WO2014003098A1 - 三環性化合物 - Google Patents

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WO2014003098A1
WO2014003098A1 PCT/JP2013/067610 JP2013067610W WO2014003098A1 WO 2014003098 A1 WO2014003098 A1 WO 2014003098A1 JP 2013067610 W JP2013067610 W JP 2013067610W WO 2014003098 A1 WO2014003098 A1 WO 2014003098A1
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cancer
amino
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mmol
oxo
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PCT/JP2013/067610
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清 中山
武田　泰幸
憲康 萩野谷
内藤　博之
明慶 望月
正規 斉藤
高志 小田桐
憲宏 柴田
智之 常深
島崎　尚美
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第一三共株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic 5-aminoquinolone derivative having a glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitory activity or a salt thereof.
  • GSK3 glycogen synthase kinase 3
  • Glycogen synthase kinase 3 has been found as a serine / threonine kinase that phosphorylates glycogen synthase (Non-patent Document 1), and it is known that there are currently two subtypes of ⁇ and ⁇ . Since GSK3 ⁇ gene-deficient mice are embryonic lethal (Non-Patent Document 2), their functions are important in cell survival, and Akt signals (Non-Patent Document 3) and Wnt signals that are closely related to cancer (Non-Patent Document 2) It has been reported that it plays a wide role in the important signal of Patent Document 4).
  • GSK3 ⁇ gene-deficient mice are not embryonic lethal (Non-Patent Document 5), and it has been reported that some functions relating to sugar metabolism are different from normal ones. However, it has been reported that the functions are basically mutually complemented, and stronger signal suppression is observed when both GSK ⁇ and ⁇ genes are deficient (Non-patent Document 6).
  • GSK3 has a wide variety of targets such as amyloid protein, presenilin, ⁇ -catenin, cyclin D1 (Non-patent Document 7), and is attracting attention as a therapeutic target in various diseases.
  • Non-Patent Document 4 In the cancer region, phosphorylation of ⁇ -catenin by GSK3 governs the degradation of ⁇ -catenin in the cell and consequently suppresses gene expression via the transcription factor Tcf, and thus is widely positioned as a suppressor of colorectal cancer. It has been accepted (Non-Patent Document 4). However, in recent years, antitumor activity due to GSK3 inhibition has been reported in leukemias such as MLL leukemia and CML (Non-Patent Documents 8 and 9), and clinical trials for acute leukemia using the GSK3 inhibitor LY2090314 are also underway.
  • Non-Patent Document 10 Non-Patent Document 10
  • maleimide derivatives Patent Document 1
  • pyrimidine derivatives Patent Document 2
  • pyrimidinones Various skeletons have been reported as compounds that inhibit GSK3 (Non-Patent Document 10), maleimide derivatives (Patent Document 1, Non-Patent Document 11), pyrimidine derivatives (Patent Document 2, Non-Patent Document 12), and pyrimidinones.
  • Derivatives Patent Literature 3
  • pyridine derivatives Patent Literature 4
  • azole derivatives Non-Patent Literature 13
  • quinolone derivatives Patent Literature 5
  • a compound group that inhibits P2Y12 has been reported as a compound having a tricyclic aminoquinolone structure (Patent Document 6).
  • the present invention provides novel GSK3 inhibitory compounds.
  • the present invention also provides a medicament containing a GSK3 inhibitor compound, such as an anticancer agent.
  • R 1 represents a carboxy group, a carbamoyl group or a cyano group
  • R 2 represents a methyl group or a hydrogen atom
  • R 3 represents a halogen atom
  • R 4 has a piperidinyl group which may have a substituent selected from the following group A, a pyridyl group which may have a substituent selected from the following group A, and a substituent selected from the following group A.
  • a cyclohexanyl group or a hydrogen atom which may be X 1 represents C—H, C—F or N
  • X 2 represents CH 2 , NH or S.
  • Group A C 1 -C 6 alkyl group, acetyl group, methylsulfonyl group, hydroxyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxyl group or methoxy group.
  • R 1 is a carboxy group or a cyano group.
  • a glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a salt thereof.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [3] as an active ingredient.
  • An anticancer agent comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for treating cancer comprising administering the compound or salt thereof according to any one of [1] to [3].
  • Cancer is blood cancer (leukemia, lymphoma, multiple myeloma), brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, appendix cancer, colon cancer, anal cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal tract Stromal tumor, lung cancer, liver cancer, mesothelioma, thyroid cancer, kidney cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumor, melanoma, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma
  • the anticancer agent according to [6] which is myoma, kidney cancer, bladder cancer or testicular cancer.
  • Cancer is blood cancer (leukemia, lymphoma, multiple myeloma), brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, appendix cancer, colon cancer, anal cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal tract Stromal tumor, lung cancer, liver cancer, mesothelioma, thyroid cancer, kidney cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumor, melanoma, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma [8] The method for treating cancer according to [8], which is myoma, kidney cancer, bladder cancer, or testicular cancer.
  • novel tricyclic compound represented by the above formula (1) having GSK3 inhibitory activity Such novel compounds are useful as therapeutic agents for diseases associated with GSK3 function, such as anticancer agents.
  • GSK3 refers to a protein encoded by the GSK3 gene. Unless specifically distinguished, it includes both isomers GSK ⁇ and GSK ⁇ .
  • the GSK3 protein includes a GSK3 protein encoded by a full-length GSK3 gene, a GSK3 protein encoded by a GSK3 gene mutant (including a deletion mutant, a substitution mutant, and an additional mutant).
  • GSK3 includes homologs derived from various animal species.
  • the GSK3 inhibitor is an inhibitor of the function of GSK3 as a kinase.
  • tumors In the present invention, the terms “tumor” and “cancer” are used interchangeably.
  • tumors In the present invention, tumors, malignant tumors, cancers, malignant neoplasms, carcinomas, sarcomas, etc. may be collectively referred to as “tumors” or “cancers”.
  • C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkyl group” include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R 1 represents a carboxy group, a carbamoyl group or a cyano group.
  • R 2 represents a methyl group or a hydrogen atom.
  • R 3 represents a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • R 4 has a piperidinyl group optionally having a substituent selected from Group A, a pyridyl group optionally having a substituent selected from Group A, and a substituent selected from Group A.
  • An optionally substituted cyclohexanyl group or a hydrogen atom is shown.
  • the bonding position of the piperidinyl group and the pyridyl group is not particularly limited, but is preferably bonded at the 3rd or 4th position.
  • substituents substituted on the piperidinyl group pyridyl group and cyclohexanyl group
  • substitution on the nitrogen atom is preferred, and examples of the substituent include an acetyl group and a methyl group. Is particularly preferred.
  • substituent of the cyclohexanyl group a hydroxyl group is preferable.
  • X 1 represents C—H, C—F or N.
  • X 2 represents CH 2 , NH or S.
  • the compound of the present invention is more preferably any one of the following compounds.
  • a pharmaceutically acceptable salt can be obtained as desired.
  • such salts include hydrohalates such as hydrochloride and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfonate and trifluoromethanesulfone.
  • Lower alkane sulfonates such as acid salts and ethane sulfonates; aryl sulfonates such as benzene sulfonates and p-toluene sulfonates; formic acid, acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citric acid Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, oxalate salts, maleates; and amino acid salts such as ornithates, glutamates, aspartates; and the like. preferable.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; dibenzylamine salt , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, organic amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • inorganic salts such as ammonium salt
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof may exist as a free form or a solvate. It may exist as a hydrate by absorbing moisture in the air.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound of the present invention represented by the general formula (1), it may be an N-oxide, and these solvates and N-oxides are also within the scope of the present invention. included.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may be a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer, an optical isomer such as a d isomer, or an l isomer depending on the type or combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers, and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. It is.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the constituent atoms.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125, ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like. These compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotopic variations of the compound represented by general formula (1) are included within the scope of the present invention, whether radioactive or not.
  • the present invention also relates to a compound that is converted into the compound (1) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced,
  • a compound that is converted to compound (1) by hydrolysis or the like, or a “pharmaceutically acceptable prodrug compound” that is converted to compound (1) by hydrolysis or the like by gastric acid or the like is also encompassed in the present invention. .
  • the prodrug when an amino group is present in the compound (1), a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylamino Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylamino Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the compound (1) has a hydroxyl group
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated for example, the hydroxyl group is acetylated, palmitoyl.
  • a carboxy group is present in compound (I), a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylamino Methyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
  • a prodrug of the compound of the present invention can be produced from the compound (1) by a known method.
  • the prodrug of the compound of the present invention is a compound that changes to compound (1) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Is also included.
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the substituent can be protected with an appropriate protecting group, and the kind of the protecting group is not particularly limited.
  • the raw material used here can be purchased as a commercial product, is a compound known in the literature, or can be synthesized with reference to Examples or Reference Examples.
  • [Production Method 1] When benzoic acid 2 having a nitro group is available or can be synthesized, it can be synthesized as follows. The preferred order of production steps after the latter half of the intermediate 6 varies depending on the compound.
  • the substituent R in the enamine 4 is an alkyl group such as methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, etc., and represents an ester group as COOR. Even if this ester group is replaced with a cyano group, it can be synthesized in the same manner.
  • Process 1 The nitration reaction from compound 1 to 2 is carried out under generally known nitration conditions (Albright, LF; Carr. RVC; Schmitt, RJ Eds. Nitration; ACS Symposium Series 623, 1996). Specifically, for a substrate that is likely to undergo nitration, it can be carried out using acetic acid, concentrated sulfuric acid or the like as a solvent and 1 mol to excess mol of potassium nitrate at room temperature.
  • nitration In the case of a substrate in which nitration is difficult to proceed, it can be carried out using concentrated sulfuric acid or acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride as a solvent and using a large excess of nitric acid or fuming nitric acid under heating conditions. In some cases, nitration is performed only with fuming nitric acid without using a solvent. Further, as a nitro source, a salt such as diammonium cerium (IV) nitrate or an ester such as butyl nitrite may be used.
  • a salt such as diammonium cerium (IV) nitrate or an ester such as butyl nitrite may be used.
  • Process 2 The conversion from compound 2 to 3 is carried out by reacting 1 to excess moles of oxalyl chloride in the presence of a catalytic amount of N, N-dimethylformamide in a suitable solvent (dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.) that does not adversely affect the reaction.
  • a catalytic amount of N, N-dimethylformamide in a suitable solvent (dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.) that does not adversely affect the reaction.
  • a suitable solvent dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 80 ° C., and preferably 0 ° C. to room temperature.
  • Thionyl chloride can also be used as a reagent. In general, the residue obtained by distilling off the reagent and the solvent is directly used in the next step.
  • Process 3 Conversion from compound 3 to 5 is carried out by allowing 1 to several moles of acid chloride to act on 1 mole of the corresponding enamine in an appropriate solvent (toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) that does not adversely affect the reaction. it can.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine may be present in an amount of 1 mol to several mols.
  • the reaction temperature is in the range of 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature. However, when it is desired to proceed to the cyclization reaction, it may be heated to 50 ° C. to 100 ° C. in the presence of a base.
  • the reaction time is preferably about 30 minutes to 10 hours, more preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • Process 4 The cyclization reaction from compound 5 to 6 is carried out using 1 mol to several mols of an appropriate base such as sodium hydride or potassium carbonate in an appropriate solvent (tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, etc.) that does not adversely influence the reaction. To do.
  • the reaction temperature can be 0 to 100 ° C.
  • sodium hydride is used, it is preferably 0 ° C to 40 ° C, and when potassium carbonate is used, it is preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably about 30 minutes to 10 hours, more preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • Process 5 The reduction reaction from compound 6 to 7 is carried out in a suitable solvent (N, N-dimethylformamide, dichloroethane, etc.) that does not adversely affect the reaction using 10 to 100 wt% of palladium carbon catalyst with respect to the substrate. Is called.
  • a suitable solvent N, N-dimethylformamide, dichloroethane, etc.
  • the reaction time varies depending on the substrate and is several hours to several days.
  • the reaction temperature is preferably about 0 ° C to 40 ° C.
  • Reduction reactions from compounds 9 to 10 and 12 to 13 are performed in the same manner. Reduction can also be performed using other catalysts such as palladium hydroxide and platinum carbon catalyst, and metals such as iron and zinc under acidic conditions.
  • a salt such as sodium dithionite may also be used.
  • Step 6 The substitution reaction from compound 7 to compound 8 uses 1 mol to several mols of amine per 1 mol of the mother nucleus in an appropriate solvent (N, N-dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, etc.) that does not adversely affect the reaction. Implemented. In some cases, 1 mol to several mol of a base such as triethylamine is allowed to coexist.
  • the reaction temperature is preferably 40 ° C to 150 ° C, and more preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is several hours to several days.
  • the reaction temperature is 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is 12 hours to several days.
  • a method of heating at a reaction temperature of 160 ° C. for 1 hour is preferable.
  • it can also be synthesized by performing a coupling reaction using a metal catalyst such as palladium.
  • the reaction site is not a fluorine atom but a bromine atom or a chlorine atom.
  • 1,4-dioxane and toluene are particularly preferable, and 1 mol to several mols of amine or aromatic amine and 1 mol to several mols of cesium carbonate, sodium t-butoxide and the like as a base with respect to 1 mol of the mother nucleus, 0.01 to 0.1 mol of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium as a palladium catalyst, and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene or 2,2′-bis ( Diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl and the like are used in an amount of 0.01 to 0.2 mol, the reaction temperature is 70 to 120 ° C., and the reaction time is 6 hours to several days. The same applies to compounds 10 to 11 and 13 to 14.
  • Step 7 Deesterification from compounds 6 to 9 is carried out under general alkaline conditions in the case of methyl esters, ethyl esters, and isopropyl esters.
  • a suitable solvent that is easily miscible with water such as alcohol
  • an aqueous solution of 1 mol to large excess of sodium hydroxide is used, preferably about 3 to 10 mol.
  • the reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is about several hours to 1 day.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or the like can be used.
  • a reaction under acidic conditions such as concentrated hydrochloric acid-acetic acid can also be selected.
  • reaction temperature is preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is preferably 1 hour to 1 day. The same applies to compounds 7 to 10 and 8 to 11.
  • the amidation step of compounds 9 to 12 is carried out by adding HOBt (1-hydroxyl) to a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide in an appropriate solvent (such as dichloromethane) that does not adversely influence the reaction. It can also be carried out by adding an acidic additive such as benztriazole), but preferably 1 to several moles of hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium and several bases such as triethylamine.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • an appropriate solvent such as dichloromethane
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is about several hours to several days.
  • it can be synthesized by a simple method such as adding acid water to the reaction system after adjusting acid chloride using oxalyl chloride or the like.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction and is easily miscible with water is preferable.
  • the reaction temperature is about 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to several days, preferably 30 minutes to several hours.
  • the reaction temperature is 60 to 100 ° C., and the reaction time is half to several days.
  • the steps from compound 10 to 13, 11 to 14 are also carried out in the same manner.
  • Step 9 Although the cyanation step of compounds 14 to 15 can be performed by the action of a dehydrating agent such as triphosgene or phosphorus pentachloride, Tetrahedron Letter, No. 1, et al. 21, pp 1813-1616, 1977, a method using trifluoroacetic anhydride is preferred.
  • a dehydrating agent such as triphosgene or phosphorus pentachloride, Tetrahedron Letter, No. 1, et al. 21, pp 1813-1616, 1977
  • a method using trifluoroacetic anhydride is preferred.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction such as dichloroethane
  • 1 mol to excess mol of trifluoroacetic anhydride and 1 mol to excess mol of a base such as triethylamine are used.
  • the reaction can be carried out in pyridine as a solvent and base.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 40 ° C., and the reaction time
  • Step 10 The step of introducing an N atom from compound 18 to 20 can be carried out by allowing 1 to several moles of p-methoxybenzylamine to act in a solvent that does not adversely influence the reaction (such as N, N-dimethylformamide). it can. It is preferable to select an amine that can be easily deprotected, such as p-methoxybenzylamine and allylamine.
  • the reaction temperature is 60 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is several hours to several days.
  • Sodium azide can also be selected as another nitrogen source.
  • the process from compound 19 to 21 is similarly performed.
  • Step 11 The deprotection step of p-methoxybenzylamine from compound 21 to 11 is carried out by catalytic reduction using a palladium carbon catalyst in a hydrogen atmosphere or oxidation using DDQ or the like, as described in PROTECTIVE GROUPS in Organic Synthesis.
  • An automatic removal method can be used.
  • the reaction temperature is room temperature to 60 ° C., and the reaction time is several hours to half a day.
  • allylamine When allylamine is used, it can be carried out by using a method utilizing isomerization of an allyl group as described in PROTECTIVE GROUPS in Organic Synthesis.
  • a palladium carbon catalyst is used in an alcohol solution in an amount of 10 to 100 wt%, and methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid is allowed to coexist in an amount of 1 to a large excess.
  • the reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably 60 to 80 ° C.
  • the reaction time is several hours to 1 day. Subsequent conversion to carboxylic acid and substitution reaction are carried out in the same manner as in Step 6 and Step 7.
  • a compound in which the 9-position of the quinoline ring is a hydrogen atom can use the corresponding benzoic acid, but can be easily synthesized by the following method of reductively removing the halogen atom (in the scheme).
  • R represents an ester group, a carboxy group, a carbamoyl group, or a nitrile group
  • R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , and X 2 are as defined above.
  • the reduction reaction from compound 22 to 23 is carried out using an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction (such as tetrahydrofuran containing an antioxidant such as dichloroethane, methanol, ethanol, BHT, etc.).
  • an appropriate solvent such as tetrahydrofuran containing an antioxidant such as dichloroethane, methanol, ethanol, BHT, etc.
  • a mixed solvent of an aprotic solvent and an alcohol is used.
  • a catalyst such as palladium carbon is used in an amount of 10 to 100 wt%, preferably about 30 to 50 wt%, in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction temperature is 0 to 40 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time is several hours to several days.
  • a naphthyridine-type compound can be synthesized from the brominated intermediate 25 as described below in the same manner as in the above-mentioned “Production Method 2”. Step 13
  • the bromination reaction from compound 24 to 25 is carried out by reacting 2 mol or more of a suitable base such as methyl lithium or normal butyl lithium in an appropriate solvent (such as tetrahydrofuran or diethyl ether) that does not adversely influence the reaction, and then bromine.
  • a suitable base such as methyl lithium or normal butyl lithium
  • an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether
  • a source (1,2-dibromotetrachloroethane, phenyltrimethylammonium tribromide, etc.) is used in an amount of 1 mole to a large excess mole, preferably about several moles.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 6 hours.
  • the compound of the present invention inhibits GSK3, it can be used as a GSK3 inhibitor. Since GSK3 is known to be involved in diabetes and Alzheimer's disease, the compound of the present invention can be used for the treatment of these diseases, but preferably can be used for the treatment of cancer.
  • the type of cancer to be treated is not particularly limited as long as it is a cancer that is confirmed to be sensitive to a GSK3 inhibitor, but hematologic cancer (leukemia, lymphoma, multiple myeloma), brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer , Stomach cancer, appendix cancer, colon cancer, anal cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal stromal tumor, lung cancer, liver cancer, mesothelioma, thyroid cancer, kidney cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumor, black Tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, Kaposi sarcoma, myoma, kidney cancer, bladder cancer or testicular cancer.
  • hematologic cancer leukemia, lymphoma, multiple myeloma
  • brain tumor head and neck cancer
  • esophageal cancer Stomach cancer
  • appendix cancer colon
  • MLL mixed-lineage leukemia
  • the cell growth inhibitory activity can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • the cell growth inhibitory activity is carried out, for example, by comparing the degree of cell proliferation (for example, tumor cells) in the presence or absence of the test compound, as described in Test Example 2 below. Can do.
  • the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells. Examples of the method for measuring living cells include [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay and the like.
  • the antitumor activity in vivo can be examined using an antitumor test method usually used by those skilled in the art. For example, after transplanting various tumor cells into mice, rats, etc., and confirming the engraftment of the transplanted cells, the compound of the present invention is administered orally, intravenously, etc. The in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in the group and the tumor growth in the compound administration group.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, and is used as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or oral administration or transdermal administration. Administration can be by a variety of methods.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable material involved in transporting a compound of the present invention or a composition comprising a compound of the present invention from one organ or organ to another. (For example, excipient, diluent, additive, solvent, etc.).
  • an appropriate preparation for example, an oral preparation or an injection
  • oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions, and oily or aqueous suspensions.
  • oral administration it may be in the free form or in the salt form.
  • Aqueous preparations can be prepared by forming an acid adduct with a pharmaceutically acceptable acid or by forming an alkali metal salt such as sodium.
  • stabilizers, preservatives or solubilizers can be used in the preparation.
  • a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
  • the single dose may be stored in one container, and the multiple doses may be stored in one container.
  • solid preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, and lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention.
  • the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated.
  • liquid preparations include solutions, syrups, elixirs, emulsions, and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the compounds of the present invention.
  • the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • the compound of the present invention can be used for cancer treatment of mammals, particularly humans.
  • the dose and administration interval can be appropriately selected according to the judgment of the doctor according to the location of the disease, the height, weight, sex, or medical history of the patient.
  • the dosage range is from about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably from about 0.1 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day. It is.
  • it is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times and repeated at appropriate intervals.
  • the daily amount may exceed the above amount depending on the judgment of the doctor.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other antitumor agents.
  • antitumor antibiotics for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response regulator), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, alkylating agents, antimetabolites and other antitumor agents Etc.
  • BRM biological response regulator
  • hormones for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response regulator), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, alkylating agents, antimetabolites and other antitumor agents Etc.
  • examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pir
  • antineoplastic plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • hormones include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinyl estradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
  • the present invention includes a method for preventing and / or treating cancer characterized by administering the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the present invention includes the use of the compound of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof for producing the aforementioned medicament.
  • reaction mixture was diluted with chloroform, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform ⁇ 2%) to obtain the title compound (3.8 g) as an oil.
  • the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the solid (40 mg, 0.08 mmol) obtained above was dissolved in tetrahydrofuran (0.5 ml) -ethanol (0.5 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.29 ml) was added, and the mixture was heated at 60 ° C. for 8 hours. Stir.
  • reaction mixture was allowed to cool, 1M hydrochloric acid (0.3 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (25 mg) as a solid.
  • the catalyst was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the extract was washed successively with water (40 ml ⁇ 3) and saturated brine (40 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained residue was solidified with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to obtain the title compound (25 mg) as a solid.
  • reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Methanol was added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration and dried to obtain the title compound (3.54 g) as a solid.
  • the catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (149 mg) as a solid. It was.
  • Example 17 8-[(1-Acetylpiperidin-4-yl) amino] -6-amino-7,9-difluoro-1,1-dimethyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] quinoline-4-carboxylic acid
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in acetone (100 ml), potassium carbonate (6.6 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 18 hours. Under ice cooling, the solution was made weakly acidic with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Step 6 8-[(1-Acetylpiperidin-4-yl) amino] -6-amino-7,9-difluoro-1,1-dimethyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] quinoline-4-carboxylic acid
  • Example 18 The compound obtained in Example 18 (1.19 g, 2.8 mmol) was dissolved in methylene chloride (50 ml), ammonium chloride (3.0 g, 57 mmol), triethylamine (12 ml), hexafluorophosphoric acid (benzotriazole- 1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (1.6 g) was added and stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution and dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, and 10% aqueous citric acid was added.
  • Methanesulfonyl chloride was added to a solution of (1-hydroxy-5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) acetonitrile (3.48 g, 22.6 mmol) and triethylamine (12.6 ml, 902 mmol) in methylene chloride (40 ml) under ice-cooling. (2.1 ml, 27.1 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour and allowed to return to room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 6 8-[(1-Acetylpiperidin-4-yl) amino] -6-amino-7,9-difluoro-1,1-dimethyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] quinoline-4-carbonitrile
  • the amorphous was dissolved in a mixed solvent of 1,2-dichloroethane (15 mL) and ethanol (15 mL), 10% palladium carbon (AD, wet, 550 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Aqueous ammonia was added to the reaction solution, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Ethanol (10 mL) was added to the obtained residue, heated to 95 ° C., and aqueous ammonia was added until the insoluble material was dissolved. As it was heated, ammonia was gradually vaporized to precipitate a solid.
  • 6-amino-9-chloro-7,8-difluoro-1,1-dimethyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo [1,2-a] quinoline-4-carboxamide 200 mg, 1- (4-Aminopiperidin-1-yl) ethanone (250 mg, 1.76 mmol) was added to a dimethyl sulfoxide solution (5 ml) of 0.59 mmol) and stirred at 100 ° C. overnight. Water was added, the mixture was extracted with chloroform containing 10% methanol, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic anhydride (0.145 mL) was added to a dichloromethane solution (20 mL) of the compound obtained in Step 3 of Example 30 (223 mg, 0.519 mmol) and triethylamine (0.579 mL, 4.15 mmol) in an ice bath. , 1.04 mmol) was added and stirred. After 30 minutes, trifluoroacetic anhydride (0.145 mL, 1.04 mmol) and triethylamine (0.290 mL, 2.07 mmol) were further added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 32 Using the compound obtained in Example 32, the title compound was obtained as a solid in the same manner as in Example 33.
  • Trifluoroacetic acid (3 ml) was added to a solution of the above intermediate in methylene chloride (3 ml) and stirred for 7 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again.
  • 4M Hydrochloric acid / dioxane was added to the residue, the solvent was evaporated again, and the residue was solidified with dioxane-methanol to obtain the title compound (554 mg) as a solid.
  • Ethyl 3-ethoxy-3-iminopropionate hydrochloride (10.0 g, 51.1 mmol) was added to an ethanol solution of 1,2-diamino-2-methylpropane (4.96 g, 56.2 mmol) at room temperature. Stir for 1 hour. After the solvent was distilled off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) and tetrahydrofuran (150 ml) were added, and a tetrahydrofuran solution (50 ml) of N- (benzyloxycarbonyloxy) -succinimide (5.95 g, 23.9 mmol) was added dropwise at room temperature. For 2 hours.
  • 6-amino-9-chloro-7,8-difluoro-1,1-dimethyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo [1,2-a] quinoline-4-carboxylic acid ethyl ester 1- (4-aminopiperidin-1-yl) ethanone (528 mg, 3.71 mmol) was added to a dimethyl sulfoxide solution (3 ml) of 230 mg), and the mixture was stirred at 130 ° C. overnight. Water was added, the mixture was extracted with chloroform containing 10% methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Acetic acid (148 ⁇ l, 2.58 mmol) was added to make the solution acidic, and then the solution was made basic by adding aqueous ammonia, extracted with chloroform containing 10% methanol, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol system) to obtain the title compound (110 mg) as a solid.
  • 1,2-Diamino-2-methylpropane (3.93 ml, 37.9 mmol) was added to an ethanol solution (130 ml) of ethyl 2-cyanoethaneimidate hydrochloride (5.12 g, 34.5 mmol) at room temperature. Stir for hours. After the solvent was distilled off, tetrahydrofuran (300 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (150 ml) and ditert-butyl dicarbonate (8.27 g, 37.9 mmol) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine.
  • Triethylamine (436 ⁇ l, 3.13 mmol) was added and stirred overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Potassium carbonate (520 mg, 3.76 mmol) was added to an acetone solution (30 ml) of the residue (1.49 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added, the mixture was extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate was added, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Step 1 of Example 35 To the compound obtained in Step 1 of Example 35 (5 g, 17.3 mmol) were added thionyl chloride (8 ml) and N, N-dimethylformamide (3 drops), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml). A solution of the compound obtained in Step 1 of Example 45 (6.1 g, 19 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added, sodium hydrogen carbonate (1.5 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 8 hours. Stir for 10 hours.
  • thionyl chloride 8 ml
  • N, N-dimethylformamide 3 drops
  • the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate.
  • Acetonitrile (30 ml) and p-methoxybenzylamine (4.7 ml) were added to the oil (6.85 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Further, p-methoxybenzylamine (1 ml) was added and stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the mixture was diluted with chloroform containing 10% methanol and washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Trifluoroacetic acid (149 ⁇ l, 2.02 mmol) was added to a methylene chloride suspension (2 ml) of the obtained solid (75 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After running off the solvent, aqueous ammonia was added to make it basic, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (45 mg) as a solid.
  • the obtained residue was diluted with methanol, 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and the mixture was stirred. After evaporating the solvent under reduced pressure, isopropanol and ethyl acetate were added to the resulting residue and solidified to obtain the desired product (150 mg) as a solid.
  • Example 17 Using the compound obtained in Step 5 of Example 17 and 1- (4-aminopiperidin-1-yl) -2-methylpropan-2-ol, the title compound was obtained as a solid in the same manner as in Example 17. It was.
  • the kinase activity of GSK3 was measured in the presence or absence of the test compound.
  • the substrate peptide is phosphorylated by the kinase activity of GSK3. Since the substrate phosphorylated by the kinase changes to minus (negative) by the amount of the phosphate group compared to the non-phosphorylated substrate, this change is separated by the principle of electrophoresis (Mobility Shift Assay method) The degree of phosphorylation was then quantified.
  • a GSK3 ⁇ enzyme solution containing the GST-GSK3 protein and 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCl 2 was prepared. Dispensing into well plate (Corning).
  • test compound was dissolved in DMSO, and a dilution series was prepared using DMSO. This compound solution was added to the dispensed GSK3 enzyme solution, mixed, and then preincubated for 30 minutes at room temperature.
  • a substrate solution 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCl 2 , ATP (final concentration 20 ⁇ M), FL -Peptide 15 (caliper life science) was added and mixed, and then allowed to stand at 28 ° C for 1.5 hours to allow the enzyme reaction to proceed.
  • reaction stop solution 100 mM HEPES (pH 7.4), 0.015% Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1% Coating Reagent 3 (caliper life science) was applied to each well.
  • the phosphorylated substrate and the non-phosphorylated substrate were separated using caliper life science EZ Reader II, and the ratio of phosphorylation of the substrate peptide (Conversion) and the inhibitory activity (Inhibition) were measured. By fitting the measured value to the sigmoid curve, the concentration at which the compound exhibited 50% inhibition was calculated as the IC 50 value of GSK3 ⁇ enzyme inhibitory activity.
  • the IC 50 value of each Example compound was 20 nM or less.
  • Test Example 2 Anti-cell test Human malignant melanoma cell line A375 cells (ATCC) was seeded in a 96-well plate (2000 / well), and a dilution series of a specimen containing the test compound was prepared and added to each well. After culturing for 4 days, CellTiter-Glo TM Luminescent Cell Viability Assay (Promega) was added to each well, and the change in the amount of ATP was measured. The 50% cell growth inhibitory activity (GI 50 ) is calculated by the following formula.
  • T represents the measured value of the test compound added well for 4 days
  • C represents the measured value of the well not added with test compound for 4 days
  • T 0 represents the initial measured value when the test compound was added
  • the compounds of Examples 1 to 16, 18 to 36, 39 to 50, 52, and 53 had a GI 50 value of 50 nM or less.
  • MTD maximum tolerated dose
  • GI (%) (1-A / B) ⁇ 100
  • A Mean tumor volume on the date of determination in the compound administration group (*)
  • B Mean tumor volume on the date of determination in the untreated control group (*) *: The tumor volume was calculated by 1/2 ⁇ [tumor major axis] ⁇ [tumor minor axis] ⁇ [tumor minor axis].
  • Example 1 Of the Example compounds tested, Examples 1, 2, 11, 13, 18, 20, 21, 22, 25, 27, 30, 32, 36 to 44, 47, 50, 53, 54 are MTD. Tumor growth inhibition with GI (%)> 30 was shown at the following concentrations.

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Abstract

ＧＳＫ３を阻害し、ＧＳＫが関係する疾患の治療に有用な新規化合物を提供すること。 下記一般式で表される化合物を提供する。 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２は、明細書中のそれぞれの定義と同義である。］ で表される化合物またはその塩。

Description

三環性化合物
　本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害活性を有する三環性５－アミノキノロン誘導体またはその塩に関する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）はグリコーゲンシンターゼをリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼとして見いだされ（非特許文献１）、現在αおよびβの２つのサブタイプが存在することが知られている。ＧＳＫ３β遺伝子欠損マウスは胚性致死であることから（非特許文献２）その機能は細胞の生存において重要であり、癌との関連性も深いＡｋｔシグナル（非特許文献３）やＷｎｔシグナルなど（非特許文献４）の重要なシグナルにおいて、広く役割を果たしていることが報告されている。これに対し、ＧＳＫ３α遺伝子欠損マウスは胚性致死ではなく（非特許文献５）、一部の糖代謝に関する機能が正常に比べて異なることが報告されている。しかし、その機能は基本的に相互補完されており、ＧＳＫαおよびβ両方の遺伝子が欠損している場合により強いシグナル抑制が見られることが報告されている（非特許文献６）。
ＧＳＫ３の標的はグリコーゲンシンターゼ以外にもアミロイド蛋白質、プレセニリン、βカテニン、サイクリンＤ１など多岐に渡っており（非特許文献７）、様々な疾患において治療標的として注目を集めている。
癌領域においては、ＧＳＫ３によるβカテニンのリン酸化は、細胞内でβカテニンの分解を司り、結果として転写因子Ｔｃｆを介した遺伝子発現を抑制することから、大腸癌の抑制因子としての位置付けが広く受け入れられている（非特許文献４）。
しかし、近年、ＭＬＬ白血病、ＣＭＬ等の白血病においてＧＳＫ３阻害による抗腫瘍活性が報告されており（非特許文献８、９）、ＧＳＫ３阻害剤ＬＹ２０９０３１４を用いた急性白血病に対する臨床試験も進められている。
ＧＳＫ３を阻害する化合物としては、多様な骨格が報告されており（非特許文献１０）、マレイミド誘導体（特許文献１、非特許文献１１）、ピリミジン誘導体（特許文献２、非特許文献１２）、ピリミジノン誘導体（特許文献３）、ピリジン誘導体（特許文献４）、アゾール誘導体（非特許文献１３）、キノロン誘導体（特許文献５、非特許文献１４）等が報告されている。
一方、三環性アミノキノロン構造を有する化合物としては、Ｐ２Ｙ１２を阻害する化合物群が報告されている（特許文献６）。
WO2003/076398 WO2003/070729 WO2003/072579 WO2003/068773 WO2007/106537 EP1650192
Eur. J. Biochem. 107 519-527 (1980) Nature 406 86-90 (2000) Nature 378 785-789(1995) Science 272 1023-1026 (1996) Cell Metab. 6 329-337 (2007) Dev Cell. 12 957-971 (2007) Int. J. Alzheimers Dis. 2011 Article ID:505607 (2011) Nature 455 1205-1209 (2008) Blood 119 2335-2345 (2012) Expert Opin. Ther. Patents 15 1315-1331 (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 899-903 (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 2127-2130 (2004) J. Med. Chem 46 3333-3341 (2003) Bioorg. Med. Chem. 20 1188-1200 (2012)
本発明は、新規なＧＳＫ３阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、ＧＳＫ３阻害化合物を含有する医薬、例えば抗癌剤を提供するものである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される構造を有する化合物またはその塩が、強いＧＳＫ－３阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
[式中、
Ｒ１は、カルボキシ基、カルバモイル基またはシアノ基を示し、
Ｒ２は、メチル基または水素原子を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピペリジニル基、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキサニル基または水素原子を示し、
Ｘ１は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＦまたはＮを示し、
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｎ－ＨまたはＳを示す。］
で表される化合物またはその塩。
 
Ａ群：１～３個のハロゲン原子、水酸基またはメトキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、アセチル基、メチルスルホニル基、水酸基。
［２］Ｒ１が、カルボキシ基またはシアノ基である［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］次の群から選ばれる１の化合物またはその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［４］［１］～［３］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤。
［５］［１］～［３］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
［６］［１］～［３］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
［７］［１］～［３］のいずれか１に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
［８］［１］～［３］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
［９］癌が、血液癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌または睾丸癌である［６］に記載の抗癌剤。
［１０］癌が、血液癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌または睾丸癌である［８］に記載の癌の治療方法。
　本発明によって、ＧＳＫ３阻害活性を有する、上記式（１）で表される新規三環性化合物が提供される。このような新規化合物は、ＧＳＫ３機能と関連する疾患の治療薬、例えば抗癌剤として有用である。
　本発明において、ＧＳＫ３とは、ＧＳＫ３遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。特に区別して記載しない限りは、アイソマーであるＧＳＫαおよびＧＳＫβの両方を含む。ＧＳＫ３蛋白質は、完全長のＧＳＫ３遺伝子によってコードされるＧＳＫ３蛋白質またはＧＳＫ３遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるＧＳＫ３蛋白質等を含む。本発明において、ＧＳＫ３とは、種々の動物種由来のホモログも含む。
　本発明において、ＧＳＫ３阻害剤とは、ＧＳＫ３のキナーゼとしての機能の阻害剤という。
　本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
　本発明において、
　「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　以下に、式（１）中の各置換基について説明する。
　下記一般式（１）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Ｒ１は、カルボキシ基、カルバモイル基またはシアノ基を示す。
Ｒ２は、メチル基または水素原子を示す。
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、フッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
Ｒ４は、上記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピペリジニル基、上記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、上記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキサニル基または水素原子を示す。
　ここで、ピペリジニル基およびピリジル基の結合位置は特に限定されないが、３位もしくは４位の位置で結合することが好ましい。
　ピペリジニル基、ピリジル基およびシクロヘキサニル基に置換する置換基は特に限定されないが、ピペリジニル基およびピリジル基の場合は、窒素原子上に置換することが好ましく、置換基としては、アセチル基およびメチル基が特に好ましい。シクロヘキサニル基の置換基としては、水酸基が好ましい。
　Ｘ１は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＦまたはＮを示す。
　Ｘ２は、ＣＨ２、Ｎ－ＨまたはＳを示す。
　また、本発明の化合物は下記のいずれか１の化合物であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
本発明の一般式（１）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
  本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
  本発明の一般式（１）で表される化合物又はその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素－１２５、（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
  また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
  上記プロドラッグとしては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
  本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁～１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。
　次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。ここで用いる原料は市販品として購入することができるか、文献公知の化合物であるか、実施例または参考例を参考にして合成することができる。
［製造法１］
ニトロ基を有する安息香酸２が入手もしくは合成可能な場合には、以下のように合成することができる。後半の中間体６以降の製造工程は、好ましい順序が化合物によって異なる。また、エナミン４中の置換基Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチルなどのアルキル基であり、ＣＯＯＲとしてエステル基を示す。このエステル基が、シアノ基に置き換わっていても同様に合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
以下に、上記スキームの各工程を示す（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２は、上記と同義である。）。
工程１
化合物１から２へのニトロ化反応は、一般に知られているニトロ化の条件で行われる（Ａｌｂｒｉｇｈｔ、Ｌ．Ｆ．；Ｃａｒｒ．Ｒ．Ｖ．Ｃ．；Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｒ．Ｊ．Ｅｄｓ．Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ；ＡＣＳ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ　６２３、１９９６）。具体的には、ニトロ化が進行しやすい基質については、酢酸、濃硫酸などを溶媒として、室温にて1モル～過剰モルの硝酸カリウムを用いて実施できる。ニトロ化が進行しにくい基質の場合には、濃硫酸もしくは無水酢酸や無水トリフルオロ酢酸を溶媒として、加熱条件にて大過剰の硝酸や発煙硝酸を用いることで実施できる。溶媒を用いず、発煙硝酸のみでニトロ化を行う場合もある。また、ニトロ源として、硝酸二アンモニウムセリウム（IV）などの塩や、亜硝酸ブチルなどのエステルが用いられる場合もある。また、二酸化窒素とオゾンガスを共存させる方法も報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈ．；Ｍｕｒａｓｈｉｍａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｋ．；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９１，８１７－８１８）。
工程２
化合物２から３への変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ジクロロメタンやテトラヒドロフランなど）中、触媒量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド存在下、１～過剰モルのオキサリルクロリドを作用させることで実施される。反応時間は３０分～２４時間、反応温度は０℃～８０℃であり、０℃～室温が好ましい。試薬としてチオニルクロリドを用いることも出来る。一般に、試薬および溶媒を留去した残渣を、そのまま次の工程に用いる。
工程３
化合物３から５への変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（トルエンやテトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、対応するエナミン１モルに対し、１モル～数モルの酸クロリドを作用させることにより実施できる。必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を１モル～数モル共存させることもある。反応温度は０℃～１００℃の範囲で、０℃～室温が好ましいが、環化反応まで進行させたい場合は、塩基共存下、５０℃～１００℃に加熱しても良い。反応時間は３０分～１０時間程度が好ましく、３０分～３時間程度がさらに好ましい。
工程４
化合物５から６への環化反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフランやアセトン、アセトニトリルなど）中、水素化ナトリウムや炭酸カリウムなどの適当な塩基を１モル～数モル用いて実施する。反応温度は０℃～１００℃の範囲で行うことができる。水素化ナトリウムを用いる場合は、０℃～４０℃が好ましく、炭酸カリウムを用いる場合は６０℃～１００℃が好ましい。反応時間は３０分～１０時間程度が好ましく、３０分～３時間程度がさらに好ましい。
工程５
化合物６から７への還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドやジクロロエタンなど）中、水素雰囲気下、基質に対しパラジウム炭素触媒を１０～１００ｗｔ％用いて行われる。反応時間は基質により異なり、数時間～数日である。反応温度は０℃～４０℃程度が好ましい。化合物９から１０、１２から１３への還元反応も同様に行われる。
水酸化パラジウム、プラチナ炭素触媒などの他の触媒や、酸性条件で鉄・亜鉛などの金属を用いて還元することもできる。また、亜ジチオン酸ナトリウムなどの塩を用いても良い。
工程６
化合物７から８への置換反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシドやＮ－メチルピロリドンなど）中、母核１モルに対し、アミンを１モル～数モル用いて実施される。場合によっては、トリエチルアミンなどの塩基を１モル～数モル共存させる。キノロン母核の場合は、反応温度は４０℃～１５０℃が好ましく、さらに好ましくは反応温度６０℃～１００℃である。反応時間は数時間～数日で行われる。ナフチリジン母核（Ｘ１がＮ原子）の場合には母核の反応性が比較的低く、反応温度８０℃～１２０℃、反応時間は１２時間～数日で行われるが、マイクロウェーブ反応装置にて、反応温度１６０℃で一時間加熱する方法が好ましい。ほかに、パラジウムなどの金属触媒を用いたカップリング反応を行うことで合成することもできる。その場合には反応部位がフッ素原子ではなく、臭素原子や塩素原子である方が好ましい。溶媒としては１，４－ジオキサン、トルエンが特に好ましく、母核１モルに対し、アミンまたは芳香族アミンを１モル～数モル、塩基として炭酸セシウム、ナトリウムｔ－ブトキシド等を１モル～数モル、パラジウム触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等を０．０１～０．１モル、触媒リガンドとして４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンや２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等を０．０１～０．２モル用いて、反応温度７０℃～１２０℃、反応時間は６時間～数日で実施される。化合物１０から１１、１３から１４の場合も同様である。
工程７
化合物６から９への脱エステル化は、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルの場合には一般的なアルカリ性条件で行われる。アルコールなどの水と混和しやすい適当な溶媒中、１モル～大過剰モルの水酸化ナトリウム水溶液が用いられ、好ましくは３モルから１０モル程度である。反応温度は室温～１００℃で、好ましくは５０℃～８０℃である。反応時間は数時間～１日程度で行われる。水酸化ナトリウムの他に、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。また、場合によっては濃塩酸－酢酸のような、酸性条件下の反応を選択することもできる。一方、ｔ－ブチルエステルの場合には、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中、数モル～大過剰のトリフルオロ酢酸を作用させる。反応温度は０℃～室温が好ましく、反応時間は１時間～１日が好ましい。化合物７から１０、８から１１についても、同様に行われる。
工程８
化合物９から１２のアミド化工程は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤に、ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンズトリアゾール）などの酸性の添加剤を加えることでも実施可能であるが、好ましくはヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムを１モル～数モル、トリエチルアミンなどの塩基を数モル～大過剰モル、塩化アンモニウムなどの窒素源を数モル～大過剰モル用いて実施する。反応温度は０℃～４０℃程度、反応時間は数時間～数日程度で行われる。また、基質によっては、オキサリルクロリドなどを用いて酸クロリドを調整後、反応系にアンモニア水を加えるような簡便な方法でも合成可能である。溶媒は反応に悪影響をおよぼさず、水と混和しやすいもの（テトラヒドロフランやアセトニトリル、ジオキサンなど）が好ましい。反応温度は０℃～６０℃程度で行われる。反応時間は３０分～数日であり、３０分～数時間が好ましい。一方、エステルを加水分解せず、アンモニア／メタノール溶液やアンモニア水と封管中で過熱することでも合成することができる。反応温度は６０℃～１００℃、反応時間は半日～数日間で行われる。化合物１０から１３、１１から１４への工程についても同様に行われる。
工程９
化合物１４から１５のシアノ化工程は、トリホスゲンや五塩化リンなどの脱水剤を作用させて行うこともできるが、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ，Ｎｏ．２１，ｐｐ１８１３－１８１６，１９７７に記載されている、トリフルオロ酢酸無水物を用いる方法が好ましい。反応に悪影響を与えない溶媒（ジクロロエタンなど）中、トリフルオロ酢酸無水物を１モル～過剰モル、トリエチルアミンなどの塩基を１モル～過剰モル用いる。もしくは、溶媒兼塩基としてピリジン中で反応を行うこともできる。反応温度は０℃～４０℃が好ましく、反応時間は３０分～数日が好ましい。
［製造法２］
ニトロ基を有さない安息香酸からは、以下のような方法で合成できる。環化反応を行うタイミングは、化合物によって異なる。窒素源には、ベンジルアミン、アリルアミン、アジド、アンモニアなどが利用できる（スキーム中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２は、上記と同義である。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
工程１０
化合物１８から２０へのＮ原子の導入工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）中、ｐ－メトキシベンジルアミン類を１モル～数モル作用させることで行うことができる。ｐ－メトキシベンジルアミン、アリルアミンなどの脱保護が容易なアミンを選択することが好ましい。反応温度は６０℃～２００℃で、好ましくは８０℃～１００℃である。反応時間は数時間～数日で行われる。別の窒素源として、アジ化ナトリウムを選択することもできる。化合物１９から２１への工程についても同様に行われる。
工程１１
化合物２１から１１へのｐ－メトキシベンジルアミンの脱保護の工程は、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているように、水素雰囲気下パラジウム炭素触媒などを用いる接触還元や、ＤＤＱなどを用いた酸化的除去法を用いることができる。好ましくは、反応に悪影響を及ぼさない適切な溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）中、トリフルオロ酢酸を数モル～大過剰用い、必要に応じて触媒量～数モルのアニソールを添加する方法を用いる。反応温度は室温～６０℃、反応時間は数時間から半日程度で行われる。その後の、カルボン酸への変換と、置換反応は、工程６および工程７と同様に行う。
アリルアミンを使用した場合には、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているように、アリル基の異性化を利用する方法を用いて行うことができる。好ましくは、アルコール溶液中、パラジウム炭素触媒を１０～１００ｗｔ％用い、メタンスルホン酸やトリフルオロ酢酸を１モル～大過剰モル共存させる。反応温度は室温～１００℃で、６０～８０℃が好ましい。反応時間は数時間～１日かけて行う。その後の、カルボン酸への変換と、置換反応は、工程６および工程７と同様に行う。
［製造法３］
キノリン環の９位が水素原子である化合物は、相当する安息香酸を利用することもできるが、以下のようなハロゲン原子を還元的に除去する方法で、簡便に合成することができる（スキーム中、Ｒはエステル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ニトリル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２は、上記と同義である。）。
工程１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
化合物２２から２３への還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない適切な溶媒（ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ＢＨＴなどの酸化防止剤を含むテトラヒドロフランなど）を用いて行う。好ましくは、非プロトン性溶媒とアルコールとの混合溶媒を用いる。パラジウム炭素などの触媒を１０～１００ｗｔ％、好ましくは３０～５０ｗｔ％程度用い、水素雰囲気下にて行う。反応温度は０～４０℃であるが、室温が好ましい。反応時間は数時間～数日で行われる。
［製造法４］
ナフチリジンタイプの化合物は、以下のようにブロモ化された中間体２５から、上述の「製造法２」と同様の手順で合成できる。
工程１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
化合物２４から２５へのブロモ化反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフランやジエチルエーテルなど）中、２モル以上のメチルリチウムやノルマルブチルリチウムなど適当な塩基を作用させた後、臭素源（１，２-ジブロモテトラクロロエタンやフェニルトリメチルアンモニウム　トリブロミドなど）を1モル～大過剰モル、好ましくは数モル程度用いて実施する。反応温度は－１００℃～室温程度、反応時間は３０分～６時間で行われる。
［製造法５］
前述したエナミン４は、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（７），１１６２－１１７０，２００６（Ａ法）もしくは、Ｅｕｒｏｐｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（３）５０５－５１１，２００５（Ｂ法））で知られているような方法を参考にして合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
　本発明の化合物は、ＧＳＫ３を阻害するので、ＧＳＫ３阻害剤として用いることができる。ＧＳＫ３は糖尿病、アルツハイマー病に関与することが知られているので、本発明の化合物は、これらの疾患の治療に用いることも可能であるが、好ましくは癌の治療に用いることができる。
治療の対象となる癌の種類はＧＳＫ３阻害剤に対して感受性が確認される癌であれば特に限定されないが、血液癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌または睾丸癌が挙げられる。
　ＭＬＬ（mixed-lineage leukemia）遺伝子の転座が認められる白血病や急性白血病等の血液がん、ＧＳＫ３の活性化みられる膵臓癌、大腸癌、グリオーマ細胞、黒色腫等が好ましい。
　細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例２に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　また、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日～数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
　固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
　本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、アルきる化剤、代謝拮抗剤その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ － オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４ ’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
  本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
  さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から入手可能であるか、文献公知の製法により合成することができる。
以下に、本願発明に関わる参考例と実施例（合成）を示す。
実施例１
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－｛［３－（ピリジン－２－イル）プロピル］アミノ｝－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
エチル　［（４Ｒ）－４－メチル－１，３－チアゾリジン－２－イリデン］エタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（２Ｒ）－２－アミノプロパン－１－チオール（５ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、氷浴下トリエチルアミン（５．４６ｍＬ、３９．１７ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（４．５２ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加温し、３日間攪拌した。反応液を室温に戻し、クロロホルムで希釈、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（６．８３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.12-1.28 (6H, m), 2.84 (1H, dd, J = 11.4, 6.5 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 9.9, 5.7 Hz), 3.93-4.03 (2H, m), 4.08-4.18 (1H, d, J = 40.0 Hz), 4.51 (1H, s), 8.16 (1H, brs).
ESI m/z188 (M + H)+.
（工程２）
（１Ｒ）－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（２０．８０ｇ、８６．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁させ、室温にてオキサリルクロリド（１７．５１ｍＬ，２００．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴を加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残留物のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に対し、氷浴下、エチル　［（４Ｒ）－４－メチル－１，３－チアゾリジン－２－イリデン］エタノエート（１２．５３ｇ、６６．９１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４．９７ｍＬ、２００．７４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃に加熱して、４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（１０．１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 11.5, 7.6 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.74-5.81 (1H, m).
（工程３）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（１Ｒ）－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（３．９１ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ－Ｃ（ＡＤ，ｗｅｔ，３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０時間攪拌した。触媒をろ去した後、ろ液を水に注ぎ、析出した固体をろ取することで、標記化合物（２．７９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.95 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 11.5, 7.7 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 5.68-5.75 (1H, m), 7.00 (2H, s).
（工程４）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－｛［３－（ピリジン－２－イル）プロピル］アミノ｝－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（２．７９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、３－（２－ピリジル）プロピルアミン（４．８８ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６０ｍＬ，５４．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で８時間、９０℃で１５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム→２％）にて精製し、標記化合物（３．８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.04-2.12 (2H, m), 2.87-2.93 (3H, m), 3.45-3.56 (3H, m), 4.39-4.47 (2H, m), 4.53 (1H, br s), 5.64-5.74 (1H, m), 6.74 (2H, br s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.51-8.57 (1H, m).
（工程５）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－｛［３－（ピリジン－２－イル）プロピル］アミノ｝－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－｛［３－（ピリジン－２－イル）プロピル］アミノ｝－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（３．８０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４８．０５ｍＬ，４８．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃に加熱し、２．５時間攪拌した。大部分のエタノールを減圧留去した後、反応液に１Ｍ塩酸水（５０ｍＬ）、飽和重曹水を加えて、１０％メタノール／クロロホルムで抽出した。減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル、ジクロロメタンの混合液で固体化、ろ取し、標記化合物（０．５９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.88-3.00 (3H, m), 3.52-3.63 (3H, m), 5.01 (1H, br s), 5.72-5.78 (1H, m), 6.49 (2H, br s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.62 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.3 Hz).
HRESIMS calcd for C21H20F2N4O3S + H 447.13024, found 447.12693.
実施例２
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
実施例１の工程３で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（４５２ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５４ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２８８ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.45 (6H, m), 2.88 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.12-3.18 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J = 11.5, 7.7 Hz), 4.06 (1H, br s), 4.36-4.51 (2H, m), 5.66-5.72 (1H, m), 6.76 (2H, br s).
（工程２）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－（メチルアミノ）－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（２８８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。大部分のエタノールを減圧留去した後、１Ｎ塩酸水（４ｍＬ）を加え、１０％メタノール／クロロホルムで抽出した。減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル、エタノールの混合液で固体化、ろ取し、標記化合物（７０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.00-3.11 (3H, m), 3.14 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.7, 7.7 Hz), 5.67-5.81 (1H, m), 6.38 (1H, br s), 7.18 (2H, br s).
HRESIMS calcd for C14H13F2N3O3S + H 342.07239, found 342.06854.
実施例３
（１Ｒ）－６－アミノ－８－｛［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル］アミノ｝－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例１の工程３で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍｌ）に１－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メチルアミン（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１００度で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン系）で精製し、固体を得た。得られた固体（５５ｍｇ）のエタノール懸濁液（１．５ｍｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７８０μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、６０度で４時間撹拌した。１Ｍ塩酸にて中和し、飽和重曹水を加えて１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、標記化合物（３８ｍｇ、６９％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.30 (3H, d, J = 5.7 Hz), 3.15 (1H, d, J= 11.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 11.5, 9.7 Hz), 3.33-3.77 (9H, m), 5.71-5.78 (1H, m), 6.26 (1H, br s), 7.23 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 428[M+H]+.
実施例４
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１Ｒ）－６－アミノ－８－｛［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
実施例１の工程３で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ)、Ｎ－メチルピロリドン（１ｍｌ）の混合物を１００℃で１１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル－飽和重曹水に分配し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→２:８) で精製し、標記化合物を固体 (１４５ｍg) として得た。
 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.38-1.44 (10H, m), 1.47 (9H, s), 2.83-2.96 (3H, m), 3.50 (1H, dd, J = 11.2, 7.6 Hz), 3.76-3.85 (2H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.39-4.47 (2H, m), 5.65-5.72 (1H, m), 6.79 (1H, br s).
（工程２）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－（ピペリジン－４－イルアミノ）－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１Ｒ）－６－アミノ－８－｛［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（１４０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５５ｍｇ）を固体として得た。
 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.65-1.75 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.29-3.36 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.4, 7.3 Hz), 3.77-3.86 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.56-5.77 (3H, m), 8.21-8.31 (1H, m), 8.52-8.59 (1H, m).
（工程３）
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－（ピペリジン－４－イルアミノ）－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２７μｌ)、アセチルクロライド（１２μｌ)を加え、同温にて０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル－飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１) で精製し、固体を得た。
上記で得られた固体（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(０．５ｍｌ）－エタノール(０．５ｍｌ)に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍｌ）を加え、６０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を放冷後、氷冷下１Ｍ塩酸（０．３ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル－飽和食塩水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（２５ｍｇ）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.44 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.12-2.20 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.74-2.83 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.16-3.25 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 11.5, 7.8 Hz), 3.83-4.09 (3H, m), 4.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.71-5.79 (1H, m), 6.54 (2H, br s).
実施例５
（１Ｒ）－８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例１の工程３で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（１１．２７ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、６５℃で加熱下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３３．５ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。同温度で５０分間攪拌後、室温まで冷却した。反応液に酢酸（１．９２ｍｌ）を加え室温で攪拌し、析出した固体を濾取し水で洗浄した。真空ポンプで４０℃に加熱しながら乾燥し、目的のカルボン酸体をモル純度７割程度含む混合物（３．７５ｇ）を固体として得た。本中間体はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
ESI-MS m/z: 331 (M+H)+.
（工程２）
（１Ｒ）－８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
前工程で得られた固体（２００ｍｇ）、１－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］エタノン（１７５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）に溶解し、１００℃にて２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）に付し、標記化合物（９３ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.43 (3H, m), 1.53-1.86 (3H, m), 2.00-2.20 (4H, m), 2.96 (1H, t, J= 11.4 Hz), 3.18-3.66 (3.7H, m), 3.79-4.07 (2.3H, m), 4.14-4.36 (1H, m), 5.66-5.82 (1H, m), 6.31-6.76 (2H, br).
MS (ESI) m/z: 453 (M + H)+.
実施例６
（１Ｒ）－８－｛［（３Ｒ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例５の工程１で得られた固体および、１－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジル］エタノンを用いて、実施例５の工程２と同様の方法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.51-1.71 (2H, m), 1.71-1.89 (1H, m), 2.05-2.19 (4H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.13-3.40 (2H, m), 3.48-3.66 (1.5H, m), 3.78-4.01 (2H, m), 4.08-4.32 (1.5H, m), 5.65-5.84 (1H, m), 6.32-6.78 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 453 (M + H)+.
実施例７
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－８－｛［（３Ｒ）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例５の工程１で得られた固体および（３Ｒ）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イルアミンを用いて、実施例５の工程２と同様の方法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -4.45 (1H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.66-1.81 (2H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.15-3.27 (2H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.46-3.65 (2H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.43-4.54 (1H, m), 5.70-5.81 (1H, m), 6.36-6.68 (2H, br).
MS (ESI) m/z: 489 (M + H)+.
実施例８
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１Ｒ）－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン―４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
３－クロロ－２，４，５－トリフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（６．２４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２滴を加え、室温にてオキサリルクロリド（４．２６ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮、トルエン共沸し、残留物として油状物を得た。上記残留物の一部（４．７６ｇ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、実施例１の工程１で得られたエチル　［（４Ｒ）－４－メチル－１，３－チアゾリジン－２－イリデン］エタノエート（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を、氷冷下滴下した。室温にて１時間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて粗く精製し、油状物（４．１４ｇ）を得た。上記油状物を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴下、水素化ナトリウム（５５％　ｉｎ　ｏｉｌ，３９０ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分攪拌した後、氷浴下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄、ろ取し、標記化合物（１．７４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.45 (6H, m), 3.01 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.5, 7.3 Hz), 4.38-4.44 (2H, m), 6.72-6.78 (1H, m).
（工程２）
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン―４－カルボン酸　エチルエステル
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン―４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（１Ｒ）－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン―４－カルボン酸　エチルエステル（１．７４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合液に溶解し、５％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ、８７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。触媒を酢酸エチルで洗いながらろ去し、得られたろ液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、低極性成分として標記９－クロル体（１．１５ｇ）、高極性成分として標記９－水素体（１７４ｍｇ）をそれぞれ固体として得た。
９－クロル体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.90 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 11.0, 6.9 Hz), 4.40-4.47 (2H, m), 6.66-6.72 (1H, m).
９－Ｈ体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.94 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.5, 7.8 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02-5.09 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J= 11.7, 6.6 Hz).
（工程３）
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン―４－カルボン酸　エチルエステル（２５１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）溶液に、１－アセチル－４－アミノピペリジン（３００ｍｇ）を加え、６５℃で２日間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣にジクロロメタン、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで二回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、目的物（３２７ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.31-1.53 (5H, m), 1.97-2.23 (5H, m), 2.74-2.91 (2H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 11.4, 6.9 Hz), 3.75-3.89 (1H, m), 3.89-4.02 (1H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 6.37-6.47 (1H, m), 6.70-7.20 (2H, br).
（工程４）
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（３２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ，ｗｅｔ，１１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。エタノール（２．５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下で５時間攪拌後、セライトを用いて触媒を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→５：１）で精製し、目的物（２４６ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.65 (8H, m), 1.92-2.60 (5H, m), 2.63-2.80 (1H, m), 2.86-3.06 (1H, m), 3.06-4.01 (4H, m), 4.26-4.72 (4H, m), 6.14-6.88 (4H, m).
（工程５）
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（２４６ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５９５μＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１６００μＬ）を加え中和後、ジクロロメタン、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２５：１）で精製し、標記化合物（１２８ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.71 (5H, m), 2.01-2.26 (5H, m), 2.88-3.05 (2H, m), 3.22-3.36 (1H, m), 3.55-3.74 (2H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.36-4.55 (2H, m), 5.09-5.28 (1H, m), 5.69-5.82 (1H, m), 6.30-6.57 (2H, br).
MS (ESI) m/z: 435 (M + H)+.
実施例９
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
 
（工程１）
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
実施例８の工程２で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン―４－カルボン酸　エチルエステル（２５７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、４－アミノ－１－メチルピペリジン（２６１μL）を加え、６５℃で２８時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、標記化合物（３２２ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.41 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.45-1.67 (2H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.05-2.22 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.70-2.89 (3H, m), 3.48 (1H, dd, J= 11.0, 6.9 Hz), 3.67-3.82 (1H, m), 4.29-4.50 (3H, m), 6.38-6.48 (1H, m), 6.67-7.16 (2H, br).
（工程２）
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（３２２ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（１１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。エタノール（２．５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下で４．５時間攪拌後、酢酸（２００μＬ）を加え、水素雰囲気下で６時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタンのみ→ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物（２８０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.55-1.69 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.74-2.86 (2H, m), 2.89 (1H, d, J= 11.2 Hz), 3.27-3.41 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 11.4, 7.7 Hz), 4.18-4.28 (1H, m), 4.37-4.50 (2H, m), 5.02-5.14 (1H, m), 5.63 (1H, d, J= 6.6 Hz), 6.62-6.98 (2H, br).
（工程３）
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（２８０ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１９３３μＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（１９３３μＬ）を加え中和後、ジクロロメタン、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→３０：１）で精製し、標記化合物（２２５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.56-1.76 (2H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.23-2.38 (5H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.11 (1H, d, J= 11.4 Hz), 3.46-3.80 (2H, m), 5.35-5.51 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 407 (M + H)+.
実施例１０
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例８の工程５で得られた（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（１０６ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１２３ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（１８３ｍｇ）、トリエチルアミン（３６７μＬ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液に、ジクロロメタン、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→１５：１）およびシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝５０：１→１５：１）で精製し、標記化合物（７４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.63 (5H, m), 2.06-2.18 (5H, m), 2.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.91-3.02 (1H, m), 3.19-3.33 (1H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.80-3.91 (1H, m), 4.23-4.31 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 5.03-5.14 (1H, m), 5.52-5.61 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.54-6.95 (2H, m), 10.02 (1H, d, J = 5.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 434 (M + H)+.
実施例１１
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
実施例９の工程３で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］チアゾロ［３，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（１２３ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）懸濁液に、塩化アンモニウム（１６５ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（２３６ｍｇ）、トリエチルアミン（４８５μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に、ジクロロメタン、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→５０：１）およびＮＨシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝２０：１→１５：１）で精製し、標記化合物（７４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.56-1.76 (2H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m), 2.86 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.30-3.42 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 4.25-4.33 (1H, m), 5.03-5.13 (1H, m), 5.52-5.60 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.04 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 406 (M + H)+.
実施例１２
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－｛［２－（ピリジン－２－イルアミノ）エチル］アミノ｝－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（４Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル　２，２－ジオキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
   イミダゾール（１０．７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍｌ、８９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、－５０℃でチオニルクロリド（３．３ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル　［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバメート（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ） の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を加え、混合物を－５～０℃で２４時間攪拌した。反応液に水（３００ｍｌ）を加えた後、二層を分離した。有機層を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液に氷冷下、過よう素酸ナトリウム（９．４ｇ、４４ｍｍｏｌ)、塩化ルテニウム（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍｌ）を加え、混合物を－５～０℃で４時間半攪拌した。反応液に水（３００ｍｌ）を加えた後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をｎ－ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（８．３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.51 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.56 (9H, s), 4.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 4.37-4.46 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.0, 6.1 Hz).
（工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ）－２－（１－エトキシカルボニルメチリデン）－５－メチルピロリジン－１－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
   アセト酢酸エチル（５．５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％　ｉｎ　ｏｉｌ，１．８ｇ，４２．１ｍｍｏｌ） を加え、混合物を同温で１５分間攪拌した。反応液にｎ－ブチルリチウム（１．６７Ｍ　ｉｎ　ｎ－ヘキサン、２５．７ｍｌ、４２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温で１５分間攪拌した。反応液に（４Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル　２，２－ジオキシド（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液に６Ｍ塩酸（１７．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ）に付し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１溶出画分を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３．３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.19-1.27 (6H, m), 1.53 (9H, s), 1.54-1.67 (1H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 6.47 (1H, s).
（工程３）
２－［（５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イリデン］酢酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
   ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ）－２－（１－エトキシカルボニルメチリデン）－５－メチルピロリジン－１－カルボン酸（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え、混合物を室温で２７時間攪拌した。反応液に氷水を加え、重曹で中和後、二層を分離した。水層をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）に付し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７：１溶出画分を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.56 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 (1H, s), 7.90 (1H, br s).
（工程４）
２－［（５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イリデン］－３－オキソ－３－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロフェニル）プロピオネート　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
   ２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロ安息香酸（３．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５滴）およびオキサリルクロリド（３．３ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエン（２０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に２－［（５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イリデン］酢酸　エチルエステル（１．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ）に付し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出画分を減圧下濃縮することにより、標記化合物（３．８ｇ）を油状物として得て、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.63-1.74 (1H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 3.24 (1H, br s), 3.44 (1H, br s), 3.95-4.08 (2H, m), 4.09-4.22 (1H, m), 11.52 (1H, br s).
（工程５）
（１Ｒ）－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
２－［（５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イリデン］－３－オキソ－３－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロフェニル）プロピオネート　エチルエステル （３．８ｇ）の１，４－ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％　ｉｎ　ｏｉｌ，０．５３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出画分を減圧下濃縮することにより、標記化合物（１．１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.12 (1H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 3.36-3.57 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.28-5.38 (1H, m).
（工程６）
（１Ｒ）－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（１Ｒ）－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に酢酸（８ｍｌ）および塩酸（８ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間半攪拌した。冷却後、反応液に氷水を加え、析出物を濾取することにより、標記化合物（０．９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 12.8, 8.7 Hz), 2.44-2.58 (1H, m), 3.54-3.67 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 20.4, 9.2 Hz), 5.41-5.52 (1H, m), 14.15 (1H, br s).
（工程７）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （１Ｒ）－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（０．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ，ｗｅｔ，０．２ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３日間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ×３）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をエタノールとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物（０．３５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.04-2.13 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 20.0, 9.5 Hz), 5.31-5.41 (1H, m), 6.81 (2H, br s).
（工程８）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－８－｛［２－（ピリジン－２－イルアミノ）エチル］アミノ｝－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、２－（２－ピリジルアミノ）エチルアミン２塩酸塩（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１００℃で１５時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を水 （４０ｍｌ×３）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた残分を酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンの混合溶媒で固化することにより、標記化合物（２５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 12.7, 9.0 Hz), 2.27-2.40 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.70 (2H, br s), 3.77 (2H, br s), 4.02 (1H, dd, J = 19.7, 9.6 Hz), 4.69 (1H, s), 5.28 (1H, br s), 6.06 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.48 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 6.8, 5.1 Hz), 7.41 (1H, td, J = 7.3, 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (FAB) : 430 (M+H)+.
実施例１３
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１Ｒ）－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
３－クロロ－２，４，５－トリフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（３９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に懸濁し、オキサリルクロリド（４０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた後、１７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にトルエンを加え、再度減圧濃縮した。再度トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。
残留物をトルエン（４００ｍｌ）に溶解し、実施例１２の工程３で得られた２－［（５Ｒ）－５－メチルピロリジン－２－イリデン］酢酸　エチルエステル（２６ｇ、１５４ｍｍｏｌ)のトルエン（４０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した後、飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２６ｇ）を加え、１２時間時間加熱還流した。１Ｍ塩酸で弱酸性とし、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：０→９：１) で精製し、標記化合物（３４．６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.39 (6H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.34-4.39 (2H, m), 6.17-6.25 (1H, m).
（工程２）
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（１Ｒ）－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（３４．６ｇ、８９．５４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２００ｍｌ）－エタノール（２００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ，ｗｅｔ，７．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝４：１) で精製し、クロロ体標記化合物（２２．１ｇ）を固体として得た。
また、クロロが還元された化合物（１．１５ｇ）も、固体（不純物との混合物）として得た。この化合物は、これ以上精製せずに次の工程に進めた。
９－Ｃｌ体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.90-1.97 (1H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.14-6.22 (1H, m).
９－Ｈ体
機器データなし
（工程３）
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）－エタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．１ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。酢酸（０．８２ｍｌ）を加え、攪拌後、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物（１．０５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 12.4, 8.7 Hz), 2.30-2.42 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 19.3, 8.7 Hz), 5.01-5.10 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J= 12.4, 6.4 Hz), 7.81 (1H, br s).
（工程４）
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（１Ｒ）－６－アミノ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１－メチル－ピペリジン－４－イルアミン（３５０ｍｇ）にジメチルスルホキシド（４ｍｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０～８：２）で精製し、標記化合物（２５４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.59-1.83 (2H, m), 2.02-2.11 (3H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.36-2.45 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J= 19.5, 9.4 Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 4.76-4.84 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.51 (2H, br s).
実施例１４
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
実施例１３の工程３で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１－アセチル－ピペリジン－４－イルアミン（４４０ｍｇ）にジメチルスルホキシド（４ｍｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルム－飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０→９：１）で精製し、標記化合物（２９２ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.48-1.55 (2H, m), 2.05-2.17 (6H, m), 2.36-2.46 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.48-3.65 (2H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.54 (2H, br s).
実施例１５
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
（工程１）
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
実施例１３の工程２で得られた（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（４．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）にエタノール（５０ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して均一溶液とした。同温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌後、酢酸（３．２ｍｌ）を加え、室温まで冷却した。析出物を濾取、水洗、エーテル洗後、乾燥し、標記化合物（４．５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.99-2.07 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 6.30-6.38 (1H, m).
（工程２）
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（７．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２３．８ｇ、４４４ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２００ｍｌ）を加え、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（１２．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノールを加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（３．５４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.91-1.97 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 4.00 (1H, ddd, J = 19.6, 9.8, 2.6 Hz), 5.59 (1H, br s), 6.19-6.23 (1H, m), 9.72 (1H, s).
（工程３）
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１－メチル－ピペリジン－４－イルアミン（７６５μｌ）にジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を加え、１１０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレン－飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：０～９：１）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48-1.65 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.07-2.20 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.34-2.44 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.58 (1H, dt, J= 19.3, 8.7 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 3.86 (1H, dq, J = 19.0, 4.8 Hz), 4.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.51-5.55 (1H, m), 6.04-6.12 (1H, m), 6.72-7.20 (1H, m), 9.85-9.94 (1H, m).
（工程４）
（１Ｒ）－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（１Ｒ）－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）－テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ，ｗｅｔ，２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、２０時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去し、残留物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化合物（１２４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (4H, d, J = 6.4 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 12.6, 8.5 Hz), 2.04-2.11 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.27-2.37 (5H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 19.2, 9.2 Hz), 4.26-4.32 (1H, m), 4.68-4.75 (1H, m), 5.47-5.54 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.71 (2H, br s), 10.09-10.17 (1H, m).
実施例１６
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
（工程１）
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
実施例１５の工程２で得られた化合物（２５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１－アセチル－ピペリジン－４－イルアミン（４３０ｍｇ）にジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０～９：１）で精製し、標記化合物（２３２ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.03-2.20 (4H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.53-3.63 (1H, m), 3.77-3.91 (2H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.44-4.55 (2H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.02-6.11 (1H, m), 6.80-7.18 (1H, m), 9.81-9.90 (1H, m).
（工程２）
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  
（１Ｒ）－８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）－テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ，ｗｅｔ，２７２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム－飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１４９ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 2.08-2.17 (5H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.26-4.30 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.75 (2H, br s), 10.08-10.12 (1H, m).
実施例１７
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１－ヒドロキシ－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセテート　イソプロピルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に１．１４Ｍ　リチウムジイソプロピルアミド／ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液（９５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下加え、これを-78℃に冷却した。酢酸イソプロピル（１１．５ｍｌ）を同温にて滴下し、滴下終了後２０分間攪拌した。これに５，５－ジメチル－１－ピロリン　Ｎ－オキシド（９．０ｇ、７８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を同温にて滴下し、滴下後１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチ後、酢酸エチル－飽和食塩水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１－６：４) で精製し、標記化合物（１４．３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.36-1.46 (1H, m), 1.51-1.64 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 14.7, 7.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 14.7, 5.0 Hz), 3.29-3.37 (1H, m), 4.82 (1H, br s), 4.97-5.07 (1H, m).
（工程２）
（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）エタノエート　イソプロピルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（１－ヒドロキシ－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセテート　イソプロピルエステル（１４，３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルフォスフィン（２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（９．６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し(２回）、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０－８：２）で精製し、標記化合物（１１．５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (6H, s), 1.78 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.63-2.67 (2H, m), 4.41 (1H, s), 4.95-5.04 (1H, m), 7.84 (1H, br s).
（工程３）
７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　イソプロピルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に懸濁し、オキサリルクロリド（１１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた後、２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にトルエンを加え、再度減圧濃縮した。
残留物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）エタノエート　イソプロピルエステル（７．１ｇ、３６ｍｍｏｌ)のトルエン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した後、飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。氷冷下、１Ｍ塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。不溶物を含む水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０-１９：１) で精製し、標記化合物（１１．２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.77 (6H, d, J = 4.1 Hz), 2.27 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.15-5.25 (1H, m).
（工程４）
７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　イソプロピルエステル（１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に酢酸（１５ｍｌ）、濃塩酸（１５ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（１．９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (6H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.6 Hz).
（工程５）
６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（６．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（Ｍ、ｗｅｔ、８２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２０時間攪拌した。触媒をセライト濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに懸濁し、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（３．６ｇ）を固体として得た。また、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化合物（７６２ｍｇ）を固体として別途得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.67 (7H, d, J = 3.7 Hz), 2.20 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (2H, br s).
（工程６）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）エタノン（１．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０－９：１） で精製し、目的画分を濃縮した。残留物にメタノール、ジメチルエーテルを加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（２．０９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.46 (2H, m), 1.70 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.07-2.12 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74-2.84 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.81-4.06 (3H, m), 4.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 6.62 (2H, br s).
実施例１８
６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
実施例１７の工程５で得られた化合物（９２５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）に１－メチル－ピペリジン－４－イルアミン（１．４ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０－８：２）で精製し、標記化合物（１．３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.61 (2H, m), 1.70 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.05-2.19 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 3.67-3.78 (3H, m), 4.03-4.10 (0H, m), 6.59 (2H, s).
実施例１９
８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
実施例１７の工程５で得られた化合物（１３５ｍｇ）および１－アセチル－３－アミノピペリジン（１８０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２１１μＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製後、酢酸エチルを加え洗浄し、標記化合物（１３８ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.88 (9H, m), 2.05-2.23 (6H, m), 3.19-3.40 (2H, m), 3.50-3.59 (0.5H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.81-3.98 (2H, m), 4.09-4.27 (1.5H, m), 6.48-6.78 (2H, br).
実施例２０
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
実施例１７の工程６で得られた化合物（１．９８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．７２ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（８０ｍｌ）を加え、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（２．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．５ｍｌ）を加え、７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（１．４６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.45 (2H, m), 1.66 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.07-2.17 (6H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.81-3.93 (3H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 6.73 (2H, br s), 9.81 (1H, s).
実施例２１
６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
実施例１８で得られた化合物（１．１９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム（３．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（１．６ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０－６：４）で精製し、標記化合物（３９２ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.04-2.13 (4H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.85-2.94 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.67-3.76 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 5.48-5.54 (1H, m), 6.62-6.80 (2H, m), 9.81-9.85 (1H, m).
実施例２２
８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
実施例１９で得られた化合物（７０ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（２２ｍｇ）、２Ｍアンモニアメタノール溶液（３５０μＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（３９ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）、２Ｍアンモニアメタノール溶液（３００μｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（４０ｍｇ）を追加し、室温で４時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、１０％クエン酸水を加えた。ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、洗浄、濾取した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.72 (9.5H, m), 2.00-2.20 (5.5H, m), 3.15-3.38 (2H, m), 3.49-3.68 (2H, m), 3.77-3.95 (2.25H, m), 3.98-4.25 (1.25H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.57-6.94 (2H, br), 9.70-9.93 (1H, m).
実施例２３
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
（工程１）
（１－ヒドロキシ－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
アセトニトリル（２．２ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１．１４Ｍリチウムジイソプロピルアミド／ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液（３７．２ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴下後、１０分間攪拌した。反応混合物に５，５－ジメチル－１－ピロリン　Ｎ－オキシド（４．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を－７８℃にて加えた。反応混合物を－７８℃にて４５分間攪拌し、水を加え、室温に戻した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製し、標記化合物（３．４８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.47-1.68 (3H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.17-3.26 (1H, m), 4.50 (1H, br s).
（工程２）
（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）エタンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（１－ヒドロキシ－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセトニトリル（３．４８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６ｍｌ、９０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に氷冷にてメタンスルホニルクロリド（２．１ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に戻した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン)にて精製し、標記化合物（１．８６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.32 (6H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.61-2.67 (1H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.61-3.63(0.5H, m), 3.87-3.90 (0.5H, m), 4.83 (0.5H, brs), 5.18 (0.5H, br s).
（工程３）
２－（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）－３－オキソ－３－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロフェニル）プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロ安息香酸（１．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液にオキサリルクロリド（１．１ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物にトルエン（３０ｍｌ）を加え、氷冷し、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．５２ｍｍｏｌ）、（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）エタンニトリル（８６４ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷にて１時間攪拌後、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物（１．８１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (6H, s), 2.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.7 Hz), 10.24 (1H, br s).
（工程４）
７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　２－（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）－３－オキソ－３－（２，３，４，５－テトラフルオロ－６－ニトロフェニル）プロパンニトリル（２．１１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）にアセトン（４０ｍｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、減圧濃縮した。残留物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にヘキサン/酢酸エチル=2/1を加え、ろ取し、標記化合物（１．９１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.8 Hz).
（工程５）
６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル（３０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（６２３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、７０－７５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、ろ取し、固体を得た。ろ液をクロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体を合わせ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物（１９９ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.89 (2H, br s).
（工程６）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
６－アミノ－７，８，９－トリフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を８０℃にて４．５時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／クロロホルム→３％メタノール／クロロホルム)にて精製し、固体を得た。得られた固体にエタノールを加え、ろ取し、標記化合物（５７ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.69 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.06-2.18 (5H, m), 2.23 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.73-2.83 (1H, m), 3.15-3.27 (3H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.76 (2H, br s).
MS (m/z): 430 (M+H).
実施例２４
６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
実施例２３の工程５で得られた化合物（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－メチルピペリジン（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（１５％メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、固体を得た。得られた固体をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／クロロホルム）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエタノールを加え、ろ取し、標記化合物（５７ｍｇ、７４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.58 (2H, m), 1.69 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.00-2.18 (4H, m), 2.22 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.77-2.86 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.63-3.75 (1H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 6.73 (2H, br s).
MS (m/z): 402 (M+H).
実施例２５
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
（１－ヒドロキシ－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）酢酸　 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に１．１Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液、２００ｍｌ）を窒素雰囲気下加え、これを－７８℃に冷却した。酢酸ｔｅｒｔ‐ブチル（２９ｍｌ）を同温にて滴下し、滴下終了後３０分間攪拌した。これに５，５－ジメチル－１－ピロリン　Ｎ－オキシド（２２．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を同温にて滴下し、滴下後２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチ後、酢酸エチル－飽和食塩水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１－６：４） で精製し、標記化合物（４５．９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.32 (1H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 14.7, 5.0 Hz), 3.26-3.35 (1H, m), 4.77 (1H, br s).
（工程２）
（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）エタノエート　ｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１－ヒドロキシ－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）酢酸　 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４５．９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルフォスフィン（７５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２２９ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４２ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し(２回）、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１） で精製し、標記化合物（３０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 1.47 (9H, s), 1.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.61-2.65 (2H, m), 4.37 (1H, s), 7.74 (1H, br s).
（工程３）
９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
３－クロロ－２，４，５－トリフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを５滴加え、室温にてオキサリルクロリド（３．５８ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２．５時間攪拌した後、減圧濃縮、トルエン共沸して残留物を油状物として得た。
エナミン（６．８９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）
に、上記残留物のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を、氷冷下、滴下した。室温にて３０分攪拌した後、氷冷下、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン→３０％）にて粗く精製し、油状物を得た。
得られた油状物のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％　ｉｎ　ｏｉｌ，１．４３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間攪拌した後、氷冷下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固体をエタノールで洗浄し、ろ取することで標記化合物（１０．１９ｇ）を乳白色固体として得た。また、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％）に付し、更に標記化合物（６２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 1.97 (6H, s), 2.19 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, t, J= 7.3 Hz).
（工程４）
６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　ｔ－ブチルエステル（４．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（ＡＤ、ｗｅｔ，９０６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて９時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮、トルエン共沸し、油状物を得た。
得られた残留物のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。減圧濃縮、トルエン共沸後、得られた固体をエタノールで洗浄し、標記化合物（３．２４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (6H, s), 2.15 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.0 Hz).
（工程５）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸（２０１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）および１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）にＮ－メチルピロリドン（１．５ｍＬ）を加え、７０℃で２時間半攪拌した。反応液を水、酢酸エチルに分配し、１０％クエン酸水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）に付し、９－Ｃｌ中間体（１８１ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.49 (2H, m), 1.88 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.08-2.13 (7H, m), 2.85 (1H, t, J = 12.8 Hz), 3.21 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.49-4.62 (2H, m), 6.70-6.99 (2H, brs).
上記中間体の一部（１４０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４ｍＬ）の混合溶液に溶解した。１０％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。触媒をろ去した後、ろ液を減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）に付し、標記化合物（７３．６ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.55 (2H, m), 1.77 (6H, s), 2.08-2.18 (3H, m), 2.13 (3H, s), 2.99 (1H, t, J = 13.8 Hz), 3.29 (1H, t, J = 13.9 Hz), 3.51-3.59 (1H, m), 3.72 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.86-3.89 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J= 14.0, 7.0 Hz), 4.37-4.40 (1H, m), 4.45-4.49 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.50-6.69 (2H, brs).
実施例２６
６－アミノ－７－フルオロ－８－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
実施例２５の工程４で得られた化合物および、ｔｒａｎｓ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミンを用い、実施例２５の工程５と同様の方法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.58 (5H, m), 1.74 (6H, s), 1.99-2.23 (6H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.67 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.69-3.81 (1H, m), 4.13-4.24 (1H, m), 5.44-5.57 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.53-6.90 (2H, br), 10.03-10.15 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 403 (M + H)+.
実施例２７
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－アミノピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
実施例２５の工程４で得られた化合物（１．０３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および４－アミノ－１－メチルピペリジン（１．１３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）にＮ－メチルピロリドン（８ｍＬ）を加え、８０℃で４時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮して溶媒を留去した後、残渣にアンモニア水およびエタノールを加え、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム→１０％→クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層）に付し、９－Ｃｌ体をアモルファスとして得た。
上記アモルファスを１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，５５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１３時間攪拌した。反応液にアンモニア水を加えた後、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にエタノール（１０ｍＬ）を加え、９５℃に加熱し、不溶物が溶解するまでアンモニア水を加えた。そのまま加熱して徐々にアンモニアを気化させて固体を析出させた。室温に戻し、ろ取することで、標記化合物（６４６ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.73 (6H, s), 1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.60 (3H, brs), 2.88-3.00 (2H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.51-3.67 (3H, m), 6.15-6.24 (2H, m), 7.01-7.10 (2H, brs).
実施例２８
６－アミノ－７－フルオロ－８－｛［（２Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］アミノ｝－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
上記実施例２５の工程４で得られた化合物および（２Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミンを用い、実施例２５の工程５と同様の手法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -3.73 (1H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.77 (6H, d, J = 9.8 Hz), 2.15-2.21 (1H, br), 2.21 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.59-3.76 (4H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.49-4.58 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.40-6.59 (2H, br).
MS (ESI) m/z: 364 (M + H)+.
実施例２９
８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
上記実施例２５の工程４で得られた化合物および１－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］エタノンを用い、実施例２５の工程５と同様の手法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -3.93 (0.2H, s), -3.77 (0.8H, s), 1.55-1.97 (8H, m), 2.02-2.28 (6H, m), 2.63 (1H, dd, J = 12.9, 9.8 Hz), 3.11-3.24 (1H, m), 3.26-3.86 (5H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 4.70-4.81 (1H, m), 6.14 (0.2H, d, J = 6.6 Hz), 6.33 (0.8H, d, J = 7.1 Hz), 6.42-6.70 (2H, m).
実施例３０
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
（工程１）
６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
実施例２５の工程３で得られた９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２．６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、オキサリルクロリド（３．８８ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを１滴加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アンモニア水（５０ｍｌ）に滴下した。室温で１時間撹拌後、水を加えて固体を濾取した（５．６ｇ）。得られた粗生成物をＮ，Ｎ－ホルムアミド：１，２－ジクロロエタン：酢酸＝１：１：０．２（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ろ過後、母液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（３．８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.86 (6H, s), 2.06 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.91 (1H, d, J = 4.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 342 [M+H]+.
（工程２）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）に１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。水を加え、１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34-1.44 (1H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.79 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.84-1.93 (2H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.76-3.83 (2H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 5.08-5.12 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+.
（工程３）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン－メタノール溶液（４：１、２．５ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ろ過後、母液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34-1.51 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.85-1.98 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.10 (2H, t, J= 7.7 Hz), 2.73-2.81 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.56-3.64 (1H, br m), 3.84 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 4.6 Hz), 9.53 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 430 [M+H]+.
実施例３１
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
（工程１）
６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
実施例３０の工程１で得られた６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン溶液（５ｍｌ）に４－アミノ－１－メチルピペリジン（０．１６２ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、８０度で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.53-1.63 (2H, m), 1.79 (6H, s), 1.82-1.88 (2H, m), 1.96-2.05 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.68-2.78 (2H, br m), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55-3.62 (1H, br m), 5.02 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 4.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+.
（工程２）
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
６－アミノ－９－クロロ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン－メタノール溶液（４：１、４ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ろ過後、母液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（６１ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.68 (6H, s), 1.79-1.90 (2H, m), 2.04-2.13 (4H, m), 2.74 (4H, br s), 3.50 (2H, t, J= 7.4 Hz), 3.58-3.65 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.24 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 9.50-9.53 (1H, m), 10.17-10.27 (1H, br m).
MS (ESI) m/z: 402 [M+H]+.
実施例３２
８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
実施例３０の工程１で得られた化合物および１－［（３Ｓ）－３－アミノ－１－ピペリジル］エタノンを用い、実施例３０の工程２および工程３と同様の手法にて、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.97 (9H, m), 2.00-2.25 (6.25H, m), 2.64 (0.75H, dd, J = 12.9, 9.5 Hz), 3.09-3.24 (0.75H, m), 3.24-3.87 (4.5H, m), 4.20-4.34 (1H, m), 4.68-4.80 (0.75H, m), 5.43-5.58 (1H, m), 6.07 (0.25H, d, J = 7.1 Hz), 6.25 (0.75H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.93 (2H, br), 9.96-10.17 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 430 (M + H)+.
実施例３３
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
実施例３０の工程３で得られた化合物（２２３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、氷浴下、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。３０分後、更にトリフルオロ酢酸無水物（０．１４５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９０ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、１８時間攪拌した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、ろ過後、溶媒を減圧留去し、残留物を得た。得られた残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて４０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水で希釈、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１０７ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.56 (2H, m), 1.75 (6H, s), 2.08-2.13 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.29 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz), 4.45 (1H, br d, J = 14.7 Hz), 6.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63-6.83 (2H, m).
実施例３４
８－｛［（３Ｓ）－１－アセチルピペリジン－３－イル］アミノ｝－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
実施例３２で得られた化合物を用い、実施例３３と同様の方法により標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.97 (8H, m), 1.99-2.33 (6H, m), 2.48-2.65 (1H, m), 3.08-3.55 (4.65H, m), 3.69-3.89 (1.35H, m), 4.22-4.39 (1H, m), 4.71-4.84 (1H, m), 6.03 (0.2H, d, J = 6.6 Hz), 6.22 (0.8H, d, J = 6.6 Hz), 6.53-6.93 (2H, m).
実施例３５
２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
（工程１）
４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（５０ｇ，０．２４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）溶液に、－７８℃にてメチルリチウム（１Ｍ　ジエチルエーテル溶液、５００ｍｌ、０．５０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を－２０℃まで２時間かけて昇温しながら攪拌した後、再び－７８℃に冷却した。反応液に１，２－ジブロモテトラクロロエタン（８５ｇ，０．２６ｍｏｌ）を加えた後に、０℃にて１時間３０分攪拌した。反応液に氷水で希釈した後に、クロロホルムで洗浄した。得られた水層に１Ｍ塩酸水を加え中和し、析出した固体をろ取し、標記化合物（３３．６ｇ）を固体として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程にそのまま用いた。
MS (ESI) m/z: 244 (M + H)+.
（工程２）
プロパン－２－イル　３－（４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）－３－オキソプロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（８．１ｇ、２８ｍｍｍｏｌ）にチオニルクロライド（２０ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。実施例１７の工程２で得られた化合物（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を室温にて滴下し、５０度にて２１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１－３：１）で精製し、標記化合物（６．７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-0.98 (6H, m), 1.45 (6H,s), 1.96-1.99 (2H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 4.87-4.92 (1H, m), 11.62 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 469 (M + H)+.
（工程３）
プロパン－２－イル　３－［２，６－ジクロロ－５－フルオロ－４－（プロップ－２－エン－１－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－２－（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）－３－オキソプロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
プロパン－２－イル　３－（４－ブロモ－２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）－３－オキソプロパノエート（５．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液にアリルアミン（８．０ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を加え室温にて一晩、６０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１－２：１）で精製し、標記化合物（２．５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 86H, d, J = 10.3 Hz), 1.56 (6H, s), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.88-4.9, 3.45-3.54 (1H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.18 (1H, dd, J = 10.3, 1.2 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 5.84-5.93 (1H, m), 11.56 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 444 (M + H)+.
（工程４）
プロパン－２－イル　２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－４－（プロップ－２－エン－１－イルアミノ）－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
プロパン－２－イル　３－［２，６－ジクロロ－５－フルオロ－４－（プロップ－２－エン－１－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－２－（５，５－ジメチルピロリジン－２－イリデン）－３－オキソプロパノエート（２．３７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に－１０℃にて５５％油性水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、有機物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１－１：１）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.78 (6H, s), 2.12 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.15-4.19 (2H, m), 5.15-5.18 (1H, m), 5.24-5.29 (2H, m), 5.92-5.98 (1H, m), 11.18-11.21 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+.
（工程５）
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
プロパン－２－イル　２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－４－（プロップ－２－エン－１－イルアミノ）－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸（７００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３５０ｍｇ）とメタンスルフォン酸（２１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて７時間攪拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え５０℃にて１９時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸を加え中和し、水を加え析出した固体をろ取することにより、標記化合物（３７０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75 (6H, s), 2.16 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, s), 9.06 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 326 [M+H]+.
（工程６）
２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１ｍｌ）溶液に１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。水層をさらに１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、得られた有機層を併せ硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１－９：１）で精製し得た粗精製体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（４０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.40-1.57 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.13 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.60-2.64 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.87-3.91 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 7.09-8.26 (4H, m).
ESI-MS m/z : 432 (M+H)+.
実施例３６
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
実施例３５の工程５で得られた化合物（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に１－メチルピペリジン－４－アミン（５２５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１－４：１）で精製し得た粗精製体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（２２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.67 (2H, m), 1.81 (6H, s), 2.04-2.08 (2H, m), 2.13-2.19 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.84-2.89 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.81-4.84 (1H, m).
ESI-MS m/z : 404 (M+H)+.
実施例３７
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［｛１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル｝アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
実施例３５の工程５で得られた化合物および１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－アミンを用い、実施例３６と同様の方法で標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (D2O + NaOD) δ: 1.50-1.58 (2H, m), 1.70 (6H, s), 1.93-1.97 (2H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.21-2.26 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.93-2.97 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.89-3.93 (1H, m).
ESI-MS m/z : 448 (M+H)+.
実施例３８
４－アミノ－３－フルオロ－２－［｛１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル｝アミノ］－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
実施例３５の工程５で得られた化合物および１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを用い、実施例３６と同様の方法で標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (D2O + NaOD) δ: 1.55-1.63 (2H, m), 1.71 (6H, s), 1.89-1.92 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.31-2.36 (2H, m), 2.44 (2H, s), 2.99-3.03 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.88-3.94 (1H, m).
ESI-MS m/z : 462 (M+H)+.
実施例３９
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－２－［｛１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル｝アミノ］－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
実施例３５の工程５で得られた化合物および１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－アミンを用い、実施例３６と同様の方法で標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.69 (2H, m), 1.80 (6H, s), 2.03-2.07 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.53-2.58 (2H, m), 3.00-3.06 (4H, m), 3.72 (2H, t, J= 8.0 Hz), 3.90-3.94 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 6.3 Hz).
ESI-MS m/z : 472 (M+H)+.
実施例４０
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
（工程１）
２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－メトキシベンジルアミノ）－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸　　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
実施例３５の工程１で得られた化合物と、実施例２５の工程２で得られた化合物を用い、実施例３５の工程２，３，４と同様の手法で、工程３のアリルアミンをパラメトキシベンジルアミン（５等量）に変更して実施し、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58(9H, s), 1.76(6H, s), 2.10(2H, t、 J = 7.9 Hz), 3.20(2H, t、 J =7.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.67-4.69 (2H, m), 6.84-6.87 (2H, m), 7.25-7.27 (2H, m), 11.41-11.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 502 [M+H]+.
（工程２）
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
２－クロロ－３－フルオロ－４－（４－メトキシベンジルアミノ）－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸　　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、３－アミノピリジン（３７５ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１．３ｇ）を加え、窒素置換した。ビスパラジウムトリスベンジリデンアセトン（９０ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間、加熱還流で４時間攪拌した。３－アミノピリジン（２００ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（６５ｍｇ）、ビスパラジウムトリスベンジリデンアセトン（９５ｍｇ）を追加し、さらに１５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル－飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：０→９：１）で粗く精製し、中間体を得た。
　上記中間体の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて、７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエンを加えて再度溶媒を留去した。残留物に４Ｍ塩酸／ジオキサンを加えて、再度溶媒を留去した後、ジオキサン－メタノールを用いて固体化し、標記化合物（５５４ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58(6H, s), 2.08(2H, t, J = 7.8Hz), 3.60(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.80-7.86(1H, m), 8.31-8.36(1H, m), 8.50-8.53(1H, m), 8.91-8.94(1H, m), 9.87-9.93(1H,m).
実施例４１
２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
（工程１）
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
実施例３５の工程５で得られた４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（３．９４ｇ、７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（２．１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物（０．８９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (6H, s), 2.13 (2H, t, J= 8.0 Hz), 3.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.31-5.56 (2H, m), 9.70 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 325 [M+H]+.
（工程２）
２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液に１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（３３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルとメタノールの混合溶媒で洗浄し、標記化合物の粗精製体Ａを得た、さらにろ液に溶出した目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１－９：１）で精製し粗精製体Ｂを得た。ＡとＢを併せ、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１－９：１）で精製して得た粗精製体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（２３０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.61 (2H, m), 1.80-1.82 (6H, m), 1.92-2.14 (7H, m), 2.77-3.16 (2H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.90-4.29 (3H, m).
ESI-MS m/z : 431 (M+H)+.
実施例４２
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
実施例４１の工程１で得られた４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に１－メチルピペリジン－４－アミン（３９０μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ）（クロロホルム：メタノール＝９９：１－９：１）で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１－９：１）で精製し得た粗精製体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（１６０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.59-1.66 (2H, m), 1.72 (6H, s), 1.78-1.83 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.80-2.84 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.76-3.83 (1H, m), 6.86-9.50 (5H, m).
ESI-MS m/z : 403 (M+H)+.
実施例４３
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－６－カルボニトリル
（工程１）
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
実施例４１の工程１で得た４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍ、９．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（０．６６μｌ、４．６７ｍｍｏｌ）を氷冷にて加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／クロロホルム）にて精製し、固体を得た。得られた固体にエタノールを加え、ろ取し、標記化合物（４７９ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.72 (6H, s), 2.18 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, s), 9.36 (1H, s).
（工程２）
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－６－カルボニトリル（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－イルアミン（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（２ｍｌ）溶液を１２０℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム→４％（８Ｎ　ＮＨ３／メタノール）／クロロホルム）にて精製し、溶出液を減圧濃縮した。残留物を分取用ＰＬＣ（２０％メタノール／クロロホルム展開）にて精製し、固体を得た。得られた固体にｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：１を加え、ろ取し、標記化合物（７０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.79 (6H, s), 2.00-2.23 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.81-3.94 (1H, m), 4.68-4.75 (1H, m).
実施例４４
２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］－１，８－ナフチリジン－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
実施例４３の工程１で得られた化合物および１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノンを用い、実施例４３の工程２と同様の手法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34-1.58 (2H, m), 1.72 (6H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.14 (2H, t, J= 7.8 Hz), 2.56-2.66 (1H, m), 3.02-3.13 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.83-4.06 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 7.03 (1H, d, J= 7.8 Hz).
ESI-MS (m/z): 413 (M+H)+.
実施例４５
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
２－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－１－カルボン酸　ベンジルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
１，２－ジアミノ－２－メチルプロパン（４．９６ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液にエチル　３－エトキシ－３－イミノプロピオネート塩酸塩（１０．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加え、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）－スクシンイミド（５．９５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物を得た。本化合物はこれ以上の精製はせずに、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (3H, s), 1.33 (3H, s), 3.59-3.61 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, s), 7.34-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 319[M+H]+.
（工程２）
３－ベンジル　４－エチル　９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－３，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
３－クロロ－２，４，５－トリフルオロ－６－ニトロ安息香酸（２．０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、オキサリルクロリド（０．７５ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残留物のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を、２－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－１－カルボン酸　ベンジルエステル（４．４１ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、固体（４．６３ｇ）を得た。得られた固体（４．６０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（１４．４ｍｌ，８２．８ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて析出物を濾取し、標記化合物（１．６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.89 (6H, s), 4.03-4.07 (4H, m), 5.25 (2H, s), 7.35-7.44 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 536 [M+H]+.
（工程３）
６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
３－ベンジル　４－エチル　９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－６－ニトロ－５－オキソ－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－３，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に５％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ろ過後、母液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（２３０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (6H, s), 3.54 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 372 [M+H]+.
（工程４）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
６－アミノ－９－クロロ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（２３０ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（３ｍｌ）に１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（５２８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、１３０度で一晩撹拌した。水を加え、１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（１６１ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.66-1.68 (6H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.76 (1H, t, J= 11.2 Hz), 3.18 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.56 (3H, s), 3.83 (1H, d, J= 14.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.69-5.72 (1H, m), 5.86 (1H, d, J= 6.9 Hz), 8.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 460 [M+H]+.
（工程５）
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン－水－メタノール（１５：７：１０、３．２ｍｌ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸（２６μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33-1.50 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.73-2.79 (1H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.64-3.66 (3H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.29-4.34 (1H, m), 5.95 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.03 (1H, br s), 8.75 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 432[M+H]+.
実施例４６
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
（工程１）
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
実施例４５の工程３で得た化合物および４－アミノ－１－メチルピペリジンを用い、実施例４５の工程４と同様の手法により、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.58 (2H, m), 1.65 (6H, s), 1.85 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.96-2.02 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74-2.79 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.64-5.67 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.40 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 432[M+H]+.
（工程２）
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸　エチルエステル（１５９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン－水－メタノール（３：１：１、５ｍｌ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（９３ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸（１４８μｌ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えて酸性とした後、アンモニア水を加えて塩基性とし、１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.52-1.61 (2H, m), 1.69 (6H, s), 1.82-1.88 (2H, m), 1.96-2.03 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.73-2.80 (2H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.64 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.01 (1H, br s), 8.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 404[M+H]+.
実施例４７
８－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
実施例４５の工程４で得られた化合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にアンモニア－メタノール溶液（８Ｎ、１ｍｌ）、アンモニア水（１ｍｌ）を加え、封菅中１００度で一晩撹拌した。濃縮後、分取用薄相クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：１）および逆相クロマトグラフィー（水－アセトニトリル系）にて精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32-1.50 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.85-1.97 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.75-2.80 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.54-3.61 (9H, m), 3.83 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.70-5.74 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 431[M+H]+.
実施例４８
６－アミノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
実施例４６の工程１で得た化合物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）にアンモニア－メタノール溶液（８Ｍ、１ｍｌ）、アンモニア水（５０ｍｌ）を加え、封菅中８０度で一晩撹拌した。濃縮後、蟻酸を加えて中和し、逆相クロマトグラフィー（水－アセトニトリル系）および超臨界クロマトグラフィー（メタノール４０％）にて精製し、標記化合物（４５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.53-1.63 (2H, m), 1.66 (6H, s), 1.88 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.13 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.24 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 3.59 (2H, s), 5.77 (1H, d, J= 6.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.19 (1H, s), 9.39 (1H, s), 9.73 (1H, d, J= 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 403[M+H]+.
実施例４９
６－アミノ－９－クロロ－４－シアノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－３（５Ｈ）－カルボン酸
（工程１）
２－（シアノメチル）－４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
エチル　２－シアノエタンイミデート塩酸塩（５．１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１３０ｍｌ）に１，２－ジアミノ－２－メチルプロパン（３．９３ｍｌ，３７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と飽和重曹水（１５０ｍｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（８．２７ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン系）で精製し、標記化合物（１．２４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.52 (9H, s), 3.45 (1H, s), 3.53 (1H, s), 3.59 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 436 [M+H]+.
（工程２）
６－アミノ－９－クロロ－４－シアノ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－３（５Ｈ）－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
３－クロロ－２，４，５－トリフルオロ－６－ニトロ安息香酸（８５８ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、オキサリルクロリド（０．３２ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残留物のトルエン溶液（３０ｍｌ）を、２－（シアノメチル）－４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８１７ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に滴下し、室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン（４３６μｌ，３．１３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物（１．４９ｇ）のアセトン溶液（３０ｍｌ）に炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体（６２０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（ＡＤ，ｗｅｔ，１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ろ過後、母液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（５６０ｍｇ）を固体として得た。
MS (ESI) m/z: 425 [M+H]+.
（工程３）
６－アミノ－９－クロロ－４－シアノ－７－フルオロ－１，１－ジメチル－８－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－３（５Ｈ）－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
６－アミノ－９－クロロ－４－シアノ－７，８－ジフルオロ－１，１－ジメチル－５－オキソ－１，２－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］キノリン－３（５Ｈ）－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５０ｍｇ）のＮ－メチルピロリドン溶液（５ｍｌ）に４－アミノ－１－メチルピペリジン（２６６μｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、１３０度で一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジメチルスルホキシドに溶解後、蟻酸を加えて酸性とした後、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水－アセトニトリル系）にて精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.67 (2H, m), 1.76 (6H, s), 2.02-2.09 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.78-2.87 (2H, m), 3.22-3.31 (1H, br m), 3.66 (2H, s), 4.17-4.22 (1H, m), 5.85 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.37 (1H, s), 6.64 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+.
実施例５０
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
（工程１）
２－クロロ－３－フルオロ－４－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－９，９－ジメチル－５－オキソ－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６，７－ジカルボン酸　７－ベンジルエステル　６－エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
実施例３５の工程１で得た化合物（５ｇ、 １７．３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（８ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３滴）を加え、７０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエンを加え、再度溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。実施例４５の工程１で得た化合物（６．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた後、炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ）を加え、５０℃で８時間攪拌した後、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル－飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で粗く精製し、油状物（６．８５ｇ）を得た。
上記油状物（６．８５ｇ）にアセトニトリル（３０ｍｌ）、ｐ－メトキシベンジルアミン（４．７ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。さらにｐ－メトキシベンジルアミン（１ｍｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル－水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～３：７）で精製し、標記化合物（２．２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (3H, s), 1.69 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24 (2H, s), 6.82-6.85 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.35-7.38 (5H, m), 10.62 (1H, t, J = 5.5 Hz).
（工程２）
２－クロロ－３－フルオロ－４－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
２－クロロ－３－フルオロ－４－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－９，９－ジメチル－５－オキソ－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６，７－ジカルボン酸　７－ベンジルエステル　６－エチルエステル（２９９ｍｇ、0.33ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）－メタノール（３ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）を加え、３日間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（１．３５ｍｌ）を加え、酢酸エチル－飽和食塩水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物（１０６ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (3H, s), 1.80 (3H, s), 3.78-3.81 (5H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.86-6.90 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 9.20 (1H, s), 10.04-10.09 (1H, m).
（工程３）
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
２－クロロ－３－フルオロ－４－［（４－メトキシベンジル）アミノ］－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸（８７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン懸濁液（２ｍｌ）に塩化アンモニウム（２０８ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１４μｌ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１０％メタノール含有クロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体（７５ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１４９μｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒流去後、アンモニア水を加えて塩基性とし、析出物を濾取し、標記化合物（４５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.90 (6H, s), 3.63-3.65 (2H, br m), 9.21 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 326 [M+H]+.
（工程４）
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１８ｍｌ）に４－アミノ－１－メチルピペリジン（１．３９ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、１５０度で１５分間撹拌した。アンモニア水を加え、１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（３１５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.54-1.64 (8H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 1.95 (2H, br s), 2.18 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.85-3.92 (1H, m), 6.47 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.47 (1H, br s), 9.68 (1H, d, J= 5.2 Hz), 9.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 404[M+H]+.
実施例５１
２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
実施例５０の工程３で得られた４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキシアミド（３００ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍｌ）に１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン（１．１２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、１５０度で１５分間撹拌した。アンモニア水を加え、１０％メタノール含有クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール系）で精製し、標記化合物（１５５ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32-1.52 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.78-1.91 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.60 (1H, t, J= 12.6 Hz), 3.08 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.63 (2H, s), 3.84 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.09-4.18 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.50 (1H, br s), 9.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 464 [M+H]+.
実施例５２
４－アミノ－３－フルオロ－９，９－ジメチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸　ギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
実施例３５の工程５で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－アミン（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６０μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３日間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル：水：ギ酸］にて精製、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより目的物（２５ｍｇ）を固体として得た。
 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.61-1.71 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.80-1.86 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.23 (3H, s), 2.86-2.91 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 6.58-8.61 (2H, m), 7.23 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+.
実施例５３
４－アミノ－３－フルオロ－２－［｛１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル｝アミノ］－９，９－ジメチル－５－オキソ－５，７，８，９－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
実施例３５の工程５で得られた化合物（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（３９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を加えマイクロウェーブ照射下１５０℃にて６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９９：１→９：１（ｖ／ｖ）］にて精製した。得られた残渣をメタノールで希釈した後、4規定　塩酸－ジオキサン溶液を加え撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にイソプロパノールと酢酸エチルを加え固化することで、目的物（１５０ｍｇ）を固体として得た。
1H-NMR (D2O + NaOD) δ: 1.55-1.63 (2H, m), 1.71 (6H, s), 1.89-1.92 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.31-2.36 (2H, m), 2.44 (2H, s), 2.99-3.03 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.88-3.94 (1H, m).
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+.
実施例５４
 
６－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，１－ジメチル－８－［｛１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル｝アミノ］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］キノリン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
  
実施例１７の工程５で得られた化合物および１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを用い、実施例１７と同様の方法で標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (D2O + NaOD) δ: 1.21 (6H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.87-1.93 (2H, m), 2.17-2.27 (4H, m), 2.37 (2H, s), 2.92-2.95 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53-3.677 (1H, m).
ESI-MS m/z : 479 (M+H)+.
（試験例１　ＧＳＫ－３阻害活性）
　被験化合物存在下又は非存在下における、ＧＳＫ３のキナーゼ活性を測定した。基質ペプチドはＧＳＫ３のキナーゼ活性によりリン酸化を受ける。キナーゼによりリン酸化された基質は、リン酸化されていない基質に比べてリン酸基の分だけ電荷がマイナス（陰性）に変化するため、この変化を電気泳動の原理で分離（Ｍｏｂｉｌｉｔｙ　Ｓｈｉｆｔ　Ａｓｓａｙ法）して、リン酸化の程度を定量した。
（１）試料の調製と酵素反応
　ヒトのＧＳＫ３βの全長（１－４２０アミノ酸）のＮ末端側にＧＳＴタグを導入し、昆虫細胞でウイルス依存的に発現させたＧＳＴ－ＧＳＫ３蛋白（ＧＳＫ３β、カルナバイオサイエンス）を用いた。
　次に、上記のＧＳＴ－ＧＳＫ３蛋白と１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．００３％　Ｂｒｉｊ－３５、０．００４％　Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２を含むＧＳＫ３β酵素溶液を調製し、３８４　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（コーニング）に分注した。
　被験化合物はＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて希釈系列を調製した。この化合物溶液を分注したＧＳＫ３酵素溶液に添加し、混合した後、室温で３０分のプレインキュベーションを行った。
　上記の被験化合物を含むｗｅｌｌに基質溶液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．００３％　Ｂｒｉｊ－３５、０．００４％　Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、ＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）、ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　１５（キャリパーライフサイエンス）を添加し、混合した後、１．５時間２８℃に放置し、酵素反応を進行させた。
　酵素反応の進行を確認するポジティブコントロールとしては化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを使用し、酵素反応が進行しないネガティブコントロールとしては、基質溶液の代わりに基質溶液からＡＴＰを除いたものを使用し同様の操作を行った。
（２）酵素反応の検出
　酵素反応後に、各ｗｅｌｌに反応停止液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１５％　Ｂｒｉｊ－３５、４０ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．１％　Ｃｏａｔｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔ　３（キャリパーライフサイエンス）を添加後、キャリパーライフサイエンス社のＥＺ　Ｒｅａｄｅｒ　ＩＩを用いてリン酸化された基質とリン酸化されていない基質を分離し、基質ペプチドがリン酸化された割合（Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）と阻害活性（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を測定した。シグモイド曲線に測定値をフィッティングすることで、化合物が５０％阻害を示す濃度をＧＳＫ３β酵素阻害活性のＩＣ５０値として算出した。
　各実施例化合物のＩＣ５０値は、２０ｎＭ以下であった。
（試験例２　抗細胞試験）
　ヒト悪性黒色腫由来細胞株Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣ社）を９６ウェルプレートに播種し（２０００／ｗｅｌｌ）、被験化合物を含む検体の希釈系列を調製後各ウェルに添加した。４日間培養した後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ＡＴＰ量の変化を測定した。５０％細胞増殖抑制活性（ＧＩ50）は次の式にて算出する。
１００×［（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｔ０）］＝５０
（ここでＴは４日間被験化合物添加ウェルの計測値、Ｃは４日間被験化合物非添加ウェルの計測値、Ｔ０は被験化合物添加時の初期計測値を示す）。
　試験を実施した実施例化合物のうち、実施例１～１６、１８～３６、３９～５０、５２、５３の化合物はＧＩ５０値が５０ｎＭ以下であった。
（試験例３）ｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
　ヒト悪性黒色腫由来細胞株Ａ３７５細胞を４×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製し、腫瘍細胞懸濁液をＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、５～６週齢）の皮下に０．１ｍＬ移植し、７～１０日飼育した。腫瘍体積の平均が１００ｍｍ３を超えたことを確認後、腫瘍体積値を用いて群分けを行い（ｎ＝５）、被験化合物を０．５％　ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅに懸濁させてマウスに経口投与した。投与用量の設定は、各化合物について、マウスへの経口投与の予備試験を実施し、死亡例が出たもっとも低い単回投与用量の１／２を最大耐量（ＭＴＤ）とした。ＭＴＤを最大投与量として設定し、複数の投与用量で単回投与にて薬効を評価した。薬効は経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により判定日（投与１週間後）の腫瘍増殖抑制率（ＧＩ％）で評価した。
　　　ＧＩ　（％）　＝　（１－Ａ／Ｂ）×１００　　
　　　Ａ　：　化合物投与群の判定日の平均腫瘍体積　（＊）
　　　Ｂ　：　無処置対照群の判定日の平均腫瘍体積　（＊）
　　　＊　：　腫瘍体積は、１／２×［腫瘍長径］×［腫瘍短径］×［腫瘍短径］で算出した。
　試験を実施した実施例化合物のうち、実施例１、２、１１、１３、１８、２０、２１、２２、２５、２７、３０、３２、３６～４４、４７、５０、５３、５４は、ＭＴＤ以下の濃度においてＧＩ（％）＞３０の腫瘍増殖抑制を示した。

Claims (10)

  1. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、
    Ｒ１は、カルボキシ基、カルバモイル基またはシアノ基を示し、
    Ｒ２は、メチル基または水素原子を示し、
    Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ４は、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピペリジニル基、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキサニル基または水素原子を示し、
    Ｘ１は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ＦまたはＮを示し、
    Ｘ２は、ＣＨ２、Ｎ－ＨまたはＳを示す。］
    で表される化合物またはその塩。
     
    Ａ群：１～３個のハロゲン原子、水酸基またはメトキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、アセチル基、メチルスルホニル基、水酸基。
  2. Ｒ１が、カルボキシ基またはシアノ基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 次の群から選ばれる１の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  4. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）阻害剤。
  5. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
  6. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
  7. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  8. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
  9. 癌が、血液癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌または睾丸癌である請求項６に記載の抗癌剤。
  10. 癌が、血液癌（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌または睾丸癌である請求項８に記載の癌の治療方法。
     
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