CN104529904A - 玻玛西尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种玻玛西尼(Bemaciclib，亦称Abemaciclib)中间体及其制备方法，其制备步骤包括缩合、脒化及其环合等单元反应；以该玻玛西尼中间体为原料，经过胍基化反应和环合反应制得玻玛西尼。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

玻玛西尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗乳腺癌的药物玻玛西尼的制备方法。
背景技术
玻玛西尼(Bemaciclib，亦称Abemaciclib或LY2835219)，是由礼来(Eli Lilly)公司开发的一种以抑制细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)为机理的乳腺癌治疗药物。一期临床数据表明该药单药治疗转移性乳腺癌患者早期疗效较好，尤其对于那些激素受体阳性的乳腺癌患者，临床获益率可达61％，这意味着患者疾病控制的时间超过了24周，或肿瘤大小下降30％以上。目前该药已经进入乳腺癌三期临床，非小细胞肺癌的临床研究也已开始。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“玻玛西尼”。
玻玛西尼的化学名为：N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺(I)，其结构式为：
玻玛西尼的制备已有研究报道，礼来公司原研PCT专利WO2010075074报道的合成路线为：
中间体A和中间体B在过渡金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、配体4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽及其碳酸铯等作用下，通过中间体A中的“吡啶氨基”与中间体B中的“嘧啶卤素”进行取代反应，制得目标产物玻玛西尼。
该专利还报道了中间体A和B的制备方法。其中，通过乙基哌嗪在还原剂存在下与2-溴-4-吡啶甲醛进行缩合还原反应，所得中间体1-(2-溴-4-吡啶甲基)-4-乙基哌嗪中的“卤素溴”再与“氨”在金属铜催化剂作用下进行氨化反应，最终制得中间体A：5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氨基吡啶。
中间体B的是通过2，6-二氟-4-溴苯胺与N-异丙基乙酰胺在氯化剂三氯氧磷及缚酸剂三乙胺作用下发生脒化反应生成N-(2，6-二氟-4-溴-苯基)-N’-异丙基-乙脒，该中间体在叔丁醇钾存在下发生取代环合反应生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑，该苯并咪唑衍生物与双联频哪醇硼酸酯在醋酸钯及三环己基磷等作用下形成苯并咪唑衍生物的硼酸酯化合物，该硼酸酯化合物再与2，4-二氯-4-氟嘧啶在钯催化剂作用下发生Suzuki反应得到中间体B：6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑。
分析上述合成路线，采用的合成思路是官能团逐步递加的方式，因而反应步骤较多，尤其是中间体B及其目标产物的制备中多处采用贵金属钯催化剂和其他特殊配体，使制备成本难以控制。同时，中间体B以及目标产物的制备过程中还多处出现了“若干个活性官能团同时竞争一个反应”的情形，如Suzuki反应时，嘧啶环上的两个氯原子和一个氟原子、中间体A和B缩合偶联时中间体B中的一个氯原子和两个氟原子等，均会因选择性差而产生潜在副反应，从而影响产品的质量和收率。所以，针对现存工艺中存在的缺陷，开发工艺简洁、经济环保且质量上乘的玻玛西尼工艺路线，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的玻玛西尼中间体及其玻玛西尼的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明所提供的主要技术方案为：一种玻玛西尼中间体，其化学名称为6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑，化学式如式(II)所示：
其制备方法一包括如下步骤：1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生第一缩合反应制得1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮(IV)；1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮(IV)与N-异丙基乙酰胺在第一卤化剂及第一缚酸剂作用下发生第一脒化反应制得N-[2，6-二氟-4-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(V)；N-[2，6-二氟-4-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(V)在第一碱促进剂作用下发生第一环合反应制得玻玛西尼中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)。
所述第一缩合反应的原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的投料摩尔比为：1∶2-6，优选1∶3-5，更优选1∶4。
所述第一缩合反应的反应温度为55-180℃，优选140-150℃。
所述第一缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
所述第一脒化反应的原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮(IV)与N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶2。
所述第一脒化反应的第一卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜，优选三氯氧磷。
所述第一脒化反应的第一缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
所述第一脒化反应的温度为55-140℃，优选105-115℃。
所述第一脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选甲苯。
所述第一环合反应的第一碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠，优选叔丁醇钾或氢化钠。
所述第一环合反应的温度为100-160℃，优选140-150℃。
所述第一环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜，优选N，N-二甲基甲酰胺。
本发明还提供了玻玛西尼中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)的另一种制备方法二，其制备方法二包括如下步骤：1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)与N-异丙基乙酰胺在第二卤化剂及第二缚酸剂作用下发生第二脒化反应生成N-[2，6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(VI)；N-[2，6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(VI)在第二碱促进剂作用下发生第二环合反应制得6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(VII)；6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(VII)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)进行第二缩合反应制得玻玛西尼中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)。
所述第二脒化反应的原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)与N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶2。
所述第二脒化反应的第二卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜，优选三氯氧磷。
所述第二脒化反应的第二缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
所述第二脒化反应的温度为70-130℃，优选95-105℃。
所述第二脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜，优选二氧六环。
所述第二环合反应的第二碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠，优选叔丁醇钾或氢化钠。
所述第二环合反应的温度为90-140℃，优选100-120℃。
所述第二环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜，优选甲苯。
所述第二缩合反应的原料6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(VII)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的投料摩尔比为：1∶2-6，优选1∶3-5，更优选1∶4。
所述第二缩合反应的反应温度为50-150℃，优选120-130℃。
所述第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选二甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
另外，本发明目的之二在于提供一种以所述玻玛西尼中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)为原料，制备玻玛西尼(I)的方法，该制备方法同样工艺简洁、条件温和且副反应少，适合工业化放大的要求。
上述玻玛西尼的英文名为Bemaciclib，化学名为：N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺(I)，化学结构式如下：
上述玻玛西尼的制备方法包括如下步骤：用5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氨基吡啶(VIII)与单氰胺发生胍基化反应生成N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍(IX)；N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍(IX)与6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)在第三碱促进剂作用下发生第三环合反应制得玻玛西尼(I)。
所述胍基化反应的温度50-100℃，优选75-85℃。
所述胍基化反应的溶剂四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或甲苯，优选乙醇。
所述第三环合反应的原料N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍(IX)与6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)的投料摩尔比为1∶05-1.5，优选1∶0.9-1.1。
所述第三环合反应的第三碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
所述第三环合反应的温度为60-130℃，优选90-100℃。
所述第三环合反应的溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇或叔丁醇，优选正丁醇。
相比于现有技术，本发明所涉及的玻玛西尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)的制备可参考“Tetrahedron 64(2008)7318-7323”或“Tetrahedron Letters 52(2011)5170-5172”等文献对类似化合物的制备方法；原料5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氨基吡啶(VIII)的制备可参见专利第WO2010075074号(公开日：2010-07-01)对相同化合物的制备方法。
实施例一[原料III的制备]：
于反应瓶中加入1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)乙酮(3.4g，20mmol)、氟化剂1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)(F-TEDA-BF4)(14.2g，40mmol)和甲醇50mL，升温至回流，反应48小时，TLC检测反应完成。加压蒸馏除去甲醇，剩余物用150mL二氯甲烷溶解，反应体系分别用水和饱和食盐水洗涤，浓缩，所得油状物中加入二氯甲烷15mL、三氟醋酸3mL以及水3mL，室温搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(5∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)3.1g，收率82.0％；质谱(EI)：m/z 190(M+H)。
实施例二[原料III的制备]：
于反应瓶中加入2，6-二氟苯胺(2.6g，20mmol)和氟乙腈/二氯甲烷溶液(1M，40mL)，搅拌下滴加三氟甲磺酸(15g，100mmol)，升温至50℃，搅拌反应12-15小时，TLC检测反应结束。倾入冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，有机相分别用水、10％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(5∶2，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)3.2g，收率84.7％；质谱(EI)：m/z190(M+H)。
实施例三[第一缩合反应]：
于反应瓶中加入1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)(1.9g，10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(4.8g，40mmol)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)15mL，氮气氛下缓慢升温至140-150℃，搅拌反应8-12小时。TLC检测反应完全。减压回收溶剂，所得黄色油状物用乙酸乙酯和正己烷(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得淡黄色固体1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮(IV)2.2g，收率88.7％；1H NMR(CDCl3)2.94(s，6H)，4.91(brs，2H)，6.74(s，1H)，7.30(s，2H)；质谱(EI)：m/z 245(M+H)。
实施例四[第一脒化反应]：
氮气氛中，于反应瓶中加入1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮(IV)(2.5g，10mmol)、N-异丙基乙酰胺(2.0g，20mmol)、三氯化磷(2.0g，13mmol)和甲苯50mL，0-5℃和搅拌下滴加三乙胺(2.0g，20mmol)，加毕，升温至105-115℃、搅拌反应3-5小时。减压除去溶剂，剩余物用二氯甲烷100mL溶解，并用饱和碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到黄色固体N-[2，6-二氟-4-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(V)2.8g，收率85.6％；质谱(EI)：m/z 328(M+H)。
实施例五[第一环合反应]：
于反应瓶中加入N-[2，6-二氟-4-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(V)(3.3g，10mmol)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL，降温至5℃，搅拌下加入叔丁醇钾(2.2g，20mmol)。升温至140-150℃，反应2-3小时，TLC检测反应结束。降至室温，将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，所得粗品用正己烷打浆洗涤两次，得淡黄色固体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)2.5g，收率81.4％；1H NMR(CDCl3)1.55(d，6H)，1.63(s，1H)，2.68(m，1H)，2.96(s，6H)，6.78(s，1H)，7.45(s，2H)；质谱(EI)：m/z 308(M+H)。
实施例六[第二脒化反应]：
氮气氛中，于反应瓶中加入1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮(III)(1.9g，10mmol)、N-异丙基乙酰胺(2.0g，20mmol)、三氯化磷(2.0g，13mmol)和二氧六环50mL，0-5℃和搅拌下滴加N，N-二异丙基乙胺(2.6g，20mmol)，加毕，升温至95-105℃、搅拌反应3-5小时。减压除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯100mL溶解，并用饱和碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到类白色固体N-[2，6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(VI)2.3g，收率84.6％；质谱(EI)：m/z 273(M+H)。
实施例七[第二环合反应]：
氮气氛及干燥反应瓶中加入N-[2，6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒(VI)(2.7g，10mmol)和溶剂甲苯30mL，降温至5℃，搅拌下加入60％氢化钠/煤油(0.8g，20mmol)。升温至105-115℃，反应2-3小时，TLC检测反应结束。降至室温，将反应液倾入冰水中，用分出有机相，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得类白色固体6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(VII)2.1g，收率83.3％；质谱(EI)：m/z 253(M+H)。
实施例八[第二缩合反应]：
于反应瓶中加入6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(VII)(2.5g，10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(4.8g，40mmol)和溶剂二甲苯25mL，氮气氛下缓慢升温至120-130℃，搅拌反应10-12小时。TLC检测反应结束。减压回收溶剂，所得黄色油状物用乙酸乙酯和正己烷(2∶1，V/V)重结晶，真空干燥得淡黄色固体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)2.7g，收率87.9％；1H NMR(CDCl3)1.55(d，6H)，1.63(s，1H)，2.68(m，1H)，2.96(s，6H)，6.78(s，1H)，7.45(s，2H)；质谱(EI)：m/z 308(M+H)。
实施例九[胍基化反应]
于反应瓶中加入5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氨基吡啶(VIII)(2.2g，10mmol)和无水乙醇25mL，降温至0℃，依次滴加65％硝酸0.45mL和50％单氰胺水溶液(1mL，12mmol)，滴毕，缓慢升温至80℃，搅拌反应8-12小时。降温至0℃，再次滴加65％硝酸0.45mL和50％单氰胺水溶液(1mL，12mmol)，滴毕，缓慢升温至80℃，再次搅拌反应6-8小时，TLC取样检测反应结束。降至室温，有沉淀析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷(2∶1，V/V)混合溶剂重结晶，真空干燥得亮黄色固体N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍(IX)2.8g，收率86.2％；质谱(EI)：m/z 326(M+H)。
实施例十[第三环合反应]
于反应瓶中加入N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍(IX)(3.6g，11mmol)、6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)(3.1g，10mmol)、氢氧化钠(0.6g，15mmol)和溶剂正丁醇25mL，氮气氛下缓慢升温至90-100℃，搅拌反应12-16小时。TLC检测反应结束。自然冷却至室温，有固体析出，用乙醇和水(1∶2，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体玻玛西尼(I)3.7g，收率73.1％；1H NMR(DMSO-d6)1.16(t，3H)，1.62(m，6H)，2.51(q，2H)，2.64(s，3H)，2.68-2.73(m，4H)，2.83-3.04(m，4H)，3.52(s，2H)，4.65(m，1H)，7.12-7.21(m，2H)，7.45-7.64(m，2H)，8.21-8.27(m，2H)，9.07(s，1H)；质谱(EI)：m/z507(M+H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种玻玛西尼中间体，其特征在于其化学名称为6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑，化学式如式(II)所示：
2.根据权利要求1所述式(II)所示玻玛西尼中间体，其特征在于其第一制备方法包括如下步骤：1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生第一缩合反应制得1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮；所述1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮与N-异丙基乙酰胺在第一卤化剂及第一缚酸剂作用下发生第一脒化反应制得N-[2，6-二氟-4-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒；所述N-[2，6-二氟-4-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒在第一碱促进剂作用下发生第一环合反应制得玻玛西尼中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)。
3.根据权利要求2所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第一缩合反应的原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1∶2-6；所述第一缩合反应的反应温度为55-180℃；所述第一缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第一脒化反应的原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮与N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1∶1-3；所述第一脒化反应的第一卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜；所述第一脒化反应的第一缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述第一脒化反应的温度为55-140℃；所述第一脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
5.根据权利要求2所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第一环合反应的第一碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠；所述第一环合反应的温度为100-160℃；所述第一环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
6.根据权利要求1所述式(II)所示玻玛西尼中间体，其特征在于其第二制备方法包括如下步骤：1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N-异丙基乙酰胺在第二卤化剂及第二缚酸剂作用下发生第二脒化反应生成N-[2，6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒；所述N-[2，6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒在第二碱促进剂作用下发生第二环合反应制得6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑；所述6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行第二缩合反应制得玻玛西尼中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)。
7.根据权利要求6所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第二脒化反应的原料1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1∶1-3；所述第二脒化反应的第二卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜；所述第二脒化反应的第二缚酸剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述第二脒化反应的温度为70-130℃；所述第二脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷或二甲亚砜。
8.根据权利要求6所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第二环合反应的第二碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠；所述第二环合反应的温度为90-140℃；所述第二环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
9.根据权利要求6所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法，其特征在于：所述第二缩合反应的原料6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1∶2-6；所述第二缩合反应的反应温度为50-150℃；所述第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
10.一种以权利要求1至9任一项所述式(II)中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑制备玻玛西尼(Bemaciclib，I)的方法，
其制备包括如下步骤：5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氨基吡啶与单氰胺发生胍基化反应生成N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍；所述N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍与式(II)中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑在第三碱促进剂作用下发生第三环合反应制得玻玛西尼(I)。
11.根据权利要求10所述玻玛西尼的制备方法，其特征在于：所述胍基化反应的温度50-100°；所述胍基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或甲苯。
12.根据权利要求10所述玻玛西尼的制备方法，其特征在于：所述第三环合反应的原料N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍与式(II)中间体6-(3-N，N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑的投料摩尔比为1∶05-1.5；所述第三环合反应的第三碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠；所述第三环合反应的温度为60-130℃；所述第三环合反应的溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇或叔丁醇。
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