitrilu. Bylo získáno 14,5 g (6^ó) látky IVa o HPLC čistotě vyšší než 9^ó.

Pomocí HR MS byla ověřena MW 378^87 (C14HBCIN4O4S).

‘H NMR (250 MHz, dmso-d6, 25 °C): □ 7,00 (d, J=6,9Hz, 1H); 4,85 (brs, 2H); 4,79 (d, J=4,3Hz, 1H); 4,72 (d, J=6,lHz, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,19 (quintet, J=7,4Hz, 1H); 3,89 (m, 1H);

3_z80 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,38-3,53 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,63 (sextet,

J-7,4Hz, 2H); 1 25 (m, 1H); 0,95 (t, J=7,6Hz, 3H).

Příklad 2:

Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-(7-chlorj»-5-(propylthio)- 3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cy<lopentan)ř-l,2-diolu (Va)

(lva)

Látka IVa (10,94 g, 28,9 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (232 ml) při 50 °C. Isopentylnitrit (5,09 g, 43,5 mmol) byl po kapkách přidán při 50 °C a reakční směs byla míchána při 50 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku narůžovělé 1/ pevné látky. Bylo získáno 11,1 g (981%) látky Va, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 3.

Alternativně lze látku Va rekrystalovat např. z MTBE.

Pomocí HR MS byla ověřena MW 389,86 (C14H20CIN5O4S).

'H NMR (250 MHz, dmso-d6, 25 °C): □ 5,13 (quartet, J=8,9Hz, 1H); 4,62 (dd, J=8_z6Hz, J=4,8Hz, 1H); 3,97 (dd, J=4,7Hz, J=l,6Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,51 (m, 4H); 3,21 (dt, J=7,0Hz, J=l,8Hz, 2H); 2,72 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 1,75 (sextet, J=7,3Hz, 2H); 1,02 (t, J=7,3Hz, 3H).

Příklad 3: jr

Příprava (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[[(lR,2S)-2-(3,4-difluor^henyl)cytlopropyl]amino]-5-'(propylthio)-3//-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyfrlopentap<-l,2-diolu (I, Ticagrelor)

. kyselina R-mandlová

(Va) (I) ·«···* 9 9 9 9 9 t „ · * * ^fc * * , . . - 5 · * * ρ ««<«· « · · · * _β ► * * » - ♦ · _ 4- .... .... .....

/

K. látce Va (1,95 g, 5 mmol) byl přidán acetonitril (20ml) a (lR,2S)-2-(3,4-difluo^pňenyl)cy^íopropanamin R-mandelát (1,64 g, 5,1 mmol). Po kapkách byl přidán diisopropylethylamin (1,61 g, 12,5 mmol) při 25 až 30 °C. Směs byla míchána 4 hodiny při 25 až 30 °C. Poté byla přidána voda (30 ml). Acetonitril byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojená organická fáze byla promyta vodou (20 ml) a v odpařena na odparce za sníženého tlaku za vzniku 2,54/g pevné látky. Surový produkt byl rekrystalován z acetonitrilu. Bylo získáno 2,2^ (8^/o) látky I (Ticagrelor) o HPLC čistotě vyšší než 9^0.

Pomocí HR MS byla ověřena MW 522,57 (C23H28F2N6O4S).

'H NMR (500 MHz, dmso-d6, 100 °C): □ 8,84 (b, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 4,98 (quartet, J=8,7Hz, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,62 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,55 (m, 4H); ^.97-3,10 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,64 (m, 2H); 1,53 (m, 1H); 1,36 (m, 1H); 0,93 (t, J=7,lHz, 3H).

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy ticagreloru vzorce I

HÓ OH (O vyznačující se tím, že sloučenina Via, VIb, nebo Víc,

kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený Cl-

-C4 alkyl, výhodně ve formě soli reaguje v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel s deprotekčním činidlem (krok a), přičemž získaná sloučenina vzorce IV

HÓ OH (II)/ kde Rje CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený Cl- C4 alkyl, se in situ za přítomnosti báze převede reakcí se sloučeninou vzorce III,

Cl

(ni) ₍ kdeXjeNH₂^ v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na sloučeninu vzorce IV, která krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla (krok b), • · * · • · · · *

·* e

(iv) kde R je CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl a X je NH₂, která se pak převede na ticagrelor vzorce I.
2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako deprotekční činidlo v kroku a) použije minerální kyselina.
3. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako minerální kyselina v kroku a) použije kyselina chlorovodíková nebo sírová.
4. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku a) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
5. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se krok a) provádí při teplotě 0 až 120 °C.
6. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina II vzniklá v kroku a) se použije bez izolace v kroku b).
7. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako báze v kroku b) použije terciární amin.
8. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku b) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
9. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že se krok b provádí při teplotě 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C.

n
10. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina IV krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla vybraného z řady ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.
11. Sloučenina vzorce IV.

X Cl

(IV) kde Rje CH₂CH₂OH, CH₂COOH, CH₂COOR1, R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený Cl-C4 alkyl a X je NH₂.
12. Způsob přípravy ticagreloru vzorce I

HO OH (I) vyznačující se tím, že sloučenina Vlál,

Λ (Vlál) výhodně ve formě soli reaguje v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel s deprotekčním činidlem (krok al), přičemž získaná sloučenina vzorce Ihv

se in situ za přítomnosti báze převede reakcí se sloučeninou vzorce lila

Cl

ν rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na sloučeninu vzorce IVa, která krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla (krok bl),

která v kroku cl reaguje s diazotačním činidlem v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce Va_>

která v kroku dl reaguje s (lR,2S)-2-(3,4-difluor^j>henyl)-cyklopropanaminem výhodně ve formě soli v přítomnosti báze v rozpouštědle a/nebo ve směsi rozpouštědel na ticagrelor vzorce I.
13. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se sloučenina Vial použitá v kroku al) použije ve formě soli s kyselinou L-vinnou.
14. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se jako deprotekční činidlo v kroku al) použije minerální kyselina.
15. Způsob přípravy podle nároků 12 a 14 vyznačující se tím, že se jako minerální kyselina v kroku al) použije kyselina chlorovodíková nebo sírová.
16. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku al) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
17. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se krok al) provádí při teplotě

0 až 120 °C.
18. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že sloučenina Ha vzniklá v kroku al) se použije bez izolace v kroku bl).
19. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se jako báze v kroku bl) použije terciární amin.
20. Způsob přípravy podle nároku 19 vyznačující se tím, že se jako báze v kroku bl) použije triethylamin.
21. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku bl) použije rozpouštědlo vybrané z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol, voda nebo jejich směsi.
22. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se krok bl provádí při teplotě 60 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 80 až 130 °C.
23. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se sloučenina IVa krystalizuje nebo rekrystalizuje z rozpouštědla vybraného z řady z ethylacetát, isopropylacetát, acetonitril.
24. Sloučenina vzorce IVa_ť

(IVa) .
25. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující setím, že se jako diazotační činidlo v kroku cl) použije isopentylnitrit nebo dusitan sodný.
26. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo v kroku cl) použije rozpouštědlo vybrané z řady acetonitril, toluen, voda nebo jejich směsi.
27. Sloučenina vzorce Va_x

(Va).
28. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující setím, že (lR,2S)-2-(3,4-difluorgphenyl)cyklopropanamin použitý v kroku dl) se použije ve formě soli s kyselinou R-mandlovou.
29. Způsob přípravy podle nároku 12 vyznačující se tím, že se jako báze v kroku dl) zvolí terciární amin nebo anorganická báze.
30. Způsob přípravy podle nároků 12 a 29 vyznačující se tím, že terciární amin se zvolí z řady triethylamin, diisopropylethylamin, a anorganická báze z řady uhličitan sodný, uhličitan draselný.