WO2012050147A1 - クマリン化合物の製造法 - Google Patents

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WO2012050147A1
WO2012050147A1 PCT/JP2011/073471 JP2011073471W WO2012050147A1 WO 2012050147 A1 WO2012050147 A1 WO 2012050147A1 JP 2011073471 W JP2011073471 W JP 2011073471W WO 2012050147 A1 WO2012050147 A1 WO 2012050147A1
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optionally
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alkyl
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PCT/JP2011/073471
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智宏 橋本
克幸 林
Original Assignee
富山化学工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/10—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring unsubstituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a coumarin compound in which a salicylaldehyde derivative is reacted with an orthoacetate in the presence of a base.
  • Coumarin compounds are important compounds as synthetic raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals, as well as fragrances, food additives, and resin compositions.
  • 3- ⁇ 5- [4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl] -2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl) currently being developed as an anti-rheumatic agent ) Methoxy] phenyl ⁇ propionic acid is produced from 2-oxo-2H-chromene carboxylic acid (Patent Document 1).
  • a method for producing a coumarin compound from a salicylaldehyde derivative for example, (A) a method in which a salicylaldehyde derivative is subjected to a Perkin reaction (Non-Patent Document 1), (B) a salicylaldehyde derivative and malonic acid are combined with Knoevenagel.
  • Non-patent Document 2 Method of heat decarboxylation after being subjected to condensation (Non-patent Document 2), (C) Reducing a salicylaldehyde derivative with a Wittig reagent to induce cinnamate, and then ring-closing under high temperature heating Methods (Non-patent Document 3), (D) a method in which a salicylaldehyde derivative is reacted with N, N-dimethylacetamide dimethylacetal and then ring-closed (Non-patent Document 4) are known.
  • production method (A) has many by-products
  • production method (B) has (1) a large number of steps, (2) decarboxylation requires high temperature and a long time
  • production method (C) is (1) The ring-closing reaction is high temperature (200 ° C. or higher), (2) there are many types of reagents, (3) the reagents are expensive; the production method (D) is N, N-dimethylacetamide dimethylacetal
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and have at least one hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, sulfo group, phosphoryl group, carbamoyl group or substituent.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above” or a salt thereof can be easily produced.
  • a secondary amine is used as a base, it has been found that a high-yield and high-purity coumarin compound or a salt thereof can be produced, and the present invention has been completed.
  • the production method of the present invention has an excellent effect that a coumarin compound or a salt thereof, which is important as a synthetic raw material or synthetic intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a fragrance, food additive, or resin composition, can be easily produced.
  • a coumarin compound or a salt thereof which is important as a synthetic raw material or synthetic intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a fragrance, food additive, or resin composition, can be easily produced.
  • (1) raw materials are inexpensive, (2) high temperature reaction is not required, (3) the number of production steps is short, (4) high yield, (5) various substituents It has characteristics such as being applicable to salicylaldehyde derivatives possessed. That is, the production method of the present invention is a simple process for a versatile coumarin compound or a salt thereof, which can be mass-produced from a salicylaldehyde derivative using an inexpensive raw material with a short process and a high yield and with a low environmental load. It is useful as a simple manufacturing method.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the C 1-12 alkyl group is a linear or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • alkyl group is meant.
  • the C 2-12 alkenyl group vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl, hexenyl, of heptenyl and linear, such as octenyl or branched C 2-
  • a 12 alkenyl group is meant.
  • the C 2-6 alkenyl group means a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups. means.
  • the C 2-12 alkynyl group means a linear or branched C 2-12 alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl and octynyl.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • An aryl group means a phenyl or naphthyl group.
  • An ar C 1-6 alkyl group means an ar C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl.
  • the C 1-6 alkoxy group is a linear or branched C 1-6 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • An aryloxy group means a phenoxy or naphthyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl.
  • Al C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl.
  • the C 2-12 alkanoyl group means a linear or branched C 2-12 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline, etc.) means the N-terminus derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group which may be protected.
  • amino acid glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, try
  • Acyl group means formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-12 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • An acyl C 1-6 alkyl group means an acyl C 1-6 alkyl group such as acetylmethyl, benzoylmethyl and 1-benzoylethyl groups.
  • the C 2-6 alkanoyloxy group means a linear or branched C 2-6 alkanoyloxy group such as acetyloxy and propionyloxy.
  • An aroyloxy group means a benzoyloxy or naphthoyloxy group.
  • the acyloxy group means a C 2-6 alkanoyloxy group or an aroyloxy group.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group means acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a benzoyloxy methyl and 1- acyloxy C 1-6 alkyl group such as (benzoyloxy) ethyl.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means linear or branched C 1-6 alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl. Means group.
  • An al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylamino group is a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino.
  • Di (C 1-6 alkyl) amino group means dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) amino and
  • a linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino group such as di (C 1-6 alkyl) amino such as (methyl) (propyl) amino is meant.
  • the C 1-6 alkylthio group means a C 1-6 alkylthio group such as methylthio, ethylthio and propylthio.
  • An arylthio group means a phenylthio or naphthylthio group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • a silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, pyrazylyl
  • a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring such as pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazolyl and tetrazolyl groups.
  • a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group means a tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl or pyranyl group.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as hetero atoms forming the ring, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and morpholinyl groups. Means a formula group.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group is a heterocycle that forms the ring such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group containing only nitrogen and sulfur atoms as atoms.
  • the monocyclic heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, a monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group. It means a group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group includes indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, Means a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups To do.
  • Bicyclic oxygen-containing heterocyclic groups are 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3-benzodi It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as oxanyl and 1,4-benzodioxanyl group.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups. Means.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups include benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl and dihydropyridoxoxa It means a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only nitrogen and oxygen atoms as the hetero atoms forming the ring, such as a dinyl group.
  • Bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic groups include bicyclic inclusions containing nitrogen and sulfur atoms as the hetero atoms forming the ring, such as benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, and benzothiadiazolyl groups. Nitrogen / sulfur heterocyclic group.
  • a bicyclic heterocyclic group is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a bicyclic nitrogen-containing group. -An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • a carbocyclic ring means a benzene ring or a naphthalene ring.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring means a pyrrole ring, imidazole ring, pyrazole ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyridazine ring or pyrimidine ring.
  • An oxygen-containing heterocyclic ring means a furan ring.
  • the sulfur-containing heterocyclic ring means a thiophene ring.
  • the nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring means an oxazole ring or an isoxazole ring.
  • the nitrogen-containing / sulfur heterocyclic ring means a thiazole ring or an isothiazole ring.
  • the heterocyclic ring means a nitrogen-containing heterocyclic ring, an oxygen-containing heterocyclic ring, a sulfur-containing heterocyclic ring, a nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring or a nitrogen-containing / sulfur heterocyclic ring.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-299, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • a C 1-6 alkyl group a C 2-6 alkenyl group, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkoxy C 1- 1 6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, al C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group .
  • the carbonyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carbonyl groups, such as dimethyl ketal, diethyl ketal, diisopropyl ketal, bis (2,2,2-trichloroethyl) ketal, dibenzyl ketal.
  • Acyclic ketal groups such as bis (2-nitrobenzyl) ketal and diacetyl ketal; 1,1, such as 1,3-dioxane, 5-methylene-1,3-dioxane and 5,5-dibromo-1,3-dioxane 1,3-dioxolanes such as 3-dioxanes, salicylate acetals, 1,3-dioxolane, 4-bromomethyl-1,3-dioxolane and 4-phenyl-1,3-dioxolane, O, O′-pheny Range oxyl group and 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioxepin, etc.
  • 1,1, such as 1,3-dioxane, 5-methylene-1,3-dioxane and 5,5-dibromo-1,3-dioxane 1,3-dioxolanes such as 3-dioxanes, salicylate ace
  • Cyclic ketal group S, S′-dimethyldithioketal, S, S′-diethyldithioketal, S, S′-dipropyldithioketal, S, S′-dibutyldithioketal, S, S′-dipentyldithioketal, Acyclic dithioketal groups such as S, S′-diphenyldithioketal, S, S′-dibenzyldithioketal and S, S′-diacetyldithioketal; 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane and 1,5- Acyclic dithioketal groups such as dihydro-3H-2,4-benzodithiepine; O-substituted cyanohydryl groups such as O-acetylcyanohydryl, O-trimethylsilylcyanohydryl and O-tetrahydropyranylcyanohydryl
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkoxy C 1 Examples include a -6 alkyl group, an acyl C 1-6 alkyl group, an acyloxy C 1-6 alkyl group, and a silyl group.
  • the phenolic hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary phenolic hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 370-424, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl Group, arylsulfonyl group or silyl group.
  • Aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane or cyclohexane.
  • halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • Alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • Ketones include acetone, 2-butanone or 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • Examples of amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • Aromatic hydrocarbons include benzene, toluene or xylene.
  • sulfoxides examples include dimethyl sulfoxide.
  • Carboxylic acids include formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • Nitriles include acetonitrile.
  • Nitro compounds include nitromethane or nitrobenzene.
  • Aromatic halogenated hydrocarbons include chlorobenzene or dichlorobenzene.
  • the group, silyl group and heterocyclic group may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • the carbocyclic ring and heterocyclic ring formed by R 1 and R 2 , R 2 and R 3 , or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are bonded are a halogen atom, a cyano group , Hydroxyl group, carboxyl group, C 1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, one From the above C 1-6 alkoxy group, acyl group, C 1-6 alkylamino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, C 1-6 alkylthio group and arylthio group optionally substituted by the above halogen atoms It may be substituted with one or more selected groups.
  • preferable production methods include the following methods.
  • R 1 , R 2 , R 3, and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a C 1-12 alkyl group that may have at least one substituent, or at least one substituent.
  • a method using a compound is more preferable, and a method using a compound which is a hydrogen atom or an optionally protected carboxyl group is further preferable.
  • R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a C 1-12 alkyl group which may have at least one substituent, a substituent A C 1-6 alkoxy group which may have at least one, an acyl group which may have at least one substituent, a heterocyclic group which may have at least one substituent,
  • a method using a compound that is an amino group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, or a phenolic hydroxyl group that may be protected is preferable
  • R 1 , R 3, and R 4 are a hydrogen atom, And a method using a compound in which R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally protected carboxyl group, more preferably, R
  • a method using a compound in which R 5 is a methyl group or an ethyl group is preferable, and a method using a compound in which R 5 is a methyl group is more preferable.
  • the compound of general formula [3] or a salt thereof can be produced by reacting the compound of general formula [1] or a salt thereof with a compound of general formula [2] in the presence of a base.
  • Examples of the orthoacetate ester represented by the general formula [2] used in this reaction include methyl orthoacetate and ethyl orthoacetate.
  • the amount of orthoacetate used is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [1] or a salt thereof. Further, orthoacetate may be used as a solvent.
  • Examples of the base used in this reaction include secondary amines such as dimethylamine, diethylamine, dibutylamine, methyl (ethyl) amine, methyl (butyl) amine, diphenylamine, diethanolamine, piperidine, morpholine and piperazine.
  • the base used is preferably a secondary amine, more preferably piperidine, morpholine or piperazine, and even more preferably piperidine.
  • the amount of the base used is preferably 0.2 to 1 mole, more preferably 0.3 to 0.7 mole, relative to the compound of the general formula [1] or a salt thereof.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides, aromatics examples include hydrocarbons, sulfoxides, carboxylic acids, nitriles, nitro compounds, and aromatic halogenated hydrocarbons.
  • These solvents may be used as a mixture.
  • amides and sulfoxides are used.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 0.1 to 10 times (v / w), more preferably 0.5 to 5 times (v) the compound of the general formula [1] or a salt thereof. / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 0 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [3] obtained by the production method described above or a salt thereof can be isolated and purified by ordinary methods such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography.
  • the compound of the general formula [3] obtained by the above production method or a salt thereof is subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis. Or by appropriately combining these reactions.
  • a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis.
  • a compound of the general formula [3] having a nitro group or a salt thereof can be derived by reduction to a compound of the general formula [3] having an amino group or a salt thereof.
  • This reaction is described, for example, by Richard C. • Richard C. Larock et al., Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, pages 823-827, 1999, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.) Or a method analogous thereto.
  • the compound of general formula [3] which has a halogen atom, or its salt can be induced
  • This reaction may be performed, for example, by the method described in Chemistry Letters, 1996, Vol. 25, page 823, or a method analogous thereto.
  • the reaction can be carried out by appropriately combining these protecting groups.
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [1] and the compound of the general formula [3] include salts that are generally known in basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups.
  • Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid , Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Is mentioned.
  • salts in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • Example 1 A mixture of 1.0 g of 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde, 3 mL of dimethyl sulfoxide, 760 ⁇ L of methyl orthoacetate and 200 ⁇ L of piperidine was stirred at 75 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate, water and 2 mol / L hydrochloric acid were added. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give a pale tan solid 6-iodo-2H-chromen-2-one. 1.1g was obtained.
  • Example 2 A mixture of 3.0 g of salicylaldehyde, 6.0 mL of N, N-dimethylformamide, 4.6 mL of methyl orthoacetate and 1.2 mL of piperidine was stirred at 80 to 82 ° C. for 8 hours. Further, 1.1 mL of methyl orthoacetate was added, followed by stirring at 70 to 78 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction mixture, hydrochloric acid, water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 A mixture of 3.0 g of methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate, 9 mL of dimethyl sulfoxide, 3.1 mL of methyl orthoacetate and 820 ⁇ L of piperidine was stirred at 75 ° C. for 2 hours. Then 14.5 mL of water, 0.5 mL of hydrochloric acid and 6 mL of dimethyl sulfoxide were added. The reaction mixture was cooled and the solid was collected by filtration to obtain 2.6 g of methyl 2-oxo-2H-chromene-6-carboxylate as a pale yellow solid.
  • Example 4 A mixture of 3.0 g of 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde, 9 mL of dimethyl sulfoxide, 5.5 mL of methyl orthoacetate and 109 ⁇ L of piperidine was stirred at 75-80 ° C. for 2.5 hours. Further, 109 ⁇ L of piperidine was added and stirred at the same temperature for 1 hour. Further, 109 ⁇ L of piperidine was added and stirred at the same temperature for 1 hour. Further, piperidine (109 ⁇ L) was added and stirred at the same temperature for 1.5 hours. Further, 327 ⁇ L of piperidine was added and stirred at the same temperature for 5 hours.
  • Example 5 A mixture of 3.0 g of 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, 6 mL of dimethyl sulfoxide, 4.9 mL of methyl orthoacetate and 98 ⁇ L of piperidine was stirred at 75-80 ° C. for 2 hours. Further, piperidine (0.31 mL) was added, and the mixture was stirred at 75 to 80 ° C. for 3.5 hours. After cooling the reaction mixture, water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 6 A mixture of 0.50 g of 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde, 1.5 mL of butyl acetate, 750 ⁇ L of methyl orthoacetate and 59 ⁇ L of piperidine was stirred at 70-80 ° C. for 3 hours, then 2 mL of butyl acetate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. . Further, 30 ⁇ L of piperidine was added and stirred at the same temperature for 3.5 hours. The solid was collected by filtration to obtain 0.27 g of 6-nitro-2H-chromen-2-one as a pale yellow solid. Moreover, the filtrate was distilled off.
  • Example 7 A mixture of 2-hydroxy-5- (piperidin-1-yl) benzaldehyde 30 mg, dimethyl sulfoxide 0.5 mL, methyl orthoacetate 37 ⁇ L and piperidine 3 ⁇ L was stirred at 70-80 ° C. for 5.5 hours. Further, 37 ⁇ L of methyl orthoacetate and 3 ⁇ L of piperidine were added and stirred at the same temperature for 6.5 hours. Piperidine (3 ⁇ L) was further added, and the mixture was stirred at the same temperature for 11.5 hours. Further, methyl orthoacetate (37 ⁇ L) and piperidine (3 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours.
  • Example 8 A mixture of 5- (2,4-dimethoxybenzoyl) -2-hydroxybenzaldehyde 100 mg, N, N-dimethylformamide 0.3 mL, methyl orthoacetate 66 ⁇ L and piperidine 17 ⁇ L was stirred at 76 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was then cooled and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, ethyl acetate was added to the aqueous layer, and the organic layer was separated.
  • Reference example 1 A mixture of 0.50 g of (2,4-dimethoxyphenyl) (4-hydroxyphenyl) methanone, 0.27 g of hexamethylenetetramine and 3 mL of acetic acid was stirred at 85-100 ° C. for 3 hours. Further, 0.13 g of hexamethylenetetramine and 0.5 mL of acetic acid were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours. Further, 0.13 g of hexamethylenetetramine was added and stirred at the same temperature for 0.5 hour. After cooling the reaction mixture, hydrochloric acid, water and ethyl acetate were added.
  • Comparative Example 1 A mixture of 80 g of 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde, 240 mL of ethanol, 51 mL of diethyl malonate, 28 mL of acetic acid and 24 mL of piperidine was stirred at reflux for 6 hours. The reaction mixture was stirred at 20-25 ° C. for 15 minutes, and the solid was collected by filtration. Next, 240 mL of ethanol and 150 mL of 20% aqueous sodium hydroxide solution were added to the solid, and then stirred at 45 to 55 ° C. for 1 hour. Further, 44 mL of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added, followed by stirring at 45 to 55 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction mixture was added to a mixture of 80 mL of water and 200 mL of hydrochloric acid and stirred at 50-60 ° C. for 15 minutes. After cooling the reaction mixture, the solid was collected by filtration to obtain 91 g of 6-iodo-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylic acid as a pale tan solid. A mixture of 30 g of the obtained 6-iodo-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylic acid, 180 mL of acetic acid and 54 mL of pyridine was stirred at reflux for 7 hours. After the reaction mixture was cooled to 95 ° C., 90 mL of water was added. The reaction mixture was cooled to 20 ° C., and the solid was collected by filtration to obtain 24 g of light tan solid 6-iodo-2H-chromen-2-one.
  • the production method of the present invention did not require expensive N, N-dimethylacetamide dimethylacetal, and the target product was obtained quantitatively in one step.
  • Comparative Example 1 had many reaction steps, and Comparative Example 2 required expensive N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal and had a low yield.

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Abstract

サリチルアルデヒド誘導体とオルト酢酸エステルを、塩基の存在下、反応させることを特徴とする製造法は、（１）原材料が安価である、（２）高温反応を必要としない、（３）製造の工程数が短い、（４）高収率で製造できる、（５）種々の置換基を有するサリチルアルデヒド誘導体に応用可能である、などの特徴を有し、有用である。

Description

クマリン化合物の製造法
　本発明は、サリチルアルデヒド誘導体を、塩基存在下、オルト酢酸エステルと反応させるクマリン化合物の新規な製造法に関する。
　クマリン化合物は、医薬・農薬等の合成原料や合成中間体、並びに香料・食品添加物・樹脂組成物として重要な化合物である。たとえば、現在、抗リウマチ剤として開発されている３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸は、２－オキソ－２Ｈ－クロメンカルボン酸から製造される（特許文献１）。
　サリチルアルデヒド誘導体からクマリン化合物を製造する方法としては、たとえば、（Ａ）サリチルアルデヒド誘導体をパーキン（Perkin）反応に付す方法（非特許文献１）、（Ｂ）サリチルアルデヒド誘導体およびマロン酸をクネベナゲル（Knoevenagel）縮合に付した後、加熱脱炭酸する方法（非特許文献２）、（Ｃ）サリチルアルデヒド誘導体をウィティッヒ（Wittig）試薬と反応させてケイ皮酸エステルに誘導した後、高温加熱下で閉環する方法（非特許文献３）、（Ｄ）サリチルアルデヒド誘導体をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド　ジメチルアセタールと反応させた後、閉環する方法（非特許文献４）などが知られている。しかし、製造法（Ａ）は、副生成物が多い；製造法（Ｂ）は、（１）工程数が多い、（２）脱炭酸反応が高温かつ長時間を要する；製造法（Ｃ）は、（１）閉環反応が高温（200℃以上）である、（２）試薬の種類が多い、（３）試薬が高価である；製造法（Ｄ）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド　ジメチルアセタールが高価である、など、これらの方法は、工業的に優れた製造法とは言い難い。
　これまで、サリチルアルデヒド誘導体から、安価な原料を使用し、短工程かつ高収率で、環境負荷が少ない大量製造が可能なクマリン化合物の簡便な製造法は、知られていない。
国際公開第２００７／０９７２７９号パンフレット
オーガニック・リアクションズ（Org. React.）、1942年、第1巻、p．210 ケミッシュ・ベリシテ（Chem. Ber.）、1896年、第29巻、p．172 シンセシス（Synthesis）、1979年、p．906－909 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、2003年、第68巻、p．6274－6278
　サリチルアルデヒド誘導体から、安価な原料を使用し、短工程かつ高収率で、環境負荷が少ない大量製造が可能なクマリン化合物の簡便な製造法が、強く望まれている。
　このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、ホスホリル基、カルバモイル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２－１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２－１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシルオキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールチオ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいシリル基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、または、保護されていてもよいフェノール性ヒドロキシル基を示す。なお、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい炭素環式環または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式環を形成してもよい。」で表されるサリチルアルデヒド誘導体またはその塩、および、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 「式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基を示す。」で表されるオルト酢酸エステルを、塩基の存在下、反応させることを特徴とする、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。」で表されるクマリン化合物またはその塩を、容易に製造できることを見出した。特に、塩基として第２級アミンを使用した際、高収率、高純度のクマリン化合物またはその塩を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の製造法は、医薬・農薬等の合成原料や合成中間体、並びに香料・食品添加物・樹脂組成物として重要なクマリン化合物またはその塩を簡便に製造できるという優れた効果が奏される。本製造では、（１）原材料が安価である、（２）高温反応を必要としない、（３）製造の工程数が短い、（４）高収率である、（５）種々の置換基を有するサリチルアルデヒド誘導体に応用可能である、などの特徴を有している。すなわち、本発明の製造法は、サリチルアルデヒド誘導体から、安価な原料を使用し、短工程かつ高収率で、環境負荷が少ない大量製造が可能な、汎用性のあるクマリン化合物またはその塩の簡便な製造法として有用である。
　本発明について以下に詳述する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－１２アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－１２アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチルなどのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－１２アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルカノイルオキシ基を意味する。
　アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基を意味する。
　アシルオキシ基とは、Ｃ２－６アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１－（ベンゾイルオキシ）エチルなどのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノなどのジ（Ｃ１－６アルキル）アミノなどの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　アリールチオ基とは、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
　単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
　単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルおよび１，１－ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
　炭素環式環とは、ベンゼン環またはナフタレン環を意味する。
　含窒素複素環式環とは、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環またはピリミジン環を意味する。
　含酸素複素環式環とは、フラン環を意味する。
　含硫黄複素環式環とは、チオフェン環を意味する。
　含窒素・酸素複素環式環とは、オキサゾール環またはイソオキサゾール環を意味する。
　含窒素・硫黄複素環式環とは、チアゾール環またはイソチアゾール環を意味する。
　複素環式環とは、含窒素複素環式環、含酸素複素環式環、含硫黄複素環式環、含窒素・酸素複素環式環または含窒素・硫黄複素環式環を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　カルボニル保護基としては、通常のカルボニル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジイソプロピルケタール、ビス(２，２，２－トリクロロエチル)ケタール、ジベンジルケタール、ビス(２－ニトロベンジル)ケタールおよびジアセチルケタールなどの非環状ケタール基；１，３－ジオキサン、５－メチレン－１，３－ジオキサンおよび５，５－ジブロモ－１，３－ジオキサンなどの１，３－ジオキサン類、サリチレートアセタール、１，３－ジオキソラン、４－ブロモメチル－１，３－ジオキソランおよび４－フェニル－１，３－ジオキソランなどの１，３－ジオキソラン類、Ｏ，Ｏ’－フェニレンジオキシル基および１，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４－ベンゾジオキセピンなどの環状ケタール基；Ｓ，Ｓ’－ジメチルジチオケタール、Ｓ，Ｓ’－ジエチルジチオケタール、Ｓ，Ｓ’－ジプロピルジチオケタール、Ｓ，Ｓ’－ジブチルジチオケタール、Ｓ，Ｓ’－ジペンチルジチオケタール、Ｓ，Ｓ’－ジフェニルジチオケタール、Ｓ，Ｓ’－ジベンジルジチオケタールおよびＳ，Ｓ’－ジアセチルジチオケタールなどの非環状ジチオケタール基；１，３－ジチアン、１，３－ジチオランおよび１，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４－ベンゾジチエピンなどの非環状ジチオケタール基；Ｏ－アセチルシアノヒドリル、Ｏ－トリメチルシリルシアノヒドリルおよびＯ－テトラヒドロピラニルシアノヒドリルなどのＯ－置換シアノヒドリル基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどの置換ヒドラゾン基；Ｏ－メチルオキシム、Ｏ－ベンジルオキシムおよびＯ－フェニルオキシムなどのＯ－置換オキシム基；Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジンなどのＮ，Ｎ’－Ｃ１－６アルキル環状ジアミノ基；Ｎ，Ｎ’－ジフェニルイミダゾリジンなどのＮ，Ｎ’－アリール環状ジアミノ基などが挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
　フェノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフェノール性ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370～424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
　アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールが挙げられる。
　エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
　ケトン類としては、アセトン、２－ブタノンまたは４－メチル－２－ペンタノンが挙げられる。
　エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
　アミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
　スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
　カルボン酸類としては、ギ酸、酢酸またはプロピオン酸が挙げられる。
　ニトリル類としては、アセトニトリルが挙げられる。
　ニトロ化合物類としては、ニトロメタンまたはニトロベンゼンが挙げられる。
　芳香族ハロゲン化炭化水素類としては、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のＣ１－１２アルキル基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ２－１２アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基および複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する炭素環式環および複素環式環は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基およびアリールチオ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　本発明において、好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、または、保護されていてもよいフェノール性ヒドロキシル基である化合物を用いる方法が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、または、保護されていてもよいカルボキシル基である化合物を用いる方法が、より好ましく、水素原子または保護されていてもよいカルボキシル基である化合物を用いる方法が、さらに好ましい。
　Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、または、保護されていてもよいフェノール性ヒドロキシル基である化合物を用いる方法が好ましく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、または、保護されていてもよいカルボキシル基である化合物を用いる方法が、より好ましく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、保護されていてもよいカルボキシル基である化合物を用いる方法が、さらに好ましい。
　Ｒ５が、メチル基またはエチル基である化合物を用いる方法が好ましく、メチル基である化合物を用いる方法が、より好ましい。
　次に、本発明の製造方法について説明する。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　一般式［１］の化合物またはその塩を塩基の存在下、一般式［２］の化合物と反応させることにより、一般式［３］の化合物またはその塩を製造することができる。
　一般式［１］の化合物として、たとえば、サリチルアルデヒドおよび２－ヒドロキシ－５－ヨードベンズアルデヒドなどが市販されている。
　この反応で使用される一般式［２］で表されるオルト酢酸エステルとしては、たとえば、オルト酢酸メチルまたはオルト酢酸エチルが挙げられる。
　オルト酢酸エステルの使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１］の化合物またはその塩に対して、1～10倍モル、より好ましくは、1～3倍モルである。
　また、オルト酢酸エステルを溶媒として使用しても良い。
　この反応で使用される塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、メチル（エチル）アミン、メチル（ブチル）アミン、ジフェニルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの第２級アミンなどが挙げられる。使用される塩基としては、第２級アミンが好ましく、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンがより好ましく、ピペリジンがさらに好ましい。
　塩基の使用量は、好ましくは、一般式［１］の化合物またはその塩に対して、0.2～1倍モル、より好ましくは、0.3～0.7倍モルである。
　溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類、カルボン酸類、ニトリル類、ニトロ化合物類および芳香族ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
　好ましくは、アミド類およびスルホキシド類が挙げられる。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１］の化合物またはその塩に対して、0.1～10倍量（v/w）、より好ましくは、0.5～5倍量（v/w）である。
　反応温度は、特に限定されないが、0～150℃、好ましくは、50～100℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、10分間～50時間、好ましくは、30分間～20時間である。
　上記で述べた製造法により得られた一般式［３］の化合物またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
　上記した製造法で得られた一般式［３］の化合物またはその塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
　たとえば、ニトロ基を有する一般式［３］の化合物またはその塩は、還元することによって、アミノ基を有する一般式［３］の化合物またはその塩に誘導することができる。この反応は、たとえば、リチャード・Ｃ．・ラロック（Richard C. Larock）ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）、第2版、第823～827頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　また、ハロゲン原子を有する一般式［３］の化合物またはその塩は、アルデヒド誘導体と反応させることによって、アシル基を有する一般式［３］の化合物またはその塩に誘導することができる。この反応は、たとえば、ケミストリー・レターズ（Chemistry Letters）、1996年、第25巻、第823頁に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　上記した製造法で得られた化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基、フェノール性ヒドロキシル基、カルボニル基およびカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
　保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
　一般式［１］の化合物および一般式［３］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、溶離液における混合比は、すべて容量比である。
　カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に記載のないものは、関東化学株式会社Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ６０である。
　各実施例において略号は、以下の意味を有する。
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　２－ヒドロキシ－５－ヨードベンズアルデヒド1.0g、ジメチルスルホキシド3mL、オルト酢酸メチル760μLおよびピペリジン200μLの混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル、水および2mol/L塩酸を添加した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄褐色固体の６－ヨード－２Ｈ－クロメン－２－オン1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
7.84-7.77(2H,m),7.62(1H,d,J=9.5Hz),7.14-7.08(1H,m),6.45(1H,d,J=9.5Hz)
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　サリチルアルデヒド3.0g、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド6.0mL、オルト酢酸メチル4.6mLおよびピペリジン1.2mLの混合物を80～82℃で8時間撹拌した。さらにオルト酢酸メチル1.1mLを加えた後、70～78℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却後、塩酸、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝3：1］で精製し、白色固体の２Ｈ－クロメン－２－オン2.6gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
7.72(1H,d,J=9.5Hz),7.58-7.47(2H,m),7.38-7.25(2H,m),6.44(1H,d,J=9.5Hz)
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
　３－ホルミル－４－ヒドロキシ安息香酸メチル3.0g、ジメチルスルホキシド9mL、オルト酢酸メチル3.1mLおよびピペリジン820μLの混合物を75℃で2時間撹拌した。次いで、水14.5mL、塩酸0.5mLおよびジメチルスルホキシド6mLを添加した。反応混合物を冷却し、固形物を濾取し、淡黄色固体の２－オキソ－２Ｈ－クロメン－６－カルボン酸メチル2.6gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：
8.40(1H,d,J=2.1Hz),8.21(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz)，6.60(1H,d,J=9.8Hz),3.89(3H,s)
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド3.0g、ジメチルスルホキシド9mL、オルト酢酸メチル5.5mLおよびピペリジン109μLの混合物を75～80℃で2.5時間撹拌した。さらにピペリジン109μLを加え、同温度で1時間撹拌した。さらにピペリジン109μLを加え、同温度で1時間撹拌した。さらにピペリジン109μLを加え、同温度で1.5時間撹拌した。さらに、ピペリジン327μLを加え、同温度で5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、0.5mol/L塩酸水、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルを添加し、固形物を濾取し、淡黄色固体の６－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン0.7gを得た。その濾液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製し、淡黄色固体の６－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン2.2gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：
8.01(1H,d,J=9.8Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.44(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz)，6.47(1H,d,J=9.5Hz),2.37(3H,s)
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド3.0g、ジメチルスルホキシド6mL、オルト酢酸メチル4.9mLおよびピペリジン98μLの混合物を75～80℃で2時間撹拌した。さらにピペリジン0.31mLを加え、75～80℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルを添加し、固形物を濾取し、淡黄色固体の７－メトキシ－２Ｈ－クロメン－２－オン2.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
7.64(1H,d,J=9.5Hz),7.38(1H,d,J=8.3Hz),6.92-6.81(2H,m),6.26(1H,d,J=9.5Hz),3.88 (3H,s)
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　２－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアルデヒド0.50g、酢酸ブチル1.5mL、オルト酢酸メチル750μLおよびピペリジン59μLの混合物を70～80℃で3時間撹拌後、酢酸ブチル2mLを追加し、同温度で3時間撹拌した。さらにピペリジン30μLを追加し、同温度で3.5時間撹拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の６－ニトロ－２Ｈ－クロメン－２－オン0.27gを得た。また、濾液を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：クロロホルム＝1：3］で精製し、淡黄色固体の６－ニトロ－２Ｈ－クロメン－２－オン0.06gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
8.44(1H,d,J=2.4Hz),8.41(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.80(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=9.0，0.5Hz),6.59(1H,d,J=9.8Hz)
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　２－ヒドロキシ－５－（ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒド30mg、ジメチルスルホキシド0.5mL、オルト酢酸メチル37μLおよびピペリジン3μLの混合物を70～80℃で5.5時間撹拌した。さらにオルト酢酸メチル37μLおよびピペリジン3μLを加え、同温度で6.5時間撹拌した。さらにピペリジン3μLを加え、同温度で11.5時間撹拌した。さらにオルト酢酸メチル37μLおよびピペリジン3μLを加え、同温度で2.5時間撹拌した。さらにオルト酢酸メチル37μLを加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分取し、水層に酢酸エチルを添加し、有機層を分取した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（メルク社、PLC Silica gel 60 F254, 2mm）［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製し、淡黄色油状の６－（ピペリジン－１－イル）－２Ｈ－クロメン－２－オン13mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
7.63(1H,d,J=9.5Hz),7.23(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),6.90(1H,d,J=2.7Hz)，6.39(1H,d,J=9.5Hz),3.14(4H,t,J=5.5Hz),1.74(4H,quin,J=5.6Hz),1.63-1.57(2H,m)
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　５－（２，４－ジメトキシベンゾイル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド100mg、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.3mL、オルト酢酸メチル66μLおよびピペリジン17μLの混合物を76℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分取し、水層に酢酸エチルを添加し、有機層を分取した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の６－（２，４－ジメトキシベンゾイル）－２Ｈ－クロメン－２－オン100mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
7.96(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.74(1H,d,J=9.5Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz)，7.35(1H,d,J=8.8Hz),6.59(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.52(1H,d,J=2.2Hz),6.47(1H,d,J=9.5Hz)3.90(3H,s),3.70(3H,s)
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　（２，４－ジメトキシフェニル）（４－ヒドロキシフェニル）メタノン0.50g、ヘキサメチレンテトラミン0.27gおよび酢酸3mLの混合物を85～100℃で3時間撹拌した。さらにヘキサメチレンテトラミン0.13gおよび酢酸0.5mLを加え、100℃で2.5時間撹拌した。さらにヘキサメチレンテトラミン0.13gを加え、同温度で0.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、塩酸、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製し、白色固体の５－（２，４－ジメトキシベンゾイル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド0.04gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
11.41(1H,s),9.92(1H,s),8.08(1H,d,J=2.2Hz),7.97(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),6.59(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),6.52(1H,d,J=2.2Hz),3.89(3H,s),3.72(3H,s)
比較例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　　２－ヒドロキシ－５－ヨードベンズアルデヒド80g、エタノール240mL、マロン酸ジエチル51mL、酢酸28mLおよびピペリジン24mLの混合物を6時間還流撹拌した。反応混合物を20～25℃で15分間撹拌後、固形物を濾取した。次いで、この固形物にエタノール240mLおよび20%水酸化ナトリウム水溶液150mLを加えた後、45～55℃で1時間撹拌した。さらに20％水酸化ナトリウム水溶液44mLを加えた後、45～55℃で30分間撹拌した。この反応混合物を水80mLおよび塩酸200mLの混合液中に添加し、50～60℃で15分間撹拌した。反応混合物を冷却後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の６－ヨード－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸91gを得た。
　得られた６－ヨード－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸30g、酢酸180mLおよびピリジン54mLの混合物を7時間還流撹拌した。反応混合物を95℃まで冷却後、水90mLを添加した。反応混合物を20℃まで冷却後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の６－ヨード－２Ｈ－クロメン－２－オン24gを得た。
比較例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　２－ヒドロキシ－５－ヨードベンズアルデヒド0.3g、ジエチルエーテル3mLおよびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド　ジメチルアセタール0.35mLの混合物を35分間還流撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル、水および2mol/L塩酸を添加した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の６－ヨード－２Ｈ－クロメン－２－オン0.2gを得た。
　次に、本発明の製造法の有用性を説明する。
　試験例１　クマリン化合物の製造法の比較
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 　本発明の製造法は、高価なＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド　ジメチルアセタールを必要とせず、１工程で、定量的に目的物が得られた。
　一方、比較例１は、反応工程数が多く、比較例２は、高価なＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを必要とし、かつ、低収率であった。

Claims (6)

  1. 一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、ホスホリル基、カルバモイル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２－１２アルケニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ２－１２アルキニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリール基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールオキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシルオキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールチオ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアリールスルホニル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいシリル基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、または、保護されていてもよいフェノール性ヒドロキシル基を示す。なお、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を少なくとも１つ有してもよい炭素環式環または置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式環を形成してもよい。」で表されるサリチルアルデヒド誘導体またはその塩、および、一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     「式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基を示す。」で表されるオルト酢酸エステルを、塩基の存在下、反応させることを特徴とする、一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。」で表されるクマリン化合物またはその塩の製造法。
  2. 塩基が、第２級アミンである請求項１に記載の製造法。
  3. 塩基が、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンである請求項１に記載の製造法。
  4. Ｒ５が、メチル基またはエチル基である請求項１～３のいずれか一項に記載の製造法。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－１２アルキル基、置換基を少なくとも１つ有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を少なくとも１つ有してもよいアシル基、置換基を少なくとも１つ有してもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、または、保護されていてもよいフェノール性ヒドロキシル基である請求項１～４のいずれか一項に記載の製造法。
  6. Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、保護されていてもよいカルボキシル基である請求項１～４のいずれか一項に記載の製造法。
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