CN113801125A - 一种环酸酐的制备方法 - Google Patents

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CN113801125A CN202111085295.3A CN202111085295A CN113801125A CN 113801125 A CN113801125 A CN 113801125A CN 202111085295 A CN202111085295 A CN 202111085295A CN 113801125 A CN113801125 A CN 113801125A
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Abstract

本发明提供了一种环酸酐的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：以二羧酸为原料，叔胺硫酸盐或叔胺硫酸盐与硫酸的混合物为催化剂，在常压沸点＞100℃的有机溶剂中回流反应，同时共沸除水，生成环酸酐；其中，所述催化剂中叔胺部分与硫酸部分的摩尔比为1:1～1.5。本发明提供的方法能够有效提高反应效率，降低能源消耗，减少对设备的腐蚀，具有良好的工业化前景。

Description

一种环酸酐的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种环酸酐的制备方法。
背景技术
D-生物素(D-Biotin，又名维生素H、辅酶R)是一种水溶性B族维生素，为无色结晶性粉末。天然D-生物素广泛存在于动物的肾、肝、胰等器官中，以及牛奶、蛋黄、酵母中。它是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，在医疗、饲料以及生物技术等领域中有广泛应用。
目前D-生物素几乎都是由化学合成法生产。顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮是合成D-生物素的关键中间体。现有技术通常采用1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(式II所示化合物)脱水关环反应合成顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮(式I所示化合物)，反应路线如下：
Figure BDA0003265321650000011
陈芬儿等(高等学校化学学报，2001，22，1141)通过在上述反应体系中添加乙酸酐催化反应的进行，但1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸与乙酸酐的摩尔比例必须为1:3反应才能进行，收率90％，仍有5-10％的原料未反应完全，难以得到高纯度的产品；且反应后形成大量乙酸酐和乙酸的混合物，二者不易分离套用，并且对反应设备的耐腐蚀性要求高，严重危害环境。
CN 101245069A公开了将1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸与酰卤在无溶剂条件下发生脱水、关环反应制得顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的方法。该方法同样存在产生大量腐蚀性的酸，对反应设备要求高的缺陷。
WO 2008071696A1公开了添加催化量的有机酸或无机酸使1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸发生脱水、关环反应制得顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的方法。该法虽然避免了使用大量具有腐蚀性的酸，但是仍需要添加酸性脱水剂，同样对反应设备的耐腐蚀性要求高，同时也不利于对反应液的回收套用。
CN 101519407A公开了一种可具有取代基的环酸酐的合成方法，其直接将1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸在高沸点有机溶剂中回流反应、共沸带水，制得了顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。该方法虽然不需要添加任何脱水剂即可反应完全，但申请人通过实验发现其反应速率较慢，实验室量级的反应需要至少6h才能反应完全，工业生产中则需要15h左右；且该方法对1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸产品的质量具有选择性，部分反应时间长达30h以上，能耗高，反应时间长，溶剂损耗大。
因此，有待于研究一种反应效率更高、设备腐蚀性更小的合成环酸酐的方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种环酸酐的制备方法。该方法具有反应效率高、对反应设备腐蚀性小的优点。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种环酸酐的制备方法，包括如下步骤：
以二羧酸为原料，叔胺硫酸盐或叔胺硫酸盐与硫酸的混合物为催化剂，在常压沸点＞100℃的有机溶剂中回流反应，同时共沸除水，生成环酸酐；
其中，所述催化剂中叔胺部分与硫酸部分的摩尔比为1:1～1.5(例如可以是1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5等)，优选为1:1～1.1。
需要说明的是，本发明中所述叔胺部分是指所有游离的叔胺和结合氢离子的叔胺离子的总和，所述硫酸部分是指所有游离的硫酸、硫酸氢根离子、硫酸根离子的总和。
本发明通过研究发现，通过采用上述特定的催化剂，能够有效催化二羧酸脱水、关环生成环酸酐，提高反应效率，减少对反应设备的腐蚀。
在本发明一些实施方式中，所述二羧酸为1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(式II所示化合物)，所述环酸酐为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮(式I所示化合物)。其反应路线如下：
Figure BDA0003265321650000031
在本发明一些实施方式中，所述叔胺硫酸盐选自三乙胺硫酸盐、三正丁胺硫酸盐和三辛胺硫酸盐中的一种或多种，优选为三正丁胺硫酸盐。
在本发明一些实施方式中，所述叔胺硫酸盐与二羧酸的摩尔比为1:30～250(例如可以是1:30、1:35、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:150、1:180、1:200、1:220、1:230或1:250等)，优选为1:35～100。
在本发明一些实施方式中，所述有机溶剂选自芳香烃、卤代烃和醚类溶剂中的一种或多种。
在本发明一些实施方式中，所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯中的一种或多种；进一步优选为甲苯。
在本发明一些实施方式中，所述二羧酸与有机溶剂的质量体积比为1:10～25g/mL(例如可以是1:10g/mL、1:12g/mL、1:15g/mL、1:18g/mL、1:20g/mL、1:22g/mL或1:25g/mL等)，优选为1:15～20g/mL。
在本发明一些实施方式中，所述反应的温度为100～150℃(例如可以是100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃等)，时间为1～15h(例如可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、13h或15h等)。
优选地，所述反应的温度为110～145℃，时间为2～8h。
在本发明一些实施方式中，所述制备方法还包括：在反应结束后，将反应液冷却至常温，析出固体，分离得到环酸酐固体。
第二方面，本发明提供一种(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯酸锂(一种合成维生素H的中间体)的制备方法，包括如下步骤：
(1)利用第一方面所述的制备方法制备含顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的悬浮液；
(2)常温下向步骤(1)得到的悬浮液中加入(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇和叔胺，搅拌反应，得到含(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯三乙胺的溶液；
(3)将步骤(2)得到的溶液与氢氧化锂水溶液混合反应，生成(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯酸锂。
在本发明一些实施方式中，所述顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮与(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1-3；例如可以是1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8或1:3等。
优选地，所述顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮与步骤(2)中所述叔胺的摩尔比为1:0.5-2；例如可以是1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8或1:2等。
优选地，步骤(2)中所述叔胺选自三乙胺、三正丁胺和三辛胺中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法通过采用特定成分的催化剂，显著提高了二羧酸脱水生成环酸酐的反应速率，实验室量级(二羧酸量为10-100g)的反应只需2h即可基本反应完全，工业量级(二羧酸量为250-800kg)的反应只需8h即可基本反应完全，产物收率>99％，生产效率高，能耗小，对设备腐蚀性小，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将三正丁胺(0.2615g，0.0014mol)与浓硫酸(折合硫酸0.1385g，0.0014mol)置于反应瓶中，加热至45℃，搅拌30min，形成三正丁胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和甲苯510mL，加热至110℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末(28.4588g)，即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
对上述产物进行表征，结果如下：
HPLC(高效液相色谱)检测产物纯度为99.95％，收率为99.95％。
m.p.236～237℃。
IR(KBr)：v＝1805，1740，1687，1227cm-1。
1H NMR(CDCl3):δ＝4.21(s,2H,2×CH)，4.19,5.10(dd,4H,J＝15Hz,2×CH2C6H5)，7.26～7.39(m,10H,2×C6H5)ppm。
EI-MS：(m/z,％)＝336(M+,13.6)，264(15.6)，173(5.8)，132(10.9)，91(100)。
实施例2
本实施例提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将三乙胺(0.2030g，0.0020mol)与浓硫酸(折合硫酸0.1970g，0.0020mol)置于反应瓶中，加热至45℃，搅拌30min，形成三乙胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和邻二甲苯510mL，加热至145℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量邻二甲苯淋洗，干燥后得白色粉末(28.4568g)，即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
HPLC检测产物纯度为99.75％，收率为99.74％。IR、1H NMR、MS检测结果与实施例1相同。
实施例3
本实施例提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将三辛胺(0.3133g，0.0009mol)与浓硫酸(折合硫酸0.0867g，0.0009mol)置于反应瓶中，加热至45℃，搅拌30min，形成三辛胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和乙苯510mL，加热至135℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量乙苯淋洗，干燥后得白色粉末(28.4601g)，即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
HPLC检测产物纯度为99.65％，收率为99.65％。IR、1H NMR、MS检测结果与实施例1相同。
实施例4
本实施例提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将三正丁胺(0.1854g，0.0010mol)与浓硫酸(折合硫酸0.1471g，0.0015mol)置于反应瓶中，加热至45℃，搅拌30min，形成三正丁胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和对二甲苯750mL，加热至140℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)4h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量对二甲苯淋洗，干燥后得白色粉末(28.4562g)，即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
HPLC检测产物纯度为99.56％，收率为99.55％。IR、1H NMR、MS检测结果与实施例1相同。
实施例5
本实施例提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将三正丁胺(0.0649g，0.00035mol)与浓硫酸(折合硫酸0.0383g，0.00039mol)置于反应瓶中，加热至45℃，搅拌30min，形成三正丁胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和甲苯510mL，加热至110℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)3h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末(28.4534g)，即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
HPLC检测产物纯度为99.78％，收率为99.76％。IR、1H NMR、MS检测结果与实施例1相同。
实施例6
本实施例提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将三正丁胺(4.36kg，23.6mol)与浓硫酸(折合硫酸2.31kg，23.6mol)置于反应釜中，加热至45℃，搅拌30min，形成三正丁胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(500kg，1412.4mol)和甲苯8500L，加热至110℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)8h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末(474.55kg)，即为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
HPLC检测产物纯度为99.92％，收率为99.92％。IR、1H NMR、MS检测结果与实施例1相同。
实施例7
本实施例提供一种(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯酸锂的制备方法，具体步骤如下：
将三正丁胺(0.2615g，0.0014mol)与浓硫酸(折合硫酸0.1385g，0.0014mol)置于反应瓶中，加热至45℃，搅拌30min，形成三正丁胺硫酸盐；加入1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和甲苯510mL，加热至110℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2h，反应结束后冷却至常温，形成含顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的悬浮液；
向上述悬浮液中加入(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇(19.38g，0.085mol)，然后滴加三乙胺(10.1g，0.0546mol)，搅拌反应4h，生成(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯三乙胺，将得到的溶液用10wt％的氢氧化锂水溶液进行处理，过滤，滤饼用纯化水洗涤，真空干燥，得到(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯酸锂46.2g。
经HPLC(高效液相色谱)检测，产物非对映异构纯度为98.5％，总收率为95.5％。
对比例1
提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，与实施例1的区别仅在于：三正丁胺用量为0.0014mol，硫酸用量为0.0010mol。
得到白色粉末产物28.0236g，HPLC检测纯度为98.90％，收率为97.39％。
对比例2
提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，与实施例1的区别仅在于：三正丁胺用量为0.0010mol，硫酸用量为0.0020mol。
得到白色粉末产物27.6598g，HPLC检测纯度为98.61％，收率为95.84％。
对比例3
提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，与实施例1的区别仅在于：三正丁胺替换为等摩尔量的正丁胺。
得到白色粉末产物12.6531g，HPLC检测纯度为88.91％，收率为39.53％。
对比例4
提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，与实施例1的区别仅在于：三正丁胺替换为等摩尔量的二正丁胺。
得到白色粉末产物12.2367g，HPLC检测纯度为89.60％，收率为38.53％。
对比例5
提供一种顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的制备方法，具体步骤如下：
将1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸(30.0g，0.0847mol)和甲苯510mL置于反应瓶中，加热至110℃，搅拌回流带水(冷凝管+回流过滤器除水)2h，反应结束后冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末11.2685g。HPLC检测纯度为88.92％，收率为35.21％。
比较上述实施例和对比例可以看出，相较于直接加热反应的方法(对比例5)，本发明提供的方法通过采用特定成分的催化剂，能够显著提高反应速率，实验室量级只需2h即可反应完全，工业量级只需8h即可反应完全。
其中，与实施例1相比，对比例1使用的催化剂中叔胺与硫酸的摩尔比过大，导致相同时间产物的收率明显下降，反应速率变慢；对比例2使用的催化剂中叔胺与硫酸的摩尔比过小，硫酸含量过高，导致反应产物被部分氧化，产物纯度和反应速率均明显下降。
与实施例1相比，对比例3使用伯胺硫酸盐，对比例4使用叔胺硫酸盐，相同时间产物的收率明显下降，其反应速率与对比例5相近，表明伯胺硫酸盐和叔胺硫酸盐基本没有催化作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种环酸酐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
以二羧酸为原料，叔胺硫酸盐或叔胺硫酸盐与硫酸的混合物为催化剂，在常压沸点＞100℃的有机溶剂中回流反应，同时共沸除水，生成环酸酐；
其中，所述催化剂中叔胺部分与硫酸部分的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1～1.1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二羧酸为1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸，所述环酸酐为顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述叔胺硫酸盐选自三乙胺硫酸盐、三正丁胺硫酸盐和三辛胺硫酸盐中的一种或多种，优选为三正丁胺硫酸盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述叔胺硫酸盐与二羧酸的摩尔比为1:30～250，优选为1:35～100。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自芳香烃、卤代烃和醚类溶剂中的一种或多种；
优选地，所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯中的一种或多种；进一步优选为甲苯。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述二羧酸与有机溶剂的质量体积比为1:10～25g/mL，优选为1:15～20g/mL。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为100～150℃，时间为1～15h；
优选地，所述反应的温度为110～145℃，时间为2～8h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在反应结束后，将反应液冷却至常温，析出固体，分离得到环酸酐固体。
9.(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯酸锂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)利用权利要求2-7任一项所述的制备方法制备含顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮的悬浮液；
(2)常温下向步骤(1)得到的悬浮液中加入(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇和叔胺，搅拌反应，得到含(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯三乙胺的溶液；
(3)将步骤(2)得到的溶液与氢氧化锂水溶液混合反应，生成(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2,2-二苯乙基]酯酸锂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮与(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1-3；
优选地，所述顺-1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮与步骤(2)中所述叔胺的摩尔比为1:0.5-2；
优选地，步骤(2)中所述叔胺选自三乙胺、三正丁胺和三辛胺中的一种或多种。
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