ES2711839T3 - Inhibidores de DNA-PK - Google Patents
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A es**Fórmula** el anillo B es**Fórmula** en donde el Anillo B está opcionalmente sustituido con hasta 4 átomos de flúor, hasta dos OH o hasta dos alquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos de flúor, hasta dos OH, o hasta dos grupos Oalquilo C1-2; el Anillo C es un ciclohexano o un anillo de ciclobutano; X es -NH-, -O-, o -Oalquil C1-4-; cada uno de R1 y R2 es, independientemente, hidrógeno, -C(O)NHR4, -C(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, - NHC(O)NHR4, -NHS(O)2R4, -alquil C0-4-NHR4, o -OR4, en donde R1 y R2 no pueden ser simultáneamente hidrógeno, y en donde R1 y R2 y el átomo de carbono intermedio pueden formar un anillo de dioxano o dioxolano; R3 es hidrógeno, -alquilo C1-4, flúor, cloro, -Oalquilo C1-2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-2, -CN, - C(O)NHalquilo C1-2, o -C(O)NH2, en donde cada uno de dicho alquilo R3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 átomos de flúor, hasta dos OH, o hasta dos grupos Oalquilo C1-2; R4 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-5, fenilo, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina, quinolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidroisoxazol, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirrolopirimidina, tetrahidropteridina, o tetrahidropiridopirimidina, en donde cada uno de dichos grupos R4 está opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4- cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5, alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales está opcionalmente sustituido con hasta cuatro átomos de flúor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, a C(O)alquilo C1-4, a C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 está opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres átomos de flúor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el átomo de nitrógeno intermedio forman un anillo de morfolina, un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, o un anillo de piperazina.
Description
DESCRIPCION
Inhibidores de DNA-PK
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos utiles como inhibidores de protema cinasa dependiente de ADN (DNA-PK). La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invencion y composiciones para su uso en el tratamiento de cancer.
Antecedentes de la invencion
La radiacion ionizante (IR) induce una variedad de dano al ADN del cual las rupturas de la cadena doble (DSB) son las mas citotoxicas. Estas DSB pueden generar muerte celular por medio de apoptosis y/o catastrofe mitotica si no se repara con rapidez y de manera completa. Ademas de la IR, ciertos agentes quimioterapeuticos que incluyen inhibidores de topoisomerasa II, bleomicina y doxorrubicina tambien provocan las DSB. Estas lesiones de ADN activan un conjunto complejo de senales a traves de la red de respuesta de dano a ADN que funcionan para reparar el ADN danado y mantienen viabilidad celular y estabilidad genomica. En celulas de mairnfero, la via de reparacion predominante para las DSB es la via de union de extremo no homologo (NHEJ). Esta via funciona sin importar la fase en el ciclo de la celula y no requiere una plantilla para volver a ligar los extremos de ADN rotos. La NHEJ requiere coordinacion de muchas protemas y vfas de senalizacion. La maquinaria fundamental de NHEJ consiste del heterodfmero Ku70/80 y la subunidad catalttica de la protema cinasa dependiente de ADN (DNA-PKcs), las cuales, juntas comprenden el complejo de enzima DNA-PK activa. DNA-PKcs es un miembro de la familia de la cinasa relacionada con fosfatidilinositol-3-cinasa (PIKK) de la serina/treonina protemas cinasas que tambien incluyen a las formas mutadas por ataxia y telangiectasia (ATM) relacionadas con ataxia telangiectasia y Rad3 (ATR), mTOR y cuatro isoformas PI3K. No obstante, aunque la DNA-PKcs es la misma familia de protema cinasa que ATM y ATR, estas ultimas cinasas funcionan para reparar dano a ADN a traves de la via de recombinacion homologa (HR) y estan limitadas a las fases S y G2 del ciclo celular. Aunque ATM tambien se recluta a los sitios de DSB, las ATR se reclutan a sitios de rupturas de ADN de cadena sencilla.
Se considera que la NHEJ avanza a traves de tres etapas clave: reconocimiento de la DSB, procesamiento de ADN para remover los extremos no ligables u otras formas de dano en las partes terminales, y finalmente ligacion de los extremos de ADN. El reconocimiento de la DSB se lleva a cabo por union del heterodfmero Ku a los extremos de ADN mal enlazados seguido de reclutamiento de dos moleculas de DNA-PKcs a lados adyacentes de la DSB; esto sirve para proteger las partes terminales rotas hasta que se reclutan enzimas de procesamiento adicionales. Datos recientes fundamentan la hipotesis de que DNA-PKcs fosforila la enzima de procesamiento, Artemis, asf como a sf misma para preparar los extremos de ADN para procesamiento adicional. En algunos casos, se puede requerir ADN polimerasa para sintetizar extremos nuevos antes de la etapa de ligacion. La autofosforilacion de DNA-PKcs se considera que induce un cambio conformacional que abre la cavidad de union de ADN central, libera DNA-PKcs de ADN y facilitan la ligacion nuevamente final de los extremos de ADN.
Durante cierto tiempo se ha sabido que los ratones DNA-PK'7' son hipersensibles a los efectos de IR y que algunos inhibidores de moleculas pequenas no selectivos de DNA-PKcs pueden radiosensibilizar una diversidad de tipos de celulas tumorales a traves de un conjunto amplio de fondos geneticos. Aunque se espera que la inhibicion de DNA-PK radiosensibilice celulas normales en cierta medida, esto se ha observado en un menor grado que con celulas tumorales debido probablemente al hecho de que las celulas tumorales poseen niveles basales superiores de tension de replicacion endogena y dano a ADN (tensiones de replicacion inducidas por oncogen) y mecanismos de reparacion de ADN que son menos eficientes en celulas tumorales. De manera mas importante, un intervalo terapeutico mejorado con una escasez mayor de tejido normal se impartira a partir de la combinacion de un inhibidor de DNA-PK con avances recientes en suministro de precision de IR, enfocado, que incluyen RT guiada por imagen (IGRT) y RT modulada en intensidad (IMRT).
La inhibicion de la actividad de DNA-PK induce efectos en celulas tanto en ciclos como fuera de ciclos. Esto es altamente significativo puesto que la mayor parte de las celulas en un tumor solido no se replican de manera activa en algun momento dado, lo que limita la eficacia de muchos agentes dirigidos hacia el ciclo celular. Igualmente intrigante son los reportes recientes que sugieren una fuerte conexion entre la inhibicion de la via NHEJ y la capacidad para destruir blastocitos cancerosos tradicionalmente resistentes a radioterapia (CSC). Se ha demostrado en algunas celulas tumorales que DSB en CSC durmientes activa de modo predominante la reparacion de ADN a traves de la via NHEJ; se considera que los CSC habitualmente estan en la fase en reposo del ciclo celular. Esto puede explicar el motivo por el cual la mitad de los pacientes con cancer pueden experimentar recafdas locales o distantes de tumor pese al tratamiento, dado que las estrategias actuales no son capaces de dirigir efectivamente a los CSC. Un inhibidor de DNA-PK puede tener capacidad para sensibilizar estas celulas progenitoras metastasicas potenciales a los efectos de IR y seleccionar agentes quimioterapeuticos que inducen DSB.
Dada la relacion de DNA-PK en los procesos de reparacion de ADN, una aplicacion de medicamentos inhibidores de DNA-PK espedficos pueden actuar como agentes que mejoraran la eficacia tanto de quimioterapia como
radioterapia contra el cancer. En consecuencia, seria deseable desarrollar compuestos utiles como inhibidores de DNA-PK.
El documento WO02/20500 se refiere a compuestos para su uso como inhibidores de DNA-PK y su uso en terapia.
Sumario de la invention
Se ha encontrado que los compuestos de esta invencion y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de DNA-PK. En consecuencia, la invencion describe compuestos que tienen la formula general:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1, R2, X, el anillo A, el anillo B y el anillo C son como se definen en otra parte en el presente documento.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de formula I y un portador, adyuvante o veticulo farmaceuticamente aceptable. Estos compuestos y composiciones farmaceuticas son utiles para tratar o disminuir la gravedad de cancer.
Los compuestos y composiciones proporcionados por esta invencion tambien son utiles para el estudio de DNA-PK en fenomenos biologicos y patologicos; el estudio de las vias de transduction de senal intracelular mediado por estas cinasas; y la evaluation comparativa de inhibidores de cinasa nuevos.
Description detallada de la invencion
Definiciones y terminologia general
Como se utiliza en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicaran a menos que se indique en otro sentido. Para propositos de esta invencion, los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la tabla periodica de los elementos, version CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 1994. Adicionalmente, los principios generales de qmmica organica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", quinta edition, Smith, M.B. y March, J., editores John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invencion opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes, como se ilustran por clases, subclases y especies particulares de la invencion. Se apreciara que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza de modo intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el termino "sustituido" ya sea que este precedido por el termino "opcionalmente" o no, se refiere a la sustitucion de uno o mas radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique en otro sentido, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada position sustituible del grupo. Cuando mas de una position en una estructura dada se puede sustituir con mas de un sustituyente que se selecciona de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posicion.
Como se describe en el presente documento, el termino "opcionalmente sustituido" esta junto a una lista, este termino se refiere a la totalidad de los grupos sustituibles incluidos en esa lista. Por ejemplo, si X es halogeno; alquilo C1-3 o fenilo opcionalmente sustituido; X puede ya sea ser alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. De igual manera, si el termino "opcionalmente sustituido" esta junto a una lista, el termino tambien se refiere a la totalidad de los grupos sustituibles en la lista adjunta a menos que se indique en otro sentido. Por ejemplo: si X es halogeno, alquilo C1-3 o fenilo, en donde X esta opcionalmente sustituido por JX, entonces ambos, alquilo C1-3 y fenilo pueden opcionalmente estar sustituidos por JX. Como es evidente para un experto en la tecnica, los grupos tales como H, halogeno, NO2 , CN, NH2 , OH u OCF3 no se incluiran debido a que son grupos no sustituibles. Como tambien sera evidente para los expertos, un anillo heteroarilo o heteroticlico que contenga un grupo NH opcionalmente puede estar sustituido al remplazar el atomo de hidrogeno con el sustituyente. Si un radical o estructura sustituyente no se identifica o se define como "opcionalmente sustituido", el radical o estructura sustituyente esta no sustituido.
Las combinaciones de sustituyentes considerados por esta invencion preferiblemente son aquellos que resultan en la formation de compuestos estables o qmmicamente factibles. El termino "estable", como se utiliza en el presente
documento, se refiere a compuestos que no son alterados sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y, preferiblemente, su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los propositos que aqu se describen. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto qmmicamente factible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperature de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones qmmicamente reactivas, durante por lo menos una semana.
El termino "alquilo" o "grupo alquilo", como se utiliza en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, que esta completamente saturada. A menos que se especifique en otro sentido, los grupos alquilo contienen 1 a 8 atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquilo contienen 1 a 6 atomos de carbono y en otras realizaciones adicionales, los grupos alquilo contienen 1 a 4 atomos de carbono (representados como "alquilo C1-4"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, secbutilo y terbutilo. El termino "alquileno", como se utiliza en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalente saturado y se ejemplifica por metileno, etileno, isopropileno y similares. El termino "alquilideno", como se utiliza en el presente documento, representa un grupo enlazante alquilo de cadena lineal divalente. El termino "alquenilo", como se utiliza en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno o mas enlaces dobles carbono-carbono. El termino "alquinilo", como se utiliza en el presente documento, representa un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que contiene uno o mas enlaces triples carbono-carbono.
El termino "cicloalquilo" (o "carbociclo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monodclico o un hidrocarburo C8-C12 bidclico que esta completamente saturado y que tiene un punto de union unico hacia el resto de la molecula y en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo bidclico tiene 3 a 7 miembros. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El termino "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterodclico", como se utilizan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillo monodclico, bidclico o tridclico en el cual por lo menos un anillo en el sistema contiene uno o mas heteroatomos, los cuales son iguales o diferentes y que esta completamente saturado o contiene una o mas unidades de insaturacion, pero el cual no es aromatico, y que tiene un punto de union unico al resto de la molecula. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterodclico" tiene tres a catorce miembros en el anillo en el cual uno o mas miembros del anillo es un heteroatomo que se selecciona independientemente de oxfgeno, azufre, nitrogeno o fosforo y cada anillo en el sistema contiene 3 a 8 miembros en el anillo.
Los ejemplos de anillos heterodclicos incluyen, pero no se limitan a los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2- tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3- tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1 -imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
El termino "heteroatomo" significa uno o mas de oxfgeno, azufre, nitrogeno o fosforo, que incluye cualquier forma oxidada de nitrogeno, azufre o fosforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico; o nitrogeno sustituible de un anillo heterodclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El termino "insaturado", como se utiliza en el presente documento, significa que una porcion tiene una o mas unidades de insaturacion.
El termino "alcoxi," o "tioalquilo," como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como de define previamente, unido a la cadena de carbono principal a traves de un atomo de oxfgeno ("alcoxi") o de azufre ("tioalquilo").
Los terminos "haloalquilo", "haloalquenilo," y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, segun sea el caso, sustituido con uno o mas atomos de halogeno. El termino "halogeno" significa F, Cl, Br o I.
El termino "arilo" utilizado solo o como una parte en una porcion mas grande como en "aralquilo," "aralcoxi," o "ariloxialquilo", se refiere a un sistema de anillo carbodclico monodclico, bidclico o tridclico que tiene un total de seis a catorce miembros en el anillo, en donde el sistema de anillo tiene un punto de union unico al resto de la molecula, por lo menos un anillo en el sistema es aromatico y en donde cada anillo en el sistema contiene 4 a 7 miembros en el anillo. El termino "arilo" se puede utilizar de manera intercambiable con el termino "anillo arilo". Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno.
El termino "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una porcion mas grande como en "heteroaralquilo," o "heteroarilalcoxi," se refiere a un sistema de anillo monodclico, bidclico y tric^clico que tiene un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde el sistema de anillo tiene un punto de union unico al resto de la molecula, por lo menos un anillo en el sistema es aromatico, por lo menos un anillo en el sistema contiene uno o mas heteroatomos que se seleccionan independientemente de nitrogeno, oxfgeno, azufre o fosforo y en donde cada anillo en el sistema contiene 4 a 7 miembros en el anillo. El termino "heteroarilo" se puede utilizar de manera intercambiable con el termino "anillo heteroarilo" o el termino "heteroaromatico".
Los ejemplos adicionales de anillos heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, y los siguientes bidclicos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos multiples (como se muestra mas adelante) representa la sustitucion del sustituyente en cualquier posicion sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de anillos multiples. Por ejemplo, la estructura "a" representa una posible sustitucion en cualquiera de las posiciones que se muestran en la estructura b.
Esto tambien se aplica a sistemas de anillos multiples fusionados a sistemas de anillos opcionales (los cuales se pueden representar por lmeas discontinuas). Por ejemplo, en la estructura c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
No obstante, si dos anillos en un sistema de anillos multiples tienen, cada uno, diferentes sustituyentes dibujados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique en otro sentido, cada sustituyente representa unicamente sustitucion en el anillo al cual esta unido. Por ejemplo, la estructura d, Y es un sustituyente opcional para el anillo A solamente, y X es un sustituyente opcional para el anillo B solamente.
El termino "grupo protector", como se utiliza en el presente documento, representa aquellos grupos destinados a proteger un grupo funcional tal como, por ejemplo, un alcohol, amina, carboxilo, carbonilo, etc., contra reacciones indeseables durante procedimientos de smtesis. Los grupos protectores utilizados habitualmente se describen en Greene y Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3 d Edition (John Wiley & Sons, Nueva York, 1999). Los ejemplos de grupos protectores de nitrogeno incluyen grupos acilo, aroilo o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, terbutilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo y auxiliares quirales tales como aminoacidos D, L o D, L protegidos o no protegidos tales como alanina, leucina, fenilalanina y similares; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, terbutiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares y grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de N preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, terbutilacetilo, alanilo, fenilsulfonilo, bencilo, terbutiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen eteres tales como eteres de tetrahidropiranilo, de terbutilo, de bencilo, de alilo, y similares; eteres de sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terbutildifenilsililo y similares; esteres tales como acetilo, trifluoroacetilo y similares; y carbonatos. Los grupos protectores de hidroxilo tambien incluyen aquellos apropiados para la protection de fenoles.
A menos que se muestre o establezca de otra manera, las estructuras que se presentan en este documento significa que incluyen todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereoisomericas, y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, (Z) y (E) de isomeros de enlaces dobles e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isomeros estereoqmmicos solos, asi como mezclas enantiomericas, diastereoisomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos estan dentro del ambito de la invention. Los compuestos que se les ha dibujado con centros
estereoqmmicos definidos habitualmente a traves del uso de enlaces con lmeas ( • ■ 1111 ) o en negrillas ( — )
son estereoqmmicamente puros pero con la estereoqmmica absoluta aun no definida. Estos compuestos pueden tener configuration ya sea R o S. En aquellos casos en donde se ha determinado la configuration absoluta, uno o varios de los centros quirales se marcan como (R) o (S) en la figura.
A menos que se establezca en otro sentido, todas las formas tautomericas de los compuestos de la invencion estan dentro del ambito de la invencion. Adicionalmente, a menos que se establezca en otro sentido, las estructuras que se muestran en el presente documento tambien significa que incluye compuestos que difieren unicamente en presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitucion de hidrogeno por deuterio o tritio, o la sustitucion por un carbono, por carbono enriquecido con 13C o 14C estan dentro del ambito de esta invencion. Estos compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analiticas, sondas en analisis biologicos o como inhibidores de DNA-PK con un perfil terapeutico mejorado.
Description de Compuestos de la Invention
En un aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde el anillo A es un sistema de anillo que se selecciona de
el anillo B es un sistema de anillo que se selecciona de
en donde el anillo B esta opcionalmente sustituido con hasta 4 atomos de fluor, hasta dos OH o hasta dos alquilo C1-4 el cual esta opcionalmente sustituido con hasta 3 atomos de fluor, hasta dos OH o hasta dos grupos O-alquilo C1-2 ;
el anillo C es un anillo ciclohexano o ciclobutano;
X es -NH-, -O- o -O-alquil (C1-4)-;
cada uno de R1 y R2 es, independientemente, hidrogeno, -C(O)NHR4, -C(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHS(O)2R4, -alquil(C0-4)-NHR4 o -OR4, en donde R1 y R2 no pueden ser simultaneamente hidrogeno y en donde R1 y R2 y el atomo de carbono intermedio pueden formar un anillo dioxano o dioxolano; R3 es hidrogeno, -alquilo C1-4 , fluor, cloro, -O-alquilo C1-2 , -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-2 ; -CN, -C(o )n H-alquilo C1-2 o -C(O)NH2 , en donde cada uno de R3 alquilo esta opcionalmente sustituido con hasta 3 atomos de fluor, hasta dos Oh o hasta dos grupos O-alquilo C1-2 ;
R4 es hidrogeno, alquilo C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , cicloalquilo C3-5 , fenilo, un anillo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros que se selecciona de pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina o quinolina, o un anillo heterodclico, monodclico o bidclico de 4 a 10 miembros que se selecciona de oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidroisoxazol, pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirrrolopirimidina, tetrahidropteridina o tetrahidropiridopirimidina, en donde cada uno de los grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F o alquilo C1-4 , hasta tres de CN, NO2 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , cicloalquilo C3-6 , alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5 , alquil(C0-4)-O-alquilo C1-4 , alquil(C0-4)-O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5 , C(O)O-alquilo C1-4 , C(O)O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5 , alquil(C0-4)-C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4 , C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH-(alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5), CH2OR5, alquil(C0-4)-C(O)R5, alquil(C0-4)-C(O)N(R5)2, alquil(C0-4)-C(O)OR5, alquil(Cc-4)-NHC(O)R5, alquil(C0-4)-N(R5)2, un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina o piperazina, un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol o tetrazol o hasta dos de OR5, en donde cada uno de los sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos grupos alquilo C1-4 o hasta dos grupos OH, hasta dos grupos O-alquilo C1-4 , hasta dos grupos S-alquilo C1-4 , un C(O)-alquilo C1-4 , un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5 ; y
cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4 , un heteroarilo de 5 a 6 miembros que se selecciona de imidazol, triazol, tiazol, piridina o pirimidina, un heterociclilo de 4 a 6 miembros que se selecciona de oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-2 , CH2OH, CN, hasta dos de OH, hasta dos de O-alquilo C1-2 , un espirooxetano, pirrolidina o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo morfolina, anillo azetidina, anillo pirrolidina, anillo piperidina o anillo piperazina.
En una realizacion, el anillo C es ciclobutano.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 y R2 son como se definen para los compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R2 son como se definen para los compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invention describe compuestos que tienen la formula:
en donde R2 es como se define para compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invention describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como de define para los compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invention describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como se define para los compuestos de formula I.
En una realization, R1 es -alquil(Co-4)-NHR4.
En otra realization, X es -O- o -O-alquil(C1-4)-En una realization, el anillo C es ciclohexano.
En otro aspecto, la invention describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como de define para los compuestos de formula I.
En una realization, X es -NH-.
En otro aspecto, la invention describe compuestos que tienen la formula:
en donde R2 es como se define para compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R2 es como de define para compuestos de formula I.
En una realizacion, R2 es -alquil(Co-4)-NHR4 o -OR4.
En otra realizacion, R2 es -NHR4 o -OR4.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como se define para compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como se define para compuestos de formula I.
En una realizacion R1 es -alquil(Co-4)-NHR4 o -OR4.
En otra realization, R1 es -NHR4 o -OR4.
En otra realizacion, X es -O-.
En otro aspecto, la invention describe compuestos que tienen la formula:
en donde R2 es como se define para compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R2 es como se define para compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como se define para compuestos de formula I.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R1 es como de define para compuestos de formula I.
En una realizacion, R1 es -alquil(Co-4)-NHR4 o -OR4.
En otra realizacion, R1 es NHR4 o -OR4.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde Y es -O- o -NH-.
En una realizacion de los compuestos que tienen la formula I, II, II-A, II-A-1, II-B, II-B-1, III, III-A, III-A-1, III-A-2, III-B, III-B-1, III-B-2, III-C, III-C-1, III-C-2, III-D, III-D-1, III-D-2 o III-D-3,
En otra realizacion,
En otra realizacion, R3 es hidrogeno.
En otra realizacion, R4 es hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-5, fenilo, en donde cada uno de los grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F o alquilo C1-4, hasta tres de CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(C0-4)-O-alquilo C1-4, alquil(C0-4)-O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5, C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(C0-4)-C(o)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N(alquilo Ci-4)2, C(O)NH-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil(C0-4)-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2 , alquil(C0-4)-C(O)OR5, alquil(C0-4)-NHC(O)R5, alquil(C0-4)-N(R5)2, un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina o piperazina, un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol o tetrazol o hasta dos de OR5, en donde cada uno de los sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos grupos de alquilo C1-4 o hasta dos grupos OH, hasta dos grupos O-alquilo C1-4, hasta dos grupos S-alquilo C1-4, un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5; y
cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que se selecciona de imidazol, triazol, tiazol, piridina o pirimidina, un heterociclilo de 4 a 6 miembros que se selecciona de oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos de OH, hasta dos de O-alquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina o triazol, o dos grupos R5 que, junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo morfolina, anillo azetidina, anillo pirrolidina, anillo piperidina o anillo piperazina.
En otra realizacion, R4 es un anillo heteroarilo, monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros que se selecciona de pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina o quinolina, en donde cada uno de los grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro de Br, Cl, F o alquilo C1-4, hasta tres de CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(C0-4)-O-alquilo C1-4, alquil(C0-4)-O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5, C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(C0-4)-C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N(alquilo C ^ ) 2 , C(O)NH-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil(C0-4)-C(O)R5, alquil(C0-4)-C(O)N(R5)2, alquil(C0-4)-C(O)OR5, alquil(C0-4)-NHC(O)R5, alquil(C0-4)-N(R5)2, un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina o piperazina, un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol o tetrazol o hasta dos de OR5, en donde cada uno de los sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos grupos alquilo C1-4 o hasta dos grupos OH, hasta dos grupos O-alquilo C1-4, hasta dos grupos S-alquilo C1-4, un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(C0-4)-cicloalquilo C3-5; y
cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que se selecciona de imidazol, triazol, tiazol, piridina o pirimidina, un heterociclilo de 4 a 6 miembros que se selecciona de oxetano,
tetrahidrofurano o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos de OH, hasta dos de O-alquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina o triazol, o dos grupos R5 que, junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo morfolina, anillo azetidina, anillo pirrolidina, anillo piperidina o anillo piperazina.
En otra realizacion adicional, R4 es piridina o pirimidina, el cual opcionalmente esta sustituido hasta por cuatro de Br, Cl, F o alquilo C1-4, hasta tres de c N, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(Co-4)-O-alquilo C1-4, alquil(Co-4)-O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(Co-4)-C(O)NH2 , C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2 , C(O)NH-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil(Co-4)-C(O)R5, alquil(Co-4)-C(O)N(R5)2, alquil(Co-4)-C(O)OR5, alquil(Co-4)-NHC(O)R5, alquil(Co-4)-N(R5)2 , un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina o piperazina, un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol o tetrazol o hasta dos de OR5, en donde cada uno de los sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos grupos alquilo C1-4, hasta dos grupos OH o hasta dos grupos O-alquilo C1-4, hasta dos grupos S-alquilo C1-4, un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5; y
cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que se selecciona de imidazol, triazol, tiazol, piridina o pirimidina, un heterociclilo de 4 a 6 miembros que se selecciona de oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos de OH, hasta dos de O-alquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina o triazol, o dos grupos R5 que, junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo morfolina, anillo azetidina, anillo pirrolidina, anillo piperidina o anillo piperazina.
En otra realizacion, R4 es un anillo heterociclilo, monodclico o bidclico, de 4 a 1o miembros que se selecciona de oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidroisoxazol, pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirrolopirimidina, tetrahidropteridina o tetrahidropiridopirimidina, en donde cada uno de los grupos R4 esta opcionales sustituido hasta por cuatro de Br, Cl, F o alquilo C1-4, hasta tres de CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(Co-4)-O-alquilo C1-4, alquil(Co-4)-O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquil(Co-4)-C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil(Co-4)-C(O)R5, alquil(Co-4)-C(O)N(R5)2, alquil(Co-4)-C(O)OR5, alquil(Co-4)-NHC(O)R5, alquil(Co-4)-N(R5)2, un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina o piperazina, un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol o tetrazol o hasta dos de OR5, en donde cada uno de los sustituyentes R4 opcional esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos grupos de alquilo C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos O-alquilo C1-4, hasta dos grupos S-alquilo C1-4, un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5; y
cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que se selecciona de imidazol, triazol, tiazol, piridina o pirimidina, un heterociclilo de 4 a 6 miembros que se selecciona de oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos de OH, hasta dos de O-alquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina o triazol, o dos grupos R5 que, junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo morfolina, anillo azetidina, anillo pirrolidina, anillo piperidina o anillo piperazina.
En otro aspecto, la invencion describe compuestos que tienen la formula:
en donde R3 es hidrogeno alquilo C1-4, fluor, cloro, -O-alquilo C1-2, o -C(O)NH2 , -C(O)H o -CN, en donde cada uno de los alquilo de R3 esta opcionalmente sustituido con OH o hasta 3 atomos de fluor;
R4 es
X1 es N, CH, CF, CCl o C-alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con hasta 3 atomos de fluor;
X2 es N o CR4c; en donde X1 y X2 no pueden ser simultaneamente N,
Cada uno de R4a, R4b y R4c es, independientemente, hidrogeno F, Cl, Br, CN, NO2 , alquilo C1-4, alquil (C0-4)-cicloalquilo C3-5, alquil (Co-4)-O-alquilo C1-4, alquil(Co-4)-O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 , C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N (alquilo Ci-4)2, C(O)NH-(alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5), un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina o piperazina, o un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol tetrazol, o R4c, R4a, y los atomos intermedios forman un dihidrofurano, un dihidropirano o un sistema de anillo heterodclico de tetrahidropiperidina; en donde cada uno de R4a, R4b o R4c de sistemas de anillo heterodclico o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor hasta dos de alquilo C1-4, hasta dos grupos OH, un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil (Co-4)-cicloalquilo C3-5; y
en donde cada uno de R4a, R4b o R4c alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos OH no geminales o hasta 3 atomos de fluor.
En una realizacion R3 es hidrogeno.
En otra realizacion, cada uno de X1 y X2 es, independientemente, CH o N.
En otra realizacion, cada uno de R4a y R4b es, independientemente, un sistema de anillo heterodclico que se selecciona de oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina o piperazina, en donde cada uno de los sistemas de anillos heterodclico o heteroarilo R4a o R4b esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-4 o hasta dos grupos OH, un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5; y en donde cada uno de R4a o R4b alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido hasta por 2 grupos OH no geminales o hasta por 3 atomos de fluor.
En otra realizacion cada uno de R4a y R4b es, independientemente, un sistema de anillo heteroarilo que se selecciona de furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol o tetrazol, en donde cada uno de los sistemas de anillos heterodclicos o heteroarilo R4a o R4b esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta dos de alquilo C1-4, hasta dos grupos OH un C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5 ; y en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo R4a o R4b esta opcionalmente sustituido hasta por 2 grupos OH no geminales o hasta por 3 atomos de fluor.
En otra realizacion, cada uno de R4a y R4b es, independientemente, hidrogeno F, Cl, Br, CN, NO2 , alquilo C1-4, alquil (Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquil (Co-4)-O-alquilo C1-4, alquil (Co-4)-O-alquil (Co-4)-cicloalquilo C3-5, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5, C(O)NH2 , C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N(alquilo Ci-4)2 o C(O)NH(alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5), en donde cada uno de los sistemas de anillo heterodclico o heteroarilo R4a o R4b esta opcionalmente sustituido hasta por cuatro atomos de fluor, hasta por dos de alquilo C1-4, hasta dos grupos OH, C(O)-alquilo C1-4, un C(O)O-alquilo C1-4 o un C(O)O-alquil(Co-4)-cicloalquilo C3-5; y en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo R4a o R4b esta opcionalmente sustituido hasta por 2 grupos OH no geminales o hasta por 3 atomos de fluor.
En otra realizacion, la invencion describe un compuesto que se selecciona del grupo de compuestos enumerados en la tabla 1.
En otra realizacion, la invencion describe un compuesto que se selecciona del grupo de compuestos enumerados en la tabla 2.
Composiciones, formulaciones y administracidn de compuestos de la invencion.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las formulas descritas en el presente documento y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion adicional, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la tabla 1. En una realizacion adicional, la composicion adicionalmente comprende un agente terapeutico adicional. De acuerdo con otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de esta invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vedculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la cantidad de compuesto en una composicion de esta invencion es tal que es eficaz para inhibir de manera mensurable una DNA-PK en una muestra biologica o en un paciente. En otra realizacion, la cantidad de compuesto en las composiciones de la invencion es tal que es eficaz para inhibir de modo mensurable DNA-PK. En una realizacion, la composicion de la invencion se formula para administracion a un paciente en necesidad de esta formulacion. En una realizacion adicional, la composicion de esta invencion se formula para administracion oral a un paciente.
El termino "paciente", como se utiliza en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mairnfero y de manera mas preferible un humano.
Tambien se apreciara que uno de los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre para tratamiento o, cuando sea apropiado, como un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invencion, un derivado farmaceuticamente aceptable incluye sales farmaceuticamente aceptables, esteres, sales de los esteres sobre el cual la administracion a un paciente con necesidad sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como, de otra manera, se describe en el presente documento o un residuo metabolico del mismo. De manera en la que se utiliza en el presente documento, el termino "metabolito activo inhibidor o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo tambien es un inhibidor de DNA-PK.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales las cuales son, dentro del alcance del buen juicio medico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irradiacion o respuesta alergica y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describe sales farmaceuticamente aceptables detalladamente en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion incluyen las que se derivan de acidos y bases inorganicos y organicos, adecuados. Los ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables y no toxicas son sales de un grupo amino que se forma con acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido succmico o acido malonico o mediante el uso de otros metodos que se utilizan en la tecnica tal como intercambio de iones. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y N+(alquilo Ci-4)4. Esta invencion tambien considera la cuaternizacion de cualquier grupo que contenga nitrogeno basico de los compuestos que aqu se describen. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite mediante esta cuaternizacion. Las sales representativas de metal alcalino o alcalinoterreo incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no toxico, amonio cuaternario y cationes amina que se forman utilizando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato Ci-8 y arisulfonato.
Como se describe en lo anterior, las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invencion adicionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable el cual, como se utiliza en el presente documento, incluye cualquiera y la totalidad de disolventes, diluyentes u otro vehfculo lfquido auxiliares de dispersion o de suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservadores, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, segun sea adecuado para la forma de dosificacion particular que se desee. En Remington: The Science and Practice pf Pharmacy, 21st edicion, 2005, editores D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores J. Swarbrick and J. C. Boylan 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, se describen diversos portadores utilizados en la formulacion de composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para la preparacion de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador condicional no sea compatible con los compuestos de la invencion, por ejemplo al producir algun efecto biologico indeseable o que interactue de algun otro modo de una manera perjudicial con cualquiera de uno o varios de los diversos componentes de la composicion farmaceuticamente aceptable, se contempla su uso para encontrarse dentro del ambito de esta invencion.
Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas de suero tales como albumina serica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, acido sorbico o sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato acido disodico, fosfato acido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de mafz y almidon de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodon; aceite de girasol; aceite de ajonjolf; aceite de oliva; aceite de mafz y aceite de frijol de soya; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico y soluciones amortiguadoras de fosfato asf como otros lubricantes compatibles no toxicos como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio asf como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y de perfume, conservadores y antioxidantes tambien pueden estar presentes en la composicion de acuerdo con el criterio de quien elabore las formulas.
Las composiciones de la presente invencion se pueden administrar por via oral, parenteral, por aspersion por inhalacion, por via topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un deposito implantado. El termino "parenteral", como se utiliza en el presente documento, incluye la inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepatica, intralesional, epidural, intraespinal e intracraneal o tecnicas de infusion. Preferiblemente, las composiciones se administran por v^a oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables esteriles de las composiciones de esta invencion pueden ser una suspension acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con tecnicas conocidas en la tecnica utilizando agentes de dispersion o humedecimiento adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vetuculos y disolventes aceptables que se pueden aceptar estan agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijos y esteriles se utilizan convencionalmente como un disolvente o medio de suspension.
Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede utilizar que incluye mono- o digliceridos sinteticos. Acidos grasos tales como acido oleico y sus derivados gliceridos son utiles en la preparacion de inyectables asf como los aceites farmaceuticamente aceptables naturales tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que comunmente se utilizan en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos utilizados comunmente tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradores de biodisponibilidad los cuales se utilizan habitualmente en la elaboracion de formas de dosificacion solidas, lfquidas o de otro tipo, farmaceuticamente aceptables, tambien se pueden utilizar para propositos de formulacion.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion se pueden administrar por via oral en cualquier forma de dosificacion oralmente aceptable que incluye, pero que no se limita a capsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores utilizados comunmente incluyen lactosa y almidon de mafz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, tambien se anaden habitualmente. Para administracion oral en una forma de capsula, los diluyentes utilizados incluyen lactosa y almidon de mafz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulsificantes y de suspension. Si se desea tambien se pueden anader ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
De manera alternativa, las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion se pueden administrar en forma de supositorios para administracion rectal. Esto se puede preparar al mezclar el agente con un excipiente adecuado, no irritante, que sea solido a temperatura ambiente pero lfquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el medicamento. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion tambien se pueden administrar por via topica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye areas u organos accesibles facilmente por aplicacion topica que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones topicas adecuadas se preparan facilmente para cada una de estas areas u organos.
La aplicacion topica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo en una formulacion para supositorio rectal (vease antes) o una formulacion de enema adecuada. Tambien se pueden utilizar parches topicamentetransdermicos.
Para aplicaciones topicas, las composiciones farmaceuticamente aceptables se pueden formular en un unguento adecuado que contenga el componente activo o disuelto en uno o mas portadores. Los portadores para administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, petrolato lfquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmaceuticamente aceptables se pueden formular en una locion o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbate 60, ceras de esteres de cetilo, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico y agua.
Para uso oftalmico, las composiciones farmaceuticamente aceptables se pueden formular por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solucion salina esteril isotonica, con pH ajustado u otra solucion acuosa o, preferiblemente, como soluciones en solucion salina esteril isotonica con pH ajustado u otra solucion acuosa, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. De manera alternativa, para usos oftalmicos, las composiciones farmaceuticamente aceptables se pueden formular en un unguento tal como petrolato. Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion tambien se pueden administrar por aerosol nasal o inhalacion. Estas composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y se pueden preparar como soluciones en solucion salina como utilizando alcohol bendlico u otros
conservadores adecuados, promotores de absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes convencionales solubilizantes o dispersantes.
De manera mas preferible, las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invencion se formulan para administracion oral.
Las formas de dosificacion Kquidas para administracion oral incluyen, pero no se limitan a emulsiones farmaceuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elfxires. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquida pueden contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua y otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodon, de nuez molida, de mafz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolf), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y que mejoran la suspension, edulcorantes, agentes saborizantes y de perfumado.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles se pueden formular de acuerdo con la tecnica conocida utilizando agentes dispersantes humectantes o agentes que mejoran la suspension, adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que se pueden utilizar estan agua, solucion de Ringer, solucion, U.S.P. y solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijos esteriles se utilizan convencionalmente como un medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede utilizar incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se utilizan en la preparacion de inyectables.
Las formulaciones de inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro que retenga bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles las cuales se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de una composicion de la presente invencion, con frecuencia es deseable volver mas lenta la absorcion del compuesto a partir de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspension lfquida o material cristalino o amorfo con poca hidrosolubilidad. La velocidad de absorcion del compuesto entonces depende de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y forma cristalina. De modo alternativo, la disolucion o suspension del compuesto en un vehnculo oleoso genera absorcion retasada de la forma del compuesto administradas parenteralmente. Se elaboran formas de deposito inyectables al conformar matrices de microencapsulado de los compuestos en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. En base en la relacion del compuesto respecto al polfmero y la naturaleza del polfmero particular que se utilice se puede controlar a velocidad de liberacion del compuesto. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhndridos). Las formulaciones inyectables por deposicion tambien se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invencion con excipientes o portadores adecuados, no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios la cual es solida a temperatura ambiente pero lfquida a temperatura corporal y por lo tanto se funde en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Las formas de dosificacion solida para administracion oral incluyen capsulas, tabletas, pfldoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o portador inerte, farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) materiales de relleno o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico, b )aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de papa o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solucion tal como parafina, f) aceleradores de absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, tabletas y pfldoras la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes amortiguadores.
Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden utilizar como materiales de relleno en capsulas de gelatina suaves y duras rellenadas utilizando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares. Las formas de dosificacion solidas de tabletas, grageas, capsulas, pfldoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos
entericos y otros recubrimientos bien conocidos en las tecnicas de formulacion farmaceutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y tambien puede ser una composicion que libere uno o varios ingredientes activos unicamente o, de modo preferente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden utilizar como materiales de relleno en capsulas de gelatina suaves y duras de rellenado utilizando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma de microencapsulados con uno o mas excipientes, como se indica en lo anterior. Las formas de dosificacion solidas de tabletas, grageas, capsulas, pfldoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de control de liberacion y otros recubrimientos bien conocidos en las tecnicas de formulacion farmaceutica. En estas formas de dosificacion solida, el compuesto activo se puede mezclar en por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Estas formas de dosificacion tambien comprenden como es una practica habitual, sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros auxiliares de tableteado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, tabletas y pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion que libere uno o varios de los ingredientes activos unicamente o, de modo preferente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incrustacion que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras.
Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesario segun se requiera. Las formulaciones oftalmicas, gotas para los ofdos y gotas para los ojos tambien se contemplan como incluidas dentro del ambito de esta invencion. Adicionalmente la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos los cuales tienen la ventaja anadida de proporcionar suministro controlados de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificacion se pueden elaborar al disolver o suministrar el compuesto en un medio apropiado. Los mejoradores de absorcion tambien se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimerica o un gel.
Los compuestos de la invencion preferiblemente se formulan en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. La expresion "forma de dosificacion unitaria", como se utiliza en el presente documento, se refiere a unidades ffsicamente separadas de agente apropiadas para el paciente que va a ser tratado. No obstante, se entendera que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invencion lo determinara el medico que atienda dentro del alcance del buen juicio medico. El nivel de dosis eficaz espedfico para cualquier paciente u organismo particular dependera de diversos factores que incluyen el trastorno que es tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico utilizado, la composicion espedfica que se utilice; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administracion; la via de administracion y la velocidad de excrecion del compuesto espedfico utilizado; la duracion del tratamiento; medicamentos adicionales utilizados en combinacion o de modo coincidente con el compuesto espedfico que se utilice y factores similares bien conocidos en la tecnica medica.
La cantidad de los compuestos de la presente invencion que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composicion en una forma de dosificacion unica vanan en base en el hospedador tratado, el modo de administracion de partfculas. Preferiblemente, las composiciones se deben formular de manera que una dosificacion de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/dfa del inhibidor se puedan administrar a un paciente que recibe estas composiciones.
Dependiendo de la afeccion proliferativa particular o cancer que va a ser tratado, los agentes terapeuticos adicionales, los cuales normalmente se administran para tratar o evitar esa afeccion tambien pueden estar presentes en las composiciones de esta invencion. Como se utiliza en el presente documento, los agentes terapeuticos adicionales los cuales normalmente se administran para tratar o evitar una afeccion proliferativa particular o cancer se conocen como "apropiado para la enfermedad o afeccion que esta siendo tratada". Los ejemplos de agentes terapeuticos adicionales se proporcionan mas adelante.
La cantidad de agente terapeutico adicional presente en las composiciones de esta invencion sera no mayor que la cantidad que normalmente se administrana en una composicion que comprende a ese agente terapeutico como unico agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones descritas actualmente variara desde aproximadamente 50% hasta 100% de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende al agente como el unico agente terapeuticamente activo.
Usos de los compuestos y composiciones de la invention
En una realizacion, la invencion proporciona inhibidores de DNA-PK de las formulas I, II, o III, o subformula de las mismas (por ejemplo, I-A, I-A-1, I-A-2, I-B, I-B-1, I-B-2, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, 1-D, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4, o I-D-5), para su uso en un metodo de sensibilizacion de una celula a un agente terapeutico o a una patologfa que induce una lesion de ADN, que comprende la etapa de poner en contacto la celula con uno o mas inhibidores d NA-PK de formulas I, II o III o de formulas secundarias de los mismos (por ejemplos, las formulas I-A, I-A-1, I-A-2, I-B, I B-1, I-B-2, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, I-D, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4 o I-D-5).
La invencion proporciona un inhibidor de DNA-PK de formula I, II, o III, o una subformula de las mismas, para su uso en la potenciacion de un regimen terapeutico para tratamiento de cancer, que comprende la etapa de administrar a un individuo en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un inhibidor DNA-PK de formula I, II, III, o una formula secundaria del mismo. En un aspecto, el regimen terapeutico para tratamiento de cancer incluye radioterapia.
Los compuestos de la invencion son utiles en instancias en donde la radioterapia es indicada para incrementar el beneficio terapeutico del tratamiento. Ademas, la radioterapia con frecuencia esta indicada como un adyuvante a cirugfa en el tratamiento de cancer. El objetivo de la radioterapia en la tecnica de adyuvante es reducir el riesgo de recurrencia e incrementar la supervivencia sin enfermedad cuando el tumor primario a sido controlado. La radioterapia adyuvante esta indicada en varias enfermedades que incluyen canceres de colon, cancer rectal, cancer de pulmon, cancer gastroesofagico y cancer de mama, como se describe mas adelante.
La invencion se puede llevar a la practica al incluir otros agentes quimioterapeuticos anticancengenos con un compuesto de la invencion en un regimen terapeutico para el tratamiento de cancer con o sin radioterapia. La combinacion de un compuesto inhibidor DNA-Pk de la invencion con estos otros agentes puede potenciar el protocolo quimioterapeutico. Por ejemplo, el compuesto inhibidor de la invencion se puede administrar con etoposido o bleomicina, agentes que se saben provocan ruptura de la cadena de ADN.
La invencion se relaciona adicionalmente con radiosensibilizacion de celulas tumorales utilizando un compuesto de formula I, II, III o una formula secundaria del mismo. Los compuestos preferidos son aquellos como se describen para las composiciones farmaceuticas de la invencion. Un compuesto que puede "radiosensibilizar" a una celula, como se utiliza en el presente documento, se define como una molecula, preferiblemente una molecula de peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapeuticamente eficaces para incrementar la sensibilidad de celulas a radiacion electromagnetica y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiacion electromagnetica (por ejemplo, rayos X). Las enfermedades que son tratables con radiacion electromagnetica incluyen enfermedades neoplasicas, tumores benignos y malignos y celulas cancerosas.
La presente invencion tambien proporciona un inhibidor de DNA-PK tal como, por ejemplo, un compuesto de la invencion, para su uso en el tratamiento del cancer en un animal. La invencion ademas se refiere la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas, que incluyen procesos de proliferacion celular, invasividad y metastasis en sistemas biologicos, incluyendo el uso de un compuesto de la invencion como un inhibidor del crecimiento de celulas cancerosas. Preferiblemente, los compuestos de la invencion se emplean para su uso en la inhibicion o la reduccion del crecimiento de celulas cancerosas, la invasividad, metastasis o incidencia de tumor en animales vivos, por ejemplo mairnferos. Los compuestos de la invencion se pueden utilizar, solos o en combinacion con el uso de IR, o uno o mas agentes quimioterapeuticos para tratar cancer o inhibir el crecimiento de celulas cancerosas. Los metodos de la invencion tambien son adaptables con facilidad para uso de sistemas de analisis, por ejemplo analisis del crecimiento de celulas cancerosas y propiedades de las mismas, asf como identificacion de compuestos que alteran el crecimiento de celulas cancerosas.
Los tumores o neoplasias incluyen los crecimientos de celulas de tejido en las cuales la multiplicacion de las celulas no tiene control y es progresiva. Alguno de estos crecimientos son benignos pero otros se denominan como "malignos" y pueden inducir muerte del organismo. Las neoplasias malignas o "canceres" se distinguen de los crecimientos benignos en que, ademas de presentar proliferacion celular agresiva, pueden invadir tejidos circundantes y generar metastasis. Ademas, las neoplasias malignas se caracterizan porque muestran una mayor perdida de diferenciacion (es decir mayor "indiferenciacion") y su organizacion en relacion entre si, y los tejidos circundantes. Esta propiedad tambien se denomina "anaplasia".
Las neoplasias tratables por la presente invencion tambien incluyen tumores solidos, es decir carcinomas y sarcomas. Los carcinomas incluyen aquellas neoplasias malignas derivadas de celulas epiteliales las cuales infiltran (invaden) los tejidos circundantes y generan metastasis. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados de tejido glandular, o de tejidos los cuales forman estructuras glandulares reconocibles. Otra categona amplia de canceres incluye sarcomas, los cuales son tumores cuyas celulas estan incrustadas en una sustancia fibrilar u homogenea como tejido conectivo embrionario. La invencion tambien permite el tratamiento de canceres de los sistemas mieloide o linfoide, que incluyen leucemias, linfomas y otros canceres que habitualmente no estan presentes como una masa de tumor que se distribuye en los sistemas vascular o linforreticular.
La actividad DNA-PK se puede asociar con diversas formas de canceres, por ejemplo, en oncolog^a en adultos y pediatrica, crecimiento de tumores solidos/canceres malignos, carcinoma mixoide y de celulas redondas, tumores que avanzan localmente, cancer metastasico, sarcomas de tejido suave humano que incluyen sarcoma de Ewing, metastasis de cancer que incluye metastasis linfatica, carcinomas de celulas escamosas, particularmente de las vfas respiratorias y digestivas altas, carcinoma de celulas escamosas del esofago, carcinoma bucal, canceres malignos de celulas sangumeas que incluyen mieloma multiple, leucemias que incluyen leucemia linfocftica aguda, leucemia no linfocftica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica cronica y tricoleucemia, linfomas de efusion (linfomas basados en una cavidad corporal), cancer de pulmon con linfoma ffmico que incluye carcinoma de pulmon microcftico, linfoma de linfocitos T cutaneos, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cancer de la corteza suprarrenal, tumores productores de ACTH, cancer de celulas amicrocfticas, cancer de mama, que incluye carcinoma microcftico y carcinoma ductal, canceres gastrointestinales que incluyen cancer de estomago, cancer de colon, cancer colorrectal, polipos asociados con neoplasia colorrectal, cancer pancreatico, cancer de tffgado, canceres urologicos que incluyen cancer de vejiga, que incluyen tumores de vejiga superficiales primarios, carcinoma de celulas de transicion invasivas de la vejiga y cancer de vejiga invasivo de musculo, cancer de prostata, canceres malignos del tracto genital femenino que incluyen carcinoma de ovarios, neoplasias epiteliales del peritoneo primario, carcinoma del cuello uterino, canceres endometriales uterinos, cancer vaginal, cancer de la vulva, cancer uterino y tumores solidos de los folfoulos ovaricos, canceres malignos del tracto genital masculino que incluyen cancer testicular y cancer del pene, cancer del rinon, que incluye carcinoma de celulas renales, cancer de cerebro, que incluye tumores de cerebro intrrnsecos, neuroblastoma, tumores de cerebro astrocfticos, gliomas, invasion de celulas tumorales metastasicas en canceres que incluyen melanoma maligno, progreso de tumor de queratinocitos de piel humana, cancer de celulas escamosas, cancer de tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusion peritoneal, efusion pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cancer vesicular biliar, neoplasias trofoblasticas, hemangiopericitoma y sarcoma de Kaposi. Los metodos para potenciar el tratamiento de estas y otras formas de cancer estan incluidos por la invencion.
La invencion proporciona un compuesto o composicion de la invencion para su uso en un metodo para inhibir actividad DNA-PK en una muestra biologica que incluye poner en contacto las muestras biologicas con un compuesto o composicion de la invencion. El termino "muestra biologica", como se utiliza en el presente documento significa una muestra fuera del organismo vivo e incluye, sin limitacion, cultivos de celulas o extractos de las mismas; material extrafdo por biopsia, obtenido de un mamfero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibicion de actividad de cinasa, particularmente actividad de DNA-PK en una muestra biologica es util para una diversidad de propositos conocidos por un experto en la tecnica. Los ejemplos de estos propositos incluyen pero no se limitan a almacenamiento de especimen biologico y analisis biologicos. En una realizacion, el metodo de inhibicion de actividad DNA-PK en una muestra biologica se limita a metodos no terapeuticos.
Preparation de compuestos de la invention
De la manera en que se utiliza en el presente documento, todas las abreviaturas, sfmbolos y convenciones concuerdan con las que se utilizan en la literatura cientftfoa actual. Vease, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., the ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd edicion, Washington, D.C.; American Chemical Society, 1997. Las siguientes definiciones se describen terminos de abreviaturas que se utilizan en el presente documento:
Bpin ester de pinacol boronato
Salmuera una solucion saturada de NaCl en agua
DCM diclorometano
DIAD dicarboboxilato de diisopropilo
DIEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF dimetilformamida
DMSO sulfoxido de dimetilo
DTT ditiotreitol
ESMS espectrometna de masas por electronebulizacion
Et2O eter efflico
EtOAc acetato de etilo
EtOH alcohol efflico
HEPES acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetansulfonico
HPLC cromatograffa ftquida de alto rendimiento
IPA isopropanol
LAH hidruro de litio y aluminio
CL-EM cromatograffa ftquida-espectrometna de masas
LDA diisopropiletilamina de litio
Me metilo
MeOH metanol
MsCl cloruro de metanosulfonilo
MTBE metiltertbutileter
NMP N-metilpirrolidina
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(dppf)Cl2 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno dicloropaladio
PG grupo protector
Ph fenilo
(rac)-BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racemico
RockPhos di-ter-butil(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi- [1,1'-bifenil]-2-il)fosfi
t.a. temperatura ambiente
SFC cromatograffa en fluido supercntico
SPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-demetioxibifenilo
TBAI yoduro de tetrabutilamonio
TBu terbutilo
THF tetrahidrofurano
TEA tietilamina
TMEDA tetrametiletilendiamina
Vphos [3-(2-diciclohexilfosfanilfenil)-2,-4-dimetoxifenil]sulfoniloxisodio
Procedimientos generales
En general los compuestos de esta invencion se pueden preparar por metodos descritos en el presente documento o por otros metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Ejemplo 1. Preparación general de los compuestos de formula G.
Los compuestos de formula I, en donde X1 es NH (es dedr, compuestos de formula I-A), se pueden preparar como se indica mas adelante, en el esquema 1. En consecuencia como se muestra en la etapa 1-i del esquema 1 los compuestos heteroarilo de formula A se pueden hacer reaccionar con morfolina o un analogo de morfolina por calentamiento de la mezcla en un disolvente polar, no protico, para producir compuestos de formula B. Utilizando acoplamiento de tipo de Buchwald/Hartwig asistido por ligando y fosfina, catalizado por paladio, como se muestra en la etapa 1-ii del esquema 1, un compuesto de formula B se puede hacer reaccionar con aminociclohexanos de formula C para producir compuesto de formula D en donde R1 y R2 son como se describen en otra parte en este documento. En un ejemplo cuando las ciclohexanos-1,4-diaminas meso monoprotegidas de formula E se preparan, la eliminacion del grupo protector forma compuestos de formula F, como se muestra en la etapa 1-iii del esquema 1. La amina libre resultante despues se puede hacer reaccionar con diversas porciones que tienen grupo activos hacia aminas (por ejemplo, R1a-L, en donde L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato; o en donde L es una porcion que contiene carbonilo reactivo tal como un ester activo o un grupo isocianato) para producir un compuesto de formula G, como se muestra en la etapa 1-iv del esquema 1.
Ejemplo 2. Preparación general de los compuestos de formula M, N, R y S.
Los compuestos de formula I, en donde X1 es O se pueden preparar como se indica mas adelante en los esquemas 2a y 2b. En consecuencia, como se muestra en la etapa 2-i del esquema 2a, el grupo hidroxilo de los compuestos heteroarilo de formula H puede estar protegido para reducir compuestos de formula J, los cuales despues se pueden hacer reaccionar con morfolina o un analogo de morfolina por calentamiento de la mezcla en un disolvente polar, no protico, para producir compuestos de formula K despues de eliminacion del grupo protector, como se muestra en las etapas 2-ii y 2-iii del esquema 2a. Posteriormente, como se muestra en la etapa 2-iv del esquema 2a, un compuesto de formula K se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula L bajo condiciones suficientes para alterar el desplazamiento SN2 de su grupo saliente (por ejemplo, en donde L es grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, toluenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato) para producir un compuesto de formula M o formula M, dependiendo de si R1 o R2 es hidrogeno. En aquellas instancias cuando R1 o R2 son porciones nitrogeno u oxfgeno protegidos, los compuestos de la invencion se pueden producir por separacion del grupo protector y posterior manipulacion de smtesis de la amina/alcohol libre resultante.
De manera alternativa, como se muestra en esquema 2b, el grupo hidroxilo de un compuesto de formula O se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula L para producir un bromuro de bicicloheteroarilo fusionado de formula P, el cual posteriormente se puede hacer reaccionar con morfolina o un analogo de morfolina para producir un compuesto de formula M o formula N.
De manera alternativa, como se muestra en esquema 2c, los compuestos de la invencion en los cuales el anillo B es un anillo dihidropirano se pueden preparar al hacer reaccionar compuestos de formula Q con (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)boronatos de dialquilo para producir compuestos de formula R. Los compuestos de formula R despues se pueden reducir posteriormente para formar compuestos de formula S.
Ejemplo 3. Preparación de (4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)carbamato de etilo (compuesto 6) y N1-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)-N4-(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina (compuesto 18)
Como se muestra en la etapa 3-i del esquema 3, a una solucion de 3-bromo-5-fluoro-bencen-1,2-diamina (compuesto 1001, 1,11 g, 5,4l mmoles) en 11 ml de metanol se anade oxaldetffdo (1,57 ml de 40%, p/v, 10,8 mmoles). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Despues de 2 horas precipita un solido amarillo. La mezcla de reaccion se diluye con 20 ml de agua, se agita durante 5 minutos adicionales, se filtra y se recolecta el solido secado a alto vado para producir 5-bromo-7-fluoroquinoxalina (compuesto 1002, 868 mg, 70,6% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,06 (s, 2H), 8,36 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); ESMS (M+H])+ = 227,14.
Como se muestra en la etapa 3-ii del esquema 3, a una solucion de 5-bromo-7-fluoroquinoxalina (4,5 g, 19,8 mmoles) en 67,5 ml de NMP se anade morfolina (3,1 ml, 35,6 mmoles). La mezcla de reaccion se calienta a 140 °C y se agita durante 15 horas. Despues de enfriar, la mezcla se vierte en 200 ml de agua, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se evapora a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 10 a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-(8-bromoquinoxalin-6-il)morfolina (compuesto 1003, 3,86 g, 66% de rendimiento) en forma de un solido amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 4H), 3,44-3,34 (m, 4H); ESMS (M+H+) = 227,14.
Como se muestra en la etapa 3-iii del esquema 3, una mezcla de 4-(8-bromoquinoxalin-6-il)morfolina (1,57 g, 5,34 mmoles), N-(4-aminociclohexil)carbamato de terbutilo (1,37 g, 6,40 mmoles), (rac)-BINAP (664 mg, 1,07 mmoles), carbonato de cesio (5,22 g, 16,0 mmoles) y Pd2(dba)3 (489 mg, 0,534 mmoles) en 50 ml de tolueno se calienta a 100 °C durante 12 horas. Despues de enfriar, la mezcla se diluye con 150 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua, y se filtra a traves de tierra de diatomeas lo cual posteriormente se lava con acetato de etilo. Las fracciones organicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran a presion reducida y se purifican por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)carbamato de terbutilo (compuesto 1004, 1,83 g, 83,2% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,97-3,86 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,41-3,25 (m, 4H), 1,85 (d, J = 3,0 Hz, 5H), 1,74-1,57 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
Como se muestra en la etapa 3-iv del esquema 3, a una solucion de (4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)carbamato de terbutilo (900 mg, 2,00 mmoles) en 16 ml de diclorometano se anade acido trifluoroacetico (3 ml, 38,9 mmoles). La mezcla de reaccion negra resultante se agita bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anaden lentamente 150 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que el color cambia de negro a naranja. La mezcla se extrae con diclorometano (2 x 100 ml) y las fracciones organicas combinadas se lavan con 50 ml de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presion reducida para proporcionar trifluoroacetato de N1-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)ciclohexano-1,4-diamina (compuesto 1005): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 6,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 4H), 3,69 (s, 1H), 3,41-3,25 (m, 4H), 2,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,09-1,87 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 6H), 1,58 (dd, J = 11,2, 8,7 Hz, 2H); ESMS (M+H+) = 328,34. Este compuesto se utiliza tal cual, sin purificacion adicional.
Como se muestra en la etapa 3-v del esquema 3, a una solucion de N1-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)ciclohexano-1,4-diamina (25 mg, 0,07 mmoles) y diisopropiletilamina (18,0 mg, 24,3 pl, 0,14 mmoles) en 750 pl de diclorometano se anade cloroformiato de etilo (11,4 mg, 10,0 pl, 0,105 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 12 horas, se diluye con 10 ml de diclorometano, se lava con 5 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida. El residuo resultante se purifica por cromatograffa preparativa en HPLC utilizando un gradiente de 10 a 90% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA) como eluyente para proporcionar (4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)carbamato de etilo (compuesto 6, 14 mg, 50% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,12 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96-3,82 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,42-3,23 (m, 4H), 1,93-1,78 (m, 6H), 1,69 (dd, J = 15,0, 6,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESMS (M+H+) = 400,17.
Como se muestra en la etapa 3-vi del esquema 3, una mezcla de N1-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)ciclohexan-1,4-diamina (185 mg, 0,56 mmoles), 2-bromopirimidina (93 mg, 0,58 mmoles) y trietilamina (143 mg, 197 pl, 1,41 mmoles) en 3 ml de 1-metilpirrolidin-2-ona se calienta a 130 °C y se agita durante 15 horas. despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 70 ml de acetato de etilo y 20 ml de metil terc-butil eter, se lava con agua (3 x 20 ml), se lava con 15 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de silice a presion media (gradiente de 10 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar N1-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)-N4-(pirimidin-2-il)ciclohexan-1,4-diamina (compuesto 18, 102 mg, 45% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,96-3,82 (m, 4H), 3,70 (s, 1H), 3,39-3,24 (m, 4H), 1,94 (dd, J = 13,7, 4,4 Hz, 6H), 1,78 (dt, J = 28,8, 16,1 Hz, 2H); ESMS (M+H+) = 328,34.
Ejemplo 4. Preparación de 1-(4-((7-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)quinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)-3-etilurea (compuesto 22)
Como se muestra en la etapa 4-i del esquema 4, a una solucion de 5-bromo-7-fluoroquinoxalina (compuesto 1002, 150 mg, 0,66 mmoles) en 2,3 ml de Nm P se anade 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (178 mg, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se sella en un frasco para microondas y se calienta a 180 °C durante 20 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente y verter en agua, la fase acuosa se extrae con EtOAc (3x).
Los extractos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran, se concentran a presion reducida y se purifica por medio de cromatograffa sobre gel de silice a presion media (gradiente de 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-(8-bromoquinoxalin-6-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (compuesto 1006, 87 mg, 41% de rendimiento) en forma de un aceite naranja oscuro: ESMS (M+H+) = 320,07.
Como se muestra en la etapa 4-ii del esquema 4, una solucion desgasificada de 3-(8-bromoquinoxalin-6-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (261 mg, 0,815 mmoles), N-(4-aminociclohexil)carbamato de terbutilo (210 mg, 0,98 mmoles) , rac-BINAP (102 mg, 0,163 mmoles), Cs2CO3 (797 mg, 2,45 mmoles) y Pd2(dba)3 (75 mg, 0,0815 mmoles) en 10,5 ml de tolueno se calienta a 100 °C (temperatura de bano de aceite) en un tubo de microondas sellado durante 15 horas. Despues de enfriar, la mezcla se aplica directamente a una columna de cromatograffa y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (4-((7-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)quinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)carbamato de terbutilo (compuesto 1007, 141
mg, 36% de rendimiento) en forma de un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,79 (s, 5H), 1,54 (s, 3H) y 1,38 (s, 9H) ppm; ESMS (M+H+) = 453,96.
Como se muestra en la etapa 4-iii del esquema 4, a una solucion del compuesto 1007 (141 mg, 0,295 mmoles) en 2,5 ml de CH2Cl2 se anade TFA (656 mg, 443 |il, 5,75 mmoles) a temperatura ambiente. La solucion negra resultante se agita durante 2 horas y despues la reaccion se suspende por la adicion de NaHCO3 saturado hasta que el color negro cambia gradualmente a un color naranja. La mezcla de reaccion se extrae con CH2Cl2 (3x) y los extractos organicos combinados se secan sobre Na2SO4 y se evaporan a sequedad para proporcionar trifluoroacetato de N1-(7-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)quinoxalin-5-il)ciclohexan-1,4-diamina (compuesto 1008): ESMS (M+H+) = 354,20. Este material se utiliza en reacciones posteriores sin purificacion adicional alguna.
Como se muestra en la etapa 4-iv del esquema 4, a una solucion del compuesto 1008 (45 mg, 0,071 mmoles) y DIEA (36,5 mg, 49,0 |il, 0,28 mmoles) en 1,4 ml de CH2Cb se anade isocianato de etilo (20 mg, 0,28 mmoles) a temperatura ambiente. La solucion se agita a esta temperatura durante 15 horas y despues se aplica directamente a una columna de cromatograffa y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-(4-((7-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)quinoxalin-5-il)amino)ciclohexil)-3-etilurea (compuesto 22, 8 mg, 27% de rendimiento) en forma de un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,42 (s, 4H), 3,14-3,09 (m, 4H), 2,05-1,87 (m, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H) y 1,21-1,05 (m, 5H) ppm; ESMS (M+H+) = 425,35.
Ejemplo 5. Preparación de N1-(6-morfolinobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)-N4-(pirimidin-2-il)ciclohexan-1,4-diamina (compuesto 23)
Como se muestra en la etapa 5-i del esquema 5, una mezcla de ((cis)-4-aminociclohexil)carbamato de terbutilo (compuesto 1009, 490 mg, 2,3 mmoles), 2-cloropirimidina (262 mg, 2,3 mmoles) y TEA (463 mg, 637 |il, 4,6 mmoles) en 10 ml de DMF se somete a irradiacion de microondas durante 20 minutos a 150 °C. La mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se lava con H2O, se seca sobre Na2SO4, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar ((cis)-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil)carbamato de terbutilo (compuesto 1010) en forma de un solido blanco: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,28 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,99 (dc, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 1,83 (tc, J = 10,2, 3,6 Hz, 5H), 1,66 (s, 8H), 8,13-7,91 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
Como se muestra en la etapa 5-ii del esquema 5, se anade HCl (3 ml, 4 M en THF, 12 mmoles) al compuesto 1010. La mezcla se agita durante 30 min y se concentra a presion reducida para producir clorhidrato de (cis)-N1-(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina (compuesto 1011). Este material se utiliza en reacciones posteriores tal cual, sin purificacion adicional.
Como se muestra en la etapa 5-iii del esquema 5, una mezcla de 4-bromo-6-morfolinobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (compuesto 1012, 147 mg, 0,5 mmoles), clorhidrato de (cis)-N1-(pirimidin-2-il)ciclohexan-1,4-diamina (120 mg, 0,6
mmoles), (rac)-BINAP (32 mg, 0,05 mmoles), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmoles) y carbonato de cesio (506 mg, 1,55 mmoles) en 5 ml de tolueno se purga con nitrogeno gaseoso y se agita durante una noche a 90 °C hasta una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se filtra a traves de una capa de tierra de diatomeas, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de silice de presion media (gradiente de 0 a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (cis)-N1-(6-morfolinobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-il)-N4-(pirimidin-2-il)ciclohexan-1,4-diamina (compuesto 23) en forma de un solido naranja: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 88,20 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,85-3,72 (m, 4H), 3,60 (s, 1H), 3,23-3,06 (m, 4H), 1,95-1,62 (m, 8H).
Ejemplo 6. Preparación de 5-metoxi-N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 134)
Como se muestra en la etapa 6-i del esquema 6, a una mezcla de 5-bromo-2-fluoro-pirimidina (1 g, 5,651 mmoles) en 10 ml de iPrOH se anade TEA (1,143 g, 1,574 ml, 11,30 mmoles) y trans-4-aminociclohexan-1-ol (650,8 mg, 5,651 mmoles). La mezcla se somete a microondas durante 20 minutos a 150 °C, se concentra a presion reducida, se diluye con EtOAc, se lava con agua y se seca sobre Na2SO4. Despues de remocion de las fracciones volatiles a presion reducida el residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (trans)-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexanol (compuesto 1013, 1,2 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,28 (s, 2H), 5,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91-3,49 (m, 2H), 2,31-1,90 (m, 4H), 1,56-1,19 (m, 4H).
Como se muestra en la etapa 6-ii del esquema 6, al compuesto 1013 (1,2 g, 4,41 mmoles) en 20 ml de DCM se le anade TEA (1,134 g, 1,84 ml, 13,2 mmoles) y MsCl (505 mg, 341 pl, 4,41 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 1 hora, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de silice a presion media
(gradiente de 0 a 80% de EtOAc/hexanos) para proporcionar metanosulfonato de trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexilo (compuesto 1014): RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,29 (s, 2H), 5,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (tt, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 3,80 (dtt, J = 11,2, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,30-2,12 (m, 4H), 1,93-1,69 (m, 2H), 1,51-1,33 (m, 2H).
Como se muestra en la etapa 6-iii del esquema 6, a una solucion de 2-amino-3-nitrofenol (5,00 g, 32,4 mmoles) en 50 ml de dioxano se anade bromo (6,22 g, 2,01 ml, 38,9 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas y se forma un precipitado el cual se recolecta y se lava con dioxano y eter. El solido amarillo resultante se trata con una solucion saturada de NaHCO3, la cual se extrae con EtOAc (3x). Las fracciones organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presion reducida para proporcionar 2-amino-5-bromo-3-nitrofenol (compuesto 1015) en forma de un solido cafe. Este material se transfiere tal cual en reacciones posteriores sin purificacion adicional.
Como se muestra en la etapa 6-iv del esquema 6, a una solucion del 2-amino-5-bromo-3-nitrofenol (7,5 g, 31,8 mmoles) en 60 ml de acetato de etilo se anade mquel RaneyMR (1,90 g, 214 |il, 32,4 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante 2 horas bajo una atmosfera de H2 a 207 kPa (30 p.s.i ). Despues de filtrar y secar sobre Na2SO4, la mezcla se concentra a presion reducida para proporcionar 2,3-diamino-5-bromofenol (compuesto 1016), el cual se utiliza tal cual en reacciones posteriores, sin purificacion adicional.
Como se muestra en la etapa 6-v del esquema 6, se disuelve 2,3-diamino-5-bromofenol (6,0 g, 29,5 mmoles) en metanol y a esta solucion se le anade glioxal (3,77 g, 2,98 ml, 64,9 mmoles) y se agita durante una noche. La mezcla de reaccion se concentra a presion reducida a un volumen mmimo y el solido canela resultante se recolecta por filtracion y se seca a alto vado para producir 7-bromoquinoxalin-5-ol (compuesto 1017), el cual se utiliza tal cual en reacciones posteriores sin purificacion adicional.
Como se muestra en la etapa 6-vi del esquema 6, una solucion de 7-bromoquinoxalin-5-ol (2,0 g, 8,89 mmoles) en 20 ml de DCM se anade imidazol (1,82 g, 26,7 mmoles) y cloruro de terbutildimetilsililo (1,34 g, 1,65 ml, 8,89 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 7-bromo-5-((terbutildimetilsilil)oxi)quinoxalina (compuesto 1018) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,69 (c, J = 1,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,81 (s, 7H).
Como se muestra en la etapa 6-vii del esquema 6, una mezcla de 7-bromo-5-((terbutildimetilsilil)oxi)quinoxalina (700 mg, 2,06 mmoles), morfolina (270 mg, 270 |il, 3,09 mmoles), Pd2(dba)3 (94,50 mg, 0,1032 mmoles), (rac)-BINAP (129 mg, 0,206 mmoles), carbonato de cesio (2,02 g, 6,19 mmoles) en 7 ml de tolueno se purga con nitrogeno durante 10 minutos. La mezcla despues se calienta durante una noche a 100 °C. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se filtra a traves de una capa de tierra de diatomeas, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 7-morfolinoquinoxalin-5-ol. Este compuesto (450 mg, 1,3 mmoles) se disuelve en 20 ml de THF y se anade fluoruro de tetra-n-butilamonio (539 mg, 2,06 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 0,5 horas, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 7-morfolinoquinoxalin-5-ol (compuesto 1019) en forma de un solido amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 41,8 Hz., 1H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12-3,78 (m, 4H), 3,51-3,24 (m, 4H).
Como se muestra en la etapa 6-viii del esquema 6, una solucion de 7-morfolinoquinoxalin-5-ol (100 mg, 0,432 mmoles), metanosulfonato de (trans)-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclohexilo (compuesto 1014, 303 mg, 0,865 mmoles), y CsCO3 (282 mg, 0. 865 mmoles) en 1,0 ml de dioxano se agita durante 16 horas a 105 °C. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se filtra a traves de tierra de diatomeas, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 5% de MeOH/DCM) para producir 5-bromo-N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 1020, 110 mg) en forma de una espuma de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,04 3,84 (m, 4H), 3,42-3,31 (m, 4H), 2,22 (s, 2H), 1,92 (d, J = 4,9 Hz, 6H).
Como se muestra en la etapa 6-ix del esquema 6, a una mezcla de 5-bromo-N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (75 mg, 0,155 mmoles), carbonato de cesio (101 mg, 0,309 mmoles), dfmero de cloruro de alilpaladio (II) (0,28 mg, 0,0015 mmoles), RockPhos (2,17 mg, 0,0046 mmoles) y MeOH (9,9 mg, 12,5 |il, 0,31 mmoles) en 2 ml de tolueno se purga con nitrogeno gaseoso y se calienta a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se filtra a traves de una capa de tierra de diatomeas y se concentra a presion reducida. La purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 8% de MeOH/DCM) proporciona 5-metoxi-N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 134, 43 mg): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 6,96 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 5,6, 4,2 Hz, 1H), 4,03-3,87 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 3,42-3,27 (m, 4H), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,99-1,82 (m, 6H).
Ejemplo 7. Preparación de 4-(8-(((trans)-4-(pirimidin-2-iloxi)cidohexil)oxi)quinoxalin-6-il)morfolina (compuesto 34) y 4-(8-(((cis)-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)oxi)-quinoxalin-6-il)morfolina (compuesto 42)
Como se muestra en la etapa 7-i del esquema 7, a una solucion de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (compuesto 1021, 1,0 g, 6,32 mmoles) en 10 ml de DMF se anade NaH (370 mg, 9,25 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 20 minutos antes de la adicion de 2-cloropirimidina (869 mg, 7,59 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se calienta a 100 °C durante 9 horas. Despues de enfriar, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con H2O, se seca sobre Na2SO4, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 40% de EtOAc/hexanos) para producir 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-iloxi)pirimidina (compuesto 1022) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,52 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,15 (ddd, J = 10,7, 6,5, 4,2 Hz, 1H), 4,05-3,87 (m, 4H), 2,14-1,85 (m, 6H), 1,79-1,65 (m, 2H); ESMS (M+H+) = 237,12.
Como se muestra en la etapa 7-ii del esquema 7, a 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-iloxi)pirimidina (620 mg, 2,624 mmoles) se anade HCl (4,0 ml de 6 M, 8,86 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante 2 horas. El pH de la mezcla se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se concentra a presion reducida como un azeotropo de metanol. Al residuo se le anaden 30 ml de DCM para producir un precipitado, seguido de agitacion durante 20 minutos adicionales. Los solidos se separan por filtracion y las aguas madres se concentran a presion reducida. El residuo resultante se disuelve en metanol y se anade borohidruro de sodio en forma de un solido (151 mg, 3,99 mmoles). La mezcla se agita durante 1 hora y la reaccion se suspende con HCl (6 M, 0,70 ml). La agitacion continua hasta que cesa la produccion de gas. El pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente 8 con hidroxido de sodio 1 N y se extrae con 20 ml de EtOAc. Las fracciones organicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presion reducida para producir 4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexanol (compuesto 1023, 248 mg, 64% de rendimiento) en forma de una mezcla de isomeros (cis)- y (trans)-. Una affcuota de 12 mg de la muestra se purifica por medio de cromatograffa en fase inversa preparativa HPLC (gradiente de 10 a 90% de CH3CN/agua que contiene 0,1% de TFA) para separar los isomeros: (trans)-4-pirimidin-2-iloxiciclohexanol - RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,54 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05 (tt, J = 9,4, 4,0 Hz, 1H), 3,91-3,75 (m, 1H), 2,26-1,99 (m, 4H), 1,76-1,41 (m, 4H); ESMS (M+H+) = 195,07, (cis)-4-pirimidin-2-iloxiciclohexanol - RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,62 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,21 (tt, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,85 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 6H); ESMS (M+H+) = 195,07. El material remanente se utiliza en reacciones posteriores como la mezcla cis/trans.
Como se muestra en la etapa 7-iii del esquema 7, a una solucion de una cis/trans de 4-pirimidin-2-iloxiciclohexanol (244 mg, 1,256 mmoles) y trietilamina (350 |il, 2,51 mmoles) en 5 ml de diclorometano se anade cloruro de metanosulfonilo (145 |il, 1,87 mmoles). La mezcla de reaccion se agita durante 2 horas, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de silice a presion media (gradiente de 0 a 20% de EtOAc/diclorometano) para proporcionar metanosulfonato de 4-pirimidin-2-iloxiciclohexilo (compuesto 1024, 239 mg, 70% de rendimiento) en forma de una mezcla de isomeros cis/trans: RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,51 (d, J =
4,8 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,13 (dc, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H), 4,87 (p, J = 3,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,28-1,99 (m, 4H), 1,99-1,74 (m, 4H); ESMS (M+H+) = 273,52.
Como se muestra en la etapa 7-iv del esquema 7, una mezcla de metanosulfonato de (4-pirimidin-2-iloxiciclohexilo) (105 mg, 0,386 mmoles), 7-morfolinoquinoxalin-5-ol (178,3 mg, 0,7712 mmoles), y Cs2CO3 (125,6 mg, 0,3856 mmoles) en 1,5 ml de dioxano se sella en un tubo de microondas de 5 ml y se calienta a 110 °C durante 14 horas utilizando un bano de aceite. La mezcla de reaccion se enfna a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a traves de tierra de diatomeas lo cual posteriormente se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra a presion reducida y el residuo se purifica por medio de HPLC en fase inversa preparativa (gradiente de 10 a 90% de CH3CN/agua que contiene 0,1% de TFA). Las fracciones que contienen una mezcla de isomeros cis y trans se purifican adicionalmente por medio de SFC utilizando una columna quiral OJ y eluyendo con 40% de MeOH en CO2 para proporcionar 21 mg de 4-(8-(((trans)-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)oxi)quinoxalin-6-il)morfolina (compuesto 34): RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,69 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 2,2 Hz, 2H), 7,01-6,83 (m, 3H), 5,18 (tt, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 4,79 (tt, J = 6,9, 3,1 Hz, 1H), 4,00-3,85 (m, 4H), 3,34 (dc, J = 4,8, 2,6 Hz, 4H), 2,44-2,16 (m, 4H), 1,92 (tdd, J = 16,4, 7,7, 2,8 Hz, 4H); ESMS (M+H+) = 408,56, y 22 mg de 4-(8-(((cis)-4-(pirimidin-2-iloxi)ciclohexil)oxi)-quinoxalin-6-il)morfolina (compuesto 42): RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 8 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,01-6,87 (m, 3H), 5,17 (ddt, J = 8,7, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 4,76-4,58 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 4H), 3,40-3,27 (m, 4H), 2,43-2,22 (m, 4H), 2,05-1,87 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H); ESMS (M+H+) = 408,56.
Ejemplo 8. N-[(cis)-4-[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexil]pirimidin-2-amina (compuesto 36)
Como se muestra en la etapa 8-i del esquema 8, a una mezcla de 7-bromoquinoxalin-5-ol (compuesto 1018, 200 mg, 0,89 mmoles) y carbonato de cesio (579 mg, 1,78 mmoles) en 4,0 ml de n Mp se anade metanosulfonato de (trans)-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexilo (compuesto 1014, 241,1 mg, 0,8887 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas a 90 °C, momento en el cual se anaden 0,5 equivalentes adicionales del compuesto 1014 (241 mg, 0,89 mmoles). Despues de agitar a 90 °C durante 6 horas adicionales, la mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se lava con H2O, se seca sobre Na2SO4, se concentra y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 5% de MeOH/DCM) para proporcionar N-((cis)-4-((7-bromoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 1025): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 89,01-8,77 (m, 2H), 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,43-5,22 (m, 1H), 4,79 (td, J = 5,2, 2,5 Hz, 1H), 4,18-3,95 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,22 (td, J = 10,2, 9,6, 5,4 Hz, 2H), 2,09-1,86 (m, 6H).
Como se muestra en la etapa 8-ii del esquema 8, una mezcla de N-((cis)-4-((7-bromoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 1025, 52 mg, 0,1299 mmoles), Pd(dppf)cl2 (10,61 mg, 0,01299 mmoles), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (compuesto 1026, 27,3 mg, 0,13 mmoles), Na2CO3 (195 |il de una solucion acuosa 2 M, 0,39 mmoles) en 1 ml de DMF se purga con nitrogeno gaseoso durante 10 minutos. La mezcla se somete a radiacion de microondas durante 20 minutos a 150 °C. Despues de enfriar, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con H2O, se seca sobre Na2SO4, se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 5% de MeOH/DCM) para proporcionar N-[(cis)-4-[7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexil]pirimidin-2-amina (compuesto 36) en forma de un solido blancuzco: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,94-8,76 (m, 2H), 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,37 (tt, J = 3,1, 1,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 7,5, 3,6 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 2,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,68 (dcd, J = 6,0, 3,4, 3,0, 1,8 Hz, 2H), 2,35-2,11 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 6H); ESMS (M+H+) = 404,2.
Ejemplo 9. N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 28)
Como se muestra en la etapa 9-i del esquema 9, se disuelven en THF anhidro 7-bromoquinoxalin-5-ol (compuesto 1017, 5,4 g, 24,0 mmoles), 2-((trans)-4-hidroxiciclohexil)isoindolin-1,3-diona (5,607 g, 22,86 mmoles), y trifenilfosfina (8,994 g, 7,945 ml, 34,29 mmoles) y el matraz se enfna en un bano con hielo. Se anade a gotas DIAD (6,93 g, 6,64 ml, 34,3 mmoles) y la reaccion se agita a 0 °C durante 5 minutos, despues se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentra a presion reducida, el residuo se trata con Et2O y se agita durante 0,5 horas a temperatura ambiente, los precipitados se separan por filtracion, el filtrado se concentra a presion reducida y el residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 50% de EtOAc/hexano) para producir 2-[(cis)-4-(7-bromoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (compuesto 1028, 6,2 g, 60% de rendimiento): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 88,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 4,29 (tt, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 2,88 (cd, J = 12,9, 3,6 Hz, 2H), 2,54-2,32 (m, 2H), 1,94-1,61 (m, 4H).
Como se muestra en la etapa 9-ii del esquema 9, en un matraz de fondo redondo al que se le ha colocado un condensador, una mezcla de 2-[4-(7-bromoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (6,2 g, 12,34 mmoles), morfolina (1,61 g, 1,62 ml, 18,5 mmoles), y Cs2CO3 (12,06 g, 37,0 mmoles) en 73 ml de tolueno anhidro se trata con rac-BINAP (768,4 mg, 1,234 mmoles) y Pd2(dba)3 (565 mg, 0,617 mmoles). La mezcla de reaccion se calienta a 110 °C durante 18 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra a traves de tierra de diatomeas y se concentra a presion reducida. El residuo se tritura con Et2O y los solidos se recolectan por filtracion y se lavan con Et2O para producir 2-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)isoindolin-1,3-diona (compuesto 1029, 4,2 g) en forma de un solido amarillo. El filtrado se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice a presion media (gradiente de 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para producir 300 mg adicionales del compuesto 1029: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,76-8,63(m, 2H), 7,85 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 2H), 7,79 7,60 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,27 (tt, J = 12,3, 3,8 Hz, 1H), 4,02-3,85 (m, 4H), 3,49-3,27 (m, 4H), 3,03-2,75 (m, 2H), 2,37 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,83-1,56 (m, 4H).
Como se muestra en la etapa 9-iii del esquema 9, a una suspension de 2-[(cis)-4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (2,3 g, 5,02 mmoles) en 25 ml de MeOH se anade hidrazina (321 mg, 315 |il, 10,0 mmoles) y la mezcla de reaccion se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual la suspension inicial se vuelve homogenea seguido de la aparicion de un precipitado. Se anaden 30 ml de Et2O y la mezcla de reaccion se agita durante 30 minutos adicionales. Los precipitados se separan por filtracion, el filtrado se concentra a presion reducida, el residuo se trata con 30 ml de DCM, y cualquier solido remanente se remueve por filtracion. El filtrado se concentra a presion reducida para proporcionar (cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexanamina (compuesto 1030), el cual se utiliza tal cual en reacciones posteriores: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,00 4,67 (m, 3H), 4,03-3,81 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 3,43-3,25 (m, 4H), 2,88 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36-1,96 (m, 6H).
Como se muestra en la etapa 9-iv del esquema 9, a una solucion de (cis) 4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexanamina (415 mg, 1,264 mmoles) y 2-metilsulfonilpirimidina (400 mg, 2,53 mmoles) se anade DIEA (490 mg, 661 |il, 3,79 mmoles) y la mezcla de reaccion se sella en un recipiente y se calienta a 100 °C durante 16 horas.
Despues de este tiempo, las fracciones volatiles se separan en una corriente de nitrogeno gaseoso y el residuo crudo se disuelve en una cantidad mmima de DCM. La purificacion por cromatograffa sobre gel de silice a presion media (gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM, 1% de Et3N] produce N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina que contiene clorhidrato de trietilamina como una impureza. El producto se disuelve en DCM y se agita con una amina soportada en sflice (Silabond amineMR 40-63 |im). La mezcla eliminadora se filtra, se concentra a presion reducida y se seca a alto vado para proporcionar N-((cis)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-2-amina (compuesto 28, 435 mg): RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 4H), 3,37 - 3,28 (m, 4H), 2,20 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 6H).
Ejemplo 10. Preparación de N-[4-[7-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexil]pirimidin-2-
A una mezcla de 7-bromoquinoxalin-5-ol (47,53 g, 211,2 mmoles), 2-(4-hidroxiciclohexil)isoindolin-1,3-diona (52,41 g, 213,7 mmoles), y Pph3 (87,31 g, 332,9 mmoles) en 740 ml de THF a 21 °C se anade (Nz )-N-terbutoxicarboniliminocarbamato de terbutilo (DTBAD) (79,51 g, 328,0 mmoles) en porciones durante 40 minutos de manera que se mantiene la temperatura por debajo de 30 °C y la mezcla de reaccion resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales.
La reaccion se evapora al vado. El aceite viscoso rojizo-cafe residual se disuelve en CH2Cl2 y se filtra a traves de un tapon de silice en una columna de vidrio utilizando presion de aire aplicado (el tapon se elabora con 1 l de silice seca suspendida en CH2Cb). El tapon se eluye con CH2Cl2 , las fracciones se combinan y evaporan al vado para proporcionar un aceite viscoso/espuma de color rojo-cafe que despues se disuelve en 700 ml de MeOH antes de precipitar. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se filtra, se lava con 500 ml de MeOH frio y 100 ml de Et2O, despues se seca al vado para proporcionar un solido canela que se suspende en 300 ml de MeOH y se lleva a reflujo durante 10 min. La suspension se enfna a temperatura ambiente y se filtra, se lava con MeOH y Et2O adicional (4:1), y se seca al vado para proporcionar 2-[4-(7-bromoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (58,43 g, 126,6 mmoles, 59,94%). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,29 (tt, J = 12,5, 3,7 Hz, 1H), 2,87 (cd, J = 13,1, 3,5 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,80 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 1,67 (d, 2H). ESI-EM m/z calculado 451,05316, observado 452,19 (M+1)+; tiempo de retencion: 0,92 minutos.
Una mezcla de 2-[4-(7-bromoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (1 g, 2,211 mmoles), clorhidrato de 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano (180 mg, 1,328 mmoles), carbonato de cesio (2,161 g, 6,633 mmoles), Pd2(dba)3 (202,5 mg, 0,2211 mmoles) y rac-BINAP (275,3 mg, 0,4422 mmoles) en 5 ml de dioxano se agita durante una noche a 70 °C, despues se calienta en un reactor de microondas durante 15 min a 150 °C. La reaccion despues se diluye con cloruro de metileno, se filtra a traves de Celite, y se concentra. La cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de silice (gradiente de 0-5% de MeOH/DCM) proporciona 2-[4-[7-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (750 mg, 72,1%) en forma de un solido amarillo que se transfiere a la siguiente reaccion.
A una solucion de 2-[4-[7-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexil]isoindolin-1,3-diona (800 mg, 1,700 mmoles) en 10 ml de EtOH se anade monohidrato de hidrazina (85,10 mg, 83,35 |il, 1,700 mmoles) y la reaccion se agita a reflujo durante una noche, despues se concentra y, se diluye con DCM, y se filtra. El filtrado se concentra y purifica en un cartucho de gel de sflice de 40 g con 0 a 50% (20% de NH3/MeOH) para proporcionar 4-[7-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexanamina (450 mg, 77,8%) en forma de un solido amarillo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,83 (c, J = 2,6 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,87 - 3,60 (m, 5H), 3,34 (dt, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,01 - 2,83 (m, 1H), 2,23 (dc, J = 11,3, 5,8, 4,8 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,92 - 1,62 (m, 6H).
Una mezcla de 4-[7-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexanamina (190 mg, 0,5581 mmoles), 2-fluoropirimidina (60 mg, 06118 mmoles) y DIEA (200 |il, 1,148 mmoles) en 2 ml de 2-propanol se calienta en un reactor de microondas durante 20 min a 150 °C. La mezcla de reaccion se concentra y despues se purifica a partir de un cartucho de gel de sflice de 12 g con 0 a 6% de MeOH/DCM para proporcionar N-[4-[7-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)quinoxalin-5-il]oxiciclohexil]pirimidin-2-amina (120,2 mg, 48,9%) en forma de un solido amarillo. Masa 1: 419,23; tiempo de retencion: 0,72; anotacion de RMN: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,65 - 6,56 (m, 2H), 6,28 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,79 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 0H), 3,62 - 3,38 (m, 4H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,89 - 1,59 (m, 7H).
Ejemplo 11. Preparación de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-W-((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-4-amina (Compuesto 537)
Una suspension de 4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexanamina (500 mg, 1,52 mmol), 4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidina (324 mg, 1,52 mmol), y NaOf-Bu (440 mg, 4,58 mmol) en f-BuOH (10,1 ml) se desgasifico burbujeando N2 a traves de la mezcla durante 10 min. Se anadio f-BuXPhos paladaciclo (53 mg, 0,077 mmol), y la mezcla de reaccion se sello hermeticamente y se calento a 100 °C en un bano de aceite durante 2 h. El disolvente se elimino al vado, y el residuo en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (columna de 40 g Isco gold, gradiente lineal de 0% ^ 10% de MeOH/CH2Cl2 [+0,1 % de Et3N]) para producir 6-(4-metilpiperazin-l-il)-W-((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-4-amina en forma de un solido amarillo (654,7 mg, rendimiento del 83,5 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97
3,87 (m, 4H), 3,83 (s, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 4H), 3,40 - 3,27 (m, 4H), 2,53 - 2,42 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,97 - 1,77 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 504,2961, observado 505,44 (M+1)+; Tiempo de retencion: 0,5 minutos.
Ejemplo 12. Preparación de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-4-amina (Compuesto 535)
A una solucion de 4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexanamina (500 mg, 1,522 mmol) y Et3N (212 pl, 1,522 mmol) en EtOH (7,25 ml) se le anadio 2,4-dicloropirimidina (216,0 mg, 1,450 mmol). La solucion de reaccion resultante se calento a reflujo durante 5 h, despues se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino al vado, y el residuo en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de s l^ice (columna de 40 g Isco gold, gradiente lineal de 0% ^ 10% de MeOH/CH2Cl2 [+0,1 % de Et3N]) para proporcionar 2-cloro-N-[4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]pirimidin-4-amina en forma de un solido amarillo (485 mg, rendimiento del 75 %). RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 4H), 3,42 -3,21 (m, 4H), 2,32 - 2,08 (m, 2H), 2,05 - 1,73 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 440,17276, observado 441,25 (M+1)+; Tiempo de retencion: 0,69 minutos.
Una solucion de 2-cloro-N-[4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexil]pirimidin-4-amina (236 mg, 0,5352 mmol), 1-metilpiperazina (190 pl, 1,711 mmol), y base de Hunig (315 pl, 1,808 mmol) en /-PrOH (3,6 ml) se calento a 170 °C en un microondas durante 1 h. El disolvente se elimino al vado. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (columna 40 g Isco gold, gradiente lineal de 0% ^ 10% de MeOH/CH2Cl2 [+0,1 % de Et3N]) para proporcionar 2-(4-metilpiperazin-1-il)-W-((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)pirimidin-4-amina en forma de un solido amarillo (219 mg, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,63 (m, 2H), 3,99 - 3,83 (m, 5H), 3,82 - 3,73 (m, 4H), 3,37 - 3,27 (m, 4H), 2,49 - 2,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 504,2961, observado 505,35 (M+1)+; Tiempo de retencion: 0,51 minutos.
Ejemplo 13. Preparación de W-metil-6-(((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)pirimidin-4-carboxamida (Compuesto 359)
Una solucion de cloruro de oxalilo (186,2 g, 256,0 mmol) y DMF (1,7 ml, 21,96 mmol) se anadio gota a gota a una suspension de acido 6-cloropirimidin-4-carboxflico (9,1 g, 57,40 mmol) in diclorometano (300 ml) a traves de un
embudo de adicion por goteo durante 20 min. Se dejo agitar durante 2 h y el cloruro de acido se concentro a presion reducida. El cloruro de acido se disolvio en diclorometano (250 ml) y a este se le anadio gota a gota una solucion de metilamina (30,71 ml de 40 % p/v, 395,5 mmol) en agua y NaHCo3 (188,3 ml de 1,2 M, 226,0 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante una noche. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). Los productos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, y se concentraron a presion reducida. Se sometieron a cromatograffa sobre 120 g de gel de silice usando 0 50 % de EtOAc/Heptano como eluyente. Se obtuvieron 4,356 g (rendimiento del 44,94 %) de 6-cloro-W-metilpirimidin-4-carboxamida en forma de un solido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,99 (d, J = 1,1 Hz,
A una solucion de 4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexanamina (7,593 g, 23,12 mmol), 6-cloro-N-metil-pirimidin-4-carboxamida (4,35 g, 25,35 mmol), y t-BuXPhos paladaciclo (1,519 g, 2,333 mmol) en tBuOH (100 ml) se le anadio t-butoxido sodico (25,5 ml de 2 M, 51,00 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente en una atmosfera de N2 durante una noche. La reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml) y se filtro a traves de Celite con lavado de diclorometano. El filtrado se concentro a presion reducida y se sometio a cromatograffa sobre 330 g de gel de silice usando 0^14 % de metanol/DCM como eluyente. El producto resultante se disolvio en una pequena cantidad de etanol (15 ml) y el producto precipito durante 1 h. Se filtro con lavado de etanol fffo para dar un solido amarillo. El solido se seco al vado durante 48 h a 50 °C para producir W-metil-6-(((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)pirimidin-4-carboxamida (2,58 g) en forma de un solido amarillo. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 - 8,44 (m, 1H), 8,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,83 (dt, J = 4,8, 2,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 4H), 3,39 - 3,29 (m, 4H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,06 - 1,70 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 463,2332, observado 464,25 Tiempo de retencion: 0,59 minutos.
Ejemplo 14. Preparación de W-metil-2-(((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)pirimidin-4-carboxamida (Compuesto 350)
A una solucion de acido 2-cloropirimidin-4-carboxflico (4,425 g, 27,91 mmol) en DMF (35,40 ml) se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (Agua (1)) (2,982 g, 19,47 mmol) y EDCI (Acido clorhffdrico (1)) (6,372 g, 33,24 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitarse durante 10 min, a la mezcla se le anadio METILAMINA en tetrahidrofurano (20,93 ml de 2 M, 41,86 mmol) y se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y despues se concentro. El residuo resultante se purifico a partir de una columna de gel de silice en acetato de etilo al 0-30%/hexanos para obtener 2-cloro-W-metilpirimidin-4-carboxamida en forma de un solido blanco. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 88,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27 (s, 0H), 3,06 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
A una solucion de 4-(7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxiciclohexanamina (6,013 g, 18,31 mmol), 2-cloro-N-metil-pirimidin-4-carboxamida (3,41 g, 19,87 mmol), y t-BuXPhos paladaciclo (1,220 g, 1,873 mmol) en tBuOH (100 ml) se le anadio t-butoxido sodico (20,52 ml de 2 M, 41,04 mmol). Se dejo en agitacion a ta en una atmosfera de N2 durante una noche. La reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml), se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se sometio a cromatograffa sobre 220 g de gel de sflice usando 0^14% de metanol/diclometano. El producto se trituro con etanol (40 ml) a 70 °C durante 2 h, se filtro y se seco al vado a 50 °C durante una noche para obtener W-metil-2-(((1s,4s)-4-((7-morfolinoquinoxalin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)pirimidin-4-carboxamida (5,03 g, rendimiento del 62 %) en forma de un polvo amarillo fino. RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d) 8 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,85 - 4,73 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 4H), 3,41 - 3,20 (m, 4H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,20 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,06 - 1,82 (m, 6H). ESI-MS m/z calc. 463,2332, observado 464,31 Tiempo de retencion: 0,71 minutos.
Las tablas 1 y 2 proporcionan datos de caracterizacion analftica para ciertos compuestos de formula I (las celdas en blanco indican que la prueba no se realizo)
Tabla 1.
3H),
,96
,76
T l 2
90 -
7 -
Hz, 1
Analisis biologico de los compuestos de la invention
Analisis de inhibicion de DNA-PK
Se realizo un analisis de los compuestos para determinar su capacidad para inhibir la cinasa DNA-PK utilizando analisis radiometrico estandar. Brevemente, en este analisis de cinasa se averigua la transferencia de fosfato 33P terminal en 33P-ATP a un sustrato peptidico. El analisis se lleva a cabo en placas de 384 pozos hasta un volumen final de 50 |il por pozo que contiene aproximadamente DNA-PK 6 nM, HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, NaCl 25 mM, BSA 0,01%, DTT 1 mM, 10 |ig/ml de ADN de cadena doble cizallado (obtenido de Sigma), peptido de DNA-PK 0,8 mg/ml (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys, obtenido de American Peptide) y ATP 100 |iM. En consecuencia, los compuestos de la invencion se disuelven en DMSO para producir soluciones concentradas iniciales 10 mM. Las diluciones en serie, en DMSO despues se realizaron para obtener las soluciones finales para el analisis. Se agrego a cada pozo una alfcuota de 0,75 |il de DMSO o inhibidor en DMSO, seguido de la adicion de la solucion de sustrato ATP que contiene 33P-ATP (obtenido de Perkin Elmer). La reaccion se inicia por la adicion de DNA-PK, peptido y ADNds. Despues de 45 min, la reaccion se suspende con 25 |il de acido fosforico 5%.
La mezcla de reaccion se transfiere a placas PH Multiscreen HTS de 384 pozos (obtenidas de Millipore), se permite que se unan durante una hora y se lavan tres veces con acido fosforico 1%. Despues de la adicion de 50 |il de material de centelleo de alta eficiencia Ultima GoldMR (obtenido de Perkin Elmer) se realiza la cuenta de las muestras en un equipo Packard TopCount NXT Microplate Scintillation y un Luminescence Counter (Packard BioScience). Se calculan los valores Ki utilizando las macros Microsoft Excel Solver para ajustar los datos al modelo cinetico para inhibicion de union estrecha competitiva.
Cada uno de los compuestos 1 a 291, 295 a 331, 333 a 367, 369 a 523, 525 a 640, 642 a 644, 646 y 648 a 659 presenta una Ki de menos de 1,0 micromolar para la inhibicion de DNA-PK. Cada uno de los compuestos 3, 6 a 14, 16 a 18, 23 a 34, 36 a 37, 39 a 41, 43 a 46, 49 a 72, 74 a 76, 78, 84 a 101, 103 a 123, 127 a 200, 202 a 291, 295 a 299, 305, 307 a 331, 333 a 341, 343, 347 a 366, 369 a 374, 376 a 391, 393 a 519, 521 a 523, 526 a 554, 556 a 610, 612 a 640, 642 a 644, 646, 648 a 655 y 657 a 659 tiene una Ki de menos de 0,10 micromolar para la inhibicion de DNA-PK.
Claims (23)
1. Un compuesto que tiene la formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
el Anillo A es
el anillo B es
en donde el Anillo B esta opcionalmente sustituido con hasta 4 atomos de fluor, hasta dos OH o hasta dos alquilo C1-4 que esta opcionalmente sustituido con hasta 3 atomos de fluor, hasta dos OH, o hasta dos grupos Oalquilo C1-2;
el Anillo C es un ciclohexano o un anillo de ciclobutano;
X es -NH-, -O-, o -Oalquil C1-4-;
cada uno de R1 y R2 es, independientemente, hidrogeno, -C(O)NHR4, -C(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHS(O)2R4, -alquil C0-4-NHR4 , o -OR4, en donde R1 y R2 no pueden ser simultaneamente hidrogeno, y en donde R1 y R2 y el atomo de carbono intermedio pueden formar un anillo de dioxano o dioxolano; R3 es hidrogeno, -alquilo C1-4, fluor, cloro, -Oalquilo C1-2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-2, -CN, -C(O)NHalquilo C1-2, o -C(O)NH2 , en donde cada uno de dicho alquilo R3 esta opcionalmente sustituido con hasta 3 atomos de fluor, hasta dos OH, o hasta dos grupos Oalquilo C1-2;
R4 es hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-5, fenilo, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina, quinolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidroisoxazol, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirrolopirimidina, tetrahidropteridina, o tetrahidropiridopirimidina, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, a C(O)alquilo C1-4, a C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y
cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, o un anillo de piperazina.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo C es ciclobutano.
3. El compuesto de la revindication 2, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, el compuesto que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicacion 3, que tiene la formula II-A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o II-A-1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -alquil C0-4-NHR4 ; o que tiene la formula II-B, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o II-B-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -alquil C0-4-NHR4.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X es -O- o -Oalquil C1-4-.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrogeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
a) R4 es hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-5, o fenilo, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil Co-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o anillo de piperazina;
b) R4 es pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina, o quinolina, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5 , alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2 , oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos Or5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, Cn , hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o anillo de piperazina; o
c) R4 es oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidroisoxazol, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirrolopirimidina, tetrahidropteridina, o tetrahidropiridopirimidina, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4
cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil Co-4-C(O)R5, alquil Co-4-C(O)N(R5)2, alquil Co-4-C(O)OR5, alquil Co-4-NHC(O)R5, alquil Co-4-N(R5)2, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, un c(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil Co-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o anillo de piperazina.
8. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo C es ciclohexano; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo,
a) el compuesto, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X es -NH-; por ejemplo, el compuesto que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o que tiene la formula:
19o
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o
b) el compuesto, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X es -O-; por ejemplo, el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
a sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o el compuesto que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicacion 8, que tiene la formula III-A, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, III-A-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o III-A-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o que tiene la formula III-C, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, III-C-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o III-C-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -alquil C0-4-NHR4 , -OR4, o -NHR4; o el compuesto de la reivindicacion 8, que tiene la formula III-B, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, III-B-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o III-B-2, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o que tiene la formula III-D, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, III-D-1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o III-D-2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -alquil C0-4-NHR4 , -0 R4 o -NHR4.
10. El compuesto de la reivindicacion 8 que tiene la formula III-D o III-D-1, que tiene la siguiente formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -O- o -NH-.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
por ejemplo, en donde
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la reivindicacion 11, cuando depende de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
a) R4 es hidrogeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-5, o fenilo, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil Co-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o anillo de piperazina;
b) R4 es pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, pirimidinona, pirazina, piridazina, o quinolina, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5 , alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2 , oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos Or5, en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, Cn , hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o anillo de piperazina;
c) R4 es piridina o pirimidina, que esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta
tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-O-alquilo C1-4,
alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2,
C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5 , alquil C0-4-C(O)R5, a C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)o R5, alquil C0-4-NHC(O)R5, alquil C0-4-N(R5)2, oxetano, azetidina,
tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, furano, oxazol,
oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en donde cada uno de dichos sustituyentes
R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4,
hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos Salquilo C1-4, un C(O)alquilo C1-4, un
C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es, independientemente, hidrogeno, alquilo
C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5
esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta
dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina, o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de
nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o
anillo de piperazina; o
d) R4 es oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidroisoxazol, pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
dihidrofuropirimidina, dihidropiranopirimidina, dihidropirrolopirimidina, tetrahidropteridina, o
tetrahidropiridopirimidina, en donde cada uno de dichos grupos R4 esta opcionalmente sustituido con hasta
cuatro Br, Cl, F, o alquilo C1-4, hasta tres CN, NO2 , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil
C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), CH2OR5, alquil C0-4-C(O)R5, alquil C0-4-C(O)N(R5)2, alquil C0-4-C(O)OR5, alquil C0-4-NHC(O)R5,
alquil C0-4-N(R5)2, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina,
pirrolidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, o hasta dos OR5, en
donde cada uno de dichos sustituyentes R4 opcionales esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de
fluor, hasta dos alquilo grupos C1-4, hasta dos grupos OH, hasta dos grupos Oalquilo C1-4, hasta dos grupos
Salquilo C1-4, un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y cada R5 es,
independientemente, hidrogeno, alquilo C1-4, imidazol, triazol, tiazol, piridina, pirimidina, oxetano,
tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, y cada grupo R5 esta opcionalmente sustituido con cloro, hasta tres atomos
de fluor, hasta dos alquilo C1-2, CH2OH, CN, hasta dos OH, hasta dos Oalquilo C1-2, un espirooxetano, pirrolidina,
o triazol, o dos grupos R5 junto con el atomo de nitrogeno intermedio forman un anillo de morfolina, anillo de
azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, o anillo de piperazina.
13. El compuesto de la reivindicacion 8 parte b), que tiene la formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
R3 es hidrogeno, -alquilo C1-4, fluor, cloro, -Oalquilo C1-2, -C(O)NH2 , -C(O)H, o -CN, en donde cada uno de
dicho alquilo R3 esta opcionalmente sustituido con OH o hasta 3 atomos de fluor;
R4 es
X1 es N, CH, CF, CCl, o Calquilo C1-2 opcionalmente sustituido con hasta 3 atomos de fluor;
X2 es N o CR4c, en donde X1 y X2 no pueden ser simultaneamente N;
cada uno de R4a , R4b, y R4c es, independientemente, hidrogeno, F, Cl, Br, CN, NO2 , alquilo C1-4, alquil 0-4-cicloalquilo C3-5, alquil C0-4-O-alquilo C1-4, alquil C0-4-O-alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquenilo C2-4, alquinilo
C2-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)NH2 , C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2 , C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5), oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano,
morfolina, piperidina, piperazina, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, triazol, o tetrazol, o R4c, R4a, y los
atomos intermedios forman un dihidrofurano, un dihidropirano, o un sistema anular heterodclico de tetrahidropiperidina;
en donde cada uno de dicho sistema anular heterodclico o heteroarilo R4a, R4b, y R4c esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-4, hasta dos grupos OH, un C(O)alquilo Ci-4 , un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5; y
en donde cada uno de dicho alquilo y cicloalquilo R4a, R4b, y R4c esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos no geminales OH o hasta 3 atomos de fluor.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, la reivindicacion 11 cuando depende de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrogeno, -alquilo C1-4, -Oalquilo C1-2, -C(O)NH2 , o -C(O)H, en donde cada uno de dicho alquilo R3 esta opcionalmente sustituido con OH; por ejemplo, en donde R3 es hidrogeno.
15. El compuesto de la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la reivindicacion 14 cuando depende de la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X1 y X2 es, independientemente, CH o N, en donde X1 y X2 no pueden ser simultaneamente N.
16. El compuesto de la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, la reivindicacion 14 cuando depende de la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la reivindicacion 15, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
a) cada uno de R4a y R4b es, independientemente, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, morfolina, piperidina, o piperazina,
en donde cada uno de dicho R4a y R4b esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-4, hasta dos grupos OH, un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil Co-4-cicloalquilo C3-5; y
en donde cada uno de dicho alquilo y cicloalquilo R4a y R4b esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos no geminales OH o hasta 3 atomos de fluor;
b) cada uno de R4a y R4b es, independientemente, furano, oxazol, oxadiazol, pirrolo, pirazol, triazol, o tetrazol, en donde cada uno de dichos sistemas anulares heterodclicos o heteroarilo R4a y R4b esta opcionalmente sustituido con hasta cuatro atomos de fluor, hasta dos alquilo C1-4, hasta dos grupos Oh , un C(O)alquilo C1-4, un C(O)Oalquilo C1-4, o un C(O)Oalquil Co-4-cicloalquilo C3-5; y
en donde cada uno de dicho alquilo y cicloalquilo R4a y R4b esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos no geminales OH o hasta 3 atomos de fluor; o
c) cada uno de R4a y R4b es, independientemente, hidrogeno, F, Cl, Br, CN, NO2 , alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-5, alquil Co-4-O-alquilo C1-4, alquil Co-4-O-alquil Co-4-cicloalquilo C3-5, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, C(O)Oalquilo C1-4, C(O)Oalquil C0-4-cicloalquilo C3-5, C(O)NH2 , C(O)NHalquilo C1-4, C(O)N(alquilo C1-4)2, o C(O)NH(alquil C0-4-cicloalquilo C3-5),
en donde cada uno de dicho alquilo y cicloalquilo R4a y R4b esta opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos no geminales OH o hasta 3 atomos de fluor.
17. El compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de los siguientes compuestos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Ċ
18. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
19. Un compuesto de acuerdo con la revindication 1, en donde el compuesto es uno o mas compuestos seleccionados de la lista:
o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos.
20. Un compuesto de acuerdo con la revindication 19, en donde el compuesto es:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
21. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 21 que comprende dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en
a) sensibilizacion de una celula a un agente terapeutico o una patologfa que induce lesion de ADN, que comprende la etapa de poner en contacto la celula con dicho compuesto o composicion farmaceutica; o b) la potenciacion de un regimen terapeutico para el tratamiento de cancer en un paciente.
23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 21 que comprende dicho compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en solitario o junto con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, para su uso en el tratamiento del cancer o la inhibicion del crecimiento de celulas cancerosas en un paciente.
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