CN104557665A - 光学活性3-取代吲哚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学活性3-取代吲哚衍生物及其化学合成方法和应用，所述光学活性3-取代吲哚衍生物包括如式(Ia)和式(Ib)所示的结构。首先，以重氮化合物、吲哚衍生物以及α,β-不饱和醛为原料，以分子筛为吸水剂，以金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚和取代苯甲酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在0～40℃下经过一步反应得到目标产物。本发明合成方法具有高原子经济、高选择性、高收率的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明得到的一对光学活性3-取代吲哚衍生物具有高对映选择性，并具有生物活性，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
Description
技术领域
本发明属于合成医药化工领域，主要涉及光学活性3-取代吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
目前吲哚化学的研究是杂环化学中最活跃的领域之一，在已知的3000多种天然吲哚衍生物中，有40多种是治疗型药物，其中，3-取代吲哚衍生物占有一定的比例。麦角酸二乙基酸胺是己知药力最强的迷幻剂；巴西碱是一种植物抗毒素，可作为抵抗微生物进攻的防御性药物；长春新碱是一种双吲哚型生物碱，抗肿瘤作用靶点是微管，在肿瘤的治疗中非常有用。同时，它们是合成许多生物活性化合物和天然产物的重要结构单元，因此不对称合成3-取代吲哚及其衍生物具有重要意义。
近年来已有大量文献报道了3-取代吲哚衍生物的不对称合成方法。Bandini等研究了以无水甲苯为溶剂以二甲吡啶为添加剂由手性试剂(R，R)-[Al(salen)Cl]催化的吲哚与α，β-不饱和酮的反应，得到了90％的收率和88％的ee(J.Org.Chem.，2004，69，7511-7518)；2012年，Dawid等在高压下，负载少量的手性铵盐催化剂，实现了吲哚和α，β-不饱和酮的不对称傅克烷基化反应，得到了92％的收率和90％的ee(Org.Lett.，2012，14，1540-1543)。但是，现有技术合成3-取代吲哚衍生物的制备方法中存在手性催化剂制备难，制备的3-取代吲哚衍生物结构简单，底物适用范围不广等缺陷，不利于光学活性3-取代吲哚衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
本发明克服了现有技术合成3-取代吲哚衍生物的上述缺陷，提出了一种3-取代吲哚衍生物及其制备方法和应用。本发明制备方法中使用三组分的方法构建了比已有两组份方法更为复杂的3-取代吲哚衍生物；本发明制备方法中使用的手性二芳基脯氨醇硅醚是天然存在的手性氨基酸衍生物，化学合成价廉易得；本发明制备方法具有高效原子经济性，高对映选择性，高收率，底物适用范围广，操作简单安全等有益效果。本发明制备的3-取代吲哚衍生物具有高对映选择性，对SJSA-1骨髓瘤细胞有明显抑制作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
本发明提出的光学活性3-取代吲哚衍生物，其结构如式(Ia)和式(Ib)所示，
其中，
X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；
Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。
优选地，X为氢，烷基，或卤素；Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、或4-甲氧基苯基；Ar2为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基、或4-氟苯基。
本发明提出的光学活性3-取代吲哚衍生物具有两个手性中心，包括式(Ia)和式(Ib)所示的一对光学活性3-取代吲哚衍生物。
本发明还提出光学活性3-取代吲哚衍生物的合成方法，将α,β-不饱和醛、金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成；将混合溶液B加入前述混合溶液A中，进行反应；待重氮分解完全，纯化后，得到高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物；所述一对光学活性3-取代吲哚衍生物的结构如式(Ia)和式(Ib)所示。
所述合成反应如式(II)所示：
其中，X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。优选地，优选地，X为氢，烷基，卤素；Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基；Ar2为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基。
本发明方法中，反应温度为0～40℃，优选地，反应温度为0℃。
本发明方法中，重氮化合物：吲哚衍生物：α,β-不饱和醛：金属催化剂：手性二芳基脯氨醇硅醚：取代苯甲酸摩尔比为＝3.0:2.5:1.0:0.2:0.2:0.5～1.0:1.0:1.0:0.05:0.15:0.15。优选地，重氮化合物：吲哚衍生物：α,β-不饱和醛：金属催化剂：手性二芳基脯氨醇硅醚：取代苯甲酸的摩尔比为＝2.0:2.0:1.0:0.1:0.2:0.4。分子筛投料量以α,β-不饱和醛为基准为50～100mg/mmol。优选地，分子筛投料量为90mg/mmol。有机溶剂用量与α,β-不饱和醛用量的比例为10mL:1mmol。
本发明方法中，将反应得到的光学活性3-取代吲哚衍生物进行分离纯化，分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:500～1:80的洗脱剂进行柱层析。优选地，分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:100的洗脱剂。
本发明方法中，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯；所述吲哚衍生物为取代吲哚衍生物；所述α,β-不饱和醛为肉桂醛、芳基取代的α,β-不饱和醛。
本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或氯仿。
本发明方法中，所述金属催化剂为金属铱或金属铑。优选地，所述金属催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体。
本发明方法中，所述手性二芳基脯氨醇硅醚结构如式(Ⅲ)所示，
其中，R1为三甲基硅基，三乙基硅基或二甲基叔丁基硅基；Ar3为苯基或3,5-双三氟甲基苯基。
本发明方法中，所述取代苯甲酸结构如式(Ⅳ)所示，
其中，R包括氢，3,5-双三氟甲基，硝基，或卤素。
在一个具体实施方案中，本发明中的一对光学活性3-取代吲哚衍生物的合成方法为：以α,β-不饱和醛用量为基准，按重氮化合物：吲哚衍生物：α,β-不饱和醛：金属铱：手性二芳基脯氨醇硅醚：取代苯甲酸摩尔比＝2.0:2.0:1.0:0.1:0.2:0.4称取原料。将α,β-不饱和醛、金属铱、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液A；在0℃下，将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成混合溶液B；将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中，进行反应；待重氮分解完全，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1:100为洗脱剂)得到纯产品如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物。
本发明还提出了如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。其中，所述肿瘤疾病包括骨髓瘤等肿瘤疾病。
本发明还提出了如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗骨髓瘤药物中的应用。
本发明提出的具有两个手性中心的如式(Ia)和式(Ib)所示的一对光学活性3-取代吲哚衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明及制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
附图说明
图1是实施例1所得产物(1a)的1H NMR示意图。
图2是实施例1所得产物(1a)的13C NMR示意图。
图3为实施例1所得产物(1a)的消旋产物液相图。
图4为实施例1所得产物(1a)的手性产物液相图。
图5是实施例1所得产物(1b)的1H NMR示意图。
图6是实施例1所得产物(1b)的13C NMR示意图。
图7为实施例1所得产物(1b)的消旋产物液相图。
图8为实施例1所得产物(1b)的手性产物液相图。
图9是实施例2所得产物(2a)的1H NMR示意图。
图10是实施例2所得产物(2a)的13C NMR示意图。
图11为实施例2所得产物(2a)的消旋产物液相图。
图12为实施例2所得产物(2a)的手性产物液相图。
图13为实施例2所得产物(2a)(2S,3S)-2-(5-溴-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯的单晶衍射图。
图14是实施例2所得产物(2b)的1H NMR示意图。
图15是实施例2所得产物(2b)的13C NMR示意图。
图16为实施例2所得产物(2b)的消旋产物液相图。
图17为实施例1所得产物(2b)的手性产物液相图。
图18是实施例3所得产物(3a)的1H NMR示意图。
图19是实施例3所得产物(3a)的13C NMR示意图。
图20为实施例3所得产物(3a)的消旋产物液相图。
图21为实施例3所得产物(3a)的手性产物液相图。
图22是实施例3所得产物(3b)的1H NMR示意图。
图23是实施例3所得产物(3b)的13C NMR示意图。
图24为实施例3所得产物(3b)的消旋产物液相图。
图25为实施例3所得产物(3b)的手性产物液相图。
图26是实施例4所得产物(4a)的1H NMR示意图。
图27是实施例4所得产物(4a)的13C NMR示意图。
图28为实施例4所得产物(4a)的消旋产物液相图。
图29为实施例4所得产物(4a)的手性产物液相图。
图30是实施例4所得产物(4b)的1H NMR示意图。
图31是实施例4所得产物(4b)的13C NMR示意图。
图32为实施例4所得产物(4b)的消旋产物液相图。
图33为实施例4所得产物(4b)的手性产物液相图。
图34为实施例5所得产物(5a)的的1H NMR示意图。
图35为实施例5所得产物(5a)的13C NMR示意图。
图36为实施例5所得产物(5a)的消旋产物液相图。
图37为实施例5所得产物(5a)的手性产物液相图。
图38为实施例5所得产物(5b)的1H NMR示意图。
图39为实施例5所得产物(5b)的13C NMR示意图。
图40为实施例5所得产物(5b)的消旋产物液相图。
图41为实施例5所得产物(5b)的手性产物液相图。
图42为实施例6所得产物(6a)的1H NMR示意图。
图43为实施例6所得产物(6a)的13C NMR示意图。
图44为实施例6所得产物(6a)的消旋产物液相图。
图45为实施例6所得产物(6a)的手性产物液相图。
图46为实施例6所得产物(6b)的1H NMR示意图。
图47为实施例6所得产物(6b)的13C NMR示意图。
图48为实施例6所得产物(6b)的消旋产物液相图。
图49为实施例6所得产物(6b)的手性产物液相图。
图50为实施例7所得产物(7a)的1H NMR示意图。
图51为实施例7所得产物(7a)的13C NMR示意图。
图52为实施例7所得产物(7a)的消旋产物液相图。
图53为实施例7所得产物(7a)的手性产物液相图。
图54为实施例7所得产物(7b)的1H NMR示意图。
图55为实施例7所得产物(7b)的13C NMR示意图。
图56为实施例7所得产物(7b)的消旋产物液相图。
图57为实施例7所得产物(7b)的手性产物液相图。
图58为实施例8所得产物(8a)的1H NMR示意图。
图59为实施例8所得产物(8a)的13C NMR示意图。
图60为实施例8所得产物(8a)的消旋产物液相图。
图61为实施例8所得产物(8a)的手性产物液相图。
图62为实施例8所得产物(8b)的1H NMR示意图。
图63为实施例8所得产物(8b)的13C NMR示意图。
图64为实施例8所得产物(8b)的消旋产物液相图。
图65为实施例8所得产物(8b)的手性产物液相图。
图66是不同浓度的两种本发明化合物(FA26-5P-X、FA26-3P-X)对SJSA-1人骨髓瘤细胞的浓度-存活率曲线曲线图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明的光学活性3-取代吲哚衍生物的制备方法，将α,β-不饱和醛、金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液A；在0℃下，将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成混合溶液B；将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中，进行反应；待重氮分解完全，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1:100为洗脱剂)得到纯产品式(I)一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物。合成反应过程如下：
其中，X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。
实施例1
将肉桂醛(1.0mmol)、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.05mmol)、手性二苯基脯氨醇三甲基硅醚(0.2mmol)、3，5-双三氟甲基苯甲酸(0.4mmol)和分子筛(200mg)溶于1mL二氯甲烷中，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌1小时；将苯基重氮乙酸甲酯(2.0mmol)、N-甲基-5-氯吲哚(2.0mmol)溶于1mL二氯甲烷中配制成混合溶液B；在0℃下，将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中，搅拌，进行反应。待重氮分解完全，反应结束后，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1:100为洗脱剂)，得到纯产品，其结构如式(1a)和(1b)所示，(1a)为(2S,3S-)2-(5-氯-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(1b)为(2R,3S-)2-(5-氯-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(1a)和(1b)的总产率为75％，dr值(1a)：(1b)等于66：34。(1a)的ee值等于98％，(1b)的ee值等于99％。
光学活性产物(1a)的1H NMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示，其消旋产物液相图如图3所示，其手性产物液相图如图4所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),7.49–7.39(m,2H),7.38–7.28(m,3H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.04(m,4H),6.98(s,1H),6.77(d,J＝7.3Hz,2H),6.43(s,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.57(s,3H),3.13(d,J＝16.6Hz,1H),2.78–2.62(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.25,173.43,139.56,138.78,134.98,133.86,130.55,129.14,128.70,128.35,127.62,127.46,127.39,124.86,121.49,121.41,110.54,110.34,60.88,52.22,46.19,44.33,33.11.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝14.23分钟,tminor＝10.90分钟.
光学活性产物(1b)的1H NMR示意图如图5所示，其13C NMR示意图如图6所示，其消旋产物液相图如图7所示，其手性产物液相图如图8所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.37–7.31(m,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–6.99(m,8H),6.87(d,J＝7.3Hz,2H),6.73(s,1H),4.91(d,J＝11.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.52(s,3H),3.16(d,J＝17.5Hz,1H),2.85–2.67(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.70,172.97,138.64,136.95,135.62,131.20,131.03,130.09,127.73,127.47,127.44,127.30,126.99,125.07,122.12,121.57,114.69,110.18,60.85,51.98,46.28,44.14,33.25.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝12.64分钟,tminor＝11.43分钟.
实施例2
将肉桂醛(1.0mmol)、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.05mmol)、手性二苯基脯氨醇三甲基硅醚(0.2mmol)、3，5-双三氟甲基苯甲酸(0.4mmol)和分子筛(200mg)溶于1mL二氯甲烷中，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌1小时；将苯基重氮乙酸甲酯(2.0mmol)、N-甲基-5-溴吲哚(2.0mmol)溶于1mL二氯甲烷中配制成混合溶液B；在0℃下，将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中，搅拌，进行反应。待重氮分解完全，反应结束后，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1:100为洗脱剂)，得到纯产品，其结构如式(2a)和(2b)所示，(2a)为(2S,3S-)2-(5-溴-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(2b)为(2R,3S-)2-(5-溴-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(2a)和(2b)的总产率为76％，dr值(2a)：(2b)等于60：40。(2a)的ee值等于95％，(2b)的ee值等于73％。
光学活性产物(2a)的1H NMR示意图如图9所示，其13C NMR示意图如图10所示，其消旋产物液相图如图11所示，其手性产物液相图如图12所示，其单晶衍射图如图13所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,2H),7.39–7.30(m,3H),7.24–7.14(m,3H),7.11(t,J＝7.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,2H),6.57(s,1H),5.01(d,J＝10.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.57(s,3H),3.12(d,J＝16.0Hz,1H),2.76–2.61(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.24,173.41,139.57,138.75,135.22,133.68,130.54,129.38,129.12,128.35,127.62,127.46,127.40,124.56,123.96,112.54,110.79,110.52,60.88,52.22,46.15,44.29,33.09.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝14.28分钟,tminor＝11.06分钟。
光学活性产物(2b)的1H NMR示意图如图14所示，其13C NMR示意图如图15所示，其消旋产物液相图如图16所示，其手性产物液相图如图17所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.36–7.31(m,1H),7.27(d,J＝10.0Hz,2H),7.23–7.03(m,8H),6.88(s,3H),4.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.53(s,3H),3.15(d,J＝17.3Hz,1H),2.84–2.69(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.67,172.98,138.64,137.02,135.85,131.18,130.95,129.98,128.37,127.49,127.45,127.32,127.02,124.66,124.64,114.67,112.74,110.62,60.86,51.99,46.32,44.21,33.22.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝12.58分钟,tminor＝11.55分钟.
实施例3
将肉桂醛(1.0mmol)、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.05mmol)、手性二苯基脯氨醇三甲基硅醚(0.2mmol)、3，5-双三氟甲基苯甲酸(0.4mmol)和分子筛(200mg)溶于1mL二氯甲烷中，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌1小时；将4-溴苯基重氮乙酸甲酯(2.0mmol)、N-甲基吲哚(2.0mmol)溶于1mL二氯甲烷中配制成混合溶液B；在0℃下，将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中，搅拌，进行反应。待重氮分解完全，反应结束后，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1:100为洗脱剂)，得到纯产品，其结构如式(3a)和(3b)所示，(3a)为(2S,3S-)-2-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-3-苯基戊酸甲酯，(3b)为(2R,3S-)-2-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-3-苯基戊酸甲酯，(3a)和(3b)的总产率为79％，dr值(3a)：(3b)等于52：48。(3a)的ee值等于94％，(3b)的ee值等于97％。
光学活性产物(3a)的1H NMR示意图如图18所示，其13C NMR示意图如图19所示，其消旋产物液相图如图20所示，其手性产物液相图如图21所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.34–7.27(m,3H),7.18–7.09(m,4H),6.97(s,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.1Hz,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),4.94(dd,J＝12.1,2.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.58(s,3H),3.11(dd,J＝17.4,1.6Hz,1H),2.86–2.73(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.22,173.21,139.12,138.81,136.70,132.37,131.18,130.53,127.50,127.38,127.29,122.15,121.54,121.19,119.14,110.30,109.46,60.76,52.28,46.50,44.78,32.94.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝18.43分钟,tminor＝13.44分钟.
光学活性产物(3b)的1H NMR示意图如图22所示，其13C NMR示意图如图23所示，其消旋产物液相图如图24所示，其手性产物液相图如图25所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.25–7.09(m,5H),7.08–6.36(m,6H),4.99(d,J＝11.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.47(s,3H),3.19(d,J＝17.4Hz,1H),2.74–2.51(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.44,172.44,138.29,137.29,136.04,133.37,131.09,129.74,128.58,127.61,127.46,126.40,122.14,121.88,121.51,119.37,114.31,109.26,60.52,51.97,45.84,43.53,33.12.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝13.69分钟,tminor＝11.89分钟.
实施例4
将间甲基肉桂醛(1.0mmol)、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.05mmol)、手性二苯基脯氨醇三甲基硅醚(0.2mmol)、3，5-双三氟甲基苯甲酸(0.4mmol)和分子筛(200mg)溶于1mL二氯甲烷中，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌1小时；将苯基重氮乙酸甲酯(2.0mmol)、N-甲基吲哚(2.0mmol)溶于1mL二氯甲烷中配制成混合溶液B；在0℃下，将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中，搅拌，进行反应。待重氮分解完全，反应结束后，将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1:100为洗脱剂)，得到纯产品，其结构如式(4a)和(4b)所示，(4a)为(2S,3S-)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2-苯基-3-(间甲苯基)戊酸甲酯，(4b)为(2R,3S-)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2-苯基-3-(间甲苯基)戊酸甲酯，(4a)和(4b)的总产率为47％，dr值(4a)：(4b)等于78：22。(4a)的ee值等于98％，(4b)的ee值等于98％。
光学活性产物(4a)的1H NMR示意图如图26所示，其13C NMR示意图如图27所示，其消旋产物液相图如图28所示，其手性产物液相图如图29所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.46(d,J＝3.9Hz,2H),7.35–7.27(m,4H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.94(m,3H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.99(d,J＝11.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.55(s,3H),3.13(d,J＝17.2Hz,1H),2.70(dd,J＝16.5,12.9Hz,1H),2.16(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.71,173.64,140.13,138.82,136.65,136.59,132.80,131.34,129.31,128.17,127.96,127.83,127.76,127.33,127.24,122.41,120.93,118.87,110.62,109.28,61.09,52.08,46.34,44.57,32.86,21.37.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝15.87分钟,tminor＝11.80分钟.
光学活性产物(4b)的1H NMR示意图如图30所示，其13C NMR示意图如图31所示，其消旋产物液相图如图32所示，其手性产物液相图如图33所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.33–7.27(m,2H),7.22(d,J＝9.1Hz,2H),7.18–6.95(m,6H),6.92–6.83(m,2H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),6.55(s,1H),4.97(d,J＝11.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.48(s,3H),3.19(d,J＝17.1Hz,1H),2.68(dd,J＝16.8,12.5Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.04,172.99,138.53,137.25,137.18,136.66,131.94,131.50,128.85,128.38,127.84,127.22,127.17,126.73,126.56,122.34,121.67,119.16,114.76,109.14,60.99,51.81,46.10,43.87,33.07,21.36.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝13.45分钟,tminor＝11.41分钟.
实施例5
本实施例操作过程与实施例1相同。其中，实施例1中的N-甲基-5-氯吲哚在本实施例中换为N-甲基-5-氟吲哚。得到纯产品，其结构如式(5a)和(5b)所示，(5a)为(2S,3S-)2-(5-氟-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(5b)为(2R,3S-)2-(5-氟-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(5a)和(5b)的总产率为80％，dr值(5a)：(5b)等于69：31。(5a)的ee值等于97％，(1b)的ee值等于98％。
光学活性产物(5a)的1H NMR示意图如图34所示，其13C NMR示意图如图35所示，其消旋产物液相图如图36所示，其手性产物液相图如图37所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.37–7.26(m,3H),7.25–7.07(m,4H),7.01(s,1H),6.88(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝7.1Hz,2H),6.15(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),5.01(dd,J＝12.2,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.13(dd,J＝17.4,1.8Hz,1H),2.81–2.59(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.29,173.48,157.17(d,J＝233.6Hz),139.53,138.85,134.19,133.23,130.56,129.17,128.33,127.98(d,J＝10.1Hz),127.56,127.45,127.35,110.68(d,J＝4.7Hz),109.89(d,J＝10.0Hz),109.49(d,J＝26.5Hz),107.13(d,J＝24.7Hz),60.89,52.19,46.28,44.42,33.19.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝0.8毫升/分钟),tmajor＝17.93分钟,tminor＝13.54分钟.
光学活性产物(5b)的1H NMR示意图如图38所示，其13C NMR示意图如图39所示，其消旋产物液相图如图40所示，其手性产物液相图如图41所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.36–7.29(m,1H),7.27–7.22(m,3H),7.20–7.10(m,4H),7.08–7.04(m,2H),6.95–6.80(m,3H),6.46(d,J＝10.4Hz,1H),4.93(d,J＝10.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.51(s,3H),3.18(d,J＝17.0Hz,1H),2.80–2.67(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.74,172.96,157.26(d,J＝234.2Hz),138.67,136.78,133.87,131.24,131.20,130.26,127.41,127.24,127.11(d,J＝10.3Hz),126.88,114.80(d,J＝4.8Hz),110.25(d,J＝26.7Hz),109.76(d,J＝9.9Hz),107.26(d,J＝24.6Hz),60.86,51.92,46.22,43.95,33.35.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝0.8毫升/分钟),tmajor＝16.55分钟,tminor＝14.83分钟.
实施例6
本实施例操作过程与实施例1相同。其中，实施例1中的N-甲基-5-氯吲哚在本实施例中换为N-甲基-7-溴吲哚。得到纯产品，其结构如式(6a)和(6b)所示，(6a)为(2S,3S-)2-(7-溴-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(6b)为(2R,3S-)2-(7-溴-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯，(6a)和(6b)的总产率为43％，dr值(6a)：(6b)等于66：34。(6a)的ee值等于98％，(1b)的ee值等于94％。
光学活性产物(6a)的1H NMR示意图如图42所示，其13C NMR示意图如图43所示，其消旋产物液相图如图44所示，其手性产物液相图如图45所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.44–7.39(m,2H),7.34–7.29(m,3H),7.20–7.07(m,3H),6.94(s,1H),6.77(d,J＝7.1Hz,2H),6.61(t,J＝7.8Hz,1H),6.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.01(d,J＝10.6Hz,1H),4.15(s,3H),3.56(s,3H),3.12(d,J＝16.6Hz,1H),2.83–2.56(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.28,173.36,139.63,138.75,135.82,133.00,130.75,130.57,129.18,128.26,127.49,127.40,126.18,121.73,119.97,110.61,103.99,60.84,52.23,46.29,44.43,37.21.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝14.73分钟,tminor＝11.15分钟.
光学活性产物(6b)的1H NMR示意图如图46所示，其13C NMR示意图如图47所示，其消旋产物液相图如图48所示，其手性产物液相图如图49所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.40–7.29(m,1H),7.27–7.20(m,3H),7.19–7.11(m,4H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),6.88(d,J＝7.1Hz,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(t,J＝7.8Hz,1H),4.93(d,J＝11.5Hz,1H),4.20(s,3H),3.49(s,3H),3.16(d,J＝17.4Hz,1H),2.81–2.49(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.62,172.65,138.54,136.76,133.64,131.72,131.34,131.16,129.79,127.49,127.34,126.85,126.80,121.74,120.28,114.79,103.68,60.59,51.94,46.15,43.93,37.36.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝11.83分钟,tminor＝10.75分钟.
实施例7
本实施例操作过程与实施例3相同。其中，实施例3中的4-溴苯基重氮乙酸甲酯在本实施例中换为3-甲氧基苯基重氮乙酸甲酯。得到纯产品，其结构如式(7a)和(7b)所示，(7a)为(2S,3S-)-2-(3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-3-苯基戊酸甲酯，(7b)为(2R,3S-)-2-(3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-3-苯基戊酸甲酯，(7a)和(7b)的总产率为75％，dr值(7a)：(7b)等于59：41。(7a)的ee值等于98％，(7b)的ee值等于99.7％。
光学活性产物(7a)的1H NMR示意图如图50所示，其13C NMR示意图如图51所示，其消旋产物液相图如图52所示，其手性产物液相图如图53所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.16–7.00(m,6H),6.95(s,1H),6.89–6.82(m,2H),6.77(d,J＝6.9Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),4.99(d,J＝11.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.66(s,3H),3.57(s,3H),3.19(d,J＝17.3Hz,1H),2.81–2.65(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.52,173.56,159.35,141.66,139.09,136.61,132.56,130.65,129.03,127.69,127.36,127.25,122.38,121.70,120.97,118.94,115.40,112.78,110.52,109.29,61.08,55.25,52.16,46.49,44.79,32.90.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝0.8毫升/分钟),tmajor＝30.76分钟,tminor＝27.30分钟.
光学活性产物(7b)的1H NMR示意图如图54所示，其13C NMR示意图如图55所示，其消旋产物液相图如图56所示，其手性产物液相图如图57所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.28(s,1H),7.22–7.09(m,6H),6.98–6.83(m,5H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.00(d,J＝11.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.65(s,3H),3.48(s,3H),3.21(d,J＝17.5Hz,1H),2.86–2.64(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.82,172.99,158.09,138.84,138.78,137.24,131.23,128.85,127.57,127.38,127.21,126.73,123.82,122.28,121.67,119.21,117.62,114.62,112.75,109.16,61.07,55.16,51.89,46.22,44.01,33.06.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝30：1,流速＝0.8毫升/分钟),tmajor＝32.22分钟,tminor＝29.29分钟.
实施例8
本实施例操作过程与实施例3相同。其中，实施例3中的4-溴苯基重氮乙酸甲酯在本实施例中换为4-甲基苯基重氮乙酸甲酯。得到纯产品，其结构如式(8a)和(8b)所示，(8a)为(2S,3S-)-2-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-3-苯基戊酸甲酯，(8b)为(2R,3S-)-2-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-3-苯基戊酸甲酯，(8a)和(8b)的总产率为71％，dr值(8a)：(8b)等于69：31。(8a)的ee值等于96％，(8b)的ee值等于98％。
光学活性产物(8a)的1H NMR示意图如图58所示，其13C NMR示意图如图59所示，其消旋产物液相图如图60所示，其手性产物液相图如图61所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.38–7.30(m,3H),7.18–7.06(m,6H),6.92(s,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,2H),6.65–6.58(m,1H),5.03(d,J＝12.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.15(d,J＝17.4Hz,1H),2.77–2.63(m,1H),2.36(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.70,173.83,139.11,137.04,136.88,136.58,132.69,130.66,129.14,128.92,127.70,127.32,127.18,122.49,120.89,118.81,110.58,109.29,60.76,52.13,46.36,44.57,32.89,21.06.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝14.30分钟,tminor＝10.69分钟.
光学活性产物(8b)的1H NMR示意图如图62所示，其13C NMR示意图如图63所示，其消旋产物液相图如图64所示，其手性产物液相图如图65所示。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.43–7.26(m,2H),7.24–7.08(m,5H),7.07–6.81(m,7H),4.97(d,J＝11.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.47(s,3H),3.20(d,J＝17.3Hz,1H),2.79–2.63(m,1H),2.38(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.00,173.18,138.86,137.23,136.80,134.03,131.31,131.28,128.78,127.41,127.35,127.12,126.75,122.39,121.62,119.10,114.90,109.12,60.64,51.84,46.28,43.96,33.07,21.10.
HPLC(手性IC柱,波长等于220纳米,正己烷：异丙醇＝15：1,流速＝0.8毫升/分钟),tmajor＝14.30分钟,tminor＝12.56分钟.
实施例9
本实施例中用MTT法对本发明化合物生物活性进行测试，采用实施例5制备得到的本发明化合物5b，(2R,3S-)-2-(5-氟-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯(编号为FA26-3P-X)和实施例6制备得到本发明化合物6b，(2R,3S-)-2-(7-溴-1-甲基-3-1H-吲哚基)-5-氧代-2,3-二苯基戊酸甲酯(编号为FA26-5P-X)进行其对肿瘤细胞的抑制作用研究。本实施例具体使用的细胞系为：SJSA-1(人骨髓瘤细胞)。
1、经过碾磨处理步骤将本发明化合物制备为粉状药物，把粉状药物配制成终浓度为50mM的母液，而后梯度依次稀释至0.1μM，0.3μM，1μM，3μM，10μM，30μM供细胞培养。
2、接种细胞：用含10％胎牛血清的1640培养液配成单个细胞悬液，以每孔4000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积180μl。
3、培养细胞：5％CO2，37℃饱和湿度育孵箱培养，各实验组选择药物不同浓度的培养基培养72小时，培养液中DMSO含量为1‰及以下。
4、呈色：培养72小时后，吸弃100μl培养基后每孔加入20μl MTT溶液后继续37℃孵育4小时。终止培养，96孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸弃孔内上清液。每孔加100μl DMSO，37℃孵育30min使结晶物充分融解。
5、比色：选择550nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
实验结果表明：在浓度为10-30μM本发明化合物的作用下，SJSA-1细胞增殖活性受到明显抑制。
如图66所示的是为SJSA-1(人骨髓瘤细胞)在本发明化合物(编号FA26-5P-X、编号FA26-3P-X)不同浓度下(10μM，30μM)的存活率，以浓度为横坐标，存活率为纵坐标绘制的浓度-存活率曲线。从曲线上可以获知，本发明化合物(FA26-5P-X、FA26-3P-X)对SJSA-1(人骨髓瘤细胞)的半致死浓度IC50分别为14.34μM、15.70μM。
由此可见，本发明FA26-5P-X、FA26-3P-X对SJSA-1人骨髓瘤细胞活性具有抑制作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
Claims (12)
1.光学活性3-取代吲哚衍生物，其特征在于，其包括如式(Ia)和式(Ib)所示的结构，
其中，
X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；
Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。
2.光学活性3-取代吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，将α,β-不饱和醛、金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液A；将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成B；将混合溶液B加入前述混合溶液A中，进行反应；待重氮分解完全，纯化后，得到如式(Ia)和式(Ib)所示的高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
其中，
X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；
Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar2为芳基，选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0～40℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，重氮化合物：吲哚衍生物：α,β-不饱和醛：金属催化剂：手性二芳基脯氨醇硅醚：取代苯甲酸的摩尔比为3.0:2.5:1.0:0.2:0.2:0.5～1.0:1.0:1.0:0.05:0.15:0.15；分子筛投料量为50～100mg/mmolα,β-不饱和醛；有机溶剂用量与α,β-不饱和醛用量的比例为10mL:1mmol。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，将反应得到的光学活性3-取代吲哚衍生物进行分离纯化，分离纯化用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:500～1:80洗脱剂进行柱层析。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述手性二芳基脯氨醇硅醚结构如式(Ⅲ)所示，
其中，R1为三甲基硅基，三乙基硅基或二甲基叔丁基硅基；Ar3为苯基或3,5-双三氟甲基苯基。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代苯甲酸结构如式(Ⅳ)所示，
其中，R包括氢，3,5-双三氟甲基，硝基，或卤素。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为金属铱或金属铑。
9.如权利要求2所述的合成方法，重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯；所述吲哚衍生物为取代吲哚衍生物；所述α,β-不饱和醛为肉桂醛、芳基取代的α,β-不饱和醛。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿。
11.如式(Ia)和式(Ib)所示的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.如式(Ia)和式(Ib)所示的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗骨髓瘤药物中的应用。
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