CN110330460B - 一种对羟基苯海因的制备方法 - Google Patents

一种对羟基苯海因的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供对羟基苯海因的制备方法，是以乙醛酸、苯酚和尿素为原料，在固体酸的催化下进行缩合成环反应得到，所述固体酸为酸性离子交换树脂、杂多酸、金属盐、载体负载金属盐的复合物、金属氧化物中的至少一种。所述制备方法通过以固体酸为催化剂，具有工艺简单，产物选择性高，副产物少，收率高、纯度好，产品易分离等特点，适合大规模工业化生产。

Description

一种对羟基苯海因的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种对羟基苯海因的制备方法的制备方法。
背景技术
DL-对羟基苯甘氨酸为一种非常重要的医药中间体，经拆分得D-对羟基苯甘氨酸。D-对羟基苯甘氨酸(D-HPG)是合成北β-内酰胺类半合成广谱抗生素(如：青霉素类、头孢菌素类等)的重要中间体，也是合成抗菌和抗病毒药物、人工甜味剂的重要中间体。
D-HPG没有天然产物，必须通过人工合成才能得到。合成方法大致分两类：一类是生物酶催化选择性合成D-HPG，该法选择性高、污染小，但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成，例如对羟基苯甲醛法、对羟基扁桃酸法等，但这些方法存在采用剧毒原料、转化率低、产品后处理困难、难以实现工业化等缺点。
对羟基苯海因作为DL-对羟基苯甘氨酸的关键中间体而被人们熟知，但目前披露的对羟基苯海因合成收率基本在60-70％之间，近年来国内关于对羟基苯海因合成技术改进的报道很多，改进工作主要集中在反应原料配比和反应温度控制等合成条件的优化方面，但这些优化条件不完全适合工业生产。我国已成为世界上对羟基苯海因主要生产国，随着生产规模不断扩大，生产收率偏低不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了生产废液处理成本和环境污染压力，迫切需要改进制备工艺，寻求对羟基苯海因高收率的有效途径。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种对羟基苯海因的制备方法。所述制备方法通过以固体酸为催化剂，具有工艺简单，产物选择性高，副产物少，收率高、纯度好，产品易分离等特点，适合大规模工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种对羟基苯海因的制备方法，是以乙醛酸、苯酚和尿素为原料，在固体酸的催化下进行缩合成环反应得到，所述固体酸为酸性离子交换树脂、杂多酸、金属盐、载体负载金属盐的复合物、金属氧化物中的至少一种。
其中，上述关于对羟基苯海因的合成路线具体如下：
Figure BDA0002149232700000021
优选地，所述酸性离子交换树脂为型号001x4(731)、001x7(732)、DL08、DL10、DL16、D001、D002、D006、D113、Amberlite IR-120、Amberlite-15、Amberlite IRA118、Amberlite 200、Amberlite IRC-8408、Amberlite IRA900、Ionresin IR-162的酸性离子交换树脂中的至少一种。
优选地，所述杂多酸为磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸中的至少一种。
优选地，所述金属盐为ⅠA-ⅤA主族金属盐或者ⅠB-ⅧB副族金属盐中的至少一种，优选地，所述金属盐为氯化物、溴化物、氟化物、硫酸盐、磷酸盐、硅酸盐、三氟甲烷磺酸盐、磺酸盐中的至少一种。
优选地，所述载体负载金属盐的复合物中的金属盐为ⅠA-ⅤA主族金属盐或者ⅠB-ⅧB副族金属盐中的至少一种，优选地，所述金属盐为氯化物、溴化物、氟化物、硫酸盐、磷酸盐、硅酸盐、三氟甲烷磺酸盐、磺酸盐中的至少一种。
优选地，所述金属氧化物为ⅠA-ⅤA主族金属氧化物或者ⅠB-ⅧB副族金属氧化物中的至少一种。
优选地，所述对羟基苯海因的制备方法具体包括：将乙醛酸、苯酚和尿素按比例混合后，加入固体酸作为催化剂，在反应温度为55-150℃的条件下反应1-48h，得到对羟基苯海因。
优选地，所述对羟基苯海因的制备方法具体包括：将乙醛酸、苯酚和尿素按比例混合后，加入固体酸作为催化剂，在反应温度为60-85℃的条件下反应4-24h，得到对羟基苯海因。
优选地，所述反应是在无溶剂或者溶剂为水和/或有机溶剂的条件下进行；优选地，所述有机溶剂为烷烃类溶剂、醇类溶剂、醛类溶剂、胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂中的至少一种。
优选地，乙醛酸、苯酚和尿素的摩尔比为1-10:1-10:1-10，优选地，乙醛酸、苯酚和尿素的摩尔比为3-6:2-4:5-7。
优选地，乙醛酸与固体酸的摩尔比为1-10:0.01-10，优选地，乙醛酸与固体酸的摩尔比为1-5:0.1-5。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明选用乙醛酸、苯酚和尿素为原料，经特定种类的固体酸的催化得到对羟基苯海因，工艺简单，产物选择性高、副产物少，收率高，纯度好，产品分离方便，工艺简单，适合工业化生产。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入10g Amberlite-15，加热升温至85℃后保温反应8h，加入140mL热水(温度≥60℃)后趁热过滤除去Amberlite-15，再将滤液冷却至30℃，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到对羟基苯海因。
取样，通过液相色谱检测方法测定对羟基苯海因的收率及纯度，检测方法如下：高效液相色谱检测条件：Hitachi L2000HPLC System，Alltech C18 column，流动相乙腈：水：四氢呋喃：醋酸＝40::60:0.5:0.5，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，检测器：DAD，检测波长：254nm。下述实施例产物的检测方法与之相同。
通过HPLC高效液相色谱法确定产物收率为81％(以苯酚作为基准计算得到)，纯度为99％。
实施例2
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入10g 001x4(731)离子交换树脂，升温至105℃后搅拌反应12h，加入180mL热水(温度≥60℃)后趁热过滤除去001x4(731)离子交换树脂，再将滤液冷却至25℃，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为74.6％，纯度为98％。
实施例3
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入10g磷钨酸，加热升温至85℃后保温反应8h，加入140mL热水(温度≥60℃)后趁热过滤除去磷钨酸，再将滤液冷却至30℃，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为79％，纯度为99％。
实施例4
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，117.6g苯酚和375g尿素置于反应器中混匀，再加入150mL甲苯和10g硅钼酸，升温至60℃后搅拌反应10h，趁热过滤除去硅钼酸，旋蒸滤液除去甲苯后再加入200mL热水(温度≥60℃)，冷却至20℃后析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为75％，纯度为99％。
实施例5
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入10g固体酸Amberlite-15，升温至85℃后搅拌反应4h，加入140mL热水(温度≥60℃)后趁热过滤除去Amberlite-15，再将滤液冷却至30℃，析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为75.0％，纯度为99.5％。
实施例6
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取118.4g乙醛酸(纯度≥98％)，94g苯酚和120g尿素置于反应器中混匀，再加入100mL丁酮和10g固体酸Amberlite-15，升温至85℃后搅拌反应16h，趁热过滤除去固体酸Amberlite-15，旋蒸滤液除去丁酮后再加入220mL热水(温度≥60℃)，冷却至20℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为74.8％，纯度为99.6％。
实施例7
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸，84.6g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入10g固体酸Amberlite-15，升温至120℃后搅拌反应24h，加入120mL热水(温度≥60℃)后趁热过滤除去Amberlite-15，将滤液冷却至30℃，析出大量白色固体，抽滤，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为78.2％，纯度为98.1％。
实施例8
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入17g固体酸Amberlite-15，升温至60℃后保温反应8h，加入160mL热水(温度≥60℃)后趁热过滤除去Amberlite-15，再将滤液冷却至25℃，析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为79.9％，纯度为98.8％。
实施例9
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取148g乙醛酸(纯度≥98％)，188g苯酚和84g尿素置于反应器中混匀，再加入200mL水和10g氯化铝，升温至85℃后保温反应8h，降温冷却至20℃，析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为73.4％，纯度为99％。
实施例10
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入150mL乙醇和10g氯化铁，升温至60℃后搅拌反应12h，旋蒸除去乙醇后加入200mL热水(温度≥60℃)混匀，冷却至20℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为70.8％，纯度为99％。
实施例11
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，117.5g苯酚和75g尿素置于反应器中混匀，再加入150mL甲苯和10g四氧化三铁，加热升温至150℃后保温反应8h，旋蒸除去甲苯后再加入180mL热水(温度≥60℃)混匀，冷却至30℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为73.2％，纯度为99.2％。
实施例12
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入160mL水和10g氧化铌Nb2O5，加热升温至100℃后搅拌反应18h，趁热过滤除去氧化铌Nb2O5，将滤液降温至30℃后，析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为76.4％，纯度为99.2％。
实施例13
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入150mL水和10g Nb2O5/SiO2，升温至85℃后搅拌反应14h，趁热过滤除去Nb2O5/SiO2，将滤液冷却至30℃后，析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为75.5％，纯度为98.2％。
实施例14
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入200mL戊内酯和10g TiO2/SiO2，升温至85℃后保温反应8h，趁热过滤除去TiO2/SiO2，将滤液旋蒸除去戊内酯，再加入120mL热水(温度≥60℃)混匀，冷却至30℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为78.5％，纯度为98.9％。
实施例15
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入150mL水和10g三氟甲烷磺酸铝，升温至85℃后保温反应8h，过滤，降温，抽滤，水洗，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为78％，纯度为99.1％。
实施例16
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取80.5g乙醛酸(纯度≥98％)，60.5g苯酚和100g尿素置于反应器中混匀，再加入160mL水和10g氯化铝，升温至85℃后保温反应8h，降温，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为73％，纯度为99.2％。
实施例17
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入500ml甲苯和10g氯化铝，升温至120℃后保温反应8h，旋蒸除去甲苯，再加入140mL热水(温度≥60℃)混匀，冷却至30℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为73.6％，纯度为99.3％。
实施例18
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入500ml戊内酯和16.7g氯化铝，升温至60℃后保温反应8h，旋蒸除去戊内酯，再加入140mL热水(温度≥60℃)混匀，冷却至30℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为72.5％，纯度为97.3％。
实施例19
一种对羟基苯海因的制备方法，包括：称取92.5g乙醛酸(纯度≥98％)，70.5g苯酚和90g尿素置于反应器中混匀，再加入500ml丁酮和10g氯化铝，升温至55℃后搅拌反应17h，旋蒸除去丁酮，再加入140mL热水(温度≥60℃)混匀，冷却至30℃后析出大量白色固体，抽滤，洗涤，干燥，得到对羟基苯海因。
通过HPLC法测定对羟基苯海因收率为76％，纯度为99.2％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (3)

1.一种对羟基苯海因的制备方法，是以乙醛酸、苯酚和尿素为原料，在固体酸的催化下进行缩合成环反应得到，其特征在于，所述固体酸为杂多酸；所述杂多酸为磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸中的至少一种；
所述乙醛酸、苯酚和尿素的摩尔比为3-6:2-4:5-7；乙醛酸与固体酸的摩尔比为1-5:0.1-5。
2.根据权利要求1所述的对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，具体包括：将乙醛酸、苯酚和尿素按比例混合后，加入固体酸作为催化剂，在反应温度为55-150℃的条件下反应1-48h，得到对羟基苯海因。
3.根据权利要求2所述的对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，所述反应是在无溶剂或者溶剂为水和/或有机溶剂的条件下进行；所述有机溶剂为烷烃类溶剂、醇类溶剂、醛类溶剂、胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂中的至少一种。
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复合催化剂—酸性阳离子交换树脂/乙醇催化合成5-对羟基苯基乙内酰脲;第6期;《应用化工》;20101231;第39卷;第901-903页 *

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