HU204040B - Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204040B HU204040B HU893474A HU347489A HU204040B HU 204040 B HU204040 B HU 204040B HU 893474 A HU893474 A HU 893474A HU 347489 A HU347489 A HU 347489A HU 204040 B HU204040 B HU 204040B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compounds
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (D általános képletú, új tiazolok és tiazinok- a képletben
Ar jelentése adott esetben egy nitro-, benzil-oxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, alkil-szulfinil, piperidino-, fenil- vagy halogén-fenil- vagy egy-három rövidszénláncú alkil- és/vagy alkoxicsoporttal vagy egy-két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,
R1 jelentése karbonil- vagy olyan -CH-CH-CO-csoport, amelynek -CH- csoportjához kapcsolódik az Ar-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karhoml-csoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m értéke 0 vagy 1 és n értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor R2 csak hidrogénatomot jelenthet és savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek biológiailag aktívak, jelentős agyi antihypoxiás hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új (I) általános képletú vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az alkilcsoportok önmagukban vagy más csoportok részeiként egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportok, amelyek a szénatomszámra megadott korlátoktól (1-6) függően lehetnek például metil-, etil-, n- vagy ί-propil-, η-, szék- vagy terc-butil, illetve n- vagy i-pentil vagy n- vagy i-hexilcsoportok.
R2 fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként előnyösen benzilcsoportot jelent.
A halogénatom helyettesítőként a fluor-, a klór-, a i bróm- vagy a jódatom jöhetnek szóba.
Az (I) általános képletú vegyületek m értékétől függően olyan a- vagy β-amino-ketonoknak tekinthetők, amelyek nitrogénatomja egyúttal még egy kénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrű tagja. <
A β-amino-ketonok vagy más névvel Mannich-ket15 onok jól ismertek. Kémiai tuolajdonságaikat egyebek között F. F. Blicke: Organic Reactions Vol. 1. p. 303341. [J. Wiley, New York, London, (1942)]; B, Reichert Die Mannich-Reaktion [Springer Verlag, Berlin Göttingen-Heidelberg, (1959)]; H. Hellmann-G. Opitz: i a-Aminoalkylierung [Verlag Chemie, Weinheim/Beigstr. (1960)] irodalmi helyeken foglalják össze.
Ebben a körben az eddig leírt vegyülettípusok igen változatosak, a konkrét vegyületek száma igen nagy. Gyógyászati szempontból jelentősebb β-ketonok például a 9330 és a 9565 sz. NDK szabadalmi leírásban leírt helyi érzéstelenítő hatású propipokain-hidrogénklorid [3-(l-piperidinil)-l-(4-propoxi-fenil)-l-propanon], vagy a 144 997 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett értágítő, valamint centrális izomrelaxáns hatású tolperizon-hidrogén-klorid [2-metil-l-(4-metil-fenil)-3-(l-piperidiniI)-l-propanon]. Ide sorolható még a koronáriára ható oxifedrin-hidrogén-klorid [R(R*,S*)-3-[(2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etiI)-amino]l-(3-metoxi-fenil)-l-propanon], amelyet az 1 439 574 sz. német szabadalmi leírás ismertet és az a-receptorblokkoló hatású, a 2 252 344 sz. német közrebocsátási iratban leírt 6-[3-(3-fenil-pirroIidino)-propionil]-benzodioxán.
M. Celadnik, K. Palát, A. Sehere, C. Vrba: Arch. Pharm. 291:3 (1958) irodalmi helyen tiomorfolinilcsoporttal helyettesített két β-amino-ketont ismertetnek. Ezt a két vegyületet helyi érzéstelenítőszerként említi a hivatkozott irodalom.
Az (I) általános képletű vegyietekhez szerkezetileg közelállónak tekinthető γ-amino-ketonok sorából megemlíthető a haloperidol néven ismert, neurolpetíkus tulajdonságú 4-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidínil]-l-(4-fluor-fenil)-l-butanon, amelynek nagyszámú szerkezeti analógja ismert. Ugyanebbe a csoportba tartozik a vérnyomáscsökkentő hatású pitenodil, amelynek kémiai neve (2-[4-(3-tenoil-propil)-l-piperazinil]etilj-dimetil-karbamát. A 865 314 és 870 700 sz. német szabadalmi leírások ismertetik az ugyancsak γ-aminoketon típusú vegyületet, a methadon néven ismert analgetikumot, amely kémiailag 6-(dimetil-amino)-4,4-difenil-3-heptanon.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek tiazolidinszármazékok, ha n értéke 1. Az ismert tiazolidinszármazékok közül a farmakológiailag is aktív vegyületek száma kicsi. Példaként az anthelmintikus ha2
HU 204 040 Β tású 3-metil-5-[(4-nitro-fenil)-azo]-2-tioxo-4-tiazobdinon, a nitrodan említhető meg.
Abban az esetben ha n értéke 2, akkor az (I) általános képletű vegyületek tetrahidro-l,3-tiazin-származékok. A szerkezetileg közelálló vegyületek közül az 5,6-dihidro4H-l,3-tiazin vázú xilazin említhető meg, de ez nem tartozik az amino-ketonok csoportjába. A xilazin az állatgyógyászatban használt sebészeti analgetikum.
Ezzel szemben azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben megadott - jelentős agyi antihypoxiás hatással rendelkeznek.
Az antihypoxiás hatás vizsgálata éber egereken történik normobárikus hypoxiában. 5 hím egeret 3 1-es üveghengerbe helyezünk, amelyen 96% nitrogént és 4% oxigént tartalmazó gázkeveréket áramoltatunk át. A behelyezéstől az utolsó légzőmozgásig eltelt időt, mint túlélési időt regisztráljuk. Védettnek minősítjük azokat az állatokat, amelyek a kontrollcsoport átlagos túlélési idejénél 100%-kal hosszabb ideig élnek.
Az anyagokat 10-10 állatnak intraperitoneálisan adjuk be 50 mg/testsúly kg dózisban, 30 perccel az üveghengerbe helyezés előtt. Az átlagos túlélési időt, a kontrollcsoporthoz viszonyított túlélési időmeghosszabbodást %-ban és a védett állatok százalékát az I. táblázatban tüntetjük fel.
I. táblázat
A hatóanyag előállítási példaszáma | Túlélési idő | védés [%] | |
[perc] | [%] | ||
kontroll | 6,32 | 100 | 0 |
1 | 9,35 | 148 | 30 |
8 | 8,27 | 131 | 20 |
34 | 12,76 | 202 | 70 |
17 | 11,00 | 174 | 60 |
18 | 10,58 | 167 | 50 |
19 | 7,90 | 125 | 20 |
22 | 9,27 | 147 | 30 |
49 | 9,72 | 154 | 30 |
kontroll | 5,78 | 100 | 0 |
12 | 10,28 | 178 | 40 |
35a | 10,75 | 186 | 60 |
20 | 7,85 | 136 | 20 |
30 | 8,40 | 145 | 40 |
37 | 12,22 | 211 | 60 |
38 | 9,95 | 172 | 30 |
39 | 10,43 | 180 | 40 |
41 | 8,91 | 154 | 20 |
kontroll | -3,05 | 100 | 0 |
27 | 5,32 | 174 | 20 |
70 | 5,78 | 189 | 60 |
A táblázat adataiból látható, hogy a különböző példák szerint előállított vegyületek mindegyike rendelkezik antihypoxiás aktivitással, ami a túlélési idő megnyúlásában nyilvánul meg.
A találmány szerinti vegyületek antihypoxiás hatását az asphyxiás anoxia és a hypobárikus hypoxia módszerével is igazoljuk. Ezen módszereknél orális adagolást alkalmazunk és ezzel a vegyületek orális hatékonyságát is bizonyítjuk, ami lehetővé teszi a hatóanyagok terápiás alkalmazhatóságát tabletta formájában is.
Az alkalmazott módszerek a következők;
Asphyxiás anoxia [Caillard C. és tsai: Life Sci. 16: 1607 (1975)]:
az egereket 16 órás éheztetés után orálisan kezeljük, majd kezelés után 1 órával 100 ml-es jól záródó üvegekbe helyezzük. A lezárástól az utolsó légzőmozgásig eltelt időt, mint túlélési időt regisztráljuk. Védettnek minősítjük azokat az állatokat, amelyek a kontrollcsoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal hosszabb ideig élnek.
Hypobárikus hypoxia [Baumel J. és tsai: Proc. Soc. Exptl. Bioi. NY. 132:629 (1969)]:
órán át éheztetett egereket orálisan kezelünk a találmány szerinti vegyűletekkel, majd a kezelés után 1 órával exszikkátorba helyezzük őket. Az exszikkátorban a nyomást 20 másodperc alatt 170 Hgmm-re csökkentjük, és ettől az időtől kezdve az utolsó légzőmozgásig regisztráljuk a túlélési időt. Védettnek minősítjük azokat az állatokat, amelyek a kontrollcsoport átlagos túlélési idejénél 100%-kal tovább éltek.
Mindkét módszernél a védett állatok %-ából probitanalízissel EDjo-értéket számolunk, azaz azt a dózist, amely a kezelt állatok felét hypoxiával szemben védetté teszi.
Az orális kezelés antihypoxiás hatására vonatkozó vizsgálati eredményeket a Π. táblázatban foglaljuk össze.
Π. táblázat
A hatóanyag előállítási példaszáma | ED» mg/kg per os | |
asphyxiás anoxia | hypobárikus hypoxia | |
35a | 18,3 | 58,7 |
17 | 55,0 | 60,0 |
A táblázat adataiból látható, hogy a vegyületek orális hatékonysággal is rendelkeznek. A 4-fluor-feniIszubsztitúció különösen előnyösnek mutatkozik.
A vegyületek antihypoxiás hatása terápiásán is jól alkalmazható az agy különböző eredetű hipoxiás károsodásaiban, szenilis demenciában, Alzheimer-kórban, atherosclerosist követő hypoxiában, multi-infarktusos demenciában és a kognitív funkció zavaraiban. A terápiás dózis 0,1-40 mg/testtömeg kg.
A találmány szerinti hatóanyagok toxicitását egereken határoztuk meg. Orális adagolás mellett a hatóanyagok LDío-értéke 646 mg/testtömeg kg, intravénás adagolás mellett 108 mg/testtömeg kg.
A találmány szerint az (I) általános képletű új tiazolok és tiazonok - a képletben
Ar jelentése adott esetben egy nitro-, benzil-oxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, alkil-szulfinil, piperidino-,
HU 204 040 Β fenil- vagy halogén-fenil- vagy egy-három rövidszénláncú alkil- és/vagy alkoxicsoporttal vagy egy-két haIogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, 5
R1 jelentésekarbonil- vagy olyan^CH-CH-CO-csoport, amelynek -CH- csoportjához kapcsolódik az Ar-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(I-4 szénatomos alkil)-csoport, 10
R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikilcso- 15 port vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, m értéke 0 vagy 1 és n értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor R2 20 csak hidrogénatomot jelenthet úgy állíthatók elő, hogy
a) egy (TV) általános képletű ketont - a képletben
Ar, R1, R2 jelentése, valamint m értéke a fent megadott és X jelentése halogénatom - egy (üt) általános képle- 25 tő kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyülettel - a képletben R3, R4, R5, R6 jelentése és n értéke a fent megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk; 30
b) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1 - Ar, R1, R2, R3,
R4, R5, R6 jelentése és n értéke a fent megadott - egy (Π) általános képletőketont - a képletben Ar, R1 és R2 a fent megadott jelentésű - egy (ΠΙ) általános képletű 35 kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület sójával - a képletben R3, R4, R5, R6 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - és formaldehidet leadó anyaggal vagy formaldehiddel reagáltatunk.
A találmány szerinti a) eljárás előnyösen úgy való- 40 sítható meg, hogy egy (ΠΙ) általános képletű heterociklusos vegyületet, bázis formájában egy (IV) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk poláris oldószerben pL aceton-, etanol- vagy acetonitril-oldószerben olyan savmegkötőszert alkalmazva, amely a 45 reakció során keletkező HX savat megköti. Savmegkötőszerként használhatunk kis szénatomszámú tercier aminokat, előnyösen trietil-amint vagy 1-metil-piperidint, vagy a HX savnál gyengébb savak, célszerűen szerves savak sóját, előnyösen nátrium-acetátot. Abban 50 az esetben, ha olyan (TV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelynek képletében m értéke 0, célszerű a reakcióelegyet hűteni.
A bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben sóvá alakíthatjuk. 55
Sóképzésre mind az (I), mind pedig a (ΠΓ) általános képletű vegyületek esetében a gyógyászatilag alkalmazható ásványi savak a legmegfelelőbbek. így célszerűen a sósav, a brőmhidrogénsav, a kénsav és mások jönnek szóba. Az (I) általános képletű vegyületek ese- 60 tében a sóképző- elsősorban a vegyület vízoldhatóságának növelése érdekében - egy gyógyászatilag alkalmazható szerves sav, előnyösen metánszulfonsav, fumársav és hasonlók is lehetnek.
A nyersterméket átkristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás előnyösen úgy valósítható meg, hogy egy (Π) általános képletű aromás ketont, poláris oldószerben parafonnaldehiddel és egy (Hl) általános képletű heterociklusos vegyület sójával melegítés közben, kondenzációs reakcióba viszünk. Oldószerként előnyösen etanolt vagy 2-propanolt használunk. A paraformaldehidet célszerű feleslegben, a ketonra számítva általában 2,5-szeres mólarányban alkalmazni és nem egyszerre, hanem két adagban a reakcióba vinni. Aparafonnaldehid depolimerizációját savval katalizálhatjuk, célszerűen a (ΠΙ) általános képletű heterociklusos vegyület sőképzéséhez felhasznált savval.
Paraformaldehid helyett formaldehidet is alkalmazhatunk, célszerűen vizes oldatban. Ekkor a homogén reakcióközeg biztosítására vízzel elegyedő szerves oldószer - előnyösen etanol vagy metanol - jelenlétében hajtjuk végre a reakciót Használhatunk paraformaldehid helyett olyan vegyületeket is, amelyek a reakció során formaldehiddé és olyan vegyületté alakulnak át, amelyek a reakció során formaldehiddé és olyan vegyületté alakulnak át, amelyek a kívánt reakciót nem befolyásolják. Ennek a követelménynek felelnek meg egyebek között a formaldehid alacsony szénatomszámú alifás alkoholokkal képzett acetáljai, előnyösen a dimetoxi- vagy dietoxi-etán. Az acetálokat is célszerű több adagban a reakcióba vinni.
A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan lehet követni és segítségével az optimális reakcióidő is megállapítható. Az (I) általános képletű vegyület legtöbb esetben a reakció befejezése után hűtésre kiválik. Ellenkező esetben célszerű más, a felhasználttal elegyedő oldószer, pl. aceton hozzáadásával a kristályosodást elősegíteni. A nehezen kristályosodó (I) általános képletű végtennék sójából vizes közegben alkálifém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal a bázist felszabadítjuk, amelyet egy apoláris oldószerrel extrahálunk, majd a bázist a szokásos módon végzett izolálás után a kívánt sóvá alakítjuk.
A nyers φ általános képletű vegyület átkristályosítását a szokásos módon végezzük. Célszerű erre a metanolt önmagában vagy metanol-etanol elegyet használni, mert így a nyersterméket kísérő (ΙΠ) általános képletű heterociklusos vegyület sójától meg lehet szabadítani. Természetesen más poláris oldószert, pl. acetont, acetonitrilt is használhatunk. A végtermék egységességét szintén vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük.
A (Π), a (ΙΠ) és a (TV) általános képletű kiindulási anyagok általában ismertek és az ilyen típusú vegyületek esetében szokásos módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt például tabletta, drazsé
HU 204 040 Β vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóznátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pixrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilopektint vagy formaldehid-kazeint, stb. is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot, stb. alkalmazhatunk. Folyékony orális készítményként például szuszpenziót, szirupot, elixírt állíthatunk elő, melyek vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak.
A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium-só, stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer-színezékek, élelmiszer-festéklakkok, aromaanyagok, vasoxidpigmentek, stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat) használhatjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például etilén-diamintetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. A megadott kitermelési értékek állandó olvadáspontig tisztított vegyületekre vonatkoznak.
1. példa
24,0 g (0,2 mól) acetofenon, 25,12 g (0,2 mól) tiazolidin- hidrogén-klorid és 9,0 g (0,3 mól) paraformaldehid 60 cm3 etanollal készített szuszpenzióját kevertetés és reflux mellett melegítjük. Egy órai reakció után további 6,0 g (0,2 mól) paraformaldehidet adunk a reakcióelegyhez, és három órai reakció után a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk. 39,5 g kristályos anyagot kapunk, amelyet 1400 cm3 metanolból átkristályosítunk. 30,7 g egységes tiszta anyagot nyerünk, amely l-fenil-3-(3-tiazolidinil)-propán-l-on-hidrogén-klorid. Kitermelés 59,6%. Olvadáspont 170-171 °C.
A termék hidrogén-bromid-sója 169 °C-on olvad.
AΙΠ. táblázatban foglaljuk össze azokat az 1. példában leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 karbonilcsoport, R3, R4, R5, R6 jelentése hidrogénatom, m értéke 1 és n értéke 1. A táblázatokban olvadáspontértékek után zárójelben adjuk meg az átkristályosításhoz használt oldószert.
ΙΠ. táblázat
Példaszám | Ar | R2 | Só | Olvadáspont [°C] | Kitermelés [%] |
2 | 4-metil-fenil | H | HBr | 166 (EtOH-MeOH) | 48,5 |
2a | 4-metil-fenil | H | HC1 | 156-157 (EtOH) | |
3 | 3-metil-fenil | H | HBr | 139 (EtOH) | 39,2 , |
3 a | 3-metil-fenil | H | HC1 | 138-139 (EtOH-MeOH) | — |
4 | 2,4-dimeül-fenil | H | HBr | 171 (acetonitril) | 50,5 |
4a | 2,4-dimetil-fenil | H | HC1 | 165-166 (MeOH) | |
5 | 4-fenil-fenil | H | HBr | 189 (etándiol-EtOH) | 91,3 |
5a | 4-fenil-fenil | H | HC1 | 173 (etándiol-EtOH) | |
6 | 2-metoxi-fenil | H | HC1 | 139-140 (MeOH-éter) | 33,4 |
7 | 3-metoxi-fenil | H | HC1 | 148-150 (MeOH) | 69 |
8 | 4-metoxi-fenil | H | HBr | 162 (EtOH-aceton) | 69,1 |
9 | 3,5-dimetoxi-fenil | H | HC1 | 173 (MeOH) | 59,4 |
HU 204040 Β
Példaszám | Ar | R2 | Só | Olvadáspont [’C] | Kitermelés [%] |
10 | 3,4-dimetoxi-fenil | H | HCl | 171-172 (MeOH) | 78,8 |
11 | 2,4-dimetoxi-fenil | H | HBr | 152-153 (MeOH-aceton) | 21,3 |
12 | 2-metil-4-metoxi- -fenil | H | HCl | 153 (EtOH) | 48,6 |
13 ~ | 3-metil-4-metoxi- -fenil | H | HCl | 150-151 (EtOH) | 56 |
14 | 3,4,5-trimetoxi-fenil | H | HCl | 162-163 (EtOH) | 76(2 |
15 | 4-(4-fluor-fenil)- -fenil | H | HCl | 173 bomlik (MeOH) | 69,1 |
16 | 2-fluor-fenil | H | HBr | 165-167 (EtOH-aceton) | 62,5 |
17 | 4-kIór-fenil | H | HBr | 189 (MeOH-EtOH) | 57,6 |
18 | 4-bróm-fenil | H | HBr | 189-189,5 (EtOH-aceton) | 56,9 |
19 | 3,4-diklór-fenil | H | HCl | 155-158 (MeOH) | 11 |
20 | 3-nitro-fenil | H | HCl | 148-149 (MeOH) | 28 |
21 | 3-klőr-4-fluor-fenil | H | HCl | 137-139 (2-propanoI) | 38,2 |
22 | fenil | -ch3 | HBr | 136 (2-propanol) | 64,9 |
23 | 4-metil-fenil | -ch3 | HBr | 145 (2-butanon-acetonitril) | 36,4 |
24 | 2,4-dimetil-fenil | -ch3 | HBr | 151 (2-propanol) | 54,2 |
25 | 4-metoxi-fenil | -ch3 | HCl | 138-139 (acetonitríl) | 83,7 |
26 | 4-(benzil-oxi)-fenil | -ch3 | HCl | 143-145 (MeOH-acetonitril) | 66,4 |
27 | 4-fluor-fenil | -ch3 | HCl | 146-147 (EtOH-éter) | 32,2 |
28 | 4-klór-fenil | -ch3 | HBr | 168 (acetonitríl) | 36,1 |
29 | 3,4-diklőr-fenil | -ch3 | HCl | 146-148 (2-propanol) | 12,4 |
30 | 4-bróm-fenil | -ch3 | HCl | 158-160 (MeOH) | 67 |
31 | 4-(metil-szulfinil)- -fenil | H | HCl | 165,5-166 (MeOH) | 32,5 (a nyerstermékre) |
32 . | 4-klór-fenil | -c2h5 | HCl | 150-151 (EtOH) | 81,2 |
33 | 4-(4-fluor-fenil)- -fenil | -ch3 | HCl | 164,5 (MeOH) | 50,8 |
Rövidítések: MeOH metanolt, EtOH etanolt jelent
34. példa
16,62 g (0,1 mól) 4-(metil-tio)-acetofenon, 12,56 g (0,1 mól) tiazolidin-hidrogén-klorid, 4,5 g (0,15 mól) paraformaldehid, 35 cm3 etanol és 3 csepp cc. sósav keverékét kevertetés és reflux közben melegítjük. 1 óra múlva további 3,0 g (0,1 mól) paraformaldehidet adunk a reakcióelegyhez. A kikristályosodó 20,3 g anyagot kiszíűjük, metanolból átkrístályosítjuk, majd további tisztítás céljából tömény kálium-karbonát-oldattal a bázist felszabadítjuk. A csaknem színtelen olajból éteres sósavval újra sót készítünk, amelyet metanolból kristályosítunk át. 12,73 g l-[4-(metiltio)-fenil]-3-[3-tiazolidinií]-propán-l-on-hidrogénkloridot nyerünk. Kitermelés: 41,9%. Olvadáspont: 153-154,5 ’C.
35. példa
a) 25,51 g (0,15 mól) tiazolidin-hidrogén-bromíd, 20,7 g (0,15 mól) 4-fluor-acetofenon, 6,75 g (0,225 mól) paraformaldehid, 40 cm3 etanol és 3 csepp 48%os hidrogén-bromid keverékét kevertetés és reflux közben melegítjük. 1 órai reakció után további 4,50 g (0,15 mól) paraformaldehidet adagolunk a reakcióelegyhez, és még 2 órán át melegítjük reflux mellett. Eközben erős kristálykiválás indul meg. A szobahőmérsékletre lehűtött reakcióelegyből kiszűrjük a 39,2 g kristályos anyagot, amelyet metanolból kétszer átkristályosítunk. 28,6 g, kromatográfiásan egységes, kristályos l-(4-fluor-fenil)-3-(3-tiazoIidinil)-propán-l-on-hidrogén-bromidot nyerünk. Kitermelés: 59,5%. Olvadáspont: 173,5-174’C.
b) A tennék hidrogén-klorid-sója 146,5-147,5 ’C-on olvad, etanolból történő átkristályosítás után.
36. példa
20,4 g (0,085 mól) 4-piperidino-acetofenon-hidrogén-klorid, 10,04 g (0,08 mól) tiazolidln-hidrogén-klorid, 3,60 g (0,12 mól) paraformaldehid, 50 cm3 2-propanol és 2 csepp cc. sósav keverékét reflux és kevertetés közben melegítjük. 1 órai reakció után 2,40 g (0,08 mól) parafonnaldehidet adagolunk még a reakcióelegyhez, és további 4 órán át melegítjük. Ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, a kivált anyagot kiszűrjük, és a csaknem fehér, 20,7 g kristályos anyagot metanolból háromszor átkrístályosítjuk. 8,60 g 1(4-piperidino-fenil)-3-(3-tiazolidinil)-propán-l-on-dihidrogén-klorid keletkezik. Kitermelés: 26,2%. Olvadáspont 156-158 ’C.
HU 204 040 Β
37. példa
7,0 g (0,055 mól) 2-acetil-tiofén, 6,91 g (0,055 mól) tiazolidin-hidrogén-klorid, 2,50 g (0,083 mól) paraformaldehid, 25 cm3 etanol és 2 csepp cc. sósav keverékét reflux és kevertetés közben melegítjük. 3 órai reakció 5 után még 1,63 g (0,054 mól) paraformaldehidet adagolunk a reakcióelegyhez, és további 4 órán át melegítjük. A lehűlt reakcióelegyhez 50 cm3 acetont adunk és a kivált 11,28 g anyagot kiszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. 8,0 g l-(2-tienil)-3-(3-tiazolidinil)propán-l-on-hidrogén-kloridot kapunk. Kitermelés: 55,1%. Olvadáspont: 176 ’C.
AIV. táblázatban foglaljuk össze azokat a 37. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R1 karbonilcsoport, R3, R4, R5, R6 hidrogénatom jelentésű, m értéke 1 és n értéke 1.
IV. táblázat
Példaszám | Ar | R2 | Só | Olvadáspont [’C] | Kitermelés [%] |
38 | 5-etil-2-tienil | H | HCI | 151-152 (EtOH) | 41 |
39 | 5-klór-2-tienil | H | HCI | 149-150 (MeOH) | 365 |
40 | 5-bróm-2-tienil | H | HCI | 162-163 (MeOH-diizopropil-éter) | 12,3 |
41 | 2-tienil | -ch3 | HCI | 144-146 (EtOH) | 6,4 |
42. példa
15,02 g (0,1 mól) 3-metoxi-acetofenon, 12,56 g tiazolidin- hidrogén-klorid, 19,02 g (0,25 mól) dimetoxi-metán, 40 cm3 etanol és 10 csepp cc. sósav keve- 25 rékét 6 órán át reflux és kevertetés mellett melegítjük. Ekkor további 19,02 g (0,25 mól) dimetoxi-metánt adagolunk a reakcióelegyhez, és 6 órán át melegítjük.
A reakcióelegy lehűlésekor erős kristálykiválás történik. A szobahőmérsékleten kivált és leszűrt 14,7 g 30 anyagot metanolból átkristályosítjuk. A kapott 11,7 g l-(3-metoxi-fenil)-3-(3-tiazolidinil)-propán-l-onhidrogén-klorid 148,5-150 °C-on olvad. A kapott vegyület mindenben azonos a 7. példában leírt vegyülettel. Kitermelés: 40,6%. 35
43. példa
Az előző példa szerint eljárva acetofenonból és tiazolidin-hidrogén-kloridból kiindulva állítjuk elő az 1fenil-3-(3-tiazolidinil)-propán-l-on-hidrogén-kloridot. 40 Kitermelés: 28,4%. Olvadáspont: 169-170 ’C, metanolból átkristályosítva. A vegyület azonos az 1. és a 61. példákban leírt vegyülettel.
44. példa
8,28 g (0,06 mól) 4-fluor-acetofenon, 11,05 g (0,06 mól) tetrahidro-l,3-tiazin-hidrogén-bromid, 2,70 g (0,09 mól) paraformaldehid, 25 cm3 etanol és 0,1 cm3 48%-os hidrogén-bromid keverékét kevertetés és reflux közben melegítjük. 1 órai reakció után még 1,8 g (0,06 mól) paraformaldehidet adagolunk a reakcióelegyhez, további 2 órai reakció után pedig 80 cm3 acetont. Az elegyet kb. -5 ’C-on tartva 12,73 g anyag válik ki, amelyet metanolból átkristályosítunk. Ekkor 9,02 g csillogó, kristályos l-(4-fluor-fenil)-3-(3-tetrahidro-1,3 -tiazinil)-1 -on-hidrogén-bromidot kapunk. Kitermelés: 45,0%. Olvadáspont: 201-203 ’C.
Az V. táblázatban foglaljuk össze azokat a 44. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 karbonilcsoport, R3, R4, R5, R6 hidrogénatom jelentésű, m értéke 1 és n értéke 2.
V. táblázat
Példaszám | Ar | R2 | Só | Olvadáspont [’C] | Kitermelés [%] |
45 | fenil | H | HBr | 181 (MeOH-EtOH) | 54,7 |
46 | 3-metil-fenil | H | HBr | 168 (MeOH-EtOH) | 32,7 |
47 | ' 4-metil-fenil | H | HBr | 194 (MeOH-EtOH) | 40,0 |
48 | 2,4-dimetil-fenil | H | HBr | 167-168 (MeOH-2-propanol) | 295 |
49 | 4-fenil-fenil | H | HBr | 186-188 (MeOH-EtOH) | 595 |
50 | 3-metoxi-fenil | H | HBr | 164-165 (EtOH) | 445 |
51 | 4-metoxi-fenil | H | HBr | 201 (MeOH-dimetil-formamid) | 65,4 |
52 | 3,4-dimetoxi-fenil | H | HBr | 195 (MeOH) | 445 |
53 | 3,4,5-trimetoxi-fenil | H | HBr | 210-212 (MeOH) | 58,6 |
54 | 4-fluor-fenil | -CH3 | HCI* | 166 (2-butanon- | 38,8 |
-acetonitril)
HU 204040 Β
Példaszám | Ar | R2 | Só | Olvadáspont [’C] | Kitermelés [%] |
55 | 4-klór-fenil | H | HBr | 205-207 (MeOH) | 58,4 |
56 | 4-bróm-fenil | H | HBr | 210 (MeOH) | 56,5 |
57 | 5-klór-2-tienil | H | HBr | 197-201 (MeOH) | 47,5 |
’C Ennek a vegyületnek az előállításánál az előzőekhez képest annyiban térünk el, hogy a rosszul kristályosodó hidrogén-bromidból az amino-keton-bázist kálium-karbonáttal felszabadítjuk, düdőr-metánnal extraháljuk és a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk.
58. példa
12,56 g (0,1 mól) tiazolidin-hidrogén-kloridot,
19,9 g (0,1 mól) 4-bróm-acetofenont, 12 cm3 36%-os fonnaldehidoldatot (0,144 mól), valamint 30 cm3 etanolt és 5 csepp cc. sósavat összeöntünk és melegítjük. Rövid melegítés után homogén oldatot kapunk. 7 órai refluxolás után az oldatot bepároljuk, a kapott olajat 1000 cm3 acetonba öntjük kevergetés mellett és a kivált kiindulási anyagot kiszűrjük. Az anyag bepárolása után a maradékot etanolból vagy metanolból átkristályosítjuk. Az így nyert l-(4-bróm-fenil)-3-(3-tiazolidinil)propán-l-on- hidrogén-klorid 170 ’C-on olvad.
59. példa
5,67 g (0,0637 mól) tiazolidin, 9,84 g (0,0637 mól) 2klőr-acetofenon (ω-klór-acetofenon), 6,50 g (0,0643 mól) trietil-amin 30 cm3 acetonnal készült oldatát 25 ’Con tartva 12 órán át állni hagyjuk. Ezalatt erős kristálykiválás történik. A kristályos anyagot kiszűijük, háromszor 50 cm? meleg acetonnal alaposan kimossuk, majd az egyesített acetonos oldatokat lehűtjük. Ezután kiszűrjük a kivált 5,30 g kristályos anyagot, amely a kívánt vegyület bázisa. Az anyalúgból bepárlás és éteres kezelés után további 3,00 g anyagot nyerünk ki, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint az előbbivel megegyezik. Az egyesített anyagokat a szokásos módon sósavas sóvá alakítjuk, amelyet metanolból kristályosítunk át, és így 4,35 g2-(3-tiazolidinü)-acetofenonhidrogén-kloridot nyerünk. Kitermelés: 28,0%. Olvadáspont 168-171 ’C.
60. példa
Az 59. példában leírt módon o-klór-4-fluor-acetofenonból kiindulva a 2-(3-tiazolídinil)-4’-fíuor-acetofenon-hidrogén-kloridot állítjuk elő. A termelés a nyers vegyületre számolva 85%. Az olvadáspont etanolból történt átkristályosítás után 162-163 ’C.
61. példa
8,43 g (0,05 mól) β-klór-propiofenon, 4,10 g í (0,05 mól) vízmentes nátrium-acetát és 4,01 g (0,045 mól) tiazolidin 30 cm3 etanollal készült oldatát 25 ’C-on 8 órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradék 9,3 g sárgás színű olajat a szokásos módon acetonéter elegyben hidrogén-kloriddá alakítjuk. Kitermelés: 9,9 g. Metanolból átkristályosítva, a kapott 1-fenil-3-(3-tiazoIidinil)-propán-l-on-hidrogén-klorid 170-171 ’C-on olvad és azonos az 1. és a 43. példában leírt vegyülettel. f
62. példa
A 61. példában leírt módon R,S-4-(etoxi-karbonil)54-dimetil-tiazolidinbőI és β-klór-propiofenonból kiindulva l-fenil-3-(3-[4-(etoxi-karbonil)-54-dimetil-ti5 azolidinil])-propán-l-on-hidrogén-kloridot nyerünk.
Kitermelés: 34,6%. Olvadáspont: 138 'C etanolból átkristályosítva.
63. példa
I A 61. példában leírt módon R,S-4-(etoxi-karbonü)54-dimetil-tiazolidinből és 4$-diklőr-propiofenonból kiindulva l-(4-kIór-fenil)-3-(3-[4-(etoxi-karbonil)-54dimetil-tíazolidinil]}-propán-l-on-hidrogén-kloridot nyerünk. Kitermelés: 83,6%. Olvadáspont 137 ’C, etanolból átkristályosítva.
64. példa
9,81 g (0,05 mól) dezoxibenzoin, 5,02 g (0,04 mól) tiazolidin-hidrogén-klorid, 2,00 g (0,067 mól) paraformaldehid és 0,1 cm3 37%-os sósav keverékét kevertetés és reflux közben melegítjük. 1 órai reakció után még 1,00 g (0,033 mól) paraformaldehidet adagolunk a homogén reakcióelegyhez. További 4 órai reakció után a reakcióelegyhez 60 cm3 acetont adunk, majd hűtőszekrényben lehűtjük. Az oldatból kivált 1,58 g tiazolidin-hidrogén-klorid kiindulási anyagot kiszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, a maradék olaj bedermed. Acetonnal kezeljük, majd az 5,9 g kristályos anyagot kiszűrjük, amelyet acetonitrilből, majd 5:1 térfogatarányú (2-propanol)-etanol oldószerelegyből átkristályosítunk. 2,15 g l,2-difenil-3-(3-tiazolidinil)-propán-l-on-hidrogén-kloridot nyerünk egységes termék formájában. Kitermelés: 16,1%. Olvadáspont: 144— 146 ’C.
Az így nyert tiszta anyagból nátrium-hidrogén-karbonáttal bázist készítünk, majd metánszulfonsavas sóvá alakítjuk. A terméket 1:1 térfogatarányú 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 145-146 ’C.
65. példa
8,06 g -(0,05 mól) 4-(etoxi-karbonil)-tiazolidin, 4,31 g (0,0525 mól) vízmentes nátrium-acetát és 30 cm3 abszolút etanol szuszpenziójához kevertetés közben beadagolunk 10,66 g (0,0525 mól) 4$-diklórpropiofenont apró részletekben, 20-25 ’C-on. 5 órai kevertetés után a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A nyert sárga színű sűrű olajat 90 cm3 aceton-éter 2:1 térfogatarányú elegyében feloldjuk, majd vízmentes kálium-karbonáttal rázogat8
HU 204040 Β juk. Ennek kiszűrése után az oldatot éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, majd az olajosán leváló anyagot acetonban kristályosítjuk. Derítés után acetonból átkristályosítjuk. 6,40 g l-(4-klór-fenil)-3-{3[4-(etoxi-karbonil)-tiazolidinil] }-propán-1 -on-hidrogén-kloridot kapunk. Kitermelés: 35,1%. Olvadáspont: 9596 ’C.
66. példa
A 65. példában leírt módon állítjuk eló az 1-fenil3-{3-[4-(etoxi-karbonil)-tiazolidinil]}-propán-l-onhidrogén-kloridot. Kitermelés: 32,7%. Olvadáspont 88,5 °C, aceton-éter oldószerelegyból átkristályosítva.
67. példa
A 65. példában leírt módon állítjuk eló az l-(4-fluorfenil)-3-{3-[4-(etoxi-karbonil)-tiazolidinil]}-propán-lon-hidrogén-kloridot. Kitermelés: 39,1%. Olvadáspont: 104-105 °C, acetonból átkristályosítva.
68. példa
7,90 g (0,049 mól) 4-(etoxi-karbonil)-tiazolidin, 4,22 g (0,0515 mól) vízmentes nátrium-acetát és 25 cm3 abszolút etanol szuszpenziójához 1 óra alatt, 25 °C-on 8,99 g (0,0515 mól) 2-(3-klór-propionil)-tiofént csepegtetünk. 9 órai kevertetés után a finom fehér kristályok formájában kivált nátrium-kloridot kiszűrjük. A szúrletet bepároljuk, majd az így nyert halványsárga olajhoz éteres hidrogénklorid-oldatot adunk. Ekkor 7,65 g l-(2- tienil)-3-{3-[4(etoxi-karbonil)-tiazolidinil] }-propán- 1-on-hidrogénkloridot nyerünk. Kitermelés: 46,5%. Olvadáspont 97100 °C, acetonból átkristályosítva.
69. példa
8,50 g (0,0485 mól) 4-(metoxi-karbonil)-5,5-dimetil-tiazolidin, 4,18 g (0,0509 mól) vízmentes nátriumacetát és 30 cm3 abszolút etanol szuszpenziójához kevertetés közben beadagolunk 10,34 g (0,0509 mól) 4,P-diklór-propiofenont, apró részletekben, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten. További 8 órai kevertetés után a nátrium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a kapott sárga olajat éteres hidrogén-kloridoldattal sóvá alakítjuk. 11,90 g fehér, porszerű kristályos l-(4-klór-fenil)-3- {3-[4-(metoxi-karbonil)-5,5 dimetil-tiazolidinil]}-propán-l-on-hidrogén-kloridot nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk, Kitermelés: 64,9%. Olvadáspont: 140 °C.
A VI. táblázatban foglaljuk össze azokat a 61. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 karbonilcsoport, R2 és R6 hidrogénatom, R3 metoxi-karbonil-csoport, R4 és R5 metücsoport jelentésű, m értéke 1 és n értéke 1.
VI. táblázat
Példaszám | Ar | Só | Olvadáspont [°C] | Kitermelés [%] |
70 | 4-fluor-fenü | HCI | 134-136 (EtOH) | 22,8 |
71 | 4-bróm-fenil | HCI | 148 (EtOH) | 62,1 |
72 | 2-tienil | HCI | 138 (EtOH-éter) | 36,4 |
73. példa
5,45 g (0,037 mól) 4-fenil-3-butén-2-on, 6,81 g (0,037 mól) tetrahidro-l,3-tiazin-hidrogén-bromid, 1,50 g (0,05 mól) paraformaldehid, 20 cm3 etanol és 0,1 cm3 48%-os hidrogén-bromid keverékét kevertetés és refiux közben melegítjük. 1 órai reakció után még 1,27 g (0,042 mól) paraformaldehidet adunk a reakcióelegyhez és további 2 órán át folytatjuk a reakciót. A kristályos anyagot tartalmazó reakcióelegyhez 15 cm3 acetont adunk, lehűtjük és szűqük. 8,1 g kristályos 1fenil-5-[3-(tetrahidro-l,3-tiazinil)]-pent-l-en-3-on-hid rogén-bromidot kapunk. Kétszeri metanolból történő átkristályosítás után 3,95 g tiszta anyagot nyerünk. A kristályosításkor kivált anyag kristálymetanolt tartalmaz, amelyet vákuumban 78 °C-on távolítunk el. Kitermelés: 31,2% (átkristályosított, tiszta anyagra vonatkoztatva). Olvadáspont: 179 °C. 74. példa
A 73. példában leírtak szerint áüítjuk elő az l-(4klór-fenil)-5-[3-(tetrahidro-l,3-tiazinil)]-pent-l-én-3on-hidrogén-bromidot. Kitermelés: 45,1%. Olvadáspont: 181-182 °C metanolból átkristályosítva.
75. példa
10,51 g (0,05 mól) 1,3-difenil-propán-l-on, 6,28 g (0,05 mól) tiazolidin-hidrogén-klorid, 3,75 g (0,125 mól) paraformaldehid, 25 cm3 37%-os sósavoldat keverékét 6 órán át refiux közben kevertetjük. A reakcióelegyből lehűlése után 2,50 g fehér csapadék válik ki, amely át nem alakult tiazolidin-hidrogén- klorid. A szúrletet bepároljuk, és az így nyert 16,52 g enyhén sárgás színű anyagot háromszor 20 cm3 éterrel alaposan kimossuk. A visszamaradt 7,8ζ) g fehér, porszerű anyagot vízzel szuszpendáljuk és a nem oldódó részt 2-propanolból kétszer átkristályosítjuk. 3,50 g 1-fenil2-benzü-3-(3-tiazolidinü)- propán-1-on-hidrogén-kloridot nyerünk. Kitermelés: 20,1%. Olvadáspont: 134 'C.
76. példa
2,06 g (0,02 mól) 2-metil-tiazolidin, 1,64 g (0,02 mól) vízmentes nátrium-acetát és 20 cm3 etanol szuszpenziójához kevertetés közben kis részletekben beadagolunk 3,73 g (0,02 mól) P-klór-4-fluor-propiofenont 30 perc alatt, szobahőmérsékleten. További 3 órai ke9
I
HU 204040 Β vertetés után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradék sárga olajhoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kétszer 30 cm3 éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga olajat acetonban feloldjuk, és 48%-os hidrogén-bromid-oldattal megsavanyítjuk. A levált 4,26 g fehér, kristályos anyagot etanolból kétszer átkristályosítjuk. 2,00 g 1(4-fluor-fenil)-3-[3-(2-metil-tiazolidinil)]-propán-l-onhidrogén-bromidot nyerünk. Kitermelés: 29,9%. Olvadáspont 151-152 ’C.
A VH. táblázatban foglaljuk össze azokat a 76. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletú 5 vegyületeket, amelyek képletében R1 karbonilcsoport, R2, R3, R4, RJ hidrogénatom jelentésű, m értéke 1 és n értéke 1.
VH. táblázat
Példaszám | Ar | R6 | Só | Olvadáspont [’C] | Kitermelés [%] |
77 | 4-klór-fenil | metil | HBr | 154 (EtOH) | 56,6 |
78 | 4-fluor-fenil | etil | HBr | 160 (EtOH) | 38,4 |
79 | 4-klór-fenil | etil | HBr | 152 (EtOH) | 62,4 |
80 | 4-fluor-fenil | 4-fluor- -fenil | HCl | 139,5 (EtOH) | 11,4 |
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű, tiazolokés tiazinok-a képletbenAr jelentése adott esetben egy nitro-, benzil-oxi-, rö- 25 vidszénláncú alkil-tio-, alkil-szulfinil, piperidino-, fenil- vagy halogén-fenil- vagy egy-három rövidszénláncú alkil- és/vagy alkoxicsoporttal vagy egy-két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal 30 vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport,R1 jelentése karbonil- vagy olyan -CH-CH-CO-csoport, amelynek -CH- csoportjához kapcsolódik az Ar-csoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenücsoport, m értéke 0 vagy 1 és n értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0, akkor R2 csak hidrogénatomot jelenthet és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (TV) általános képletűketont - a képletben Ar,R1, R2 jelentése, valamint m értéke a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom - egy (Hl) általános képletű kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyűlettel - a képletben R3, R4, R5, R6 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk;b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, Ar, R1, R2, R3, R4, RJ, R6 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott- egy (Π) általános képletűketont - a képletben Ar, R1 és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (EH) általános képletükén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület sójával - a képletben R3, R4, R5, Rs jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - és formaldehidet leadó anyaggal vagy formaldehiddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott sót bázissá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatás poláris oldószerben, előnyösen 1-6 szénatomos alkanolban vagy ketonban végezzük.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük és savmegkötőszerként kis szénatomú tercier amint- előnyösen trimetil-amint - vagy nátríum-acetátot használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy formaldehidet leadó anyagként paraformaldehidet vagy dimetoxi- metánt használunk.
- 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-4 igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet - Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 jelentése, valamint m és n értéke az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját inért, gyógyászatilag alkalmazható vivő - és adott esetben egyéb adalékanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Priority Applications (26)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU893474A HU204040B (en) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same |
US07/509,473 US5096902A (en) | 1989-07-11 | 1990-04-12 | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
DD90342666A DD297973A5 (de) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Neue heterozyklische, stickstoff- und schwefelhaltige verbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen, die dieselben enthalten und verfahren zu deren herstellung |
EP90307527A EP0411775B1 (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
NO90903078A NO903078L (no) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser inneholdende nitrogen og svovel. |
YU133390A YU47797B (sr) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Heterociklična jedinjenja koja sadrže azot i sumpor i postupci za njihovo dobijanje |
ZA905406A ZA905406B (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
DE69025819T DE69025819T2 (de) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Stickstoff- und schwefelenthaltende heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
IE249990A IE902499A1 (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur,¹pharmaceutical compositions containing them and process for¹preparing same |
SU904830514A RU1833377C (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic compounds, or salt addition of hydrochloric, hydrobromic or methanesulfonic acid of these compounds showing antihypoxic activity |
FI903473A FI903473A0 (fi) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya kvaeve- och svavelhaltiga heterocykliska foereningar. |
CA002020805A CA2020805A1 (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
AT90307527T ATE135349T1 (de) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Stickstoff- und schwefelenthaltende heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
CN90104518A CN1028229C (zh) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | 新的含氮及硫的杂环化合物的制备方法 |
NZ234440A NZ234440A (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Substituted thiazolidine and tetrahydro-b-thiazine derivatives and pharmaceutical compositions |
KR90010436A KR950003496B1 (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical composition containg them and process for preparing the same |
PL90285992A PL165125B1 (pl) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL |
IL9501890A IL95018A (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Heterocyclic compounds containing vapor and sulfur preparation and pharmaceutical preparations containing them |
PL90300985A PL165110B1 (pl) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL |
AU58815/90A AU629660B2 (en) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
PT94653A PT94653A (pt) | 1989-07-11 | 1990-07-10 | Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
JP2181698A JPH0348670A (ja) | 1989-07-11 | 1990-07-11 | 窒素およびイオウを含有する複素環式化合物 |
HRP920775AA HRP920775A2 (hr) | 1989-07-11 | 1992-10-01 | Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje |
LVP-92-685A LV10090B (en) | 1989-07-11 | 1992-12-30 | Nitrogen and sulphur containing heterocyclic compounds, method of preparation thereof, pharmaceutical composition and method of preparation thereof |
LTIP1775A LTIP1775A (en) | 1989-07-11 | 1994-01-14 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
HU94P/P00038P HU210074A9 (en) | 1989-07-11 | 1994-10-12 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU893474A HU204040B (en) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT55768A HUT55768A (en) | 1991-06-28 |
HU204040B true HU204040B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=10964168
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU893474A HU204040B (en) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same |
HU94P/P00038P HU210074A9 (en) | 1989-07-11 | 1994-10-12 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU94P/P00038P HU210074A9 (en) | 1989-07-11 | 1994-10-12 | Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5096902A (hu) |
EP (1) | EP0411775B1 (hu) |
JP (1) | JPH0348670A (hu) |
KR (1) | KR950003496B1 (hu) |
CN (1) | CN1028229C (hu) |
AT (1) | ATE135349T1 (hu) |
AU (1) | AU629660B2 (hu) |
CA (1) | CA2020805A1 (hu) |
DD (1) | DD297973A5 (hu) |
DE (1) | DE69025819T2 (hu) |
FI (1) | FI903473A0 (hu) |
HR (1) | HRP920775A2 (hu) |
HU (2) | HU204040B (hu) |
IE (1) | IE902499A1 (hu) |
IL (1) | IL95018A (hu) |
LT (1) | LTIP1775A (hu) |
LV (1) | LV10090B (hu) |
NO (1) | NO903078L (hu) |
NZ (1) | NZ234440A (hu) |
PL (2) | PL165125B1 (hu) |
PT (1) | PT94653A (hu) |
RU (1) | RU1833377C (hu) |
YU (1) | YU47797B (hu) |
ZA (1) | ZA905406B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69027472T2 (de) * | 1989-04-07 | 1996-12-05 | Lilly Co Eli | Arylsubstituierte Rhodaninderivate |
US5458793A (en) * | 1993-05-13 | 1995-10-17 | The Lubrizol Corporation | Compositions useful as additives for lubricants and liquid fuels |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU78421A1 (fr) * | 1977-10-31 | 1979-06-01 | Zyma Sa | Procede de preparation de nouveaux composes thiazolidiniques |
US4656286A (en) * | 1984-08-27 | 1987-04-07 | Polaroid Corporation, Patent Dept. | Aminoethanethiol and thiazolidine compounds |
US4652649A (en) * | 1985-02-20 | 1987-03-24 | United Pharmaceuticals, Inc. | Anti-spasmodic agents having a ring in the main chain |
HU198012B (en) * | 1987-07-03 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
-
1989
- 1989-07-11 HU HU893474A patent/HU204040B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-12 US US07/509,473 patent/US5096902A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 DE DE69025819T patent/DE69025819T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 IL IL9501890A patent/IL95018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 CN CN90104518A patent/CN1028229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 AU AU58815/90A patent/AU629660B2/en not_active Ceased
- 1990-07-10 AT AT90307527T patent/ATE135349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 FI FI903473A patent/FI903473A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 ZA ZA905406A patent/ZA905406B/xx unknown
- 1990-07-10 EP EP90307527A patent/EP0411775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-10 NO NO90903078A patent/NO903078L/no unknown
- 1990-07-10 RU SU904830514A patent/RU1833377C/ru active
- 1990-07-10 NZ NZ234440A patent/NZ234440A/xx unknown
- 1990-07-10 IE IE249990A patent/IE902499A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 PT PT94653A patent/PT94653A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-10 YU YU133390A patent/YU47797B/sh unknown
- 1990-07-10 KR KR90010436A patent/KR950003496B1/ko active IP Right Grant
- 1990-07-10 PL PL90285992A patent/PL165125B1/pl unknown
- 1990-07-10 PL PL90300985A patent/PL165110B1/pl unknown
- 1990-07-10 DD DD90342666A patent/DD297973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 CA CA002020805A patent/CA2020805A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-11 JP JP2181698A patent/JPH0348670A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP920775AA patent/HRP920775A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-30 LV LVP-92-685A patent/LV10090B/lv unknown
-
1994
- 1994-01-14 LT LTIP1775A patent/LTIP1775A/xx not_active Application Discontinuation
- 1994-10-12 HU HU94P/P00038P patent/HU210074A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR930009442B1 (ko) | 진통활성을 갖는 아릴헤테로아릴카르비놀 유도체와 그의 제조방법 | |
US7129361B2 (en) | Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
HU206677B (en) | Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ205472A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPS639515B2 (hu) | ||
CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
US5877175A (en) | Pharmaceutical compositions | |
HU207731B (en) | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
HU204040B (en) | Process for producing new thiazoles and thiazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0259085B1 (en) | 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers | |
JPS6351154B2 (hu) | ||
HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
HU214337B (hu) | Eljárás 1,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására | |
HU176820B (en) | Process for preparing phenyl-piperazine derivatives | |
EP0579169B1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
SK2192002A3 (en) | Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
JP2002537228A (ja) | 置換1−(ピぺリジン−4−イル)−3−アリールイソチオウレア、それらの製造法およびそれらの治療用途 | |
HU208118B (en) | Process for producing tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−3−オン化合物 | |
US9663464B2 (en) | Carbazole derivatives acting on 5-HT7 receptor | |
JPH11209344A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
CA1147738A (en) | Pyrazole derivatives and a process for the preparation thereof | |
HU194193B (en) | Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
JPH02292271A (ja) | ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |