CN107353176B - 一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用 - Google Patents

一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107353176B
CN107353176B CN201710684182.2A CN201710684182A CN107353176B CN 107353176 B CN107353176 B CN 107353176B CN 201710684182 A CN201710684182 A CN 201710684182A CN 107353176 B CN107353176 B CN 107353176B
Authority
CN
China
Prior art keywords
deuterated
aromatic
deuterium
deuterated methyl
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710684182.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107353176A (zh
Inventor
张艳梅
约翰·J·泰勒
王贻灿
关建通
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anyanda Pharmaceutical Technology Guangzhou Co ltd
Original Assignee
Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS filed Critical Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority to CN201710684182.2A priority Critical patent/CN107353176B/zh
Publication of CN107353176A publication Critical patent/CN107353176A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107353176B publication Critical patent/CN107353176B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/02—Monocyclic hydrocarbons
    • C07C15/06—Toluene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/12—Polycyclic non-condensed hydrocarbons
    • C07C15/14—Polycyclic non-condensed hydrocarbons all phenyl groups being directly linked
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
    • C07C15/24—Polycyclic condensed hydrocarbons containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/06—Alkylated phenols
    • C07C39/07—Alkylated phenols containing only methyl groups, e.g. cresols, xylenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2523/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00
    • C07C2523/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of noble metals
    • C07C2523/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of noble metals of the platinum group metals
    • C07C2523/44—Palladium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供一种将氰基通过催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用，所述方法为：以氘气为氘源，在金属催化剂的作用下，使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物。本发明以氘气为氘源，将氰基直接催化成氘代甲基，操作简单，原料便宜易得，反应产率高，产物氘代率高，可以应用于大规模生产。本发明制备得到的芳香族氘代甲基化合物可以作为氘代药物或者可制备得到氘代药物或氘代药物组合物，可以在达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。

Description

一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族 氘代甲基化合物及其应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种将氰基通过催化转化成氘代甲基的方法、由其制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用。
背景技术
氘是氢的一种稳定的同位素，其相对原子量是氢的二倍，且在一般情况下，氘具有非常低的毒性。由于氘的性质，化合物中的碳氘键(C-D)比碳氢键(C-H)的振动零点能低，更具稳定性。因此，在药物中，将部分氢原子替换成氘原子，达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
目前，常见的氘代药物，是将药物结构中的部分甲基替换为氘代甲基，如SD-809(氘代丁苯那嗪)，氘代AZD9291等。氘代甲基的引入一般采用试剂如氘代碘甲烷、硼氘化钠、氘代溶剂、氘气等。而在这其中，采用氘代碘甲烷的居多，其氘代率稳定且收率高，但是氘代碘甲烷自身受反应类型限制，有一些反应无法采用此方法引入氘代甲基，且氘代碘甲烷价格相对昂贵。也有采用硼氘化钠，但其自身昂贵的价格限制其大规模生产。采用较便宜的氘代溶剂如氘水来对甲基氘代，往往会出现氘代率不理想情况。以氘气为氘源，压力下，将氰基催化转化成氘代甲基是一种新的引入氘代甲基的策略。目前，可供参考是氰基转化为甲基的方法。如Synlett 2011,No.14,2025–2028中，氰基以氢气为氢源，氢氧化钯催化下转化为甲基。在同样条件下，仅仅将氢气替换成氘气，由于无法避免溶剂及催化剂中的氢源，非氘代产物优先生成。Synthesis，1980，10，802-803中报道了在氢气压力下，镍/三氧化铝为催化剂，可以直接将氰基转化为甲基，但此方法需要很高的温度才能实现。还有一些氰基转化为甲基的方法，但其氢源并不是来源于氢气，如Chem Ber,99,227,1966报道了在10％Pd/C催化下实现了氰基直接转化为甲基，但其氢源是一种帖类化合物，除非有氘代的帖类化合物作为氘源，否则这样的方法就无法应用到合成氘代甲基上。
因此，在本领域期望开发一种在较温和条件下高产率地将氰基直接催化成氘代甲基的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、由其制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用，本发明的方法操作简单，原料便宜易得，产率高，氘代率高，有利于大规模生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法，所述方法为：以氘气为氘源，在催化剂的作用下，使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物。
本发明所述反应的方程式可表示为
Figure GDA0002706469220000021
优选地，所述催化剂为钯碳和/或氢氧化钯碳。
优选地，所述钯碳为无水钯碳和/或含有氘水的钯碳。
优选地，所述氢氧化钯碳为无水氢氧化钯碳和/或含氘水的氢氧化钯碳。
优选地，所述芳香族氰基化合物包括苯基氰基化合物、萘基氰基化合物或吲哚基氰基化合物中的任意一种。
优选地，所述芳香族氰基化合物包含苯甲腈、2-氰基苯酚、3-氰基苯酚、4-氰基苯酚、4-甲氧基氰苯、2-甲氧基氰苯、4-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基联苯、5-氰基吲哚、4-氨基苯腈或萘-2-甲腈中的任意一种。
在本发明中，所述方法能够使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物，而不能使脂环族氰基化合物转化为脂环族氘代甲基化合物，这是因为大多脂环族氰基化合物反应生成氘代胺基，而很难反应生成氘代甲基。
优选地，所述催化剂的用量为芳香族氰基化合物质量的2.5％～10％，例如2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
优选地，所述反应时氘气压力为0.1Mpa～3Mpa，例如0.1Mpa、0.3Mpa、0.5Mpa、0.8Mpa、1Mpa、1.2Mpa、1.5Mpa、1.8Mpa、2Mpa、2.3Mpa、2.5Mpa、2.8Mpa或3Mpa。
优选地，所述反应的溶剂为正己烷、环己烷、乙酸乙酯、氘代甲醇、四氢呋喃或氘水中的任意一种或至少两种的组合，优选正已烷和氘水的组合，四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合或者乙酸乙酯和氘水组合。
优选地，所述正已烷和氘水的组合中正己烷和氘水的体积比为10:1～100:1，例如10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1，优选10：1。
优选地，所述四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合中四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的体积比为10:0.1:1～10:10:1，例如10:0.1:1、10:0.5:1、10:0.8:1、10:1:1、10:2:1、10:3:1、10:4:1、10:5:1、10:6:1、10:7:1、10:8:1、10:9:1或10:10:1，优选10:0.1:1。
优选地，所述乙酸乙酯和氘水组合中乙酸乙酯和氘水的体积比为10:1。
本发明相对于现有技术一方面不使用氢气，而是使用氘气作为氘源，另一方面添加氘水，增加氘源来提高氘代产物生成率。
另一方面，本发明提供了由如上所述的制备方法制备得到的芳香族氘代甲基化合物。
经过本发明所述的制备方法制备得到的芳香族氘代甲基化合物的氘代率高，更具稳定性。
另一方面，本发明提供如上所述的芳香族氘代甲基化合物在氘代药物或氘代药物组合物制备中的应用。
本发明制备的芳香族氘代甲基化合物可以作为氘代药物或者可制备得到氘代药物或氘代药物组合物，可以在达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明以氘气为氘源，将氰基直接催化成氘代甲基，操作简单，原料便宜易得，产率高，氘代率高，有利于大规模生产。本发明制备得到的芳香族氘代甲基化合物可以作为氘代药物或者可制备得到氘代药物或氘代药物组合物，可以在达到保持药物分子活性基本不变的同时，提高药物药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000051
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与含氘水氢氧化钯碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，室温搅拌18小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率90％，氘代率98％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO),δ7.15(m,2H),6.92(d,1H),6.84(m,1H)，3.77(s,3H)；GC-MS:MS 125。
实施例2
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000052
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与无水钯碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，室温搅拌48小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率92％，氘代率98.3％。
实施例3
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000053
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与无水钯碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率90％，氘代率98.2％。
实施例4
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000061
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在四氢呋喃：氘代甲醇：氘水(10mL：0.5mL：1mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率94％，氘代率98.5％。
实施例5
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000062
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在乙酸乙酯：氘水(10mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率100％，氘代率98.5％。
实施例6
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000063
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷(10mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率92％，氘代率98％。
实施例7
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000071
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(10mL：1mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率90％，氘代率98.6％。
实施例8
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000072
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.1g)混合在环己烷：氘水(10mL：1mL)中，0.1MPa氘气压力下，60度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率95％，氘代率98.5％。
实施例9
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000073
将2-甲氧基苯甲腈(1g)与钯碳(0.3g)混合在正己烷：氘水(20mL：2mL)中，3MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率93％，氘代率98.2％。
实施例10
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000081
将2-甲氧基苯甲腈(5g)与钯碳(0.5g)混合在正己烷：氘水(10mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率91％，氘代率98％。
实施例11
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000082
将2-甲氧基苯甲腈(5g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(5mL：0.5mL)中，2MPa氘气压力下，120度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲醚，产率91％，氘代率98.3％。
实施例12
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000083
将2-氰基苯酚(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(10mL：1mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到氘代甲基苯酚，产率90％，氘代率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.08-7.15(m,2H),6.85-6.89(t,1H),6.78-6.80(d,1H)；GC-MS：MS 111。
实施例13
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000091
将4-氰基苯酚(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(10mL：1mL：1mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到4-氘代甲基苯酚，产率90％，氘代率98％。
GC-MS：MS 111。
实施例14
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000092
将4-氰基苯甲酸甲酯(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到4-氘代甲基苯甲酸甲酯,产率80％，氘代率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.93-7.95(m,2H),7.24-7.28(m,2H),3.91(s,3H)。
实施例15
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000101
将2-氰基苯甲酸甲酯(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基苯甲酸甲酯，产率50％，氘代率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.91-7.93(m,1H),7.39-7.4(m,1H),7.24-7.27(m,2H),3.91(s,3H)；GC-MS：MS 153。
实施例16
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000102
将苯甲氰(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(20mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到氘代甲苯，产率90％，氘代率98％。
GC-MS:R.time 3.549MS 95。
实施例17
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000111
将4-氰基联苯(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到4-氘代甲基苯甲酸甲酯，产率70％，氘代率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.63-7.61(d,2H),7.52-7.54(d,2H),7.44-7.48(m,2H),7.36-7.38(m,1H),7.28-7.30(m,2H)。
实施例18
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000112
将2-萘氰(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到2-氘代甲基萘氰，产率60％，氘代率98％。
GC-MS:R.Time 6.6,MS 145。
实施例19
在本实施例中，通过以下制备方法制备芳香族氘代甲基化合物，反应式如下：
Figure GDA0002706469220000113
将5-氰基吲哚(1g)与钯碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20mL：2mL：2mL)中，2MPa氘气压力下，100度搅拌24小时，反应结束后，过滤得到氘代产物，产率90％，氘代率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.98(s,1H),6.85-6.87-7.54(m,1H),6.64-6.65(m,1H),3.54(s,2H)；GC-MS:R.Time 6.653,MS 138。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种将氰基通过催化转化成氘代甲基的方法，其特征在于，所述方法为：以氘气为氘源，在催化剂的作用下，使芳香族氰基化合物反应生成芳香族氘代甲基化合物；所述催化剂为钯碳和/或氢氧化钯碳，所述催化剂的用量为芳香族氰基化合物质量的2.5～10％；所述芳香族氰基化合物为苯甲腈、2-氰基苯酚、3-氰基苯酚、4-氰基苯酚、4-甲氧基氰苯、2-甲氧基氰苯、4-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基联苯、5-氰基吲哚、4-氨基苯腈或萘-2-甲腈中的任意一种；所述反应时氘气压力为0.1～3MPa；
所述反应的溶剂为正已烷和氘水的组合，四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合，乙酸乙酯和氘水组合，环已烷和氘水的组合或者正己烷、乙酸乙酯和氘水的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯碳为无水钯碳和/或含有氘水的钯碳。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钯碳为无水氢氧化钯碳和/或含氘水的氢氧化钯碳。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正已烷和氘水的组合中正己烷和氘水的体积比为10:1～100:1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述正已烷和氘水的体积比为10:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的组合中四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的体积比为10:0.1:1～10:10:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃、氘代甲醇和氘水的体积比为10:0.1:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和氘水组合中乙酸乙酯和氘水的体积比为10:1。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备得到的芳香族氘代甲基化合物。
10.根据权利要求9所述的芳香族氘代甲基化合物在氘代药物或氘代药物组合物制备中的应用。
CN201710684182.2A 2017-08-11 2017-08-11 一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用 Active CN107353176B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710684182.2A CN107353176B (zh) 2017-08-11 2017-08-11 一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710684182.2A CN107353176B (zh) 2017-08-11 2017-08-11 一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107353176A CN107353176A (zh) 2017-11-17
CN107353176B true CN107353176B (zh) 2020-12-29

Family

ID=60286668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710684182.2A Active CN107353176B (zh) 2017-08-11 2017-08-11 一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107353176B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108299184B (zh) * 2018-02-27 2021-01-15 湖南师范大学 一种氘代银杏酸的制备方法
CN111440041B (zh) * 2020-05-19 2021-03-05 北京理工大学 一种甲苯-d8的合成方法
CN112811392B (zh) * 2021-01-27 2021-12-28 苏州大学 氘气制备方法及以其作为氘源参与的氘代反应

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1296331C (zh) * 2002-07-26 2007-01-24 和光纯药工业株式会社 芳环的重氢化方法
CN102020522A (zh) * 2009-09-21 2011-04-20 陈松源 氘代药物的制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1296331C (zh) * 2002-07-26 2007-01-24 和光纯药工业株式会社 芳环的重氢化方法
CN102020522A (zh) * 2009-09-21 2011-04-20 陈松源 氘代药物的制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Isotope labelling by reduction of nitriles: Application to the synthesis of isotopologues of tolmetin and celecoxib;Ellis-Sawyer等;《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS & RADIOPHARMACEUTICALS》;20170430;第60卷(第4期);第213-220页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107353176A (zh) 2017-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107353176B (zh) 一种将氰基催化转化成氘代甲基的方法、制备得到的芳香族氘代甲基化合物及其应用
CN103755588A (zh) 一种共价有机框架材料的合成方法及应用
CN111589466A (zh) 一种铜丝光沸石催化剂的合成及应用
JPS6059215B2 (ja) ベンゼンからのシクロヘキセンの製法
CN112441875B (zh) 一种铜光催化合成9-三氟甲基-9,10-二氢菲类化合物的方法
CN114105914B (zh) 一种利用5-氯甲基糠醛制备2,5-呋喃二甲醇的方法
CN108409692A (zh) 一种硫掺杂碳材料负载钌催化剂催化乙酰丙酸加氢制取γ-戊内酯的方法
CN108947943B (zh) 一种固体磷钨酸直接催化5-甲基糠醇二聚的方法
CN113149865B (zh) 一种用于催化合成α-氰基肉桂酸乙酯的有机碱性催化剂的制法和应用
CN101704701B (zh) 一种还原炔烃为顺式烯烃的方法
CN105622560A (zh) 一种δ-内酯的制备方法
CN114315532B (zh) 一种2,2-二烷氧基乙醛合成1,1,4,4-四烷氧基-2-丁烯的方法
CN107721858B (zh) 相转移催化β-酮酸酯不对称α-苯甲酰化的方法
CN112125840B (zh) 基于co2参与的c-f键活化制备二芳基醚类化合物的方法
CN105481715B (zh) 一种樟脑席夫碱及其制备方法和应用
CN110590728B (zh) 一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法
CN113731404B (zh) 一种活性炭负载金属粒子催化剂及其制备方法和应用
CN107163049B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法
CN111100101A (zh) 一种3-苯并呋喃酮类化合物的催化合成方法
CN114736178B (zh) 催化氧化5-羟甲基糠醛制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸的方法
CN113072416B (zh) 一种制备氘代乙烯的方法
CN111362796B (zh) 三级烷基醇还原加氢的方法
CN104803822A (zh) 一种合成七氟丙烷灭火剂的生产方法
CN111285772B (zh) 一种四甲基二烯三胺类化合物合成方法
CN113801079B (zh) 一种呋虫胺代谢物uf的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20231220

Address after: Room 801, Building 15, No. 188 Kaiyuan Avenue, Huangpu District, Guangzhou City, Guangdong Province, 510700

Patentee after: Anyanda Pharmaceutical Technology (Guangzhou) Co.,Ltd.

Address before: 510663 open source Avenue 190, Science City, Guangzhou, Guangdong

Patentee before: GUANGZHOU INSTITUTES OF BIOMEDICINE AND HEALTH, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

TR01 Transfer of patent right