JPH0348670A - 窒素およびイオウを含有する複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、窒素およびイオウを含む新規複素環式化合物
、該化合物を含有する医薬組成物およびそれらの製造方
法に関する。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明は、次式■： （式中、Ａｒは所望により七ノーもしくはポリ置換され
たアリールまたはへテロアリール基を表わし； Ｒ１はカルボニルもしくは（Ｃｔ〜、アルケニル）カル
ボニル基を表わし； Ｒ２は水素、Ｃ１〜、アルキル、フェニルもしくはフェ
ニル（Ｃｔ〜４アルキル）基を表わし；Ｒ３は水素また
は（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル基を表わし； Ｒ４およびＲ５は互いに独立に水素もしくはＣ２〜、ア
ルキル基を表わし； Ｒ＆は水素、０１〜．アルキル基もしくはノλロフェニ
ル基を表わし； ｍは０または１であり；更に ｎは１または２である； 但し、ｍが０である場合、Ｒ２は水素を表わす）で表わ
される新規な窒素−およびイオウ−含有複素環式化合物
およびこれらの化合物の酸付加塩並びにそれらを含む医
薬組成物に関する。更に、本発明は、それらの化合物の
製法に関する。

本発明に係る前記式Ｉの化合物は、生物学的に活性であ
り、それらは秀れた抗低酸素症作用を有する。

前記式（１）の化合物において、「アリール」置換基は
、所望により、他の芳香環、好ましくはフェニル、ナフ
チルもしくはフエナントレニル、最も好ましくはフェニ
ル基により置換されたフェニル基を意味する。

「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子としてイオウ又は
酸素を有する五員環の複素環式基を意味し、その好まし
い代表例は、チエニル基である。

アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、０１〜
６アルキル、Ｃ４〜６アルコキシ、ニトロ、フェニル−
（０１〜４フルコキシ）、Ｃ，−、アルキルチオ、Ｃ１
〜、アルキルスルフィニル、ハロフエニル、フェニル又
はピペリジノ基により七ノーもしくはポリ−置換されう
る。

単独で又は他の基の一部としてのアルキル部分は、直鎖
もしくは分岐鎖の飽和基を含み、これは定義された炭素
原子の数に応じて例えばメチル、エチル、ｎ−もしくは
イソプロピル、ｎ−１第ニーもしくは第三−ブチル並び
にｎ−もしくはイソペンチルおよびｎ−１もしくはイソ
ヘキシル基である。

Ｒ１の意味において、（０２〜、アルケニル）カルボニ
ル部分は、好ましくはエチレンカルボニル基である。

「ハロゲン」は置換基としてフッ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素を意味する。

Ｒ２の意味において、フェニル（Ｃ＋−Ｃａアルキル）
は、好ましくはヘンシル基を意味する。

ｍの値に応じて、式Ｉの化合物は、α−もしくはβ−ア
ミノケトンと考えることができ、これらの内の窒素原子
は、同時にイオウ原子をも有する複素環の数である。

β−アミノケトン（換言すればマンニッケトン）はよく
知られている。これらの化学的特性は、特に以下の文献
に記載されている：　Ｆ、Ｆ、ブリング：Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１巻、３０３〜３４１　真
、Ｊ。

Ｗｉ　ｌｅｙ、　　ニューヨーク、ロンドン（１９４２
）　、　Ｂ　、　　ライヘルド：　Ｄｉｅ　Ｍａｎｎｉ
ｃｈ−Ｒｅａｃｔｉｏｎ、スブリンゲルフェルラーク、
ベルリン、グリチゲンーハイデルベルク（１９５９）　
；並びにＨ，ヘルマンおよびＧ、オビッツ：　ａ　−１
ｍｉｎｏ−ａｌｋｙｌｉｅｒｕｎｇ、フェルラ−フケミ
ー　ワインハイム／ベルクステル（１９６０）。

この分野において今日まで記載されてきた化合物のタイ
プは、極めて異っており、特に記載された物質の数は極
めて多い。治療的見地から、より意義のあるβ−ケトン
は、例えばプロビオカインヒドロクロリド（３−（１−
ピペリジニル）−１−（４−プロポキシフェニル）−１
−プロパノン〕、東ドイツ特許第９９３０および９５６
５号明細書に記載された局所麻酔剤；トルベリノン塩酸
塩、〔２−メチル−１−（４−メチルフェニル）−３−
（１−ピペリジニル）１−プロパン〕、血管拡張剤およ
びハンガソー特許１４４，９７７号明細書に開示された
中枢作用筋弛緩剤；西トイ・ン特許１４３９５’７４号
明細書に記載されたオキシフェトリンヒドロクロリド（
Ｒ（Ｒ”　、Ｓ”　）−３−（２−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−フェニルエチル）−アミノ−１−（３−メト
キシフェニル）−１−プロパン〕；並びに西ド什ン公開
公報第２，２５２，３４４号に記載されたα−レセプタ
ー遮断６−　（３−（３−フェニルビロリジニ・ル）プ
ロピオニル〕−ベンゾニトリルである。

Ｍ、セラドニク、Ｋ、プラット、Ａ、セフレおよびＣ，
ベル式（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｎ、　２９１．３　（１９
５８）　）には、チオモルホリニル基により置換された
２個のβ−アミノケトンが記載され、局所麻酔作用が言
及されている。

式Ｉの化合物に構造的に関連するδ−アミノケトンの内
、ハロペリドール（４−（４−（４−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）　−１−（４−
フルオロフヱニル）−ｉ−ブタン〕、神経弛緩薬が言及
されるべきであり、この多くの構造類似化合物が知られ
ている。ピテノジル（２−（４−（３−テノイルプロピ
ル）−１−ピペラジニル〕エチルジメチルカルバメート
〕、抗高血圧薬はこの種類の化合物に属する。メタトン
（６−シメチルアミノー４．４−ジフェニル−３−ヘプ
タノン）、鎮痛作用を有するＴ−アミノケトンは西ドイ
ツ特許８６５，３１４および８７０，７００に記載され
ている。

ｎが１の場合、式Ｉの化合物は、チアゾリジン誘導体で
ある。極めて少数の薬理的に活性なチアゾリジン誘導体
のみが知られている：例として、ニトロダン〔３−メチ
ル−５−（４−ニトロフェニルアゾ）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン〕（駆虫薬）が言及される。

ｎが２の場合、式Ｉの化合物は、テトラヒドロ−１，３
−チアゾリジン誘導体である。構造類似化合物より、５
，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−チアジン骨格を有する
キシラジンは、アミノケトンには属しない。キシラジン
は、獣医薬において用いられる外科用鎮痛剤である。

これらに反し、前記式■　（式中、Ａｒｔ　Ｒ’ｒ　Ｒ
”＋Ｒ’＋　Ｒ’ＨＲ’ＨＲ’１　ｎおよびｍは式■で
定義された意味と同じである）の化合物は、秀れた抗低
酸素症作用を有する。

抗低酸素症作用は、基準気圧の低酸素症の条件下意識の
あるマウスについて研究された。各々５匹の雄マウスを
３ｉ！、のガラス筒に入れたが、このシリンダには、９
６％の窒素と４％の酸素を含有するガス混合物が通気さ
れていた。動物の収容から動物の呼吸動作の停止までの
期間を生存期間として記録した。対照群よりも２倍の時
間生存している動物は、保護されているものとみなした
。

１０匹の動物の各々に、ガラス筒に収容する前３０分に
各々の物質を体重１ｋｇあたり５０ｍｇ（以下、５０■
／ｋｇのように略す）の用量を腹腔的投与した。

平均生存時間、対照群の生存時間と比較した生存時間の
延長の％および保護された動物の％を第１表に示す。

算」ヨ表 対照 ６．３２ ９．３５ ８．２７ １２．７６ １１．００ １０．５８ ７．９０ ９．２７ 対照 ５．７８ １０．２Ｂ １０．７５ ７．８５ ８．４０ １２．２２ ９．９５ １０．４３ １０」友（続き） 対照　　３．０５　１００　　０ ２７　　　　　　　　５．３２　　　　１７４　　　　
　　２０７０　　　　　　　　５．７８　　　　１８９
　　　　　　　６０第１表の結果より次の内容が明白で
ある。すなわち、種々の実施例によって得られる全化合
物は、生存時間の延長にみられる抗低酸素症の作用を有
する。

本発明化合物の抗低酸素症作用は、仮死無酸素および低
圧性低酸素方法により実証された。これらの研究は、経
口投与により行なわれ、錠剤形の本発明による活性化合
物の使用を可能ならしめる、経口的有用性を実証してい
る。

使用方法を次にのべる。

仮死！鼓聚戚腋〔カイランド等：　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、
川。

１６０７　（１９７５）　） １６時間絶食させたマウスに、本発明化合物を経口投与
し、１時間後１００１１ｄｌ容積の密閉ガラスビンに該
マウスを投入した。ビンを閉じてから呼吸動作が停止す
るまでの時間を生存時間として記録した。対照群の平均
生存時間のそれよりも３０％だけより生存が長い動物は
、保護されたものとみなした。

Ｗ　［Ｊ、Ｂａｕｍｅｌ等：　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ。

Ｅｘｐｔｌ、Ｂｉｏｌ、ＮＹ　１３２．６２９（１９６
９年）］１６時間絶食せしめたマウスを、本発明化合物
を経口投与し、次いでデシケータ−内に入れ１時間後に
処理した。デシケータ−内の圧力を、２０秒内で１７０
Ｈｇｍｍに下げ、この時間から呼吸動作の停止まで生存
時間を記録した。対照群の平均生存時間の２倍生存する
動物は保護されたものとした。

両方の方法の場合に、ＢＤ、。値、すなわち低酸素症か
ら処理された動物の半分を保護する用量をプロビット分
析を用いて計算した。経口投与後の抗低酸素作用に関す
る研究結果を第■表に示す。

第１表 ａ）次式■： ３５　ａ　　　　　　　　　１８．３　　　　　　　５
８．７１？　　　　　　　　　　５５．０　　　　　　
　６０．０第■表の結果は、本発明化合物が経口的有用
性を有することを示している。本発明化合物の抗低酸素
症はまた、低酸素症の脳損傷、例えば老年痴呆、アルツ
ハイマー疾患、アテローム硬化に続く低酸素症、多重梗
塞性痴呆又はコングニチブ（ｃｏｎｇｎｉ　ｔｉｖｅ）
機能の障害において好都合に治療的に用いることもでき
る。治療用量は、０．１〜４０■／ｋｇである。本発明
の例３５ａの活性化合物の毒性は、マウスについて測定
した。活性化合物のＬＤｓｏ値は経口で６４６ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内で１０８ｍｇ／ｋｇであった。

本発明の別の面によれば、前記式Ｉの化合物およびそれ
らの酸付加塩の製法が提供され、この方法は Ｒｈ （式中、Ａｒ、Ｒ’＋Ｒ”およびｍは前記式Ｉで定義し
た意味であり、Ｘはハロゲンを表す）で表わされるケト
ンを、次式■： ６ １’Ｊ＋ （式中、ＲコＲａ、ＲＳ、Ｒｈおよびｎは前記式Ｉで定
義した意味と同じである） で表される複素環式化合物と反応させ、更に所望により
得られた式Ｉの化合物をその酸付加塩に変換するか：ま
たは ｂ）次式■： 「 （式中、Ａｒ、Ｒ’およびＲ２は前記式Ｉで定義した意
味と同じである） で表されるケトンを、イオウおよび窒素を含有する前記
式■（式中、Ｒ′１．Ｒ’、Ｒ’、Ｒｈおよびｎは前記
式■で定義した意味と同じである）の複素環式化合物の
塩およびホルムアルデヒドもしくはホルムアルデヒド源
と反応させ前記式Ｉ（式中、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、
Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびｎは式Ｉで定義した意味と同じ
であり、ｍは１である）・の化合物を得ることを含んで
なる。

本発明のａ）プロセスの好ましい態様によれば弐■の複
素環式化合物の塩基達を、極性溶剤例えばアセトン、エ
タノールもしくはアセトニトリル中、反応中に形成され
るＨＸ酸と結合しうる酸結合剤の存在中、弐（ＩＶ）の
ハロゲン誘導体と反応させる。低級第三アミン、好まし
くはトリエチルアミンもしくは１−メチルピペリジン、
又はＨＸよりもより弱い酸の塩、好ましくは有機酸の塩
、好ましくは酢酸ナトリウムが有用な酸結合剤である。

弐■（式中、ｍはＯである）の化合物を用いる場合、反
応混合物を冷却するのが好ましい。

遊離塩基形で得られる式Ｉの化合物は所望によりそれら
の塩に変換されうる。

塩形成のためには、医薬として許容されうる鉱酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、が式Ｉおよび弐■の両化合
物に対して最も適している。式■の化合物の場合、医薬
として許容され得る有機酸、好ましくはメタンスルホン
酸、フマル酸等が、化合物の水溶性を増加させるため主
に塩形成用に使用できる。

粗製生成物は再結晶により精製できる。本発明のプロセ
スｂ）の好ましい態様によれば、極性溶剤中で加熱しな
から式Ｈの芳香族ケトンは、パラホルムアルデヒドと弐
■の複素環式化合物の塩との縮合反応に委ねられる。エ
タノールもしくは２−プロパツールがこの反応で溶剤と
して好ましく用いられる。過剰量、通常２．５モル量（
ケトンに対して計算）のパラホルムアルデヒドを用いこ
れを２回にわけて反応混合物に添加するのが好都合であ
る。パラホルムアルデヒドの解重合は、酸、好ましくは
弐■の複素環式化合物の塩形成用に用いられる酸によっ
て触媒化されうる。

パラホルムアルデヒドの代りに、好ましくは水性溶液の
形態にあるホルムアルデヒドも使用できる。この場合、
反応は、反応媒質の均一性確保のため水混和性有機溶剤
、好ましくはエタノールもしくはメタノールの存在下で
行われる。反応中にホルムアルデヒドおよび目的化合物
に影響しない他の化合物へ変換される化合物はまたパラ
ホルムアルデヒドの代りに使用できる。低級脂肪族アル
コール、好ましくはジメトキシ−もしくはジェトキシメ
タンで形成されたホルムアルデヒドアセタールはこの要
求を満足する。アルコ−ル性２つの部分に分けるのが適
当である。

反応の進行は、反応の最適時間を定めうる薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）を用いて追跡できる。

大抵の場合、式Ｉの化合物は、反応終了後冷却により沈
殿する。あるいは、反応で用いられる溶剤と混和する溶
剤（例えばアセトン）を添加して結晶化を促進すること
が適当である。式■の目的生成物が結晶化しにくい場合
、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを添加して
塩基をその塩から放出させ次いで塩基を極性溶媒中に抽
出させ次いで通常の単離操作後、目的の塩に変換する。

式Ｉの粗製物質の再結晶は、常法で行なわれる。

この目的に対し、メタノールのみ又はメタノール／エタ
ノール混合物を用いるのが好都合である。

というのは、式■の粗製生成物は、式■の複素環式化合
物の塩から精製できるからである。他の極性溶媒、例え
ばアセトンもしくはアセトニトリルも勿論使用できる。

最終生成物の均質性はＴＬＣによっても調節できる。

式■、■および■の出発物質は一般に公知であり、この
タイプの化合物の合成に対して通常用いられる方法によ
り得ることができる。

本発明に係る化合物は、公知方法により医薬組成物に変
換できる。医薬組成物は、経口、直腸および／又は非経
口投与されうる。経口投与に対し、組成物は、例えば錠
剤、糖剤もしくはカプセル剤に製剤化できる。経口組成
物を得るため、例えばラクトースもしくはスターチが担
体として使用できる。ゼラチン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロ
リドンもしくはスターチガムが適当な結合剤もしくは造
粒剤である。崩壊剤として、主にじゃがいもデンプンも
しくはマイクロクリスタリニセルロースが添加されるが
、ウルトラアミロペクチンもしくはホルムアルデヒド−
カゼイン等もまた有用である。タルク、コロイド珪酸、
ステアリン、ステアリン酸カルシウムもしくはマグネシ
ウム等が適当な抗粘着剤および滑材である。本発明の液
体経口組成物は、例えば懸濁液、シロップもしくはエリ
キシルであり、これらは水、グリコール、オイル、アル
コール並びに着色剤および香味剤を含有しうる。

錠剤は、例えば圧縮し次いで湿式造粒により調製できる
。有効成分と担体と所望により一部の崩壊助剤との混合
物を、適当な装置内で水性、アルコール性もしくは水性
−アルコール性の結合剤溶液を用いて造粒し、次いで造
粒物を乾燥する。引続き、乾燥顆粒に対する他の崩壊、
滑材および抗接着剤を混合後、混合物を錠剤に圧縮成形
する。

所望ならば、錠剤には投与を促進するための溝部を形成
することもできる０錠剤は、有効成分と適当な添加剤を
含有する混合物から直接調製することもできる。錠剤は
、所望により常用の医薬添加剤、例えば保護剤、香味剤
又は着色剤、例えば塘、セルロース誘導体（メチル−も
しくはエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等）、ポリビニルピロリドン、燐酸カルシウ
ム。

炭酸カルシウム、食品染料、染色ラッカー芳香剤、酸化
鉄顔料等を用いることによって糖剤に変換できる。カプ
セル化組成物は、有効成分と添加剤の混合物をカプセル
に充てんすることにより調製される。直腸投与に対し、
本発明の組成物は有効成分に加えて担体物質いわゆる「
坐剤用基油」を含有する坐剤として配合される。担体と
して、植物油例えば硬化植物油もしくはＣ１□〜３．脂
肪酸のトリグリセリド（好ましくは商標名ｒＷｉｔｅｐ
ｓｏｌ　Ｊを有する担体）を用いることができる。有効
成分は、溶融担体物質中で均一に分散され、ついで成形
によって坐剤を調製できる。非経口投与に対し、本発明
の組成物は注入用溶液として処方される。これらの注入
可能溶液の調製に対し、有効成分を、所望により可溶化
剤例えばポリオキシエチレンソルヒタンモノラウレート
もしくはモノオレエートもしくはモノステアレート（そ
れぞれＴｗｅｅｎ　２（ＬＴｗｅｅｎ　６０．　Ｔｗｅ
ｅｎ　８０）の存在下、蒸留水および／又は種々の有機
溶剤、例えばグリコールエーテルに溶解する。更に、注
入可能溶液は、種々添加剤（補助剤）、例えば保存剤、
例えばエチレンジアミン四酢酸並びにｐＨｍ節および緩
衝用物質又は所望により、局所麻酔剤例えばりドカイン
を含有できる。アンプルに充てんする前に、本発明の組
成物を含有する注入可能溶液をろ過し次いで充てん後、
殺菌に委ねる。

本発明の医薬組成物を用いて、所望の効果を確保するた
めに必要な用量を用いて患者を治療する。

この用量は、幾つかの因子、例えば疾患の程度、患者の
体重および投与方法に依存する。使用すべき用量は、各
ケースの場合、医者によって定められるべきである。

本発明はまた、種々の原因からの低酸素症の脳損傷、例
えば老年痴呆、アルツハイマー疾患、アテローム硬化に
続く低酸素症、多重梗塞性痴呆又はコングニチブ（ｃｏ
ｎｇｎｉｔｉｖｅ）機能の障害の治療方法に関する。こ
の方法は、治療的に有効量の式Ｉの有効成分（１）また
は医薬として許容され得る酸付加塩を患者に投与するこ
とを含んでなる。

本発明を以下に詳細に次の実施例により非制限的に説明
する。示された収率は、一定融点を達成するまで精製さ
れた化合物に関する。

〔実施例〕

例　　１ １−フェニル−３−（チアゾリジニル）プロパン−１−
オンの調製 ６０ｄのエタノールに懸濁させた２４．２　ｇ　（０，
２モル）のアセトフヱノン、２５．１２　ｇ　（０，２
モル）のチアゾリジン塩酸塩および９．０　ｇ　（０，
３モル）のパラホルムアルデヒドの懸濁液を、撹拌しな
がら加熱還流する。１時間後、更に６．０　ｇ　（０，
２モル）のパラホルムアルデヒドを反応混合物に添加す
る。３時間反応後、混合物を冷却し、沈でん物を日別し
、アセトンで洗い３９．５　ｇの結晶性生成物を得、こ
れを１４００ｄのメタノールから再結晶し、標題化合物
の均質塩酸塩３０．７ｇ　　（５９，６％）を得る：ｍ
、ｐ、　１７０〜１７１’Ｃ，生成物の臭化水素酸塩の
融点は１６９°Ｃである。

前記式Ｉ　（式Ｉ中、Ｒ１はカルボニル基であり、Ｒ”
、Ｒ’、Ｒ５、およびＲ”は水素であり、ｍおよびｎは
１である）の化合物を例１で記載したと同様に調製し、
以下の第■表に掲げる。（表中、再結晶溶媒は融点に続
くカッコ内で示す）０ 策ｌ衷（続き） ３．５−ジメト キシフェニル ３．５−ジメト・ キシフェニル ＣＡ Ｃ１ １７３（Ｃ１１７３（ ７１ １７２（ＭｅＯＩＩ） ５９．４ ７８．８ ニル （ＥｔＯＨ） 」」Ｌ表（続き） 芽」Ｌ表（続き） エニル ェニル ０ ４−ブロモフェ ニル ＣＨ。

１１ｆＪ！ １５８−１６０　（ＭｅＯＨ） ７ ２ ４−クロロフ ェニル −Ｃ，ＨＳ ＨＣＩ！ ５０ １５１（ＥｔＯｌｌ） ８１．２ 、ｊＬＬ表（続き） 表中で用いた略号：　Ｍｅｏｌｌはメタノールを意味し
；ＥＬＯ旧よエタノールを意味する。

例３４ １−（４−メチルチオフェニル）−３−（３−ドリアゾ
リジニル）プロパン−１−オンの製法１６．６２　ｇ　
（０，１モル）の４−メチル−チオアセトフェノン、１
２．５６　ｇ　（０，１モル）のチアゾリジン塩酸塩、
４．５　ｇ　　（０，１５モル）のパラホルムアルデヒ
ド、３５ｒｎ１のエタノールおよび３滴の濃塩酸の混合
物を撹拌しながら加熱還流する。１時間後、更に３、０
　ｇ　（０，１ｓ＋ｏｊ！　）のパラホルムアルデヒド
を反応混合物に添加する。２０．３ｇの結晶沈殿物をメ
タノールから再結晶し、次いで製炭酸カリウムを添加し
て塩基を放出し更に精製する。得られたはり無色の油状
生成物を、エーテル性塩化水素溶液を添加して塩酸塩に
変換する。得られた塩酸塩をメタノールから再結晶し、
１２．７３　ｇ　　（４１，９％）の表題化合物を得る
１、ｐ、　１５３〜１５４°Ｃ０例３５ １−（４−フルオロフェニル）−３−（３−チアゾリジ
ニル）−プロパン−ニーオンの調製ａ　）　　２５．５
１　ｇ　（０，１５モル）のチアゾリジン臭化水素酸塩
、２０．７ｇ　　（０，１５モル）の４−フルオロ−ア
セトフェノン、６．７５　ｇ　（０，２２５モル）のパ
ラホルムアルデヒド、４Ｍ！のエタノールおよび４８％
臭化水素酸の３滴を含有する混合物を撹拌しながら加熱
還流する。１時間後、更に４．５０ｇ　　（０，１５モ
ル）のパラホルムアルデヒドを反応混合物に少しづつ添
加し、次いで更に２時間加熱還流する。一方、濃厚な沈
でんが開始する。混合物を室温に冷却し、ろ別し３９．
２　ｇの結晶生成物を得、これをメタノールから再結晶
し、２８．６　ｇ　　（５９，５％）のクロマトグラフ
ィー的に均質な表題化合物の臭化水素酸塩を得る：ｍ、
ｐ、　１７３．５〜１７４°Ｃ６ｂ）表題化合物の塩酸
塩は、エタノールから再結晶後、１４６．５〜１４７．
５℃で融解する。

例３６ １−（４−ピペリジノフェニル）−３−（３−チアゾリ
ジニル）プロパン−１−オンの調製１０．０４　ｇ　　
（０，０８モル）のチアゾリジン塩酸塩、２０．４　ｇ
　（０，０８５モル）の４−ピペリジノアセトフェノン
、３．６０ｇ　　（０，１２モル）のパラホルムアルデ
ヒド、５０−の２−プロパツールおよび濃塩酸の２滴を
含有する混合物を撹拌しながら加熱還流する。

１時間後、更に２．４０　ｇ　（０，０８モル）のパラ
ホルムアルデヒドを少しづつ添加し、次いで反応混合物
を更に２時間加熱還流する。混合物を冷蔵庫内で一夜保
持した後、沈殿物をろ別し２０．７ｇのはり白色の結晶
生成物を得、これをメタノールから再結晶し、８．６０
　ｇ　　（２６，２％）の表題化合物の二塩酸塩酸塩を
得るｉｍ、ｐ、　１５６〜１５８°Ｃゆ例３７ １−（２−チエニル）−３−（３−チアゾリジニル）−
プロパン−１−オンの調製 ７、０　ｇ　（０，０５５モル）の２−アセチル−チオ
フェン、６．９１　ｇ　（０，０５５モル）のチアゾリ
ジン塩酸塩、２５ｍ！のエタノールおよび２滴の濃塩酸
の混合物を撹拌しながら加熱還流する。３時間後、１．
６３ｇ（０，０５４モル）のパラホルムアルデヒドを滴
下する。

反応混合物を更に４時間加熱する。冷却後、５０ｍ１の
アセトンを混合物に添加し、沈でん物（１１，２８ｇ　
）をろ別し、メタノールから再結晶し、表題化合物の塩
酸塩８．０　ｇ　（５５，１％）（ｍ、ｐ、　１７６”
Ｃ）を得る。

前記式！　（式■中、Ｒ１はカルボニル基を表し、Ｒｘ
、Ｒａ、Ｒａ２およびＲ６は水素であり、ｎおよびｍは
１である）の化合物を例３７に記載したと同様の方法で
調製し、結果を第■表に示す。

４１　２−チエニル　　ｃＨ，ＨＣｌ １４４−１４６（ＥｔＯＨ） 例４２ １−（３−メトキシフェニル）−３−（３−チアゾリジ
ニル）−１−オンの調製 １５．０２ｇ　（０，１モル）の３−メトキシアセトフ
ェノン、１２．５６ｇのチアゾリジン塩酸塩、１９．０
２ｇ（０，２５モル）のジメトキシメタン、４０ｍ１の
エタノールおよび１０滴の濃塩酸の混合物を撹拌しなが
ら６時間加熱還流し、更に１９．０２ｇ　（０，２５モ
ル）のジメトキシメタンを滴下し、次いで反応混合物を
更に６時間加熱する。冷却後、濃厚法でん物が晶出する
。室温で沈でんした生成物をろ過後、１４．０７　ｇの
物質を得、これをメタノールから再結晶し１１．７ｇ　
（４０，６％）の表題化合物の塩酸塩を得、これは例７
の化合物と完全同一である。

例４３ １−フェニル−３−（３−チアゾリジニル）フロパン−
１−オンの調製 表題化合物の塩酸塩を、アセトフェノンおよびチアゾリ
ジン塩酸塩から先の実施例に従って収率２８．４％で得
る。

メタノールから再結後の融点は１６９〜１７０　’Ｃで
ある。この塩は、例１および例６１記載の塩と同一であ
る。

例４４ ニー（４−フルオロフェニル）・−３−（テトラヒドロ
−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパン−１−オ
ンの調製 ８．２８ｇ　（０，０６モル）の４−フルオロアセトフ
ェノン、１１．０５ｇ　（０，０６モル）のテトラヒド
ロ−１゜３−チアジン臭化水素塩、２．７０ｇ　（０，
０９モル）のパラホルムアルデヒド、２５ｍ１のエタノ
ールおよび０、１モルの４８％臭化水素酸を撹拌しなが
ら加熱還流する。１時間後、更に１．８　ｇ　（０，０
６モル）のパラホルムアルデヒドを滴下し、反応混合物
を更に２時間加熱還流し次いで８０戚のアセトンを添加
する。反応物を一５°Ｃに冷却し、１２．７３　ｇの生
成物を得、これをメタノールから再結晶し、９．０２ｇ
（４５，０％）の表題化合物の輝きのある結晶性臭、化
水素塩を得る（融点２１０〜２１３°Ｃ）。

前記式Ｉ　（式中、Ｒ１はカルボニル基を意味し、Ｒ”
、Ｒ’、Ｒ’　、およびＲｈは水素を意味し、ｍは１で
あり、ｎは２である）の化合物を例４４に記載した如く
調製し、第７表に揚げる。

】い５良（続き） この化合物の調製において、結晶化が困難な臭化水素塩
を、炭酸カリウムで処理し、放出されたアミノケトン塩
基をジクロロメタンで抽出し、常法で塩酸塩に変換する
。

例５８ １−（４−ブロモフェニル）−３−（３−チアゾリジニ
ル）−プロパン−１−オンの調製１２゜５６ｇ（０，１
モル）のチアゾリジン塩酸塩、１９．９　ｇ　（０，１
モル）の４−ブロモアセトフェノン、１２ｄの３６％ホ
ルマリン（０，１４４モル）　、３０ｄのエタノールお
よび濃塩酸の３滴を混合し次いで加熱する。わずかの時
間還流させると、均質溶液が形成する。７時間煮沸後、
溶液を蒸発させ、油状残留物を１０００ｄのアセトンに
撹拌しながら注ぎ次いで沈でんした出発物質をろ別する
。ろ液を蒸発後、残留物をエタノールもしくはメタノー
ルから再結晶し、表題化合物（ｍ、ｐ、　１７０°Ｃ）
を得る。

例５９ ２−（３−チアゾリジニル）アセトフェノンの調製 ５．６７ｇ　　（０，０６３７モル）のチアゾリン、９
．８４（０，０６３７モル）のω−クロロアセトフェノ
ンおよび６．５０ｇ　　（０，０６４３モル）のトリエ
チルアミンのアセトン３０ｒｎ１溶液を２５°Ｃで１２
時間放置する。この間濃厚な結晶性沈でん物が形成し、
これをろ別し、５０ｄの熱アセトンで各々３回洗い、合
したアセトン溶液を冷し５．３０ｇの結晶性沈でん物を
得るが、これは表題化合物の塩基形である。母液を蒸発
後、残留物をエーテルで処理し、更に３．ＯＯｇを得る
が、これは薄層クロマトグラフィーより前者と同一であ
る。両生酸物を一緒にし、常法で塩酸塩にする。

得られた塩をメタノールから再結晶し、４．３５　ｇ（
２８，０％）の表題化合物の塩酸塩（ｍ、ｐ、　１６８
〜１７１℃）を得る。

例６０ ２−　（３−チアゾリジニル）−４’−フルオロアセト
フェノンの調製 例５９のプロセスを行う。但、し、出発物質としてω−
クロロ−４−フルオロアセトフェノンを用い、目的化合
物の塩酸塩を８５％の収率（粗製生成物に対し）で得る
：エタノールがら再結晶後のｍ、ｐ、１６２〜１６３　
℃。

例６１ ８．４３ｇ　　（０，０５モル）のβ−クロロ−プロピ
オフェノン、４．１０　ｇ　　（０，０５モル）の無水
酢酸ナトリウムおよび４．０１　ｇ　（０，０４５モル
）のチアゾリンの３０ｄエタノール溶液を、２５°Ｃで
８時間撹拌する。沈でん物をろ別し、溶液から溶剤を蒸
発させ、油状黄色残留物を常法でアセトンおよびエーテ
ル混合物中、塩酸塩に変換し９．９ｇの生成物を得る。

メタノールから再結晶後、得られた表題化合物の塩酸塩
はｍ、ｐ、　１７０〜１７１　’Ｃを有する。これは例
１および例４３記載の塩酸塩と同一である。

例６２ ３−　（５，５−ジメチル−４−エトキシカルボニル−
３−チアゾリジニル）−１−フェニルプロパン−１−オ
ンの調製 出発物質として、（Ｒ，５）−５，５−ジメチル−４−
エトキシカルボニル−チアゾリジンおよびβ−クロロプ
ロピオフェノンを用い、例６１記載のプロセスに従い、
表題化合物の塩酸塩（ｍ、ρ、１３８°Ｃ；エタノール
から再結晶後）を３４．６％の収率で得る。

例６３ １−（４−クロロフェニル）　−３−（５、５ジメチル
−４−エトキシカルボニル−３−チアゾリジニル）プロ
パン−１−オンの調製 出発物質として、（Ｒ、Ｓ）　−５、５−ジメチル−４
−エトキシカルボニル−チアゾリンおよび４、β−ジク
ロロプロピオフェノンを用い、例６１記載のプロセスに
従い、表題化合物の塩酸塩（ｍ、ｐ。

１３７°Ｃ；エタノールから再結晶後）を８３．６％で
得る。

例６４ １．２−ジフェニル−３−（３−チアゾリジニル）プロ
パン−１−オンの調製 ９．８１　ｇ　　（０，０５モル）のデオキシベンゾイ
ン、５．０２　ｇ　　（０，０４モル）のチアゾリン塩
酸塩、２．００ｇ（０，０６７モル）のパラホルムアル
デヒドおよび０．１−の３７％塩酸を含有する混合物を
撹拌しながら加熱還流する。１時間後、更に１．００　
ｇ　　（０，０３モル）のパラホルムアルデヒドを均質
溶液に少量ずつ添加する。更に４時間反応後、６０−の
アセトンを混合物に加え、冷蔵庫内で冷却する。沈でん
した出発物１１ｔ１．５８ｇを溶液からろ別する。母液
を蒸発後、油状残留物は固化する。この生成物をアセト
ンで処理し、５．９ｇの結晶性物質をろ過して得、これ
を最初にアセトニトリル、次いで２−プロパツールおよ
びエタノールの５対１　（ｖｏｌ／νｏｌ）混合物から
再結晶し、２．１５ｇ　　（１６，１％）の標題化合物
の均質塩酸塩（ａ、ｐ、　１４４〜１４６℃）を得る。

上記の純粋な塩酸塩から、炭酸水素ナトリウムを添加し
て塩基を放出し、次いで２−プロパツールおよびジイソ
プロピルエーテルの１対１（ｖｏｌ／νｏｌ）混合物か
ら再結晶後にメタンスルホ−ネート塩（ｍ、ｐ、　１４
５〜１４６°Ｃ）に変換する。

例６５ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−エトキシ−カ
ルボニル−３−チアゾリジニル）プロパン−１−オンの
調製 １０．６６　ｇ　（０，０２５モル）の４．β−ジクロ
ロプロピオフェノンを、８．０６　ｇ　　（０，０５モ
ル）の４−エトキシカルボニルチアゾリジンおよび４．
３１　ｇ　（０，０５２５モル）の無水酢酸の３０−無
水エタノール懸濁液に２０〜２５°Ｃで撹拌しながら少
量ずつ添加する。５時間撹拌後、塩化ナトリウム沈でん
物をろ別し、ろ液を蒸発させる。濃厚帯黄色オイル状残
留物を９０−の２対１　（ｖｏｌ／ｖｏｌ）アセトン−
エーテル混合物に溶解し、無水炭酸カリウムで振とうす
る。ろ過後、エーテル性塩化水素を加えて溶液を酸性化
し、油状残留物を、アセトンを添加して晶出させる。

生成物をアセトンから再結晶し、表題化合物の塩酸塩６
．４０　ｇ　　（３５，１％）　（ｍ、ｐ、　９５〜９
６°Ｃ）を得る。

例６６ ３−（４−エトキシカルボニル−３−チアゾリジニル）
−１−フェニル−プロパン−１−オンの調製 例６３と同様の方法で処理し、表題化合物の塩酸塩を、
アセトン−エーテル混合物から再結晶して収率３２．７
％（ｍ、ｐ、　８８．５°Ｃ）で得る。

例６７ １−（４−フルオロフェニル）−３−（４−エトキシカ
ルボニル−３−チアゾリジニル）プロパン−１−オンの
調製 アセトンから再結晶後、表題化合物の塩酸塩を収率３９
．１％（ｍ、ｐ、　１０４〜１０５°Ｃ）で得る。

例６８ ３−（４−エトキシカルボニル−３−チアゾリジニル）
−１−（２−チエニル）プロパン−１オンの調製 ルチアゾリジンおよび４．２２ｇ　（０，０５１５モル
）の無酢酸ナトリウムの２５１ｄｌ無水エタノール懸濁
液に添加する。９時間撹拌後、微細白色結晶として沈で
んした塩化ナトリウムをろ別し、ろ液を蒸発後エーテル
性塩化水素溶液を帯黄色油状残留物に加え７．６４ｇ　
（４６，５％）の表題化合物の塩酸塩を得る。

アセトンから再結晶後の融点は９７〜１００　’Ｃであ
る。

例６９ １−（４−クロロフェニル）−３−（５，５−ジメチル
−４−メトキシカルボニル−３−チアゾリジンｌν）プ
ロパン−１−オンの調製モル）の無水酢酸の無水エタノ
ール懸濁液３０−に少量づつ撹拌しながら３０分間室温
で添加する。更に８時間撹拌後、塩化ナトリウムをろ別
し、ろ液を蒸発後、帯黄色オイル残留物をエーテル性塩
化水素溶液を加えて塩酸塩とする。この塩をエタノール
から再結晶し、６４．９％の収率を得る。融点１４０°
Ｃ０ 前記式Ｉ（式中、Ｒ１はカルボニルであり、Ｒ２および
Ｒ６は水素であり、Ｒ３はメトキシカルボニルであり、
Ｒ４およびＲＳはメチルであり、ｍおよびｎは１である
）の化合物を例６９で記載の如く調製し、第■表に示す
。

７０　４−フルオロフェニル　ＨＣｌ　　１３４−１３
６（ＥｔＯＨ）　２２．８７１４−ブロモフェニル　　
ＨＣｌ１４８（ＥｔＯＨ）　　　６２．１キシカルボニ
ルチアゾリジンおよび４．１８　ｇ　（０，０５０９例
７３ １−フェニル−５−（テトラヒドロ−１，３−チアジン
−３−イル）ベント−１−エン−３−オンの調製 ５．４０　ｇ　（０，０３７モル）の４−フェニル−３
−ブテン−２−オン、６．８１　ｇ　（０，０３７モル
）のテトラヒドロ−１，３−チアジン臭化水素酸塩、１
．５０　ｇ　（０，０５モル）のパラホルムアルデヒド
、２０ＩｄのエタノールおよびＯ，ｌ　ｍｌの４８％臭
化水素酸の混合物を撹拌しながら加熱還流する。１時間
後、更に１．２７ｇ（０，０４２モル）のパラホルムア
ルデヒドを加え、反応混合物を更に２時間リフラックス
する。１５ａｄ！のアセトン添加後、結晶性生成物を有
する反応混合物を冷却し、ろ過し８．１ｇの表題化合物
の結晶性臭化水素酸塩を得、これをメタノールから２回
再結晶し、３．９５ｇの純粋な臭化水素酸塩を得る。再
結晶後に得られた沈でん物は、溶媒和したメタノールを
含有しており、これは減圧下７８°Ｃで除去できる。再
結晶した純粋な生成物の収率は３１．２％軸、ｐ、　１
７９℃）である。

例７４ １−　（４−クロロフェニル）−５−（テトラヒドロ−
１，３−チアゾリン−３−イル）ベント−１−エン−３
−オンの調製 例７３記載と同様の方法よりメタノールから再結晶後、
表題化合物を収率４５．１％（ｍ、ｐ、　１８１〜１８
２”Ｃ）で得る。

例７５ ２−ベンジル−１−ベンチルー３−（３−チアゾリジニ
ル）−プロパン−１−オンの調製１０．５１ｇ　（０，
０５モル）の１．３−ジフェニルプロパン−１−オン、
６．２８ｇ　　（０，０５モル）のチアゾリジン塩酸塩
、３．７５　ｇ　（０，１２５モル）のパラホルムアル
デヒドおよび２５ｄの３７％塩酸塩の混合物を６時間撹
拌しながら加熱還流する。冷却後、２．５０ｇの白色生
成物が反応混合物から沈でルし、これは未変化のチアゾ
リジン塩酸塩である。ろ液を蒸発後、薄黄色残留物１６
．５２　ｇを、２０Ｉｄのエーテルで各々３個洗浄する
。７．８０ｇの表題化合物を得、白色粉末様物質を得、
これを水に懸濁させ、不溶性部分を２−プロパツールか
ら２回再結晶し、表題化合物の塩酸塩３．５０ｇ　　（
２０，１％）（ｔｐ、　１３４°Ｃ）を得る。

例７６ １−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチル−３
−チアゾリジニル）プロパン−１−オンの調製 ３．７３ｇ　　＜０．０２モル）のβ−クロロ−４−フ
ルオロプロピオフェノンを、２．０６　ｇ　　（０，０
２モル）の２＝メチル−チアゾリジンおよび１．６４　
ｇ　　（０，０２モル）の無水酢酸ナトリウムの２０ｄ
エタノール懸濁液に撹拌しながら少量ずつ３０分にわた
って添加する。

更に３時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を油状黄色残留物に添加し、次いで３
０１１のエーテルで各々２回抽出する。

留出物を乾燥蒸発させ、油状残留物をアセトンに溶解し
、４８％臭化水素酸によって酸性化する。

４．２６　ｇの白色結晶性生成物を得、これをエタノー
ルから２回再結晶し２．００　ｇ　　（２９，９％）の
表題化合物の臭化水素酸塩（ｍ、ｐ、　１５１〜１５２
℃）を得る。

前記式Ｉ　（式中、Ｒ１はカルボニルであり、Ｒ”、Ｒ
’、Ｒ’　、およびＲ５は水素であり、ｎおよびｍは１
である）の化合物を例７６記載と同様に調製し、第４表
に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒは所望によりモノ−もしくはポリ置換され
   たアリールまたはヘテロアリール基を表わし； Ｒ＾１はカルボニルもしくは（Ｃ＿２＿〜＿６アルケニ
   ル）カルボニル基を表わし； Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、フェニルもし
   くはフェニル（Ｃ＿１＿〜＿４アルキル）基を表わし；
   Ｒ＾３は水素または（Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ）カル
   ボニル基を表わし； Ｒ＾４およびＲ＾３は互いに独立に水素もしくはＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル基を表わし； Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基もしくはハロ
   フェニル基を表わし； ｍは０または１であり；更に ｎは１または２である； 但し、ｍが０である場合、Ｒ＾２は水素を表わす）で表
   わされる新規な窒素−およびイオウ−含有複素環式化合
   物およびこれらの化合物の酸付加塩。 ２、前記式 I （式中、Ａｒは、所望によりハロゲン、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、
   ニトロ、フェニル（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ）、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
   フィニル、ハロフェニル、フェニルもしくはピペリジノ
   ブエニル基によりモノ−もしくはポリ置換されたフェニ
   ルもしくはチエニル基であり； Ｒ＾１はカルボニルもしくはエチレンカルボニル基を表
   わし； Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、フェニルもし
   くはベンジル基を表わし； Ｒ＾３は水素もしくは（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ）カ
   ルボニル基を表わし； Ｒ＾４およびＲ＾５は互いに独立に、水素もしくはＣ＿
   １＿〜＿４アルキル基を表わし；Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルキル基またはハロゲンにより置換されたフ
   ェニル基を表わし； ｍは０または１であり；さらに ｎは１または２である； 但し、ｍが０である場合、Ｒ＾２は水素を表わす）を有
   する請求項１記載の化合物および該化合物の酸付加塩。 ３、次の化合物； １−（４−メチルチオフェニル）−３−（３−チアゾリ
   ジニル）プロパン−１−オン、 １−（４−クロロフェニル）−３−（３−チアゾリジニ
   ル）プロパン−１−オン、 １−（４−フルオロフェニル）−３−（３−チアゾリジ
   ニル）プロパン−１−オン、 １−（２−チエニル）−３−（３−チアゾリジニル）プ
   ロパン−１−オン、 １−（４−フルオロフェニル）−３−（５，５−ジメチ
   ル−４−メトキシカルボニル−３−チアゾリジニル）プ
   ロパン−１−オン、 １−（４−ブロモフェニル）−３−（３−チアゾリジニ
   ル）プロパン−１−オン、 １−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−３−（３
   −チアゾリジニル）プロパン−１−オン、 １−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−３−（３−
   チアゾリジニル）プロパン−１−オン、１−（５−クロ
   ロ−２−チエニル）−３−（３−チアゾリジニル）プロ
   パン−１−オン、 １−フェニル−３−（３−チアゾリジニル）プロパン−
   １−オン、 １−フェニル−２−メチル−３−（３−チアゾリジニル
   ）プロパン−１−オン、 １−（４−フェニルフェニル）−３−（テトラヒドロ−
   １，３−チアジン−３−イル）プロパ−１−オンおよび １−（５−エチル−２−チエニル）−３−（３−チアゾ
   リジニル）プロパン−１−オン から成る群から選ばれる請求項１記載の化合物並びに該
   化合物の酸付加塩。 ４、有効成分として、前記式 I （式中、Ａｒ、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、ｍおよび
   ｎは請求項１で定義した意味と同じである、但し、ｍが
   ０の場合、Ｒ＾２は水素である）で表わされる請求項１
   記載の化合物又はそれらの医薬として許容されうる酸付
   加塩並びに製薬産業で通常用いられる担体および／また
   は添加剤を含んでなる医薬組成物。 ５、有効成分として、前記式 I （式中、Ａｒ、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、ｍおよび
   ｎは請求項２で定義した意味と同じである、但し、ｍが
   ０の場合Ｒ＾２は水素である）の化合物、またはその医
   薬として許容され得る塩並びに製薬産業で通常用いられ
   る担体および／または添加剤を含んでなる、請求項４記
   載の組成物。 ６、請求項１記載の化合物および該化合物の酸付加塩の
   製造方法であって、 ａ）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｍは前記式 I で
   定義した意味であり、Ｘはハロゲンを表す） で表わされるケトンを、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびｎは前
   記式 I で定義した意味と同じである） で表される複素環式化合物と反応させ、更に所望により
   得られた式 I の化合物をその酸付加塩に変換するか；
   または ｂ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記式 I で定義
   した意味と同じである） で表されるケトンを、イオウおよび窒素を含有する前記
   式III（式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および
   ｎは前記式 I で定義した意味と同じである）の複素環
   式化合物の塩およびホルムアルデヒドもしくはホルムア
   ルデヒド源と反応させ前記式 I （式中、Ａｒ、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびｎは
   式 I で定義した意味と同じであり、ｍは１である）の
   化合物を得ることを含んでなる、前記製造方法。 ７、前記ａ）法又はｂ）法において極性溶剤、好ましく
   はＣ＿１＿〜＿６アルカノールまたはケトン中で反応を
   行う、請求項６記載の方法。 ８、前記ａ）法において、酸結合剤として低級第三アミ
   ン、好ましくはトリメチルアミン、もしくは酢酸ナトリ
   ウムを用いる、請求項６記載の方法。 ９、前記ｂ）法において、ホルムアルデヒド供与物質と
   してパラホルムアルデヒドもしくはジメトキシメタンを
   用いる、請求項６記載の方法。 １０、有効成分としての請求項６記載の方法で得られた
   請求項１記載の式 I の化合物又はその医薬として許容
   され得る酸付加塩を製薬産業で通常用いられる担体およ
   び／または添加剤と混合し次いでそれらを医薬組成物に
   変換することを含んでなる、医薬組成物の製造方法。 １１、請求項１記載の式 I の化合物またはその医薬と
   して許容され得る塩の治療的に有効な量を用いることを
   特徴とする、種々の原因からの低酸素症の脳損傷、例え
   ば老年痴呆、アルツハイマー疾患、アテローム硬化に続
   く低酸素症、多重梗塞性痴呆又はコングニチブ（ｃｏｎ
   ｇｎｉｔｉｖｅ）機能の障害を患う患者の治療方法。