CN101817813A - 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 - Google Patents
3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101817813A CN101817813A CN201010003433A CN201010003433A CN101817813A CN 101817813 A CN101817813 A CN 101817813A CN 201010003433 A CN201010003433 A CN 201010003433A CN 201010003433 A CN201010003433 A CN 201010003433A CN 101817813 A CN101817813 A CN 101817813A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- dihydro
- isoindole
- oxo
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Abstract
本发明公开了一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的晶体IV，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.7±0.2和11.9±0.2有衍射峰。此外，本发明还公开了该晶体的制备方法和药用组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶型，更具体地说，涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV，另外，本发明还涉及该晶体的制备方法及其药用组合物。
背景技术
Muller等在“Amino-substituted thalidomide analogs：Potent inhibitors ofTNF-αproduction”(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.9，Issue 11，1999年6月7日，pp1625-1630)和中国专利ZL97180299.8中描述了一种3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮，特别是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮。2005年12月，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(来那度胺，商品名为RevlimidTM)，作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被批准上市，用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。
美国细胞基因公司在中国专利申请文件CN 1871003A(公开号)中描述了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的八种多晶型物并提供的制备方法，其制备方法是将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入到3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶的水或有机溶媒中(如：己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加热溶解后降温析出晶体或在固液二相的浆化体系中长时间搅拌转晶而得。
由于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒，即使在加热情况下也需要使用大量(100倍以上)的溶媒，不利于工业化规模稳定平行生产制备；另外，申请文件CN 1871003A这种方法不能使产品的外观色泽有所改善由原来的浅黄色变为白色或类白色；并且也没有考虑到在最终产品制备时应尽量避免使用甲苯等对人体有害较大的有机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。
此外，DR.REDDY′S LABORATORIES LTD.在2009年9月17日公开的专利国际申请(公布号WO 20091114601A2)中公开了一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮无定形物及其制备方法。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度等。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新晶型。
发明内容
本发明的发明人经大量的研究，令人惊奇地发现了新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体，成功地解决了现有技术存在的不足，其具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
本发明的目的是提供新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV。
本发明的另一个目的是提供上述新晶体IV的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有上述新晶体IV的药用组合物。
具体地说，本发明提供了一种新的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV。
本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.7±0.2、11.9±0.2有衍射峰，特别是，在7.7±0.2、11.9±0.2和25.8±0.2有衍射峰，更特别是，在15.6±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2、27.4±0.2、29.0±0.2还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；晶体IV的X-射线衍射图谱见图1。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV的X-射线衍射图谱
| 峰编号 | 2θ | Flex宽度 | d-值 | 强度 | L/LO |
| 1 | 7.740 | 0.188 | 11.4128 | 2100 | 25 |
| 2 | 11.900 | 0.212 | 7.4308 | 7839 | 91 |
| 3 | 13.120 | 0.212 | 6.7424 | 1028 | 12 |
| 4 | 13.820 | 0.212 | 6.4025 | 1717 | 20 |
| 5 | 14.220 | 0.259 | 6.2233 | 1491 | 18 |
| 6 | 14.720 | 0.188 | 6.0130 | 1444 | 17 |
| 7 | 15.140 | 0.212 | 5.8471 | 1685 | 20 |
| 8 | 15.640 | 0.235 | 5.6613 | 7008 | 81 |
| 9 | 16.440 | 0.212 | 5.3875 | 7562 | 88 |
| 10 | 17.640 | 0.188 | 5.0237 | 4594 | 53 |
| 11 | 18.660 | 0.188 | 4.7513 | 1682 | 20 |
| 12 | 19.280 | 0.353 | 4.5999 | 1889 | 22 |
| 13 | 19.860 | 0.188 | 4.4668 | 3021 | 35 |
| 14 | 20.440 | 0.235 | 4.3414 | 3787 | 44 |
| 15 | 21.200 | 0.188 | 4.1874 | 5749 | 67 |
| 16 | 22.060 | 0.188 | 4.0261 | 8670 | 100 |
| 17 | 22.320 | 0.141 | 3.9798 | 3254 | 38 |
| 18 | 23.960 | 0.212 | 3.7109 | 7561 | 88 |
| 19 | 24.740 | 0.188 | 3.5957 | 5028 | 58 |
| 20 | 25.840 | 0.235 | 3.4451 | 5408 | 63 |
| 21 | 26.360 | 0.353 | 3.3783 | 3926 | 46 |
| 22 | 27.420 | 0.165 | 3.2500 | 4373 | 51 |
| 23 | 27.720 | 0.212 | 3.2155 | 3634 | 42 |
| 24 | 29.000 | 0.212 | 3.0764 | 4856 | 57 |
| 25 | 30.560 | 0.188 | 2.9229 | 2769 | 32 |
| 26 | 30.840 | 0.212 | 2.8970 | 2582 | 30 |
| 27 | 31.660 | 0.376 | 2.8238 | 2628 | 31 |
| 28 | 32.560 | 0.212 | 2.7477 | 3031 | 35 |
| 29 | 33.480 | 0.235 | 2.6743 | 3322 | 39 |
| 30 | 34.760 | 0.188 | 2.5787 | 2091 | 25 |
本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的晶体，其DSC扫描在第一个吸热峰的范围在115～142℃之间，特别是在121.00℃左右有吸热峰，其第二吸热峰的范围在261～271℃之间，最大吸热转变约在266.17℃。本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体的DSC图谱见图2，TGA图谱见图3。
此外，本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3652.1cm-1、3505.7cm-1、3430.3cm-1、3409.7cm-1、3224.1cm-1、3090.9cm-1、2985.6cm-1、2911.2cm-1、1726.6cm-1、1697.5cm-1、1674.8cm-1、1641.6cm-1、1608.3cm-1、1494.2cm-1、1463.0cm-1、1412.0cm-1、1378.2cm-1、1348.5cm-1、1295.6cm-1、1269.6cm-1、1241.7cm-1、1204.3cm-1和1181.5cm-1处有吸收峰；见图4。
本发明所提供的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV，呈无色透明块状(见图6)，为正交晶系：
空间群为P2(1)/c
晶胞参数：a＝8.5250(17)，b＝22.509(5)，
晶胞体积
晶胞内分子数Z＝4。
图5所示为单晶晶体照片，图7所示为分子立体结构投影图，图8所示为分子沿c方向的晶胞堆积图。
用Nonius cad4面探测仪收集衍射强度数据，MoKa辐射，石墨单色器，管压50kv，管流30mA，ω扫描，最大2θ角为50.0°，扫描范围h从-10到10、k从0到26、1从0到16，扫描速度为1.5°/min，独立衍射点为4684个，可观察点为3258个。
表1.原子坐标参数及等价温度因子
x y z BlVso
N1 0.6095(4) -0.02515(15) 1.1350(3) 0.0480(8)
N2 0.8590(3) -0.05940(13) 1.3781(2) 0.0363(7)
N3 0.9310(4) -0.23775(14) 1.5139(2) 0.0436(8)
N4 0.0445(3) 0.38162(13) 0.7809(2) 0.0361(7)
N5 0.3136(3) 0.25431(13) 0.7658(2) 0.0332(7)
N6 0.5464(4) 0.14031(15) 1.0137(2) 0.0476(8)
O1 0.3749(4) 0.02127(15) 1.0853(3) 0.0661(9)
O2 0.8424(4) -0.07464(17) 1.1787(2) 0.0703(10)
O3 1.0725(3) 0.00379(12) 1.3786(2) 0.0539(8)
O4 0.3016(3) 0.36486(12) 0.8554(2) 0.0494(7)
O5 -0.2061(3) 0.40290(13) 0.7027(2) 0.0561(8)
O6 0.4059(3) 0.25672(13) 0.61749(19) 0.0452(7)
O7 0.1232(5) 0.12288(19) 1.0233(3) 0.0899(12)
C1 0.4786(5) 0.00364(17) 1.1542(3) 0.0459(10)
C2 0.4666(5) 0.0137(2) 1.2614(3) 0.0543(11)
C3 0.5747(4) -0.02774(18) 1.3337(3) 0.0451(10)
C4 0.7414(4) -0.02512(16) 1.3104(3) 0.0377(9)
C5 0.7395(5) -0.04451(19) 1.2036(3) 0.0438(9)
C6 0.8273(4) -0.11934(16) 1.4099(3) 0.0358(8)
C7 0.9910(4) -0.13857(15) 1.4622(2) 0.0313(8)
C8 1.0380(4) 0.19257(16) 1.5090(2) 0.0343(8)
C9 1.2001(4) 0.19775(18) 1.5522(3) 0.0420(9)
C10 1.3070(5) 0.1527(2) 1.5481(3) 0.0508(11)
C11 1.2612(4) 0.09929(18) 1.5012(3) 0.0446(10)
C12 1.1001(4) 0.09370(16) 1.4581(3) 0.0351(8)
C13 1.0156(4) 0.04335(17) 1.4014(3) 0.0372(8)
C14 0.0983(4) 0.36674(16) 0.7204(3) 0.0371(8)
C15 -0.1155(4) 0.30477(16) 0.6794(3) 0.0389(9)
C16 0.0152(4) 0.26251(16) 0.7269(3) 0.0347(8)
C17 0.1771(4) 0.29237(15) 0.7338(3) 0.0321(8)
C18 0.1835(4) 0.34833(16) 0.7969(3) 0.0341(8)
C19 0.3501(4) 0.22448(16) 0.8628(2) 0.0335(8)
C20 0.4967(4) 0.18936(15) 0.8532(3) 0.0316(8)
C21 0.5886(4) 0.15212(16) 0.9232(3) 0.0351(8)
C22 0.7225(4) 0.12626(18) 0.8943(3) 0.0476(10)
C23 0.7596(5) 0.13579(18) 0.8009(4) 0.0496(11)
C24 0.6667(4) 0.17216(17) 0.7310(3) 0.0413(9)
C25 0.5355(4) 0.19902(15) 0.7604(3) 0.0321(8)
C26 0.4165(4) 0.23974(15) 0.7040(3) 0.0310(8)
C27 0.0532(10) 0.0683(3) 1.0229(6) 0.123
H1A 0.6118 -0.0321 1.0734 0.058
H2A 0.3568 0.0078 1.2688 0.065
H2B 0.4950 0.0545 1.2790 0.065
H3A 0.8318 -0.2332 1.4878 0.052
H3B 0.9633 -0.2705 1.5432 0.052
H3C 0.5766 -0.0152 1.4018 0.054
H3D 0.5343 -0.0681 1.3261 0.054
H4A 0.7757 0.0165 1.3160 0.045
H4B 0.0476 0.4150 0.8119 0.043
H6A 0.7871 -0.1448 1.3535 0.043
H6B 0.7519 -0.1191 1.4550 0.043
H6C 0.4617 0.1560 1.0282 0.057
H6D 0.6048 0.1172 1.0556 0.057
H7A 0.1554 0.1277 0.9709 0.135
H9A 1.2363 -0.2328 1.5847 0.050
H10A 1.4134 -0.1582 1.5777 0.061
H11A 1.3339 -0.0688 1.4985 0.053
H15A -0.1165 0.3064 0.6083 0.047
H15B -0.2177 0.2890 0.6885 0.047
H16A 0.0113 0.2266 0.6873 0.042
H16B -0.0008 0.2516 0.7930 0.042
H17A 0.1832 0.3055 0.6662 0.039
H19A 0.2634 0.1987 0.8730 0.040
H19B 0.3724 0.2529 0.9170 0.040
H22A 0.7886 0.1019 0.9392 0.057
H23A 0.8490 0.1173 0.7848 0.059
H24A 0.6906 0.1783 0.6681 0.050
H27A 0.0621 0.0544 1.0902 0.185
H27B 0.1057 0.0409 0.9859 0.185
H27C -0.0575 0.0712 0.9924 0.1 85
注：Biso是热椭圆体主轴的平均数(the Mean of the Principal Axes ofthe Thermal Ellipsoid.)
表2.键长和键角
N1-C1 1.358 N4-C14 1.379
N1-C5 1.381 N4-C18 1.384
N1-H1A 0.8600 N4-H4B 0.8600
N2-C13 1.362 N5-C26 1.367
N2-C4 1.452 N5-C17 1.445
N2-C6 1.458 N5-C19 1.467
N3-C8 1.376 N6-C21 1.377
N3-H3A 0.8600 N6-H6C 0.8600
N3-H3B 0.8600 N6-H6D 0.8600
O1-C1 1.230 C14-C15 1.501
O2-C5 1.207 C15-C16 1.515
O3-13 1.231 C15-H15A 0.9700
C1-C2 1.505 C15-H15B 0.9700
C2-C3 1.534 C16-C17 1.522
C2-H2A 0.9700 C16-H16A 0.9700
C2-H2B 0.9700 C16-H16B 0.9700
C3-C4 1.515 C17-C18 1.522
C3-H3C 0.9700 C17-H17A 0.9800
C3-H3D 0.9700 C19-C20 1.505
C4-C5 1.520 C19-H19A 0.9700
C4-H4A 0.9800 C19-H19B 0.9700
C6-C7 1.507 C20-C25 1.387
C6-H6A 0.9700 C20-C21 1.397
C6-H6B 0.9700 C21-C22 1.402
C7-C12 1.381 C22-C23 1.387
C7-C8 1.397 C22-H22A 0.9300
C8-C9 1.403 C23-C24 1.388
C9-C10 1.372 C23-H23A 0.9300
C9-H9A 0.9300 C24-C25 1.395
C10-C11 1.383 C24-H24A 0.9300
C10-H10A 0.9300 C25-C26 1.473
C11-C12 1.395 O7-C27 1.366
C11-H11A 0.9300 O7-H7A 0.8200
C12-C13 1.482 C27-H27A 0.9600
O4-C18 1.220 C27-H27B 0.9600
O5-C14 1.218 C27-H27C 0.9600
O6-C26 1.229
C1-N1-C5 127.2 C26-N5-C19 113.4
C1-N1-H1A 116.4 C17-N5-C19 124.6
C5-N1-H1A 116.4 C21-N6-H6C 120.0
C13-N2-C4 122.5 C21-N6-H6D 120.0
C13-N2-C6 113.8 H6C-N6-H6D 120.0
C4-N2-C6 122.5 O5-C14-N4 120.4
C8-N3-H3A 120.0 O5-C14-C15 122.0
C8-N3-H3B 120.0 N4-C14-C15 117.6
H3A-N3-H3B 120.0 C14-C15-C16 114.2
O1-C1-N1 120.4 C14-C15-H15A 108.7
O1-C1-C2 121.8 C16-C15-H15A 108.7
N1-C1-C2 117.8 C14-C15-H15B 108.7
C1-C2-C3 113.2 C16-C15-H15B 108.7
C1-C2-H2A 108.9 H15A-C15-H15B 107.6
C3-C2-H2A 108.9 C15-C16-C17 109.5
C1-C2-H2B 108.9 C15-C16-H16A 109.8
C3-C2-H2B 108.9 C17-C16-H16A 109.8
H2A-C2-H2B 107.7 C15-C16-H16B 109.8
C4-C3-C2 108.4 C17-C16-H16B 109.8
C4-C3-H3C 110.0 H16A-C16-H16B 108.2
C2-C3-H3C 110.0 N5-C17-C18 112.2
C4-C3-H3D 110.0 N5-C17-C16 115.2
C2-C3-H3D 110.0 C18-C17-C16 109.7
H3C-C3-H3D 108.4 N5-C17-H17A 106.4
N2-C4-C3 114.1 C18-C17-H17A 106.4
N2-C4-C5 109.9 C16-C17-H17A 106.4
C3-C4-C5 110.4 O4-C18-N4 121.0
N2-C4-H4A 107.4 O4-C18-C17 124.2
C3-C4-H4A 107.4 N4-C18-C17 114.8
C5-C4-H4A 107.4 N5-C19-C20 101.6
O2-C5-N1 121.3 N5-C19-H19A 111.5
O2-C5-C4 123.6 C20-C19-H19A 111.5
N1-C5-C4 115.1 N5-C19-H19B 111.5
N2-C6-C7 101.6 C20-C19-H19B 111.5
N2-C6-H6A 111.5 H19A-C19-H19B 109.3
C7-C6-H6A 111.5 C25-C20-C21 121.4
N2-C6-H6B 111.5 C25-C20-C19 110.0
C7-C6-H6B 111.5 C21-C20-C19 128.6
H6A-C6-H6B 109.3 N6-C21-C20 121.6
C12-C7-C8 121.1 N6-C21-C22 122.4
C12-C7-C6 110.0 C20-C21-C22 116.0
C8-C7-C6 128.9 C23-C22-C21 122.2
N3-C8-C7 122.0 C23-C22-H22A 118.9
N3-C8-C9 121.8 C21-C22-H22A 118.9
C7-C8-C9 116.2 C22-C23-C24 121.7
C10-C9-C8 122.1 C22-C23-H23A 119.2
C10-C9-H9A 119.0 C24-C23-H23A 119.2
C8-C9-H9A 119.0 C23-C24-C25 116.3
C9-C10-C11 122.0 C23-C24-H24A 121.9
C9-C10-H10A 119.0 C25-C24-H24A 121.9
C11-C10-H10A 119.0 C20-C25-C24 122.4
C10-C11-C12 116.4 C20-C25-C26 108.5
C10-C11-H11A 121.8 C24-C25-C26 129.1
C12-C11-H11A 121.8 O6-C26-N5 125.4
C7-C12-C11 122.3 O6-C26-C25 128.0
C7-C12-C13 108.4 N5-C26-C25 106.6
C11-C12-C13 129.3 C27-O7-H7A 109.5
O3-C13-N2 125.8 O7-C27-H27A 109.5
O3-C13-C12 128.0 O7-C27-H27B 109.5
N2-C13-C12 106.2 H27A-C27-H27B 109.5
C14-N4-C18 126.6 O7-C27-H27C 109.5
C14-N4-H4B 116.7 H27A-C27-H27C 109.5
C18-N4-H4B 116.7 H27B-C27-H27C 109.5
C26-N5-C17 121.9
C5-N1-C1-O1 176.1 C18-N4-C14-O5 -170.8
C5-N1-C1-C2 -3.2 C18-N4-C14-C15 10.1
O1-C1-C2-C3 161.4 O5-C14-C15-C16 -167.2
N1-C1-C2-C3 -19.4 N4-C14-C15-C16 11.8
C1-C2-C3-C4 50.0 C14-C15-C16-C17 -46.2
C13-N2-C4-C3 -148.9 C26-N5-C17-C18 -119.8
C6-N2-C4-C3 44.2 C19-N5-C17-C18 64.6
C13-N2-C4-C5 86.5 C26-N5-C17-C16 113.8
C6-N2-C4-C5 -80.4 C19-N5-C17-C16 -61.8
C2-C3-C4-N2 176.1 C15-C16-C17-N5 -172.3
C2-C3-C4-C5 -59.5 C15-C16-C17-C18 60.0
C1-N1-C5-O2 172.9 C14-N4-C18-O4 -177.0
C1-N1-C5-C4 -7.0 C14-N4-C18-C17 5.1
N2-C4-C5-O2 -14.0 N5-C17-C18-O4 12.5
C3-C4-C5-O2 -140.7 C16-C17-C18-O4 141.9
N2-C4-C5-N1 165.9 N5-C17-C18-N4 -169.7
C3-C4-C5-N1 39.2 C16C17-C18-N4 -40.4
C13-N2-C6-C7 2.3 C26-N5-C19-C20 1.3
C4-N2-C6-C7 170.2 C17-N5-C19-C20 177.2
N2-C6-C7-C12 -0.4 N5-C19-C20-C25 -0.1
N2-C6-C7-C8 -179.9 N5-C19-C20-C21 179.2
C12-C7-C8-N3 179.8 C25-C20-C21-N6 -177.0
C6-C7-C8-N3 -0.8 C19-C20-C21-N6 3.7
C12-C7-C8-C9 0.9 C25-C20-C21-C22 1.0
C6-C7-C8-C9 -179.6 C19-C20-C21-C22 -178.3
N3-C8-C9-C10 -179.5 N6-C21-C22-C23 176.4
C7-C8-C9-C10 -0.6 C20-C21-C22-C23 -1.6
C8-C9-C10-C11 0.2 C21-C22-C23-C24 0.7
C9-C10-C11-C12 0.0 C22-C23-C24-C25 0.7
C8-C7-C12-C11 -0.9 C21-C20-C25-C24 0.4
C6-C7-C12-C11 179.6 C19-C20-C25-C24 179.8
C8-C7-C12-C13 178.2 C21-C20-C25-C26 179.7
C6-C7-C12-C13 -1.3 C19-C20-C25-C26 -0.9
C10-C11-C12-C7 0.4 C23-C24-C25-C20 -1.3
C10-C11-C12-C13 -178.5 C23-C24-C25-C26 179.6
C4-N2-C13-O3 8.7 C17-N5-C26-O6 0.2
C6-N2-C13-O3 176.7 C19-N5-C26-O6 176.3
C4-N2-C13-C12 -171.1 C17-N5-C26-C25 -177.9
C6-N2-C13-C12 -3.1 C19-N5-C26-C25 -1.8
C7-C12-C13-O3 -177.1 C20-C25-C26-O6 -176.4
C11-C12-C13-O3 1.9 C24-C25-C26-O6 2.8
C7-C12-C13-N2 2.7 C20-C25-C26-N5 1.7
C11-C12-C13-N2 -178.4 C24-C25-C26-N5 -179.1
在本发明的实施方案中，本发明还提供了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在搅拌下溶于热的乙腈中，梯度降温至室温静置。在20℃左右将溶剂长时间缓慢挥发，直至晶体缓慢析出。过滤收集固体，收集得到的固体于室温下挥干。
这里，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮与乙腈的重量体积比可在20-200倍之间；优选地，选自3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮与乙腈的重量体积比可在30-150倍之间；最优选地，选自3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮与乙腈的重量体积比可在40-120倍之间；
热溶的温度可选自室温至乙腈的回流温度之间；优选地选自30℃至乙腈的回流温度之间；最优选地，选自40℃至乙腈的回流温度之间。溶剂挥发的时间可为12小时至一个月乃至数月；也可在1天至20天之间；最好选自3至12天。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：阳极转靶X-射线衍射仪D/max-2500/PC型(日本理学)；铜靶、石墨单色器、管电压40kv、管电流100mA、发散狭缝与防散射狭缝均为1°、接收狭缝为0.3mm、扫描速度5°/min、扫描范围3～40°。
本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerDiamond DSC；以10℃/min速度加热，从25℃至300℃。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin ElmerThermal Analysis Pyris 1 TGA；以10℃/min速度加热，从25℃至500℃。
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80∶15∶5)为流动相；检测波长240nm；理论塔板数按3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰计算应不低于2000。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
溶出度的测定条件及方法：照中国药典2005年版二部附录X C第一法测定。
取本品，照溶出度测定法，以水500ml(5mg规格)和1000ml(10mg和25mg规格)为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液(5mg和10mg规格)；精密量取续滤液10ml，用水稀释至25ml，作为供试品溶液(25mg规格)。另精密称取3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮对照品适量，用水制成每1ml中约含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在240nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每粒(或片)的溶出量。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV的特性
一、溶解性：
参照中国药典2000年版二部凡例进行试验。方法：精密称取3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表1。
表1 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV溶解度试验
| 溶剂 | 供试品量 (g) | 加入溶剂量 (ml) | 溶质∶溶剂 | 溶解情况 | 结论 |
| 水 | 0.0121 | 100 | 1∶8264 | 完全溶解 | 极微溶解 |
二、稳定性
1、光照试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。
表2光照试验(4500±500lx)
注：温度变化23～26℃；相对湿度变化56％～63％
2、高温试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。
表3高温试验(60℃)
注：相对湿度变化54％～62％
3、高湿试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10天取样进行测定，并与0天的结果进行对照。结果见表4。
表4高湿试验(室温，相对湿度、75±5％)
注：温度变化23～26℃
4、加速试验
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表5。
表5加速试验(40℃，相对湿度75％)
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮以及可药用赋形剂的药用组合物，优选地，该药用组合物单位剂量(即一剂)含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体1-500mg，特别优选地，含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体约5、10、15、25毫克。根据本领域现有技术的教导，并参考本发明所引用的专利，本发明的药用组合物可制成各种的剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，优选地，为口服固体制剂，例如片剂、颗粒剂或者胶囊。
本发明包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV的药用组合物，视需要还可含其它治疗成分。
本发明的药用组合物是每日一次或多次日剂量而给药的，日剂量约为0.10-500毫克/天，更优选为约1-250毫克/天。或者，隔天给药，约0.10-150毫克/天，或约1-250毫克/天。
本发明的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等，具体的方法和剂量可参考中国专利申请，申请号为97180299.8、98805614.3、03825761.0、03825567.7、03813733.X、03816899.5、200610150484.3、200380107531.0、200710103924.4、200380108093.X、200380108398.0、200480043341.1、200480038171.8、200480035556.9、200480020445.0、200480043535.1、200480040004.7、200480041252.3、200480042208.4、200580017546.7、200580016344.0、200580020628.7、200580037220.0、200580047364.4、200580046371.2、200580047031.1，在此上述中国专利申请的全部内容引入这里。
本发明的有益技术效果体现在：
尽管现有技术CN 1871003A专利文献的报导了八种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮8种多晶型物及其制备方法，但是专利CN1871003A提供的制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物通过试验得知其多晶型物A、B在0.1摩尔/升的稀盐酸以及氧化破坏实验中显示其化学稳定性差且该专利教导的转晶方法并不适于工业规模化平行性生产。
现有技术CN 1871003A专利文献其制备方法是将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入到3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶的水或有机溶媒中加热溶解后降温析出晶体或长时间固液二相浆化搅拌转晶制得。
1、在专利文件US 5635517和中国专利申请CN 101080400A中制备目标物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的最后一步化学反应是通过钯碳加氢还原硝基制得本目标化合物，正因为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在各种反应的溶剂体系中溶解性极差，该转晶方法无益于金属指标的降低及改善；
2、以专利文件CN1871003A和CN 101080400A中教导的制备多晶型物的方法制得的多晶型物A、B在0.1mol/L的盐酸以及在氧化破坏中在较短时间内就极易破坏降解，显示其化学稳定性很差。
总之：CN1871003A和CN 101080400A制备多晶型的方法不适于工业化平行稳定生产。
然而，本发明提供了适于工业化生产的一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV，克服了现有技术中存在的问题。
本发明采用了简便易行的制备方法：
1、本发明制备的晶体IV物稳定性好，适于长期贮放；
2、可明显地降低产品中重金属残留超标或过高的问题；
3、本发明所公开的晶体IV在水和0.1mol/L的盐酸溶液以及氧化破坏实验中的稳定性相比于专利CN1871003A中公开的多晶型物A的稳定性好，在上述溶液中基本不破坏分解或分解程度明显小于CN1871003A中公开的多晶型物A。这使得本发明的多晶型物更加有益于制剂的要求；
以上的优点使本发明有益于对产品的质量的显著提高并且更适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体的XRPD图。
图2是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体的DSC扫描图。
图3是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体的TGA扫描图。
图4是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体的IR衍射图谱。
图5是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮单晶晶体照片。
图6是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体粉末照片。
图7是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮分子立体结构投影图。
图8是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-5氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮分子沿c方向的晶胞堆积图晶体。
图9是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮片剂处方1溶出曲线。
图10是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮片剂处方2溶出曲线。
图11是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮胶囊处方1溶出曲线。
图12是本发明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮胶囊处方2溶出曲线。
实施例1
制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮IV晶体
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮5克在搅拌下溶于60℃的乙腈350ml中，加入活性炭0.25克，搅拌十分钟后过滤。滤液在搅拌下每2小时降温5℃的速率梯度降温至室温后静置。在20℃左右将溶剂长时间缓慢挥发，直至晶体析出。过滤收集固体于室温下挥干至恒重。称重：2.1克；收率：42％。
实施例2片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV配制成每片含10mg的片剂。
处方情况：
制备过程：含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV片剂的制造方法是将上述赋形剂与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体按等量递增法混合均匀，加入10％PVP溶液做粘合剂适量，制成软材，过筛制粒，湿颗粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。片剂处方1累积溶出度测定结果见表6，片剂处方1溶出曲线见图9。片剂处方2累积溶出度测定结果见表7，片剂处方2溶出曲线见图10。
表6片剂处方1累积溶出度测定结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 63.4 | 64.2 | 66.5 | 58.8 | 68.3 | 63.1 | 64.1 | 3.26 |
| 10 | 84.5 | 86.7 | 89.2 | 85.4 | 89.8 | 85.7 | 86.9 | 2.13 |
| 20 | 96.9 | 96.6 | 97.5 | 98.2 | 94.1 | 95.5 | 96.5 | 1.49 |
| 30 | 98.4 | 96.9 | 99.5 | 98.4 | 97.4 | 96.9 | 97.9 | 1.01 |
| 45 | 97.4 | 96.3 | 98.7 | 97.6 | 98.8 | 96.4 | 97.5 | 1.10 |
| 60 | 97.1 | 95.6 | 97.2 | 96.5 | 97.7 | 95.6 | 96.6 | 0.88 |
表7片剂处方2累积溶出度测定结果：
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 62.1 | 63.4 | 65.7 | 61.8 | 64.4 | 68.4 | 64.30 | 2.48 |
| 5 | 86.5 | 87.3 | 83.1 | 83.4 | 88.7 | 82.4 | 85.23 | 2.60 |
| 10 | 97.5 | 94.5 | 96.4 | 98.2 | 93.9 | 97.9 | 96.40 | 1.82 |
| 20 | 99.1 | 97.2 | 98.4 | 98.6 | 97.2 | 96.9 | 97.90 | 0.91 |
| 30 | 98.2 | 97.1 | 98.1 | 98.2 | 98.4 | 96.5 | 97.75 | 0.77 |
| 45 | 97.3 | 96.3 | 98.1 | 97.8 | 98.3 | 96.3 | 97.60 | 0.88 |
| 60 | 62.1 | 63.4 | 65.7 | 61.8 | 64.4 | 68.4 | 64.30 | 2.48 |
实施例3胶囊的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV配制成每粒含10mg的胶囊。
制备过程：含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体IV胶囊的制造方法是将上述赋形剂与3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体混合均匀，加入10％PVP溶液，制成湿颗粒，烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊制得。或不制粒，将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体与上述赋形剂混合均匀，过筛，直接装入胶囊制得。胶囊处方1累积溶出度测定结果见表8，胶囊处方1溶出曲线见图11。胶囊处方2累积溶出度测定结果见表9，胶囊处方2溶出曲线见图12。
表8胶囊处方1的累积溶出度测定结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 61.2 | 58.7 | 55.7 | 61.2 | 63.8 | 68.4 | 61.5 | 4.35 |
| 10 | 87.3 | 89.3 | 82.2 | 88.1 | 86.2 | 89.3 | 87.1 | 2.67 |
| 20 | 98.5 | 95.1 | 94.2 | 96.2 | 95.1 | 98.9 | 96.3 | 1.94 |
| 30 | 99.1 | 98.2 | 97.7 | 98.6 | 99.2 | 98.9 | 98.6 | 0.58 |
| 45 | 98.2 | 97.8 | 98.4 | 98.5 | 98.1 | 98.1 | 98.2 | 0.25 |
| 60 | 98.3 | 97.3 | 98.1 | 98.8 | 98.2 | 97.8 | 98.1 | 0.50 |
表9胶囊处方2的累积溶出度测定结果
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 58.9 | 54.7 | 61.2 | 63.8 | 60.8 | 55.3 | 59.1 | 3.56 |
| 10 | 88.3 | 83.2 | 89.3 | 86.4 | 82.2 | 88.2 | 86.3 | 2.93 |
| 20 | 96.1 | 97.2 | 98.6 | 96.1 | 93.2 | 95.2 | 96.1 | 1.83 |
| 30 | 99.2 | 99.7 | 99.3 | 99.4 | 98.3 | 98.7 | 99.1 | 0.51 |
| 时间 | 1# | 2# | 3# | 4# | 5# | 6# | 平均％ | SD％ |
| 45 | 98.8 | 98.9 | 98.2 | 98.7 | 97.9 | 98.9 | 98.6 | 0.42 |
| 60 | 98.3 | 98.6 | 98.1 | 98.3 | 97.2 | 98.1 | 98.1 | 0.48 |
对比试验：
以CN 1871003A所公开方法制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮多晶型物A、B(以下简称为“多晶型物A、B”)为代表，与本发明的晶体IV(以下简称为“晶体”)对比破坏实验的稳定性考察方法及结果见表10：
表10多晶型物A、B与晶体IV的破坏实验稳定性考察结果
实验方法：
酸破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液10ml，室温放置1小时后，加入等量的0.1mol/L的氢氧化钠溶液中和，再用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
氧化破坏：取样品50mg，精密称定，置于100ml量瓶中，，加入30％双氧水10ml，室温放置2小时后，用流动相稀释至刻度，摇匀，高效液相色谱法检测。
有关物质测定
高效液相色谱法的条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80∶15∶5)为流动相；检测波长240nm；理论塔板数按3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰计算应不低于2000。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法：取样品，加流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计算总杂及单个杂质。
实验结果表明，无论是在酸性条件下还是氧化条件下，本发明晶体相比于多晶型物A、B更稳定，更适于制成药品。
Claims (10)
1.一种3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.7±0.2、11.9±0.2有衍射峰，特别是，在7.7±0.2、11.9±0.2和25.8±0.2有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶体，其中，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在15.6±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2、27.4±0.2、29.0±0.2有一个或多个衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其DSC扫描在第一个吸热峰的范围在115～142℃之间，其第二吸热峰的范围在261～271℃之间。
4.根据权利要求3所述的晶体，其DSC扫描在第一个吸热峰在121.00℃左右有吸热峰，其第二吸热峰即最大吸热转变约在266.17℃。
5.根据权利要求1或2所述的晶体IV，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其特征为在约3562.1cm-1、3505.7cm-1、3430.3cm-1、3409.7cm-1、3224.1cm-1、3090.9cm-1、2965.6cm-1、2911.2cm-1、1726.6cm-1、1697.5cm-1、1674.8cm-1、1641.6cm-1、1608.3cm-1、1494.2cm-1、1463.0cm-1、1412.0cm-1、1378.2cm-1、1348.5cm-1、1295.6cm-1、1269.6cm-1、1241.7cm-1、1204.3cm-1和1181.5cm-1处有吸收峰。
6.根据权利要求1所述的晶体IV，为正交晶系：
空间群为P2(1)/c
晶胞参数：a＝8.5250(17)，b＝22.509(5)，
晶胞体积
晶胞内分子数Z＝4。
7.权利要求1至6中任一权利要求所述晶体的制备方法，包括如下步骤：
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在搅拌下溶于热的乙腈中，脱色，滤液梯度降温至室温静置，在20℃下将溶剂长时间缓慢挥发，直至晶体缓慢析出；收集所得固体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，包括如下步骤：
将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮在搅拌下溶于热的乙腈中，梯度降温至室温，加入晶种，在20℃下将溶剂长时间缓慢挥发，直至晶体析出；收集所得固体。
9.一种包含权利要求1至6中任一权利要求所述晶体的药用组合物。
10.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述药用组合物单位剂量含权利要求1至6中任一权利要求所述3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮晶体1-500mg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010003433 CN101817813B (zh) | 2010-01-15 | 2010-01-15 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010003433 CN101817813B (zh) | 2010-01-15 | 2010-01-15 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101817813A true CN101817813A (zh) | 2010-09-01 |
| CN101817813B CN101817813B (zh) | 2013-04-10 |
Family
ID=42653107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010003433 Active CN101817813B (zh) | 2010-01-15 | 2010-01-15 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101817813B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8193219B2 (en) | 2003-09-04 | 2012-06-05 | Celgene Corporation | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| JP2013505234A (ja) * | 2009-09-17 | 2013-02-14 | サイノファーム タイワン リミテッド | ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの固形体およびその製造方法 |
| CN104016966A (zh) * | 2014-01-30 | 2014-09-03 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
| WO2015113314A1 (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| ZA200702382B (en) * | 2004-09-03 | 2008-08-27 | Celgene Corp | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
| AU2006265019B2 (en) * | 2005-06-30 | 2011-10-13 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds |
| WO2009114601A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lenalidomide |
-
2010
- 2010-01-15 CN CN 201010003433 patent/CN101817813B/zh active Active
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8193219B2 (en) | 2003-09-04 | 2012-06-05 | Celgene Corporation | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US10590104B2 (en) | 2003-09-04 | 2020-03-17 | Celgene Corporation | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US11136306B2 (en) | 2003-09-04 | 2021-10-05 | Celgene Corporation | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-peridine-2,6-dione |
| US11655232B2 (en) | 2003-09-04 | 2023-05-23 | Celgene Corporation | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| JP2013505234A (ja) * | 2009-09-17 | 2013-02-14 | サイノファーム タイワン リミテッド | ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの固形体およびその製造方法 |
| EP2477975A4 (en) * | 2009-09-17 | 2013-03-13 | Scinopharm Taiwan Ltd | SOLID FORMS OF 3- (4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-ISOINDOL-2-YL) -PIPERIDINE-2,6-DIONE AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF |
| CN104016966A (zh) * | 2014-01-30 | 2014-09-03 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
| WO2015113314A1 (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 上海创诺制药有限公司 | 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101817813B (zh) | 2013-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| JP2020002168A (ja) | マクロライドの結晶形、およびその使用 | |
| Li et al. | A strategy to improve the oral availability of baicalein: The baicalein-theophylline cocrystal | |
| Yoshida et al. | Thermal characterization of lovastatin in pharmaceutical formulations | |
| CN101817813B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 | |
| Zhang et al. | New polymorphs of Huperzine A: preparation, structures, and physicochemical properties of anhydrous crystal forms | |
| Bonfilio et al. | A discriminating dissolution method for glimepiride polymorphs | |
| Narala et al. | Creation of hydrochlorothiazide pharmaceutical cocrystals via hot-melt extrusion for enhanced solubility and permeability | |
| CN104447904B (zh) | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 | |
| CN101696205B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 | |
| CN102766097A (zh) | 一种依达拉奉a型晶体及其制备方法 | |
| Zhou et al. | Synthesis and structural characterization of a novel palbociclib-kaempferol cocrystal with improved tabletability and synergistic antitumor activity | |
| de O. Porfírio et al. | Compatibility study of hydroxypropylmethylcellulose films containing zidovudine and lamivudine using thermal analysis and infrared spectroscopy | |
| Bhalodiya et al. | Formulation and evaluation of amorphous solid dispersion Boerhaavia diffusa methanolic root extract for improving dissolution properties | |
| Moroni et al. | Solid-state properties of Nifurtimox. Preparation, analytical characterization, and stability of an amorphous phase | |
| CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| Silva et al. | Compatibility study between lipoic acid with polymers used in controlled drug release systems | |
| Patel et al. | Application of a validated RP-HPLC method in solubility and dissolution testing for simultaneous estimation of Diacerein and its active metabolite Rhein in presence of Coformers in the eutectic tablet formulation | |
| CN102127054B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 | |
| CN102060842B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 | |
| CN112076190B (zh) | 一种含有难溶性噻吩并吡啶组合物的固体制剂及制备方法 | |
| Dash et al. | Effect of eutectic formulation on photodegradation kinetics of ornidazole in aqueous state: predicted interaction and molecular binding in docking studies | |
| CN111689972A (zh) | 一种替莫唑胺与橙皮素的共晶及其制备方法 | |
| CN105524077B (zh) | 银杏内酯k晶k型及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN104098567B (zh) | 二羟丙茶碱晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |