CN109988794B - 一种在连续流动反应器中酶催化合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法 - Google Patents

一种在连续流动反应器中酶催化合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种在连续流动反应器中酶催化合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，所述方法为：以物质的量之比为1:1～5的6‑硝基苯并咪唑与丙烯酸脂类化合物为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以DMSO溶剂为反应溶剂，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；使原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制Michael加成反应温度为40～55℃，Michael加成反应时间为25～40min，在线收集反应液，反应液经常规后处理得到硝基苯并咪唑类衍生物。本发明具有反应时间短、选择性高及产率高的优点。

Description

一种在连续流动反应器中酶催化合成硝基苯并咪唑类衍生物 的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种在连续流动反应器中酶催化合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法。
(二)背景技术
咪唑是一类重要的五元芳香杂环，由于其独特的富电性结构，表现出优异的生物活性，广泛应用于农药、医药、人造材料、人工受体、超分子配体以及仿生催化剂等领域。特别是在药物化学中，大量成熟的咪唑类化合物作为抗癌药物、抗微生物药物、抗炎药物，抗组胺药物、抗神经性药物及降血压药物等在临床上使用，对治疗疾病有着显著的疗效。
Michael加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X键的重要工具之一，是有机合成中的经典加成反应。Michael加成反应一般需要强酸或强碱催化下进行，反应条件苛刻，会导致环境污染和能源浪费。为了寻找更加高效的合成方法，近年来人们研发了一系列金属催化剂，如KF/Al2O3、Y(NO3)3·6H2O、CeCl3、Bi(OTf)3等，但是这些催化剂会产生对环境有害的物质，同时伴生许多副反应，严重降低了反应的选择性和目标产物的产率。另有报道使用固体负载型催化剂、离子液体等来进行反应，但是这些反应存在反应时间长、催化体系制备过程复杂等缺点。因而，探索Michael加成反应的绿色合成新技术成为有机合成领域中的研究热点。
酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学合成的有效工具之一。其优异的选择性和温和的反应条件引起了化学化工、制药、材料等领域科学家的广泛兴趣。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间往往很长(24-96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促咪唑类化合物的合成新技术成为我们的研究目标。
近几年，在微米或毫米范围内具有通道尺寸的连续流动反应器已经在有机合成中广泛应用。同常规化学反应器相比，微流控反应器最为显著的优势之一在于应用有害试剂时的安全性。这来源于微反应器较高的比表面积与更好的导热与传质性能,局部过热现象受到明显抑制。同时微反应器较小的尺度也防止了反应器内部危险物质的累积。因此，微反应器技术提供了执行超快放热反应的独特方法，并且允许执行经由高度不稳定甚至爆炸性中间体进行的反应。
到目前为止，国内对酶促Michael加成反应正处于起始研究阶段，还存在一定的不足，且该生物方法多选用酰化酶进行催化，价格昂贵，需要较长的反应时间(24-96h)，且对于特定底物反应的转化率不是特别理想。为了开发一种高效绿色的咪唑类衍生物合成的新技术，我们研究了微通道反应器中脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，旨在寻找一种高效环保的硝基苯并咪唑类衍生物的在线合成的新技术。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的新工艺，具有反应时间短、产率高的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一接口与所述反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与所述反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～5的6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将所述的脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在所述的反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，所述的注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为25～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，所述的催化剂的加入量以所述反应溶剂的体积计为0.025～0.05g/mL；反应体系中，所述式1所示的丙烯酸脂类化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL；
Figure GDA0002079914930000041
式1、2和式3中，所述的R为甲基或乙基。
进一步，本发明采用的微流控通道反应器中，所述注射器数目可以是一个或多个，视具体反应需求而定。本发明反应原料为两种，优选使用两个注射器，具体的，所述的注射器分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道与所述的反应通道串联，通过微通道的反应物分子接触与碰撞几率增大，使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。
再进一步，更为具体的，本发明所述的方法包括下列步骤：
以物质的量之比为1:1～5的6-硝基苯并咪唑与丙烯酸甲酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将所述的脂肪酶Lipozyme RMIM均匀填充在反应通道中，先用二甲亚砜溶解6-硝基苯并咪唑装于第一注射器中，用二甲亚砜溶解式1所示的丙烯酸脂类化合物装于第二注射器中；再将所述的第一注射器、第二注射器装于同一注射泵中，然后在所述的注射泵的同步推动下使原料和反应溶剂通过所述的Y型或T型管道汇总后进入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为25～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物；反应体系中，所述的式1所示的丙烯酸脂类化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL。
本发明中所述第一注射器与第二注射器的规格一致，所述的第一注射器中所述6-硝基苯并咪唑的浓度通常为0.1mmol/mL。
进一步，所述的微流控通道反应器还包括恒温箱，所述的反应通道置于恒温箱中，以此可以有效控制反应温度。所述的恒温箱可以根据反应温度要求自行选择，比如水浴恒温箱等。
本发明对于反应通道的材质不限，推荐使用绿色、环保的材质，例如硅胶管；对于反应通道的形状最好为曲线形，可以保证反应液匀速稳定的通过。
本发明中，所述的脂肪酶Lipozyme RM IM使用诺维信(novozymes)公司生产的商品，其是一种由微生物制备的、1,3位置专用、食品级脂肪酶(EC 3.1.1.3)在颗粒硅胶上的制剂。它是从Rhizomucor miehei得到的、用一种基因改性米曲霉(Aspergillus oryzae)微生物经过深层发酵生产的。
本发明方法将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在反应通道，可通过物理法直接将颗粒状的催化剂均匀固定于反应通道内即可。
进一步，所述6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物的物质的量之比优选为1:3～5，最优选为1:4。
进一步，所述反应温度优选为40～50℃，最优选为45℃。
进一步，所述反应时间优选为30～40min，最优选为35min。
本发明的反应产物可以在线收集，所得反应液可以通过常规后处理方法即可获得式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物。所述常规后处理方法可以是：所得反应液减压蒸馏除去溶剂，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为石油醚:乙酸乙酯体积比＝4:1，得到的样品用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱，收集洗脱液，同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干，分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明在微流控通道反应器中利用脂肪酶催化在线合成6-硝基苯并咪唑类衍生物和5-硝基苯并咪唑类衍生物，该法不仅大大地缩短了反应时间，而且具有高的转化率和选择性；同时首次利用经济的脂肪酶Lipozyme RM IM催化咪唑类化合物的Michael反应，降低了反应成本，具有经济高效的优势。
(四)附图说明
图1为本发明实施例采用的微流控通道反应器的结构示意图。
图中，1、2-注射器，3-反应通道，4-产物收集器，5-水浴恒温箱。
(五)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的保护范围作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
本发明实施例使用的微流控通道反应器的结构参考图1，包括一个注射泵(未显示)、两个注射器1和2、反应通道3、水浴恒温箱5和产物收集器4；两个注射器1和2安装于注射泵中，通过一个Y型接口与反应通道3入口连接，所述反应通道3置于水浴恒温箱5中，通过水浴恒温箱5控制反应温度，所述的反应通道3的内径1.8mm，管长1m，所述反应通道3出口通过一接口与产物收集器4连接。
实施例1：3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯
Figure GDA0002079914930000071
装置参考图1：将6-硝基苯并咪唑(1.0mmol)溶解在10mL DMSO中，丙烯酸甲酯(4.0mmol)溶解在10mL DMSO中，然后分别装于10mL注射器中备用。0.87g脂肪酶LipozymeRM IM均匀填充在反应通道中，在PHD2000注射泵推动下，两路反应液分别以7.3μL·min-1的流速通过“Y”接头进入反应通道中进行反应，通过水浴恒温箱控制反应器温度在45℃，反应液在反应通道内连续流动反应35min，反应结果通过薄层色谱TLC跟踪检测。
通过产物收集器在线收集反应液，减压蒸馏除去溶剂，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1，柱高35cm，柱直径4.5cm，样品用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱，洗脱液收集流速2mL·min-1，同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干，得到糖浆状液体，获得3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯，HPLC检测6-硝基苯并咪唑转化率85％。
核磁表征结果如下：
3-(6-nitro-benzimidazole-1-yl)-propionic acid methyl ester and 3-(5-nitro-benzimidazole-1-yl)-propionic acid methyl ester.Yellow oil；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.71(d,1H,J＝2.0Hz,Ar-H),8.40(d,1H,J＝2.0Hz,Ar-H),8.27-8.20(m,4H,Ar-H),7.87(d,1H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.50(d,1H,J＝8.9Hz,Ar-H),4.60(m,4H,NCH2),3.69(s,6H,OCH3),2.94(m,4H,O＝CCH2)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝170.71,147.97,146.78,143.99,143.90,143.09,137.54,132.77,120.66,118.96,118.19,117.25,109.45,106.47,52.32,40.82,40.77,34.09.ESI–MS(m/z):250(M+1).
实施例2-4
改变微流控通道反应器的温度，其他同实施例1，反应结果如表1所示：
表1：温度对反应的影响
Figure GDA0002079914930000081
Figure GDA0002079914930000091
表1的结果表明，当流速为7.3μL·min-1，反应时间均为35min时，反应随温度的升高，转化率也明显升高，当反应温度达到45℃时，反应的转化率最佳，此时如果继续升温，将会引起酶活性的降低，从而导致了反应的转化率及选择性有所降低，所以本发明中微流控微通道反应器中3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯的最佳反应温度为45℃。
实施例5-8
以6-硝基苯并咪唑的用量为基准，改变微流控微通道反应器中6-硝基苯并咪唑与丙烯酸甲酯的底物物质的量之比，控制温度45℃,其他同实施例1，结果如表2所示：
表2:6-硝基苯并咪唑与丙烯酸甲酯底物摩尔比对反应的影响
实施例 丙烯酸甲酯：6-硝基苯并咪唑摩尔比 转化率[％]
5 1:1 28
6 2:1 56
7 3:1 74
1 4:1 85
8 5:1 82
表2的结果表明，当流速为7.3μL·min-1，反应时间均为35min，反应温度均为45℃，反应器以DMSO为有机溶剂，随着反应物丙烯酸甲酯的增加，反应的转化率也随着增加，当底物比6-硝基苯并咪唑与丙烯酸甲酯为1:4时，反应的转化率最优，所以本发明中微流控微通道反应器中最佳底物物质的量之比为1:4。
实施例9-11
改变微流控通道反应器的反应时间，其他同实施例1，反应结果如表3所示：
表3：反应时间对反应的影响
实施例 反应时间[min] 转化率[％]
9 25 61
10 30 74
1 35 85
11 40 83
表3的结果表明，反应进行30min即可得到74％的3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯，6-硝基苯并咪唑基本是转化为3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯。随着反应时间的增加，反应的转化率逐渐增加，当反应进行35min时，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯的转化率可以达到85％，此时如果继续延长反应时间，反而会导致反应转化率和选择性的降低，因而，微流控通道反应器中3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯合成的最佳时间为35min。
对比例1-4
改变微流控微通道反应器中的催化剂，分别改为猪胰脂肪酶PPL(对比例1)、脂肪酶Novozym 435(对比例2)、枯草杆菌碱性蛋白酶(对比例3)、Lipozyme TL IM(对比例4)，其它同实施例1，结果如表4所示。
表4:不同酶对反应转化率的影响
对比例 酶源 转化率(％)
1 PPL 26
2 Novozym 435 20
3 枯草杆菌碱性蛋白酶 29
4 Lipozyme TL IM 59
实施例1 Lipozyme RM IM 85
表4的结果表明，对于微流控通道反应器中酶促咪唑类化合物的Michael加成反应而言，不同的酶对反应有着十分明显的影响。Lipozyme TL IM催化反应，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯的转化率为59％。而利用Novozym 435催化该反应，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯的转化率仅为20％。从表4的结果看，对于微流控反应器中酶促咪唑类化合物的Michael而言，最有效的催化剂为脂肪酶Lipozyme RM IM，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸甲酯的转化率为85％。
实施例12：3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯
Figure GDA0002079914930000121
将6-硝基苯并咪唑(1.0mmol)溶解在10mL DMSO中，丙烯酸乙酯(4.0mmol)溶解在10mL DMSO中，然后分别装于10mL注射器中备用。0.87g脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在反应通道中，在PHD2000注射泵推动下，两路反应液分别以7.3μL·min-1的流速通过“Y”接头进入反应通道中进行反应，通过水浴恒温箱控制反应器温度在45℃，反应液在反应通道内连续流动反应35min，反应结果通过薄层色谱TLC跟踪检测。
通过产物收集器在线收集反应液，减压蒸馏除去溶剂，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1，柱高35cm，柱直径4.5cm，样品用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱，洗脱液收集流速2mL·min-1，同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干，得到糖浆状液体，获得3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯，HPLC检测6-硝基苯并咪唑转化率78％。
核磁表征结果如下：
3-(6-nitro-benzimidazole-1-yl)-propionic acid Ethyl ester and 3-(5-nitro-benzimidazole-1-yl)-propionic acid Ethyl ester.yellow oil；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.52(d,1H,J＝2.1Hz,Ar-H),8.32(d,1H,J＝2.1Hz,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),8.06(m,2H,Ar-H),7.72(d,1H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.45(d,1H,J＝8.9Hz,Ar-H)4.54(m,4H,NCH2),4.02(m,4H,OCH2),2.87(m,4H,O＝CCH2),1.10(m,6H,OCH2CH3)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝170.20,147.59,146.68,145.78,144.28,144.05,141.75,137.25,132.47,119.98,119.16,118.73,116.67,109.90,106.99,61.45,41.20,34.25,13.99.ESI–MS(m/z):264(M+1).
实施例13-15
改变微流控通道反应器的温度，其他同实施例12，反应结果如表5所示：
表5：温度对反应的影响
Figure GDA0002079914930000131
表5的结果表明，当流速为7.3μL·min-1，反应时间均为35min时，反应随温度的升高，转化率也明显升高，当反应温度达到45℃时，反应的转化率最佳，此时如果继续升温，将会引起酶活性的降低，从而导致了反应的转化率及选择性有所降低，所以本发明中微流控微通道反应器中3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯的最佳反应温度为45℃。
实施例16-19
以6-硝基苯并咪唑的用量为基准，改变微流控微通道反应器中6-硝基苯并咪唑与丙烯酸乙酯的底物物质的量之比，控制温度45℃,其他同实施例12，结果如表6所示：
表6:6-硝基苯并咪唑与丙烯酸乙酯底物摩尔比对反应的影响
实施例 丙烯酸乙酯：6-硝基苯并咪唑摩尔比 转化率[％]
16 1:1 23
17 2:1 52
18 3:1 69
12 4:1 78
19 5:1 76
表6的结果表明，当流速为7.3μL·min-1，反应时间均为35min，反应温度均为45℃，反应器以DMSO为有机溶剂，随着反应物丙烯酸乙酯的增加，反应的转化率也随着增加，当底物比6-硝基苯并咪唑与丙烯酸乙酯为1:4时，反应的转化率最优，所以本发明中微流控微通道反应器中最佳底物物质的量之比为1:4。
实施例20-22
改变微流控通道反应器的反应时间，其他同实施例12，反应结果如表7所示：
表7：反应时间对反应的影响
Figure GDA0002079914930000141
/>
Figure GDA0002079914930000151
表7的结果表明，反应进行30min即可得到68％的3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯，6-硝基苯并咪唑基本是转化为3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯。随着反应时间的增加，反应的转化率逐渐增加，当反应进行35min时，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯的转化率可以达到78％，此时如果继续延长反应时间，反而会导致反应转化率和选择性的降低，因而，微流控通道反应器中3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯合成的最佳时间为35min。
对比例5-8
改变微流控微通道反应器中的催化剂，分别改为猪胰脂肪酶PPL(对比例5)、脂肪酶Novozym 435(对比例6)、枯草杆菌碱性蛋白酶(对比例7)、Lipozyme TL IM(对比例8)，其它同实施例12，结果如表8所示。
表8:不同酶对反应转化率的影响
对比例 酶源 转化率(％)
5 PPL 22
6 Novozym 435 18
7 枯草杆菌碱性蛋白酶 28
8 Lipozyme TL IM 55
实施例12 Lipozyme RM IM 78
表8的结果表明，对于微流控通道反应器中酶促咪唑类化合物的Michael加成反应而言，不同的酶对反应有着十分明显的影响。Lipozyme TL IM催化反应，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯的转化率为55％。而利用Novozym 435催化该反应，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯的转化率仅为18％。从表4的结果看，对于微流控反应器中酶促咪唑类化合物的Michael而言，最有效的催化剂为脂肪酶Lipozyme RM IM，3-(5-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯、3-(6-硝基苯并咪唑)丙酸乙酯的转化率为78％。

Claims (10)

1.一种脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一连接管道与所述反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与所述反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～5的6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将所述的脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在所述的反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，所述的注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为25～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，所述的催化剂的加入量以所述反应溶剂的体积计为0.025～0.05g/mL；反应体系中，所述式1所示的丙烯酸脂类化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL；
Figure FDA0004054298460000011
Figure FDA0004054298460000021
式1、2和式3中，所述的R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述的注射器有两个，分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道并联再与所述的反应通道串联。
3.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:1～5的6-硝基苯并咪唑与丙烯酸甲酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将所述的脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在反应通道中，先用二甲亚砜溶解6-硝基苯并咪唑装于第一注射器中，用二甲亚砜溶解式1所示的丙烯酸脂类化合物装于第二注射器中；再将所述的第一注射器、第二注射器装于同一注射泵中，然后在所述的注射泵的同步推动下使原料和反应溶剂通过所述的Y型或T型管道汇总后进入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为25～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物；反应体系中，所述的式1所示的丙烯酸脂类化合物的浓度为0.1～0.5mmol/mL。
4.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述微流控通道反应器包括恒温箱，所述反应通道置于恒温箱中。
5.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述微流控通道反应器包括恒温箱，所述反应通道置于恒温箱中。
6.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物的物质的量之比为1:3～5。
7.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为45～50℃，所述反应时间为30～40min。
8.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述6-硝基苯并咪唑与式1所示的丙烯酸脂类化合物的物质的量之比为1:4。
9.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为45℃，所述反应时间为35min。
10.如权利要求1～5之一所述的脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为乙酸乙酯、石油醚体积比1:4的混合溶剂，粗产物用少量洗脱试剂溶解后湿法上柱，收集洗脱液，同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有单一产物的洗脱液合并蒸干，分别得到式2所示的6-硝基苯并咪唑类衍生物和式3所示的5-硝基苯并咪唑类衍生物。
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