CN112898300A - 可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可自组装的苝酰亚胺‑野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用，苝酰亚胺‑野尻毒素类衍生物的化学结构式如式（I）和（II）所示，其是以炔丙胺取代的四氯苝酰亚胺为原料，经取代反应、click反应和脱乙酰化反应制备而得。该两个化合物可在水溶液中形成稳定的自组装体，取代位置不同导致其自组装性质产生差异；该两个化合物对α‑糖苷酶具有选择性抑制作用，而对β‑糖苷酶没有作用。另外，该两个化合物在小鼠体内都显示了好的降糖活性，尤其是异侧取代的化合物（I），其15分钟和30分钟时的体内降糖效果分别达到41.3%和37.4%，好于上市降糖药物米格列醇。本发明在自组装多效价降糖药物方面具有较好的应用前景。

Description

可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说是涉及一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus)是严重威胁人类健康的慢性疾病。世界卫生组织(WHO)调查显示目前全球现有糖尿病患者4.63亿，预计到2045年这一数字上升到近7.0亿(International diabetes federation,Diabetes Atlas,7th ed.Internationaldiabetes federation)。根据2019年统计结果，我国现有糖尿病患者1.16亿。糖尿病主要分为I型、II型、妊娠糖尿病和其他类型糖尿病等，其中II型糖尿病患者占90％以上。因此，研究II型糖尿病治疗药物是非常紧迫的课题。目前，上市的糖尿病治疗药物主要包括胰岛素及其类似物和口服化学降糖药物，其中口服化学降糖药物约占市场份额的60％。鉴于中国人饮食中碳水化合物比例比较高的国情，α-糖苷酶抑制剂类降糖药物是首选，其能有效降低餐后血糖，而无肝毒性和低血糖等副作用。然而，目前上市的α-糖苷酶抑制剂类降糖药物仅有三种：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇(J.Med.Chem.2012,55,10345-10346.)。其中米格列醇作为第三代糖苷酶抑制剂类降糖药物显示了更好的疗效和更低的副作用。米格列醇是1-脱氧野尻毒素的衍生物，而1-脱氧野尻毒素是从桑叶中提取的天然产物，显示了强效的糖苷酶抑制活性。2009年，人们首次发现了糖苷酶与糖苷酶抑制剂间存在“多价效应”，近年来，多效价糖苷酶抑制剂研究成为热点(ChemBioChem 2014,15,1239-1251；Org.Biomol.Chem.2015,13,9894-9906；J.Mater.Chem.B 2019,7,1270-1275；J.Mater.Chem.B 2019,7,1379-1383.)，有望在以α-糖苷酶为靶点的新型降糖药物研究方面开辟新的途径和策略(Chem.Rec.2020,20,10.)，具有广阔应用前景。
多效价糖苷酶抑制剂的研究已有十年的时间，并取得了丰硕成果，然而还存在一些关键问题需要解决。一是如何有效构筑多效价糖苷酶抑制剂分子；二是小鼠体内降糖效果有待提高。因此，开发并合成高活性的体内降血糖效果好的新型超分子多效价糖苷酶抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用。以解决现有多效价糖苷酶抑制剂降血糖效果不理想的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物，其化学结构式如式(I)或式(II)所示：
Figure BDA0002892869240000021
在本申请中，还可将(I)和(II)表示为PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2化合物，其可在水溶液中形成稳定超分子组装体，平均粒径分别为184nm和170nm。
一种上述的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(a)将炔丙基修饰的苝酰亚胺中间体M-1溶解在N-甲基吡咯烷酮中，再加入碳酸钾和炔丙基修饰的对苯二酚衍生物M-2，其中，M-1、碳酸钾和M-2的摩尔比为1∶4∶2.4，混匀，加热至85～95℃，并保持6～10h，然后将反应液冷至室温，加入盐酸，过滤沉淀，沉淀经洗涤、溶解、色谱分离后得到苝酰亚胺海湾处二取代衍生物的混合物；将所述混合物用二氯甲烷/甲醇混合溶剂重结晶，所得第一次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处异侧取代的中间体M-3，所得第二次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处同侧取代的中间体M-4；M-3和M-4的结构经X-射线单晶衍射结果和核磁共振氢谱确认；
(b)将步骤(a)所得中间体M-3和M-4分别与叠氮基修饰的野尻毒素化合物M-5溶解于四氢呋喃中，向其中加入硫酸铜水溶液和抗坏血酸钠水溶液，其中，中间体M-3或M-4、叠氮基修饰的野尻毒素化合物M-5、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶5∶1.2∶1.2，混匀，加热至40～55℃，反应10～14h，然后将反应液冷至室温，蒸出四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷，分液，下层二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到固体化合物PBI-4AcDNJ-1和PBI-4AcDNJ-2；
(c)将步骤(b)所得化合物PBI-4AcDNJ-1和PBI-4AcDNJ-2分别与甲醇钠按摩尔比为1∶20溶于无水甲醇中，室温下反应10～12h，将反应液冷至室温，之后在水中透析，即得到式(I)和(II)化合物。
所述的制备方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002892869240000031
步骤(a)中，色谱分离的洗脱剂为体积比5/1的二氯甲烷/石油醚；重结晶所用二氯甲烷/甲醇溶剂的体积比为1/1。步骤(a)中，所述苝酰亚胺中间体M-1可采用现有技术中已知的方法制备，如按照文献(Org.Biomol.Chem.2013,11,1007-1012.)中报道的方法制备。
步骤(b)中，柱层析分离时，洗脱剂为体积比30/1的二氯甲烷/甲醇。步骤(b)中，叠氮基野尻毒素化合物M-5可采用现有技术中已知的方法制备，如按照文献(Chem.Eur.J.2013,19,16791-16803.)中报道的方法制备。
步骤(c)中，用透析袋将反应液在水中透析2天。
本发明的制备方法中，采用1M盐酸洗涤除去N-甲基吡咯烷酮溶剂，用旋转蒸发仪蒸除步骤(b)中的四氢呋喃。
本发明的制备方法中，所得化合物M-3和M-4呈红色；化合物PBI-4AcDNJ-1和PBI-4AcDNJ-2呈红色；式(I)和(II)目标化合物，即PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2，呈暗红色。
本发明的制备方法中，所用溶剂的量可根据本领域技术人员已知的化学合成反应常识取适量即可。
上述的苝酰亚胺-野尻毒素类衍生物在制备糖苷酶抑制剂方面的应用。
所述糖苷酶为α-糖苷酶。
所述α-糖苷酶包括α-甘露糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-葡萄糖苷酶。
一种自组装糖苷酶抑制剂，其包含上述的苝酰亚胺-野尻毒素类衍生物。
本发明以炔丙基修饰四氯苝酰亚胺为原料，经取代反应、click反应和脱乙酰化反应制备式(I)和(II)化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2，该两个化合物可在水溶液中形成稳定超分子组装体，其对α-糖苷酶具有好的选择性抑制作用，并且其在小鼠体内显示了优异的降糖效果，在自组装多效价降糖药物研究方面具有应用前景。
PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2在0.5、1.0和2.0mg/kg的给药量时，在小鼠体内都有降糖作用，降糖效果呈浓度依赖关系。其中PBI-4DNJ-1在2.0mg/kg的给药量时，15分钟和30分钟的降糖效果分别为41.3％和37.4％，好于阳性对照-米格列醇的降糖活性(40.4％和36.6％)。
附图说明
图1是化合物M-3和M-4的1H NMR谱和X-射线单晶衍射结构图。其中，化合物PBI-4DNJ-1的1H NMR(a)和单晶结构图(c)；化合物PBI-4DNJ-2的1H NMR(b)和单晶结构图(d)。
图2是化合物PBI-4DNJ-1(a)和PBI-4DNJ-2(b)在DMSO-H2O不同比例溶剂中的紫外-可见光谱图。
图3是化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2的动态光散射图。
图4是化合物PBI-4DNJ-1(a)、PBI-4DNJ-2(b)和米格列醇(c)在小鼠体内的降糖效果图。
图5是化合物PBI-4DNJ-1、PBI-4DNJ-2和米格列醇在15分钟(a)和30分钟(b)小鼠体内的降糖效果对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
(1)化合物M-3和M-4的合成
室温下，将炔丙胺修饰的四氯苝酰亚胺M-1(1.0g，1.6mmol)、碳酸钾(915.0mg，6.6mmol)、叠氮基修饰野尻霉素衍生物M-2(588.5mg，3.8mmol)加入到40mL N-甲基吡咯烷酮溶液中；反应体系加热到90℃，保持反应8h。停止反应，冷却到室温，将反应液倒入200mL的盐酸(1M)中，过滤沉淀，沉淀用水洗两次。沉淀用二氯甲烷溶解，经硅胶柱分离，用体积比5∶1的二氯甲烷-石油醚洗脱剂洗脱，得到不同位置取代的混合产物442.4mg，产率为31.3％。
将不同位置取代的混合产物用10mL二氯甲烷溶解，慢慢加入10mL甲醇，该溶液室温下静置放置12h，析出沉淀，过滤沉淀得M-3；进而将滤液继续放置12h，析出沉淀，过滤沉淀得M-4。
该化合物的表征结果如下：
M-3：m.p.62.6-63.2℃；1H NMR(CDCl3,600MHz):δ2.18(s,1H,-C≡CH),2.20(s,1H,-C≡CH),2.58(s,2H,-C≡CH),4.74(d,4H,J＝1.2Hz,-CH2),4.90(s,2H,-CH2),4.98(s,2H,-CH2),7.07(d,4H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.16(d,4H,J＝9.0Hz,Ar-H),8.20(s,2H,perylene-H),8.69(s,2H,perylene-H)；13C NMR(CDCl3,150MHz):δ29.72,56.36,70.91,70.95,75.99,78.08,78.26,116.68,118.23,118.29,121.19,121.61,123.93,130.12,132.28,132.45,133.29,134.77,147.57,155.35,157.10,161.86,162.19；HRMS:calcd forC48H24Cl2N2NaO8,849.0807；found 849.0764.
M-4：m.p.68.7-69.9℃；1H NMR(CDCl3,600MHz):δ2.19(s,2H,-C≡CH),2.56(t,2H,J＝
2.4Hz,-C≡CH),4.67(d,4H,J＝1.8Hz,-CH2),4.93(d,4H,J＝1.8Hz,-CH2),6.89(d,8H,J＝2.4Hz,Ar-H),8.24(s,2H,perylene-H),8.65(s,2H,perylene-H)；13C NMR(CDCl3,150MHz):δ29.72,56.36,70.94,75.93,76.72,78.08,78.28,116.56,119.18,120.65,121.22,121.31,122.47,122.55,129.75,131.71,132.33,134.82,148.74,154.87,156.83,161.88,162.14；HRMS:calcd for C48H24Cl2N2NaO8,849.0802；found 849.0763.
(2)化合物PBI-4AcDNJ-1的合成
室温下，将中间体M-3(100mg，0.12mmol)、叠氮基修饰野尻毒素化合物M-5(260.4mg，0.62mmol)溶解在10mL四氢呋喃溶液中；加入溶解在1mL水中的五水硫酸铜(36.2mg，0.14mmol)，溶解在1mL水中的抗坏血酸钠(28.7mg，0.14mmol)；反应体系加热到55℃，保持反应12h。停止反应，冷却到室温，旋转蒸发仪除去四氢呋喃，加入二氯甲烷分液，下层二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，用体积比30∶1的二氯甲烷-甲醇洗脱剂洗脱，得到产物185mg，产率为61.6％。
该化合物的表征结果如下：
m.p.143.6-145.0℃；1H NMR(CDCl3,600MHz):δ2.00～2.03(42H,Ac-H),2.08(s,6H,Ac-H),2.11-2.15(m,4H),2.23-2.31(m,4H),2.48-2.57(m,4H),2.61-2.67(m,4H),2.82-2.86(m,2H),2.89-2.94(m,2H),3.14-3.18(m,2H),3.21(dd,2H,J＝4.8Hz,12.0Hz),4.11(t,4H,J＝4.8Hz),4.16(s,4H),4.30-4.35(m,4H),4.44-4.46(m,4H),4.90-4.96(m,4H),5.01-5.07(m,8H),5.25(s,4H),5.38-5.46(m,2H),5.51(s,2H),7.06(d,4H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.13(d,4H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.61(s,1H,Triaz-H),7.67(s,1H,Triaz-H),7.71(s,2H,Triaz-H),8.13(s,2H,perylene-H),8.66(s,2H,perylene-H)；13C NMR(CDCl3,150MHz):δ20.65,20.70,20.78,20.83,27.07,27.15,47.82,47.96,48.40,52.60,59.52,59.57,62.21,62.33,62.55,68.98,69.04,69.21,74.20,116.43,118.00,118.09,118.30,121.33,121.75,123.00,123.45,123.91,134.04,129.98,132.37,133.20,134.62,143.12,143.17,143.95,147.30,156.05,157.10,162.36,162.67,169.73,170.02,170.07,170.20,170.63；HRMS:calcd for C116H129Cl2N18O40,2483.7985；found 2483.7909.
(3)化合物PBI-4AcDNJ-2的合成
用类似化合物PBI-4AcDNJ-1的合成方法合成PBI-4AcDNJ-2，以M-4为原料，产率为58.3％.
该化合物的表征结果如下：
m.p.131.8-133.5℃；1H NMR(CDCl3,600MHz):δ2.00-2.03(48H,Ac-H),2.07-2.08(8H),2.12-2.14(m,4H),2.24-2.27(m,2H),2.28-2.32(m,3H),2.48-2.52(m,2H),2.55-2.59(m,3H),2.61-2.62(m,2H),2.64-2.67(m,3H),2.82-2.95(m,6H),3.15-3.19(m,2H),3.21(dd,2H,J＝4.8Hz,12.0Hz),3.33-3.36(m,2H),4.11(d,2H,J＝2.4Hz),4.15-4.18(6H),4.31-4.34(m,4H),4.44-4.47(m,4H),4.90-4.97(m,5H),5.02-5.03(4H),5.05-5.06(6H),5.17(s,4H),5.43-5.50(m,4H),6.88(d,4H,J＝9.0Hz),6.90(d,4H,J＝9.0Hz),7.64(s,2H,Triaz-H),7.72(s,2H,Triaz-H),8.17(s,2H,perylene-H),8.60(s,2H,perylene-H)；13C NMR(CDCl3,150MHz):δ20.65,20.71,20.78,20.83,25.31,27.04,27.08,47.79,47.96,48.42,49.05,52.61,52.77,59.50,59.55,61.99,62.23,62.51,68.97,69.04,69.11,69.19,69.31,74.19,74.21,74.43,116.25,118.94,120.52,131.22,121.47,122.58,122.71,123.08,123.40,129.61,131.51,132.26,134.64,143.13,143.86,148.44,155.63,156.87,162.47,162.57,169.72,170.02,170.20,170.27,170.57,170.63,170.77；HRMS:calcd for C116H129Cl2N18O40,2483.7985；found 2483.7963.
(4)式(I)化合物(PBI-4DNJ-1)的合成
室温下，将化合物PBI-4AcDNJ-1(200mg，0.08mmol)、甲醇钠(83.4mg，1.54mmol)溶解在10ml无水甲醇中，反应体系室温下反应10h，停止反应，冷至室温，用透析袋在2L水中透析2天，水溶液冻干，得到产物PBI-4DNJ-1，产率为82.5％。
该化合物的表征结果如下：
m.p.136.0-137.2℃；1H NMR(CDCl3,600MHz):δ1.88-1.99(16H),2.32-2.41(m,4H),2.74-2.76(m,4H),2.80-2.83(m,4H),2.89-2.94(m,4H),3.00(t,2H,J＝8.4Hz),3.05(t,2H,J＝9.0Hz),3.17-3.23(4H),3.52-3.54(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.70(d,2H,J＝11.4Hz),4.23-4.26(m,4H),4.36-4.39(m,4H),4.72(s,2H),5.19-5.22(6H),5.33(s,2H),7.20(d,4H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.31(d,4H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.85(s,2H,Triaz-H),8.03(s,1H,Triaz-H),8.06(s,1H,Triaz-H),8.29(s,2H,perylene-H),8.55(s,2H,perylene-H)；13CNMR(CDCl3,150MHz):δ25.85,25.97,48.20,48.37,49.10,49.21,56.94,59.03,61.86,66.81,66.92,69.49,70.77,79.18,116.70,117.02,117.10,117.84,121.55,122.31,123.79,124.23,124.30,125.11,129.41,131.90,131.94,132.38,132.42,133.95,142.86,143.01,146.80,156.17,157.07,162.12,162.35；HRMS:calcd for C84H97Cl2N18O24,1811.6295；found 1811.6224.
(5)式(II)化合物(PBI-4DNJ-2)的合成
用类似合成PBI-4DNJ-1的合成方法，以PBI-4AcDNJ-2为原料，得到产物PBI-4DNJ-1，产率为91.2％。
该化合物的表征结果如下：
m.p.149.7-151.1℃；1H NMR(CDCl3,600MHz):δ1.87-1.98(16H),2.32-2.34(m,2H),2.36-2.41(m,2H),2.73-2.77(m,4H),2.80-2.82(m,4H),2.88-2.94(m,4H),3.00(t,2H,J＝8.4Hz),3.05(t,2H,J＝9.0Hz),3.16-3.24(m,4H),3.53(dd,2H,.J＝3.0Hz,11.4Hz),3.64(d,2H,J＝11.4Hz),3.70(d,2H,J＝11.4Hz),4.21-4.27(m,4H),4.34-4.39(m,4H),4.72(s,2H),5.12(s,4H),5.25(s,4H),7.03(d,4H,J＝7.8Hz),7.08(d,4H,J＝9.0Hz),7.92(s,2H,perylene-H),8.04(s,2H,Triaz-H),8.27(s,2H,Triaz-H),8.45(s,2H,perylene-H)；13C NMR(CDCl3,150MHz):δ26.15,26.28,48.20,48.34,49.24,49.31,57.19,59.25,62.07,67.18,67.29,69.63,70.93,79.41,116.59,116.65,116.71,116.74,123.73,125.12,142.86.Some signals of carbon in PBI-4DNJ-2were missing because ofstrongπ-πstacking interactions between perylene backbones,especially foraromatic carbon signals；HRMS:calcd for C84H97Cl2N18O24,1811.6295；found1811.6315.
实施例2化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2在水溶液中形成稳定超分子组装体
将1×10-5M的化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2溶解在不同比例的DNSO-H2O溶液中。如图1所示，在DMSO溶液中，PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2的最大吸收峰分别位于564nm和569nm，取代位置不同导致最大吸收峰相差5nm。随着水的加入，564nm和569nm吸收峰强度逐渐降低，在水溶液中PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2的最大吸收峰分别位于573nm和579nm，强度最大峰分别为536nm和547nm。化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2的光谱特征说明化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2在水溶液中形成超分子自组装体。
进而通过动态光散射实验研究了化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2自组装体的粒经分布，如图2所示化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2的平均粒经分别为184nm和170nm。结果说明，苝酰亚胺海湾处不同取代导致化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2光学特征不同，自组装粒经不同。
实施例3自组装多效价糖苷酶抑制活性实验
分别测试了苝酰亚胺海湾处不同取代的苝酰亚胺-野尻毒素衍生物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2对α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶等的糖苷酶抑制活性，以上市的降糖药物米格列醇为阳性对照。
实验分为空白组、对照组、样品空白组和样品组，各反应物按一定剂量在96孔板中进行加样，每组3个平行。依次加入柠檬酸-磷酸缓冲溶液、抑制剂溶液(PBI-4DNJ-1、PBI-4DNJ-2和阳性对照米格列醇)和酶(α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶)溶液，混合均匀3min，于37℃保温10min，结束后，取出，加入不同浓度底物(对硝基苯-α-甘露糖、对硝基苯-β-甘露糖、对硝基苯-α-半乳糖和邻硝基苯-β-半乳糖、对硝基苯-α-葡萄糖、对硝基苯-β-葡萄糖)，充分混匀3min，于37℃恒温20min，结束后加入100μL浓度为1mol/L的碳酸钠溶液中止反应。
由于底物(对硝基苯-α-甘露糖、对硝基苯-β-甘露糖、对硝基苯-α-半乳糖和邻硝基苯-β-半乳糖、对硝基苯-α-葡萄糖、对硝基苯-β-葡萄糖)在不同糖苷酶(α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶)作用下能水解产生对硝基苯酚或邻硝基苯酚，其在405nm处有最大吸收，测定其吸光度，计算其糖苷酶抑制活性，其结果如表1所示。
表1：
Figure BDA0002892869240000081
[a]NI:no inhibition detected at 1mM.
由表1可知，化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2对α-糖苷酶(α-甘露糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-葡萄糖苷酶)显示了好的抑制活性，其Ki值分别为0.12、0.017、1.43、1.93、13.06和14.72μM，而对β-糖苷酶(β-甘露糖苷酶、β-半乳糖苷酶和β-葡萄糖苷酶)没有抑制活性。与阳性对照-米格列醇相比，化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2的活性分别提高876(6184)、9.7(7.2)和1.5(1.4)倍，实验结果说明其对α-糖苷酶具有选择性，并且该自组装体具有多效价效应。
实施例4自组装多效价糖苷酶抑制剂的小鼠体内降糖效果
测试了化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2在小鼠体内的降糖效果，以上市的降糖药物(米格列醇)为阳性对照。
实验小鼠(C57BJ)周龄：4～5周龄；重量：18～22g；购于北京维通利华，雄性。
将70只小鼠随机分成六组，每组7只，分别为空白组，米格列醇组和抑制剂(PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2)低剂量组，中剂量组，以及高剂量组；按体重计算给药。空白组：2g/kg麦芽糖；米格列醇组和抑制剂(PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2)组分为：低剂量药物组(0.5mg/kg药物+2g/kg麦芽糖)、中剂量药物组(1.0mg/kg药物+2g/kg麦芽糖)和高剂量药物组(2.0mg/kg药物+2g/kg麦芽糖)。小鼠禁食1h以上，进药方式为灌胃，分别在进药0min、15min、30min、60min、120min和180min后尾静脉取血测量血糖水平，其结果如图4和图5所示。
由图4和图5可知，化合物PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2对小鼠体内降血糖效果具有浓度依赖性，随着浓度增大，降血糖效果增强。PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2在0.5、1.0和2.0mg/kg的给药量时，在小鼠体内都有降糖作用，降糖效果呈浓度依赖关系。其中PBI-4DNJ-1在2.0mg/kg的给药量时，15分钟和30分钟的降糖效果分别为41.3％和37.4％，好于阳性对照-米格列醇的降糖活性(40.4％和36.6％)。而PBI-4DNJ-2在15分钟和30分钟的降糖效果分别为22.2％和27.7％，比PBI-4DNJ-1和米格列醇差。

Claims (10)

1.一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物，其特征在于，其化学结构式如式（I）或式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，
Figure 915035DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种权利要求1所述的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）将炔丙基修饰的苝酰亚胺中间体M-1溶解在N-甲基吡咯烷酮中，再加入碳酸钾和炔丙基修饰的对苯二酚衍生物M-2，其中，M-1、碳酸钾和M-2的摩尔比为1∶4∶2.4，混匀，加热至85~95℃，并保持6~10 h，然后将反应液冷至室温，加入盐酸，过滤沉淀，沉淀经洗涤、溶解、色谱分离后得到苝酰亚胺海湾处二取代衍生物的混合物；将所述混合物用二氯甲烷/甲醇混合溶剂重结晶，所得第一次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处异侧取代的中间体M-3，所得第二次重结晶固体为苝酰亚胺海湾处同侧取代的中间体M-4；
（b）将步骤（a）所得中间体M-3和M-4分别与叠氮基修饰的野尻毒素化合物M-5溶解于四氢呋喃中，向其中加入硫酸铜水溶液和抗坏血酸钠水溶液，其中，中间体M-3或M-4、叠氮基修饰的野尻毒素化合物M-5、硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶5∶1.2∶1.2，混匀，加热至40~55℃，反应10~14 h，然后将反应液冷至室温，蒸出四氢呋喃，向其中加入二氯甲烷，分液，下层二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到固体化合物PBI-4AcDNJ-1和PBI-4AcDNJ-2；
（c）将步骤（b）所得化合物PBI-4AcDNJ-1和PBI-4AcDNJ-2分别与甲醇钠按摩尔比为1∶20溶于无水甲醇中，室温下反应10~12h，将反应液冷至室温，之后在水中透析，即得到式（I）和（II）化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，色谱分离的洗脱剂为体积比5/1的二氯甲烷/石油醚；重结晶所用二氯甲烷/甲醇溶剂的体积比为1/1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，柱层析分离时，洗脱剂为体积比30/1的二氯甲烷/甲醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，用透析袋将反应液在水中透析2天。
7.权利要求1所述的苝酰亚胺-野尻毒素类衍生物在制备糖苷酶抑制剂方面的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述糖苷酶为α-糖苷酶。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述α-糖苷酶包括α-甘露糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-葡萄糖苷酶。
10.一种自组装糖苷酶抑制剂，其特征是，其包含权利要求1所述的苝酰亚胺-野尻毒素类衍生物。
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