CN101898998A - 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 - Google Patents

一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101898998A
CN101898998A CN2010102620354A CN201010262035A CN101898998A CN 101898998 A CN101898998 A CN 101898998A CN 2010102620354 A CN2010102620354 A CN 2010102620354A CN 201010262035 A CN201010262035 A CN 201010262035A CN 101898998 A CN101898998 A CN 101898998A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
midbody compound
sodium
solvent
reactions steps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010102620354A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101898998B (zh
Inventor
孙华君
黄璐
杨尚金
刘传志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2010102620354A priority Critical patent/CN101898998B/zh
Publication of CN101898998A publication Critical patent/CN101898998A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101898998B publication Critical patent/CN101898998B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种盐酸替罗非班中间体4-(4-吡啶基)-1-丁醇的制备方法。本制备方法收率高，三废量少，产品纯度高，且成功地实现了工业化生产。

Description

一种盐酸替罗非班中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种盐酸替罗非班中间体4-(4-吡啶基)-1-丁醇的制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride，4)是第一个非肽类血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，其结构式如下：
替罗非班对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少。自上市以来，已广泛用于临床众多领域，特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。
4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3是制备盐酸替罗非班的中间体，其结构式如下：
Figure BSA00000242278100012
现有技术中，CN1040534C公开了一种由4-(4-吡啶基)-1-丁醇合成得到盐酸替罗非班的方法，以及由4-甲基吡啶化合物5合成得到化合物3的方法。反应式如下：
Figure BSA00000242278100021
该方法是由4-甲基吡啶化合物5与正丁基锂反应制得甲基锂化物，然后与2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃反应得到中间体化合物6，再经氯化氢/乙醇脱去四氢吡喃得到化合物3。该路线采用了正丁基锂，存在很大的危险性，且反应条件苛刻，难以实现工业化。
CN100422147C公开了一种由4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3合成得到盐酸替罗非班的方法，以及由4-乙烯基吡啶化合物7合成得到化合物3的方法。反应式如下：
Figure BSA00000242278100022
该制备方法是将4-乙烯基吡啶化合物7和丙二酸二乙酯化合物8进行亲核加成，得到中间体化合物1，然后经水解，酸化得到中间体化合物9，加热脱羧，得到丁酸衍生物10，再用LiAlH4还原得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3。该方法总共需要5步反应，其生产周期长，成本高、收率低。脱羧这一步难于放大生产，因为升温脱羧时没有溶剂又需要搅拌，而反应混合物是固体，造成反应不完全；最后还原羧基时还用到了危险的LiAlH4，容易引起安全事故。上述条件使得盐酸替罗非班难以实现工业化生产。
对于取代丙二酸二酯的脱酯基，有文献报道(O.P.Vig et al，Indian J.Chem.(B)，1980，19，pp950)取代丙二酸二酯可直接脱掉一个酯基而得相应的单酯，如果取代基中有吡嗪环的话，反应也可进行(E.C.Taylor et al，J.Org.Chem.，1977，42，pp1523)，由于吡啶基是一个碱性基团，带有简单的吡啶基的化合物的脱酯反应还未见报道。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种路线短，成本低，收率高，易控制，安全性高的4-(4-吡啶基)-1-丁醇的新的制备方法。
本发明的技术方案是：以中间体化合物1为起始原料，经脱酯、还原这2步反应制备得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3，总收率达到70％以上。
本发明所述的制备方法步骤如下：
a)脱酯：中间体化合物1直接加入一定量无机盐或者有机盐，在水或非质子溶剂中升温脱去一个酯基，得到4-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2；
b)还原：中间体化合物2在还原剂和低链醇类溶剂存在下，反应得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3粗品，粗品经减压蒸馏即可高收率地得到化合物3的优级品，HPLC纯度＞99.0％。
反应式如下：
Figure BSA00000242278100031
本发明所述的制备方法，在脱酯步骤中，所述无机盐或有机盐为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、乙酸钾、乙酸钠、四甲基乙酸铵中的一种或多种。优选氯化钠、氯化钾。中间体化合物1与无机盐或者有机盐的摩尔比用量为1∶0～4，优选1∶1.5～2。
脱酯反应在含水或不含水的非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰三胺的一种或多种。优选含水或不含水的二甲基亚砜，或者是含水或不含水的N，N-二甲基甲酰胺。
中间体化合物1与溶剂的重量体积配比(g/v)为1∶2～10，优选配比(g/v)为1∶3～6，即每克中间体化合物1中加入非质子溶剂3～6毫升。中间体化合物1与水的摩尔比为1∶0～4，优选1∶1.5～2.5。
脱酯反应在100～200℃下进行，优选脱酯反应在140～180℃下进行。
本发明所述制备方法，在还原步骤中，还原反应溶剂为低链醇类溶剂，可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种混合。优选甲醇与叔丁醇的混合溶剂以及优选乙醇与叔丁醇的混合溶剂。
中间体化合物2与还原试剂的摩尔用量配比为1∶1～6，优选1∶2～3。中间体化合物2与溶剂的重量体积配比为1∶10～20，优选1∶12～16，即每克单酯化合物2用溶剂12～16毫升。
还原反应中，所述还原剂为硼氢化钠、甲醇钠，乙醇钠的一种或多种，优选还原剂为硼氢化钠。
根据本发明所制得的中间体4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3，纯度大于99.0％，总收率70％以上。本发明所述的方法高效、便捷，且收率高，三废量少，产品纯度高，成功地实现了工业化生产，是一种经济、高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：
1)合成反应步骤短(只需2步反应)，产物纯度高(大于99.0％)，收率高(总收率70％以上)；
2)中间体化合物2无需纯化，可直接用于下一步反应，可得到高纯度的最终产物；
3)解决了以前的专利路线中脱羧反应难以工业化放大生产的问题；
4)不用危险性大、反应条件苛刻的正丁基锂、四氢铝锂等试剂；
5)省略了酯基水解这一步反应，避免了原工艺中水解及后处理时强酸、强碱的使用，避免了对设备的腐蚀以及环境污染问题；
6)本发明所得到的4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3可以方便地经过氢化、溴化、氯化、碘代等方式转化为盐酸替罗非班所需要的各种中间体。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定，各化合物的核磁共振氢谱检测在400MHz核磁共振仪上测定。
实施例14-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2的制备
将500克中间体化合物1溶于1500毫升二甲基亚砜与50毫升水的混合溶剂中，加入120克NaCl，升温至140℃反应15小时，薄板层析检测无原料斑点后加水6升，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色油状物化合物2，得量324.4克，收率89％。
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86～1.94(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，4.05～4.10(2H，m)，7.17(2H，d，J＝4.8Hz)，8.47(2H，d，J＝4.0Hz)。
实施例24-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2的制备
将500克中间体化合物1溶于2000毫升二甲基亚砜与70毫升水的混合溶剂中，加入120克NaCl，升温至160℃反应10小时，同实施例2一样跟踪及后处理得化合物2，得量336.2克，收率92％。
实施例34-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2的制备
将500克中间体化合物1溶于1500毫升N，N-二甲基甲酰胺与50毫升水的混合溶剂中，加入153克KCl，升温至120℃反应18小时，同实施例2一样跟踪及后处理得化合物2，得量318.3克，收率87％。
实施例44-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2的制备
将500克中间体化合物1溶于2000毫升二甲基亚砜中，加入228克NaCl，升温至180℃反应12小时，同实施例2一样跟踪及后处理得化合物2，得量310.3克，收率85％。
实施例54-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2的制备
将500克中间体化合物1溶于2000毫升二甲基亚砜与70毫升水的混合溶剂中，升温至160℃反应14小时，同实施例2一样跟踪及后处理得化合物2，得量311.0克，收率85％。
实施例64-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3的制备
将1.72千克中间体化合物2溶于12升叔丁醇，加入0.84千克NaBH4，加热回流20分钟后降温至60℃，滴加7升无水甲醇，加热回流6小时，薄板层析检测无原料斑点后滴加2.6升10％NaOH溶液，析出的白色固体过滤后浓缩滤液，浓缩液用水和二氯甲烷稀释，水相用二氯甲烷提取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后再减压蒸馏(压力为10Kp)得4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3，得量1046.2克，纯度99.4％(高效液相)，收率77％。
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)：1.43～1.50(2H，m)，1.61～1.68(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，3.46(2H，t，J＝6.4Hz)，4.45(1H，s)，7.18(2H，d，J＝6.0Hz)，8.44(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)。
实施例74-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3的制备
将1.72千克中间体化合物2溶于12升叔丁醇，加入0.84千克NaBH4，加热回流20分钟后降温至60℃，滴加7升乙醇，加热回流8小时，同实施例6一样跟踪及后处理得化合物3，得量1049.0克，纯度99.3％(高效液相)，收率77％。

Claims (10)

1.一种4-(4-吡啶基)-1-丁醇的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
a)脱酯：将中间体化合物1加热脱去一个酯基得到中间体化合物2；
b)还原：将中间体化合物2还原反应生成4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于
a)脱酯：将中间体化合物1与一定量无机盐或者有机盐，在含水或不含水的非质子溶剂中升温脱去一个酯基，得到中间体化合物2；
b)还原：中间体化合物2在还原剂和低链醇类溶剂存在下，反应得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应步骤a中所采用的溶剂为水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰三胺的一种或多种。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于反应步骤a中所采用的溶剂为含水或不含水的二甲基亚砜、或者是含水或不含水的N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤a中所述无机盐或有机盐为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、乙酸钾、乙酸钠、四甲基乙酸铵中的一种或多种，中间体化合物1与无机盐或者有机盐的摩尔比用量为1∶0～4。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于反应步骤a中所述盐为氯化钠或氯化钾，中间体化合物1与盐的摩尔比用量为1∶1.5～2。
7.根据权利要求5-6所述的方法，其特征在于反应步骤a是在100～200℃温度下进行反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤b的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种混合。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于反应步骤b的反应溶剂为甲醇与叔丁醇以任意比例的混合溶剂、或者是乙醇与叔丁醇以任意比例的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤b的还原试剂为硼氢化钠、甲醇钠，乙醇钠的一种或多种，中间体化合物2与还原试剂的摩尔用量配比为1∶1～6。
CN2010102620354A 2010-08-25 2010-08-25 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 Active CN101898998B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102620354A CN101898998B (zh) 2010-08-25 2010-08-25 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102620354A CN101898998B (zh) 2010-08-25 2010-08-25 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101898998A true CN101898998A (zh) 2010-12-01
CN101898998B CN101898998B (zh) 2012-09-19

Family

ID=43224964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102620354A Active CN101898998B (zh) 2010-08-25 2010-08-25 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101898998B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110015943A (zh) * 2019-02-01 2019-07-16 重庆中科德馨生物科技有限公司 一种神经酸的制备方法
CN111138349A (zh) * 2018-11-04 2020-05-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法
CN112441962A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 武汉武药科技有限公司 替罗非班及其纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1076442A (zh) * 1992-02-28 1993-09-22 麦克公司 制备纤维蛋白原受体拮抗剂的方法
CN1415606A (zh) * 2002-11-01 2003-05-07 北京天衡药物研究院 一种制备o－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
WO2010031713A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1076442A (zh) * 1992-02-28 1993-09-22 麦克公司 制备纤维蛋白原受体拮抗剂的方法
CN1415606A (zh) * 2002-11-01 2003-05-07 北京天衡药物研究院 一种制备o－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
WO2010031713A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAURENT DESAUBRY, ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of PEG-tirofiban conjugates", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 18, 2 February 2008 (2008-02-02), pages 2028 - 2031 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138349A (zh) * 2018-11-04 2020-05-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法
CN110015943A (zh) * 2019-02-01 2019-07-16 重庆中科德馨生物科技有限公司 一种神经酸的制备方法
CN112441962A (zh) * 2019-09-04 2021-03-05 武汉武药科技有限公司 替罗非班及其纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101898998B (zh) 2012-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102617359B (zh) 一种制备盐酸溴己新的方法
Zhu et al. Practical synthesis and mechanistic study of polysubstituted tetrahydropyrimidines with use of domino multicomponent reactions
CN103864774B (zh) 一种鲁拉西酮的制备方法
CN101898998B (zh) 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法
Fang et al. Preparation of fluorinated biaryls through direct palladium-catalyzed coupling of polyfluoroarenes with aryltrifluoroborates
Liu et al. A high yield and pilot-scale process for the preparation of adapalene
Wang et al. An efficient route to quinoline-2-carboxylates via a rhodium-catalyzed oxidative [5+ 1] annulation of 2-vinylanilines with α-diazocarbonyl compounds
Zeng et al. Efficient Copper‐Catalyzed Synthesis of N‐Alkylanthranilic Acids via an ortho‐Substituent Effect of the Carboxyl Group of 2‐Halobenzoic Acids at Room Temperature
CN104130188A (zh) 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法
CN102249976B (zh) 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
WO2015039387A1 (zh) 4,6-二卤代嘧啶-5-乙醛的制备方法
CN103724151B (zh) 一种合成9-芳基芴化合物的方法
CN105198707B (zh) 4‑联苯甲醇的合成方法
CN112552157B (zh) 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法
CN111039860B (zh) 2-羟基-n-(4’-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法及应用
CN103232345A (zh) 一种8-羟基辛酸乙酯的合成方法
WO2021242807A1 (en) Methods for preparing methyl (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionate and hydrochloric acid salts thereof
CN103880573A (zh) 一种合成联苯型化合物的方法
CN107382640B (zh) β-芳基苯丙酮类化合物的合成方法
CN111747975A (zh) 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法
CN102260208A (zh) 4-吡啶丁醇的制备新工艺
CN113861030A (zh) 格隆溴铵中间体及其制备方法和应用
CN106748844B (zh) 一种l-高苯丙氨酸的合成方法
Gairola et al. Methanesulfonic Acid Catalyzed Friedel–Crafts Reaction of Electron-Rich Arenes with N-Arylmaleimides: A Highly Efficient Metal-Free Route To Access 3-Arylsuccinimides
CN101687764A (zh) 2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20101201

Assignee: Yuanda Pharmaceutical (China) Co., Ltd.

Assignor: Wuhan Wuyao Technology Co., Ltd.

Contract record no.: 2014420000052

Denomination of invention: Method for preparing tirofiban hydrochloride intermediate

Granted publication date: 20120919

License type: Exclusive License

Record date: 20140424

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model