KR20030088115A - 치료제로서의 피라졸로피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식에서,
G, R2및 R3은 명세서에서 정의된 바와 같다.
Description
단백질 티로신 키나제. 단백질 티로신 키나제(PTK)는 특정 티로신 잔기의 인산화를 세포 단백질에서 촉매화하는 효소이다. 이들 기질 단백질, 빈번하게는 효소 자체의 이러한 번역 후 변경은 분자 스위치 연결 조절 세포 증식, 활성화 또는 분화로서 작용한다[참조: Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391]. 변형 또는 과도한 PTK 활성은 양성 및 악성 증식 질환 뿐만 아니라 면역계의 부적합한 활성화로부터 초래되는 질환(예: 자가면역 질환), 동종이식 거부, 및 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 많은 질병 상태에서 관찰되었다. 또한, 내피-세포 특이적 수용체 PTK(예: KDR 및 Tie-2)는 혈관형성 과정을 매개하며, 따라서 암 및 부적합한 혈관형성을 포함하는 다른 질환(예: 당뇨성 망막증, 연령-관련 반점 변성에 기인하는 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 미숙아 망막증, 영아 혈관종)의 진행 지지에 포함된다.
티로신 키나제는 (세포외, 경막 및 세포내 영역을 갖는) 수용체형이거나 (전체적으로 세포내인) 비수용체형일 수 있다.
수용체 티로신 키나제(RTK). RTK는 다양한 생물학적 활성을 갖는 경막 수용체의 거대한 종을 포함한다. 현재, 19개 이상의 상이한 RTK 아종이 확인되었다. 수용체 티로신 키나제(RTK) 종은 다양한 세포형의 성장 및 분화에 결정적인 수용체를 포함한다[참조: Yarden and Ulrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988;Ulrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990]. RTK의 본질적 기능은 리간드 결합시에 활성화되며, 이는 수용체 및 다수의 세포 기질의 인산화 및 계속해서 다양한 세포 반응을 초래한다[참조: Ulrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212]. 따라서, 수용체 티로신 키나제 매개된 신호 변환은 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 이는 일반적으로 수용체 이량체화, 본질적 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 수용체 트랜스-인산화가 뒤따른다. 이에 의해 세포내 신호 변환 분자에 대한 결합 부위가 형성되며, 이는 적합한 세포 반응(예: 세포 분리, 분화, 대사 효과, 세포외 미세환경에서의 변화)을 용이하게 하는 광범위한 세포질 신호 표시 분자와의 복합체 형성을 유도한다[참조: Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:1-20].
SH2(src 상동성-2) 또는 포스포티로신 결합(PTB) 영역을 갖는 단백질은 활성화된 티로신 키나제 수용체 및 이들의 기질을 높은 친화성으로 결합시켜 신호를 세포로 전개시킨다. 영역은 둘다 포스포티로신을 인지한다[참조: Fantl et al., 1992, Cell 69:413-423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72:767-768; and Koch et al., 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835-838]. 수용체 티로신 키나제(RTK)와 결합하는 다수의 세포내 기질 단백질이 확인되었다. 이들은 두가지 기본 그룹으로 나눌 수 있다: (1) 촉매 영역을 갖는 기질; 및 (2) 이러한 영역은 부족하지만 접합기로서 작용하여 촉매적 활성 분자와 결합하는 기질[참조:Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778]. 수용체 또는 단백질 및 이들 기질의 SH2 또는 PTB 영역 사이의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신 잔기를 즉시 포위하는 아미노산 잔기에 의해 측정된다. 예를 들어, SH2 영역 및 특정 수용체 상에서 포스포티로신 잔기를 포위하는 아미노산 서열 사이의 결합 친화성 차이는 이들의 기질 인산화 프로필에서 관찰된 차이와 상관 있다[참조: Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778]. 관찰에 의해서, 각 수용체 티로신 키나제의 기능은 이의 발현 패턴 및 리간드 유용성에 의해서 뿐만 아니라 특정 수용체 및 이들 자극의 타이밍 및 기간에 의해 활성화된 하향 신호 변환 경로의 배열에 의해서 측정됨이 나타난다. 따라서, 인산화는 특정 성장 인자 수용체 뿐만 아니라 분화 인자 수용체에 의해 보충된 신호 표시 경로의 선택성을 측정하는 중요한 조절 단계를 제공한다.
다수의 수용체 티로신 키나제(예: FGFR-1, PDGFR, TIE-2 및 c-Met) 및 이에 결합된 성장 인자는 혈관형성에 작용하는 것으로 제안되었지만, 몇가지는 혈관형성을 간접적으로 촉진할 수 있다[참조: Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995]. "태아 간 키나제 1"(FLK-1)로서 공지된 한가지 수용체 티로신 키나제는 RTK의 타입 III 아류의 구성원이다. 사람의 FLK-1에 대한 다른 표시는 "키나제 삽입 영역-함유 수용체"(KDR)이다[참조: Terman et al., Oncogene 6:1677-83, 1991]. FLK-1/KDR에 대한 다른 대체 표시는 "혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 2"(VEGFR-2)인데, 이는 VEGF를 높은 친화성으로 결합시키기 때문이다. FLK-1/VEGFR-2의 쥐 변형은 또한 NYK라 한다[참조: Oelrichs et al., Oncogene8(1):11-15, 1993]. 마우스, 래트 및 사람 FLK-1을 암호화하는 DNA가 분리되었으며, 뉴클레오타이드 및 암호화 아미노산 서열이 보고되었다[참조: Matthews et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9026-30, 1991; Terman et al., 1991, supra; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992; Sarazani et al., supra; and Millauer et al., Cell 72:835-846, 1993]. 상기 밀라우어(Millauer) 등의 문헌에 보고된 것과 같은 많은 연구는 VEGF 및 FLK-1/KDR/VEGFR-2가 혈관 내피 세포의 증식, 및 각각 맥관형성 및 혈관형성이라 하는 혈관의 형성 및 발아에 중요한 역할을 하는 리간드-수용체 쌍임을 시사한다.
"fms-유사 티로신 키나제-1"(Flt-1)을 지적하는 다른 타입 III 아류 RTK는 FLK-1/KDR에 관련된다[참조: DeVries et al. Science 255:989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990]. Flt-1에 대한 다른 명칭은 "혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 1"(VEGFR-1)이다. 현재까지, FLK-1/KDR/VEGFR-2 및 Flt-1/VEGFR-1 아족의 구성원은 내피 세포에 대해 기본적으로 발현된다고 밝혀졌다. 이들 아류 구성원은 리간드의 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 족의 구성원에 의해 특이적으로 자극된다[참조: Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996]. 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF)는 FLK-1/KDR에보다 Flt-1에 높은 친화성으로 결합되며, 혈관 내피 세포에 대해 유사분열유발성이다[참조: Terman et al., 1992, 상기 참조; Mustonen et al., 상기 참조; De Vries et al., 상기 참조]. Flt-1은 혈관 발생 동안에 내피 조직화에 필수적인 것으로 보인다. Flt-1 발현은 마우스 배자에서 조기 혈관 발생과, 및 상처 치유 동안에 혈관신생과 관련된다[참조: Mustonen and Alitalo, 상기 참조]. 단핵구, 파골세포 및 골아세포에서 뿐만 아니라 성인 조직(예: 신장 사구체)에서 Flt-1의 발현은 세포 성장과 관련 없는 이 수용체에 대한 추가 기능을 암시한다[참조: Mustonen and Alitalo, 상기 참조].
위에서 언급한 바와 같이, 최근의 증거는 VEGF가 정상 및 병리학적 혈관형성의 자극에 특정한 역할을 함을 암시한다[참조: Jakeman et al., Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch et al., Breast Center Research and Treatment 36:139-155, 1995; Ferrara et al., Endocrine Review 18(1);4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis(ed. L.D. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997]. 또한, VEGF는 혈관 투과성의 조절 및 개선에 포함되었다[참조: Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis(ed. L.D. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997]. mRNA의 다른 접합 스플라이싱으로부터 일어나는 VEGF의 상이한 형태가 문헌에 기재된 4종을 포함하여 보고되었다[참조: Ferrara et al. (J. Cell. Biochem. 47:211-218, 1991]. VEGF의 분비된 및 주로 세포-결합된 종은 둘다 문헌에 의해 확인되었으며[참조: Ferrara et al. 상기 참조], 단백질은 디설파이드 연결된 이량체 형태로 존재한다고 공지되어 있다.
VEGF의 다수의 관련 동족체가 최근에 확인되었다. 그러나, 정상의 생리학적 및 질병 과정에서 이들의 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 또한, VEGF 족의 구성원은 빈번하게 다수의 조직에서 VEGF와 동시 발현되며, 일반적으로, VEGF와 이종이량체를 형성할 수 있다. 이 특성은 유사하게 이종이량체의 수용체 특이성 및 생물학적 효과를 변경시키며, 추가로 아래에 예시된 바와 같이 이들의 특정 기능에 대한 설명을 포함한다[참조: Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 및 여기에 인용된 문헌].
태반 성장 인자(PIGF)는 VEGF 서열에 상당한 유사성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다[참조: Park et al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8:925-31, 1993]. VEGF에 대해서는, PIGF의 상이한 종이 mRNA의 다른 스플라이싱으로부터 일어나며, 단백질은 이량체 형태로 존재한다[참조: Park et al., 상기 참조]. PIGF-1 및 PIGF-2는 Flt-1에 높은 친화성으로 결합하며, PIGF-2는 또한 뉴로필린-1에 맹렬하게 결합하지만[참조: Migdal et al., J. Biol. Chem. 273(35): 22272-22278], FLK-1/KDR에는 결합하지 않는다[참조: Park et al., 상기 참조]. PIGF는 VEGF가 (이종이량체 형성에 기인한다고 소문난 대로) 저 농도로 존재하는 경우, 내피 세포에 대한 VEGF의 혈관 투과성 및 유사분열유발성 효과를 둘다 상승시킨다고 보고되었다[참조: Park et al., 상기 참조].
VEGF-B는 또한 Flt-1/VEGFR-1을 결합시킨다고 나타나는 두가지 이성체형태(167 및 185 잔기)로서 생성된다. 이는 세포외 기질 분해, 세포 유착, 및 발현의 변조를 통한 이행 및 유로키나제형 플라스미노젠 활성화제 및 플라스미노젠 활성화제 억제제 1의 활성의 조절에 특정한 역할을 할 수 있다[참조: Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(20):11709-11714].
VEGF-C는 주로 임파선 내피 세포에 의해 발현되는 VEGFR-3/Flt-4에 대한 리간드로서 원래 클로닝된다. 이의 전체 처리 형태에 있어서, VEGF-C는 또한 KDR/VEGFR-2를 결합시키고, 시험관 내에서 내피 세포의 증식 및 이행 및 생체내 모델에서 혈관형성을 자극한다[참조: Lymboussaki et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2):395-403; Witzenbicher et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394]. VEGF-C의 트랜스생성 과발현은 유일한 임파선 혈관의 증식 및 확대를 유발하는 반면, 혈관은 영향을 받지 않는다. VEGF와 달리, VEGF-C의 발현은 산소압저하에 의해 유도되지 않는다[참조: Ristimaki et al., J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418].
가장 최근에 발견된 VEGF-D는 VEGF-C와 구조적으로 매우 유사하다. VEGF-D는 둘 이상의 VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 및 KDR/VEGFR-2에 결합되고 이들을 활성화시킨다고 보고되어 있다. 이는 원래 섬유아세포에 대한 c-fos 유도성 분열유발인자로서 클로닝되며, 폐 및 피부의 간엽 세포에서 가장 우세하게 발현된다[참조: Achen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(2), 548-553 및 여기의 참조 문헌].
VEGF에 대해서, VEGF-C 및 VEGF-D는 피부 조직에 주사하는 경우, 마일즈(Miles) 검정에서 생체내 혈관 투과성의 증가를 유도한다고 청구되었다[참조: PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., 상기 참조]. 이들 리간드가 발현되는 조직에서 혈관 과투과성 및 내피 반응의 변조에서 이들의 생리학적 역할 및 중요성은 확실하지 않은 채로 남아 있다.
최근에는 혈관 내피 성장 인자의 바이러스에 의해 암호화된, 신규한 종류,VEGF-E(NZ-7 VEGF)가 보고되었으며, 이는 우선적으로 KDR/Flk-1 수용체를 이용하며, 헤파린-결합 영역의 부재하에 강력한 유사분열 활성을 수반한다[참조: Meyer et al., EMBO J. (1999), 18(2), 363-374; Ogawa et al., J. Biol. Chem. (1998), 273(47), 31273-31282]. VEGF-E 서열은 포유류 VEGF에 25% 유사성을 갖고, 파라폭스바이러스 Orf 바이러스(OV)에 의해 암호화된다. 양 및 염소에 및 간혹 사람에게 영향을 주는 파라폭스바이러스는 혈관형성과 함께 병소를 발생시킨다. VEGF-E는 염기성 영역의 부재하에 헤파린에 대한 친화성이 없는 약 20 kDa의 이량체이지만, 모든 포유류 VEGF에 존재하는 특징적인 시스테인 결절 모티브를 갖고, 놀랍게도 VEGF-A의 헤파린-결합 VEGF165 동형과 유사한 잠재성 및 생물활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 즉 두가지 인자는 조직 인자(TF)의 방출, 시험관 내에서 배양된 내피 세포의 증식, 주화성 및 발아 및 생체내 혈관형성을 자극한다. VEGF165와 유사하게, VEGF-E는 높은 친화성으로 VEGF 수용체-2(KDR)에 결합되어 수용체 자동인산화 및 유리 세포내 Ca2+ 농도의 이상 증가를 초래하는 반면, VEGF165와 반대로, VEGF-E는 VEGF 수용체-1(Flt-1)에 결합되지 않는다고 밝혀졌다.
VEGF 및 VEGFR의 다른 동족체의 새로운 발견 및 리간드 및 수용체 이종이량체화에 대한 전례를 근거로 하여, 이러한 VEGF 동족체의 작용은 VEGF 리간드 이종이량체의 형성 및/또는 수용체의 이종이량체화, 또는 아직 발견되지 않은 VEGFR에 대한 결합을 포함할 수 있다[참조: Witzenbichler et al., 상기 참조]. 또한, 최근의 보고서는 뉴로필린-1[참조: Migdal et al., 상기 참조] 또는 VEGFR-3/Flt-4[참조: Witzenbichler et al., 상기 참조], 또는 KDR/VEGFR-2 이외의 수용체가 혈관투과성의 유도에 포함될 수 있음을 제안한다[참조: Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., and Wilks, A.F., Angiogenesis and Cancer Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40:S118-120(1997)].
Tie-2(TEK)는 중요한 혈관형성 과정(예: 혈관 분지, 발아, 리모델링, 성숙 및 안정성)에 포함되는 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나제의 최근 발견 족의 구성원이다. Tie-2는 제1 포유류 수용체 티로신 키나제이며, 이에 대해 효능 리간드(들)(예: 수용체 자동인산화 및 신호 변환을 자극하는 안지오포이틴1("Ang1"), 및 길항 리간드(들)(예: 안지오포이틴2("Ang2"))이 둘다 확인되었다. Tie-2 및 이의 리간드의 발현의 결정적 및 트랜스생성 조작은 Tie-2의 빡빡한 공간 및 일시적 조절이 새로운 맥관구조의 적합한 발생에 필수적임을 지시한다. 최근의 모델은 Ang1에 의한 Tie-2 키나제의 자극이 새로운 혈관의 분지, 발아 및 성장, 및 혈관 통합성의 유지 및 정지 유도에 중요한 주변내피 지지 세포의 보충 및 상호작용에 직접 포함된다. Tie-2의 Ang1 자극의 부재 또는 혈관 함몰 부위에서 높은 수준으로 생성된, Ang2에 의한 Tie-2 자동인산화의 억제는 혈관 구조 및 기질 접촉의 손실을 야기하여 특히 성장/생존 자극의 부재하에 내피 세포 괴사를 초래한다. 그러나, 둘 이상의 추가 Tie-2 리간드(Ang3 및 Ang4)가 최근에 보고되었으므로, 상황은 더욱 복잡하며, 다양한 효능 및 길항 안지오포이틴의 이종올리고머화 및 이에 의한 이들의 활성 변경 능력이 입증되었다. 따라서, 항혈관형성 치료법으로서 표적 Tie-2 리간드-수용체 상호작용은 덜 선호되며, 키나제 억제 방책이 바람직하다.
Tie-2의 가용성 세포외 영역("ExTek")이 작용하여 유방 종양 이종이식 및 폐 전이 모델에서 및 종양-세포 매개된 눈 혈관신생에서 종양 맥관구조의 확립을 붕괴시킬 수 있다. 아데노바이러스 감염에 의해, 설치류에서 mg/ml 수준 ExTek의 생체내 생성은 7 내지 10일동안 부작용 없이 달성될 수 있다. 이들 결과는 정상으로 건강한 동물에 있어서 Tie-2 신호 표시 경로의 붕괴를 잘 견딜 수 있음을 암시한다. ExTek에 대한 이들 Tie-2 억제 반응은 리간드(들)의 중요한 격리 및/또는 전체 길이 Tie-2와의 비생산성 이종이량체의 생성일 수 있다.
최근에, Tie-2 발현의 상당한 상향조절이 부적합한 혈관신생에서의 역할과 일치하여, 사람의 관절 접합부의 혈관 활액 판누스 내에서 밝혀졌다. 이 발견은 Tie-2가 류마티스성 관절염의 진행에서 특정한 역할을 한다고 암시한다. Tie-2의 구조적 활성화 형태를 생성하는 포인트 돌연변이는 사람의 정맥 변형 질환과 연관되어 확인되었다. 따라서, Tie-2 억제제는 이러한 질환의 치료에, 및 부적합한 혈관신생의 다른 상황에 유용하다.
비수용체 티로신 키나제. 비수용체 티로신 키나제는 세포외 및 경막 서열이 부족한 세포 효소의 수집을 나타낸다. 현재, 11가지 아족(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)를 포함하여 24가지를 넘는 개별적 비수용체 티로신 키나제가 확인되었다. 현재, 비수용체 티로신 키나제의 Src 아족은 다수의 PTK로 이루어지며, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. 효소의 Src 아족은 종양형성 및 면역 반응에 연결되었다. 비수용체 티로신 키나제에 대해 더욱 상세한 논의가 문헌에 제공되어 있으며, 이는 본원에서참조로 인용되어 있다[참조: Bolhen, 1993, Oncogene 8:2025-2031].
RTK이든 비수용체 티로신 키나제이든 많은 티로신 키나제는 암, 건선, 및 다른 과잉증식 질환 또는 과잉면역 반응을 포함하여 많은 병원성 상태에 포함된 세포 신호 표시 경로에 포함된다고 밝혀졌다.
PTK를 변조시키는 화합물의 개발. 세포 증식의 억제, 조절 및 변조, 비정상적 세포 증식과 연관된 질병 및 질환에 대해 추측되는 PTK의 중요성 관점에서, 돌연변이 리간드(미국 특허 제4,966,849호), 가용성 수용체 및 항체[참조: 출원 번호 WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90:10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844], RNA 리간드[참조: Jellinek, et al., Biochemistry 33:10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152:448-57] 및 티로신 키나제 억제제[참조: WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 제5,330,992호; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268]의 사용을 포함하여, 다양한 접근법을 사용하여 수용체 및 비수용체 티로신 키나제 "억제제"를 확인하려는 많은 시도가 이루어졌다.
더욱 최근에는, 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 소형 분자를 확인하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 비스 일환식, 이환식 또는 복소환식 아릴 화합물(PCT WO 92/20642) 및 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808)가 일반적으로 티로신 키나제 억제제로서 기술되어 있다. 스티릴 화합물(미국 특허제5,217,999호), 스티릴-치환된 피리딘 화합물(미국 특허 제5,302,606호), 특정 퀴나졸린 유도체[참조: EP 출원 제0 566 266 A1호; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478], 셀레노인돌 및 셀레나이드(PCT WO 94/03427), 삼환식 폴리하이드록실 화합물(PCT WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물(PCT WO 91/15495)이 암의 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제로서 사용하기 위한 화합물로서 기술되어 있다. 아닐리노신놀린(PCT WO 97/34876) 및 퀴나졸린 유도체 화합물(PCT WO 97//22596; PCT WO 97/42187)이 혈관형성 및 혈관 투과성의 억제제로서 기술되어 있다.
또한, 세린/트레오닌 키나제 억제제로서 작용하는 소형 분자를 확인하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 비스(인돌릴말레이미드) 화합물이 특정 PKC 세린/트레오닌 키나제 동형을 억제하는 것으로 기술되었으며, 이의 신호 변환 기능은 VEGF-관련 질환에서 변경된 혈관 투과성과 관련된다(PCT WO 97/40830; PCT WO 97/40831].
Plk-1 키나제 억제제
Plk-1은 세포 주기 진행의 중요한 조절제인 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 유사분열유발 스핀들 장치의 조립 및 동적 기능에 중요한 역할을 한다. Plk-1 및 관련 키나제는 또한, 다른 세포 주기 조절제(예: 사이클린-의존성 키나제)의 활성화 및 비활성화에 밀접하게 포함되는 것으로 밝혀졌다. 높은 수준의 Plk-1 발현은 세포 증식 활성과 연관된다. 이는 빈번하게 많은 기원의 악성 종양에서 발견된다. Plk-1의 억제제는 유사분열유발 스핀들 및 부적합하게 활성화된 사이클린-의존성 키나제를 포함하는 붕괴 과정에 의해 암 세포 증식을 차단한다고 기대된다.
Cdc2/사이클린 B 키나제 억제제(Cdc2는 또한 cdk1으로 공지되어 있다)
Cdc2/사이클린 B는 사이클린-의존성 키나제(cdk) 족에 속하는 다른 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 이들 효소는 세포 주기 진행의 여러 상 사이의 중요한 전이에 포함된다. 암의 특징인 억제되지 않은 세포 증식은 이들 세포에서 상승된 cdk 활성에 따르는 것으로 보인다. 암 세포에서 cdc2/사이클린 B 키나제 억제제에 의한 상승된 cdk 활성의 억제는 증식을 억제하고, 세포 주기 진행의 정상적 억제를 회복시킬 수 있다.
CDK 활성화의 조절은 복잡하지만, CDK와 조절 소단위의 다수의 사이클린 족의 결합을 필요로 한다[참조: Draetta, Trends in Cell Biology,3:287-289(1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992)]. 추가 수준의 조절은 CDK 소단위의 인산화의 활성화 및 비활성화를 통해 일어난다[참조: Draetta, Trends in Cell Biology,3:287-289(1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Ducommun et al., EMBO Journal, 10:3311-3319(1991); Gautier et al., Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45(1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341(1991); Solomon et al., Cell, 63:1013-1024(1990)]. 상이한 사이클린/CDK 착체의 배위 활성화 및 비활성화는 세포 주기를 통한 정상적 진행에 필수적이다[참조: Pines, Trends in Biochemical Science, 18:195-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993)]. 중요한 G1-S 및 G2-M 전이는 둘다 상이한 사이클린/CDK 활성의 활성화에 의해 억제된다. G1에 있어서, 사이클린 D/CDK4 및 사이클린 E/CDK2는 둘다 S-상의 개시를 매개하는 것으로 생각된다[참조: Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076(1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259:1908-1912(1993); Quelle et al., Genes & Development, 7:1559-1571(1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679(1994)]. S-상을 통한 진행은 사이클린 A/CDK2의 활성을 필요로 하는 한편[참조: Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communication, 182:1144-1154(1992)], 사이클린 A/cdc2(CDK1) 및 사이클린 B/cdc2의 활성화는 중간상의 개시에 필요하다[참조: Draetta, Trends in Cell Biology,3:287-289(1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & BiophysicalResearch Communication, 182:1144-1154(1992)]. 따라서, CDK 조절의 억제 손실은 과잉증식 질환 및 암에 빈번한 사건이라는 것은 놀라운 일이 아니다[참조: Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)].
질병 상태의 매개 또는 유지에 포함되는 키나제의 억제제는 이들 질환에 대한 신규한 치료를 나타낸다. 이러한 키나제의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: (1) 암에 있어서 c-Src의 억제[참조: Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406(1992); Courtneidge, Se분ars in Cancer Biology, 5:236-246(1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95(1994)] 및 사이클린-의존성 키나제(CDK) 1, 2 및 4의 억제[참조: Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)], (2) 재발협착증에 있어서 CDK2 또는 PDGF-R의 억제[참조: Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)], (3) 알츠하이머에 있어서 CDK5 및 GSK3의 억제[참조: Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117:741-749(1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:669-707(1996)], (4) 골다공증에 있어서 c-Src의 억제[참조: Tanaka et al., Nature, 383:528-531(1996)], (5) 타입-2 당뇨병에 있어서 GSK-3 키나제의 억제[참조: Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745(1995)], (6) 염증에 있어서 p38 키나제의 억제[참조: Badger et al., The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)], (7) 혈관형성을 포함하는 질병에 있어서 VEGF-R 1-3 및 TIE-1 및 -2의 억제[참조: Shawver et al., Drug Discovery Today, 2:50-63(1997)], (8) 바이러스성 감염에 있어서 UL97 키나제의 억제[참조: He et al., Journal of Virology, 71:405-411(1997)], (9) 골 및 조혈 질환에 있어서 CSF-1R 키나제의 억제[참조: Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997)] 및 (10) 자가면역 질환 및 이식 거부에 있어서 Lck 키나제의 억제[참조: Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420(1997)].
특정 키나제의 억제제는 키나제가 잘못 조절되지 않는 경우에 질병 치료 유용성이 있을 가능성이 있지만, 그럼에도 불구하고 질병 상태의 유지에 필수적일 수 있다. 이 경우에, 키나제 활성의 억제는 이들 질환에 대한 치료 또는 완화제로서 작용한다. 예를 들어, 많은 바이러스(예: 사람의 유두종 바이러스)는 세포 주기를 파괴하고, 세포를 세포 주기의 S-상으로 이동시킨다[참조: Vousden, FASEB Journal, 7:8720879(1993)]. CDK2와 같은 필수적 S-상 개시 활성의 억제에 의한 바이러스 감염 후에 세포가 DNA 합성으로 들어감을 방지하여 바이러스 복제를 방지함으로써 바이러스 수명 주기를 파괴할 수 있다. 이 동일한 원리를 사용하여 주기-특이적 화학요법제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호할 수 있다[참조: Stone et al., Cancer Reseach, 56:3199-3202(1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemisty, 54:44-452(1994)]. CDK 2 또는 4의 억제는 정상 세포에서의 주기로 진행을 방지하며, S-상, G2 또는 유사분열에서 작용하는 세포독성의 독성을 제한한다. 추가로, CDK2/사이클린 E 활성은 또한 NF-kB를 조절하는 것으로 나타났다. CDK2 활성의 억제는 NF-kB-의존성 유전자 발현, p300 보조활성화제와의 상호작용을 통해 매개된 사건을 자극한다[참조: Perkins et al., Science, 275:523-527(1997)]. NF-kB는 염증 반응(예: 조혈 성장 인자, 화학운동 및 백혈구 접착 분자)에 포함된 유전자를 조절하며[참조: Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994)], 세포 내에서 아포하수(apoptotic) 신호의 억제에 포함될 수 있다[참조: Beg and Baltimore, Science, 274:782-784(1996); Wang et al., Science, 274:784-787(1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789(1996)]. 따라서, CDK2의 억제는 세포독성 약물에 의해, NF-kB를 포함하는 메커니즘을 통해 유발된 아포하수를 억제할 수 있다. 따라서, 이는 CDK2 활성의 억제가 또한 다른 경우에 유용성이 있는 한편, NF-kB의 조절이 질병의 병인에 특정한 역할을 함을 나타낸다. 다른 예를 진균 감염으로부터 취할 수 있다: 국균증은 면역-타협 환자에 있어서 일반적인 감염증이다[참조: Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16:1-7(1993)]. 아스페르길루스 키나제 Cdc2/CDC28 또는 Nim A의 억제는[참조: Osmani et al., EMBO Journal, 10:2669-2679(1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291(1991)] 진균의 정지 또는 사망을 유발하여 이들이 감염된 있는 환자에 대한 치료 성과를 개선시킬 수 있다.
따라서, 수용체 및 비수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 활성을 변조시켜 신호 변환 및 세포 증식을 특이적으로 억제하여 비정상적 또는 부적합한 세포 증식, 분화 또는 대사를 조절하고 변조시키는, 유용한 소형 화합물의 확인이 바람직하다. 특히, 혈관형성 과정 또는 부종, 복수, 유출, 삼출 및 거대분자 관외유출 및 기질 침착 뿐만 아니라 관련 질환을 유발시키는 혈관 과투과성의 형성에 필수적인 티로신 키나제의 기능을 특정하게 억제하는 방법 및 화합물의 확인이 유리하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 제공한다:
위의 화학식 I에서,
G는이고,
Z100은, 또는 알킬; 사이클로알킬; 피롤리디닐; 각각의 환이 6개의 원자를 갖는, 이환식 방향족 질소 함유 헤테로사이클(예: 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 프탈라지닐); 질소가 가교 위치에 존재하고, 하나의 방향족 환은 5개의 구성원을 갖고, 다른 방향족 환은 6개의 구성원을 갖는, 이환식 방향족 질소 함유 헤테로사이클, 예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리미디닐; 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴; 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴; 나프틸; 테트라하이드로나프틸; 벤조티에닐; 푸라닐; 티에닐; 벤즈옥사졸릴; 벤조이소옥사졸릴; 벤조티아졸릴;;;; 티아졸릴; 벤조푸라닐; 2,3-디하이드로벤조푸라닐; 인돌릴; 이소옥사졸릴; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로푸라닐; 피페리디닐; 피라졸릴; 피롤릴; 피롤로피리디닐; H-피리딘온; 옥사졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 인돌리닐; 인다졸릴; 이미다조[1,2-a]피리디닐; 벤조이소티아졸릴; 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴; 피리도-옥사졸릴; 피리도-티아졸릴; 피리미도-옥사졸릴; 피리미도-티아졸릴; 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;
Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)이고;
Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-이고(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다);
Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;
각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;
각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;
각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;
각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;
각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는
R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;
A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
p는 1 또는 2이고; 또는
인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는
A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;
Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;
R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;
Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;
Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 상기 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는
R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는
a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;
b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는
b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
단, A가 -N(R)-이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일인 경우, Z100은 알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 아니고;
단, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬인 경우, A는 알킬, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)O-가 아니고;
단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;
단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬인 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니고;
단, R2가 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합을 나타내는 경우, A는 -O-, -C(O)O- 또는 -N(R)-이 아니다.
제1 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 a) 수소; b) 치환되거나 비치환된 트리틸; c) 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐; d) 치환되거나 비치환된 알킬에 의해 치환된 아자헤테로아릴; e) 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C1-C6-알킬-OR, 치환되거나 비치환된 -C(O)-C1-C6-알킬-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C1-C6-알킬-N(R)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬-사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로티에닐 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로티오피라닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아자사이클로알킬;또는 f) 화학식 a의 그룹이다.
위의 화학식 a에서,
E1은 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도 또는 테트라하이드로티아졸릴이고, E는 -C0-C6-알킬-OR, -C1-C6-알킬-C(O)OR, -C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C1-C6-알킬-헤테로사이클로알킬 및 -C1-C6-알킬-N(R)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
제2 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 화학식 a에 의해 나타내어진 그룹(여기서, E1은 -아미노-C1-C6-알킬-모르폴리노, -피페리디노-(C1-C6-알킬-OR), -이미다졸릴-C1-C6-알킬-C(O)OR, -피페라지노-C1-C6-알킬-OR, -아미노-C1-C6-알킬-OR, -피롤리디노-OR, -아미노-C1-C6-알킬-이미다졸로, -아미노-C1-C6-알킬-N(R)2, -아미도-C1-C6-알킬-N(R)2, 테트라하이드로티아졸릴, N,N-디-(하이드록시-C1-C6-알킬)아미노- 및 -피페라지노-OR로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
제3 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 화학식 a에 의해 나타내어진 그룹(여기서, E1은 4-(2-하이드록시에틸)모르폴리노, 3-하이드록시메틸피페리디노, 2-[3-(메틸카복시)프로필]이미다졸-4-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시피롤리디노, 3-이미다졸로프로필아미노, 4-하이드록시부틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노, N-[2-(N,N-디메틸)에틸]아미도, 테트라하이드로티아졸릴, N,N-디-(2-하이드록시에틸)아미노, 4-하이드록시피페라지노 및 4-하이드록시메틸피페라지노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
제4 양태에 있어서, Z110-A-Z111은 화학식 I의 화합물 또는 양태 1 내지 3 중의 어느 하나에서 -NHC(O)-이다.
제5 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 양태 1 내지 4 중의 어느 하나에서 G는 다음 화학식의 그룹이다.
제6 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 양태 1 내지 5 중의 어느 하나에서 G는 다음 화학식의 그룹이다.
제7 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 C1-C6알킬에 의해 치환된 아자헤테로아릴(여기서, 알킬은 RO-, -C(O)OR, -C(O)N(R)2및 -N(R)2로부터 선택된하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
제8 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 4-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일, 3-아미노메틸피리딘-4-일 또는 2-메틸이미다졸-4-일이다.
제9 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 양태 7 또는 8에서 G는 다음 화학식의 그룹이다.
제10 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 2-메톡시에틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노-1-옥소에틸 또는 2-(N-메틸아미노)-1-옥소프로필에 의해 치환된 피롤리디닐이다.
제11 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 양태 10에서 G는 다음 화학식의 그룹이다.
제12 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R2는 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티에닐, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-1-옥소프로필, 2-메톡시에틸 또는 사이클로프로필메틸에 의해 치환된 피페리디닐이다.
제13 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 Z100은 피롤리디닐, 퀴놀리닐,퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, H-피리딘온, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 알킬, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피롤로피리디닐 또는이고, 상기 Z100그룹은 모두 R1에 의해 임의로 치환될 수 있다.
제14 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 양태 13에서 Z100은 2-피롤리디닐, 1,2-디하이드로-2-옥소피리딘-3-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 1,1-디옥시벤조이소티아졸-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 또는이고,
R2는 4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실이다.
제15 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 양태 13 또는 14에서 Z110-A-Z111은 -NH-이다.
제16 양태에 있어서, 화학식 I 또는 양태 13에서 Z100은 다음으로부터 선택된피롤로피리디닐이다:
제17 양태에 있어서, 양태 13 또는 16에서 Z110-A-Z111은 -NHC(O)-이다.
제18 양태에 있어서, 화학식 I 또는 양태 13, 16 또는 17에서 R2는 피페리딘-4-일, N-메틸피페리딘-4-일, N-(프로프-2-일)피페리딘-4-일, N-(이미다졸-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(2-메틸이미다졸-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(피라졸-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일, N-(푸르-3-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(피롤-2-일-메틸)피페리딘-4-일 또는 N-(2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일이다.
제19 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 Ra및 R1은 각각 수소, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 여기서 Ra및 R1중의 하나 이상은 수소가 아니다.
제20 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 A는 -(C1-C6)-이다.
제21 양태에 있어서, Z110-A-Z111은 함께 화학식 I로 나타내어진 화합물에서 공유 결합이다.
제22 양태에 있어서, 화학식 I로 나타내어진 화합물에서 각각의 R3은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴 또는 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴이다.
제23 양태에 있어서, R2는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고, 여기서 Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고; Z102는 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐이며, 상기 치환된 사이클로알케닐은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고, 상기 헤테로사이클 그룹의 질소 원자는 독립적으로, 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 임의로 치환된다.
제24 양태에 있어서, R2는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고; Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고; Z102는 치환된, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹 또는 치환된, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이며, 상기 치환된 헤테로사이클 및 치환된 헤테로비사이클 그룹은 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고, 상기 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 독립적으로, 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 임의로 치환된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; 각각의 R1은 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, -CH2NRdRe, 3급-부틸, 피리딜, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 카복실, 치환되거나 비치환된 테트라졸릴 및 치환되거나 비치환된 스티릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; 각각의 Ra는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, 3급-부틸, 피리딜, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 카복실, 치환되거나 비치환된 테트라졸릴 및 치환되거나 비치환된 스티릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
n은 1, 2 또는 3이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Rg는 H 또는 -(CH2)pN(R4)R5이고;
p는 2 내지 6의 정수이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고, Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 알킬, 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 잔기이고; 또는
R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클 그룹을 형성한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
Q는 -OR6또는 -NR4R5이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클 그룹을 형성하고;
R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
R4는 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R5는 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 공유 결합, -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)(CH2)q- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)(CH2)q- 및 -(CH2)qS(O)r-의 알킬 부분은 할로겐, 하이드록시 또는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
Y 및 Z는 함께 아민 질소에서 일- 또는 이알킬화될 수 있는, 천연 또는 비천연 아미노산이고;
R6은 수소, 하이드록시, 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 비치환된 아미노알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
단, 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 하이드록시 그룹에 의해 치환되지 않는다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
R4는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
m은 1 내지 6의 정수이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로비사이클 그룹을 형성한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
n은 0 내지 4의 정수이고,
r은 0이며, m은 1 내지 6의 정수이고; 또는
r은 1이며, m은 0 내지 6의 정수이고;
Q는 -OR6또는 -NR4R5이고;
각각의 R4및 R5는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하고;
R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R4는 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고;
R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소이고; 또는
치환체 R7및 R8; R9및 R10; R11및 R12; 또는 R13및 R14중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이고; 또는
R7및 R9중의 하나 이상은 시아노, CONHR15, COOR15, CH2OR15또는 CH2NR15(R16)이고,
R15및 R16은 각각 독립적으로 H, 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는 R15, R16및 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로비사이클 그룹을 형성하고;
X는 O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;
R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R17또는 -C(O)OR18이고;
R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
t는 0 또는 1이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는 R19및 R20은 함께 산소 원자를 나타내고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
R21, R22및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
m은 1 내지 6의 정수이고;
R23은 CH2OH, NRR', C(O)NRR' 또는 COOR이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
R24는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 카복실, 시아노, C(O)OR25, CH2OR25, CH2NR26R27또는 C(O)NHR26이고;
R25는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로아릴이고;
R26및 R27은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는
R26, R27및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성한다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
T는 C(O), S, SO, SO2, CHOR 또는 NR이고;
R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이며, 여기서 Z는 화학식 -N(R28)R29의 그룹이고, R28및 R29는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 카복시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 시아노알킬이고; 또는 R28및 R29는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성한다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소이고; 또는
치환체 R7및 R8; R9및 R10; R11및 R12; 또는 R13및 R14중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자를 나타내고; 또는
R7및 R9중의 하나 이상은 시아노, CONHR15, COOR15, CH2OR15또는 CH2NR15(R16)이고,
R15및 R16은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는
R15, R16및 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로비사이클 그룹을 형성하고;
X는 O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;
R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R17또는 -C(O)OR18이고;
R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
t는 0 또는 1이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
R19및 R20은 함께 산소 원자를 나타내고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
R21, R22및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
m은 1 내지 6의 정수이고;
R23은 CH2OH, NRR', C(O)NRR' 또는 COOR이고;
R은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 것이다:
위의 화학식에서,
R24는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 카복실, 시아노, C(O)OR25, CH2OR25, CH2NR26R27또는 C(O)NHR26이고;
R25는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로아릴이고;
R26및 R27은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는
R26, R27및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
g는 0 또는 1이고;
T는 C(O), O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;
R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R18또는 -C(O)OR18이고;
R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이며, Z는 화학식 -N(R28)R29의 그룹이고, R28및 R29는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 카복시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 시아노알킬이고; 또는 R28및 R29는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성한다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R5가 화학식 Y-Z의 그룹이며, Z는 화학식 N(R30)R31이고, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아미노카보닐, 시아노, 알킬카보닐 또는 아릴알킬이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
g는 0 또는 1이고;
T는 O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;
R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, C(O)NH2, -C(NH)NH2, -C(O)R18또는 -C(O)OR18이고;
R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
g는 0, 1 또는 2이고;
R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
T는 C(O), O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;
R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R18또는 -C(O)OR18이고;
R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
g는 0 또는 1이고;
R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 티오알콕시 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
R33은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 퍼할로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
m은 0 또는 1이고;
R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40및 R41은 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; 또는
치환체 R34및 R35; R36및 R37; R38및 R39; 또는 R40및 R41중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이고;
R42는 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는
R42는 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
u는 0 또는 1이고;
R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49및 R50은 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; 또는
치환체 R43및 R44; R45및 R46; R47및 R48; 또는 R49및 R50중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자를 나타내고;
R51은 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
h, i, j, k 및 l은 독립적으로 0 또는 1이고;
R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, Rg및 Rh는 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; 또는
치환체 R52및 R53; R54및 R55; R56및 R57; 또는 R58및 R59중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자를 나타내고;
R60은 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;
Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는
R60은 다음 화학식의 그룹이다:
위의 화학식에서,
v는 0 또는 1이고;
R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67및 R68은 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소이고; 또는
치환체 R61및 R62; R63및 R64; R65및 R66; 및 R67및 R68중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이고;
R69는 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;
V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 6의 정수이고;`
r은 0, 1 또는 2이고;
L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 -Z101-Z102의 그룹이며, 여기서 Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환된 페닐 그룹이고; Z102는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 그룹 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Z101이 -CH2-C(O)O-, -CH2-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -CH2-C(O)-N(Me)-, -CH(Me)-C(O)O-, -(CH2)3-C(O)O-, -CH(Me)-C(O)-NH- 및 -(CH2)3-C(O)-NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z102는 수소, 메틸, 에틸, N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노에틸, 2-페닐-2-하이드록시에틸, 모르폴리노, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 및 2-하이드록시메틸피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 화합물 G가,또는의 그룹이며, 여기서 Z100은 치환되거나 비치환된 벤즈옥사졸릴 또는 치환되거나 비치환된벤즈티아졸릴이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 화합물 G가의 그룹이며, 여기서 Ra는 1개만 존재하고 H 또는 F이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Z101이 공유 결합이고; Z102가 임의로 치환된 피리딜인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 화합물 G가인 것이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 H이고; R2가 사이클로펜틸이고; G가인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Z110이 수소이고; A가 O이고; Z100이 임의로 치환된 페닐, 푸라닐 또는 티에닐인 것이며, 여기서 Z100은 F, COOH, NO2, OMe, -COOMe, OCF3및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Z110이 수소이고; A가 -O-, -O-(CR2)n-C(O)- 또는 -O-(CR2)n-O-이고; 각각의 n은 0 내지 3이고; Z100은 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소옥사졸릴 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹인 것이며, 여기서 Z100은 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R2가 사이클로부틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R2가 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬 및 페닐알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 G가 4-페녹시페닐인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 m은 2이고; a는 0이고; R6은 H이고; b는 1 또는 2이고; R4및 R5는 각각 수소인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 m은 0, 1 또는 2이고; R6은 수소이고; R5는 H 또는 Y-Z인 것이며, 여기서 Y는 공유 결합, -C(O)-, -(CH2)qO-, -(CH2)q-, -(CH2)qC(O)- 또는 -C(O)(CH2)q-이고, -(CH2)qO-, -(CH2)q-, -(CH2)qC(O)- 및 -C(O)(CH2)q-의 알킬 부분은 할로겐, 하이드록시 또는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고; Z는 수소, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아미노이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Z가 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시에틸, N-메틸-피페리디닐, (3급-부톡시카보닐)(하이드록시)-피페리디닐, 하이드록시피페리디닐, (하이드록시메틸)피페리디닐, (하이드록시)(메틸)-피페리디닐, 모르폴리노, (메톡시에틸)피페리지닐, 메틸피페리지닐, 4-피페리디닐피페리디닐, 이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-이소프로필아미노, N,N-디에틸아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시카보닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, N-메틸-N-메톡시아미노,, 푸라닐메틸아미노, 피페리디닐에틸아미노, N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, 2-N,N-디메틸아미노에틸아미노, N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노, 2-모르폴리노-에틸아미노, 3-모르폴리노-프로필아미노, 3-이미다졸릴프로필아미노 또는 3-(2-옥소피롤리디닐)프로필아미노인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 m이 2이고; R5가 Y-Z의 그룹이고; Y가 -C(O)-이고; Z가(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다)인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서
R4가 수소 또는 메틸이고;
G가이고;
A가 O, -N(R)- 및 -N(R)C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z111이 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-이고;
R이 수소 또는 알킬이고;
n이 0 내지 5이고;
Ra가 H, OH, F, Cl, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;
R1은 H, CN, F, CF3, OCF3, 메틸, 메톡시 및 임의로 치환된 아미노 그룹으로이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 것이며, 여기서 아미노 그룹은 알킬, 알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 그룹에 의해 임의로 치환된 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R1이 4-메틸페닐티오 또는 2-피리디닐티오인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 G가인 것이며,
여기서 Z100은 벤조[b]티오펜, 푸라닐 및 티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Ra가 알콕시이고; A가 -NH-C(O)-이고; A 및 Z100사이에 공유 결합이 존재하는 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서
G가이고;
A가 -N(R)-C(O)-N(R)-, -(CH2)n-N(R)C(O)N(R)-, -N(R)- 및 -N(R)-SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R은 수소 또는 알킬이고;
Z100은, 피리디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 또는 옥사졸릴이고;
X는 S, O 또는 NR1(여기서, 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 Me이다)이고;
Ra는 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고; R1은 H, F, Cl, Br, NO2, CF3, 알킬, 알콕시 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4가 메틸이고; m이 1, 2 또는 3이고; R5는 Y-Z인 것이며, 여기서 Y는 -C(O)O-, -C(O)- 또는 -C(O)-(CH2)p-이고; Z는 아미노알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노 또는 하이드록시알킬아미노알킬이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4가 메틸이고; G는인 것이며,
여기서, n은 0 내지 3이고; Z100은 인돌릴, 인데닐, 메틸인데닐, 메틸인돌릴, 디메틸아미노페닐, 페닐, 사이클로헥실 및 벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서
G가이고;
Z100이 페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 2,3-디하이드로벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 Z100은 F, Cl, CN, 임의로 치환된 알킬, -O-(임의로 치환된 알킬), -COOH, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200및 -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Z105는 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;
Z200은 (C1-C6), 페닐 및 -(C1-C6)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고;
Z110및 Z111은 각각 독립적으로 공유 결합 또는 알킬, 하이드록시, COOH, CN 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C3) 그룹이고;
A는 O, -N(R)-C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-O-, -N(R)- 또는 -N(R)-C(O)-(여기서, R은 H 또는 알킬이다)인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4가 메틸인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 G가인 것이며, 여기서 Z100은 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4가 메틸이고; A가 -NH-이고; Ra가 1개만 존재하며 H 또는 F이고; Z100은 알킬, 할로, CF3및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서
G가이고;
Z100이 페닐, 피롤릴, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 나프틸 및으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 Z100은 F, Cl, Br, NO2, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, CN, 임의로 치환된 알킬, -O-(임의로 치환된 알킬) 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Z110및 Z111은 독립적으로 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 (C0-C3)이고;
A는 -N(R)-C(O)-N(R)-, -N(R)-S(O)2-, -N(R)-C(O)-, -N(R)- 또는 -N(R)-C(O)-O-인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4가 메틸이고, Ra가 1개만 존재하며 F인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서
G가이고;
Z100이 페닐, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고, 여기서Z100은 F, CN, NO2, -C(O)H, -CONH2, -NHSO2CF3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -O-(임의로 치환된 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Z110및 Z111은 각각 독립적으로 임의로 치환된 (C0-C3)이고;
A는 O, -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-O-, -N(R)-C(O)- 또는 -N(R)-인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 R4가 메틸이고; Ra는 H 또는 메톡시이고; Z110및 Z111이 각각 치환되지 않은 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물중에서 G가
인 것이며, 여기서 R은 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 6이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 G가인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 Z100이 치환되거나 비치환된 페닐인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 G가인 것이며, 여기서 Z100은 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 n이 2이고; R6은 H이고; m은 1이고; r은 1이고; R4및 R5는 각각 수소인 것이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 적용가능한 상기 바람직한 화합물 중에서 G가 4-페녹시페닐인 것이다.
다른 측면에서 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 하나 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 단백질 키나제가 KDR, FGFR-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, Flt-1, Flt-4, TIE-2, TIE-1, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, hck, fgr 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다. 다른 바람직한 방법은 단백질 키나제가 단백질 세린/트레오닌 키나제 또는 단백질 티로신 키나제인 것이다. 더욱 바람직한 방법은 단백질 키나제가 TIE-2인 것이고, 다른 더욱 바람직한 방법은 단백질 키나제 활성이 T 세포 활성화, B 세포 활성화, 비만 세포 탈과립, 단핵구 활성화, 염증 반응의 강화 또는 이들의 조합에 포함된 것이다.
다른 측면에서 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 과잉증식 질환에 영향을 주는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 혈관형성에 영향을 주는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 혈관형성 또는 맥관형성을 촉진하기에 유효한 양으로 투여하는 것이다. 더욱 바람직한 방법은 환자가 빈혈, 허혈, 경색, 이식 거부, 창상, 괴저 또는 괴사를 앓고 있는 경우이다.
다른 측면에서 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 하나 이상의 궤양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 궤양(들)이 세균 또는 진균 감염에 의해 유발되고; 또는 궤양(들)이 무렌(Mooren) 궤양이고; 또는 궤양(들)이 궤양성 대장염의 증상인 경우이다.
다른 측면에서 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 질환은 안 질환, 심혈관 질환, 암, 크로우-푸카스(Crow-Fukase; POEMS) 증후군, 당뇨병, 겸상 세포 빈혈, 만성 염증, 전신 루푸스, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 이식 거부, 라임(Lyme)병, 패혈증, 폰 히펠 린다우(von Hippel Lindau)병, 유천포창, 건선, 파게트(Paget)병, 다낭성 신장 질환, 섬유증, 유육종증, 경변, 갑상선염, 과점도 증후군, 오슬러-웨버-렌두(Osler-Weber-Rendu)병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 또는 화상 이후의 부종, 외상, 방사(radiation), 발작, 저산소증, 허혈, 난소 과잉자극 증후군, 자간전증, 기능성자궁출혈, 자궁내막증 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람의 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 또는 톡소플라스마증에 의한 감염이다.
바람직한 방법은 안 질환이 눈 또는 황반 부종, 눈 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개술, 포도막염, 유리체염(vitritis), 근시, 광학적 소와, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가트(Stargardt)병, 에일즈(Eales)병, 망막증 또는 황반 병성이고; 심혈관 질환이 아테롬성경화증, 재발협착증, 허혈/재관류 손상, 혈관 폐색 또는 경동맥 폐색성 질환이고; 암이 충실성 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교아종, 신경아세포종, 기형암종, 조혈 악성 종양, 카포시(Kaposi) 육종, 호드킨(Hodgkin)병, 림프종, 골수종, 백혈병 또는 악성 복수이고; 당뇨병은 인슐린-의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨성 망막증 또는 미소혈관증인 경우이다.
다른 측면에서 본 발명은 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 수정률을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 전-혈관형성 성장 인자와 함께 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 전-혈관형성 성장 인자가 VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, 이의 유도체 및 항요드형 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경우이다.
단백질 키나제로서 확인된 효소는 400개 이상 존재한다. 이들 효소는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매화한다. 인산화는 일반적으로 ATP에서 단백질 기질로 포스페이트 그룹의 전이 반응이다. 포스페이트가 전이되는 표적 기질에서의 특정 구조는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기이다. 이들 아미노산 잔기는 포스포릴 전이에 대한 표적 구조물이므로, 이들 단백질 키나제 효소는 일반적으로 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제로서 언급된다.
티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에서, 인산화 반응 및 반대 작용하는 포스파타제 반응은 (일반적으로 세포 수용체를 통해 매개되는) 다양한 세포내 신호에 대한 반응, 세포 기능의 조절, 및 세포 과정의 활성화 또는 탈활성화의 기초가 되는 무수한 세포 과정에 포함된다. 단백질 키나제의 다단계는 빈번하게 세포내 신호 변환에 관여하며, 이들 세포 과정의 실현에 필수적이다. 이들 과정에서 이들이 편재하므로, 단백질 키나제는 혈장 막의 전체 부분으로서 또는 세포질 효소로서 밝혀지거나 빈번하게 효소 복합체의 성분으로서 핵에 편재할 수 있다. 많은 경우에, 이들 단백질 키나제는 어디에서 언제 세포 과정이 세포 내에서 일어나는가를 결정짓는 효소 및 구조 단백질 복합체의 필수 요소이다.
한 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹에서 치환체의 대가물이 아래에 주어져 있다.
바람직하게는, R1은 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, 3급-부틸, 피리딜, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 카복실, 치환되거나 비치환된 테트라졸릴, 치환되거나 비치환된 스티릴, 치환되거나 비치환된 아릴티오, 치환되거나 비치환된 티오알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오; CH2ORc(여기서, Rc는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이다); 및 -W-(CH2)t-NRdRe[여기서, t는 약 1 내지 약 6의 정수이고; W는 직접 결합, O, S, S(O), S(O)2또는 NRf이고; Rf는 H 또는 알킬이고; Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이고; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5- 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, Ra는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, 3급-부틸, 피리딜, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 티오알콕시, 카복실, 치환되거나 비치환된 테트라졸릴, 치환되거나 비치환된 스티릴, 치환되거나 비치환된 아릴티오, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오; CH2ORc(여기서, Rc는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴이다); 및 -W-(CH2)t-NRdRe[여기서, t는 약 1 내지 약 6의 정수이고; W는 직접 결합, O, S, S(O), S(O)2또는 NRf이고; Rf는 H 또는 알킬이고; Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이고; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5- 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성한다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설포네이트, 질산염, 말레산염, 아세테이트, 시트르산염, 푸마레이트, 타트레이트[예: (+)-타트레이트, (-)-타트레이트 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물], 석시네이트, 벤조에이트 및 아미노산(예: 글루탐산)과의 염을 포함한다. 이들 염은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
산성 치환체를 갖는 특정한 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의예는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염 및 아르기닌 염을 포함한다. 이들 염은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
특정한 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 또한, 용매화물, 예를 들어, 수화물 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 두가지 에난티오머 형태로 존재하며, 본 발명은 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 혼합물을 포함한다. 에난티오머는 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 결정화에 의해 예를 들어, 분리될 수 있는 부분입체이성체의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 복합체의 형성에 의해; 한가지 에난티오머와 에난티오머-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어, 효소성 에스테르화에 의해; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 실리카 상에서 결합된 키랄 리간드를 사용하여 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 목적하는 에난티오머가 상기 분리 방법 중의 하나에 의해 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 목적하는 에난티오머 형태를 분리시키는 추가 단계가 필요함이 이해된다. 또는,특정 에난티오머는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 한가지 에난티오머를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 쌍은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 각각의 쌍 내에서 개별 에난티오머는 상기와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 호변이성체 및/또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 구조 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주위에서 제한된 회전에 기인하는, 예를 들어, 입체 장애 또는 환 변형에 기인하는 비틀린 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 구조 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 헤테로방향족 그룹은 헤테로아릴 환 시스템(예: 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추정해서는 안되며, 예시하기 위해서: 티에닐, 피리딜, 피라졸, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸릴 또는 테트라졸), 및 카보사이클 방향족 환, 카보사이클 비방향족 환 또는 헤테로아릴 환이 하나 이상의 다른 헤테로아릴 환(예: 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추정해서는 안되며, 예시하기 위해서: 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌, 테트라하이드로인돌, 아자인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이미다조피리딘, 퀴나졸린, 퓨린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘) 및 이들의 N-옥사이드에 융합된 헤테로아릴 환 시스템을 포함한다. 치환된 헤테로아릴 그룹은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬-O-C(O)-, 알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬 그룹, 임의로 치환된 페닐, 니트로, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 바람직하게 치환된다.
본원에서 사용된 헤테로사이클(헤테로사이클릴) 그룹은 헤테로아릴 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹을 언급한다.
본원에서 사용된 헤테로비사이클 그룹은 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 포화되거나, 부분적 불포화 또는 불포화 비사이클 그룹을 언급한다.
본원에서 사용된 아릴알킬 그룹은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 그룹에 의해 화합물에 결합된 방향족 치환체이다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 벤질 그룹이다.
본원에서 사용된 헤테로아르알킬 그룹은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는지방족 그룹에 의해 화합물에 결합된 헤테로방향족 치환체이다.
본원에서 사용된 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 원자를 갖고 하나 이상의 헤테로원자(예: 질소, 산소 또는 황)를 포함하는 비방향족 환 시스템이다.
본원에서 사용된 지방족 그룹 또는 "(C0-C6)"과 같은 기호는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄, 분지된 또는 환식 탄화수소를 포함한다. 그룹이 C0인 경우, 이는 그 부분이 존재하지 않음을 또는 달리 말해서 결합임을 의미한다.
본원에서 사용된 방향족 그룹(또는 아릴 그룹)은 방향족 카보사이클 환 시스템(예: 페닐) 및 융합된 다환식 방향족 환 시스템(예: 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)을 포함한다.
본원에서 사용된 아실옥시 그룹은 -OC(O)R이다.
본원에서 사용된 "천연 아미노산"이란 용어는 다음과 같은, 당해 분야에 공지된 23가지 천연 아미노산을 언급한다(이들의 3문자 약성어로 표시): Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Cys-Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val. 비천연 아미노산이란 용어는 화학식 NH2-(C(X)2)n-COOH의 화합물을 언급하고, 이는 알파-(n이 1인 경우) 또는 베타-(n이 2인 경우) 아미노산이며, 여기서 각각의 X는 독립적으로 당해 분야의 전문가에 의해 인지된 측쇄 부분이고; 비천연 아미노산의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: 하이드록시피롤린, 호모프롤린, 4-아미노-페닐알라닌, β-(2-나프틸)알라닌, 노르류신, 사이클로헥실알라닌, β-(3-피리디닐)알라닌, β-(4-피리디닐)알라닌, α-아미노이소부티르산, 유로칸산, N,N-테트라메틸아미디노-히스티딘, N-메틸-알라닌, N-메틸-글리신, N-메틸-글루탐산, 3급-부틸글리신, α-아미노부티르산, 3급-부틸알라닌, 오르니틴, α-아미노도데칸산, 2-아미노인단-2-카복실산 등 및 이들의 유도체, 특히 아민 질소가 일- 또는 이치환된 것.
본원에서 사용된 많은 부분 또는 치환체는 "치환된 또는 비치환" 또는 "임의로 치환된" 것으로 명명된다. 한 부분이 이들 용어 중의 하나에 의해 개질되는 경우, 이는 당해 분야의 전문가에게 치환 가능한 것으로 공지된 부분의 일부가 치환될 수 있으며, 하나 이상의 치환체인 경우, 각각의 치환체가 독립적으로 선택됨을 나타낸다. 치환체에 대한 이러한 수단은 당해 분야에 익히 공지되고/거나 본 발명의 기술에 의해 교시된다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 추정해서는 안되며, 예시할 목적으로, 치환체인 그룹의 몇가지 예는 다음과 같다: 알킬 그룹(자체가 또한 치환될 수 있으며, 예를 들어, -C1-C6-알킬-OR, -C1-C6-알킬-N(R)20및 CF3), 알콕시 그룹(자체가 치환될 수 있으며, 예를 들어, -O-C1-C6-알킬-OR, -O-C1-C6-알킬-N(R)2및 OCF3), 할로겐 또는 할로 그룹(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 니트로, 옥소, CN, COH, COOH, 아미노, N-알킬아미노 또는 N,N-디알킬아미노(알킬 그룹은 또한 치환될 수 있다), 에스테르(-C(O)-OR, 여기서 R은 알킬, 아릴 등과 같은 그룹이며, 치환될 수 있다), 아릴(페닐이 가장 바람직하며, 치환될 수 있다) 및 아릴알킬(치환될 수 있다).
화학식 I의 화합물에 적합한 합성 경로는 반응식 I-XII에 개략되어 있다. 반응식 I은 3-할로-4-클로로피라졸로피리미딘의 N1-치환된 3-아릴-4-아미노피라졸로피리미딘으로의 전환을 나타낸다. 반응식 II는 3-할로-4-아미노피라졸로피리미딘의 N-1에서의 치환 이후에 아릴 그룹에 의한 할로의 치환을 도시한다. 반응식 III은 3-아릴-4-아미노피라졸로피리미딘의 N-1에서의 치환을 도시한다. 반응식 IV는 4-하이드록시피라졸로피리미딘의 1-치환된 3-브로모-4-클로로피라졸로피리미딘으로의 전환을 나타낸다. 반응식 V는 피라졸로피리미딘 중심의 형성을 도시한다. 반응식 VI은 3-아릴-4-아미노피라졸로피리미딘의 형성을 나타낸다. 반응식 VII은 N-1 치환체의 추가 동화를 나타낸다. P는 적합한 아미노 보호 그룹을 나타낸다. 반응식 VIII은 반응식 I에서 사용된 아릴 보로네이트의 제조를 도시한다. 반응식 IX 및 X은 N-1 치환체의 개질을 나타낸다. 반응식 XI은 3-아릴 그룹의 관능화를 도시한다. 반응식 I 내지 XI에서, 특정 반응은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 비-관여 관능성 그룹의 적합한 보호/탈보호를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항혈관형성 특성을 갖는다. 이들 항혈관형성 특성은 혈관형성 과정에 필수적인 단백질 티로신 키나제의 억제에 적어도 부분적으로 기인한다. 이러한 이유로, 이들 화합물은 관절염, 아테롬성경화증, 재발협착증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측지, 허혈성 사지 혈관형성, 허혈/재관류 손상, 창상 치유, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스-유도된 혈관형성 질환, 골절, 크로우-푸카스 증후군(POEMS), 자간전증, 기능성자궁출혈, 고양이 포도창 열, 홍색증, 신혈관 녹내장 및 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증 또는 연령-관련황반 변성과 연관된 것과 같은 망막증에 대한 활성제로서 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물 중 몇가지는 충실성 종양, 악성 복수, 폰 히펠 린다우병, 조혈암 및 과잉증식 질환, 예를 들어, 갑상성 과형성(특히 그레이브스(Graves)병) 및 낭포, 예를 들어, 다낭성 난소 증후군[스타인-레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군]의 난소 기질 특성 및 다낭성 신장 질환의 과맥관질에 대한 활성제로서 사용할 수 있다.
또한, 이들 화합물 중 몇가지는 화상, 만성 폐 질환, 발작, 폴립, 아나필락시, 만성 및 알러지성 염증, 지연형 과민증, 난소 과잉자극 증후군, 뇌 종양-관련 뇌 부종, 고공병, 외상 또는 저산소증 유도된 뇌 또는 폐 부종, 눈 및 황반 부종, 복수, 사구체신염 및 과투과성, 유출, 삼출, 단백질 관외유출 또는 부종이 질병의 증상인 다른 질환에 대한 활성제로서 사용할 수 있다. 화합물은 또한, 단백질 관외유출이 섬유소 및 세포외 기질의 침착, 기질 증식의 촉진을 유도하는 질환(예: 켈로이드, 섬유증, 경변 및 수근골 터널 증후군)의 치료에 유용하다. 증가된 VEGF 생성은 염증 과정(예: 단핵구 보충 및 활성화)을 강화시킨다. 본 발명의 화합물은 또한, 염증성 질환[예: 염증성 장 질환(IBD) 및 크론병]의 치료에 유용하다.
합성
본 발명의 화합물은 반응식 I 내지 XI에 도시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체(IV)의 제조를 포함한다(반응식 XII 참고). 방법은 산 염화물(II)을 비양성자성 염기의 존재하에 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(III)과 반응시킴을 포함한다. 일반적으로, 산 염화물(II) 및 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(III)은 유기 용매에 적합한 동몰량으로 용해시킨다. 약 1 내지 약 2당량의 비양성자성 염기를 용액에 첨가한다. 바람직하게는, 용액을 약 -10℃ 내지 약 10℃로 냉각시킨 후, 염기를 첨가하고, 염기를 용액에 적가한다. 염기를 첨가한 후, (박층 크로마토그패리, HPLC 또는 다른 표준 분석 기술에 의해 측정된 바와 같이) 반응이 완결될 때까지 용액을 주위 온도에서 교반시킨다. 일반적으로, 반응은 약 10시간 내지 약 26시간 후에 완결된다.
4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체(IV)는 이와 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(V)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨의 존재하에 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 데에 사용할 수 있다(반응식 XIII 참고). 극성 유기 용매(예: 에테르) 중의3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(V)은 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체(IV), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨의 수성 혼합물로 처리한다. 일반적으로, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체(IV)는 용액 중에 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(V)에 대하여, 약 1당량 내지 약 1.5당량으로 존재하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)은 약 0.01당량 내지 약 0.1당량으로 존재하고, 탄산나트륨은 약 1.5당량 내지 약 3당량으로 존재한다. 용액은 약 50℃ 내지 약 100℃로 가열한다. 반응은 박층 크로마토그래피, HPLC 또는 반응이 완결된 경우를 결정하는 다른 표준 분석 기술에 의해 감시한다. 일반적으로, 반응은 약 16시간 내지 약 30시간 후에 완결된다.
화학식 II의 화합물은 화학식 VI으로 나타내어진 카복실산과 염화옥살릴을 비양성자성 염기의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직한 양태에 있어서, Z100은 반응식 XII 및 XIII의 방법에서 및 산 염화물(II)의 제조 방법에서 R1에 의해 임의로 치환된 인돌릴이다. 더욱 바람직한 양태에 있어서, Z100은 반응식 XII 및 XIII의 방법에서 및 산 염화물(II)의 제조 방법에서 1-메틸-인돌-2-일 또는 1-메틸-인돌-3-일이다.
다른 바람직한 양태에 있어서, 반응식 XII 및 XIII의 방법에서 및 산 염화물(II)의 제조 방법에서, Z100은 R1에 의해 임의로 치환된 인돌릴이고; (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린은 화학식 VII에 의해 나타내고, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체는 화학식 VIII에 의해 나타내고, 본 발명의 화합물은 화학식 IX에 의해 나타낼 수 있다:
더욱 바람직한 양태에 있어서, 반응식 XII 및 XIII에서 및 산 염화물(II)의 제조 방법에서, Z100은 1-메틸-인돌-2-일 또는 1-메틸-인돌-3-일이고; (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린은 화학식 VII에 의해 나타내고; 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체는 화학식 X에 의해 나타내고, 본 발명의 화합물은 화학식 XI에 의해 나타낼 수 있다:
더욱 바람직한 양태에 있어서, R2는 상기 방법에서 4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실이다.
VEGF는 혈관 과투과 및 부종 형성의 원인이 되는 것으로 공지된 유일한 혈관형성 성장 인자라는 점에서 독특하다. 실제로, 많은 다른 성장 인자의 발현 또는 투여과 연관된 혈관 과투과 및 부종은 VEGF 생성을 통해 매개되는 것으로 나타난다. 염증성 시토킨은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 많은 조직에서 VEGF의 현저한 상향조절을 초래하므로, 경색, 폐색, 허혈, 빈혈 또는 순환계 손상을 포함하는 상황은 일반적으로 VEGF/VPF 매개된 반응을 자극한다. 빈번하게 누출성 유출을 동반하는, 혈관 과투과, 연관된 부종, 변경된 경내피 교환 및 거대분자 관외유출은 과도한 기질 침착, 변형 기질 증식, 섬유증 등을 초래할 수 있다. 따라서, VEGF-매개된 과투과는 상당히 이들 병인 특징을 갖는 질환의 원인이 될 수 있다.
포배 이식, 태반 발생 및 배형성은 혈관형성 의존성이므로, 본 발명의 특정 화합물은 피임제 및 항수정제로서 유용하다.
상기 질환은 KDR/VEGFR-2 및/또는 Flt-1/VEGFR-1 및/또는 TIE-2 티로신 키나제를 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성에 의해 상당한 범위로 매개되는 것으로 예상된다. 이들 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써, 기재된 질환의 진행이 억제되는데, 이는 질병 상태의 혈관형성 또는 혈관 과투과가 심하게 감소되기 때문이다. 특정한 티로신 키나제에 대한 본 발명의 특정 화합물의 선택성에 의한 이의 작용은 덜 선택성인 티로신 키나제 억제제를 사용하는 경우에 일어나는 부작용을최소화한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, FGFR, PDGFR, c-Met 및 IGF-1-R의 유용한 억제제이다. 이들 수용체 키나제는 많은 질환에서 혈관형성 및 과잉증식 반응을 직접 또는 간접으로 강화시킬 수 있으며, 따라서 이의 억제는 질병 진행을 방해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제에 대한 억제 활성을 갖는다. 즉, 이들 화합물은 단백질 키나제에 의한 신호 변환을 변조한다. 본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제류로부터 단백질 키나제를 억제한다. 특히, 이들 화합물은 KDR/FLK-1/VEGFR-2 티로신 키나제의 활성을 선택적으로 억제한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, 추가의 티로신 키나제, 예를 들어, Flt-1/VEGFR-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-아족 키나제(예: Lck, Src, hck, fgr, fyn, yes 등)의 활성을 억제한다. 추가로, 본 발명의 몇가지 화합물은 세포 증식 및 세포 주기 진행에 필수적 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제(예: PKC, MAP 키나제, erk, CDK, Plk-1 또는 Raf-1)를 상당히 억제한다. 특정한 단백질 키나제에 대한 본 발명의 포괄적 화합물의 효력 및 특이성은 빈번하게 치환체(즉, R1, R2, R3, A 및 환 1)의 특성, 수 및 배열의 변화 및 구조 제한에 의해 변경되고 최적화될 수 있다. 또한, 특정 화합물의 대사물은 또한, 상당한 단백질 키나제 억제 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이러한 화합물을 필요한 개인에게 투여하는 경우, 이들 개인의 혈관 과투과 및 부종의 형성을 억제한다. KDR 티로신 키나제는 또한, FLK-1 티로신 키나제, NYK 티로신 키나제 또는 VEGFR-2 티로신 키나제로서 언급될 수 있다. KDR 티로신 키나제는 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 또는 다른 활성화 리간드(예: VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 또는 HIV Tat 단백질)가 혈관 내피 세포의 표면에 놓인 KDR 티로신 키나제 수용체에 결합되는 경우, 활성화된다. 이러한 KDR 티로신 키나제 활성화 후에, 혈관의 과투과가 일어나며, 유체는 혈류로부터 혈관 벽을 지나 간질 공간으로 이동하며, 이에 의해 부종 영역을 형성한다. 누출성 출혈은 또한, 빈번하게 이 반응을 수반한다. 유사하게, 과도한 혈관 과투과는 임계 조직 및 기관(예: 폐 및 신장)에서 내피를 가로질러 정상 분자 교환을 방해하고, 이에 의해 거대분자 관외유출 및 침착을 유발할 수 있다. 후속 혈관형성 과정을 용이하게 하는 것으로 보이는 KDR 자극에 대한 이 급성 반응 후에, 연장된 KDR 티로신 키나제 자극은 혈관 내피 세포의 증식 및 주화성 및 새로운 혈관의 형성을 초래한다. 활성화 리간드의 생성을 차단하거나, KDR 티로신 키나제 수용체에 결합되는 활성화 리간드를 차단하거나, 수용체 이량체화 및 트랜스인산화를 방지하거나, KDR 티로신 키나제의 효소 활성을 억제(효소의 인산화 기능을 억제)하거나 또는 이의 하향 신호 표시를 차단하는 몇가지 다른 메커니즘에 의해[참조: D. Mukhopedhay et al., Cancer Res. 58:1278-1284(1998) 및 여기서의 참조 문헌] KDR 티로신 키나제 활성을 억제함으로써, 과투과 뿐만 아니라 연관된 관외유출, 후속 부종 형성 및 기질 침착 및 혈관형성 반응을 억제하고 최소화시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 한가지 그룹은 Flt-1 티로신 키나제 활성을 상당히 억제하지 않으면서 KDR 티로신 키나제 활성을 억제하는 특성을 갖는다(Flt-1티로신 키나제는 또한 VEGFR-1 티로신 키나제로도 언급한다). KDR 티로신 키나제 및 Flt-1 티로신 키나제는 둘다 각각 KDR 티로신 키나제 수용체 및 Flt-1 티로신 키나제 수용체에 결합되는 VEGF에 의해 활성화된다. 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 독특한데, 이들이 활성화 리간드에 의해 활성화되지만, 다른 수용체 티로신 키나제, 예를 들어, 특정 활성화 리간드에 의해 또한 활성화되는 Flt-1을 억제하지 않는 한가지 VEGF-수용체 티로신 키나제(KDR)의 활성을 억제하기 때문이다. 이 방법에서, 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 따라서 이들의 티로신 키나제 억제 활성에서 선택적이다.
한가지 양태에 있어서, 본 발명은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 투여함을 특징으로 하여, 단백질 키나제-매개된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
"단백질 키나제-매개된 상태" 또는 "단백질 키나제 활성에 의해 매개된 상태"는 질병 또는 다른 바람직하지 않은 신체 상태, 적어도 부분적으로, 하나 이상의 단백질 키나제의 활성에 의존하는 신생 또는 진행과 같은 의학적 상태이다. 단백질 키나제는, 예를 들어, 단백질 티로신 키나제 또는 단백질 세린/트레오닌 키나제일 수 있다.
치료받는 환자는 동물일 수 있으며, 바람직하게는 사육 동물 또는 가축과 같은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 환자는 사람이다.
"치료학적 유효량"은 전체적으로 또는 부분적으로, 상태의 진행을 억제하거나 적어도 부분적으로 상태의 하나 이상의 증상을 완화시키는, 화학식 I의 화합물또는 둘 이상의 이러한 화합물의 혼합물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한, 예방학적으로 유효한 양일 수 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자의 크기 및 성별, 치료 받는 상태, 상태의 심각성 및 탐구 결과에 따른다. 제공된 환자에 대해, 치료학적 유효량은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 방법은 단백질 키나제-매개된 상태(예: 상기 상태)의 치료에 유용하다. 한가지 양태에 있어서, 단백질 키나제-매개된 상태는 바람직하지 않은 혈관형성, 부종 또는 기질 침착을 특징으로 한다. 예를 들어, 상태는 하나 이상의 궤양(예: 세균 또는 진균 감염에 의해 유발된 궤양, 무렌 궤양 및 궤양성 대장염에 의해 유발된 궤양)일 수 있다. 상태는 또한, 미생물 감염(예: 라임병, 패혈증, 패혈성 발작 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 원생동물, 톡소플라스마증 또는 파라폭스바이러스에 의한 감염); 혈관형성 질환(예: 폰 히펠 린다우병, 다낭성 신장 질환, 유천포창, 파게트병 및 건선); 재생성 상태(예: 자궁내막증, 난소 과잉자극 증후군, 자간전증 또는 기능성자궁출혈); 섬유증 및 부종 상태(예: 유육종증, 섬유증, 경변, 갑상선염, 과점도 전신 증후군, 오슬러-웨버-렌두병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및 화상 후의 부종, 외상, 방사, 발작, 저산소증 또는 허혈); 또는 염증성/면역 상태(예: 전신 루푸스, 만성 염증, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증 및 이식 거부)에 기인할 수 있다. 적합한 단백질 키나제-매개된 상태는 또한, 겸상 세포 빈혈, 골다공증, 골화석증, 종양-유도된 과칼슘혈증 및 골 전이를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는, 추가의 단백질 키나제-매개된 상태는 망막증 및 황반 변성 이외에, 안 상태(예: 눈 및 황반 부종, 눈 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개술, 포도막염, 유리체염, 근시, 광학적 소와, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가트병 및 에일즈병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 심혈관 상태(예: 아테롬성경화증, 재발협착증, 혈관 폐색 및 경동맥 폐색성 질환)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 암 관련 적응증, 예를 들어, 충실성 종양, 육종[특히 에윙(Ewing) 육종 및 골육종], 망막아종, 횡문근육종, 신경아세포종, 백혈병 및 림프종을 포함하는 조혈 악성 종양, 종양-유도된 흉막 또는 심막 유출 및 악성 복수의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 크로우-푸카스(POEMS) 증후군 및 당뇨성 상태(예: 녹내장, 당뇨성 망막증 및 미소혈관증)의 치료에 유용하다.
키나제의 Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFKB 및 Syk 족은 면역 기능의 조절에 중요한 역할을 한다. Src 족은 현재 Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck 및 Blk를 포함한다. Syk 족은 현재 Zap 및 Syk만 포함한다고 이해된다. TEC 족은 Tec, Btk, Rlk 및 Itk를 포함한다. 키나제의 양면 족은 많은 수용체를 통한 성장 인자 및 전염증 시토킨 신호의 변환에 포함된다. BTK 및 ITK, 키나제의 Tec 족의 구성원은 면역생물학에서 덜 이해되는 역할을 하지만, 억제제에 의한 이들의 변조는 치료학적으로 유리하다고 판명될 수 있다. Csk 족은 현재 Csk 및 Chk를 포함한다고 이해된다. 키나제 RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38 MAP 키나제, Jnk, IKK-1 및 IKK-2는 주요 전염증 시토킨, 예를 들어, TNF 및 IL-1에 대한 신호변환 경로에 포함된다. 하나 이상의 이들 키나제를 억제하는 능력에 의해, 화학식 I의 화합물은 동종이식의 유지, 자가면역 질환의 치료 및 패혈증 및 패혈성 발작의 치료에 유용한 면역조절제로서 작용할 수 있다. T 세포, B 세포, 비만 세포, 단핵구 및 중성구의 이행 및 활성화를 조절하는 이의 능력을 통해, 이들 화합물은 이러한 자가면역 질환 및 패혈증의 치료에 사용할 수 있다. 이식 거부, 충실성 기관에 대한 숙주 대 이식편 또는 골수에 대한 이식편 대 숙주의 방지는 현재 수득가능한 면역억제제의 독성에 의해 제한되며, 개선된 치료 지수를 갖는 유효한 약물로부터 유리하다. 유전자 표적 실험은 파골세포, 골 재흡수의 원인이 되는 세포의 생물학에서 Src의 필수적 역할을 입증한다. Src를 조절하는 이의 능력을 통한 화학식 I의 화합물은 또한, 골다공증, 골화석증, 파게트병, 종양-유도된 과칼슘혈증의 치료에 및 골 전이의 치료에 유용할 수 있다.
다수의 단백질 키나제는 원종양유전자임이 입증되었다. (염색체 5 상의 ltk 키나제 파괴 지점에서) 염색체 파괴, BCR(필라델피아 염색체)을 갖는 Abl 유전자의 경우에서와 같이 전위, C-Kit 또는 EGFR과 같은 경우에 절단, 또는 돌연변이(예: Met)는 이상조절된 단백질의 생성을 초래하여 이를 원종양유전자로부터 종양유전자 생성물로 전환시킨다. 다른 종양에서, 종양형성은 오토크린 또는 파라크린 리간드/성장 인자 수용체 상호작용에 의해 발생한다. src 족 키나제의 구성원은 일반적으로 하향 신호 변환에 포함되고, 이에 의해 종양형성을 상승시키고, 자체는 과발현 또는 돌연변이에 의해 종양형성될 수 있다. 이들 단백질의 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 질병 과정이 파괴될 수 있다. 혈관 재발협착증은 FGF 및/또는 PDGF-촉진된 평활근 및 내피 세포 증식을 포함할 수 있다. 생체 내에서 FGFR, PDGFR, IGF1-R 및 c-Met의 리간드 자극은 전혈관형성성이며, 혈관형성 의존 질환을 상승시킨다. FGFr, PDGFr, c-Met 또는 IGF1-R 키나제 활성의 억제는 개별적으로 또는 함께 이들 현상의 억제에 유효한 방책일 수 있다. 따라서, 정상 또는 변형 c-kit, c-met, c-fms, src 족 구성원, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R 및 다른 수용체 또는 세포솔 티로신 키나제의 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물은 양성 및 신생 증식 질환의 치료에 유용할 수 있다.
많은 병리학적 상태(예: 충실성 1차 종양 및 전이, 카포시 육종, 류마티스성 관절염, 부적합한 눈 혈관신생에 기인하는 실명, 건선 및 아테롬성경화증)에 있어서, 질병 진행은 지속적 혈관형성에 따른다. 폴리펩타이드 성장 인자는 빈번하게 질병 조직 또는 연관된 염증 세포에 의해 생성되며, 이의 상응하는 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나제(예: KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-1, Flt-4, Tie-2/Tek 및 Tie)는 내피 세포 성장의 자극, 이행, 조직화, 분화 및 필수적 신기능 혈관구조의 확립에 필수적이다. 혈관 과투과의 매개에서 VEGF의 혈관 투과 인자 활성의 결과로서, VEGFR 키나제의 VEGF-자극은 또한, 종양 복수, 뇌 및 폐 부종, 흉막 및 심막 유출, 지연형 과민성 반응, 조직 부종 및 외상 후 기관 기능이상, 화상, 허혈, 당뇨병 합병증, 자궁내막증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 후심폐 바이패스-관련 저혈압 및 과투과, 및 부적합한 혈관신생에 기인하는 녹내장 또는 실명을 유발하는 눈 부종의 형성에서 중요한 역할을 한다고 믿어진다. VEGF 이외에, 최근에 확인된 VEGF-C 및 VEGF-D 및 바이러스-암호화된 VEGF-E 또는 HIV-Tat 단백질은 또한,VEGFR 키나제의 자극을 통한 혈관 과투과 반응을 유발할 수 있다. KDR/VEGFR-2 및/또는 Tie-2는 또한, 조혈 간세포의 선택 집단에서 발현된다. 이 집단의 특정 구성원은 본래 다수유효하며, 내피 세포로 분화시키는 성장 인자로 자극되고 맥관형성성 혈관형성 과정에 관여할 수 있다. 이러한 이유로 이들은 내피 선조 세포(EPC)로 명명되었다[참조: J. Clin. Investig. 103:1231-1236(1999)]. 특정 선조에 있어서, Tie-2는 이들의 보충, 접착, 조절 및 분화에서 특정한 역할을 할 수 있다[참조: Blood, 4317-4326(1997)]. 따라서, 내피 세포 특이적 키나제의 키나제 활성을 차단할 수 있는 화학식 I에 따른 특정한 시약은 이들 상황을 포함하여 질병 진행을 억제할 수 있다.
Tie-2의 길항 리간드(Ang2)의 혈관 탈안정화는 내피에서 불안정한 "가소성" 상태를 유도한다고 보인다. 높은 VEGF 수준의 존재하에, 강한 혈관형성 반응이 초래될 수 있다; 그러나, VEGF 또는 VEGF-관련 자극의 부재하에, 명백한 혈관 퇴행 및 내피의 아포하수가 일어날 수 있다[참조: Genes and Devel. 13:1055-1066(1999)]. 유사한 방식으로 Tie-2 키나제 억제제는 각각 VEGF-관련 자극의 존재하에 또는 부재하에 전혈관형성 또는 항혈관형성성일 수 있다. 따라서, Tie-2 억제제는 적합한 전혈관형성 자극(예: VEGF)과 함께 사용하여 창상 치유, 경색 및 허혈과 같은 상황에서 치료학적 혈관형성을 촉진할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물은 단백질 키나제-매개된 상태(예: 상기와 같은 양성 및 신생 증식 질환 및 면역계 질환)의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 질병은 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 갑상선염, 타입 1 당뇨병, 다발성 경화증, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론병, 중증근무력증 및 전신 루푸스 홍반; 건선, 기관 이식 거부(예: 신장 거부, 이식편 대 숙주 질환), 양성 및 신생 증식 질환, 사람의 암(예: 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장 암) 및 조혈 악성 종양(백혈병 및 림프종), 및 부적합한 혈관형성을 포함하는 질병, 예를 들어, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 연령-관련 황반 변성에 기인하는 맥락막 혈관신생, 및 사람의 소아 혈관종을 포함한다. 또한, 이러한 억제제는, 예를 들어, 황반 부종, 뇌 부종, 급성 폐 손상 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함하여, VEGF 매개된 부종, 복수, 유출 및 삼출을 포함하는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 상기 질환의 예방에 유용할 수 있다.
상기 질환은 VEGF 수용체(예: KDR, Flt-1 및/또는 Tie-2)를 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성에 의해 상당한 정도로 매개된다고 예상된다. 이들 수용체 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써, 기재된 질환의 진행이 억제되는데, 이는 질병 상태의 혈관형성 성분이 심하게 감소되기 때문이다. 특정 티로신 키나제에 대한 선택성에 의한 본 발명의 화합물의 작용은 덜 선택성인 티로신 키나제 억제제가 사용되는 경우, 발생하는 부작용의 최소화를 초래한다.
다른 측면에서 본 발명은 약제, 특히 단백질 키나제 활성, 예를 들어, 티로신 키나제 활성, 세린 키나제 활성 및 트레오닌 키나제 활성을 갖는 억제제로서 사용하기 위해 처음에 위에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또다른 측면에서 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 처음에 위에서 정의된 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명에 있어서, 다음 정의가 적용될 수 있다:
"생리학적으로 허용되는 염"이란 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산) 또는 유기산(예: 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 락트산, 타타르산 등)과의 반응에 의해 수득된 염을 언급한다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)과, 혈관 과투과, 부종 및 관련 질환을 치료 또는 완화시키는 용량으로 혼합된 약제학적 조성물로 사람 환자에게 투여할 수 있다. 이들 화합물의 혼합물은 또한, 환자에게 간단한 혼합물로서 또는 적합한 제형화된 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 치료학적 유효 용량은 추가로 부적합한 혈관신생, 과잉증식 질환, 부종, VEGF-연관된 과투과 및/또는 VEGF-관련 저혈압의 진행의 방지 또는 감쇠를 초래하기에 충분한 화합물(들)의 양을 언급한다. 본 출원의 화합물의 제형화 및 투여 기술은 문헌에서 발견할 수 있다[참조: "Re분gton's Pharmaceutical Science", Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition].
투여 경로
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 점안, 직장, 경점막, 국소 또는 장 투여; 근육내, 피하, 수질내 주사 뿐만 아니라 난포막내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다.
또는, 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어, 부종 부위로 직접 화합물의 주사를 통해, 빈번하게 저장부 또는 서방성 제형으로 화합물을 투여할 수 있다.
또한, 표적 약물 전달 시스템으로, 예를 들어, 내피 세포-특이적 항체로 제피된 리포솜으로 약물을 투여할 수 있다.
조성물/제형
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 수파, 유화, 봉입, 트랩핑 또는 동결건조 방법에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로, 약제학적으로 사용할 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 따른다.
주사하기 위해서, 본 발명의 제제는 수용액 중에, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제(예: 행크스액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액) 중에 제형화시킬 수 있다. 경점막 투여하기 위해서, 투과되는 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여하기 위해서, 화합물은 활성 화합물과 당해 분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 배합시켜 용이하게 제형화시킬 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료 받는 환자가 경구 섭취하기 위해서, 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로서 제형화가능하게 한다. 경구 사용하기 위한 약제학적 제제는 활성 화합물과 고형 부형제를 배합하고, 임의로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 적합한 보조제를 첨가한 후, 필요한 경우, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다. 필요한 경우, 붕해제를 첨가할 수 있으며, 예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염(예: 알긴산나트륨)이다.
당의정 코어는 적합한 제피와 함께 제공된다. 이를 위해서, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴, 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 제피에, 확인하기 위해서 또는 활성 화합물 용량의 상이한 배합을 특징화하기 위해서 첨가할 수 있다.
경구 사용할 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 충전제(예: 락토스), 결합제(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 탈크 또는 스테아르산마그네슘) 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체(예: 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여하기 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 용량으로 존재해야 한다.
볼 투여하기 위해서, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입으로 투여하기 위해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 표시 형태로, 적합한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 편리하게 전달된다. 압축된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 측량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다. 화합물 및 적합한 분말 기제(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제형화시킬 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어, 거환 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여하기 위해서 제형화시킬 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 앰퓰 또는 다용량 용기 중의 단위 용량 형태로, 첨가된 방부제와 함께 나타낼 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 유탁제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제(예: 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제)를 함유할 수 있다.
비경구 투여하기 위한 약제학적 제형은 활성 화합물의 수용액을 수용성 형태로 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁제는 적합한 유성 주사 현탁제로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예: 참깨 오일) 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드) 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란)을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁제는 또한, 화합물의 용해성을 증가시켜 고 농축 용액의 제조를 허용하는 적합한 안정화제 또는 시약을 함유할 수 있다.
또는, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 멸균 발열물질-유리수)을 사용하여 조성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌제 기제(예: 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드)를 함유하는 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화시킬 수 있다.
앞에서 기재된 제형 이외에, 화합물은 또한 저장 제제로서 제형화시킬 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 (예를 들어, 피하 또는 근육내 또는 근육내 주사에 의한) 이식에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 유탁제로서) 적합한 중합체 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 예는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 보조용매 시스템이다. 보조용매 시스템은 VPD 보조용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중의 용적으로 제조된, 3% w/v 벤질 알콜, 7% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 보조용매 시스템(VPD:5W)은 수용액 중의 5% 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD로 이루어진다. 이 보조용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 자체는 전신 투여시 저독성을 생성한다. 자연적으로, 보조용매 시스템의 비율은 이의 용해성 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 상당히 변할 수 있다. 또한, 보조용매 성분의 동일성은 변할 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 대신에 사용할 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 변할 수 있다; 다른 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있으며, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈이고; 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스 대신에 대체할 수 있다.
또는, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포솜 및 유탁제는 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 익히 공지된 예이다. 일반적으로 더 큰 독성의 비용에도 불구하고, 디메틸설폭사이드와 같은 특정한 유기 용매를 또한 사용할 수 있다. 추가로, 화합물은 치료제를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 많은 서방성 물질이 확립되었으며, 당해 분야의 전문가에게 익히 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 이의 화학적 특성에 따라서, 화합물을 수주동안 100일 너머까지 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라서, 단백질 안정화에 대한 추가 방책을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 많은 화합물이 약제학적으로 상용성인 반대이온과의 염으로 제공될 수 있다. 약제학적 상용성 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 많은 산을 사용하여 형성시킬 수 있다. 염은 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에서 상응하는 유리 염기 형태보다 가용성인 경향이 있다.
유효 용량
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 이의 예정된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특히, 치료학적 유효량은 치료 받는 환자의 현존하는 증상의 발현을 방지하거나 이를 완화시키기에 유효한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 당해 분야의 전문가의 능력 범위 내에 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물에 대해서, 치료학적으로 유효한 용량은 세포 검정으로부터 처음에 평가할 수 있다. 예를 들어, 용량은 세포 및 동물 모델에서 제형화시켜 세포 검정으로 측정된 IC50을 포함하는 순환 농도 범위(즉, 주어진 단백질 키나제 활성의 반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 수득할 수있다. 특정한 경우, 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 IC50을 측정하는 것이 적합한데, 이러한 측정치는 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과에 근접하기 때문이다. 이러한 정보를 사용하여 사람에게 유용한 용량을 더욱 정확하게 측정할 수 있다. 또한, 전신 투여에 가장 바람직한 화합물은 무손상 세포에서 단백질 키나제 신호 표시를 혈장에서 안전하게 수득가능한 수준으로 유효하게 억제한다.
치료학적 유효 용량은 환자의 증상 완화를 초래하는 화합물의 양을 언급한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 표준 약제학적 방법에 의해 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어, 최대 허용 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응에 대한 유효 용량)을 측정하기 위해서 측정할 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 MTD 및 ED50사이의 비로서 표현할 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에게 사용하기 위한 용량 범위를 제형화는 데에 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 용량 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 개인 의사가 환자의 상태에 비추어 선택할 수 있다[참조: 예를 들어, Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 pl]. 위독 상태의 치료에서, MTD에 근접하는 급성 거환 또는 주입제의 투여가 신속한 반응을 수득하는 데에 필요할 수 있다.
용량의 양 및 간격은 개별적으로 조절하여 키나제 변조 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 수준을 제공할 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대해 변하지만, 시험관내 데이터로부터 평가할 수 있다; 예를 들어, 본원에서 기재된 검정을 사용하여 단백질 키나제의 50 내지 90% 억제를 수득하기에 필수적인 농도. MEC를 수득하기에 필수적인 용량은 개별적 특성 및 투여 경로에 따른다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정을 사용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다.
용량 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 측정할 수 있다. 화합물은 증상이 바람직하게 완화될 때까지 혈장 수준을 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%동안 MEC 이상으로 유지시키는 섭생법을 사용하여 투여해야 한다. 국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우에, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론, 치료 받는 환자, 환자의 체중, 병의 심각성, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따른다.
충전
조성물은 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 제시할 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 가소성 호일(예: 발포 팩)을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치는 투여에 대한 지시를 수반할 수 있다. 상용성 약제학적 담체에 제형화된 본 발명의 화합물을포함하는 조성물은 또한, 제조하여 적합한 용기에 넣고, 지시된 상태의 치료에 대해 표지할 수 있다.
몇가지 제형에서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 유체 에너지 분쇄에 의해 수득된 매우 작은 크기의 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용은 다음 설명에 의해 예시한다. 이 설명에서 "활성 화합물"이란 용어는 본 발명의 화합물을 나타내지만, 특히 선행 실시예 중 하나의 최종 생성물인 화합물이다.
a) 캡슐
캡슐의 제조에서, 10중량부의 활성 화합물 및 240중량부의 락토스를 탈응집시키고 배합할 수 있다. 혼합물은 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있으며, 각각의 캡슐은 활성 화합물의 단위 용량 또는 이의 일부를 함유한다.
b) 정제
정제는 다음 성분으로부터 제조할 수 있다.
중량부
활성 화합물 10
락토스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
스테아르산마그네슘 3
활성 화합물, 락토스 및 몇가지 전분을 탈응집시키고, 배합하고, 수득된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐-피롤리돈의 용액으로 과립화시킬 수 있다. 무수 과립을 스테아르산마그네슘 및 나머지 전분과 배합할 수 있다. 다음에, 혼합물을 타정기에서 압착시켜 정제를 수득하고, 각각은 활성 화합물의 단위 용량 또는 이의 일부를 함유한다.
c) 장용 제피정
정제는 상기 b)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 정제는 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 장용 제피할 수 있다.
d) 좌제
좌제의 제조에서, 100중량부의 활성 화합물을 1300중량부의 트리글리세라이드 좌제 기제에 혼입시키고, 혼합물을 좌제로 형성시킬 수 있으며, 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 조성물에서 활성 화합물은 필요한 경우, 다른 상용성 약리학적 활성 성분과 혼합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 VEGF 또는 안지오포이틴(angiopoietin)의 생성을 억제 또는 방지하거나 VEGF 또는 안지오포이틴에 대한 세포내 반응을 감쇠시키거나 세포내 신호 변환을 차단하거나 혈관 과투과를 억제하거나 염증을 감소시키거나 부종 또는 혈관신생의 형성을 억제 또는 방지하는 하나 이상의 추가 약제와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여 경로가 적합하든지 아니든지간에, 추가 약제 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여할 수 있다. 추가 약제는 항부종 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL1 제제,항히스타민, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PKC 억제제 및 PI3 키나제 억제제를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 추가 약제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 혈관형성, 혈관 과투과를 억제하고/거나 부종의 형성을 억제하는 물질의 배합물의 투여는 과잉증식 질환, 혈관형성, 혈관 과투과 또는 부종의 유해한 효과를 어떠한 물질 단독의 투여보다 많이 경감시킬 수 있다. 악성 질환의 치료에서 항증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선 조사와의 병행이 예상된다.
본 발명은 또한, 약제로서 화학식 I의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물, 특히 사람에 있어서 혈관 과투과, 혈관형성-의존성 질환, 증식성 질환 및/또는 면역계 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한, 필요한 포유동물, 특히 사람에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 혈관 과투과, 부적합한 혈관신생, 증식성 질환 및/또는 면역계 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 단백질 키나제의 억제에서 화합물의 시험관내 효능은 아래에 상술된 방법에 의해 측정할 수 있다.
화합물의 효능은 대조에 대한, 시험화합물에 의해 외인성 기질[예: 합성 펩타이드(Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539)]의 인산화를 억제하는 양에 의해 측정할 수 있다.
바큘로바이러스 시스템을 사용하는 KDR 티로신 키나제 생성:
사람의 KDR 세포내 영역(aa789-1354)에 대한 암호화 서열은 HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA를 사용하여 PCR을 통해 생성시킨다. 폴리-His6서열은 이 단백질의 N-종말에서 잘 도입된다. 이 단편은 Xba 1 및 Not 1 부위에서 트랜스펙션 벡터 pVL1393으로 클로닝시킨다. 재조합 바큘로바이러스(BV)는 바큘로골드 트랜스펙션 시약(Phar분gen)을 사용하여 동시-트랜스펙션을 통해 생성시킨다. 재조합 BV는 플라크 정제시키고, 웨스턴 분석을 통해 증명된다. 단백질을 생성하기 위해서, SF-9 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, 세포당 0.5 플라크 형성 단위(MOI)로 감염시킨다. 세포는 감염된 지 48시간 후에 수집한다.
KDR의 정제
SF-9 세포 발현 (His)6KDR(aa789-1354)은 1L의 세포 배지로부터 세포 펠릿에 50ml의 트리톤 X-100 용해 완충액(20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 10μg/ml 아프로티닌, 1μg/ml 류펩틴)을 첨가하여 용해시킨다. 용해물을 19,000rpm으로 Sorval SS-34 회전기에서 30분동안 4℃에서 원심분리시킨다. 세포 용해물을 5ml NiCl2킬레이팅 세파로스 컬럼에 적용하고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl을 사용하여 평형시킨다. KDR은 0.25M 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액을 사용하여 용출시킨다. 컬럼 분획은 키나제 활성을 측정하는 SDS-PAGE 및 ELISA 검정(아래)을 사용하여 분석한다. 정제된 KDR은 25mMHEPES, pH 7.5, 5.25M NaCl, 5mM DTT 완충액으로 교환시키고, -80℃에서 저장한다.
사람의 Tie 키나제 생성 및 정제
사람의 Tie-2 세포내 영역(aa775-1124)에 대한 암호화 서열은 원형으로서 사람 태반으로부터 분리된 cDNA를 사용하여 PCR을 통해 생성시킨다. 폴리-His6서열은 N-종말에서 도입되며, 이 작제물은 Xba 1 및 Not 1 부위에서 트랜스펙션 벡터 pVL1939로 클로닝시킨다. 재조합 BV는 바큘로골드 트랜스펙션 시약(Phar분gen)을 사용하여 동시-트랜스펙션을 통해 생성시킨다. 재조합 BV는 플라크 정제시키고, 웨스턴 분석을 통해 증명된다. 단백질을 생성하기 위해서, SF-9 곤충 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, 0.5의 MOI로 감염시킨다. 선별에 사용된 His-표지된 키나제의 정제는 KDR에 대해 기재된 것과 유사하다.
사람의 Flt-1 티로신 키나제 생성 및 정제
바큘로바이러스 발현 벡터 pVL1393(미국 캘리포니아주 로스앤젤레스 소재의 Phar분gen)을 사용한다. 폴리-His6을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 사람의 Flt-1 전체 세포내 키나제 영역(아미노산 786-1338)을 암호화하는 뉴클레오타이드 영역에 대해 5'에 배치된다. 키나제 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용하여 PCR을 통해 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 KDR 및 ZAP70에 대한 것과 유사한 방식으로 단백질의 친화성 정제를가능하게 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5 중복도로 감염시키고, 감염된 지 48시간 후에 수집한다.
EGFR 티로신 키나제 공급원
EGFR은 시그마(Sigma)로부터 구입하고(Cat# E-3641; 500단위/50μl), EGF 리간드는 온코진 리서치 프러덕츠/캘바이오켐(Oncogene Research Product/Calbiochem)으로부터 수득한다(Cat# PF011-100).
ZAP70의 발현
사용된 바큘로바이러스 발현 벡터는 pVL1393이다(미국 캘리포니아 로스앤젤레스 소재의 Phar분gen). 아미노산 M(H)6 LVPR9S를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 ZAP70의 전체(아미노산 1-619)를 암호화하는 영역에 대해 5'에 배치된다. ZAP70 암호 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 Jurkat 불멸 T-세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용하여 PCR을 통해 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 단백질의 친화성 정제를 가능하게 한다(아래 참고). LVPR9S 가교는 트롬빈에 의한 단백분해효소 분리에 대한 인지 서열을 구성하여 효소로부터 친화성 표지의 제거를 가능하게 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 감염 중복도로 감염시키고, 감염된 지 48시간 후에 수집한다.
ZAP70의 추출 및 정제
SF-9 세포는 20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 1μg/ml 류펩틴, 10μg/ml 아프로티닌 및 1Mm 나트륨 오르토바나데이트로 이루어진 완충액에 용해시킨다. 가용성 용해물을 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl 중에 평형된 킬레이팅 세파로스 HiTrap 컬럼(Pharmacia)에 적용한다. 융합 단백질은 250mM 이미다졸을 사용하여 용출시킨다. 효소는 50mM HEPES, pH 7.5, 50mM NaCl 및 5mM DTT를 함유하는 완충액 중에 저장한다.
단백질 키나제 공급원
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk 및 Lyn, 및 이들의 절단형은 상업적으로 수득하거나(제조원: 예를 들어, 미국 뉴욕주 새러낙 레이크 소재의 Upstate Biotechnology Inc. 및 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재의 Santa Cruz Biotechnology Inc.) 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 통상적인 방법을 사용하여 정제시킬 수 있다.
PTK에 대한 효소 결합된 면역흡착제 검정(ELISA)
효소 결합된 면역흡착제 검정(ELISA)을 사용하여 티로신 키나제 활성의 존재를 검출하고 측정한다. ELISA는, 예를 들어, 문헌에 기재된 공지된 프로토콜에 따라서 수행한다[참조: Voller et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", In: Manual of Clinical Immunology, 2d, ed., edited by Rose and Friedman, pp359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.].
기재된 프로토콜은 특정 PTK에 대한 활성의 측정에 적합하다. 예를 들어, ELISA 실험의 수행에 바람직한 프로토콜이 아래에 제공되어 있다. 수용체 PTK 족의 다른 구성원 뿐만 아니라 비수용체 티로신 키나제에 대한 화합물의 활성 측정에 대한 이들 프로토콜의 적합은 당해 분야의 전문가의 능력 범위 내에 있다. 억제제 선택성을 측정하기 위해서, 일반적인 PTK 기질(예: 폴리(Glu4Tyr)의 랜덤 공중합체, 분자량 20,000 내지 50,000)을 ATP(일반적으로 5μM)와 함께 검정에서 겉보기 Km의 약 2배의 농도에서 사용한다.
다음 방법을 사용하여 KDR, Flt-1, Flt-4/VEGFR-3, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn 및 ZAP70 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과를 검정한다.
완충제 및 용액:
PGT(Glu, Tyr) 4:1
분말을 -20℃에서 저장한다. 분말을 50mg/ml에 대한 인산염 완충된 식염수(PBS)에 용해시킨다. 1ml 분취액을 -20℃에서 저장한다. 플레이트를 제조하는 경우, Gibco PBS 중에 250μg/ml로 희석시킨다.
반응 완충액: 100mM HEPES, 20mM MgCl2, 4mM MnCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200μM NaVO4, pH 7.10
ATP: 100mM의 분취액을 -20℃에서 저장한다. 물 중에 20μM로 희석시킨다.
세척 완충액: 0.1% 트윈 20과 함께 PBS
항체 희석 완충액: PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)
TMB 기질: TMB 기질 및 과산화물 용액 9:1을 사용하기 직전에 혼합하거나 K-Blue(Neogen) 기질을 사용.
정지 용액: 1M 인산
방법
1. 플레이트 준비:
PBS 중의 PGT 원액(50mg/ml, 동결됨)을 250μg/ml로 희석시킨다. 코닝 변형된 평평한 바닥 고 친화성 ELISA 플레이트(코닝 #25805-96)의 웰당 125μl를 첨가한다. 블랭크 웰에 125μl PBS를 첨가한다. 밀봉 테이프로 덮고, 밤새 37℃에서 항온배양한다. 250μl 세척 완충액으로 1회 세척하고, 약 2시간동안 37℃ 무수 항온배양기에서 건조시킨다. 도포된 플레이트를 밀봉 백에 4℃에서 사용할 때까지 저장한다.
2. 티로신 키나제 반응:
-억제제 용액을 물 중의 20% DMSO 중의 4배 농도로 준비.
-반응 완충액을 준비.
-효소 용액을 준비하여 목적하는 단위가, 예를 들어, 반응에서 웰당 총 50ng에 대한 1ng/μl를 제조하는 KDR에 대해 50μl로 존재하도록 한다. 얼음 위에 저장한다.
-물 중의 100mM로부터 20μM로 4개의 ATP 용액을 제조한다. 얼음 위에 저장한다.
-웰당 50μl의 효소 용액을 첨가한다(키나제의 특정 활성에 따라 일반적으로 5 내지 50ng 효소/웰)
-25μl 4x 억제제를 첨가한다.
-억제제 검정을 위해 25μl 4x ATP를 첨가한다.
-10분동안 실온에서 항온배양한다.
-웰당 50μl 0.05N HCl을 첨가하여 반응을 정지시킨다.
-세척 플레이트
**반응에 대한 최종 농도: 5μM ATP, 5% DMSO
3. 항체 결합
-PY20-HRP(Pierce) 항체(포스포티로신 항체)의 1mg/ml 분취액을 PBS 중의 0.1% BSA 중의 50ng/ml로 2단계 희석에 의해(100배, 다음에 200배) 희석시킨다.
-웰당 100μl Ab를 첨가한다. 1시간동안 실온에서 항온배양한다. 1시간동안 4℃에서 항온배양한다.
-플레이트를 4회 세척한다.
4. 색상 반응
-TMB 기질을 준비하고, 웰당 100μl를 첨가한다.
-OD를 0.6에 도달할 때까지 650nm에서 감시한다.
-1M 인산을 사용하여 정지시킨다. 플레이트 판독기 상에서 교반시킨다.
-OD를 즉시 450nm에서 판독한다.
최적 항온배양 시간 및 효소 제제를 매우 소량 사용하는 효소 반응 조건은 각각의 로트에 대해 실험에 의해 측정한다. Lck에 대해, 사용된 반응 완충액은 유사한 검정 조건하에 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl2, 20mM MgCl2, 5mM DTT, 0.2% BSA, 200mM NaVO4이다.
화학식 I의 화합물은 본원에 언급되지 않은 것을 포함하여 확인된 것 및 화학식 I의 화합물에 의해 억제된, 아직 확인되지 않은 단백질 티로신 키나제를 둘다 포함하여 질병의 치료에서 치료학적 유용성을 가질 수 있다. 본원에 예시된 화합물은 모두 FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn 또는 Src를 50μ몰 이하의 농도에서 상당히 억제한다. 본 발명의 몇가지 화합물은 또한, 다른 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제(예: cdc2(cdk1))를 50μ몰 이하의 농도에서 상당히 억제한다.
Cdc2 공급원
사람의 재조합 효소 및 검정 완충제는 상업적으로 수득하거나(미국 매사추세츠주 비버리 소재의 New England Biolabs) 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 통상적인 방법을 사용하여 정제시킬 수 있다.
Cdc2 검정
사용된 프로토콜은 약간 개질된 구입 시약을 사용하여 제공된 것이다. 간단히, 반응은 신선한 300μM ATP(31μCi/ml) 및 30μg 히스톤 타입 IIIss 최종 농도로 보충된, 50Mm 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2으로 이루어진 완충액(상업용 완충제) 중에 수행한다. 효소 단위를 함유하는 80μl의 반응 용량을 20분동안 25℃에서 억제제의 존재하에 또는 부재하에 수행한다. 반응은 120μl의 10% 아세트산을 첨가하여 종결시킨다. 기질은 혼합물을 포스포셀룰로스 종이에 얼룩지게 하여, 이후에 5분동안 각각 75mM 인산을 사용하여 3회 세척시킴으로써 비혼입 표지로부터 분리시킨다. 계수는 액체 신틸런트의 존재하에 베타계수기에 의해 측정한다. 본 발명의 특정 화합물은 50μM 이하의 농도에서 cdc2를 상당히 억제한다.
PKC 키나제 공급원
PKC의 촉매 소단위는 상업적으로 수득할 수 있다(Calbiochem).
PKC 키나제 검정
방사성 키나제 검정은 공개된 방법에 따라 사용한다[참조: Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., To분aga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227(1990)].간단하게, 모든 반응은 50mM 트리스-HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 1mM EGTA, 100μM ATP, 8μM 펩타이드, 5% DMSO 및33P ATP(8Ci/mM)로 이루어진 키나제 완충액 중에 수행한다. 화합물 및 효소는 반응 용기에서 혼합하고, 반응은 ATP 및 기질 혼합물을 첨가하여 개시한다. 10μl 정지 완충액(75mM 인산 중의 5mM ATP)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 혼합물의 일부를 포스포셀룰로스 필터에 얼룩지게 한다. 얼룩진 샘플을 75mM 인산 중에 실온에서 5 내지 15분동안 3회 세척한다. 방사성 표지의 혼입은 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량화한다.
Erk2 효소 공급원
재조합 쥐 효소 및 검정 완충제는 상업적으로 수득하거나(미국 매사추세츠주 비버리 소재의 New England Biolabs) 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 통상적인 방법을 사용하여 정제시킬 수 있다.
Erk2 효소 검정
간단히, 반응은 신선한 100μM ATP(31μCi/ml) 및 30μM 미엘린 기본 단백질로 공급자가 추천한 조건하에 보충된, 50Mm 트리스 pH 7.5, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2으로 이루어진 완충액(상업용 완충제) 중에 수행한다. 반응 용량 및 혼입된 방사능을 검정하는 방법은 PKC 검정에 대해 기술되어 있다(상기 참조).
T-세포 활성화에 대한 시험관내 모델
유사분열유발인자 또는 항원에 의한 활성화시에, T-세포가 도입되어 IL-2, 이의 후속 증식 상을 지지하는 성장 인자를 분비한다. 따라서, 1차 T-세포의 세포 증식으로부터 IL-2의 생성 또는 T-세포 활성화에 대한 대용물로서 적합한 T-세포 라인을 측정할 수 있다. 이들 검정은 둘다 문헌에 잘 기술되어 있으며, 이의 매개변수가 잘 상술되어 있다[참조: Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2].
간단하게, T-세포는 동종 자극기 세포를 사용하여 동시 배양할 수 있으며, 방법은 일방 혼합 림프구 반응으로 명명한다. 반응기 및 자극기 말초 혈액 단핵구는 제조업자의 지시대로 Ficoll-Hypaque 구배(Pharmacia)에 의해 정제시킨다. 자극기 세포는 미토마이신 C(Sigma) 또는 감마 방사선 조사를 사용하는 처리에 의해 유사분열에 의해 불활성화된다. 반응기 및 자극기 세포는 2:1의 비로 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 동시 배양시킨다. 일반적으로 105개 반응기를 5 x 104개 자극기와 혼합하고, U 바닥 미량적정기 플레이트(Costar Scientific)에서 도말한다(200μl 용량). 세포를 열 불활성화 태아 소 혈청(Hyclone Laboratories) 또는 남성 공여자로부터의 풀링된 사람 AB 혈청, 5 x 10-5M 머캅토에탄올 및 0.5% DMSO로 보충된 RPMI 중에 배양시킨다. 배양물을 수집하기 1일(일반적으로 3일) 전에 0.5μCi의3H 티미딘(Amersham)으로 펄싱한다. 배양물을 수집하고(베타플레이트수집기, Wallac), 동위원소 흡수를 액체 신틸레이션에 의해 검정한다(베타플레이트, Wallac).
동일한 배양 시스템을 IL-2 생성의 측정에 의한 T-세포 활성화의 검정에 사용할 수 있다. 배양 개시한 지 18 내지 24시간 후에, 상등액을 제거하고, IL-2 농도는 제조업자의 지시에 따라 ELISA(R 및 D 시스템)에 의해 측정한다.
T-세포 활성화의 생체내 모델
화합물의 생체내 효능은 T-세포 활성화를 직접 측정한다고 공지되거나 T-세포가 효과기인 것으로 판명된 동물 모델에서 시험할 수 있다. T-세포는 T-세포 수용체의 일정한 부분과 모노클로날 항-CD3 항체(Ab)를 연결시켜 생체내에서 활성화시킬 수 있다. 이 모델에서, BALB/c 마우스는 방혈하기 2시간 전에 10μg의 항-CD3 Ab를 복강내 제공한다. 시험 약물을 수용하는 동물을 항-CD3 Ab 투여하기 1시간 전에 1회 용량의 화합물로 예비 처리한다. 전염증성 시토킨 인터페론-γ(IFN-γ)의 혈청 수준 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α), T-세포 활성화의 지표를 ELISA에 의해 측정한다. 유사한 모델은 특이적 항원(예: 둥근 꽃양산조개 헤모시아닌(KLH))을 사용하는 생체내 T-세포 프라이밍, 이후에 동일한 항원을 사용하는 림프절 세포 배출의 2차 시험관내 공격을 사용한다. 상기와 같이, 시토킨 생성의 측정을 사용하여 배양된 세포의 활성화 상태를 검정한다. 간단히, C57BL/6 마우스를 0일에 완전 프로인트(Freund) 보조제(CFA)에 유화된 100μg KLH로 피하 면역시킨다. 동물을 면역시키기 1일 전에 및 계속해서 면역시킨 지 1일, 2일 및 3일 후에 화합물로 예비 처리한다. 배출 림프절을 4일에 수집하고, 이의 세포를 조직 배양 배지(열 불활성화 태아 소 혈청(Hyclone Laboratories) 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO로 보충된 RPMI 1640) 중에 24시간 및 48시간동안 ml당 6 x 106개로 배양한다. 다음에, 배양 상등액을 오토크린 T-세포 성장 인자 인터류킨-2(IL-2) 및/또는 IFN-γ 수준에 대해 ELISA에 의해 검정한다.
납 화합물은 또한, 사람 질병의 동물 모델로 시험할 수 있다. 이들은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 및 콜라겐-유도된 관절염(CIA)에 의해 예시된다. 사람의 다발성 경화증의 측면을 모사하는 EAE 모델은 래트 및 마우스에 있어서 문헌에 기술되어 있다[참조: FASEB J. 5:2560-2566, 1991; 쥐 모델: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; 설치류 모델: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991]. 간단히, 마우스 또는 래트를 미엘린 기본 단백질(MBP) 또는 이의 신경원성 펩타이드 유도체 및 CFA의 유탁액으로 면역시킨다. 급성 질환은 세균 독소(예: bordetella pertussis)의 첨가로 유도될 수 있다. 재발/완화 질환은 MBP/펩타이드 면역된 동물로부터 T-세포의 채용 전이에 의해 유도된다.
CIA는 DBA/1 마우스에서 타입 II 콜라겐을 사용하는 면역에 의해 유도될 수 있다[참조: J. Immunol:142(7):2237-2243]. 마우스는 항원 공격한 지 10일 후만큼 빨리 관절염의 징후를 나타내며, 면역시킨 지 90일 후만큼 오랫동안 등급을 매길 수 있다. EAE 및 CIA 모델 둘다에서, 화합물은 예방학적으로 또는 질병 개시시에 투여할 수 있다. 유효한 약물은 심각성 및/또는 발생빈도를 감소시킨다.
하나 이상의 혈관형성 수용체 PKT 및/또는 염증성 반응의 매개에 포함된 lck와 같은 단백질 키나제를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 이들 모델에서 관절염의 심각성 및 발생빈도를 감소시킬 수 있다.
화합물은 또한, 마우스 동종이식 모델에서, 피부[참조: Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12):1701-1706, 1994] 또는 심장[참조: Am. J. Anat.:113-273, 1963]에 대해 시험할 수 있다. 간단히, 전체 두께 피부 이식편을 C57BL/6 마우스로부터 BALB/c 마우스로 이식한다. 이식편을 6일에 시작하여, 거부의 증거에 대해 매일 시험할 수 있다. 마우스 신생아 심장 이식 모델에서, 신생아 심장은 C57BL/6 마우스로부터 성인 CBA/J 마우스의 이개로 전위 이식된다. 심장은 이식한 지 4일 내지 7일 후에 박동하기 시작하고, 거부는 박동의 중지를 찾아내는 해부 현미경을 사용하여 눈으로 검정할 수 있다.
세포 수용체 PTK 검정
다음 세포 검정을 사용하여 KDR/VEGFR2에 대한 본 발명의 상이한 화합물의 활성 및 효과의 수준을 측정한다. 특정 리간드 자극을 사용하는 유사한 수용체 PTK 검정은 당해 분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 다른 티로신 키나제에 대해 동일한 라인을 따라 고안할 수 있다.
웨스턴 반점에 의해 측정된 사람의 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)에서 VEGF-유도된 KDR 인산화
1. (풀링된 공여자로부터의) HUVEC 세포는 클로네틱스(Clonetics, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입하고, 제조업자 지시에 따라 배양한다. 이 검정에 대해 조기 통과만 사용한다(3 내지 8). 세포는 완전 EBM 배지(Clonetics)를 사용하여 100mm 디시(조직 배양을 위한 폴컨; Becton Dickinson; 영국 플라이무스 소재)에서 배양한다.
2. 화합물의 억제 활성을 평가하기 위해서, 세포를 트립신화시키고, 6-웰 클러스터 플레이트(Costar; 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)의 각 웰에서 0.5 내지 1.0 x 105개 세포/웰로 시딩한다.
3. 시딩한 지 3 내지 4일 후, 플레이트는 90 내지 100% 융합된다. 배지를 모든 웰로부터 제거하고, 세포를 5 내지 10ml의 PBS로 헹구고, 5ml의 EBM 기제 배지를 추가로 보충하지 않으면서 사용하여 18 내지 24시간 항온배양한다(즉, 혈청 결핍).
4. 일련의 억제제 희석액을 1ml의 EBM 배지(25μM, 5μM 또는 1μM 최종 농도)에서 세포에 첨가하고, 1시간동안 37℃에서 배양한다. 다음에, 사람의 재조합 VEGF165(R & D Systems)를 2ml의 EBM 배지에서 모든 웰에 50ng/ml의 최종 농도로 첨가하고, 37℃에서 10분동안 항온배양한다. 비처리 또는 VEGF로만 처리된 대조 세포를 사용하여 배경 인산화 및 VEGF에 의한 인산화 유도를 검정한다.
다음에, 모든 웰을 1mM 나트륨 오르토바나데이트(Sigma)를 함유하는 차가운 PBS 5 내지 10ml로 헹구고, 세포를 용해시키고, 프로테아제 억제제(PMSF 1mM, 아프로티닌 1μg/ml, 펩스타틴 1μg/ml, 류펩틴 1μg/ml, 나트륨 바나데이트 1mM, 불화나트륨 1mM) 및 1μg/ml의 Dnase를 함유하는, 200μl의 RIPA 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA) 중에 스크랩핑한다(모든 화학물질의 제조원: 미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 Sigma Chemical Company). 용해물을 14,000rpm으로 30분동안 회전시켜 핵을 제거한다.
다음에, 동량의 단백질을 차가운(-20℃) 에탄올(2배 용량)을 최소 1시간동안 또는 최대 밤새 첨가하여 침전시킨다. 펠릿은 5% 머캅토에탄올을 함유하는 램리(Laemli) 샘플 완충액(BioRad; 미국 캘리포니아주 헤르쿨레스 소재) 중에 재조성시키고, 5분동안 비등시킨다. 단백질은 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분해시키고(6%, 1.5mmm Novex, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), 노벡스(Novex) 시스템을 사용하여 니트로셀룰로스 막 위로 이동시킨다. 소 혈청 알부민(3%)을 사용하여 차단시킨 후, 단백질은 밤새 항-KDR 폴리클로날 항체(C20, Santa Cruz Biotechnology; 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재)를 사용하여 또는 항-포스포티로신 모노클로날 항체(4G10, Upstate Biotechnology; 미국 뉴욕주 레이크 플래시드 소재)를 사용하여 4℃에서 탐침한다. 1시간동안 고트 항-래비트 또는 고트-항-마우스 IgG의 HRP-공액된 F(ab)2를 사용하여 세척하고 항온배양한 후, 밴드를 방출 화학발광(ECL) 시스템(Amersham Life Sciences, 미국 일리노이주 알링턴 하이트 소재)을 사용하여 눈에 보이게 한다. 본 발명의 특정 예는 세포 VEGF-유도된 KDR 티로신 키나제 인산화를 50μM 미만의 농도에서 상당히 억제한다.
생체내 자궁 부종 모델
이 검정은 에스트로겐 자극한 지 처음 수시간 후에 일어나는, 마우스에서 자궁 중량의 급격한 증가를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. 자궁 중량 증가의 이러한 조기 개시는 자궁 맥관구조의 증가된 투과성에 의해 유발된 부종에 기인하는 것으로 공지되어 있다. 컬리넌-보브(Cullinan-Bove) 및 코스(Koss)는 에스트로겐-자극된 자궁 부종과, 자궁에서 VEGF mRNA의 증가된 발현의 밀접한 일시적 관계를 입증하였다[참조: Endocrinology (1993), 133:829-837]. 이들 결과는 에스트로겐 자극 후에 자궁 중량의 급격한 증가를 상당히 감소시키는, VEGF에 대한 중화 모노클로날 항체의 사용에 의해 확인되었다(WO 97/42187). 따라서, 이 시스템은 VEGF 신호 표시의 생체내 억제 및 연관된 과투과 및 부종에 대한 모델로서 사용할 수 있다.
물질: 모든 호르몬은 시그마(미국 미조리주 세인트 루이스 소재) 또는 캘바이오켐(CalBiochem;; 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)으로부터 동결건조된 분말로서 구입하고, 공급자 지시에 따라 준비한다.
비히클 성분(DMSO, Cremaphor EL)은 시그마(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입한다.
마우스(Balb/c, 8 내지 12주 된 것)는 타코닉으로부터 구입하고, 병원체-유리 동물 시설에 기관 동물 보호 및 사용 위원회 가이드라인에 따라서 수용한다.
방법:
1일: Balb/c 마우스에게 12.5단위의 임신한 암말의 혈청고나도트로핀(PMSG)을 복강내(i.p.) 주사한다.
3일: 마우스는 15단위의 사람 융모막 고나도트로핀(hCG)을 복강내 수용한다.
4일: 마우스를 5 내지 10마리 그룹으로 무작위로 분리한다. 시험 화합물을 용해성 및 비히클에 따라서 복강내, 정맥내 또는 경구 경로에 의해 1 내지 100mg/kg 범위의 용량으로 투여한다. 비히클 대조 그룹은 비히클만 수용하며, 두개의 그룹은 처리되지 않은 채로 남는다.
30분 후에, 실험적, 비히클 및 비처리 그룹 중의 1에 17-에스트라디올(500g/kg)을 복강내 주사한다. 2 내지 3시간 후, 동물을 CO2흡입에 의해 희생시킨다. 중간선 절개 후에, 각각의 자궁을 경부 바로 아래 및 자궁 및 수란관의 접합부에서 절단하여 분리하고 제거한다. 지방 및 연결 조직은 측량(습윤 중량)하기 전에 자궁의 완전성을 파괴하지 않도록 조심하면서 제거한다. 자궁을 블롯팅하여 여과지 2장 사이에서 물로 채워진 1L들이 유리병을 사용하여 압축함으로써 유체를 제거한다. 블롯팅 후에 자궁을 측량한다(블롯팅된 중량). 습윤 중량 및 블롯팅된 중량 사이의 차이를 자궁의 유체 함량으로 취한다. 처리된 그룹의 평균 유체 함량을 비처리 또는 비히클 처리된 그룹과 비교한다. 스튜던트 시험에 의해 유의성을 측정한다. 비자극 대조 그룹을 사용하여 에스트라디올 반응을 감시한다.
결과는 본 발명의 특정 화합물이 여러 경로에 의해 전신 투여되는 경우, 부종의 형성을 억제함을 입증한다.
혈관형성 수용체 티로신 키나제의 억제제인 본 발명의 특정 화합물은 또한, 혈관신생의 매트리겔 (Matrigel) 이식 모델에서 활성으로 나타날 수 있다. 매트리겔 혈관신생 모델은 종양 세포를 생성하는 전혈관형성 인자의 존재에 의해 유도된, 피하 이식된 투명한 대리석 무늬의 세포외 기질 내에서 새로운 혈관의 형성을 포함한다[참조: 예를 들어, Passaniti, A., et al., Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat, Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6]. 모델은 바람직하게는 3 내지 4일에 걸쳐 수행하고, 종점은 혈관신생의 육안으로 보이는 시각/영상 등급 평가, 현미경으로 보이는 미세혈관 밀도 측정, 및 이식편 대 억제제로 처리되지 않은 동물로부터의 대조를 제거한 후에 헤모글로빈 정량화(Drabkin 방법)를 포함한다. 모델은 자극으로서 bFGF 또는 HGF를 대신에 사용할 수 있다.
하나 이상의 종양원성, 원종양원성 또는 증식-의존성 단백질 키나제 또는 혈관형성 수용체 PTK를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 또한, 마우스에서 1차 쥐, 래트 또는 사람의 이종이식 종양의 성장을 억제하거나 쥐 모델에서 전이를 억제한다.
실시예 1
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 1)
3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 A)
1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(10g, 73.5mmol)을 물 70ml에 현탁시킨다. 브롬(10ml, 194mmol)을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 91℃로 밤새 가열한다. 빙수에서 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올 1.508g을 담황색 고체로서 수득한다.1H NMR (DMSO) 8.06 (s 1H), 12.25 (bs, 1H), 14.06 (bs, 1H).
3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B)
3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 A)(15.08g, 70.5mmol)을 산염화인 189ml에 현탁시킨다. 디에틸아닐린(19ml, 119.4mmol)을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 106℃로 2시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 수득된 호박색 시럽을 빙수 300ml에 붓는다. 20분 후에, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출시킨다(500ml x 4). 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 6.87g을 담황색 고체로서 수득한다.1H NMR (DMSO) 8.857 (s 1H), 14.84 (bs, 1H);
LC/MS (MH+= 233).
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체C)
3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B)(5.0g, 21.24mmol), 1-벤질-4-피페리디놀(8.2g, 42.83mmol) 및 트리페닐포스핀(11.23g, 42.83mmol)을 테트라하이드로푸란 250ml에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 빙수욕 중에 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(6.8ml, 42.83mmol)를 적가한다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 2시간동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 이동 상으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(90:10)를 사용하여 바이오테이지(Biotage) 섬광 컬럼으로 통과시켜 1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 10.56g을 수득한다. 생성물은 61% 순수하고, HPLC 체류 시간은 12.46분이다(HPLC 조건: 20분에 걸쳐 0.1N 수성 암모니아 아세테이트 중의 5 내지 95% CH3CN, 컬럼 크기는 3.9 x 150mm, 300Å이다).
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 D)
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 C)(9g, 61% 순도)을 압력 용기 내에서 디옥산(100ml) 및 수산화암모늄(100ml)와 혼합한다. 혼합물을 120℃로 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 이동 상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다.lH NMR (CDC13) 1.94 (d, J=11.23 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.04 (d, J=11. 48 Hz), 3.57 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.33 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 389).
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 D)(4.3g, 11.10mmol), 4-페녹시페닐보론산(중간체 V)(2.61g, 12.21mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(0.77g, 0.67mmol) 및 탄산나트륨(2.82g, 26.65mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100ml) 및 물(50ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 에틸 아세테이트/메탄올(98/2)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2.65g을 수득한다.lH NMR (CDC13) l.99 (d, J=11.02 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.07 (d, J=11. 12 Hz), 3.59 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 7.07 (d, J=0.67,1H), 7.15 (m, 3H), 7.37 (m, 6 H), 7.66 (d, J=8.51,2H), 8.37 (s, lH) ; LC/MS (MH+=477).
실시예 2
3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-(1-벤질-4-피페리디닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 1)(1.224g, 2.57mmol), 탄소상 10% 팔라듐(1.22g) 및 포름산암모늄(0.81g, 12.84mmol)을 메탄올 21ml와 혼합한다. 실온에서 6시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 뜨거운 메탄올로 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 유기 층을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.77g을 수득한다.lH NMR (CDC13) 2.05 (d, J=12.17 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.29 (d, J=12.76 Hz), 4.89 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 2 H), 7.67 (d, J=9.39Hz, 2H), 8.37 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 387).
실시예 3
1-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염(화합물 3)
1-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 E)
3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 2)(199mg, 0.515mmol), 1-메틸-4-피페리돈(70μl, 0.566mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(163mg, 0.772mmol) 및 빙초산(34mg, 0.566mmol)을 1,2-디클로로에탄 3ml와 혼합한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물 2ml를 첨가고, 다음에 pH가 약 8에 도달할 때까지 고형 중탄산나트륨을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-피페리디닐](4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 92mg을 수득한다.lH NMR (DMSO) 1.47 (m, 2H), 1.72 (d, J=11.75Hz, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (m, 5H), 2.81 (d, J-=11.32Hz, 2H), 3.01 (d, J=11. 26Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.69Hz, 2H), 8.23 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 484).
1-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염
1-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(92mg, 0.190mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트 25ml에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트 5ml 중의 말레산(66mg, 0.571mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 고체를 여과시킨 다음에, 건조시켜 1-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염 135mg을 수득한다.lHNMR (DMSO) 1.87 (m, 2H), 2.22 (m, 4), 2.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (bm, 9H), 5.06 (m, 1H), 6.11 (s, 6H), 7.15 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.51Hz, 2H), 8.27 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 484).
실시예 4
1-[1-(1-이소프로필-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염(화합물 4)
1-[1-(1-이소프로필-4-피페리딜)-4-피페리딜]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 F)
3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 2)(221mg, 0.572mmol), 1-이소프로필-4-피페리돈(89mg, 0.63mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(182mg, 0.86mmol) 및 빙초산(40μl, 0.63mmol)을 1,2-디클로로에탄 3ml와 혼합한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물 2ml를 첨가하고, 다음에 pH가 약 8에 도달할 때까지 고형 중탄산나트륨을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-[1-(1-이소프로필-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 132mg을 수득한다.1H NMR (DMSO) 0.99 (d, J=6.54Hz, 6H), 1.42 (m,2H), 1.72 (d, J=11. 41 Hz, 2H), 1.88 (d, J=9.61Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.66 (m, 2H), 2.83 (d, J=10.98Hz, 2H), 2.98 (d, J=8.25Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.69Hz, 2H), 8.23 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 512)
1-[1-(1-이소프로필-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염
1-[1-(1-이소프로필-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 F)(132mg, 0.258mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트 30ml에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트 5ml 중의 말레산(90mg, 0.774mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 고체를 여과시킨 다음에, 건조시켜 1-[1-(1-이소프로필-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염 205mg을 수득한다.1H NMR (DMSO) 1.26 (d, J=6.34Hz, 6H), 1.90 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.53 (bm, 9H), 5.08 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (d, J=8. 30Hz, 2H), 8.28 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 512)
실시예 5
1-[1-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염(화합물 5)
1-[1-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 G)
3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 2)(350mg, 0.906mmol), 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈(198mg, 0.996mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(288mg, 1.358mmol) 및 빙초산(60μl, 0.996mmol)을 1,2-디클로로에탄 5ml와 혼합한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 물 2ml를 첨가고, 다음에 pH가 약 8에 도달할 때까지 고형 중탄산나트륨을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-[1-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리닐)-4-피페리닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 254mg을 수득한다.lH NMR (DMSO) 1.39 (m, 13H), 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.60Hz, 2H), 8.23 (s, lH) ; LC/MS (MH+=484).
1-[1-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염
1-[1-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(254mg, 0.446mmol)을 디클로로메탄 중의 10% 트리플루오로아세트산 25ml 중에 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 포화된 중탄산나트륨을 첨가하고, 수득된 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 1-[1-(4-피페리디닐)-4-피페리디닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 GG) 108mg을 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
1-[1-(4-피페리닐)-4-피페리닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(108mg, 0.230mmol)을 에탄올 25ml에 용해시키고, 뜨거운 에탄올 5ml 중의 말레산(80mg, 0.690mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 고체를 여과시키고, 건조시켜 1-[1-(4-피페리닐)-4-피페리닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염 155mg을 수득한다.1H NMR (DMSO) 1.80 (m, 2H), 2.42 (m, 4), 2.51 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 3.44 (bm, 7H), 5.06 (m, 1H), 6.10 (s, 6H), 7.15 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.67 (d, J=8. 51Hz, 2H), 8.27 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 484).
실시예 6
1-(트랜스-4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 디말레에이트 염(화합물 6)
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 9)(중간체 I)
3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 15)(3.36g, 11.1mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)(5.26g, 33.3mmol), 트리페닐포스핀(5.81g, 22.2mmol)을 테트라하이드로푸란 130ml에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 빙수욕 중에서 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(3.9ml, 22.2mmol)를 적가한다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 2시간동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 이동 상으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(50:50 내지 10:90)를 사용하여 바이오타지 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 3.829g을 수득한다.lH NMR (CDC13) 1.83 (m, 2H), 1.945 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 4.86 (m, 1H), 5.74 (bs, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.70Hz, 2H), 8.37 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 444).
4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온(화합물 10)(중간체 J)
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 9)(3.80g, 8.57mmol)을 아세톤 190ml에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. 5.0N 염산 48ml를 추가 터널을 통해 서서히 첨가한다. 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 아세톤을 제거하고, 수성 층을 1.0N 수산화나트륨을 사용하여 pH 약 10으로 중화시킨다. 고체를 여과시키고, 건조시켜 4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온 2.926g을 수득한다.1H NMR (CDCl3) 2.39 (m, 2H), 2.62 (m, 6H), 5.30 (m, 1H), 6.08 (bs, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.70Hz, 2H), 8.39 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 400).
1-(트랜스-4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 K) 및 1-(시스-4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 L)
4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온(화합물 10)(2.916g, 7.30mmol), 4-메틸피페라진(2.4ml, 21.90mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.01mg, 9.49mmol) 및 빙초산(1.31g, 21.90mmol)을 1,2-디클로로에탄 147ml와 혼합한다. 실온에서 6시간동안 교반시킨 후, 물 57ml를 첨가하고, 다음에 고형 탄산나트륨 3.8g을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아(90/10/0.2 내지 80/20/0.5)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 (A) 트랜스-1-(4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.47g [lH NMR (DMSO) 1.49 (m, 2H), 2.00 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.59 (m, 9H), 4.66 (m, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.69Hz, 2H), 8.23 (s, lH) ; LC/MS (MH+=484)] 및 (B) 1-(시스-4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2.582g [lH NMR (DMSO) 1.58 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (m, 11H), 4.79 (m, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.69Hz, 2H), 8.23 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 484)]을 수득한다.
1-(트랜스-4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 디말레에이트 염
트랜스-1-(4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.47g, 0.972mmol)을 뜨거운 에탄올 140ml에 용해시키고, 뜨거운 에탄올 10ml 중의 말레산(0.40g, 2.47mmol)을 첨가한다. 실온에서 2시간 후, 고체를 여과시킨 다음에, 건조시켜 1-(트랜스-4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 디말레에이트 염0.62g을 수득한다.1H NMR (DMSO) 1.58 (m, 2H), 2.04 (m, 6), 2.67 (m, 3H), 2.79 (vbm, 9H), 4.70 (m, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.17 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.63Hz, 2H), 8.24 (s, lH) ; LC/MS (MH+= 484).
실시예 7
1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 트리말레에이트(화합물 7)
디클로로메탄 300ml 중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(화합물 10)(중간체 J)(4.45g)을 N-메틸피페라진 3.72ml 및 아세트산 1.92ml를 첨가하면서 질소하에 교반시킨다. 30분 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.40g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 다음 날 N-메틸피페라진 2ml, 아세트산 1.2ml 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.85g을 첨가하고, 밤새 교반시킨다. N-메틸피페라진 추가 2ml, 아세트산 1.2ml 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.85g을 첨가하고, 밤새 교반시킨다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 물 250ml 및 6M 염산 100ml와 함께 교반시키고, 밤새 방치한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수성 층을 염기화시키고(과량의 수성 암모니아), 에틸 아세테이트로 추출시키고, 이 추출물을 건조시키고, 증발시켜 담갈색 고무 3.5g을 수득하고, 이를 8:1:1 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민으로 용출시켜 순간 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한생성물 1.2g을 무색 고무로서 수득한다. 고무의 에틸 아세테이트 용액을 에틸 아세테이트 중의 말레산 0.9g으로 처리하여 말레에이트 염을 무정형 고체로서 수득하고, 이를 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 다음에, 공기 중에 80℃/20mbar에서 건조시켜 1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 트리말레에이트 1.9g을 융점 169 내지 170℃의 0.8 에틸 아세테이트 용매화물로서 수득한다.
C43.2H51.4N7O14.6에 대한 원소분석:
계산치: C 57.5, H 5.7, N 10.9;
실측치: C 57.7, H 5.7, N 10.9
실시예 8
N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드 디말레에이트 염(화합물 8)
1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 KA)
포름아미드(140ml) 중의 3-아미노-4-피라졸 카보니트릴(26.85g, 0.248mol)을 180℃에서 질소하에 4시간동안 가열한다. 냉각시에 침전이 형성되고, 이는 여과시켜 수집하고, 물로 세척한다. 고체를 동결건조기 상에서 건조시켜 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 갈색 분말로서 수득한다(87%, 29.25g,0.217mol):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) 13.34 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (br s, 2H) ; TLC (디클로로메탄/메탄올 = 9:1) Rf 0.16.
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 LA)
디메틸포름아미드(300ml) 중의 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 KA)(11.75g, 0.087mol) 및 N-요오도석신이미드(25.45g, 0.113mol)의 혼합물을 50℃에서 24시간동안 가열한다. 추가의 N-요오도석신이미드(3.92g, 0.017mol)를 첨가하고, 50℃에서의 가열은 추가로 24시간동안 계속한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용적은 감압하에 1/3로 감소된다. 물(500ml)을 수득된 슬러리에 첨가하여 암갈색 침전을 수득하고, 이를 여과시켜 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 담황색 분말로서 수득한다(97%, 22g, 0.084mol):lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 13.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 2.73 (s, lH), 2.57 (s, lH); TLC (디클로로메탄/메탄올 = 9:1) Rf 0.4.
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)
메탄올(2L) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(125g, 0.8mol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음에, 나트륨 보로하이드라이드(30.3g, 0.8mol)를 30분에걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 황색 시럽을 디클로로메탄/이소프로판올(3:1, 1.5L)에 재용해시키고, 2N 수산화나트륨(1L)으로 세척한다. 수성 층을 디클로로메탄/이소프로판올(3:1)로 추가로 추출시키고, 유기 층을 합쳐서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올을 무색 오일로서 수집한다(65%, 82.4g, 0.65mol):1H NMR (CDC13400MHz) 3.95 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.60 (m, 4H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 = 1:1) Rf0.16
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 N)
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 LA)(11g, 0.042mol)을 테트라하이드로푸란(500ml)에 실온에서 질소 대기하에 현탁시킨다. 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)(19.98g, 0.126mol)의 용액 및 계속해서 트리페닐포스핀(22.1g, 0.084mol)을 현탁액에 첨가한다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음에, 디에틸 아조디카복실레이트(14.67g, 0.084mol)를 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시킨 후, 실온으로 1시간동안 가온시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 내지 400ml)에 용해시키고, 밤새 방치한다. 침전이 형성되고, 이를 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 동결건조기 상에서 건조시켜 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 담황색 고체로서 수득한다(54%, 9.12g, 0.023mol):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) 8.19 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.74 (m, 6H). TLC (디클로로메탄/메탄올 = 9:1) Rf0.61
3급-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(중간체 P)
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액, 270ml, 0.27mol) 용액을 테트라하이드로푸란(250ml) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(24.78g, 0.130mol)의 용액에 15분에 걸쳐 질소하에 적가한다. 추가로 15분 후, 디-3급-부틸 디카보네이트(34.12g, 0.156mol)를 적가하고(주의: 약간의 발열이 관찰된다), 4시간동안 계속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(300ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(150ml) 사이에 분배한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출시키고(2 x 200ml), 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 담황색 왁스상 고체를 수득한다(중간체 O)(79%, 30.0g),1H NMR (CDC13, 400MHz) δ1.51 (9H, s), 7.22 (1H, m) 및 7.24 (2H, m).
디메틸포름아미드(1L) 중의 보호된 브로모 아닐린(중간체 O)(54.0g, 0.186mol), 비스-피나콜라토디보란(56.8g, 0.223mol), 아세트산칼륨(54.7g, 0.558mol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.65g, 5.58mmol)의 용액을 80℃에서 질소하에 16시간동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 수득된 진한 고체 잔사를 디클로로메탄(500ml)에 용해시킨다. 무기 잔사를 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 여액을 실리카 겔 상에서 10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 생성물로서 정치시에 결정화되는 황색 점성 오일로서 수득한다(92%, 56.5g),1H NMR (CDC13, 400MHz) δ1.33 (12 H, s), 1.53 (9 H, s), 6.82 (lH, br s), 7.46 (1H, d), 7.55 (1 H, br d) 및 8.12 (1 H, br t).
3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}카바메이트(중간체 Q)
탈기된 물(50ml) 및 디메톡시에탄(300ml) 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 N)(6.5g, 0.016mol), 3급-부틸-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(중간체 P)(24.3g, 0.024mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(749mg, 0.648mol)의 현탁액을 80℃에서 18시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음에, 에틸 아세테이트(500ml) 및 염수(500ml)로 희석시킨다. 고체가 형성되며, 이를 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}카바메이트를 갈색 고체로서 수득한다(81%, 6.38g, 0.013mol):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.79 (m, 6H), 1.49 (s, 9H). TLC (디클로로메탄/메탄올 = 95:5) Rf0.42
4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(중간체 R)
3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}카바메이트(중간체 Q)(6.38g, 0.013mol)를 아세톤(400ml)에 현탁시키고, 실온으로 냉각시킨다. 5M 염산(96ml)을 이 현탁액에 서서히 첨가한다. 다음에, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안 가열하고, 감압하에 농축시킨다. 잔여 산성 층을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 조절한다. 침전이 형성되며, 이를 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고, 동결건조기 상에서 건조시켜 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온을 갈색 고체로서 수득한다(91%, 4.1g, 0.012mol):1HNMR (DMSO-d6,400MHz) 8.24 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.20 (m, 2H); TLC (에틸 아세테이트/헵탄) = 4:1; MH+341.
시스- 및 트랜스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 S 및 T)
N-메틸피페라진(3.6g, 0.036mol) 및 아세트산(2.17g, 0.036mol)을 디클로로에탄(200ml) 중의 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(중간체 R)(4.1g, 0.012mol)의 현탁액에 첨가한다. 다음에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.32g, 0.016mol)를 반응 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.79g, 0.084mol 및 1.28g, 0.06mol)를 두개의 뱃치로 5일에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄(100ml)으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 담황색 고체로서 수득한다(14.5g, 0.034mol). 황색 고체를 정제시키고, 시스/트랜스 이성체를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(93:5:2)을 용출제로서 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 트랜스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(하부 수행성분)을 백색 고체로서 수득한다(115mg, 0.27mmol).lH NMR (DMSO-d6,400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.35 (br m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (br m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 4H), 0.86 (m, 2H). TLC (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 95:5) Rf0.31
또한, 시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수집한다(1.1g, 2.59mmol).lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.23 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.61 (m, 4H); TLC (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 95:5) Rf0.37
N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드 디말레에이트 염
피리딘(2.5ml) 중의 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 T)(107mg, 0.252mmol) 및 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(48mg, 0.252mmol)의 혼합물을 40℃에서 20시간동안 가열한다. 추가의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(15mg, 0.063mmol 및 10mg, 0.051mmol)를 24시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일(220mg, 0.378mmol)을 수득한다. 조 오일을 아세트산암모늄 구배/아세토니트릴 구배를 사용하여 예비 RP-HPLC(Gilson C18)에 의해 정제시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드(중간체 U)를 백색 고체로서 수득한다(220mg). 말레산(55mg, 0.474mmol) 및 유리 염기 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드(92mg, 0.158mmol)를 뜨거운 에탄올(3ml)에 용해시킨다. 냉각시에 침전이 형성되며, 이를 여과시켜 수집하고, 동결건조기 상에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠설폰아미드 디말레에이트 염을 백색 고체로서 수득한다(100mg, 0.172mmol).1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.42 (s, 1H), 8.23 (s, lH), 7.86 (m, 2H), 7.41 (m, 5H), 6.16 (s, 4H), 4.67 (br m, 1H), 2.62 (br m, 6H), 2.01 (br m, 6H), 1.56 (brm, 2H); MH+583.6.
실시예 9 (중간체 I)
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(화합물 9, 중간체 I)
4-페녹시페닐보론산(중간체 V)
무수 THF(800ml) 중의 4-페녹시브로모벤젠(98.2g, 0.38mol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액)(172ml, 0.43mol)을 적가한다. -65℃로의 온도상승이 관찰된다. 완전 첨가시에, 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반시킨다. 트리이소프로필보레이트(109.2ml, 0.473mol)를 30분에 걸쳐 적가한다. 완전 첨가시에, 현탁이 관찰된다. 혼합물을 0℃로 1시간에 걸쳐 가온시키고, 0℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응물을 물(300ml)을 적가하여 급랭시켜 내부 온도가 20℃ 미만이 되도록 한다(빙냉이 필요하다). 혼합물을 실온으로 밤새 가온시킨 다음에, 증발 건고시킨다. 잔사를 물(600ml)에 현탁시키고, 진한 HCl을 조심해서 첨가하여 산성화시킨다. 수득된 침전을 여과시켜 수집하고, 진공 중에 45℃에서 건조시킨다. 고체를 미세한 분말로 분쇄시키고, 석유 에테르로 연마한다(40 내지 60℃). 연한 고체를 여과시키고, 건조시켜 4-페녹시페닐보론산을 수득한다(68.8g, 83%).1H NMR (250MHz, d6-DMSO): 7.99 (1H, m), 7.91 (1H, t), 7.83 (1H, d), 7.4 (2H, m), 7.14 (1H, m), 6.92-7.07 (5H, m). 마이크로분석: 요구치: C(71.4%), H(5.45%), 실측치: C(70.25%), H(4.7%).
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(150g, 0.96mol)을 용해가 일어날 때까지, MeOH(1200ml)을 사용하여 질소하에 교반시킨다. -5℃로 드라이콜드/아세톤욕 중에 냉각시키고, NaBH4(72.6g, 1.82mol)으로 2시간에 걸쳐 소량씩 처리한다. (T<10℃). 완전 첨가시에, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음에, 실온으로 가온시킨다. 밤새 실온에서 교반시킨다. 수득된 혼합물을 증발시키고, 빙냉 5N NaOH(400ml)으로 처리하고, 디클로로메탄(2 x 500ml)로 추출시킨 후, 4:1 디클로로메탄:이소프로판올(2 x 250ml)로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 염수(2 x 200ml)로 세척하고, 밤새 건조시키고(황산나트륨), 증발시켜 무색 오일을 수득한다. 이를 진공 중에 추가로 건조시켜 1,4-옥사스피로[4.5]데칸-8-올을 수득한다(141.8g, 93% 수율).lH NMR: CDC13(250MHz) 3.91 (4H, m), 3.81 (1H, m), 1.21-1.88 (8H, m, 지방족 H).
3-브로모-4-클로로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 W)
THF(275ml) 중의 3-브로모-4-클로로피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B)(7.5g, 32mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)(15.17g, 96mmol), 트리페닐포스핀(16.86g, 64mmol)의 용액에 THF(50ml) 중의 디에틸아조디카복실레이(11.14g, 64mmol)를 0℃에서 질소 하에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 실온으로 가온시킨 다음에, 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 뜨거운 헵탄/EtOAc/DCM(5:1:5)에 용해시킨다. 헵탄, 헵탄/EtOAc(5/1), 다음에 헵탄/EtOAc(4/1)를 사용하여 순간 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 고체를 수득하고, 이를 헵탄으로 연마하고, 고체를 여과시켜 제거하여 3-브로모-4-클로로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 8.2g을 백색 고체로서 수득한다(69%). [1:1 헵탄: EtOAc 중의 Rf=0.5]1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.89 (1H, s), 4.92 (1H, m), 3.90 (4H, m), 2.16 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.81 (6H, m) HPLC: Tr = 17.11분, 96.6%
3-브로모-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 X)
3-브로모-4-클로로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 W)(8.2g, 21mmol), 진한 암모니아(100ml) 및 디옥산(100ml)을 파르(Parr) 압력 용기 내에서 120℃에서 20시간동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 분배시킨다. EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3-브로모-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 고체로서 수득하고(4.7g, 61%), 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.lH NMR (400MHz, d6-DMSO) : 8.21 (1H, s), 4.71 (1H, m), 3.90 (4H, m), 2.11 (2H, m), 1.72-1.88 (6H, m) HPLC: Tr = 11.84분, 92.1 %
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
디메톡시에탄(120ml)/물(60ml) 혼합물 중의3-브로모-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 X)(4.0g, 11.3mmol), 4-페녹시페닐보론산(중간체 V)(2.66g, 12mmol), 탄산나트륨(2.87g, 27mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.78g, 0.6mmol)을 85℃에서 질소하에 4시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 72시간동안 정치시킨다. 침전된 고체를 여과시키고, 물 및 디에틸에테르로 세척한다(각각 100ml). 진공 중에 3시간동안 건조시켜 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 4.2g을 베이지색 고체로서 수득한다(87%).1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.24 (1H, s), 7.67 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.19 (5H, m), 4.78 (1H, m), 3.90 (4H, m), 2.25 (2H, m), 1.71-1.84 (6H, m) 질량 스펙트럼: MH+= 444.2
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민. 제2 경로
무수 디메틸아세트아미드 200ml 중의 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(화합물 15)(4.9g)을 질소하에 60% 수소화나트륨(2.0g)으로 처리하고, 30분동안 교반시킨다. 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일 4-메틸-1-벤젠설포네이트(중간체 Y)(15g)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 42시간동안 가열한다. 진공 중에 증발시키고, 물로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 수집하고, 물로 잘 세척한 다음에, 공기 중에 건조시킨다. 고체를 디에틸 에테르(6x120ml)로 비등시키고, 여과시키고, 용액을 증발시킨다. 아세톤으로 처리하여 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 수집하고, 아세톤으로 세척한 다음에, 공기 중에 건조시킨다(융점 200 내지 202.5℃).
C25H25N5O3에 대한 원소분석:
계산치: C 67.7, H 5.6, N 15.8;
실측치: C 67.6, H 5.8, N 15.4
실시예 10
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(화합물 10, 중간체 J)
아세톤(200ml) 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(4-페녹시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(화합물 9)(4.2g, 95mmol)에 HCl(5N, 50ml)을 적가한다. 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 아세톤을 증발시키고, NaOH(5N, 60ml)으로 염기화시킨다. EtOAc(3 x 200ml)로 추출시킨다. 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 EtOAc:Et2O(1:20)로 연마하고, 여과시켜 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온을 크림색 고체로서 수득한다(3.4g, 90%), 융점 203 내지 205℃.1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.28 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.08-7.20 (5H, m), 6.1-7.3(2H, bs), 5.26 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.41 (4H, m), 2.24 (2H, m) HPLC: Tr = 15.43분, 95%
실시예 11
3급-부틸 4-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실-1-피페라진카복실레이트(화합물 11 및 12)
디클로로메탄(200ml) 중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(화합물 10)(20.5g, 5mmol) 및 3급-부톡시카보닐피페라진(2.8g, 15mmol)의 용액에 빙초산(0.9g, 15mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59g, 7.5mmol)을 첨가한다. 실온에서 질소 대기하에 20시간동안 교반시킨다. NaOH 용액(2.5N, 200ml)을 사용하여 급랭시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100ml)으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시킨다. 용액을 증발시키면 적색 오일이 남고, 이를 에틸 아세테이트 대 10% MeOH/에틸 아세테이트를 2.5% MeOH 증분으로 사용하여 순간 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용한다. 더욱 신속하게 수행되는 물질에 상응하는 분획(9:1 EtOAc:MeOH 중의 Rf = 0.27)을 합치고, 증발시켜 시스 부분입체이성체로서 확인된 3급-부틸 4-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실-1-피페라진카복실레이트를 백색 고체로서 수득한다(1.48g, 53%), 융점 170 내지 172℃(화합물 11).1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.23 (1H, s), 7.65 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.43 (2H, m), 7.12-7.20 (5H, m), 4.82 (1H, m), 3.34 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.30 (3H, m), 2.04 (2H, m), 1.60-1.72 (4H, m), 1.39 (9H, s). HPLC: Tr = 15.74분, 98.16% 질량 스펙트럼 : MH+= 570.1
더 느리게 수행되는 물질에 상응하는 분획(9:1 EtOAc:MeOH 중의 Rf=0.18)을 합치고, 증발시켜 트랜스 부분입체이성체로서 확인된 3급-부틸 4-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실-1-피페라진카복실레이트를 크림색 고체로서 수득한다(0.5g, 18%), 융점 178 내지 179℃(화합물 12).1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.23 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, m), 7.11-7.20 (5H, m), 4.63 (1H, m), 3.34 (4H, m), 2.47 (5H, m), 1.89-2.06 (6H, m), 1.34-1.55 (11H, m) HPLC: Tr = 15.29분, 98.15% 질량 스펙트럼: MH+= 570.1
실시예 12
시스-3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페라지노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 트리말레에이트(화합물 13)
디클로로메탄(35ml) 중의 시스-3급-부틸 4-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실-1-피페라진카복실레이트(화합물11)(1.4g, 2.46mmol)에 TFA(6ml)를 0℃에서 질소하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시키고, NaOH(5Naq, 50ml)을 사용하여 급랭시키고, 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출시킨다. 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시키면 무색 오일(1.23g)이 남고, 이를 EtOAc(40ml)에 용해시킨다. 수득된 고체를 질소 스트림하에 여과시키고, 추가로 2시간동안 진공 중에 건조시킨다. 이에 의해 시스-3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페라지노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 트리말레에이트 1.8g(90%)을 융점 173 내지 175℃의 백색 고체로서 수득한다.1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.26 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, m), 7.12-7.21 (5H, m), 6.19 (6H, s), 4.86 (1H, m), 3.18 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.67 (1H, m), 2.28 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.74-1.80 (4H, m) HPLC: Tr = 12.52분, 100% 질량 스펙트럼 : MH+= 470.3
C39H43N7O13에 대한 마이크로분석 :
계산치: C: 57.3% H: 5.3% N: 12.0%
실측치: C: 57.0% H: 5.3% N: 11.97%
실시예 13
트랜스-시스-3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페라지노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 트리말레에이트(화합물 14)
디클로로메탄(15ml) 중의 트랜스-3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실-1-피페라진카복실레이트(화합물 12)(0.5g, 0.88mmol)에 TFA(4ml)를 0℃에서 질소하에 적가한다. 실온에서 48시간동안 교반시킨다. NaOH 용액(5N, 25ml)을 사용하여 급랭시키고, 디클로로메탄(3 x 25ml)으로 추출시킨다. 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시키면 베이지색 고체(0.39g)이 남으며, 이를 EtOAc(20ml)에 용해시킨다. 이 용액에 EtOAc(5ml) 중의 말레산(290mg)의 용액을 첨가한다. 수득된 고체를 질소 스트림하에 여과시키고, 추가로 2시간동안 진공 중에 건조시킨다. 이에 의해 트랜스-3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페라지노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 트리말레에이트 0.6g(83%)을 융점 153 내지 155℃의 백색 고체로서 수득한다.1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.25 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.11-7.21 (5H, m), 6.17 (6H, s), 4.69 (1H, m), 3.20 (4H, m), 2.97 (4H, m), 2.84 (1H, m), 2.04-2.09 (6H, m), 1.59 (2H, m). HPLC: Tr = 12.65분, 100%
질량 스펙트럼 : MH+= 470.1
C39H43N7013에 대한 마이크로분석:
계산치: C: 57.3% H: 5.3% N: 12.0%
실측치: C: 57.1% H: 5.4% N: 12.10%
실시예 14
4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(화합물 15)
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(150g, 0.96mol)을 용해가 일어날 때까지, MeOH(1200ml)과 함께 질소하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 -5℃로 드라이콜드/아세톤욕 중에 냉각시키고, NaBH4(72.6g, 1.82mol)을 사용하여 2시간에 걸쳐 소량씩 처리한다. (T<10℃). 완전 첨가시에, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음에, 실온으로 가온시키고, 밤새 실온에서 교반시킨다. 수득된 혼합물을 증발시키고, 빙냉 5N NaOH(400ml)으로 처리하고, 디클로로메탄(2 x 500ml)로 추출시킨 후, 4:1 디클로로메탄:이소프로판올(2 x 250ml)로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고(2 x 200ml), 밤새 건조시키고(황산나트륨), 증발시켜 무색 오일을 수득한다. 이를 추가로 진공 중에 건조시켜(잔류 이소프로판올을 제거하여) 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올을 수득한다(141.8g, 93% 수율).1H NMR: CDC13(250MHz) : 3.91 (4H, m), 3.81 (1H, m), 1.21-1.88 (8H, m, 지방족 H).
1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일-4-메틸-1-벤젠설포네이트(중간체 Y)
피리딘(450ml) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 M)(99.8g, 0.63mol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 토실클로라이드(132.4g, 0.69mol)를 소량씩 첨가하여 T<2℃로 되도록 한다. 완전 첨가시에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 물(750ml)로 처리하고, EtOAc로 추출시킨다(500ml, 다음에 (2 x 250ml). 추출물을 합쳐서 3N HCl(3 x 300ml), 염수(300ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과시키고, 증발시켜 담황색 오일(200g 조물질)을 수득한다. 이 오일을 석유 에테르(40 내지 60℃)(200ml)로 처리하고, 스크래칭하여 고체 형성을 유도한다. 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일-4-메틸-1-벤젠설포네이트를 여과시키고, 석유 에테르(40 내지 60℃)(200ml)로 세척하고, 진공 중에 건조시킨다. 수율 = 181.0g, 92%.
1,1,-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에텐(중간체 Z)
4-페녹시벤조산(48g)을 염화티오닐 100ml에 첨가하고, 약간 환류시키면서 1시간동안 가열한다. 염화티오닐을 증류시켜 제거하고, 잔류 오일을 톨루엔에 용해시키고, 휘발성 물질을 80℃/20mbar에서 제거한다. 수득된 산 염화물을 톨루엔 200ml 및 테트라하이드로푸란 35ml에 용해시킨다. 말로노니트릴 14.8g을 첨가하고, 톨루엔 150ml 중의 디이소프로필에틸에틸아민 57.9g을 0℃ 이하에서 첨가하면서, 용액을 -10℃에서 교반시킨다. 0℃에서 1시간 후, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반시킨다. 아민 염산염을 여과시켜 제거하고, 여액을 진공 중에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.25M 황산, 다음에 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 증발시켜 반고체 잔사를 수득하고, 이를 소량의 에틸 아세테이트로 처리하여 순수한 생성물 4.1g을 융점 160 내지 162℃의 백색 고체로서 수득한다. 증발시에 여액은 1,1,-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에텐 56.5g(96%)을 추가로 사용하기에 충분히 순수한 회갈색 고체로서 수득한다.lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.18 (브로드 s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 2H).
1,1,-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에텐(중간체 AA)
아세토니트릴 780ml 및 메탄올 85ml 중의 1,1,-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에텐(중간체 Z)(56.5g)을 질소하에 0℃에서 교반시키면서, 디이소프로필에틸아민 52.5ml, 다음에 THF 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄 150ml를 첨가한다. 2일동안 20℃에서 교반시킨 후, 크로마토그래피하기 위해 실리카 2g을 첨가한다: 추가의 질소 발생을 기록되지 않는다. 적갈색 용액을 진공 중에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 다음에 염수로 잘 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 250ml)로 추출시키고, 불용성 오일로부터 경사시킨다. 에테르 추출물을 증발시켜 1,1,-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에텐 22.5g을 TLC(3:2 에틸 아세테이트:사이클로헥산)에 의해 거의 순수한, 연한 오렌지색 고체로서 수득한다. 불용성 오일을 순간 크로마토그래피에 의해 정제시켜 주홍색 오일 15.0g을 수득한다. 합친 수율(63%)lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.71 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 3.93 (s, 3H).
3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피라졸(중간체 AB)
1,1,-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에텐(중간체 AA)(22.5g) 및 1,1,-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에텐 오일(15g)을 에탄올 25ml 중의 하이드라진 수화물 18ml의 용액으로 처리하고, 증기욕 상에서 1시간동안 가열하고, 에탄올 15ml, 다음에 물 10ml를 첨가한다. 침전된 오일을 수집하고, 4:1 에탄올:물로 세척한 다음에, 공기 중에 건조시켜 3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피라졸을 연한 융점 187 내지 188.5℃의 오렌지색 고체 30.0g으로서 수득한다(80%).1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 12.11 (브로드 s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 4H), 6.47 (브로드 s, 2H).
C16Hl2N40에 대한 원소분석:
계산치: C 69.6 H 4.3 N 20.3
실측치: C 69.5 H 4.4 N 20.2
4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피라졸(중간체 AB)(29.5g)을 포름아미드 300ml에 현탁시키고, 질소하에 180℃에서 4시간동안 가열하고, 30℃로 냉각시키고, 물 300ml를 첨가하고, 고체를 수집하고, 물, 다음에 메탄올로 잘 세척하고, 공기 중에 건조시켜 융점 267 내지 269℃의4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 순수한 생성물 24.6g(80%)을 연한 회갈색 고체로서 수득한다.
C17Hl3N50에 대한 원소분석:
계산치: C 67.3 H 4.3 N 23.1
실측치: C 67.0 H 4.4 N 23.1
실시예 15
4-아미노-1-사이클로펜틸-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(화합물 16)
무수 디메틸아세트아미드 50ml 중의 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(화합물 15)(0.91g)을 질소하에 25℃에서 교반시키면서, 60% 수소화나트륨(0.20g)을 첨가한다. 30분동안 교반시킨 후, 브로모사이클로펜탄(0.8ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다.진공 중에증발시킨 후, 잔사를 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 순간 크로마토그래피(3:2 사이클로헥산:에틸 아세테이트)하여 1-사이클로펜틸-4-(사이클로펜틸아미노)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 0.36g을 무색 오일로서 수득한다.1H n. m. r. (DMSO) 8.319 (s, lH), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 5H), 5.926-5.955 (d, lH), 5.17-5.29 (5중선, lH), 4.44-4.52 (m, lH), 1.86-2.12 (m, 8H), 1.39-1.72 (m, 8H).
에틸 아세테이트를 사용하여 추가로 용출시켜 4-아미노-1-사이클로펜틸-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득한다. 메틸 3급-부틸 에테르로부터 재결정시켜 융점 134.7 내지 135.6℃의 무색 침상물질을 수득한다(0.2g, 18%).
C22H2lN50에 대한 원소분석:
계산치: C 71.2 H 5.7 N 18.9
실측치: C 71.05 H 5.7 N 18.8
1H n. m. r. (DMSO) 8.237 (s, lH), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.107.22 (m, 5H), 6.85 (매우 브로드 s, 2H), 5.17-5.30 (5중선, lH), 1.67-2.09 (m, 8H).
실시예 16
3-(4-페녹시페닐)-1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(화합물 17)
3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(화합물 15)
무수 디메틸아세트아미드 33ml 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(화합물 15)(0.97g)을 질소하에 교반시키면서, 60% 수소화나트륨(0.22g)을 첨가한다. 30분 후, 테트라하이드로피란-4-일토실레이트(1.0g)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 4시간동안, 다음에 135℃에서 3.5시간동안 가열한다. 진공 중에 증발시키고, 물로 처리하여 담갈색 고체를 수득하고, 이를 수집하고, 물로 잘 세척한 다음에, 공기 중에 건조시킨다. 19:1 에틸 아세테이트:트리에틸아민 중에 순간 크로마토그래피하여 융점 187 내지 187.5℃의 3-(4-페녹시페닐)-1-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 0.22g(18%)을 수득한다.
C22H2lN502에 대한 원소분석:
계산치: C 68.2 H 5.4 N 18.1
실측치: C 68.1 H 5.5 N 18.0
실시예 17
시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메탄온 디말레에이트(화합물 18) 및 트랜스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메탄온 디말레에이트(화합물 19)
페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온(중간체 AL)
N,N-디메틸포름아미드(65ml) 중의 4-브로모벤조페논(2.97g, 0.011mol), 디보론 피나콜 에스테르(3.47g, 0.014mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.28g, 0.00034mol) 및아세트산칼륨(3.34g, 0.034mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(50ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(5:95)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온(2.01g, 0.0065mol)을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.85 (d, 2H), 7.71 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 1.32 (s, 12H);
TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf0.36
4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온(중간체 AK)
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(중간체 N)(13.12g, 32.7mmol)을 아세톤(240ml)에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 수성 5N HCl(200ml)을 적가하고, 온도를 첨가하는 동안에 4℃ 미만으로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 주위 온도에 이르게 하고, 18시간동안 교반시킨다. 잔류 고체를 여과시켜 제거하고, 여액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 침전은 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온을 수득한다(8.20g, 32.8mmol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.23 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 2H).
시스- 및 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AC 및 AD)
1,2-디클로로에탄(50ml) 중의 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온(중간체 AK)(1.32g, 0.0037mol), N-메틸피페라진(1.11g, 0.011mol) 및 아세트산(0.66g, 0.011mol)의 혼합물을 10분동안 40℃에서 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.09g, 0.0052mol)를 한번에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기하에 24시간동안 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.25g, 0.0012mol)를 첨가한다. 혼합물을 추가로 48시간동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(80ml) 및 클로로포름(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 클로로포름(3 x 50ml)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득한다. 화합물을 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(88:11:1)을 사용하여 순간 크로마토그래피하여 정제시켜 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색고체로서(0.93g, 0.0021mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.18 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 2.38-1.9 (m, 13H), 2.17 (s, 3 H), 1.63-1.5 (m, 4H); TLC (디클로로메탄/트리에틸아민= 9:1) Rf 0.24
및 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서(0.38g, 0.00086mol) 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.18 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.38-1.9 (m, 15H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (m, 2H) ; TLC (디클로로메탄/트리에틸아민= 9:1) Rf 0.11.
시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메탄온 디말레에이트
페닐[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온(중간체 AL)(0.241g, 0.00078mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AC)(0.30g, 0.00068mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.047g, 0.000041mol) 및 탄산나트륨(0.18g, 0.0017mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml) 및 물(5ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml) 및 에틸 아세테이트사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추가로 추출한다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(95:4:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-{4-[4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(페닐)메탄온을 백색 고체로서 수득한다(0.195g, 0.0004mol). 이를 환류 에탄올(17ml)에 용해시키고, 말레산(0.137g, 0.0018mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메탄온 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.221g, 0.0003mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.28 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (m, 4H), 7.73 (t, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.15 (s, 4H), 4.88 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 20분 동안 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 12.63분 MS: MH+496.
트랜스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메탄온 디말레에이트
트랜스 이성체에 대해 유사한 방법에 의해 트랜스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메탄온 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.155g, 0.0002mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (m, 4H), 7.73 (t, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.17 (s, 4H), 4.77 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.68 (s, 3H), 2.05 (br, 6H), 1.61 (br, 2H) RP-HPLC (Hypersil C18, 5m, 100A, 25 cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.59분 MS: MH+496.
실시예 18
시스-3-(4-아닐리노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트(화합물 20)
N-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(중간체 AE)
N,N-디메틸포름아미드(25ml) 중의 N,N-(4-브로모페닐)-페닐아민(0.60g, 0.0024mol), 디보론 피나콜 에스테르(0.74g, 0.0029mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.059g, 0.000073mol) 및 아세트산칼륨(0.71g, 0.0073mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(50ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남으며, 이를 실리카 상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:98)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 N-페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.33g, 0.0011mol)을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 1.27 (s, 12H); TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf0.54
시스-3-(4-아닐리노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트
N-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(중간체 AE)(0.33g, 0.0011mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AC)(0.43g, 0.00097mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.0067g, 0.000058mol) 및 탄산나트륨(0.26g, 0.0024mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(16ml) 및 물(8ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추가로 추출한다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(92:7:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3-(4-아닐리노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.400g, 0.00074mol). 이를 에탄올(17ml)에 환류 용해시키고, 에탄올(8ml) 중의 말레산(0.342g, 0.003mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-(3-(4-아닐리노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트를 수득한다(0.44g, 0.00053mol):lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) 7.52 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.89 (t, 1H), 6.19 (s, 6H), 4.83 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.72 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 4H);
RP-HPLC (Delta Pak C18,5um, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 13.12분. MH+483.
실시예 19
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트(화합물 21) 및 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 말레에이트(화합물 22)
5-브로모-2-페녹시피리딘(중간체 AF)
N,N-디메틸포름아미드(60ml) 중의 페놀(1.99g, 0.021mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 파라핀(0.89g, 0.022mol)의 60% 현탁액을 한번에 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 10분동안 교반시키고, 2,4-디브로모피리딘을 한번에 첨가한다. 혼합물을 질소하에 72시간동안 교반시키면서, 주위 온도로 가온시키고, 70℃에서 24시간동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고; 잔사를 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml), 염수(80ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 예비 RP-LC/MS(Gilson-Micromass C18, 5m, 130Å, 21cm, 9분에 걸쳐 0% 내지 100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산암모늄, 25ml/분)에 의해 정제시켜 2-브로모-5-페녹시피리딘을 황색 오일로서 수득한다(1.40g, 0.0056mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.04 (d, 1H) ; MS: MH+250
2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 AG)
N,N-디메틸포름아미드(50ml) 중의 5-브로모-2-페녹시피리딘(1.40g, 0.0056mol), 디보론 피나콜 에스테르(중간체 AF)(1.71g, 0.0067mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.137g, 0.00017mol) 및 아세트산칼륨(1.65g, 0.0168mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(40ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:9)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 백색 고체로서 수득한다(순도 93%(HPLC), 1.20g, 0.004mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 1.30 (s, 12H); MS: MH+298
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AH)
2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 AG)(1.1g, 0.0037mol), 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 N)(1.29g, 0.0032mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.22g, 0.00019mol) 및 탄산나트륨(0.85g, 0.008mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(40ml) 및 물(20ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 감압하에 제거한다. 침전을 여과시켜 수집하고, 물로 1회, 아세토니트릴로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하여 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득한다(1.03g,0.0023mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.88 (m, 6H); MS: MH+445
4-[4-아미노-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산온(중간체 AI)
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AH)(1.00g, 0.0022mol)을 아세톤(20ml) 중에 연마하고, 5N 염산 용액을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전을 여과시켜 수집하고, 물로 2회 세척하고, 건조시켜 4-[4-아미노-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산온을 회백색 고체로서 수득한다(순도 94%(HPLC), 0.90g, 0.0022mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.35 (m, 6H);
RP-HPLC (C18, 5um, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴- 0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 14.29분.
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 및 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 말레에이트
1,2-디클로로에탄(40ml) 중의 4-[4-아미노-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로헥산온(중간체 AI)(0.90g, 0.0022mol), N-메틸피페라진(0.676g, 0.0067mol) 및 아세트산(0.405g, 0.0067mol)의 혼합물을 10분동안 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.62g, 0.0029mol)을 한번에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기하에 24시간동안 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.30g, 0.0014mol)를 첨가한다. 혼합물을 추가로 48시간동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(80ml) 및 디클로로메탄(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 2회 추출시킨다(50ml). 유기 층을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득한다. 화합물을 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(89:10:1)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 추가 정제시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AJ): TLC(디클로로메탄/트리에틸아민 = 9:1) Rf 0.29 및 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민: TLC(디클로로메탄/트리에틸아민 = 9:1) Rf 0.14을 수득한다.
에틸 아세테이트(25ml) 및 에탄올(4ml)의 혼합물 중의 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AJ)(0.53g, 0.0011mol)의 용액을 환류 가열하고, 에틸 아세테이트(15ml) 중의 말레산(0.51g, 0.0044mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 추가로 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.61g, 0.00084mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.22 (m, 4H), 6.15 (s, 4H), 4.85 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5um, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.93분. MS: MH+485.
트랜스-이성체에 대해 유사한 방법에 의해 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(6-페녹시-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.049g, 0.00008mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.22 (m, 4H), 6.21 (s, 4H), 4.70 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.69 (s, 3H), 2.05 (br, 6H), 1.61 (br, 2H): RP-HPLC (Hypersil C18,5m, 100A, 25cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 12.40분. MS: MH+485.
실시예 20
트랜스-벤질-N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트 디말레에이트(화합물 23)
벤질 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(중간체 AM)
물(5ml) 중의 중탄산나트륨(3.12g, 0.0371mol)의 용액을 디옥산(50ml) 중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(3.00g, 0.0148mol)의 용액에 첨가한다. 수득된 혼합물을 5분동안 교반시키고, 벤질 클로로포르메이트(3.8g, 0.022mol)를 3분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 디옥산을 감압하에 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 100ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(5:95)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 벤질 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(3.75g, 0.011mol)를 백색 고체로서 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf 0.21
벤질 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(중간체 AN)
N,N-디메틸포름아미드(70ml) 중의 벤질 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트(중간체 AM)(3.0g, 0.0089mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.72g, 0.0107mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.219g, 0.00027mol) 및 아세트산칼륨(2.65g, 0.027mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(70ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남으며, 이를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:9)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 벤질 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.6g, 0.0042mol)를 백색 고체로서 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.66 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.29 (s, 12H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf 0.13
트랜스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트 디말레에이트
벤질 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(중간체 AN)(1.26g, 0.0033mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.21g, 0.0027mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.19g, 0.00016mol) 및 탄산나트륨(0.726g, 0.00685mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(40ml) 및 물(20ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 600ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남고, 이를 실리 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(94:5:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트(중간체 AO)를 백색 고체로서 수득한다(1.29g, 0.0023mol). 트랜스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트(중간체 AO)(0.222g, 0.00039mol)를 환류 에탄올(17ml)에 용해시키고, 에탄올(8ml) 중의 말레산(0.135g, 0.00117mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 트랜스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.250g, 0.00031mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 6.15 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 m, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 13.86분.
MS: MH+570.
실시예 21
트랜스-N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}벤즈아미드 디말레에이트(화합물 24)
3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AP)
에탄올(35ml) 중의 트랜스-벤질 N-(4-4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일-2-메톡시페닐)카바메이트(중간체 AO)(0.95g, 0.00167mol)의 교반된 용액에 탄소상 10% 팔라듐(0.33g)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 수소 대기하에 18시간동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.71g, 0.00164mol). RP-HPLC (Delta Pak C18,5ㆍm, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 8.81분.
MS: MH+437.
트랜스-N-(4-4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일-2-메톡시페닐)벤즈아미드 디말레에이트
무수 디클로로메탄(10ml) 중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AP)(0.31g, 0.00071mol) 및 염화벤조일(0.105g, 0.00075mol)의 교반된 용액에 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(0.11g, 0.00085mol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 질소하에 추가로 4시간동안 계속 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(30ml) 및 물(25ml) 사이에 분배시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(94:5:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}벤즈아미드를 백색 고체로서 수득한다(0.250g, 0.00045mol). 이를 환류 에탄올(17ml)에 용해시키고, 에탄올(8ml) 중의 말레산(0.155g, 0.00133mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 트랜스-N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}벤즈아미드 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.196g, 0.000254mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 9.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 6.16 (s, 4H), 4.71 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.58 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.20분
MS: MH+571.
실시예 22
N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}-N'-페닐설파미드 디말레에이트(화합물 25)
3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AP)(0.37g, 0.00085mol) 및 트리에틸아민(0.086g, 0.00085mol)을 무수 아세토니트릴(15ml)에 0℃에서 현탁시키고, 무수 아세토니트릴(15ml) 중의 N-페닐설파모일 클로라이드(0.88g, 0.0046mol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 질소 대기하에 가온시키고, 2.5시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 예비 RP-HPLC(Rainin, Hypersil C18, 8m, 100Å, 25cm; 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴 - 0.1% 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}-N'-페닐설프아미드(0.1g, 0.00017mol)를 수득한다. 이를 환류 에틸 아세테이트(17ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(8ml) 중의 말레산(0.039g, 0.00034mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 잔사를 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}-N'-페닐설파미드 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.089g, 0.00011mol).1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.12 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19 (m, 6H), 6.99 (m, 1H), 6.15 (s, 4H), 4.67 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.1 ( br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 11.83분.
MS: MH+592.
실시예 23
시스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심 디말레에이트(화합물 27)
트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심 디말레에이트(화합물 26)
(4-브로모페닐)(페닐)메탄온 O-메틸옥심(중간체 AQ)
4-브로모벤조페논(3.02g, 0.0116mol) 및 메톡실아민 염산염(4.83g, 0.0578mol)의 혼합물을 에탄올(90ml) 및 피리딘(18ml)의 혼합물 중에 2시간동안 질소 대기하에 환류 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(150ml) 및 디클로로메탄(100ml) 사이에 분배시킨다. 수성 상을 추가로 디클로로메탄으로 2회 추출시키고(각각 80ml), 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:98)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 (4-브로모페닐)(페닐)메탄온 O-메틸옥심을 무색 오일로서 수득한다(3.13g, 0.0108mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf 0.44
페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온 O-메틸옥심(중간체 AR)
N,N-디메틸포름아미드(65ml) 중의 (4-브로모페닐)(페닐)메탄온 O-메틸옥심(중간체 AQ)(2.41g, 0.0083mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.53g, 0.010mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.203g, 0.00025mol) 및 아세트산칼륨(2.44g, 0.025mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(50ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:98)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온 O-메틸옥심(1.9g, 0.0056mol)을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 3.88 (s, 3H) 1.30 (s, 12H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf 0.27
시스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심 디말레에이트
페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온 O-메틸옥심(중간체 AR)(0.701g, 0.0021mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AC)(0.80g, 0.0018mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.125g, 0.00011mol) 및 탄산나트륨(0.48g, 0.00045mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(40ml) 및 물(20ml)의 혼합물중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 70ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(96:3:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심을 백색 고체로서 수득한다(0.201g, 0.00039mol). 시스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심(0.201g, 0.00039mol)을 환류 에탄올(17ml)에 용해시키고, 에탄올(8ml) 중의 말레산(0.178g, 0.0015mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.212g, 0.00028mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.26 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 6H), 7. 33 (d, 1H), 6.14 (s, 4H), 4.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H) 3.1 (br, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 4H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 14.25분
MS: MH+525.
트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심 디말레에이트
3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AD)(0.317g, 0.00072mol)에서 출발하여 트랜스-이성체에 대해 유사한 방법(c)에 의해 트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 O-메틸옥심 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.255g, 0.000337mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 6.17 (s, 4H), 4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (br, 6H), 1.59 (br, 2H) RP-HPLC (Hypersil C18, 5m, 100A, 25cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴- 0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 14.10분.
MS: MH+525.
실시예 24
트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 옥심 디말레에이트(화합물 28)
(4-브로모페닐)(페닐)메탄온 옥심(중간체 AS)
4-브로모벤조페논(10.0g, 0.0383mol) 및 하이드록실아민 염산염(13.3g, 0.192mol)의 혼합물을 에탄올(250ml) 및 피리딘(50ml)의 혼합물 중에 2시간동안 질소 대기하에 환류 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(300ml) 및 디클로로메탄(300ml) 사이에 분배시킨다. 수성 상을 추가로 디클로로메탄으로 2회 추출시키고(각각 180ml), 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:9)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 (4-브로모페닐)(페닐)메탄온 옥심을 백색 고체로서 수득한다(9.93g, 0.036mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (m, 7H)
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.38
페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온 옥심(중간체 AT)
N,N-디메틸포름아미드(30ml) 중의 (4-브로모페닐)(페닐)메탄온 옥심(1.13g, 0.0044mol), 디보론 피나콜 에스테르(1.13g, 0.0044mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.09g, 0.00011mol) 및아세트산칼륨(1.09g, 0.011mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(50ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:7)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온 옥심(0.82g, 0.00254mol)을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.40 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 1.32 (s, 12H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.22
트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 옥심 디말레에이트
페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄온 옥심(0.357g, 0.0011mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AD)(0.80g, 0.00096mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.067g, 0.00006mol) 및 탄산나트륨(0.26g, 0.0024mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(22ml) 및 물(11ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 40ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(93:6:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 옥심을 백색 고체로서 수득한다(0.211g, 0.00041mol). 이를 환류 에탄올(17ml) 및 메탄올(4ml)에 현탁시키고, 에탄올(8ml) 중의 말레산(0.096g, 0.00082mol)의 예비처리된 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 트랜스-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메탄온 옥심 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.295g, 0.0004mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.26 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 6.14 (s, 4H), 4.72 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.68 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.60 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 11.82분
MS: MH+511.
실시예 25
트랜스-1-{4-[4-아미노-3-(4-(1-페닐암모니오)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}-4-메틸헥사하이드로피라진디윰 트리[(Z)-3-카복시-2-프로페노에이트](화합물 29)
3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AD)(0.33g, 0.00075mol)에서 출발하여 화합물 20과 유사한 방법(c)에 의해 트랜스-1-{4-[4-아미노-3-(4-(1-페닐암모니오)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}-4-메틸헥사하이드로피라진디윰 트리[(Z)-3-카복시-2-프로페노에이트](0.245g, 0.00034mol)를 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H) 7.51 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.89 (t, 1H), 6.17 (s, 6H), 4.67 (m, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 12.63분. MH+483.
실시예 26
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 30)
5-브로모-2-페녹시피리미딘(중간체 AU)
톨루엔(75ml) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘(5.00g, 0.0259mol), 페놀(3.16ml, 0.0336mol), 디벤조-18-크라운-6(0.47g, 0.0013mol) 및 분쇄된 수산화칼륨(3.51g, 0.0626mol)의 혼합물을 5시간동안 물을 공비 제거하면서 환류 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물 및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 상을 클로로포름으로 3회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 상에서 용출제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트(98:2)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 5-브로모-2-페녹시-피리미딘을 백색 고체로서 수득한다(3.55g, 0.0141mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.80 (s, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (d 2H); TLC (n-헵탄/에틸 아세테이트 = 95:5) Rf 0.20
2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(중간체 AV)
N,N-디메틸포름아미드(70ml) 중의 5-브로모-2-페녹시피리미딘(중간체 AU)(3.00g, 0.0119mol), 디보론 피나콜 에스테르(3.64g, 0.0143mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.29g, 0.00036mol) 및 아세트산칼륨(3.52g, 0.0358mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 밤새 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 대부분의 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(70ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 진한 오일이 남는다. 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 헵탄(75ml)에 첨가한다. 혼합물을 여과시키고, 침전을 헵탄(75ml)에 17시간동안 슬러리화시킨다. 여과시키고, 건조시킨 후, 진공 중에 건조시켜 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘을 회색 고체로서 수득한다(2.95g, 0.00989mol)을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.75 (s, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 1.31 (s, 12H)
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AW)
1,2-디메톡시에탄(10ml) 및 물(20ml) 중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AC)(0.297g, 0.000674mol), 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(중간체 AV)(0.221g, 0.000741mol) 및 탄산나트륨(0.179g, 0.001684mol)의 혼합물을 급속하게 교반시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.047g, 0.000040mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 80℃에서 교반시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(50ml) 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 25ml). 유기 상을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거한다.생성물을 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.185g, 0.000381mol):lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.79 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 4.81 (m, 1H), 1.55-2.56 (m, 20H); TLC (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄= 90:10:0.5) Rf 0.23.
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스 말레에이트
무수 에탄올(15ml) 중의 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AW)(0.193g, 0.00040mol)의 용액을 환류 가열한다. 78℃로 가열된 무수 에탄올(10ml) 중의 말레산(0.184g, 0.00159mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면 백색 침전이 형성되며, 이를 여과시켜 수집하고, 무수 에탄올로 세척한다(2 x 10ml). 잔류 용매를 진공 중에 제거하여 1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스 말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.254g, 0.00035mol):1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) 8.81 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7,26 (d, 2H), 6.14 (s, 4H), 4.87 (m, 1H), 1.60-2.85 (m, 20H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 11.12분. MS: MH+486
실시예 27
트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스 말레에이트(화합물 31)
트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AX)
1,2-디메톡시에탄(10ml) 및 물(20ml) 중의 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AD)(0.300g, 0.00068mol), 2-페녹시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(중간체 AV)(0.304g, 0.00102mol) 및 탄산나트륨(0.180g, 0.000040mol)의 혼합물을 급속하게 교반시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.047g, 0.000040mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 80℃에서 교반시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(50ml) 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 25ml). 유기 상을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거한다.생성물을 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.155g, 0.00032mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.78 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 1.44-2.36 (m, 20H); TLC (디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄= 90:10:0.5) Rf 0.33.
트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스 말레에이트(화합물 31)
무수 에탄올(15ml) 중의 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 AX)(0.155g, 0.00032mol)의 용액을 환류 가열한다. 78℃로 가열된 무수 에탄올(10ml) 중의 말레산(0.148g, 0.000128mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면 백색 침전이 형성되며, 이를 여과시켜 수집하고, 무수 에탄올로 세척한다(2 x 10ml). 잔류 용매를 진공 중에 제거하여 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(2-페녹시-5-피리미디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스 말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.082g, 0.00011mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.78 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.50-3.00 (m, 20H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 10.83분. MS: MH+486
실시예 28
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 32)
2-페녹시피리미딘(중간체 AY)
톨루엔(75ml) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘(5.00g, 0.0437mol), 페놀(5.38g, 57.2mol), 디벤조-18-크라운-6(0.84g, 0.0023mol) 및 분쇄된 수산화칼륨(5.92g, 0.1055mol)의 혼합물을 3시간동안 물을 공비 제거하면서 환류 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물 및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 상을 클로로포름으로 3회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 페녹시피리미딘을 백색 고체로서 수득한다(95% 순수, 4.56g, 0.0265mol):1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.57 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.20 (d 2H); TLC (n-헵탄/에틸 아세테이트= 1:1) Rf 0.42
2-(4-요오도페녹시)피리미딘(중간체 AZ)
트리플루오로아세트산(40ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(8ml) 중의 2-페녹시피리미딘(중간체 AY)(4.03g, 0.0234mol) 및 N-요오도석신이미드(10.52g, 0.0468mol)의 혼합물을 4시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(75ml)을 첨가한다. 혼합물을 50ml로 3회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회(50ml), 10% 수성 티오황산나트륨으로 2회(50ml) 및 염수로(50ml) 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 조 고체를 실리카 상에서 용출제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 2-(4-요오도페녹시)피리미딘을 담황색 고체로서 수득한다(3.49g, 0.0117mol):1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.57 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.98 (d 2H); TLC (n-헵탄/에틸 아세테이트= l:1) Rf 0.45
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피리미딘(중간체 BA)
N,N-디메틸포름아미드(70ml) 중의 2-(4-요오도페녹시)피리미딘(중간체 AZ)(3.50g, 0.0118mol), 디보론 피나콜 에스테르(3.58g, 0.0141mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.29g, 0.00035mol) 및 아세트산칼륨(3.46g, 0.00346mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 밤새 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 대부분의 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(70ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 진한 오일이 남으며, 이를 실리카 상에서 용출제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피리미딘을 백색 고체로서 수득한다(2.95g, 0.00989mol)을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.65 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 1.31 (s, 12H)
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 BB)
1,2-디메톡시에탄 40ml 및 물 20ml 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 N)(1.50g, 0.00374mol), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피리미딘(중간체 BA)(1.23g, 0.00412mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.26g, 0.00022mol) 및 탄산나트륨(0.993g, 0.00937mol)의 혼합물을 18시간동안 80℃에서 가열한 후, 추가의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.15g 0.00037mol)을 첨가한다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반시킨 후, 주위온도로 냉각시킨다. 침전을 여과시키고, 1,2-디메톡시에탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(1.26g, 0.00283mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.68 (d, 2H), 8.254 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.30-7.20 (bs, 2H), 4.78-4.84 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 1.73-1.92 (m, 6H)
4-{4-아미노-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-사이클로헥산온(중간체 BC)
아세톤 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 BB)(1.22g, 0.00274mol)의 슬러리를, 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반시킨다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 형성된 침전을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 중에 밤새 건조시켜 4-{4-아미노-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-사이클로헥산온을 백색 고체로서 수득한다(0.937g, 0.00243mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.68 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (t, 1H),6.30-7.20 (bs, 2H), 5.25-5.30 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.24-2.43 (m, 6H)
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 BD)
디클로로메탄(40ml) 중의 4-{4-아미노-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-사이클로헥산온(중간체 BC)(0.925g, 0.0024mol), N-메틸피페라진(0.721g, 0.0072mol) 및 아세트산(0.432g, 0.0072mol)의 혼합물을 급속하게 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.661g, 0.00312mol)를 30분 간격으로 2개 분량으로 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반시킨다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.300g, 0.00142mol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간동안 교반시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(25ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출시킨다(25ml). 유기 상을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 시스- 및 트랜스-이성체는 실리카 상에서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(87:10:3)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 용매를 진공 중에 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 분획(TLC(디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올 = 90:8:2) Rf 0.45)으로부터 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 1.0M 수성 탄산나트륨으로 2회 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중에 제거하여 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.272g, 0.00056mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.68 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.30-6.20 (bs, 2H), 4.79-4.84 (m, 1H), 2.062.75 (m, 12H), 2.24-2.43 (m, 4H);
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트
무수 에탄올(15ml) 중의 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 BD)(0.193g, 0.00040mol)의 용액을 환류 가열한다. 78℃로 가열된 무수 에탄올(10ml) 중의 말레산(0.184g, 0.00159mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면 백색 침전이 형성되며, 이를 여과시켜 수집하고, 무수 에탄올로 세척한다(2 x 10ml). 잔류 용매를 진공 중에 제거하여 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.222g, 0.00027mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) Cl CI Ex 8.68 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 6.17 (s, 6H), 4.85-4.87 (m, 1H),3.85-2.85 (br, 9H), 2.71 (s, 3H), 2.23-2.43 (bs, 2H), 2.03-2.18 (bs, 2H), 1.71-2.89 (bs, 4H) RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 9.56분
MS: MH+486
트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 BE)
트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.06g, 0.000124mol)에서 출발하여 유사한 방법을 사용하여 트랜스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트(화합물 33)를 백색 고체로서 수득한다(0.06g, 0.000084mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.68 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.18 (s, 4 H), 4.71 (m, 1H), 3.1 (br, 9 H), 2.67 (s, 3 H) 2.06 (m, 6 H) 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 9.45분.
MS: MH+486
실시예 29
일련의 5ml 격벽 마개된 바이알에 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(300mg, 0.776mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.16mmol) 및 적합한 알데히드 또는 케톤(0.85mmol)을 충전시킨다. 디클로로메탄(5ml) 및 빙초산(50μL, 0.87mmol)을 순차적으로 첨가한다. 바이알에 마개를 하고, 밤새 궤도 교반기 상에서 교반시킨다. 반응 혼합물의 HPLC는 특정 반응에 대해 여전히 출발 아민이 남아 있음을 나타낸다. 그러한 반응에 대해, 더욱 많은 알데히드 또는 케톤(0.85mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(247mg, 1.16mmol) 및 빙초산(50μL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 밤새 다시 교반시킨다. 물(2ml)을 첨가하고, 다음에 더 이상 가스가 발생하지 않을 때까지 과량의 고체 중탄산나트륨을 첨가한다. 수성 층을 3M Empore 추출 디스크 카트리지(옥타데실 C18 SD)로 혼합물을 통과시켜 제거한다. 조 생성물을 서펠코(Supelco)의 supeclean 실리카 카트리지(10g 크기)를 사용하고 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 정제시켜 적합한 생성물을 수득한다.
분석 LC/MS 조건:
컬럼: Pecosphere, C18, 3μm, 33x4.6mm. 용출제: 4.5분 내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 아세트산암모늄 완충액, pH 4.5), 3.5ml/분. LCMS 데이터는 아래에 상술되어 있다:
실시예 30
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) (4-브로모페닐)(페닐)메탄아민
포름산암모늄(20.1g, 0.318mol)를 온도 조절기, 기계적 교반기 및 냉각기가 장착된 3구 플라스크에 놓고, 150℃에서 가열한다. 4-브로모벤조페논(7.2g, 0.0276mol)을 한번에 첨가하고, 온도를 165℃로 상승시키고, 혼합물을 24시간동안 환류 교반시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(350ml)에 연마하고, 목탄으로 처리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 진한 염산(120ml)에 현탁시키고, 8시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집한다. 이를 물(120ml) 중에 연마하고, 물 중의 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 250ml)로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (4-브로모페닐)(페닐)메탄아민(5.25g, 0.02mol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.46 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.27 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 5.07 (s, 1H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.54분.
b) 3급-부틸 N-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]카바메이트
디-3급-부틸-디카보네이트(5.63g, 0.0258mol)를 무수 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(30ml) 중의 (4-브로모페닐)(페닐)메탄아민(5.2g, 0.0198mol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 질소 대기하에 16시간동안 교반시킨다. 유기 상을 물(120ml) 중의 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(7:93)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 N-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]카바메이트(5.9g, 0.0163mol)를 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.36 (m, 7H), 5.81 (d, 1H), 1.39 (s, 9H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf 0.24
c) 3급-부틸 N-{페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(80ml) 중의 3급-부틸 N-[(4-브로모페닐)(페닐)메틸]카바메이트(4.5g, 0.0123mol), 디보론 피나콜 에스테르(3.79g, 0.0149mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.305g, 0.000373mol) 및 아세트산칼륨(3.66g, 0.0373mol)의 혼합물을80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(80ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:9)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 수득된 분획을 농축시키고, 잔사를 n-헵탄 중에 연마하고, 침전을 여과시켜 수집하여 3급-부틸 N-{페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}카바메이트(3.0g, 0.00733mol)을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 5.81 (d, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 12H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.34
d) 시스-3급-부틸 N-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메틸] 카바메이트
3급-부틸 N-{페닐-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}카바메이트(3.0g, 0.00733mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.4g, 0.0054mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.381g, 0.00033mol) 및 탄산나트륨 일수화물(1.69g, 0.0136mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml) 및 물(40ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(200ml) 및 에틸 아세테이트(200ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 100ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(96:3:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-3급-부틸 N-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메틸] 카바메이트(2.24g, 0.00375mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.23 (t, 1H), 5.91 (d, 4H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 14.45분
e) 시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-3급-부틸 N-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}(페닐)메틸 카바메이트(2.05g, 0.00344mol)를 무수 디클로로메탄(50ml) 중에 연마하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 적가하고, 수득된 용액을 주위 온도로 가온시키고, 질소 대기하에 1시간 반동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(50ml)에 현탁시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기화시킨다. 이를 디클로로메탄으로 추출시키고(3 x 150ml), 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.60g, 0.00322mol)을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.20 (t, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 9.36분
f) 시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]아세트아미드 디아세테이트
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.010g, 0.0001mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]아세트아미드 디아세테이트(0.015g, 0.000021mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.84 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.15분
MS: MH+539.
실시예 31
시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]벤즈아미드 디아세테이트
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 염화벤조일(0.014g, 0.0001mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]벤즈아미드 디아세테이트(0.017g, 0.000024mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.32 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.58-7.29 (b, 10H), 6.51 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.53분.
MS: MH+601.
실시예 32
시스-N-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]메탄설폰아미드
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.011g, 0.0001mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]메탄설폰아미드 디아세테이트(0.021g, 0.00003mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.39 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, lmL/분) Rt 11.81분
MS: MH+575.
실시예 33
시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]-1-벤젠설폰아미드 아세테이트
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 벤젠설포닐 클로라이드(0.018g, 0.0001mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]-1-벤젠설폰아미드 아세테이트(0.045g, 0.000065mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.89 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57-7.27 (br, 12H), 5.66 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.78분
MS: MH+637.
실시예 34
시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]-3-하이드록시부탄아미드 아세테이트
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.0001mol) 및 β-부티로락톤(0.009g, 0.0001mol)을 디옥산 중에 3시간동안 환류 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N1-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]-3-하이드록시부탄아미드 아세테이트(0.027g, 0.000042mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.78 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 15H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.07 (d, 3H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.97 및 11.13분
MS: MH+583.
실시예 35
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드
a) 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴
무수 아세토니트릴(100ml) 중의 4-브로모페놀(4.56g, 0.0264mol), 4-플루오로벤조니트릴(0.0264mol), 18-크라운-6(0.7g, 0.00264mol) 및 알루미나 상의 40% 불화칼륨(10.8g)의 혼합물을 질소 대기하에 12시간동안 환류 가열한다. 이를 주위온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르(120ml) 및 물(100ml) 사이에 분배시키고, 유기 상을 추가로 물 중의 염화칼륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(3:97)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴(3.7g, 0.0135mol)을 백색 고체로서 수득한다(3.7g, 0.0135mol):
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.85 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.13 (dd, 4H),
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 3:97) Rf 0.21
b) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(90ml) 중의 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴(4.55g, 0.0166mol), 디보론 피나콜 에스테르(5.06g, 0.020mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.407g, 0.000498mol) 및 아세트산칼륨(4.88g, 0.0498mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(120ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(5:95)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 분획을 합쳐서 감압하에 농축시키고, 잔사를 n-헵탄 중에 연마하고, 침전을여과시켜 수집하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴(2.75g, 0.0086mol)을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.85 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.13 (dd, 4H), 1.28 (s, 12H)
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.63
c) 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴(2.63g, 0.00819mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.01g, 0.00683mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.473g, 0.00041mol) 및 탄산나트륨 일수화물(2.12g, 0.0171mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml) 및 물(40ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(200ml) 및 에틸 아세테이트(200ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 100ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(96:3:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(2.45g, 0.00483mol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.04분
d) 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(0.200g, 0.000394mol)을 디옥산(3ml)에 용해시키고, 물(2ml) 중의 수산화나트륨(0.15g, 0.00197mol)의 용액을 첨가한 후, 물(5방울) 중의 30% 과산화수소 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 1.5시간동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물 중의 시트르산의 5% 용액으로 중화시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드(0.120g, 0.000223mol)를 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.68 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.87분.
MS: MH+527.
실시예 36
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조산
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(0.200g, 0.000394mol)을 아세트산(15ml) 및 물(15ml) 중의 염산의 6N 용액의 혼합물에 용해시키고, 용액을 12시간동안 환류 가열한다. 이를 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조산(0.100g, 0.00019mol)을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.95분.
MS: MH+528.
실시예 37
시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]아세트아미드 아세테이트
a) 시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(0.600g, 0.00118mol)을 메탄올(50ml) 및 물(3ml) 중의 진한 수산화암모늄 용액의 혼합물에 용해시키고, 물(2ml) 중의 라니 니켈의 50% 슬러리를 첨가하고, 수득된 혼합물을 대기압에서 18시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(50ml)로 용해시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르(25ml)에 현탁시킨다. 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시켜 시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.45g, 0.0088mol)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.72분.
b) 시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]아세트아미드 아세테이트
시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.051g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.010g, 0.0001mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]아세트아미드 아세테이트(0.046g, 0.0000749mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.38 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.33분
MS: MH+555.
실시예 38
시스-N-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]메탄설폰아미드 아세테이트
시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.051g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.011g, 0.0001mol)를 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]메탄설폰아미드 아세테이트(0.011g, 0.000017mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.97분.
MS: MH+591.
시스-3-{4-[3-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 이의 유도체를 제조하는 프로토콜은 적합한 출발 물질을 사용하는, 시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 이의 유도체에 대한 것과 동일하다.
실시예 39
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드 디아세테이트
a) 3-(4-브로모페녹시)벤조니트릴
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.59 (m, 5H), 7.38 (m, 1H), 7.06 (d, 2H),
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 3:97) Rf 0.19
b) 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.65 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 1.27 (s, 12H)
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.56
c) 시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.96분.
d) 시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.78(m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s. 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.99분.
MS: MH+527.
실시예 40
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조산
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.01분.
MS: MH+528.
실시예 41
시스-N1-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]아세트아미드 아세테이트
a) 시스-3-{4-[3-(아미노메틸)페녹시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.32분.
b) 시스-N1-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]아세트아미드 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.38 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.44분.
MS: MH+555.
실시예 42
시스-N1-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]벤즈아미드
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.07 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.10 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.58분.
MS: MH+617.
실시예 43
시스-N-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]메탄설폰아미드 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.12분.
MS: MH+591.
실시예 44
시스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트 디말레에이트
벤질 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]카바메이트(2.00g, 0.0052mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.92g, 0.0044mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.300g, 0.00026mol) 및 탄산나트륨(1.35g, 0.0109mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(70ml) 및 물(35ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(150ml) 및 에틸 아세테이트(180ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 250ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(96:3:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트를 백색 고체로서 수득한다(1.88g, 0.0023mol). 시스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(0.206g, 0.00036mol)을 환류 에탄올(17ml)에 용해시키고, 에탄올(8ml) 중의 말레산(0.126g, 0.00108mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-벤질 N-{4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐}카바메이트 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.224g, 0.00028mol):
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 6.15 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.1 (br, 11H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.57 (m, 4H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.83분.
MS: MH+571.
실시예 45
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-N'-벤질우레아 아세테이트
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.082g, 0.000188mol)을 무수 피리딘(1ml)에 용해시키고, 벤질 이소시아네이트(0.025g, 0.000188mol)를 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 20시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-N'-벤질우레아 아세테이트(0.009g, 0.0000142mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.29 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.35분.
MS: MH+570.
시스- 또는 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원성 알킬화에 대한 일반적 방법
프로토콜 A:
시스- 또는 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(또는 바로 시스 또는 트랜스)(1당량), 알데히드(1당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4당량) 및 아세트산(3.4당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로메탄 중에 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 중의 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시키고, 다시 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
프로토콜 B:
합성 및 정제(프로토콜 A) 후, 잔사를 디클로로메탄(1ml)로 용해시키고, 트리코넥스(Trikonex) 컬럼(7cm) 위에 놓고, 디클로로메탄(5ml)으로 용출시킨다. 목적하는 밴드(자외선 검출)를 절단하고, 화합물을 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 = 90:5:5의 혼합물(10ml)로 추출시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르(4ml)에 현탁시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시킨다.
실시예 46
시스-3-[4-(벤질아미노)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.81분.
MS: MH+527.
실시예 47
시스-3-(3-메톡시-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68(m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.50분
MS: MH+595.
실시예 48
시스-3-{4-[(1H-4-이미다졸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.85 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (br, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 8.70분.
MS: MH+517.
실시예 49
트랜스-3-[4-(벤질아미노)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트
트랜스-3-[4-(벤질아미노)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민은 프로토콜 A에 따라서 제조한다. 트랜스-3-[4-(벤질아미노)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.190g, 0.00036mol)을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 용액을 환류 가열한다. 말레산(0.126g, 0.00108mol)의 용액을 한번에 첨가하고, 추가로 10분동안 계속 환류시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.16 (d, 4H), 4.68 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.89분.
MS: MH+527.
실시예 50
트랜스-3-{4-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.83 (m, 9H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.87분.
MS: MH+587.
실시예 51
트랜스-3-{4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.23분.
MS: MH+579.
환원성 알킬화에 대한 중간체:
시스- 및 트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) 3급-부틸 N-(4-브로모페닐)카바메이트
디-3급-부틸-디카보네이트(16.5g, 0.0756mol)를 무수 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(50ml) 중의 4-브로모아닐린(9.75g, 0.0567mol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 질소 대기하에 16시간동안 교반시킨다. 유기 상을 물(120ml) 중의 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(3:97)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 N-(4-브로모페닐)카바메이트(7.1g, 0.0257mol)를 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.49 (s, 1H), 7.42 (s, 4H) 1.47 (s, 9H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.74
b) 3급-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(120ml) 중의 3급-부틸 N-(4-브로모페닐)카바메이트(5.95g, 0.0219mol), 디보론 피나콜 에스테르(6.67g, 0.0263mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)0.536g, 0.00066mol) 및 아세트산칼륨(6.47g, 0.066mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(100ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(7:93)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 수득된 분획을 농축시키고, 잔사를 n-헵탄 중에 연마하고, 침전을 여과시켜 수집하여 3급-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(6.0g, 0.0188mol)을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.50 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.56
c) 시스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)카바메이트
3급-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(3.71g, 0.0116mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(4.46g, 0.0101mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.700g, 0.00061mol) 및 탄산나트륨 일수화물(3.13g, 0.0253mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(140ml) 및 물(70ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(300ml) 및 에틸 아세테이트(300ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다(각각 150ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키면 갈색 고체가 남으며, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/트리에틸아민/메탄올(95:4:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)카바메이트(4.1g, 0.0081mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.42 (m, 4H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.41분.
시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)카바메이트(4.0g, 0.0079mol)를 무수 디클로로메탄(75ml) 중에 연마하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 적가하고, 수득된 용액을 주위 온도로 가온시키고, 질소 대기하에 1.5시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(70ml)에 현탁시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화시킨다. 이를 디클로로메탄으로 추출시키고(3 x 150ml), 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.0g, 0.00739mol)을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 8.64분.
트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민은 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 유사한 경로를 통해 제조한다.
트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.50 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 8.32분.
시스- 또는 트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원성 알킬화에 대한 일반적 방법
프로토콜 C:
시스- 또는 트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 ... 또는 ...)(1당량), 알데히드(1당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4당량) 및 아세트산(3.4당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄 중에 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 중의 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시키고, 다시 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
프로토콜 D:
합성 및 정제(프로토콜 C) 후, 잔사를 디클로로메탄(1ml)로 용해시키고, 트리코넥스 컬럼(7cm) 위에 놓고, 디클로로에탄(5ml)으로 용출시킨다. 목적하는 밴드(자외선 검출)를 절단하고, 화합물을 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 = 90:5:5의 혼합물(10ml)로 추출시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르(4ml)에 현탁시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시킨다.
실시예 52
시스-3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.26 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.10분.
MS: MH+497.
실시예 53
시스-3-{4-[(2-메틸벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.75 (d, 2H), 6.43 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.25분.
MS: MH+511.
실시예 54
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(4-[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.95분.
MS: MH+565.
실시예 55
시스-3-{4-[(2-클로로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.38 (m, 6H), 6.74 (d, 2H), 6.55 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.43분.
MS: MH+531.
실시예 56
시스-3-{4-[(2-브로모벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.70 (m, 3H), 4.76 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.76분.
MS: MH+576.
실시예 57
시스-3-{4-[(2-에톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (s, 1H),7.20 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.42 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (t, 3H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.71분.
MS: MH+541.
실시예 58
시스-3-(4-[2-(디플루오로메톡시)벤질]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.33 (m, 7H), 6.83 (d, 2H), 6.62 (t, 1H) 4.76 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.25분.
MS: MH+563.
실시예 59
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(4-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 6.73 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.33분.
MS: MH+581.
실시예 60
시스-2-[2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]페녹시-1-에탄올 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.42 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91(s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.08분.
MS: MH+557.
실시예 61
시스-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]벤조니트릴 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.73 (m, 3H), 4.76 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.72분.
MS: MH+522.
실시예 62
시스-3-{4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.17 (dd, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.59분.
MS: MH+533.
실시예 63
시스-3-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.30 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.29 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.36분.
MS: MH+549.
실시예 64
시스-3-(4-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.18 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.02분.
MS: MH+583.
실시예 65
시스-3-{4-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드
무수 테트라하이드로푸란 중의 3-플루오로아니솔(3.36g, 0.0266mol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산(19ml, 0.0266mol) 중의 n-부틸리튬의 1.4M 용액을, 반응 혼합물 온도를 -75℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 첨가 완결시에, N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌트리아민을 적가하고, -78℃에서 질소 대기하에 추가로 2시간동안 계속 교반시키고, N,N-디메틸포름아미드(3.89g, 0.0532mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반시키면서 서서히 가온시킨다. 이를 1N 염산을 적가하여 급랭시키고, 층을 분리한다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출시키고(2 x 150ml), 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기 상을 감압하에 농축시키고, 잔사를 n-헵탄 중에 연마한다. 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시켜 2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(2.95g, 0.0191mol)를 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.66 ( dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf 0.24
b) 시스-3-{4-[(2-플루오로-6-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.90 (m, 4H), 6.08 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.84분.
MS: MH+550.
실시예 66
시스-3-4-[(2,6-디클로로벤질)아미노]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.18 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.20분.
MS: MH+566.
실시예 67
시스-3-{4-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.75 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.01분.
MS: MH+557.
실시예 68
시스-3-{4-[(2-플루오로-6-메틸벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) 2-플루오로-4-메틸벤즈알데히드
무수 테트라하이드로푸란 중의 3-플루오로톨루엔(2.91g, 0.0266mol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산(19ml, 0.0266mol) 중의 n-부틸리튬의 1.4M 용액을, 반응 혼합물 온도를 -75℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 첨가 완결시에,N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌트리아민을 적가하고, -78℃에서 질소 대기하에 추가로 2시간동안 계속 교반시키고, N,N-디메틸포름아미드(3.89g, 0.0532mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반시키면서 서서히 가온시킨다. 이를 1N 염산을 적가하여 급랭시키고, 층을 분리한다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출시키고(2 x 150ml), 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기 상을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(5:95)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 2-플루오로-4-메틸벤즈알데히드(0.83g, 0.006mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.17 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf 0.18
b) 시스-3-{4-[(2-플루오로-4-메틸벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.58분.
MS: MH+529.
실시예 69
시스-3-{4-[(1H-2-인돌릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.75분.
MS: MH+536.
실시예 70
시스-3-(4-[(1-메틸-1H-2-인돌릴)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.84분.
MS: MH+550.
실시예 71
트랜스-3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리스-말레에이트
트랜스-3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민은 프로토콜 C에 따라서 제조한다. 트랜스-3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.215g, 0.00043mol)을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 용액을 환류 가열한다. 말레산(0.151g, 0.00129mol)의 용액을 한번에 첨가하고, 추가로 10분동안 계속 환류시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.34 (m, 7H), 6.74 (d, 2H), 6.16 (s, 6H), 4.65 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.09분.
MS: MH+497.
실시예 72
트랜스-3-{4-[(2-메틸벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.74 (d, 2H), 6.42 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.44 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.24분.
MS: MH+511.
실시예 73
트랜스-3-{4-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.75 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.15분.
MS: MH+557.
실시예 74
트랜스-3-{4-[(2-클로로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 6.65 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.53분.
MS: MH+531.
실시예 75
트랜스-3-{4-[(2-브로모벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 6.65 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.79분.
MS: MH+576.
3-(4-아미노페닐)-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원성 알킬화에 대한 일반적 방법:
프로토콜 E:
3-(4-아미노페닐)-1-[1-(메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1당량), 알데히드(1당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4당량) 및 아세트산(3.4당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄 중에 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 중의 포화 중탄산나트륨 용액으로 급랭시키고, 다시 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
프로토콜 F:
합성 및 정제(프로토콜 E) 후, 잔사를 디클로로메탄(1ml)로 용해시키고, 트리코넥스 컬럼(7cm) 위에 놓고, 디클로로메탄(5ml)으로 용출시킨다. 목적하는 밴드(자외선 검출)를 절단하고, 화합물을 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 = 90:5:5의 혼합물(10ml)로 추출시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르(4ml)에 현탁시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 건조시킨다.
실시예 76
3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 E
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.89 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.25 (br, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (m, 7H), 1.69 (d, 2H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.88분.
MS: MH+527.
실시예 77
3-{4-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 E
lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.82 (s, 9H), 2.98 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.25 (br, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (m, 7H), 1.69 (d, 2H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.71분
MS: MH+587.
실시예 78
3-{4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
프로토콜 F
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.25 (br, 5H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (m, 4H), 1.69 (d, 2H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.94분.
MS: MH+579.
실시예 79
시스-3-4-[(벤질(메틸)아미노]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) N-벤질-N-메틸-N-페닐아민
광유(2.37g, 0.0592mol) 중의 수소화나트륨의 60% 분산액을 무수 N,N-디메틸포름아미드(200ml) 중의 N-페닐-N-벤질아민(10.33g, 0.0564mol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 45분동안 교반시킨다. 요오도메탄(7.99g, 0.0564mol)을 적가하고, 주위 온도에서 질소 대기하에 20시간동안 계속 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(250ml) 및 물(200ml) 사이에 분배시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:98)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 N-벤질-N-메틸-N-페닐아민(4.4g, 0.0223mol)을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 5H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.99 (s, 3H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf 0.53
b) N-벤질-N-(4-브로모페닐)-N-메틸아민
N-벤질-N-페닐-N-메틸아민(4.41g, 0.0224mol)을 무수 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, 2,4,4,6-테트라브로모사이클로헥사디엔-1-온(9.16g, 0.0224mol)을 10개의 동일한 분량으로 30분에 걸쳐 첨가한다. 주위 온도에서 20시간동안 계속 교반시킨다. 유기 상을 물 중의 0.5N 수산화나트륨 용액(100ml), 물 중의 1N 수산화나트륨 용액(100ml), 물(120ml) 및 염수(120ml)로 연속해서 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:99)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 N-벤질-N-(4-브로모페닐)-N-메틸아민(3.52g, 0.0127mol)을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.27 (m, 7H), 6.65 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.99 (s, 3H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5:95) Rf 0.67
c) N-벤질-N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N,N-디메틸포름아미드(75ml) 중의 N-벤질-N-(4-브로모페닐)-N-메틸아민(3.52g, 0.0128mol), 디보론 피나콜 에스테르(3.89g, 0.0153mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.312g, 0.00038mol) 및 아세트산칼륨(3.72g, 0.038mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(120ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸아세테이트/n-헵탄(2:98)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 수득된 분획을 농축시키고, 잔사를 n-헵탄 중에 연마하고, 침전을 여과시켜 수집하여 N-벤질-N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.75g, 0.00232mol)을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.45 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.68 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.27 (s, 12H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5.95) Rf 0.62
d) 시스-3-{4-[벤질(메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
N-벤질-N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.076g, 0.000235mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.080g, 0.000181mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.012g, 0.000011mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.056g, 0.00045mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5ml) 및 물(5ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-3-{4-[벤질(메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.069g, 0.00011mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2. 17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.60분.
MS: MH+511.
실시예 80
시스-3-{4-[벤질(에틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) N-벤질-N-(4-브로모페닐)-N-에틸아민
N-벤질-N-페닐-N-에틸아민(2.25g, 0.0107mol)을 무수 디클로로메탄(80ml)에 용해시키고, 2,4,4,6-테트라브로모사이클로헥사디엔-1-온(4.36g, 0.0107mol)을 6개의 동일한 분량으로 20분에 걸쳐 첨가한다. 주위 온도에서 20시간동안 계속 교반시키고; 유기 상을 물 중의 0.5N 수산화나트륨 용액(50ml), 물 중의 1N 수산화나트륨 용액(50ml), 물(70ml) 및 염수(75ml)로 연속해서 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:99)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 N-벤질-N-(4-브로모페닐)-N-에틸아민(2.38g, 0.0082mol)을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.27 (m, 7H), 6.59 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.ll (t, 3H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:99) Rf 0.23
b) N-벤질-N-에틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N,N-디메틸포름아미드(50ml) 중의 N-벤질-N-(4-브로모페닐)-N-에틸아민(2.22g, 0.00765mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.33g, 0.00919mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.188g, 0.00023mol) 및 아세트산칼륨(2.25g, 0.023mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 디클로로메탄(100ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시키면 황색 오일이 남고, 이를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(3:97)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 수득된 분획을 농축시키고, 잔사를 n-헵탄 중에 연마하고, 침전을 여과시켜 수집하여 N-벤질-N-에틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.24g, 0.000712mol)을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.63 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.09 (t, 3H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:99) Rf 0.14
c) 시스-3-{4-[벤질(에틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
N-벤질-N-에틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.065g, 0.000193mol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.071g, 0.000161mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.011g, 0.00001mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.056g, 0.00045mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5ml) 및 물(3ml)의 혼합물 중에 80℃에서 16시간동안 질소 대기하에 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-3-{4-[벤질(에틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.049g, 0.000076mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (m, 2H),7.26 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, 3H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.47분.
MS: MH+525.
실시예 81
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-페닐아세트아미드 디아세테이트
시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.255g, 0.00063mol) 및 페닐아세틸 클로라이드(0.102g, 0.00066mol)를 무수 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기하에 5분동안 교반시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.097g, 0.00076mol)을 적가하고, 16시간동안 계속 교반시킨다. 유기 상을 물 중의 포화 중탄산나트륨 용액(25ml)으로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-페닐아세트아미드 디아세테이트(0.250g, 0.000388mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.23 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 11.86분.
MS: MH+525.
실시예 82
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(펜에틸아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-펜에틸아세트아미드 디아세테이트(0.200g, 0.00031mol)를 무수 테트라하이드로푸란(15ml)에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬(0.177g, 0.00416mol)을 한번에 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 질소 대기하에 18시간동안 교반시킨다. 이를 물을 적가하여 급랭시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(펜에틸아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.039g, 0.0000619mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.03분.
MS: MH+511.
실시예 83
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-3-페닐프로판아미드 디아세테이트
시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250g, 0.000616mol) 및 3-페닐프로파노일 클로라이드(0.109g, 0.000646mol)를 무수 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기하에 5분동안 교반시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.095g, 0.00074mol)을 적가하고, 16시간동안 계속 교반시킨다. 유기 상을 물 중의 포화 중탄산나트륨 용액(25ml)으로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-3-페닐프로판아미드 디아세테이트(0.225g, 0.00034mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.67 (m 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.57분.
MS: MH+539.
실시예 84
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(3-페닐프로필)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-3-페닐프로판아미드 디아세테이트(0.090g, 0.000167mol)를 무수 테트라하이드로푸란(5ml)에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬(0.01g, 0.00025mol)을 한번에 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 질소 대기하에 18시간동안 교반시킨다. 이를 물을 적가하여 급랭시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 예비 HPLC(Hypersil C18, 8μm, 25cm; 25분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(3-페닐프로필)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.037g, 0.000057mol)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.29 (m, 7H), 6.70 (d, 2H), 6.02 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (m, 8H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.84분.
MS: MH+525.
중간체 A: 3-(벤질옥시)페닐보론산
테트라하이드로푸란(10ml) 중의 3-벤질옥소브로모벤젠(0.590g, 2.24mmol, 1당량)의 -78℃ 혼합물에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 2.9ml, 4.7mmol, 2.1당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 교반시킨 후, 트리이소프로필보레이트(0.77ml, 3.4mmol, 1.5당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반시키고, 주위 온도로 2시간에 걸쳐 가온시킨다. 염산(2.5M, 10ml)을 첨가하고, 혼합물을16시간동안 격렬하게 교반시킨다. 유기 부분을 분리하고, 수성 층을 두개의 Et2O 부분으로 추출시킨다(각각 50ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 잔사를 헵탄(100ml)으로부터 연마학, 침전을 여과시켜 수집하여 3-(벤질옥시)페닐보론산을 옅은 자주색 고체로서 수득한다(0.111g 0.486mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz) : δH 8.00 (2H, bs), 7.02-7.46 (9H, m) 및 5.09 (2H, s).
중간체 B: 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀
에탄올(50ml) 중의 3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.47g, 6.41mmol, 1당량), 팔라듐 블랙(0.341g, 3.20mmol, 0.5당량) 및 포름산암모늄(2.02g, 32mmol, 5당량)의 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수득된 고체를 셀라이트 패트를 통해 에탄올(300ml)을 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 담황색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄(200ml)로 세척함으로써 정제시켜 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀을 백색 고체로서 수득한다(1.89g, 6.4mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz) : δH 8.22 (1H, s), 7.45 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.5 Hz), 5.17-5.24 (1H, m), 2.01-2.10 (4H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.13분
MS: MH+296.
중간체 C: 3급-부틸 N-(3-브로모페닐)카바메이트
디클로로메탄(75ml) 중의 디-3급-부틸디카보네이트(9ml, 39mmol, 1.3당량)의 0℃ 혼합물에 디클로로메탄(75ml) 중의 3-브로모아닐린(3.3ml, 30mmol, 1당량)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온시키고, 16시간동안 교반시킨다. 조 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 적색 오일을 수득한다. 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로(1L의 3% 에틸 아세테이트/헵탄으로 및 1L의 5% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시킴) 정제시켜 3급-부틸 N-(3-브로모페닐)카바메이트를 점성 황색 고체로서 수득한다(9.0g, 33mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 9.54 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.37-7.39 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m) 및 1.47 (9H, s).
중간체 D: 3급-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
디메틸포름아미드(150ml) 중의 3급-부틸 N-(3-브로모페닐)카바메이트(8.19g, 30.1mmol, 1당량), PdCl2(dppf)2(0.675g, 0.90mmol, 0.03당량), 디보론 피나콜 에스테르(9.17g, 36.1mmol, 1.2당량) 및 아세트산칼륨(8.86g, 90.3mmol, 3.0당량)의 혼합물을 80℃에서 12시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 디클로로메탄(100ml) 및 Et2O(100ml)를 사용하여 여과시켜 제거한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로(1L의 5% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시킴) 정제시켜 3급-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트을 백색 고체로서 수득한다(6.77g, 21.2mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 9.30 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.45-7.50 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 1.47 (9H, s) 및 1.29 (12H, s).
중간체 E: 시스-3급-부틸 N-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)카바메이트
물(13ml) 및 DME(18ml) 중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.89g, 4.28mmol, 1당량), 3급-부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.64g, 5.14mmol, 1.2당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.271g, 0.257mmol, 0.06당량) 및 탄산나트륨 일수화물(1.28g, 10.3mmol, 2.4당량)의 혼합물을 85℃에서 14시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액(15ml)을 첨가하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(30ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 담황색 고체를 수득한다. 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로(2L의 95:4:1 디클로로메탄:트리에틸아민:메탄올로 용출시킴) 정제시켜 시스-3급-부틸 N-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)카바메이트를 백색 고체로서 수득한다(1.76g, 3.47mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 9.55 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.40-7.52 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 4.79-4.81 (1H, m), 2.05-2.44 (11H, m), 2.14 (3H, s), 1.54-1.70 (6H, m), 1.49 (9H, s);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.61분
중간체 F: 시스-3-(3-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-3급-부틸 N-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)카바메이트(1.7g, 3.3mmol, 1당량) 및 디클로로메탄(40ml)의 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도로 3시간에 걸쳐 가온시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(50ml) 및물(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)으로 처리한다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 시스-3-(3-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(1.34g, 3.30mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.21 (lH, s), 7.17-7.21 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.72-6.74 (1H, m), 6.65-6.68 (1H, m), 5.36 (2H, bs), 4.75-4.80 (1H, m), 2.22-2.51 (11H, m), 2.20 (3H, s), 2.06-2.08 (2H, m), 1.58-1.68 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.06분.
MS: MH+407.
중간체 G: 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴
DME(70ml) 중의 [2-(4-브로모페녹시)페닐](메틸리딘)암모늄(4.00g, 14.6mmol, 1당량), PdCl2(dppf)2(0.320g, 0.44mmol, 0.03당량), 디보론 피나콜 에스테르(4.45g, 17.5mmol, 1.2당량) 및 아세트산칼륨(4.30g, 43.8mmol, 3.0당량)의 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 흑색 슬러지를 수득한다. 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 디클로로메탄(100ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 진갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로(500ml의 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴) 정제시켜 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴을 담황색 오일로서 수득한다(2.04g, 6.35mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 7.92-7.94 (1H, m), 7.69-7.92 (3H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.08-7.12 (3H, m) 및 1.30 (12H, s).
실시예 85
1-사이클로펜틸-3-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
피리딘(0.27ml) 중의 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.195g, 0.660mmol, 1당량), 3-메톡시보론산(0.240g, 1.58mmol, 2.4당량), 아세트산구리(II)(0.180g, 0.990mmol, 1.5당량) 및 4Å 분자체의 혼합물을 5시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 디클로로메탄(20ml) 및 메탄올(20ml)을 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 유성 녹색 고체를 수득하고, 이를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로(1L의 디클로로메탄, 600ml의 20% 메탄올/디클로로메탄 및 600ml의 40% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴) 정제시켜 1-사이클로펜틸-3-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황갈색 고체로서수득한다(0.072g, 0.179mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.23 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 5.21-5.25 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.02-2.11 (4H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분). Rt 13.35분.
MS: MH+402.
실시예 86
3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
DME(100ml) 중의 1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.41g, 17.1mmol, 1당량) 및 4-(벤질옥시)페닐보론산(4.87g, 21.4mmol, 1.2당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.19g, 1.03mmol, 0.06당량) 및 물(54ml) 중의 탄산나트륨 일수화물(5.09g, 41mmol, 2.4당량)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 2시간동안 가열한다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.19g, 1.03mmol, 0.06당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 백색 결정성 고체(3.868g)를 여과시켜 수집한다. 다량의 생성물을 회수하기 위해서, 여액을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 3개 분량의에틸 아세테이트로 추출시키고(각각 150ml), 유기 추출물을 합쳐서 3개 분량의 물(각각 100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고체(0.916g)를 수득한다. 두가지 고체를 합치고, 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(3.41g, 8.8mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.22 (1H, s), 7.19-7.62 (7H, m), 7.18 (2H, d, J= 6.9 Hz), 5.18-5.23 (1H, m), 5.22 (2H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 1.66-1.70 (2H, m).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분). Rt 13.05분.
실시예 87
1-사이클로펜틸-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
피리딘(0.21ml) 및 디클로로에탄(5ml) 중의 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.151g, 0.511mmol, 1당량), 4-(플루오로페닐)보론산(0.357g, 2.55mmol, 5.0당량), 아세트산구리(II)(0.139g, 0.766mmol, 1.5당량) 및 4Å 분자체의 혼합물을 48시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 메탄올(20ml)을 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피로(300ml의 디클로로메탄, 400ml의 10% 메탄올/디클로로메탄 및 400ml의 20% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴) 정제시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 50 내지 100% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 추가로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 1-사이클로펜틸-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.010g, 0.025mmol):1H NMR (d6CDC13, 400MHz) : δH 8.37 (1H, s), 7.65 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.03-7.26 (6H, m), 5.59 (2H, bs), 5.27-5.35 (1H, m), 2.09-2.21 (4H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.63분.
MS: MH+390.
실시예 88
1-사이클로펜틸-3-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
피리딘(0.23ml) 및 디클로로에탄(5.8ml) 중의 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.170g, 0.576mmol, 1당량), 3-(트리플루오로메틸페닐)보론산(0.328g, 1.73mmol, 3.0당량), 아세트산구리(II)(0.108g,0.594mmol, 1.0당량) 및 4Å 분자체의 혼합물을 6시간동안 환류 가열한다. 아세트산구리(II)(0.050g, 0.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간동안 환류 가열한다. 추가의 분자체 및 3-(트리플루오로메틸페닐)보론산(0.250g, 2.3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 54시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 메탄올(20ml)을 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로(400ml의 디클로로메탄, 400ml의 10% 에틸 아세테이트/헵탄 및 400ml의 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시킴) 정제시켜 황색 오일을 수득한다. 예비 RP-LC/MS(Gilson-Micromass C18, 5μm, 130Å, 21cm; 9분에 걸쳐 0 내지 100% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 25ml/분)에 의해 추가로 정제시키고, 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 1-사이클로펜틸-3-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 담갈색 고체로서 수득한다(0.017g 0.039mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.29 (1H, s), 7.68-7.74 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.7 (2H, bs), 5.20-5.28 (1H, m), 2.03-2.11 (4H, m), 1.90-1.91 (2H, m), 1.68-1.70 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.72분.
MS: MH+440.
실시예 89
1-사이클로펜틸-3-[4-(3-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
피리딘(0.28ml) 및 디클로로에탄(6.8ml) 중의 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.202g, 0.684mmol, 1당량), 3-니트로페닐보론산(0.571g, 3.42mmol, 5.0당량), 아세트산구리(II)(0.186g, 1.02mmol, 1.5당량) 및 4Å 분자체의 혼합물을 24시간동안 환류 가열한다. 디클로로메탄(25ml)을 잔사에 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 메탄올(20ml)을 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로(400ml의 헵탄, 400ml의 10% 에틸 아세테이트/헵탄 및 400ml의 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시킴) 정제시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 예비 RP-LC/MS(Gilson-Micromass C18, 5μm, 130Å, 21cm; 9분에 걸쳐 0 내지 100% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 25ml/분)에 의해 추가로 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 1-사이클로펜틸-3-[4-(3-(니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 담황색 고체로서 수득한다(0.034g 0.081mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.22 (1H, s), 7.28-7.74 (6H, m), 7.18 (2H, d, J= 8. 6 Hz), 7.7 (2H, bs), 5.13-5.26 (1H, m), 2.02-2.10 (4H, m), 1.89-1.91 (2H, m), 1.68-1.70 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 19.98분.
MS: MH+417.
실시예 90
1-사이클로펜틸-3-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
피리딘(0.21ml) 및 디클로로에탄(5ml) 중의 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.151g, 0.511mmol, 1당량), 4-(플루오로페닐)보론산(0.357g, 2.55mmol, 5.0당량), 아세트산구리(II)(0.139g, 0.766mmol, 1.5당량) 및 4Å 분자체의 혼합물을 48시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 메탄올(20ml)을 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로(300ml의 디클로로메탄, 400ml의 10% 메탄올/디클로로메탄 및 400ml의 20% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴) 정제시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 50 내지 100% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 추가로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 1-사이클로펜틸-3-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.020g, 0.044mmol):1H NMR (d6CDC13, 400MHz): δH 8.53 (1H, s), 7.69 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.07-7.26(6H, m), 5.55 (2H, bs), 5.28-5.36 (1H, m), 2.16-2.21 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 16.33분.
MS: MH+456.
실시예 91
1-사이클로펜틸-3-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-사이클로펜틸-3-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성에 대해 상술된 방법을 사용하여, 1-사이클로펜틸-3-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.008g, 0.018mmol):1H NMR (d6CDC13, 400MHz): δH 8.34 (1H, s), 7.60-7.73 (4H, m), 7.05-7.32 (4H, m), 5.89 (2H, bs), 5.27-5.34 (1H, m), 2.17-2.21 (4H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.77분.
MS: MH+440.
실시예 92
3-[3-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
DME(6ml) 중의 1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.631mmol, 1당량) 및 3-(벤질옥시)페닐보론산(0.110g, 0.487mmol, 1.0당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.044g, 0.038mmol, 0.07당량) 및 물(2ml) 중의 중탄산나트륨 일수화물(0.187g, 1.51mmol, 2.4당량)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 16시간동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 유성 주홍색 고체를 수득한다. 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 주홍색 고체를 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 50 내지 100% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 3-[3-(벤질옥시)페닐]-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.023g, 0.060mmol):1H NMR (d6CDC13, 400MHz): δH 8.34 (1H, s), 7.27-7.46 (8H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 5.63 (2H, bs), 5.31 (1H, 5중선, J = 7.6 Hz), 5.16 (2H, s), 2.15-2.20 (4H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 1.72-1.75 (2H,m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.00분.
MS: MH+386.
실시예 93 내지 99
[치환된 (메틸아미노)]페닐-피라졸로피리미딘의 합성에 대한 일반적 방법은 다음과 같다:
디클로로에탄 중의 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 0.10M 용액에 치환된 벤즈알데히드 1.5당량, 빙초산 3.8당량 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 3.5당량을 첨가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반시킨다. (필요한 경우) 추가로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 3.3당량을 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반시킨 후, 디클로로메탄(5ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(5ml)로 희석시킨다. 유기 부분을 분리하고, 수성 부분을 디클로로메탄(10ml)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 목적 생성물을 수득한다.
상기 방법으로 합성된 화합물은 다음을 포함한다:
명 칭 HPLCrt(분) M+
실시예 93
시스-3-{4-[(3-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라 13.25 515.3
지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리
아세테이트 염
실시예 94
시스-3-{4-[(2-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라 13.24 515.3
지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리
아세테이트 염
실시예 95
시스-3-{4-[(4-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라 13.08 527.3
지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디
아세테이트 염
실시예 96
시스-3-{4-[(3-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라 13.12 527.3
지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리
아세테이트 염
실시예 97
시스-3-{4-[(4-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라 13.35 515.3
지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리
아세테이트 염
실시예 98
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-4-[(3- 10.19 498.5
피리딜메틸)아미노]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
실시예 99
시스-3-{4-[(2-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라 13.57 527.4
지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
예비 RP-HPLC(Delta Pak C18, 5mm, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5 내지 85% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 1ml/분)
실시예 100
시스-3-[3-(벤질아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리아세테이트 염
디클로로에탄(2ml) 중의 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.104g, 0.256mmol, 1당량)의 용액에 벤즈알데히드(0.03ml, 0.282mmol, 1.1당량), 빙초산(0.06ml, 1.0mmol, 3.9당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.212g, 1.0mmol, 3.9당량)을 첨가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액(5ml)를 첨가하고, 유기 부분을 분리하고, 수성 부분을 2개 분량의 디클로로메탄(각각 15ml)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 (2회) 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-3-[3-(벤질아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리아세테이트 염을 백색 고체로서 수득한다(0.023g, 0.046mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.21 (1H, s), 7.40 (4H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 6.88 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.67-6.69 (1H, m), 6.56-6.58 (1H, m), 4.75-4.79 (1H, m), 4.32 (2H, d, J= 5.8 Hz), 2.21-2.49 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.05-2.14 (2H, m), 1.89 (9H, s), 1.54-1.68 (4H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15cm ; 15분에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.04분.
MS: MH+497.
실시예 101
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴
물(16ml) 중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.29g, 5.19mmol, 1당량), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤조니트릴(2.0g, 6.2mmol, 1.2당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.329g, 0.311mmol, 0.06당량), DME(21ml) 및 탄산나트륨 일수화물(1.54g, 12.5mmol, 2.4당량)의 혼합물을 85℃에서 60시간동안 가열한다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.100g, 0.02당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 6.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(25ml) 및 에틸 아세테이트(25ml) 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 Et2O로부터 연마하고, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(1L의 5% 메탄올/디클로로메탄, 1L의 10% 메탄올/디클로로메탄, 1L의 20% 메탄올/디클로로메탄 및 1L의 25% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제시켜 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴을 담황색 고체로서 수득한다(1.79g, 3.52mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.24 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68-7.73 (3H, m), 7.31-7.34 (3H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.78-4.83 (1H, m), 2.21-2.51 (11H, m), 2.19 (3H, s), 2.05-2.08 (2H, m), 1.56-1.71 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.16분.
MS: MH+509.
실시예 102
시스-2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드 트리아세테이트 염
디옥산(1ml) 중의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(0.111g, 0.218mmol, 1당량), 25% 수성 수산화나트륨(1ml) 및 30% 과산화수소의 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열한다. 추가 분량의 30% 과산화수소(1ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 과산화수소(15ml)로 희석시킨다. 유기 부분을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈아미드 트리아세테이트 염을 회백색 고체로서 수득한다(0.020g, 0.038mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.23 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.64 (3H, d, J = 6.7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.76-4.82 (1H, m), 2.20-2.50 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.04-2.08 (2H, m), 1.89 (9H, s), 1.58-1.70 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.79분.
MS: MH+527.
실시예 103
시스-3-4-[2-(아미노메틸)페녹시]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
테트라하이드로푸란(2ml) 중의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(0.097g, 0.19mmol, 1당량) 및 수소화알루미늄리튬(0.036g, 0.95mmol, 5당량)의 혼합물을 66℃에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙수(30ml)및 과산화수소(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-3-4-[2-(아미노메틸)페녹시]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득한다(0.078g, 0.152mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.22 (1H, s), 7.57-7.64 (3H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.76-4.81 (1H, m), 3.74 (2H, s), 2.20-2.51 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.05-2.08 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.85분.
MS: MH+513.
실시예 104
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-4-[2-(2H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트 염
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤조니트릴(0.070g, 0.14mmol, 1당량) 및 아지도트리부틸 틴(0.8ml, 2.4mmol, 17당량)의 혼합물을 85℃에서 80시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(15ml)로 희석시킨다. 수득된 침전을 여과시켜 수집하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 부분을 포화 수성 중탄산나트륨(10ml)로 처리하여 잔류 아세트산을 제거한다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(25ml)으로 추출시키고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-4-[2-(2H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페녹시]페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트 염을 백색 고체로서 수득한다(0.009g, 0.016mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz): δH 8.20 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73-4.80 (1H, m), 2.23-2.34 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.05-2.07 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.56-1.65 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.86분.
MS: MH+552.
실시예 105
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트 염
디옥산(4.9ml) 중의 4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀(0.200g 0.491mmol, 1당량) 및 60% 수소화나트륨(0.020g, 0.49mmol, 1당량)의 혼합물을 주위 온도에서 20분동안 교반시킨다. 2-플루오로니트로벤젠(0.06ml, 0.6mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열한다. 추가의 수소화나트륨(0.010g, 0.24mmol, 0.5당량) 및 2-플루오로벤젠(0.02ml, 0.2mmol, 0.4당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고체를 디클로로메탄(10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)를 사용하여 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜 황색 반고체를 수득하고, 이를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트 염을 백색 고체로서 수득한다(0.023g, 0.043mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz) : δH 8.23 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68-7.73 (3H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=7. 3Hz), 7.24 (2H, d, J=8. 7Hz), 4.76-4.82 (1H, m), 2.26-2.51 (11H, m), 2.24 (3H, s), 2.17-2.21 (2H, m), 2.05 (6H, s), 1.56-1.71 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.09분.
실시예 106
시스-3-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
에탄올(1ml) 중의 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.059g 0.091mmol, 1당량), 빙초산(0.03ml, 0.5mmol, 5당량) 및 10% Pd-C(0.024g, 0.4 wt/wt 당량)의 혼합물을 실온에서 양의 수소압하에 16시간동안 교반시킨다. 고체를 디클로로메탄(10ml)을 사용하여 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 잔사를 예비 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25cm; 20분에 걸쳐 10 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1M 아세트산암모늄, 21ml/분)에 의해 정제시킨다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-3-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득한다(0.018g, 0.036mmol):1H NMR (d6DMSO, 400MHz) : δH 8.22 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.05 (2H, d, J=8. 7 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 6.58-6.61 (1H, m), 4.93 (2H, bs), 4.78-4.80 (1H, m), 2.20-2.50 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.05-2.09 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 12.00분.
MS: MH+499.
실시예 107
[2-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-페녹시페닐]메탄올
a) (2-브로모-5-페녹시페닐)메탄올
무수 아세토니트릴 중의 3-페녹시페닐 메탄올(4.0g, 0.020mmol)의 용액에 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(3.73g, 0.021mol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 반동안 질소 대기하에 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 테트라클로로메탄(100ml)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 잔사로 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 (2-브로모-5-페녹시페닐)메탄올을 수득한다(4.7g, 0.017mol):
RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 250 x 4.6mm; 10분에 걸쳐 0.1M 아세트산암모늄으로 25% 내지 100%, 1ml/분) Rt11.7분
TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf0.18
b) 5-페녹시-1,3-디하이드로-2,1-벤즈옥사보롤-1-올
n-헥산(2.24M, 8.6ml, 0.019mol) 중의 n-부틸 리튬의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 (2-브로모-5-페녹시페닐)메탄올(2.21g, 0.0079mol)의 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 서서히 첨가한다. 반응물을 30분동안 -78℃에서 교반시킨 후, 20분동안 -25℃에서 교반시킨다. 반응물을 -50℃로 냉각시키고, 트리이소프로필보레이트(4.075g, 0.0216mol)를 서서히 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간동안 교반시킨다. 1N 염산 수용액(20ml)을 첨가하여 pH 5를 수득한 후, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출시킨다(3 x 40ml). 유기 추출물을 합쳐서 물(60ml) 및 염수(60ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5), 다음에 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:4)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 5-페녹시-1,3-디하이드로-2,1-벤즈옥사보롤-1-올을 수득한다(1.3g, 0.0058mol).
RP-HPLC(Hypersil C18, 5μm, 250 x 4.6mm; 10분에 걸쳐 0.1M 아세트산암모늄으로 25% 내지 100%, 1ml/분) Rt10.8분
TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.24
c) [2-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-페녹시페닐]메탄올
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(7ml) 및 물(5ml) 중의 1-사이클로펜틸-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.36g, 0.0011mol), 5-페녹시-1,3-디하이드로-2,1-벤즈옥사보롤-1-올(0.30g, 0.0013mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.077g, 0.000067mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.34g, 0.0028mol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 17시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(20ml) 및 포화 탄산나트륨 수용액(20ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출시킨다(3 x 20ml). 유기 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트(15ml)를 잔사에 첨가하면, 백색 침전이 형성된다. 고체를 여과시키고, 아세톤(2 x 15ml) 및 디클로로메탄(1 x 15ml)으로 세척하여 [2-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-페녹시페닐]메탄올을 수득한다(0.267g, 0.00067mol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.00 (m, 1H) ; 5.28 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 2.08 (br, 2H), 1.98 (br, 2H), 1.86 (br, 2H), 1.68 (br, 2H).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250 x 4.6 mm; 10분에 걸쳐 0.1M 암모늄 아세테이트로 25%-100%, 1mL/분) Rt 10.5분.
MS: MH+402
실시예 108
시스-1-(아미노메틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 말레에이트
a) 시스-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
메틸 설폭사이드(4ml) 중의 트리메틸 설폭소늄 요다이드(0.33g, 0.0015mol) 및 수소화나트륨(오일 중의 60%, 0.055g, 0.00138mol)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 30분동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 메틸 설폭사이드(2ml) 중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(0.5g, 0.00125mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 2시간동안 교반시킨다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20ml) 및 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다(3 x 20ml). 유기 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 시스-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(0.527g, 0.00125mmol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 4.90 (br, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.17 (br, 4H), 1.97 (br, 2H), 1.32 (br, 2H).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250 x 4.6 mm ; 23분에 걸쳐 0.1M 암모늄 아세테이트로 25%-100%, 1mL/분) Rt 11.7분.
MS: MH+413
b) 시스-1-(아미노메틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 말레에이트
암모니아(메탄올 중의 2M, 15ml) 중의 시스-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.62g, 0.0015mol) 및 이소프로판올(15ml) 중의 20% N,N-디메틸포름아미드의 용액을 65℃에서 압력 용기에서 18시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:5:93), 다음에 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:8:90)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 시스-1-(아미노메틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올(0.11g, 0.00026mol)을 수득한다. 화합물을 에틸 아세테이트(10ml)에 40℃에서 용해시키고, 에틸 아세테이트(2ml) 중의 말레산(0.060g, 0.000512mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 10분동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-1-(아미노메틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 말레에이트를 수득한다(0.140g, 0.00026mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.73 (br, 3H), 7.64 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (m, 5H), 6.01 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.70 (br, 1H), 2.79(s, 2H), 2.36 (br, 2H), 1.76 (br, 4H), 1.58 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 8.9분.
MS: MH+431
실시예 109
시스-1-(2-아미노에틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 말레에이트
a) 시스-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}메틸 시아나이드
시스-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(4.4g, 0.011mol) 및 과염소산리튬(1.7g, 0.016mol)의 혼합물에 아세토니트릴(600ml) 중의 시안화칼륨(1.04g, 0.016mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 혼합물을 물(200ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출시킨다(2 x 300ml). 유기 상을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 시스-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}메틸 시아나이드를 수득한다(4.30g, 0.0098mol).
RP-HPLC(Delta Pak C18, 5㎛, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.4분
MS: MH+441
b) 시스-1-(2-아미노에틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 말레에이트
메탄올(100ml) 및 수산화암모늄(5ml) 중의 시스-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}메틸 시아나이드(3.4g, 0.0077mol)에 라니니켈(물 중의 50% 슬러리, 3ml)을 첨가한다. 혼합물을 18시간동안 수소(1기압)하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 진공 중에 제거하여 조 시스-1-(2-아미노에틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올(1.82g, 0.0041mol)을 수득한다. 조 시스-1-(2-아미노에틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 0.8g을 실리카 상에서 이동 상으로서 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:3:95), 다음에 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:12:86)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 시스-1-(2-아미노에틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올(0.423g, 0.00095mol)을 수득한다. 이 화합물을 에틸 아세테이트(40ml)에 40℃에서 용해시키고, 에틸 아세테이트(5ml) 중의 말레산(0.13g, 0.0014mol)의 예비처리된 용액을 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 10분동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전을 여과시켜 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 시스-1-(2-아미노에틸)-4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산올 말레에이트를 수득한다(0.186g, 0.00033mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (br, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 6.01 (s, 2H), 4.73 (br, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.92 (br, 2H), 2.38 (br, 2H), 1.72 (br, 6H), 1.54 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.1분.
MS: MH+445
c)시스-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트아미드
메틸 설폭사이드(20ml) 중의 시스-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}메틸 시아나이드(0.972g, 0.0022mol) 및 탄산칼륨(1.28g, 0.00093mol)의 혼합물에 물 중의 30% 과산화수소 용액(3ml)을 20℃에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 반응 플라스크를 빙욕에 놓고, 빙수(20ml)를 반응물에 서서히 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(2 x 30ml). 유기 층을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 중에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(8ml)으로 연마하고, 고체를 여과시켜 시스-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트아미드를 수득한다(0.542g, 0.0012mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.65 (m, 1H), 2. 39 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.70 (br, 6H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.6분.
MS: MH+459
실시예 110
1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) 3급-부틸 3-하이드록시-1-아제탄카복실레이트
1-벤즈히드릴-3-아제타놀(7.5g, 0.031mol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(10.3g, 0.047mol)의 혼합물에 에틸 아세테이트(200ml) 중의 탄소상 20% 수산화팔라듐(1.0g)을 첨가한다. 혼합물을 수소하에 실온에서 20시간동안 파르 수소화 장치에서 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄, 다음에 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 3-하이드록시-1-아제탄카복실레이트를 수득한다(5.015g, 0.029mol).
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ4.59 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.55 (br, 1H), 1.50 (s, 9H)
TLC (메탄올/디클로로메탄 = 2:98) Rf 0.13
b) 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제탄카복실레이트
무수 피리딘(50ml) 중의 3급-부틸 3-하이드록시-1-아제탄카복실레이트(4.0g, 0.023ml)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(5.3g, 0.046mol)를 -20℃에서 질소 대기하에 첨가한다. 황색 불균질 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃ 사이에서 1시간동안 교반시킨 후, 0℃ 내지 -5℃ 사이에서 2시간동안 교반시킨다. 혼합물을 빙수(50ml)에 붓는다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(2 x 50ml). 유기 추출물을 합쳐서 물(1 x 50ml), 5% 수성 시트르산(4 x 50ml), 물(1 x 50ml), 포화 중탄산나트륨(1 x 50ml) 및 염수(1 x 50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제탄카복실레이트를 갈색 오일로서 수득한다(4.85g, 0.019mol).
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ5.19 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
TLC (메탄올/디클로로메탄= 2 : 98) Rf 0.28
c) 3급-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제탄카복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.0g, 0.0033mol) 및 탄산세슘(2.14g, 0.0066mol)의 혼합물에 무수 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제탄카복실레이트(1.66g, 0.0066mol)을 실온에서 질소 대기하에 첨가한다. 혼합물을 75℃에서 22시간동안 교반시킨다. 혼합물을 빙수(50ml)에 붓는다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 50ml). 유기 추출물을 합쳐서 물(1 x 70ml) 및 염수(1 x 70ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄, 다음에 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제탄카복실레이트를 수득한다(0.81g, 0.0018mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 5.70 (br, 1H), 4.35 (br, 4H), 1.39 (s, 9H)
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250 x 4.6 mm; 10분에 걸쳐 0.1M 암모늄 아세테이트로 25%-100%, 1mL/분) Rt 12분.
MS: MH+459
1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로메탄(10ml) 중의 3급-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제탄카복실레이트(0.81g, 0.0018mol)의 용액에 디클로로메탄(10ml) 중의 20% 트리플루오로아세트산 용액을 0℃에서 질소 대기하에 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 5N 수산화나트륨 수용액을 잔사에 pH 11로 0℃에서 첨가한다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(2 x 30ml). 유기 추출물을 합쳐서 물(1 x 60ml) 및 염수(1 x 60ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(0.44g, 0.0012mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.28 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 5.70 (m, 1H0, 4.20 (m, 2H), 4.05 (m, 2H)
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 8.8분.
MS: MH+359
일반적 방법:
1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 알킬화
무수 아세토니트릴 중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol, 1당량) 및 탄산칼륨(0.058g, 0.00042mol, 3당량)의 혼합물에 상응하는 알킬 브롬화물(0.00014mol, 1당량)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 18시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 물(2ml)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250 x 21.1mm; 35분에 걸쳐 0.1M 아세트산암모늄으로 5% 내지 100%, 21ml/분)에 의해 정제시켜 상응하는 알킬 아제티딘을 수득한다.
실시예 111
a) 알킬 브롬화물: 2-브로모-1-에탄올
2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-1-에탄올
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 5H), 5.41 (m, 1H), 4.69 (br, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.62 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.0분.
MS: MH+403
실시예 112
b) 알킬 브롬화물: 2-브로모에틸 메틸 에테르
1-[1-(2-메톡시에틸)-3-아제타닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.09 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.6분.
MS: MH+417
실시예 113
c) 알킬 브롬화물: 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄
1-{1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-아제타닐}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (m, 2H),7.14 (m, 5H), 5.41 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (br, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.6분.
MS: MH+461
실시예 114
1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)-3-아제타닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(2.5ml) 중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.06g, 0.00017mol), 1-메틸-4-피페리딘온(0.057g, 0.0005mol) 및 아세트산(0.03g, 0.0005mol)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 1시간 반동안 교반시킨다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.072g, 0.00034mol)를 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 질소 대기하에 2시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:15:83)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시켜 1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)-3-아제타닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(0.029g, 0.000064mol).
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.57 (br, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.83 (br, 2H), 2.40 (br, 3H), 2.00 (br, 1H), 1.78 (br, 4H), 1. 46 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 8.9분.
MS: MH+456
실시예 115
1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]-3-아제타닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(2.5ml) 중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.06g, 0.00017mol), 1-메틸-1H-2-이미다졸카복실산(0.056g, 0.0005mol) 및 아세트산(0.03g, 0.0005mol)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 1시간 반동안 교반시킨다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.072g, 0.00034mol)를 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 질소 대기하에 2시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250 x 21.1mm; 25분에 걸쳐 0.1M 아세트산암모늄으로 5% 내지 100%, 21ml/분)에 의해 정제시켜 1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]-3-아제타닐]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(0.020g, 0.000044mol).
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.35 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (d, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.59 (m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.85 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.5분.
MS: MH+453
실시예 116
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-1-에탄온
무수 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.020g, 0.000056mol) 및 탄산칼륨(0.016g, 0.00012mol)의 혼합물에 아세트산무수물(0.009g, 0.000084mol)을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 5μm, 100 x 20mm; 7.5분에 걸쳐 0.05M 아세트산암모늄으로 20% 내지 85%, 21ml/분)에 의해 정제시켜 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-1-에탄온을 수득한다(0.014g, 0.000035mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 10분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 9.9분.
MS: MH+401
실시예 117
시스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올
a) 3-프로필리덴사이클로부틸 메탄설포네이트
피리딘(5ml) 중의 3-프로필리덴-1-사이클로부탄올(0.344g, 0.00307mol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 온도를 2℃ 이하로 유지시키면서, 메탄설포닐 클로라이드(0.422g, 0.00369mol)를 적가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시킨 후, 빙수(15ml)에 붓고, 에틸 에테르로 추출시킨다(2 x 10ml). 유기 층을 합쳐서 물로 세척한다(3 x 10ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하여 3-프로필리덴사이클로부틸 메탄설포네이트를 황색 오일로서 수득한다(0.492g, 0.00221mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ5.25-5.29 (m, 1H), 4.98-5.04 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.98-3.16 (m, 2H), 2.78-2.96 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
b) 3-(4-페녹시페닐)-1-(3-프로필리덴사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
무수 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.743g, 0.00245mol)의 용액을 3-프로필리덴사이클로부틸 메탄설포네이트(0.699g, 0.00367mol) 및 탄산세슘(0.866g, 0.00367mol)과 70℃에서 3일동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물(30ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 15ml). 유기 층을 합쳐서 물(2 x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 3-(4-페녹시페닐)-1-(3-프로필리덴사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 갈색 고체로서 수득한다(0.655g, 0.00165mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.10-7.19 (m, 5H), 5.35-5.40 (m, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 3.09-3.38 (m, 4 H)1.90-1.97 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) ;
MS: MH+398 ;
TLC (디클로로메탄/메탄올 95:5) Rf 0.52.
c) 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄온
디클로로메탄(25ml) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(3-프로필리덴사이클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.156g, 0.00039mol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 용액이 청색으로 변할 때까지 오존을 버블링시킨다. 반응 혼합물을 5분동안 교반시키고, 청색이 사라질 때까지 질소 가스를 버블링시킨다. 디메틸 설파이드(0.12ml, 0.097g, 0.00157mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 되게 한다. 용매를 진공 중에 제거하여 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄온을 갈색 고체로서 수득한다(0.144g, 0.00038mol).
lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.29 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11- 7.22 (m, 5H), 5.61-5.66 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 4H);
MS: MH+372 ;
TLC (디클로로메탄/메탄올= 90:10) Rf 0.62.
시스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올
테트라하이드로푸란(10ml) 및 무수 에탄올(5ml) 중의 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄온(0.208g, 0.00056mol)의 용액을 나트륨 보로하이드라이드(0.021g, 0.00056mol)와 실온에서 4시간동안 반응시킨다. 물(5ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 15ml). 유기 물질을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 시스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올을 백색 고체로서 수득한다(0.090g, 0.00024mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11- 7.22 (m, 5H), 5.31 (d, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.50분 ;
MS: MH+374
실시예 118
트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올
a) 트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-사이클로부틸 4-니트로벤조에이트
테트라하이드로푸란(5ml) 중의 시스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올(0.113g, 0.000302mol), 4-니트로벤조산(0.101g, 0.000605mol) 및 트리페닐포스핀(0.159g, 0.000605mol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.096ml, 0.159g, 0.000605mol)를 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온으로 되게 한다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 실리카 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부틸 4-니트로벤조에이트를 갈색 고체로서 수득한다(0.081g, 0.000164mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.39 (d, 2H), 8.29 (d, 2H), 8.26 (s, 1g, 7.72 (d, 2H), 7.44 (t, 2H) 7.12-7.22 (m, 5H), 5.60-5.69 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 2H).
트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올
메탄올(5ml) 중의 트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부틸 4-니트로벤조에이트(0.081g, 0.000164mol)의 용액을 수산화칼륨(0.091g, 0.00164mol)과 1시간동안 환류 하에 반응시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(5ml) 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(2 x 5ml). 유기 물질을 합쳐서 1N 수성 수산화나트륨(5ml) 및 염수(5ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거한다. 잔사를 물에 현탁시키고, 동결건조시켜 트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올을 백색 고체로서 수득한다(0.055g, 0.000147mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11- 7.22 (m, SH), 5.43-5.52 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.39-2.44 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 14.77분
MS: MH+374
실시예 119
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로부틸}-4-메틸헥사하이드로피라진디윰 디말레에이트
1,2-디클로로에탄(20ml) 중의 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄온(0.300g, 0.00081mol), N-메틸피페라진(0.243g, 0.00242mol) 및 아세트산(0.146g, 0.00242mol)의 혼합물을 20분동안 40℃에서 교반시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.223g, 0.00105mol)를 3개 분량으로 1시간에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 18시간동안 40℃에서 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액(30ml) 및 클로로포름(15ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 클로로포름으로 3회 추출시킨다(각각 15ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 사용하여 순간 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사(0.120g, 0.000263mol)를 무수 에탄올(10ml)에 용해시킨다. 무수 에탄올(5ml) 중의 말레산(0.122g, 0.001053mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분동안 환류 교반시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전을 여과시키고, 무수 에탄올로 세척한다(3 x 5ml). 용매를 진공 중에 제거하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로부틸}-4-메틸헥사하이드로피라진디윰 디말레에이트를 백색 고체로서 수득한다(0.181g, 0.000397mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (t, 2H),7.10-7.20 (m, 5H), 6.14 (s, 4H), 5.05-5.16 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.48-3.00 (m, 5H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 13.35분
MS: MH+456.
실시예 120
트랜스 1-{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) 시스 3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸 메탄설포네이트
피리딘(50ml) 중의 시스 3-((벤질옥시)메틸)-1-사이클로부탄올(2.50g, 0.0130mol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(1.21ml, 1.79g, 0.0126mol)를 온도를 2℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 혼합물을 4시간동안 교반시킨 후, 빙수(100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다(2 x 50ml). 유기 층을 합쳐서 물(3 x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하여 시스 3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸 메탄설포네이트를 황색 오일로서 수득한다(2.73g, 0.0101mol).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.29-7.38 (m, 5H), 4.88-4.94 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 3H).
b) 트랜스 1-{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.452g, 0.00149mol)의 용액을 시스 3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸 메탄설포네이트(0.483g, 0.00179mol) 및 탄산세슘(0.582g, 0.00179mol)과 70℃에서 2일동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물(30ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 15ml). 유기 층을 합쳐서 물(2 x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 상에서 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 트랜스 1-{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 갈색 고체로서 수득한다(0.325g, 0.000681mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.37- 7.39 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 5H), 5.42-5.47 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 21.92분
MS: MH+478.
트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로부틸메탄올
디클로로메탄(10ml) 중의 트랜스 1-{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.244g, 0.00051mol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 1.0M 삼염화붕소 용액(1.53ml, 0.00153mol)을 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 7시간동안 -78℃에서 교반시킨 후, 메탄올 중의 8M 암모니아 용액(1.5ml)을 첨가한다. 용매를 진공 중에 제거한다. 잔사를 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올(93:7)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 용매를 진공 중에 제거하여 트랜스 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로부틸메탄올을 백색 고체로서 수득한다(0.192g, 0.00049mol).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11- 7.22 (m, 5H), 5.36-5.46 (m, 1H), 4.70-4.80 (br, 1 H), 3.58 (d, 2H) 2.70-2.75 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15cm ; 20분에 걸쳐 5%-85% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 15.31분
MS: MH+388.
실시예 121 내지 137
아릴 알킬 시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 동족체의 합성에 대한 일반적 방법
시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.118mmol)을 1,2-디클로로에탄(4ml)에 현탁시킨다. 적합한 알데히드(0.177mmol), 아세트산(35mg, 0.59mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(50mg, 0.236mmol)를 현탁액에 첨가한다. 다음에, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간동안 가열한다. 반응은 모두 TLC 및/또는 HPLC 분석에 대해 불완전하다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(100mg, 0.472mmol)를 각각의 반응물에 2개의 뱃치로 총 3 내지 5일에 걸쳐 첨가하고, 실온으로 계속 교반시킨다. 각각의 반응물을 디클로로메탄(4ml)으로 희석시킨 후, 포화 중탄산나트륨(4ml)으로 급랭시킨다. 유탁액이 형성된 경우, 염수(1ml)를 첨가한다. 다음에, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시킨다. 조 샘플을 질량 작동을 사용하는 RP-HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BDS C18, 5μm, 100 x 21.2mm 컬럼; 12.5분에 걸쳐 25ml/분으로 pH 4.5로 완충된 0 내지 100% 아세토니트릴 및 0.05M 아세트산암모늄) 또는 자외선 작동을 사용하는 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)로 정제시킨다. 목적하는 최종 화합물은 분석 RP-HPLC(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 150 x 3.9mm 컬럼)에 의해 수득된 80% 내지 100% 순도로 수득한다.
말레에이트 염의 생성에 대한 일반적 방법
실시예 137
시스-3-{4-[(4-브로모벤질)아미노]-3-플루오로페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리스말레에이트 염
시스-3-{4-[(4-브로모벤질)아미노]-3-플루오로페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 유리 염기(36mg, 0.061mmol)를 에탄올(2ml)에 용해시킨 후, 말레산(14mg, 0.121mmol)을 첨가한다. 혼합물을 가열하여 거의 투명한 용액을 수득한다. 용액이 냉각되면서 침전이 형성된다. 고체를 여과시켜 수집하고, 최소량의 에탄올로 세척한 후, 감압하에 건조시킨다. 시스-3-{4-[(4-브로모벤질)아미노]-3-플루오로페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리스말레에이트 염 16mg을 수집한다.
실시예 138 내지 153
시스 및 트랜스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 설폰아미드 변형의 합성에 대한 일반적 방법
시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.236mmol)을 피리딘(3ml)에 용해시킨다. 다음에, 적합한 설포닐 클로라이드(0.472mmol)를 피리딘(0.25ml) 중의 용액으로서 또는 고체로서 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 질소 대기하에 약 1 내지 7일동안 가열한다. 추가의 설포닐 클로라이드(0.5당량)를 필요한 경우, 첨가한다. 각각의 반응물을 이의 원래 용적의 반으로 농축시킨 후,N,N-디메틸포름아미드(1.5ml)로 희석시킨다. 이들 샘플을 질량 작동을 사용하는 RP-HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BDS C18, 5μm, 100 x 21.2mm 컬럼; 12.5분에 걸쳐 25ml/분으로 pH 4.5로 완충된 0 내지 100% 아세토니트릴 및 0.05M 아세트산암모늄) 또는 자외선 작동을 사용하는 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)로 정제시킨다. 목적하는 최종 화합물은 분석 RP-HPLC(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼)에 의해 수득된 90% 내지 100% 순도로 수득한다. 말레에이트 염은 특정한 경우에 제조한다.
실시예 154
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.236mmol)을 아세트산(6ml)에 용해시킨 후, 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트(44mg, 0.283mmol)를 실온에서 서서히 첨가한다. 2일 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 수득한다(185mg). 조 물질을 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)로 정제시킨다. 목적하는 생성물은 백색 고체로서 수집한다. HPLC-RT: 13.19분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 580.3
실시예 155
트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아 모노아세테이트 염
트랜스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(77mg, 0.182mmol)을 피리딘(1ml)에 현탁시킨다. 피리딘(1ml) 중의 3-메톡시페닐이소시아네이트(30mg, 0.200mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 19시간동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 수득한다(149mg). 조 물질을 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)로 정제시켜 트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시페닐)우레아를 백색 고체로서 수득한다(76mg, 0.133mmol). HPLC-RT: 12.33분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 574.2
실시예 156
트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아 모노아세테이트 염
이는 위에 상술된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
HPLC-RT: 13.02분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 558.3
실시예 157
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
이는 트랜스 이성체에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조한다.
HPLC-RT: 13.03분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 558.5
실시예 158
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N-에틸-N'-(3-메틸페닐)우레아
a. 시스-3-[4-(에틸아미노)-3-플루오로페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(75mg, 0.177mmol)을 1,2-디클로로에탄(6ml)에 현탁시킨다. 1,2-디클로로에탄(0.300ml) 중의 아세트알데히드(12mg, 0.266mmol) 및 아세트산(42mg, 0.708mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(75mg, 0.354mmol)를 첨가한다. 16시간 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(37mg, 0.175mmol)를 첨가하고, 추가로 3시간동안 계속 반응시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(75ml)에 용해시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨(100ml) 및 염수(100ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물(80mg)을 무색 오일로서 수집한다. m/z(MH+)=453.3
b. 시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N-에틸-N'-(3-메틸페닐)우레아
시스-3-[4-(에틸아미노)-3-플루오로페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.177mmol)을 피리딘(3ml)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시킨다. m-토실이소시아네이트(26mg, 0.194mmol)를 반응물에 첨가하고, 0℃에서 2.5시간동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 추가의 m-토실이소시아네이트(13mg, 0.101mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1주동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 수득한다(110mg). 정제는 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)에 의해 달성한다. 시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N-에틸-N'-(3-메틸페닐)우레아는 백색 고체로서 수집한다(10mg). HPLC-RT: 13.18분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 586.5
실시예 159
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N-벤질-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아
시스-3-[4-(벤질아미노)-3-플루오로페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(28mg, 0.054mmol)을 아세트산(3ml)에 용해시킨 후, 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(28mg, 0.183mmol)를 4일에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 담황색 오일을 수득한다(65mg). 정제는 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)에 의해 달성하여 시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N-벤질-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아를 백색 고체로서 수득한다(13mg, 0.019mmol). HPLC-RT: 14.66분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 670.1
실시예 160
시스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.123mmol)을 피리딘(3.5ml)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시킨다. m-토실이소시아네이트(18mg, 0.135mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 16시간에 걸쳐 가온시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 담황색 오일을 수득한다(65mg). 정제는 RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)에 의해 달성한다. 목적 생성물은 백색 고체로서 수집한다(52mg). HPLC-RT: 12.58분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 540.1
실시예 161 내지 164
N-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아의 아미드 동족체
a. 3급-부틸-4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.12g, 6.48mmol)을 1:1 디옥산/물(20ml)에 용해시킨다. 탄산나트륨(1.03g, 9.72mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(1.55g, 7.12mmol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 3시간 후, 반응물을 감압하에 농축시킨다. 남은 잔사를 디클로로메탄(100ml) 및 물(100ml) 사이에 분배시킨 후, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합치고, 염수(100ml)로 세척한다. 다음에, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황갈색 포움(2.85g, 6.67mmol)을 수득한다. HPLC-RT: 14.41분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 428.1
a. 3급-부틸 4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3급-부틸-4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(600mg, 1.41mmol)을 피리딘(25ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. m-토실이소시아네이트(206mg, 1.54mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2.5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황갈색 포움(841mg)으로서 수득한다. 실리카 겔 상에서 용출제로서 25% 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 다음에 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트를 담황색 고체로서 수득한다(243mg, 0.434mmol). HPLC-RT: 17.82분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 561.4
a. N-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아 디클로라이드 염
3급-부틸 4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(117mg, 0.209mmol)를 아세톤(7ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. 수성 염산(6N, 1.6ml)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄(25ml)으로 연마하여 N-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아 디클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다(111mg, 0.241mmol). HPLC-RT: 11.98분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 461.3
a. N-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아의 아미드 동족체의 일반적 합성
i) 일반적 방법(A): 비보호 아미노산에 대해
실시예 161
N-[4-(4-아미노-1-{1-[2-(디메틸아미노)아세틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
N-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아 디클로라이드 염(50mg, 0.109mmol)을 디클로로메탄(6ml) 및 N-에틸-N-이소프로필아민(0.095ml)에 용해시킨다. N,N-디메틸 글리신(14mg, 0.136mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(15mg, 0.109mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(26mg, 0.136mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)로 희석시킨 후, 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 남은 잔사를 디에틸 에테르(25ml)로 연마하여 담황색 고체(52mg, 0.097mmol)를 수득한다. RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)에 의해 정제시켜 N-[4-(4-아미노-1-{1-[2-(디메틸아미노)아세틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득한다(27mg, 0.050mmol). HPLC-RT: 12.48분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 546.0
실시예 162
N-[4-(4-아미노-1-{1-[3-(디에틸아미노)프로파노일]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아 모노아세테이트 염
이는 일반적 방법 A에 기재된 바와 같이 제조한다.
HPLC-RT: 13.16분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85%아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 588.2
d. ii) 일반적 방법(B): 3급-부톡시카보닐 보호된 아미노산에 대해
실시예 163
N-[4-(4-아미노-1-{1-[2-(메틸아미노)아세틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아
N-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아 디클로라이드 염(63mg, 0.118mmol)을 디클로로메탄(7ml) 및 N-에틸-N-이소프로필아민(0.113ml)에 용해시킨다. 2-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]아세트산(28mg, 0.147mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(16mg, 0.118mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(28mg, 0.147mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)로 희석시킨 후, 물(75ml)로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 담황색 고체로서 분리한다(75mg, 0.119mmol). 조 3급-부틸 N-{2-[4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-옥소에틸}-N-메틸카바메이트(75mg, 0.119mmol)를 아세톤(5ml)에 용해시킨 후, 수성 염산(6N, 1ml)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 2.5시간동안 가열한후, 감압하에 농축시킨다. 남은 잔사를 디클로로메탄(25ml)로 연마하여 담황색 고체를 수득한다. RP-HPLC(Waters PrepLC 4000, 유속: 10ml/분. λ= 254nm 구배: 40분에 걸쳐 10% 내지 30% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40 x 100mm 컬럼)에 의해 정제시켜 N-[4-(4-아미노-1-{1-[2-(메틸아미노)아세틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아를 백색 고체로서 수득한다(40mg, 0.075mmol). HPLC-RT: 12.22분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 532.1
실시예 164
N-{4-[4-아미노-1-(1-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로파노일}-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아 모노아세테이트 염
a) 3-[(3급-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노]프로판산
시판되는 3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로판산(76mg, 0.571mmol)을 디옥산/물(1.5ml/1.5ml)에 용해시킨 후, 탄산나트륨(91mg, 0.886mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(137mg, 0.628mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 3-[(3급-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노]프로판산을 무색 오일로서 수득한다(135mg, 0.579mmol).
1H NMR (d6-DMSO): δ1.40 (s, 9H); 2.36 (br s, 2H); 3.27 (br s, 3H); 3.46 (br s, 2H) ; 3.64 (br s, 2H) ; 5.71 (br s, 1H).
b) N-{4-[4-아미노-1-(1-{3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로파노일}-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아 모노아세테이트 염은 d. ii) 일반적 방법 B에 기재된 방법으로 수행한다.
HPLC-RT: 12.19분(유속: 1ml/분. λ= 254nm 구배: 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 아세트산암모늄 구배; Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150 x 3.9mm 컬럼); m/z(MH+)= 576.3
실시예 165
시스-3-{4-[(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) N2-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
2-클로로-1-메틸-벤즈이미다졸(0.639g, 3.84mmol) 및 4-브로모아닐린(0.710g, 4.12mmol)을 170℃에서 21시간동안 가열한다. 수득된 갈색 고체를 실온으로 냉각시키고, 3개의 5ml 분량 헵탄으로 세척한 후, 톨루엔으로 연마하여 N2-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 갈색 분말로서수득한다.
RP-HPLC(Hypersil HS C18을 사용하여 1mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1N 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% CH3CN) tr=10.85분, 96%; m/z 302(MH+).
b) N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
디메틸포름아미드(15ml) 중의 N2-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(1.12g, 3.71mmol)의 용액에 질소하에 비스(피나콜라토)디보론(1.129g, 4.448mmol), 아세트산칼륨(1.204g, 12.27mmol), 및 디클로로메탄과 착화된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1)(0.334g, 0.409mmol)을 첨가한다. 보라색 용액을 80℃에서 18시간동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 수득된 진갈색 혼합물을 진공 중에 농축시켜 진갈색 고체를 수득한다. 이 물질을 디클로로메탄으로 연마하고, 여과시키고, 여액을 농축시켜 진갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 순간 크로마토그래피로(30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시킴) 정제시켜 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 백색 분말로서 수득한다(0.515g, 40%):
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.10 (s, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H);
RP-HPLC (Hypersil HS C18을 사용하여 1ml/분으로 10분에 걸쳐 0.1N 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% CH3CN, 250 x 4.6 mm 컬럼) tr=11.70분, 90%; m/z 350 (MH+).
c) 시스-3-{4-[(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 및 물(1.5ml) 중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.227mmol)의 용액에 질소하에 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.099g, 0.028mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.013mg, 0.011mmol) 및 탄산나트륨(0.060mg, 0.568mmol)을 첨가한다. 용액을 83℃에서 15시간동안 교반시킨다. 수득된 황색 혼합물을 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 예비 HPLC(20분에 걸쳐 21ml/분으로 8μ Hypersil HS C18, 250 x 21mm 컬럼을 사용하여 0.1N 수성 아세트산암모늄 중의 25 내지 100% CH3CN, tr = 7.3-11.2분)에 의해 정제시켜 시스-3-{4-[(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득한다(0.061g, 50%):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.17 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 4.80 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.50-2.07 (m, 12 H), 1.80-1.60 (m, 8 H);
RP-HPLC (Hypersil HS C18을 사용하여 1mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1N 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% CH3CN, 250 x 4.6 mm 컬럼) tr=5.92분, 99% ; nz/z 537 (MH+).
실시예 166 내지 170
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 유도된 아미드
대표적 방법:
디클로로메탄(1.5ml) 중의 적합한 카복실산(0.46mmol)에 염화옥살릴(400μl, 0.2mmol) 및 DMF(1방울)를 첨가한다. 바이알에 격벽 마개를 하고, 작은 구멍 바늘을 각각의 마개에 삽입하여 압력을 감소시킨다. 바이알을 밤새 J-Kem 교반기에서 교반시킨다. 용액의 50%를 분리한 후, 과량의 염화옥살릴 및 디클로로메탄을 12부분 Supelco 매니폴드 상에서 진공하에 질소를 추출하면서 제거한다. 조 산 염화물(0.23mmol)을 무수 피리딘(800μl) 중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(40mg 0.09mmol)에 첨가하고, 실온에서 교반시킨다. 수득된 용액을 예비 HPLC(Hypersil BSD C18, 5μm, 100 x 21mm, 10분에 걸쳐 0 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄, 25.0ml/분)에 의한 정제에 직접 적용한다. 수득된 생성물을 디클로로메탄(4ml) 및 1.0N 수산화나트륨(2ml) 사이에 분배시키고 Empore™ 고성능 추출 디스크 카트리지(V18-SD 옥타데실)를 통과시킴으로써 추가로 정제시켜 상응하는 생성물을 수득한다. 화합물은 다음 면에 상응하는 LCMS(미량질량 컬럼: Pecosphere, C18, 3μm, 33x4.6mm 용출제: 4.5분 내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.5ml/분) 데이터를 사용하여 상술되어 있다.
실시예 171
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
디클로로메탄(2.5ml) 중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(75mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(34mg, 0.34mmol)의 용액에 디클로로메탄(0.5ml) 중의 하이드로신나모일 클로라이드(34mg, 0.20mmol)를 적가한다. 용액을 실온에서 48시간동안 교반시킨 후, 추가 당량의 하이드로신나모일 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 24시간동안 교반시킨다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄(4ml) 및 2N 수산화나트륨(1.5ml) 사이에 분배시키고, Empore 추출 카트리지를 통과시킨다. 용매를 증발시켜 유성 고체를 수득하고, 이를 10 내지 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드를 수득한다(12mg, 13%).
lH NMR (CDC13) : δH 8.55 (1H, d), 8.36 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.25 (7H, m), 5.51 (2H, bs), 4.91 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.09 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.34-2.59 (9H, m), 2.29 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.66 (2H, m).
LCMS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5 분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A (B : 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5) , 3.5mL/분) Rt = 1.92분, MH+= 569.6.
실시예 172
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 트리말레에이트 염
피리딘(5ml) 중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(500mg, 1.15mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)벤조일 클로라이드(420mg, 2.28mmol)를 적가한다. 용액을 밤새 교반시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 2N 수산화나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출시킨다. 유기 물질을 건조시키고, 여과시키고, 증발시키면 고체가 남으며, 이를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:4)로 연마하면 고체가 남고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 말레산(3당량)으로 처리하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드를 수득한다(320mg, 30%).
1H NMR (d6-DMSO)): δH 9.05 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (2H, d, J=9. 2Hz), 7.29 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (6H, s), 4.71 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.01 (6H, s), 2.83-3.18 (9H, m), 2.68 (3H, s), 2.08 (6H, m), 1.56 (2H, m). HPLC (5.23분, 100%)
실시예 173
N-4-[4-아미노-1-(3-시아노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐-N'-(3-메틸페닐)우레아
a) 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-피리딜 시아나이드
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 3.825mmol, 153mg)을 DMF(5ml) 중의 4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0g, 3.825mmol)의 현탁액에 첨가한다. 10분 후, 2-클로로-3-시아노피리딘(531mg)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간동안 가열한다. 수득된 진한 혼합물을 빙수(50ml)에 붓고, 고체를 여과시켜 수집하여 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-피리딜 시아나이드를 갈색 고체로서 수득한다(1.1g, 79%):
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.82 (1 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.64 (1 H, m) 및 8.93 (1 H, m);
RP-HPLC (Pecosphere, C18, 3㎛, 33 x 4.6 mm 컬럼, 50mM 암모늄 아세테이트 중의 0% 내지 100% 아세토니트릴, pH 4.5로 완충됨, 3.5mL/분)
Rt 2.16분
b) 2-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-3-피리딜 시아나이드
2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-피리딜 시아나이드(1.35g), 3급-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.5g), 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(253mg) 및 탄산나트륨(1.153g)을 탈기 수(10ml) 및 DME(20ml)에 현탁시키고, 85℃에서 16시간동안 가열한다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(200ml) 사이에 분배시킨다. 수득된 고체 침전을 제거하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 최소량의 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 3급-부틸 N-4-[4-아미노-1-(3-시아노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐카바메이트를 회백색 고체로서 수득한다(400mg). TFA(4ml)를 디클로로메탄(4ml) 중의 3급-부틸 N-4-[4-아미노-1-(3-시아노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐카바메이트(400mg)의 현탁액에 서서히 첨가한다. 1시간 후, 수득된 적색 용액을 감압하에 농축시키고, 유성 잔사를 포화 수성 탄산나트륨으로 중화시켜 2-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-3-피리딜 시아나이드를 황색 침전으로서 수득한다(300mg):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ5.61 (2 H, br s), 6.92 (1 H, t), 7.36 (2 H, m), 7.76 (1 H, m), 8.32 (1 H, s), 8.62 (1 H, m) 및 8.93 (1 H, m) ; RP-HPLC (Pecosphere, C18, 3㎛, 33 x 4.6 mm 컬럼, 50mM 암모늄 아세테이트 중의 0% 내지 100% 아세토니트릴, pH 4.5로 완충됨, 3.5mL/분) Rt 2.25분
c) N-4-[4-아미노-1-(3-시아노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐-N'-(3-메틸페닐)우레아
m-톨릴 이소시아네이트(0.1mmol)를 피리딘 중의 2-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-3-피리딜 시아나이드(35mg,0.1mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2일동안 교반시킨다. 반응물을 진공 중에 농축시킨다. 질량 작동 예비 RP-HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BSD C18, 5μm, 100 x 21.2mm 컬럼, 12.5분에 걸쳐 25ml/분으로 pH 4.5로 완충된, 0 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄)를 사용하여 정제를 수행하여 N-4-[4-아미노-1-(3-시아노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐-N'-(3-메틸페닐)우레아를 수득한다(4mg):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ2.30 (3H, s), 6.84 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.25 (1H, m), 7.33 (1H, br s), 7.58 (2H, m), 7.80 (1H, m), 8.35 (lH, s), 8.43 (1H, t), 8.65 (1 H, m), 8.80 (1H, br s), 8.95 (1 H, m) 및 9.10 (1 H, br s) 및 RP-HPLC (Pecosphere, C18, 3㎛, 33 x 4.6 mm 컬럼; 50mM 암모늄 아세테이트 중의 0% 내지 100% 아세토니트릴, pH 4.5로 완충됨, 3.5mL/분) Rt 3.09분
실시예 174 내지 185
N1-4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐-1-아릴설폰아미드로의 일반적 경로
a) 3급-부틸 4-(4-아미노-3-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(8.756g, 20.26mmol), 3급-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(10.25g, 30.38mmol), 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(940mg, 0.81mmol) 및 탄산나트륨(4.20g, 50.64mmol)의 혼합물을 탈기 수(57ml) 및 DME(323ml)에 현탁시키고, 80℃에서 18시간동안 가열한다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml) 및 10% 탄산나트륨 수용액(200ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 10% 탄산나트륨 수용액으로 추가로 세척하고(2 x 200ml), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 용출제로서 1:1 에틸 아세테이트:헵탄, 다음에 니이트 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 불순한 분획을 수득한다. 이 분획을 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 추가로 정제시켜 3급-부틸 4-(4-아미노-3-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다(7.256g, 68%):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.43 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.00 (2H, br m), 4.04 (2H, brd), 4.90 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.83 (1H, t), 8.24 (1H, s) 및 9.17 (1 H, br s).
b) 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3급-부틸 4-(4-아미노-3-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(6.26g, 11.9mmol), 5M HCl(95ml) 및 아세톤(390ml)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반시킨다.반응물을 탄산나트륨으로 염기화시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(200ml) 및 물(200ml) 사이에 분배시키고, 수성 상을 추가의 디클로로메탄으로 추출시킨다(2 x 200ml). 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(3.427g, 88%):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.85 (2H, br t), 2.06 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.10 (2H, tri), 4.72 (1H, m), 5.45 (2H, br s), 6.89 (1H, m), 7.22 (2H, m) 및 8.19 (1 H, s).
c) N1-4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐아닐린
N-메틸피롤리딘온(100ml) 중의 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.0g, 6.11mmol), N-메틸피페리드-4-온(0.69g, 6.11mmol) 및 빙초산(1.25ml)의 용액에 질소하에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.5당량, 1.94g, 9.16mmol)를 첨가한다. 용액을 18시간동안 교반시킨 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.6당량, 0.78g) 및 N-메틸피페리드-4-온(0.4당량, 0.32ml)을 첨가하고, 추가로 18시간동안 계속 반응시킨다. 반응물을 진공 중에 농축시키고, 디클로로메탄(100ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(100ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 추출시키고(4 x 100ml), 유기 층을 합쳐서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 황색 포움을 수득한다(0.95g). 실리카 겔 상에서 용출제로서 디클로로메탄:메탄올(4:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐아닐린을 수득한다(1.67g, 72%):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.44 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.83 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.28 (4H, m), 2.78 (2H, br d), 2.98 (2H, br d), 4.58 (1H, m), 5.25 (2H, br s), 6.89 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.24 (1H, d) 및 8.19 (1 H, s).
d) N1-4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐아닐린의 설포닐화에 대한 일반적 방법
피리딘(2ml) 중의 N1-4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐아닐린(100mg, 0.236mmol) 및 아릴설포닐 클로라이드(2당량, 0.471mmol)의 혼합물을 40℃에서 3일동안 가열한다. 질량 작동 예비 RP-HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BSD C18, 5μm, 100 x 21.2mm 컬럼, 12.5분에 걸쳐 25ml/분으로 pH 4.5로 완충된, 0 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄)를 사용하는 정제를 수행하여 다음 화합물을 수득한다:
분석 RP-HPLC 조건: 12분에 걸쳐 2ml/분으로 Waters Symmetry C18, 5μm, 250 x 4.6mm 컬럼을 사용하여 pH 4.5로 완충된, 0.1N 수성 아세트산암모늄 중의 10 내지 90% CH3CN
실시예 186 내지 189
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 동족체
a. 설폰아미드 및 카복스아미드 유도체로의 일반적 합성 경로
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.10mmol), 상응하는 친핵성 물질(설포닐 클로라이드 또는 산 염화물)(1당량) 및 피리딘(1ml)의 혼합물을 40℃에서 24 내지 72시간동안 가열한다. (특정한 경우, 추가의 친핵성 물질(일반적으로 1당량)이 반응을 완결시키는 데에 필요하다.) 용매를 진공 중에 제거한다. 질량 작동 예비 RP-HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BSD C18, 5μm, 100 x 21.2mm 컬럼, 12.5분에 걸쳐 25ml/분으로 pH 4.5로 완충된, 0 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄)를 사용하는 정제를 수행하여 다음 화합물을 수득한다:
분석 RP-HPLC 조건: 12분에 걸쳐 2ml/분으로 Waters Symmetry C18, 5μm, 250 x 4.6mm 컬럼을 사용하여 pH 4.5로 완충된, 0.1N 수성 아세트산암모늄 중의 10 내지 90% CH3CN
실시예 195
1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(펜에틸아미노)(페닐)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1,2-디클로로메탄(1ml) 중의 시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.10mmol), 페닐아세트알데히드(13ml) 및 빙초산(0.013ml)의 용액에 질소하에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2당량, 43mg)를 첨가한다. 용액을 18시간동안 교반시킨 후, 진공 중에 농축시키고, 디클로로메탄(10ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(10ml) 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 추출시키고( x ml), 유기 층을 합쳐서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건고시킨다. 질량 작동 예비 RP-HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BSD C18, 5μm, 100 x 21.2mm 컬럼, 12.5분에 걸쳐 25ml/분으로 pH 4.5로 완충된, 0 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 아세트산암모늄)을 사용하는 정제를 수행하여 1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(펜에틸아미노)(페닐)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(28mg): RP-HPLC(12분에 걸쳐 2ml/분으로 Waters Symmetry C18, 5μm, 250 x 4.6mm 컬럼을 사용하여 pH 4.5로 완충된, 0.1N 수성 아세트산암모늄 중의 10 내지 90% CH3CN) Rt = 12.269분, 95.2%; m/z(MH+) 601.3
실시예 196
N-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
m-톨릴 이소시아네이트(1.2당량, 37.7mg, 0.283mmol)를 피리딘 중의 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(80.3mg, 0.236mmol)의 용액에 첨가한다. 40℃에서 16시간 후, 반응물을 물(2ml)로 급랭시키고, 증발 건고시킨다. 예비 RP-HPLC(60분에 걸쳐 10ml/분으로 Waters Deltapak C18, 15μm, 100 x 40mm 컬럼을 사용하여 pH 4.5로 완충된, 0.1N 수성 아세트산암모늄 중의 10 내지 40% CH3CN, λ= 254nm)에 의해 정제시켜 N-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아를 수득한다(91mg, 84%):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ2.26 (2H, br t), 2.30 (3H, s), 2.43 (4H, m), 2.69 (2H, m), 5.26 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.25 (1H, br d), 7.32 (1 H, br s), 7.45 (2 H, m), 8.26 (1H, s), 8.36 (1H, t), 8.72 (1H, d) 및 9.05 (1 H, s)
RP-HPLC (워터 심메트리 C18을 사용하여 2mL/분으로 12분에 걸쳐 pH 4.5로 완충된, 0.1N 수성 암모늄 아세테이트 중의 10 to 90% CH3CN, 5㎛, 250 x 4.6 mm 컬럼) Rt = 15.433분, 97.9%
실시예 197
에틸 2-[4-아미노-3-(4-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트
a) 에틸 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트
수소화나트륨(60%, 0.138g, 3.45mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(9ml) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.750g, 2.87mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 균질한 용액이 수득될 때까지, 주위 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 에틸 브로모아세테이트(0.447ml, 4.03mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기하에 14시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 고체를 물(25ml) 및 다음에 에테르/석유 에테르(4:1, 50ml)로 순차적으로 연마하여 에틸2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트(0.791g, 2.28mmol)를 갈색 고체로서 수득한다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.21 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.15 (qt, 2H), 1.20 (t, 3H) ;
RP-HPLC (Hypersil HS C18을 사용하여 1mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% CH3CN, 250 x 4.6 mm 컬럼) Rt 6.87분
b) 에틸 2-(4-아미노-3-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(12ml) 및 물(2ml) 중의 에틸 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트(0.790g, 2.28mmol), 3급-부틸 N--[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.08g, 3.19mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.105g, 0.091mmol) 및 중탄산나트륨(0.478g, 5.69mmol)의 현탁액을 90℃에서 14시간동안 질소 대기하에 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 수성 염화나트륨(50ml) 및 에틸 아세테이트(30ml) 사이에 분배시킨다. 수성 층을 분리하고, 추가로 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 30ml). 유기 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 이동 상으로서 에틸 아세테이트/헵탄(9:1)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-(4-아미노-3-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트를 황색 오일로서 수득한다(0.193g, 0.449mmol):1H NMR (CDC13, 400MHz) δ8.41 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (br, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (qt, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.27 (t, 3H) ;
RP-HP (Hypersil HS C18을 사용하여 1mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 250 x 4.6 mm 컬럼) Rt 9.47분
c) 에틸 2-[4-아미노-3-(4-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트
디옥산(4M, 6ml) 중의 염화수소의 용액을 함유하는 50ml들이 플라스크에 에틸 2-(4-아미노-3-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트(0.452g, 1.05mmol)를 첨가한다. 공기 냉각기를 플라스크에 부착시키고, 혼합물을 50℃에서 질소 대기하에 교반시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 수성 염산(0.5M, 30ml) 및 에테르(20ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 폐기한다. 수성 층을 포화 수성 중탄산나트륨(30ml)으로 염기화시키고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다(3 x 30ml). 에틸 아세테이트 추출물을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득한다(0.295g).
이 황색 고체를 피리딘(5ml) 중의 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.263g, 1.07mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.005g, 0.041mmol)의 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 질소 대기하에 3일동안 교반시킨다. 메탄올/디클로로메탄(1:19, 100ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 추출시킨다(3 x 10ml). 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 물질의 일부를 예비 HPLC(20분에 걸쳐 21ml/분으로 8μ Hypersil HS C18, 250 x 21mm 컬럼을 사용하여 0.1M 수성 아세트산암모늄 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, Rt12.4-13.9분)에 의해 정제시켜 에틸 2-[4-아미노-3-(4-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트를 백색 고체로서 수득한다(0.011g, 0.020mmol): RP-HP (Hypersil을 사용하여 1mL/분으로 10분에 걸쳐 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% CH3CN, 250 x 4.6 mm 컬럼) Rt 9.78분.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (qt, 2H), 1.20 (t, 3H); MS: MH+539.
실시예 198
N1-4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드
에틸 2-[4-아미노-3-(4-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노-3-플루오로페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.120g, 0.222mmol)를 에틸렌 글리콜디메틸 에테르(2ml)에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬(0.025g, 0.660mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 24시간 후, 과량의 수소화물을 수성 염산(0.5M, 10ml)을 첨가하여 급랭시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시키고(2 x 7ml), 유기 추출물을 폐기한다. 수성 층을 포화 수성 중탄산나트륨(10ml)으로 염기화시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 메탄올/디클로로메탄(1:9, 4 x 20ml)으로 추출시킨다. 유기 층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 예비 HPLC(20분에 걸쳐 21ml/분으로 8μ Hypersil HS C18, 250 x 21mm 컬럼을 사용하여 0.1M 수성 아세트산암모늄 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, Rt8.93-9.90분)에 의해 정제시켜 N1-4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 회백색 고체로서 수득한다(0.004g, 0.008mmol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.90 (br, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.04 (t, 2H) ; MS: (M-H)-495.
실시예 199
N1-(4-{4-아미노-1-[2-시아노-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.172g, 0.66mmol), 수소화나트륨(60%, 0.030g, 0.75mmol), 2,5-디플루오로벤조니트릴(0.105g, 0.75mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)의 현탁액을 24시간동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(50ml) 및 물(10ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다.
이 물질(0.045g) 및 탄산세슘(0.115g, 0.353mmol)을 1-메틸피페라진(1ml)에 현탁시키고, 혼합물을 110℃에서 밀봉 튜브에서 20시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 수성 염산(1M, 10ml)으로 산성화시키고, 수성 상을 에테르(10ml)로 추출시킨다. 유기 상을 폐기하고, 수성 상을 수성 탄산나트륨(3M, 10ml)으로 염기화시킨다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출시키고( x ml), 유기 분획을 합쳐서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 이 물질은 (b)에서의 방법을 사용하여 합성하고, 탈보호시키고, (c)에서의 방법을 사용하여 설포닐화시킨다. 생성물을 예비 HPLC(20분에 걸쳐 21ml/분으로 8μ Hypersil HS C18, 250 x 21mm 컬럼을 사용하여 0.1M 수성 아세트산암모늄 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, Rt8.4-9.4분)에 의해 정제시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[2-시아노-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 황색 고체로서 수득한다(0.007g, 0.011mmol):1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, IH), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H0, 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 6H), 3.30 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); MS (M-H)-650.
실시예 200
시스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
a) 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴
테트라하이드로푸란(40ml) 중의 칼륨 메톡사이드(4.24g, 60.0mmol)의 현탁액을 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(8.0g, 40.0mmol)의 용액에 -50℃에서 소량씩 첨가한다. 1시간 후, 드라이아이스욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(250ml)에 붓고, 고체를 여과시켜 수집하여 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴을 수득한다(7.85g, 92%).1H NMR (DMSO-d6) δ3.94 (s, 3H), 7.32 (d, J=8. 23 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.23 Hz, 1H).
b) 4-브로모-2-메톡시벤조산
4-브로모-2-메톡시벤조니트릴(7.35g, 35mmol)을 디옥산(400ml)에 용해시킨다. 수산화나트륨(2.0N, 200ml)을 첨가하고, 현탁액을 100℃에서 16시간동안 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 혼합물을 여과시키고, 물로 세척한다. 여액을 염산(5.0N)을 사용하여 pH 1로 중화시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 4-브로모-2-메톡시벤조산을 수득한다(3g, 37%).1H NMR (DMSO-d6) δ3.84 (s, 3H), 7.21 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.23 Hz, 1H).
c) 4-브로모-2-메톡시-1-벤젠카보닐 클로라이드
4-브로모-2-메톡시벤조산(2.934g, 12.70mmol)을 탄산나트륨(2.2g, 26.51mmol)과 혼합한다. 염화티오닐(20ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열한다. 과량의 염화티오닐을 증류 제거한 후, 헵탄을 첨가하고, 고체를 여과시켜 수집하여 4-브로모-2-메톡시-1-벤젠카보닐 클로라이드를 수득한다(3.16g, 100%).1H NMR (CDC13) δ3.94 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.51 Hz, 1H).
d) N1-페닐-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드
아닐린(1.24ml, 13.62mmol)을 디클로로메탄(130ml) 중의 4-브로모-2-메톡시-1-벤젠카보닐 클로라이드(3.24g, 12.98mmol) 및 트리에틸 아민(2.7g, 19.48mmol)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 N1-페닐-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드(2.92g, 74%).1H NMR (DMSO-d6) δ3.92 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (m,2H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.15 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 10.10 (s, 1H).
e) 4-(아닐리노카보닐)-3-메톡시페닐보론산
n-부틸 리튬(헥산 용액 중의 1.6M, 5.1ml, 8.16mmol)을 테트라하이드로푸란(25ml) 중의 N1-페닐-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드(1.0g, 3.26mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가한다. 30분 후, 트리이소프로필 보레이트(1.13g, 4.90mmol)를 급속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 15분 후에 가온시키고, 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 염산(2.5N, 18ml)을 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 교반시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 4-(아닐리노카보닐)-3-메톡시페닐보론산을 수득한다(0.549g, 62%).1H NMR (DMSO-d6) δ3.91 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.36Hz, 2H), 8.24 (s, 2H), 10.10 (s, 1H).
f) 시스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(148mg, 0.335mmol), 4-(아닐리노카보닐)-3-메톡시페닐보론산(100mg, 0.369mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(23mg, 0.020mmol) 및 탄산나트륨(85mg, 0.845mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4ml) 및 물(2ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다(125mg, 69%).1H NMR (CDCl3) δ1.69 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.44 (m, 11H), 4.15 (s, 3H), 4.96 (m, 1H), 5.69 (bs, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.41 (m, 2H), 9.77 (s, 1H).
LC/MS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B : 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+= 541.2, Rt=2.58분
실시예 201
트랜스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(266mg, 0.604mmol), 4-(아닐리노카보닐)-3-메톡시페닐보론산(180mg, 0.664mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(42mg, 0.036mmol) 및 탄산나트륨(154mg, 1.449mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 및 물(4ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다(226mg, 69%).1H NMR (CDCl3) δ1.58 (m, 4H), 2.17 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.69 (2.69,3H), 4.16 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.49 (bs, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 8.44 (m, 2H), 9.77 (s, 1H).
LC/MS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A (B : 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+= 541.2, Rt=2.61분
실시예 202
시스-N1-벤질-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
a) N1-벤질-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드
벤질아민(0.69ml, 6.31mmol)을 디클로로메탄(60ml) 중의 4-브로모-2-메톡시-1-벤젠카보닐 클로라이드(1.5g, 6.01mmol) 및 트리에틸아민(1.3ml, 9.02mmol)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 N1-벤질-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다(1.654g, 86%).1H NMR (DMSO-d6) δ3.92 (s, 3H), 4.67 (d, J=5.67Hz, 32H), 7.31 (m, 7H), 8.03 (bs, 1H), 8.13 (d, J=8.41, 1H).
b) 4-[(벤질아미노)카보닐]-3-메톡시페닐보론산
n-부틸 리튬(헥산 용액 중의 1.6M, 8.0ml, 12.88mmol)을 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 N1-벤질-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드(1.65g, 5.15mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가한다. 30분 후, 트리이소프로필 보레이트(1.8ml, 7.73mmol)를 급속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 13분 후에 가온시키고, 16시간동안 교반시킨다. 염산(2.5N, 36ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 유기 용매를 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-[(벤질아미노)카보닐]-3-메톡시페닐보론산을 수득한다(0.675g, 46%).1H NMR (DMSO-d6) δ3.90 (s, 3H), 4.51 (d, J=6.18Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.43 (d, J=7.55 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (d,J=7.55Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.69 (m, 1H).
c) 시스-N1-벤질-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(141mg, 0.319mmol), 4-[(벤질아미노)카보닐]-3-메톡시페닐보론산(100mg, 0.351mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(22mg, 0.019mmol) 및 탄산나트륨(81mg, 0.765mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4ml) 및 물(2ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-N1-벤질-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다(126mg, 71%).1H NMR (CDC13) δ1.83 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.45 (m, 11H), 4.02 (s, 3H), 4.43 (d, J=5.66Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.52 (bs, 2H), 7.37 (m, 7H), 8.18 (m, 1H), 8.41 (m, 1H) ;
LC/MS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+= 555.5, Rt=2.65분
실시예 203
시스-N1-펜에틸-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
a) N1-펜에틸-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드
펜에틸아민(0.79ml, 6.31mmol)을 디클로로메탄(60ml) 중의 4-브로모-2-메톡시-1-벤젠카보닐 클로라이드(1.5g, 6.01mmol) 및 트리에틸아민(1.3ml, 9.02mmol)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(97:3)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-펜에틸-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다(1.81g, 90%).1H NMR (DMSO-d6) δ2.83 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.31 (m, 7H), 7.65 (d, J=8.28Hz, 1H), 8.15 (m, 1H).
b) 4-[(펜에틸아미노)카보닐]-3-메톡시페닐보론산
n-부틸 리튬(헥산 용액 중의 1.6M, 8.5ml, 13.54mmol)을 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 N1-펜에틸-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드(1.81g, 5.41mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가한다. 30분 후, 트리이소프로필 보레이트(1.87ml, 8.12mmol)를 급속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 13분 후에 가온시키고, 16시간동안 교반시킨다. 염산(2.5N, 40ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-[(펜에틸아미노)카보닐]-3-메톡시페닐보론산을 수득한다(0.916g, 56%).1H NMR (DMSO-d6) δ2.85 (m, 2H), 3.53 (m, 2H) 3.88 (s, 3H), 7.31 (m, 7H), 7.70 (d, J=7.61Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 9.10 (m, 1H).
c) 시스-N1-펜에틸-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(154mg, 0.349mmol), 4-[(펜에틸아미노)카보닐]-3-메톡시페닐보론산(115mg, 0.384mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(24mg, 0.021mmol) 및 탄산나트륨(89mg, 0.839mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4ml) 및 물(2ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-N1-펜에틸-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다(64mg, 32%).1H NMR (CDCl3-d) δ1.62 (m, 4H), 2.16 (m, 16H), 2.87 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 7.31 (m, 7H), 7.95 (m, 1H), 8.22 (m, 2H);
LC/MS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+= 569.3, Rt=2.50분
실시예 204
시스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈아미드
a) N1-페닐-4-브로모벤즈아미드
아닐린(0.87ml, 9.57mmol)을 디클로로메탄(95ml) 중의 4-브로모-1-벤젠카보닐 클로라이드(2.0g, 9.11mmol) 및 트리에틸아민(1.9ml, 13.67mmol)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 N1-페닐-4-브로모벤즈아미드를 수득한다(1.00g, 40%).1H NMR (DMSO-d6) δ7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.92 (m, 2H), 10.30 (s, 1H).
b) 4-(아닐리노카보닐)페닐보론산
n-부틸 리튬(헥산 용액 중의 1.6M, 5.7ml, 9.05mmol)을 테트라하이드로푸란(27ml) 중의 N1-페닐-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드(1.0g, 3.62mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가한다. 30분 후, 트리이소프로필 보레이트(1.25ml, 5.43mmol)를 급속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 13분 후에 가온시키고, 6시간동안 교반시킨다. 염산(2.5N, 27ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 4-(아닐리노카보닐)페닐보론산을 수득한다(0.354g, 40%).1H NMR (DMSO-d6) δ7.10 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.92 (m, 2H), 8. 23 (s, 2H), 10.23 (s, 1H).
c) 시스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈아미드
시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.226mmol), 4-(아닐리노카보닐)페닐보론산(60mg, 0.249mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(16mg, 0.014mmol) 및 탄산나트륨(58mg, 0.544mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 및 물(1.5ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 예비 박층 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-N1-페닐-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈아미드를 수득한다(32mg, 27%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (m, 11H), 4.84 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.16 (d, J=8.30Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
LC/MS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+= 511.2, Rt=2.41분
실시예 205
시스-N1-펜에틸-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈아미드
a) N1-펜에틸-4-브로모벤즈아미드
펜에틸아민(1.2ml, 9.57mmol)을 디클로로메탄(95ml) 중의 4-브로모-1-벤젠카보닐 클로라이드(2.0g, 9.11mmol) 및 트리에틸아민(1.9ml, 13.67mmol)의 혼합물에 서서히 첨가한다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 N1-펜에틸-4-브로모벤즈아미드를 수득한다(1.925g, 69%).1H NMR (DMSO-d6) δ2.84 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.67 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.76 (d, J=8. 59Hz, 4H), 8.64 (m, 1H).
b) 4-[(펜에틸아미노)카보닐]페닐보론산
n-부틸 리튬(헥산 용액 중의 1.6M, 10ml, 15.78mmol)을 테트라하이드로푸란(47ml) 중의 N1-페닐-4-브로모-2-메톡시벤즈아미드(1.92g, 6.31mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가한다. 30분 후, 트리이소프로필 보레이트(2.2ml, 9.47mmol)를 급속하게 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 13분 후에 가온시키고, 16시간동안 교반시킨다. 염산(2.5N, 47ml)을 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 교반시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켜 4-[(펜에틸아미노)카보닐]페닐보론산을 수득한다(0.486g, 28%).1H NMR (DMSO-d6) δ2.85 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.73 (m, 4H), 8.17 (s, 2H), 8.54 (m, 1H).
c) 시스-N1-펜에틸-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈아미드
시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.226mmol), 4-[(펜에틸아미노)카보닐]페닐보론산(60mg,0.249mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(16mg, 0.014mmol) 및 탄산나트륨(58mg, 0.544mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 및 물(1.5ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 예비 박층 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-N1-펜에틸-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈아미드를 수득한다(28mg, 23%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.62 (m, 4H), 2.24 (m, 16H), 2.88 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.29 (m, 7H), 8.73 (d, J=8.10Hz, 2H), 7.99 (d, 8.17Hz, 1H), 8.67 (m, 1H).
LC/MS (마이크로질량-컬럼 : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+= 539.3, Rt=2.50분
실시예 206
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드, 트리말레에이트 염
a) 트랜스-3급-부틸-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(4.0g, 9.06mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(3.48g, 9.97mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(0.63g, 0.64mmol) 및 탄산나트륨(2.30g, 21.75mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100ml) 및 물(50ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-3급-부틸-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트를 수득한다(4.75g, 98%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (m, 11H), 2.02 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (m, 5H), 2.53 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.15,1H), 8.03 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
b) 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄(20:80, 150ml)의 혼합물을 디클로로메탄(100ml) 중의 트랜스-3급-부틸-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(4.75g, 8.85mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 2시간 후, 빙욕을 제거하고, 용매를증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 수소화나트륨(1.0N)을 첨가하여 pH를 약 10으로 조절한다. 유기 용매의 제거시에 고체가 형성되며, 이를 여과시켜 수집하여 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(3.85g, 100%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.44 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.53 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.03 (bs, 2H), 6.76 (d, J=7.91Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).
c) 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드
디클로로메탄(14ml) 중의 1H-2-인돌카복실산(0.738g, 4.58mmol)에 염화옥살릴(4ml, 45.8mmol) 및 DMF(1방울)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액의 반(2.5ml)을 피리딘(6ml) 중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.50g, 1.145mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 30분 후, 고체를 여과시켜 수집한다. 다음에, 물을 고체에 첨가하고, 용액의 pH를 수산화나트륨(1.0N)을 사용하여 10으로 조절한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 수득한다(0.312g, 47%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.49 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, SH), 2.51 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (d, J=7. 98 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
d) 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드, 트리말레에이트 염
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드(312mg, 0.539mmol)를 뜨거운 에틸 아세테이트(35ml)에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(5ml) 중의 말레산(187mg, 1.614mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염을 수득한다(473mg, 95%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 2H), 2.09 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.84-3.19 (bm, 9H), 3.97 (s, 3H), 4.73 (m, lH), 6.17 (s, 6H), 7.11 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H),7.41 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.21,1H), 7.68 (d, J=8.02 Hz, 1H), 8. 13 (d, J=8.15 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.0mL/분): MH+=580. 4, Rt=2.01분
실시예 207
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 트리말레에이트 염
a) 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
디클로로메탄(14ml) 중의 1-메틸-1H-2-인돌카복실산(0.802g, 4.58mmol)에 염화옥살릴(4ml, 45.8mmol) 및 DMF(1방울)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액의 반(2.5ml)을 피리딘(6ml) 중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.50g, 1.145mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 30분 후, 고체를 여과시켜 수집한다. 다음에, 물을 고체에 첨가하고, 용액의 pH를 수산화나트륨(1.0N)을 사용하여 10으로조절한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 수득한다(0.545g, 80%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.49 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.55 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.96 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8. 14,1H), 8.24 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
b) 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 트리말레에이트 염
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(545mg, 0.917mmol)를 뜨거운 에틸 아세테이트(60ml)에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(5ml) 중의 말레산(320mg, 2.75mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염을 수득한다(473mg).1H NMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.83-3.57 (bm, 9H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 6.18 (s, 6H), 7.16 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.15,1H), 8. 28 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LC/MS (Finigan-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.0mL/분) : MH+=594.4, Rt=2.24.
실시예 208
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 트리말레에이트 염
a) 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로메탄(1ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(262mg, 1.256mmol)를 피리딘(8ml) 중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(500mg, 1.145mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 30분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득한다(516mg, 74%).1H NMR (CDC13-d) δ1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.66 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.57 (bs, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.79 (d, J=8. 25 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.05 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.20 Hz, 1H).
b) 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 트리말레에이트 염
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(510mg, 0.838mmol)를 뜨거운 에틸 아세테이트(55ml)에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(5ml) 중의 말레산(292mg, 2.513mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 디말레에이트 염을 수득한다(802mg, 100%).1HNMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.83-3.17 (bm, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 6.17 (s, 6H), 7.29 (d, J=8.12 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.12 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.12 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4. 5), 3.0mL/분): MH+=609.4, Rt=2.16분
실시예 209
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 트리말레에이트 염
a) 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
디클로로메탄(1ml) 중의 4-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠카보닐 클로라이드(283mg, 1.256mmol)를 피리딘(8ml) 중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(500mg, 1.145mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 30분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득한다(526mg, 74%).1H NMR (CDCl3) δ1.57 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.66 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.77 (m, 3H), 5.56 (bs, 2H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.99 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.21 Hz, 1H).
b) 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 트리말레에이트 염
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(520mg, 0.832mmol)를 뜨거운 에틸 아세테이트(55ml)에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(5ml) 중의 말레산(290mg, 2.497mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 디말레에이트 염을 수득한다(780mg, 96%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 2H), 2.06 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.83-3.17 (bm, 9H),3.93 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 6.18 (s, 6H), 7.28 (d, J=8. 14 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.47 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.12 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.69 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.0mL/분) : MH+=625.4, Rt=2.21분
실시예 210
N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드
a) 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
나트륨 보로하이드라이드(3.8g, 100.4mmol)를 메탄올(600ml) 중의 3급-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(20g, 100.4mmol)의 용액에 0℃에서 나누어 첨가한다. 15분 후, 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 수산화나트륨(1.0N, 100ml)을 첨가하고, 유기 용매를 증발시킨다. 수성 층을 에테르로 4회 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트를 수득한다(20.48g, 100%).1H NMR (CDCl3-d) δ1.48 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.83 (m, 3H).
b) 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(10g, 38.3mmol), 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(16.96g, 84.2mmol) 및 트리페닐포스핀(20.09g, 76.0mmol)을 테트라하이드로푸란(425ml)에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 빙수욕에 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(12.09ml, 76.0mmol)를 적가한다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 5시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 디클로로메탄(65ml)을 가열하면서 첨가한다. 고체를 여과시키고, 디클로로메탄(20ml)로 세척한다. 고체를 추가로 에틸 아세테이트로 추출시켜(5 x 20ml) 디에틸 1,2-하이드라진디카복실레이트 및 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트의 혼합물(1:1, 14.98g, 63%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.1H NMR (CDC13) δ1.48 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
c) 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 250ml)을 디클로로메탄(100ml) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(10.72g, 24.1mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 5분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다.용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 염산(5.0N)을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 수산화나트륨(50%)을 첨가하여 pH를 약 10으로 조절한다. 현탁액을 동결건조시켜 용적을 원래 용적의 1/3로 감소시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(8.109g, 97%).1H NMR (CDC13) δ1.81 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 8.19 (s, 1H).
d) 3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.00g, 5.81mmol), 1-메틸-4-피페리돈(2.14ml, 17.42mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.45g, 11.62mmol) 및 빙초산(1.05g, 17.42mmol)을 1,2-디클로로메탄(75ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조절한다. 고체를 여과시켜 수집하여 3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.39g, 93%)을 수득한다.1H NMR (DMSO-d6) δ1.52 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H).
e) 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.39g, 5.41mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(2.08g, 5.96mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(0.375g, 0.32mmol) 및 탄산나트륨(1.38g, 13.00mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80ml) 및 물(40ml)와 혼합한다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트를 수득한다(1.67g, 57%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (m, 11H), 1.71 (m, 2H) 1.86 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.91 (d, J=8. 12,1H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
f) N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드
3-페닐프로파노일 클로라이드(77mg, 0.458mmol)를 피리딘(1.2ml) 중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.229mmol)의 용액에 첨가한다. 5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드를 수득한다(24mg, 18%).1H NMR (CDCl3-d) δ1.70 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (m, 5H), 2.75 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.71 (bs, 2H), 7.24 (m, 8H), 7.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.12,1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.0mL/분) : MH+=569.5, Rt=1.65분
실시예 211
N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리디닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
4-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠카보닐 클로라이드(103mg, 0.458mmol)를 피리딘(1.0ml) 중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.229mmol)의 용액에 첨가한다. 5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리디닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득한다(40mg, 28%).1H NMR (CDCl3-d) δ1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.45 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.53 (bs, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.98 (d, J=8. 73 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.73 Hz, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.0mL/분) : MH+=625.5, Rt=2.00분
실시예 212
N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 트리말레에이트 염
a) N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(48mg, 0.231mmol)를 피리딘(1.0ml) 중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(101mg, 0.231mmol)의 용액에 첨가한다. 5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드을 수득한다(83mg, 59%).1H NMR (CDCl3-d) δ1.68 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 2.01 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.60 s, 2H), 7.33 (m, 2H), 1.79 d, J=8. 19Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.04 Hz, 2H), 8. 37 (s, 1H), 8.66 (m, 2H).
LCMS (Micromass-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B : 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) :
MH+=609.4, Rt=2.50분
b) N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 트리말레에이트 염
N1-{4-[4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(78mg, 0.128mmol)를 뜨거운 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(1ml) 중의 말레산(45mg, 0.387mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과시켜 수집하여 N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 트리말레에이트 염을 수득한다(115mg, 94%).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.87 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.01-3.57 (bm, 11H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 6.12 (s, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.37 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.11 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.18 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
LCMS (Micromass-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분):
MH+=609.4, Rt=2.50분
실시예 213
1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) 3급-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피롤리딘카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(12ml) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.5g, 1.648mmol), 3급-부틸 3-{[4-메틸페닐)설포닐]옥시}-1-피롤리딘카복실레이트(1.12g, 3.30mmol) 및 탄산세슘(1.07g, 3.30mmol)을 75℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 빙수(100ml)에 붓는다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 물, 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3급-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피롤리딘카복실레이트(0.20g, 28%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.38 (m, 9H), 2.37 (m 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.43 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.26 (s, 1H).
b) 3-(4-페녹시페닐)-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 8ml)을 디클로로메탄(1ml) 중의 3급-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피롤리딘카복실레이트(240mg, 0.508mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 다음에, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 8로 조절한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 3-(4-페녹시페닐)-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(0.157mg, 91%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.99-2.21 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 3H), 5.31 (m, 1H),7.14 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
c) 1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(4-페녹시페닐)-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 5.81mmol), 1H-2-이미다졸카브알데히드(77mg, 0.806mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(113mg, 0.537mmol) 및 빙초산(48mg, 0.806mmol)을 1,2-디클로로메탄(4ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조절한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(100mg, 83%).1H NMR (DMSO-d6) δ2.33 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.15 (m, SH), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
LCMS (Micromass-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+453.4, Rt=2.17분
실시예 214
1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염
a) 1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(4-페녹시페닐)-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(150mg, 0.403mmol), 1-메틸-4-피페리돈(0.099ml, 0.806mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(113mg, 0.537mmol) 및 빙초산(48mg, 0.806mmol)을 1,2-디클로로메탄(4ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조절한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 층을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(85:15)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득한다(148mg, 78%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.42 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 2,3H), 2.28 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.24 (s, 1H).
LCMS (Micromass-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B : 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+=470.4, Rt=2.01
b) 1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염
1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(148mg, 0.315mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(1ml) 중의 말레산(110mg, 0.946mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 고체를 여과시켜 수집하여 1-[1-(1-메틸-4-피페리딜)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 트리말레에이트 염을 수득한다(230mg, 90%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.81 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.97-3.84 (bm, 11H), 5.63 (m, 1H), 6.12 (s, 6H), 7.17 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
LCMS (Micromass-Column : Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 4.5분 이내에 0% B/A 내지 100% B/A(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모늄 아세테이트 완충제, pH 4.5), 3.5mL/분) : MH+=470.4, Rt=2.01
실시예 215
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
a) 1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.5g, 1.45mmol), 1H-2-이미다졸카브알데히드(0.42g, 4.34mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.61g, 2.90mmol) 및 빙초산(0.26g, 4.36mmol)을 1,2-디클로로에탄(20 mL)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조절하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.57g, 92%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ1.85 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 8.14 (s, 1H).
b) 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(127 mg, 0.299mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(115 mg, 0.329mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(21 mg, 0.018mmol) 및 탄산나트륨(76 mg, 0.718mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3 mL) 및 물(1.5 mL)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트 (64 mg, 41%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (m, 9H), 1.87 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.90 (d, J=8. 14,1H), 8. 04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
c) 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄(20:80, 2 mL)의 혼합물을 0℃에서 디클로로메탄(0.5 mL)중의 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(55 mg, 0.106mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 층을 분리하고수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 68%)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3-d) δ2.20 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 5.58 (bs, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 8.34 (s, 1H).
e) N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
3-페닐프로파노일 클로라이드(0.011 mL, 0.0715mmol)을 0℃에서 피리딘(1.2 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 0.0715mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(20 mg, 51%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ2.27 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.61 (bs, 2H), 7.06-7.33 (m, 10 H), 7.78 (s, 1H), 8. 35 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.15 Hz, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분): MH+=552.5, Rt=1.83분.
실시예 216-221
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 유도된 아미드
대표적인 절차:
디클로로메탄(1.4 mL)중의 적절한 카복실산(0.46mmol)에 옥살릴 클로라이드(0.4 mL, 4.6mmol) 및 DMF(1 방울)을 첨가하였다. 바이알을 격막을 사이에 두고 갭을 씌우고 각 캡에 작은 천공 침을 삽입하여 압력을 강하시켰다. 바이알을 밤새 J-Kem 진탕기에서 진탕하였다. 용액의 50%를 분리하고 과량의 옥살릴 클로라이드 및 디클로로메탄을 질소 배기함께 진공하에서 12-포트 슈펠코 다기관에서 제거하였다. 조 산 클로라이드(0.23mmol)를 무수 피리딘(0.6 mL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50 mg, 0.11mmol)에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 분취용 HPLC(Hypersil BSD C18, 5㎛, 100x21mm, 0%-100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 25.0mL/분)하여 직접 정제하였다. 생성된 산물을 디클로로메탄(4 ml)과 1.0N 수산화나트륨(2 ml)사이에서 분배하고 EmporeTM고성능 추출 디스크 카트리지(C18-SD 옥타데실)에 통과시켜 정제하여 상응하는 산물을 수득하였다. 이 화합물은 상응하는 LCMS와 함께 이하 상세히 기재된다 (마이크로매스-컬럼: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100%, 4.5분간 (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.5mL/분) 데이터.
실시예 221
시스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50 mL)중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.41g, 7.74mmol)의 혼합물을 4-(벤질옥시)페닐보론산(1.94g, 8.51mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.537g, 0.464mmol) 및 물(25 mL)중의 탄산나트륨(1.97g, 18.58mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 수성층에 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수(각각 1L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 고체에 첨가하였다. 유의량의 고체는 아틸 아세테이트중에 용해되지 않았고, 이어서 여과하여 2.95 g(77%)의 시스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ8.217 (s, 1H), 7.592-7.570 (m, 2H), 7.504-7.483 (m, 2H), 7.440-7.369 (m, 3H), 7.206-7.184 (m, 2H), 5.186 (s, 2H), 4.802-4.755 (m, 1H), 2.497-2.354 (m, 7H), 2.256-2.228 (m, 4H), 2.151 (s, 3H), 2.076-1.989 (m, 2H), 1.694-1.673 (m, 2H), 1.607-1.545 (m, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.128 분(100%).
실시예 222
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴
시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀
무수 에탄올(25 mL)중의 시스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.005mmol)의 용액을 활성화 탄소상의 1중량% 팔라듐(0.100g, 0.201mmol) 및 암모늄 포르메이트(0.317g, 5.03mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에서 어떠한 출발물질도 발견되지 않았다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 고 진공하에 밤새 건조시켜 0.406 g(99%)의 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로
[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.204-8.194 (m, 2H), 7.472-7.437 (m, 2H), 6.947-6.912 (m, 2H), 4.791-4.744 (m, 1H), 2.418 (m, 9H), 2.249-2.243 (m, 2H), 2.193 (s, 3H), 2.077-2.050 (m, 2H), 1.688-1.666 (m, 2H), 1.656-1.578 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=3.47분(99%).
2-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조니트릴
디메틸포름아미드(50 mL)중의 2,6-디플루오로벤조니트릴(3.5g, 25.16mmol)의 용액을 3-메톡시프로필아민(2.24g, 25.16mmol) 및 탄산칼륨(6.94g, 50.32mmol)으로처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 물(100 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(1.2 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1.5 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 용출물로서 7:1 헵탄:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3.5 g(68%)의 2-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조니트릴을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.48-7.39 (m, 1H), 6.64-6.48 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 5H), 1.85-1.75 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=6.57분(97%).
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴
디메틸포름아미드(25 mL)중의 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀(0.200g, 0.491mmol)의 용액을 2-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조니트릴(0.124g, 0.589mmol) 및 탄산칼륨(0.136, 0.982mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 18시간 후에 반응은 완성되지 않았으므로 추가의 2-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조니트릴(0.12g, 0.574mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 1N 수산화나트륨 용액(300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수(각각 300 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 산물을 용출물로서 디클로로메탄중의 20% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 슈펠코 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 약간의 출발 물질이 함유된 산물 0.050 g을 수득하였다. 조 산물을 분취용 HPLC (Hypersil C18, 100x21 mm 컬럼, 5㎛, 15-100% 아세토니트릴 구배, 8분간, 총 가동시간-10분, 완충액-50mM 암모늄 아세테이트, 25mL/분)하여 정제하였다. HPLC 컬럼으로부터의 산물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 잔류하는 암모늄 아세테이트를 제거한다. 당해 층을 Empore 추출 디스크 카트리지로 분별하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라디노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 0.010g(3%)를 수득한다.1H NMR (CDC13, 400MHz) δ8.328 (s, 1H), 7.706-7.678 (m, 2H), 7.305-7.211 (m, 4H), 6.433-6.411 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.925-4.904 (m, 1H), 3.574-3.547 (m, 2H), 3.400 (s, 3H), 3.389-3.343 (m, 2H), 2.441-2.418 (m, 3H), 2.382 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.031 (s, 3H), 1.973-1.944 (m, 2H), 1.851-1.829 (m, 2H), 1.700-1.679 (m, 3H), 1.355-1.200 (m, 5H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.185 분(100%).
실시예 223
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴 트리스-말레에이트
2-플루오로-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴
디메틸포름아미드(100 mL)중의 2,6-디플루오로벤조니트릴(5.18g, 37.26mmol)의 용액을 p-티오크로졸(4.628g, 37.26mmol) 및 탄산칼륨(10.28g, 74.52mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 층을 분배하고 수성층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 7:1 헵탄:에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3.341 g(37%)의 2-플루오로-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.66-7.61 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.83-6.79 (m, 1H), 2.36 (s, 3H); HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=8.04 분(93%).
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴 트리스-말레에이트
디메틸포름아미드(20 mL)중의 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀(0.300g, 0.736mmol)의 용액을 2-플루오로-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴(0.447g, 1.84mmol) 및 탄산칼륨(0.203g, 0.736mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(150 mL) 및 1N 수산화나트륨 용액을 반응액에 첨가하였다. 층을 분배하고 유기층을 1N 수산화나트륨 용액(300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수(각각 400 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 이동상으로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 담갈색 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하여 0.050 g(11%)의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올중의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로
[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴(0.050g, 0.079mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.028g, 0.240mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물이 즉시 형성되었고 질소 대기하에서 여과하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(4-메틸페닐)설파닐]벤조니트릴 트리스-말레에이트 0.028 g을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.251 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 4H), 6.96-6.93 (d, 1H, J = 12 Hz),6.74-6.72 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.18 (s, 6H), 4.85 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 5H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=6.359 분(100%).
실시예 224
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(2-피리딜설파닐)벤조니트릴 비스-말레에이트
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(2-피리딜설파닐)벤조니트릴 비스-말레에이트
디메틸포름아미드(20 mL)중의 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀(0.300g, 0.736mmol)의 용액을 2-플루오로-6-(2-피리딜설파닐)벤조니트릴(0.424g, 1.84mmol) 및 탄산칼륨(0.203g, 1.47mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(125 mL) 및 1N 수산화나트륨 용액(50 mL)을 반응액에 첨가하였다. 층을 분배하고 유기층을 1N 수산화나트륨 용액(300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수(각각 250 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 0.310g(68%)의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(2-피리딜설파닐)벤조니트릴을 수득하였다. 에탄올중의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(2-피리딜설파닐)벤조니트릴(0.310g, 0.502mmol)의 가온 용액을 에탄올중의 말레산(0.175g, 1.503mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 냉각하였을 때 침전물이 즉시 형성되었고 질소 대기하에서 여과하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(2-피리딜설파닐)벤조니트릴 비스-말레에이트 0.356 g을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.47-8.46 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 4H), 7.53-7.51 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.14 (s, 4H), 4.85 (m, 1H), 3.60-3.10 (m, 7H), 3.1-2.85 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.196 분(98%).
실시예 225
트랜스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(100 mL)중의 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.50g, 3.4mmol)의 혼합물을 4-(벤질옥시)페닐보론산(0.853g, 3.74mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.236g, 0.204mmol) 및 물(35 mL)중의 탄산나트륨(0.864g, 8.16mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 수성층에 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수(각각 500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올, 디클로로메탄중의 10% 메탄올, 디클로로메탄중의 20% 메탄올 및 디클로로메탄중의 30% 메탄올로 차례로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.817 g(49%)의 트랜스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.22 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.48-7.21 (m, 3H), 7.19-7.17 (d, 2H, 7= 8 Hz), 5.18 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 7H), 1.50-1.44 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.021분(95%).
실시예 226
트랜스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리스-말레에이트
트랜스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀
무수 에탄올(40 mL)중의 트랜스-3-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.806g, 1.62mmol)의 용액을 활성화 탄소상의 10중량% 팔라듐(0.161g, 0.324mmol) 및 암모늄 포르메이트(0.511g, 8.1mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에서 출발물질이 거의 발견되지 않았다. 활성화 탄소상의 10중량% 팔라듐(0.161g, 0.324mmol)을 첨가하고 추가로 1시간 교반하였으나, 여전히 산물을 거의 검출되지 않았다. 암모니아 포르메이트(0.204g, 3.24mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 고 진공하에 밤새 건조시켜 0.491 g(75%)의 트랜스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.74 (s, 1H), 8.2 (s,1H), 7.46-7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.92-6.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.64-4.58 (m, 1EI), 2.67-2.50 (m, 5H), 2.39-2.34 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=3.337 분(96%).
트랜스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리스-말레에이트
디메틸포름아미드(25 mL)중의 트랜스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀(0.100g, 0.245mmol)의 용액을 2-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)아미노]벤조니트릴(0.128g, 0.613mmol) 및 탄산칼륨(0.06.8g, 0.49mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 용액을 반응액에 첨가하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 용액(1 L)으로 세척하였다. 층을 분배하고 유기층을 물 및 염수(각각 500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 71 mg(48%)의 트랜스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴을수득하였다. 에틸 아세테이트중의 트랜스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴(0.071g, 0.119mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.042g, 0.358mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고 진공하에 건조시켜 트랜스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)-6-(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리스-말레에이트를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.25-7.23 (d, 2H, J= 8 Hz), 6.53-6.51 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.30-6.29 (m, 1H), 6.19-6.17 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.17 (s, 6H), 4.65-4.64 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 5H), 2.33 (br. s., 3 H), 2.01-1.96 (m, 8 Hz), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.181 분(95%).
실시예 227
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리스-말레에이트
4-브로모-2-메톡시아닐린
디클로로메탄(100 mL)중의 o-아니시딘(5.46g, 44.3mmol)의 용액을 -5℃에서 1시간에 걸쳐 조금씩 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(18.16g, 44.3mmol)로 처리하였다. 브롬화제를 첨가한 후, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수산화나트륨 용액(1N)을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 용액(1L)으로 세척하고, 물(750 mL)로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며, 감압하에 증발시켜 8.096 g(89%)의 4-브로모-2-메톡시아닐린을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ6.90 (s, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 3H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.635 분(89%).
N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
디클로로메탄(100 mL)중의 4-브로모-2-메톡시아닐린(8.096g, 40.04mmol)의 용액을 트리에틸아민(6.06g, 60.06mmol) 및 하이드로신나모일 클로라이드(7.08g, 42.04mmol)로 차례로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트중에용해시키고, 5N 염산 용액, 5N 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 조 물질(박층 크로마토그래피에 의한 두개 스폿)을 메탄올로 분쇄하였다. 미용해된 고체를 여과하여 6 g(50%)의 N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.17 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=7.491 분(97%).
3-메톡시-4-[(3-페닐프로파노일)아미노]페닐보론산
-78℃하의 무수 테트라하이드로푸란(30 mL)중의 N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(1.004g, 3mmol)의 용액을 헥산(4.7 mL, 7.5mmol)중의 1.6M n-부틸 리튬의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리-이소프로필 보레이트(1.05 mL, 4.5mmol)을 첨가하고, -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 아세톤/드라이 아이스 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5N 염산 용액(30 mL)으로 급랭하였다. 유기층을 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 산성 수성층에 첨가하였다. 층을 분배하고 수성층을 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발하였다. 조 산물을 용출제로서 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 구배를 디클로로메탄중의 15% 메탄올로 변경시켜 기저 산물을 제거하여 0.209 g(23%)의 3-메톡시-4-[(3-페닐프로파노일)아미노]페닐보론산을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.08 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 3H), 7.45-7.42 (s, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.74-2.70 (s, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.389 분(95%).
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리스-말레에이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20 mL)중의 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.268g, 0.607mmol)의 용액을 3-메톡시-4-[(3-페닐프로파노일)아미노]페닐보론산(0.200g, 0.669mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.042g, 0.036mmol) 및 물(10 mL)중의 탄산나트륨(0.154g, 1.46mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.035g, 0.03mmol)을 첨가하고 혼합물을밤새(15시간) 교반하였다. 유기층을 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄(6 L)중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이차적으로 용출제로서 디클로로메탄중의 20% 메탄올을 사용하여 슈펠코 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.132 g(38%)의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드를 수득하였다. 산물을 분취용 HPLC (Hypersil C18, 100x21mm 컬럼, 5um, 15-100% 아세토니트릴 구배, 8분간, 총 가동시간 10분, 완충액 50 mM 암모늄 아세테이트, 25mL/분)하여 정제하여 0.026 g의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(0.026g, 0.046mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.016g, 0.137mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소 대기하에 여과하고 고 진공하에 건조시켜 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리스-말레에이트를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.25 (s, 1H), 8.23-8.19 (m,2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.17 (s, 6H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.79-2.75 (m, SH), 2.67 (s, 4H), 2.10-1.99 (m, 8H), 1.59-1.56 (m, 3H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=4.844 분(90%).
실시예 228
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-N1-메틸-3-페닐프로판아미드
N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N1-메틸-3-페닐프로판아미드
0℃하의 디메틸포름아미드(20 mL)중의 N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(1.0g, 3mmol)의 용액을 분취용 세척된(헵탄으로 3회) 수소화나트륨(0.158g, 6.6mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.511g, 3.6mmol)를 적가하고 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응은 밤새 완결되지 않았다. 추가의 메틸 요오다이드(0.511g, 3.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 층을 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고,황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 3:1 헵탄:에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.729 g(70%)의 N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N1-메틸-3-페닐프로판아미드를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.330-7.326 (s, 1H), 7.235-7.178 (m, 2H), 7.161-7.116 (m, 3H), 7.058-7.040 (m, 2H), 3.811 (s, 3H), 3.002 (s, 3H), 2.753-2.708 (m, 2H), 2.282-2.204 (m, lI-), 2.138-2.061 (m, 1H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=7.366 분(96%).
N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N1-메틸-3-페닐프로판아미드
디메틸포름아미드(10 mL)중의 N1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N1-메틸-3-페닐프로판아미드(0.729g, 2.09mmol)의 용액을 이붕소 피나콜 에스테르(0.637g, 2.51mmol), 칼륨 아세테이트(0.615g, 6.27mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노페로센]디클로로팔라듐(II)(디클로로메탄과의 착물(1:1), 0.052g, 0.063mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 26시간 동안 교반한 다음, 추가로 이붕소 피나콜 에스테르(0.318g, 1.254mmol), 칼륨 아세테이트(0.312g, 3.135mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노페로센]디클로로팔라듐(II)(디클로로메탄과의 착물(1:1), 0.025g, 0.031mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켰다. 검정 고체에 디클로로메탄을 첨가한 다음, 셀라이트 패드 및 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 조 산물을 용출제로서 1:1 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.290 g(35%)의 N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N1-메틸-3-페닐프로판아미드 및 0.148 g(18%)의 단독결합된 부산물을 수득하였다. N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N1-메틸-3-페닐프로판아미드:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.33 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.30 (s, 12 H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.296 분(100%).
단독 결합된 중생성물1H NMR (DMSO, 400MHz) δ7.374 (s, 2H), 7.293-7.276 (m, 4H), 7.258-7.188 (m, 4H), 7.142-7.107 (m, 2H), 7.067-7.049 (m, 4H), 3.921 (s, 6H), 2.992 (s, 6H), 2.756-2.741 (m, 4H), 2.339-2.263 (m, 2H), 2.196-2.070 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm;5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=7.910 분(100%).
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-N1-메틸-3-페닐프로판아미드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.293g, 0.664mmol)의 용액을 3-메톡시-4-[메틸(3-페닐프로파노일)아미노]페닐]보론산(0.290g, 0.730mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.046g, 0.040mmol) 및 물(25 mL)중의 탄산나트륨(1.169g, 1.59mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수(각각 1L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 용출제로서 디클로로메탄중의 4% 메탄올, 디클로로메탄중의 8% 메탄올 및 디클로로메탄중의 12% 메탄올을 차례로 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이차적으로 디클로로메탄중의 30% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 슈펠코 섬광 크로마토그래피하여 0.037 g(10%)의 시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-N1-메틸-3-페닐프로판아미드를 수득하였다.1H NMR (CDC13, 400MHz) δ8.374 (s, 1H), 7.315-7.312 (m,1H), 7.285-7.213 (m, 3H), 7.174-7.087 (m, 4H), 5.795 (br. s., 2H), 4.965-4.922 (m, 1H), 3.892 (s, 3H), 3.213 (s, 3H), 2.948-2.918 (m, 2H), 2.667 (m, 6H), 2.455-2.349 (m, 10H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.867-1.845 (m, 2H), 1.718-1.710 (m, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=4.947 분(98%).
실시예 229
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 트리스-말레에이트
3급-부틸 N-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일-2-메톡시페닐)카바메이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(95 mL)중의 3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.667g, 6.04mmol)의 용액을 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(2.32g, 6.64mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.419g, 0.362mmol) 및 물(40 mL)중의 탄산나트륨(1.54g, 14.5mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고(100 mL) 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 L) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 증발시켜 3.71 g의 조 물질을 수득하였다. 조 산물을 용출제로서 디클로로메탄(4 L)중의 20% 메탄올, 디클로로메탄(1 L)중의 30% 메탄올 및 디클로로메탄(1 L)중의 1:1 메탄올을 차례로 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일-2-메톡시페닐)카바메이트 2.305 g(71%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.221 (s, 1H), 8.030 (s, 1H), 7.921-7.901 (m, 1H), 7.239-7.195 (m, 2H), 4.652-4.594 (m, 1H), 3.890 (s, 3H), 2.988-2.804 (m, 2H), 2.776-2.507 (m, 2H), 2.40-2.21 (m, 5H), 2.190 (s, 3H), 1.898-1.815 (m, 4H), 1.716-1.686 (m, 2H), 1.4821.446 (m, 11H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=4.541 분(98%); TLC (디클로로메탄중 20% 메탄올) Rt=0.4.
3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
0℃하의 디클로로메탄(26 mL)중의 3급-부틸 N-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일-2-메톡시페닐)카바메이트(2.298g, 4.28mmol)의 용액을 디클로로메탄(20 mL)중의 트리플루오로아세트산(9.2 mL)의 용액으로 처리하였다. 반응 용액을 0℃에서 20분간 교반한 후 빙욕을 제거하고 추가로 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 고 진공하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트(150 mL) 및 5 N 염산 용액(100 mL)을 오일에 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 5 N 염산 용액(400 mL)으로 추출하였다. 합한 수성층을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 50% 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 중화시켰다. 중화된 층을 디클로로메탄(700 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 증발시켜 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.769 g(95%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.189 (s, 1H), 7.048-7.043 (s, 1H), 7.004-6.980 (d. d., 1H, J = 1 Hz, J = 4 Hz), 6.775-6.755 (m, 1H), 5.039 (s, 2H), 4.605-4.565 (m, 1H), 3.831 (s, 3H), 2.992-2.882 (m, 2H), 2.882-2.794 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 5H), 2.149 (s, 3H), 1.876-1.849 (m, 4H), 1.727-1.698 (m, 2H), 1.486-1.448 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=2.83 분(99%).
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 트리스-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.450g, 1.03mmol)의 용액을 디클로로메탄(2.5 mL)중의 4-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.231g, 1.03mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 용액(10 mL)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 유기층을 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하고 층을 Empore 추출 카드리지를 사용하여 분리하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 조 화합물을 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.430 g(67%)의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(0.430g, 0.688mmol)의 뜨거운 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.240g, 2.07mmol)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 질소하에 여과한 다음, 고 진공하에 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 트리스-말레에이트 염을 수득하였다.1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.70 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.11 (s, 6H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 4H), 1.84 (m, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=4.999 분(100%).
실시예 230
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노(4-메틸피페라지노)메탄온 비스-말레에이트
0℃하에서 피리딘(5 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.300g, 0.780mmol)의 용액을 4-메틸-1-피페라진카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(0.127g, 0.780mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 당량의 4-메틸-1-피페라진카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(0.127g, 0.780mmol)을 첨가하고 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(10 mL)와 중탄산나트륨(5 mL) 포화 수용액을 고체에 첨가하였다. 층을 Empore 추출 카드리지를 사용하여 분리하였다. 유기층을 감압하에 제거하여 0.417 g의 조 물질을 수득하였다. 조 산물을 용출제로서 디클로로메탄중의 8% 메탄올, 디클로로메탄중의 15% 메탄올 및 디클로로메탄중의 20% 메탄올을 차례로 용출하면서 실리카 겔상에 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.178 g(45%)의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노(4-메틸피페라지노)메탄온을 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노(4-메틸피페라지노)메탄온(0.178g, 0.347mmol)의 뜨거운 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.081g, 0.693mmol)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 용매를 냉각시켰을 때, 침전물이 형성되었고, 이를 질소하에 여과하고 고 진공하에 건조시켜 0.124 g의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노(4-메틸피페라지노)메탄온 비스-말레에이트를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.257 (s, 1H), 7.661-7.639 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.441-7.42 (m, 2H), 7.210-7.112 (m, 5H), 6.142 (s, 4H), 4.963-4.908 (m, 1H), 3.784-3.754 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.7-3.2 (br. s., 11H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.922 (s, 3H), 2.161-2.138 (m, 2H), 1.989-1.93 (m, 2H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.159 분(97%).
실시예 231
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 트리스-말레에이트
-5℃하의 피리딘(7 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.398g, 0.912mmol)의 현탁액을 디클로로메탄(3 mL)중의 4-(디메틸아미노)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.167g, 0.912mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 2.5시간 교반하고 빙욕을 제거하였다. 1 N 수산화나트륨 용액(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 교반하였다. 유기층을 감압하에 제거하고, 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하였다. 층을 Empore 추출 카드리지를 사용하여 분리하였다. 유기층을 감압하에 제거하였다. 조 고체를 용출제로서 디클로로메탄중의 12% 메탄올+5% 수산화암모늄을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.284 g(53%)의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드(0.284g, 0.487mmol)의 뜨거운 용액과 몇 방울의 에탄올을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.169g, 1.46mmol)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 질소하에 여과하고 고 진공하에 건조시켜 0.409 g의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드 트리스-말레에이트를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.054 (s, 1H), 8.278 (s, 1H), 8.215-8.194 (m, 1H), 7.851-7.828 (m, 2H), 7.312-7.308 (m, 1H), 7.288-7.263 (m, 1H), 6.794-6.772 (m, 2H), 6.096 (s, 6H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.951 (s, 3H), 3.538 (s, 4H), 3.061 (s, 8H), 2.215-2.183 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=4.496 분(98%).
실시예 232-237
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 유도된 아미드
디클로로메탄(100 μL)중의 시판되고 있는 산 클로라이드(0.23mmol)을 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.050g, 0.115mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 급랭시켰다. 용매를 진공 및 질소 퍼지하에 슈펠코-다기관에서 제거하였다. 남은 고체를 분취용 HPLC하였다(Hypersil C18, 100x21 mm 컬럼, 5 μm, 15-100% 아세토니트릴 구배, 8분간, 총 가동 시간-10분, 완충액 50 mM 암모늄 아세테이트, 25mL/분). 고체에 디클로로메탄과 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 층을 Empore 추출 카드리지로 분배하여 상응하는 산물을 수득하였다. HPLC Perkin Elmer 페코스페어 C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분간, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분).
실시예 238
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시아닐리노)-2-페닐-1-에탄올
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.075g, 0.000172mol)과 스티렌 옥사이드(0.029g, 0.000172mol)을 24시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시아닐리노)-2-페닐-1-에탄올(0.05g, 0.0000089mol)을 회색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.20 (s, 1H) 4.78 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (m,1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.97분; MS: MH+=557.
중간체:
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스 또는 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원 알킬화를 위한 일반적인 절차
프로토콜 A:
시스 또는 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(시스 또는 트랜스 단독)(1 당량), 알데히드(1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수중의 중탄산나트륨 포화 용액으로 급랭시키며, 다시 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 목적하는 산물을 수득하였다.
프로토콜 B:
합성 및 정제(프로토콜 A) 후, 잔사를 디클로로메탄(1 mL)으로 분해시키고, Trikonex 컬럼(7 cm)상에 로딩하며, 디클로로메탄(5 mL)으로 용출하였다. 원하는 밴드(UV-검출)를 절단하고 화합물을 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민=90:5:5(10 mL)의 혼합물로 추출하고, 여과하며, 여액을 감압하에 농축하였다.
실시예 239
시스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.06 (br, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.65분; MS: MH+=517.
실시예 240
시스-5-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시아닐리노)메틸]-2-푸릴메탄올 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.06 (br, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.35 (d, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68(m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.91분; MS: MH+=547.
실시예 241
트랜스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트
트랜스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 프로토콜 A에 따라 제조하였다. 트랜스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 당량)을 에탄올(20 mL)중에 용해시키고, 용액을 환류 가열하였다. 말레산 용액(3 당량)을 한번에 첨가하고, 추가로 10분간 계속 환류하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 수거하며, 건조시켰다. 트랜스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.06 (br, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.16 (s, 4H), 5.65 (t, 1H), 4.67(m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.62분; MS: MH+=517.
실시예 242
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트
트랜스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트의 상기 제법과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.16 (m, 5H), 5.95 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.73분; MS: MH+=531.
시스- 또는 트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원적 알킬화를 위한 일반적 절차
프로토콜 C
시스- 또는 트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체...또는...)(1 당량), 알데히드(1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수중 중탄산나트륨 포화 용액으로 급랭시키며, 재차 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 목적하는 산물을 수득하였다.
실시예 243
시스-2-[2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]페녹시아세트산 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.17 (t, 1H), 6.83 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.78분; MS: MH+=571.
실시예 244
시스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.29분; MS: MH+=487.
실시예 245
시스-3-(4-[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.43 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1. 65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.86분; MS: MH+=501.
실시예 246
시스-3-{4-[(3-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.17분; MS: MH+=488.
실시예 247
시스-3-{4-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.00분; MS: MH+=537.
실시예 248
트랜스-3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400Mh) δ8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.45 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.96분; MS: MH+=487.
3-(4-아미노-페닐)-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원 알킬화를 위한 일반적인 절차
프로토콜 D
3-(4-아미노-페닐)-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 당량), 알데히드(1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수중 중탄산나트륨 포화 용액으로 급랭시키며, 재차 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 목적하는 산물을 수득하였다.
실시예 249
3-(4-[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노페닐)-1-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리드-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 D
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.07 (br, 2H), 6.76 (d, 1H),6.17 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (br, 5H), 2.15 (s, 3M, 1.91 (m, 7H), 1.69 (d, 2H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.97분; MS: MH+=531.
실시예 250
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(1-페닐에틸)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) N-(4-브로모페닐)-N-(1-페닐에틸)아민
-78℃로 냉각된 톨루엔(30 mL)중의 N-(4-브로모페닐)-N-(1-페닐메틸리덴)아민(1.0g, 0.00385mol)의 용액에 디메틸 에테르(5.5 mL)중의 메틸리튬의 1.4M 용액을 적가하면서 온도를 -75℃로 유지하였다. 용액을 -40℃로 가온하고 질소 대기하에 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적가하여 급랭시키고 층을 분리하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하에 농축시켜 N-(4-브로모페닐)-N-(1-페닐에틸)아민(1.03g, 0.00373mol)을 회색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.30 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.40 (d,3H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5.95) Rf0.27
b) N-(1-페닐에틸)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N,N-디메틸포름아미드(20 mL)중의 N-(4-브로모페닐)-N-(1-페닐에틸)아민(0.87g, 0.00315mol), 이붕소 피나콜 에스테르(0.96g, 0.00378mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.077g, 0.0000945mol) 및 칼륨 아세테이트(0.93g, 0.00945mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(60 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(7:93)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 N-(1-페닐에틸)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.3g, 0.00093mol)을 회색 고체로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.30 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.27 (s, 12H) ;
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5.95) Rf0.17
c) 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(1-페닐에틸)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
N-(1-페닐에틸)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.070g, 0.000235mol), 시스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.080g, 0.000181mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.012g, 0.000011mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.056g, 0.00045mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-{4-[(1-페닐에틸)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.062g, 0.0000984mol)을 회색 고체로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.44 (d, 3H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.96분; MS: MH+=511.
실시예 251 및 실시예 252
시스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트랜스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) N-(4-브로모페닐)-N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아민
광유(0.145g, 0.00362mol)중의 수소화나트륨의 60% 현탁액을 무수 디메틸설폭사이드(10 mL)중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.8g, 0.00362mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 10분간 교반하였다. 무수 디메틸설폭사이드(5 mL)중의 2-{[(4-보로페닐)이미노]메틸}페놀(0.4g, 0.00145mol)의 용액을 적하고 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 빙냉수(100 mL)에 넣고 디에틸 에테르(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 회색 고체로서 N-(4-브로모페닐)-N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아민(0.321g, 0.0011mol)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.34 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf0.52
b) N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N-(4-브로모페닐)-N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아민(1.65g,0.00569mol), 이붕소 피나콜 에스테르(1.73g, 0.00683mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.139g, 0.000171mol) 및 칼륨 아세테이트(0.81g, 0.0171mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(5:95)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.59g, 0.00176mol)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 5.95) Rf0.37
c) 시스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.080g, 0.000237mol), 시스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.087g, 0.000198mol),테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.014g, 0.000012mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.061g, 0.000495mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 이어서, 조 산물을 디클로로메탄중에 용해시키고, Trikonex 컬럼(7 cm)에 로딩한 다음, 디클로로메탄(5 mL)로 용출하였다. 원하는 밴드를 절단하고, 산물을 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(90:5:5, 10 mL)의 혼합물로 추출하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과하여 수거하며, 건조시켜 시스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.021g, 0.00004mol)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 6.90 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.39분; MS: MH+=525.
트랜스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
N-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.089g, 0.000265mol), 트랜스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.090g, 0.000204mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.014g, 0.000012mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.063g, 0.00051mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.078g, 0.000121mol)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 6.90 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.49 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.05분; MS: MH+=525.
실시예 253
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1-페닐-1-에탄온 디아세테이트
시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.6g, 0.00148mol) 및 브로모아세토페논(0.295g, 0.00148mol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 5분간 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.095g, 0.00074mol)을 적가하고 질소 대기하에 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1-페닐-1-에탄온 디아세테이트(0.401g, 0.00064mol)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.41 (br, 3H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.16분; MS: MH+=525.
실시예 254
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1-페닐-1-에탄올 디아세테이트
무수 메탄올(5 mL) 중의 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1-페닐-1-에탄온 디아세테이트(0.050g, 0.000077mol)의 용액 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드(0.018g, 0.0000477mol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 3시간 교반하면서 주변 온도로 가온하였다. 반응물에 아세트산을 적가하여 급랭시키고 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1-페닐-1-에탄올 디아세테이트(0.035g, 0.000054mol)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.31 (m, 7H), 6.69 (d, 2H), 5.41 (br, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 14H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.34분; MS: MH+=527.
실시예 255
시스-N-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]-N'-벤질우레아 아세테이트
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1 mL)에 용해시키고, 벤질 이소시아네이트(0.013g, 0.0001mol)를 첨가하며, 생성된 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-N-N[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸]-N'-벤질우레아 아세테이트(0.015g, 0.000022mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.57-7.27 (br, 10H), 7.04 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.39분; MS: MH+=630.
실시예 256
시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]벤즈아미드 아세테이트
시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.051g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1 mL)에 용해시키고, 벤조일 클로라이드(0.014g, 0.0001mol)를 첨가하며, 생성된 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]벤즈아미드 아세테이트(0.042g, 0.000062mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.07 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.78 (m, IM, 4.49 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.62분; MS: MH+=617.
실시예 257
시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]-1-벤젠설폰아미드 아세테이트
시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.051g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1 mL)에 용해시키고, 벤조일 클로라이드(0.018g, 0.0001mol)를 첨가하며, 생성된 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-N1-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]-1-벤젠설폰아미드 아세테이트(0.042g, 0.000048mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.58 (t, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.31분; MS: MH+=653.
실시예 258
시스-N-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]-N'-벤질우레아 아세테이트
시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.051g, 0.0001mol)을 무수 피리딘(1 mL)에 용해시키고, 벤질 이소시아네이트(0.013g, 0.0001mol)를 첨가하며, 생성된 용액을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-N-[4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]-N'-벤질우레아 아세테이트(0.019g, 0.000027mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.13 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.46 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.24 (d, 4H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.49분; MS: MH+=646.
시스-3-{4-[3-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 이의 유도체를 제조하는 프로토콜은 시스-3-{4-[4-(아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 이의 유도체를 제조하는 프로토콜과 동일하다.
실시예 259
시스-N1-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]벤즈아미드 디아세테이트
a) 시스-3-{4-[3-아미노메틸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.32분
b) 시스-3-{4-[4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]벤즈아미드 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.07 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.10 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.5-2.1(br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.58분; MS: MH+=617.
실시예 260
시스-N1-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]-1-벤젠설폰아미드 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.36분; MS: MH+=653.
실시예 261
시스-N-[3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]-N'-벤질우레아 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.35 (t, 1H),7.27-7.04 (m, 10H), 6.46 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.44분; MS: MH+=646.
실시예 262 및 실시예 263
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온 아세테이트
트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온
a) 2-(4-브로모아닐리노)-1-페닐-1-에탄온
N,N-디메틸포름아미드(200 mL)중의 4-브로모아닐린(7.42g, 0.0431mol) 및 2-브로모아세토페논(8.58g, 0.0431mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하고 반응 혼합물을 주변온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(150 mL)과 물(100 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르중에 현탁시키고, 침전물을 여과하여 수거하며, 건조시켜 2-(4-브로모아닐리노)-1-페닐-1-에탄온(10.03g, 0.0346mol)을 회색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.06 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.39
b) 2-(4-브로모아닐리노)-1-페닐-1-에탄올
무수 메탄올(200 mL)중의 2-(4-브로모아닐리노)-1-페닐-1-에탄온(3.50g, 0.0121mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(2.28g, 0.0603mol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 3시간 교반하면서 주변 온도로 가온하였다. 반응물에 아세트산을 적가하여 급랭시키고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키며, 잔사를 디클로로메탄(120 mL)와 물(85 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2-(4-브로모아닐리노)-1-페닐-1-에탄올(3.49g, 0.0117)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.39 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.81 (t, 1H), 5.47 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07 (m, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.22
c) 3-(4-브로모페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온
무수 디클로로메탄(32 mL)중의 2-(4-브로모아닐리노)-1-페닐-1-에탄올(0.74g, 0.00253mol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.01g, 0.00786mol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.092g, 0.00076mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(8 mL)중의 트리포스겐(0.38g, 0.00127mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 18시간 교반하면서 주변 온도로 서서히 가온하였다. 유기상을 수중 중탄산나트륨 포화용액(40 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3-(4-브로모페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온(0.62g, 0.00192mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.58 (s, 4H), 7.47 (m, 5H), 5.77 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.01 (t, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.28
d) 5-페닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸란-2-온
3-(4-브로모페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온(0.6g, 0.00189mol), 디보란 피나콜 에스테르(0.58g, 0.00226mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.046g, 0.000057mol) 및 칼륨 아세테이트(0.56g, 0.0057mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 5-페닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸란-2-온(0.19g, 0.00052mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.69 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (m, 5H), 5.77 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.01 (t, 1H), 1.27 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.19
e) 시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온 아세테이트
5-페닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸란-2-온(0.085g, 0.00023mol), 시스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.086g, 0.000194mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.013g, 0.000012mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.060g, 0.000485mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여정제하여 시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온 아세테이트(0.074g, 0.000121mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.47 (m, 5H), 5.82 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.09 (t, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.84분; MS: MH+=553.
f) 트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온
이 화합물은 시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-페닐-1,3-옥사졸란-2-온 아세테이트의 제조 방법과 유사한 합성 경로를 통해 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.47 (m, 5H), 5.82 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.1 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.49 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.72분; MS: MH+=553.
실시예 264
트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-벤질-1,3-옥사졸란-2-온 디아세테이트
a) 1-(4-브로모아닐리노)-3-페닐-2-프로판올
메탄올(40 mL)중의 4-브로모아닐린(1.75g, 0.0102mol) 및 2,3-에폭시프로필벤젠(1.77g, 0.0132mol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 1-(4-브로모아닐리노)-3-페닐-2-프로판올(2.2g, 0.00719mol)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.33 (m, 7H), 6.50 (d, 2I, 5.76 (t, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf0.29
b) 5-벤질-3-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸란-2-온
무수 디클로로메탄(64 mL)중의 1-(4-브로모아닐리노)-3-페닐-2-프로판올(1.90g, 0.00621mol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.48g, 0.0193mol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.152g, 0.00124mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(16 mL)중의 트리포스겐(0.92g, 0.0031mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 18시간 교반하면서 주변 온도로 서서히 가온하였다. 유기상을 수중 중탄산나트륨 포화용액(70 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 5-벤질-3-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸란-2-온(1.25g, 0.00377mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.12 (t, lH), 3.78 (t, 1H), 3.07 (d, 2H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.37
c) 5-벤질-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸란-2-온
5-벤질-3-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸란-2-온(1.25g, 0.00377mol), 디보란 피나콜 에스테르(1.15g, 0.00452mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.092g, 0.000114mol) 및 칼륨아세테이트(1.12g, 0.0113mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 5-벤질-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸란-2-온(1.03g, 0.0027mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.65 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.12 (t, lH), 3.78 (t, 1H), 3.07 (d, 2H), 1.28 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf0.25
d) 트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-벤질-1,3-옥사졸란-2-온 디아세테이트
5-벤질-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-옥사졸란-2-온(0.110g, 0.00029mol), 트랜스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.080g, 0.000181mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.012g, 0.000011mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.056g, 0.00045mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-벤질-1,3-옥사졸란-2-온 디아세테이트(0.049g, 0.000072mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 5.02 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.11 (d, 2H), 3.1 (br, 9H), 2.17 (s, 6H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H) O1. 49 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.13분; MS: MH+=567.
실시예 265
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-메틸-2-페닐프로판아미드 디아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)중의 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.1g,0.000246mol), α,α-디메틸페닐아세트산(0.045g, 0.000369mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.0036g, 0.000271mol)의 용액을 5분간 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.098, 0.00076mol)을 적가하며, 질소 대기하에 16시간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-메틸-2-페닐프로판아미드 디아세테이트(0.014g, 0.000021mol)을 백색 고체로 수득하였다.
lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.59분; MS: MH+=553.
실시예 266 및 실시예 267
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-2-페닐부탄산 아세테이트
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-3-페닐부탄산 아세테이트
a) 1-(4-브로모페닐)-3-페닐-2,5-피롤리딘디온
무수 벤젠(80 mL)중의 4-브로모아닐린(5.48g, 0.0318mol) 및 페닐석신산 무수물(5.89g, 0.0334mol)의 용액을 1시간 30분간 환류 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사에, 아세틸 클로라이드(60 mL)를 첨가하고, 용액을 1시간 30분간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수거하며, 디메틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 1-(4-브로모페닐)-3-페닐-2,5-피롤리딘디온(8.7g, 0.0264mol)을 회색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.72 (d, 2H), 7.40 (m, 7H), 4.33 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H) ;
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf0.34
b) 3-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2,5-피롤리딘디온
1-(4-브로모페닐)-3-페닐-2,5-피롤리딘디온(2.00g, 0.00602mol), 이붕소 피나콜 에스테르(1.85g, 0.00727mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.148g, 0.000182mol) 및 칼륨 아세테이트(1.784g, 0.0182mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 3-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2,5-피롤리딘디온(0.78g, 0.00207mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.79 (d, 2H), 7.40 (m, 7H), 4.33 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.31 (s, 12H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf0.21
c) 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-2-페닐부탄산 아세테이트 및
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-3-페닐부탄산 아세테이트
3-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2,5-피롤리딘디온(0.35g, 0.00093mol), 시스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.34g, 0.000733mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.053g, 0.000046mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.24g, 0.00193mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(14 mL)와 물(7 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-2-페닐부탄산 아세테이트(0.150g, 0.000233mol) 및 시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-3-페닐부탄산 아세테이트(0.11g, 0.000171mol)을 모두 백색 고체로 수득하였다.
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-2-페닐부탄산 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.76 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.54분; MS: MH+=583.
시스-4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-4-옥소-3-페닐부탄산 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.41 (d, 5H), 7.31 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.11분; MS: MH+=583.
실시예 268
시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸 시아나이드
a) 2-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세토니트릴
(4-브로모페닐)(페닐)메틸 시아나이드(0.604g, 0.00222mol), 이붕소 피나콜 에스테르(0.677g, 0.00266mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.054g, 0.000067mol) 및 칼륨 아세테이트(0.52g, 0.00666mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(80 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 2-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세토니트릴(0.110g, 0.000345mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.67 (d, 2H), 7.40 (m, 7H), 5.87 (s, 1M, 1. 31 (s, 12H);
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf0.18
b) 시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸 시아나이드
2-페닐-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세토니트릴(0.120g, 0.000376mol), 시스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.083g, 0.000188mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.013g, 0.000011mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.58g, 0.00047mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(페닐)메틸 시아나이드(0.025g, 0.0000494mol)을 회색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.95분; MS: MH+=507.
실시예 269
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트
a) N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-(4-브로모페닐)아민
4-브로모아닐린(3.9g, 0.0227mol)을 크실렌중의 2-클로로벤즈옥사졸(1.16g, 0.00755mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 가열하였다. 이를 주변 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)사이에 분배하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하고, 침전물을 여과하여 수거하며, 건조시켜 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-(4-브로모페닐)아민(1.48g, 0.00512mol)을 백색 고체로수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.78 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (t, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf0.34
b) N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-(4-브로모페닐)아민(0.800g, 0.00277mol), 이붕소 피나콜 에스테르(0.84g, 0.00332mol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.068g, 0.000083mol) 및 칼륨 아세테이트(0.81g, 0.0083mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 잔사에 첨가하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축시켜 남은 황색 오일을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과하여 수거하여 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.59g, 0.00176mol)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.80 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.68 (d, 2H),7.50 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 1.26 (s, 12H)
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf0.29
c) 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트
N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.073g, 0.000217mol), 시스-3-요오도-1-[(4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.080g, 0.000181mol), 테트라키스-(트리페닐)포스핀)팔라듐(0.012g, 0.000011mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.056g, 0.000453mol)의 혼합물을 질소 대기하에 에틸렌 글로콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 μm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 0.025g, 0.0000494mol)을 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트(0.082g, 0.000128mol)를 회색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.5-2.1 (br, 13H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.80분; MS: MH+=524.
중간체 A: 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤즈알데히드
DMF(15 mL)중의 2-(4-요오도페녹시)벤즈알데히드(1.31g, 4.03mmol, 1 당량), PdCl2(dppf)2(0.092g, 0.13mmol, 0.03 당량), 이붕소피나콜 에스테르(1.23g, 4.84 mol, 1.2 당량) 및 칼륨 아세테이트(1.19g, 12.1mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 80℃로 5.5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2(100 mL) 및 Et2O(100 mL)의 보조로 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔상에서 500 mL의 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]벤즈알데히드를 적갈색 오일(0.875g, 2.70mmol)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δ10.30 (1H, s), 7.87-7.89 (1H, m), 7.69-7.75 (3H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.05-7.22 (3H, m), 및 1.29 (12H, s).
실시예 270
2-[4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페녹시]아세트아미드
4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.050g, 0.17mmol, 1.0 당량), 디옥산(1.7 mL) 및 수소화나트륨(60%, 0.010g, 0.17mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 주변온도에서 10분간 교반하였다. 요오도아세트아민(0.031g, 0.17mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반한 다음, 110℃로 3.5시간 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2(5 mL) 및 Et2O(5 mL)의 보조로 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc로 분쇄하여 2-[4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페녹시]아세트아미드를 베이지 색 고체(0.045g, 0.13mmol)로 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 8.22 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.12 (2H, d), 5.20-5.25 (1H, m), 4.50 (2H, s), 2.02-2.10 (4H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.38분; MS: MH+=353.
실시예 271
메틸 5-[4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페녹시]-2-푸로에이트
4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.107g, 0.362mmol, 1.0 당량), DMSO(0.5 mL), 수소화나트륨(60%, 0.030g, 0.72mmol, 2.0 당량) 및 메틸-5-니트로-2-푸로에이트(0.062g, 0.36mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 90℃로 3시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(10 mL)에 부은 다음, CH2Cl2각각 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 KOH(50 mL)로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 적색 오일을 수득한 후, 이를 실리카겔 상에서 300 mL의 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 메틸 5-[4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페녹시]-2-푸로에이트를 적색 고체(0.070g, 0.17mmol)를 수득하였다.
1H NMR (d6DMSO, 400MHz) : δH 8. 24 (1H, s), 7.70-7.74 (2H, m), 7.35-7.39 (3H, m), 6.9 (2H, bs), 6.02 (1H, s), 5.22-5.26 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.01-2.11 (4H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 1.67-1.71 (2H, m).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=18,17분; MS: MH+=420.
실시예 272
5-[4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페녹시]-2-푸론산
50% EtOH:물(1:1)중의 5-[4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페녹시]-2-푸로에이트(0.030g, 0.072mmol, 1 당량)과 수산화나트륨(0.20g, 0.50mmol, 7 당량)의 혼합물을 80℃로 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1M HCl을 첨가하여 중화시키고, 20 mL씩의 CH2Cl2로 2회 추출한 다음, 20 mL씩의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 황색 오일을 수득한 다음, 이를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 담갈색 고체(0.009g, 0.022mmol)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 13.0 (1H, bs), 8.23 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.29 (1H, s), 6.03 (1H, s), 5.21-5.28 (1H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 1.89-1.90 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=6.45. MS: MH+=406.
실시예 273
1-사이클로펜틸-3-[4-(3-티에닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
DMF(7.2 mL)중의 4-(4-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페놀(0.212g, 0.718mmol, 1 당량), 탄산칼륨(0.060g, 0.43mmol, 0.6 당량), 구리분말(0.015g, 0.24mmol, 0.33 당량) 및 3-브로모티오펜(0.09 mL, 0.9mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 153℃로 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 농축하며, 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 담갈색 고체(0.060g, 0.16mmol)로서 1-사이클로펜틸-3-[4-(3-티에닐옥시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δH 9.77 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.73-7.74 (1H, m), 7.57 (2H, d, J= 4.5 Hz), 7.46-7.48 (1H, m), 7.15 (1H, d, J= 5.2 Hz), 6.96 (2H, d, J= 8.6 Hz), 5.24-5.30 (1H, m), 2.03-2.05 (4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.70-1.72 (2H, m).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=18.76분; MS: MH+=378.
실시예 274
시스-3-{3-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노아세테이트 염
시스-3-(3-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.107g, 0.263mmol, 1 당량), 빙초산(0.06 mL, 1.0mmol, 3.8 당량), 벤조[B]푸란-2-카복스알데히드(0.1g, 0.3mmol, 1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.212g, 1.0mmol, 3.8 당량) 및 디클로로에탄(2 mL)의 혼합물을 주변온도에서 4.5시간 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리하며, 수성층을 10 mL씩 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 황색 오일을 수득한 다음, 이를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 백색 고체(0.017g, 0.031mmol)로서 시스-3-{3-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노아세테이트 염을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 8.22 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 6.98 (1H, s), 6.79-6.84 (2H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 4.50 (2H, d, J= 5.6 Hz), 2.19-2.24 (14H, m), 2.05-2.07 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.60-1.75 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.99분; MS: MH+=537.
실시예 275
시스-3-{3-[디(2-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-3-(3-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.120g, 0.296mmol, 1 당량), 푸르푸랄(0.03 mL, 0.3mmol, 1.1 당량), 빙초산(0.07 mL, 1.1mmol, 3.8 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.314g, 1.48mmol, 5.0 당량) 및 디클로로에탄(2 mL)의 혼합물을 주변온도에서 60시간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화수용액(5 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하며, 수성층을 10 mL씩 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 황색 오일을 수득한 다음, 이를 실리카겔상에서 200 mL의 5% MeOH/CH2Cl2, 100 mL의 10% MeOH/CH2Cl2및 300 mL의 10:20:70% MeOH/Et3N/CH2Cl2로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 시스-3-{3-[디(2-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체(0.051g, 0.10mmol)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 8.22 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.31-7.35 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.39 (2H, s), 6.32 (2H, s), 4.77-4.80 (1H, m), 4.60 (4H, s), 2.23-2.39 (11H, m), 2.16 (3H, s), 2.05-2.07 (2H, m), 1.59-1.71 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.52분; MS: MH+=567.
실시예 276
시스-N-[2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]트리플루오로메탄설폰아미드 디아세테이트 염
0℃하의 시스-3-4-[2-(아미노메틸)페녹시]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.018g, 0.035mmol, 1당량)과 피리딘(0.4 mL)의 혼합물에 CF3SO2Cl(0.05 mL, 0.04mmol, 1.2당량)을 20초에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 오일상 황색 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-N-[2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤질]트리플루오로메탄설폰아미드 디아세테이트 염(0.004g, 0.006mmol)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 8.22 (1H, s), 7.61-7.67 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 4.77-4.81 (1H, m), 4.25 (2H, s), 2.09-2.54 (14H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 1.91 (6H, s), 1.57-1.74 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.15분; MS: MH+=645.
실시예 277
시스-2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈알데히드
수(7 mL)중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.970g, 2.20mmol, 1 당량), 2-[4-(4,4,5,5-테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.186g, 0.180mmol, 0.08 당량), DME(9 mM) 및 탄산나트륨 일수화물(0.655g, 5.30mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 85℃로 7시간 가열한 다음, 주변 온도로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)를 첨가하고, 용액을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. Et2O(35 mL)로 분쇄하여 시스-2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈알데히드를 회색 고체(0.830g, 1.62mmol)를 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 10.42 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.69-7.71 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.79-4.81 (1H, m), 2.18-2.55 (11H, m), 2.17 (3H, s), 2.05-2.09 (2H, m), 1.56-1.71 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.56분; MS: MH+=512.
실시예 278
시스-3-{3-[2-(1H-2-이미다졸릴)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
메탄올(1 mL)중의 시스-2-(3-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페녹시)벤즈알데히드(0.102g, 0.199mmol, 1당량), 글라이옥살(0.12 mL, 0.99mmol, 5 당량) 및 암모늄 아세테이트(0.078g, 0.99mmol, 5 당량)의 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 글라이옥살(0.20 mL, 1.6mmol, 8.3 당량)과 탄산암모늄(0.130g, 1.66mmol, 8.4 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스-3-{3-[2-(1H-2-이미다졸)페녹시]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 갈색 고체(0.010g, 0.018mmol)을 수득하였다.
1H NMR (d6DMSO, 400MHz) : δH 8.23 (1H, s), 8.11-8.13 (1H, dd, J = 7.7,1.9 Hz), 7.95 (1H, s), 7.66 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.23-7.27 (3H, m), 7.07-7.19 (3H, m), 4.77-4.82 (1H, m), 2.16-2.56 (11H, m), 2.14 (3H, s), 2.05-2.11 (2H, m), 1.55-1.71 (4H, m);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.43분; MS: MH+=550.
실시예 279
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-아닐리노아세트아미드
DMF(1.5 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.151g, 0.356mmol, 1 당량), 탄산칼륨(0.098g, 0.711mmol, 2 당량) 및 클로로아세틸클로라이드(0.04 mL, 0.5mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 주변 온도에서 20분간 교반한 다음, 아닐린(0.32 mL, 3.5mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액(10 mL)으로 세척하고, CH2Cl2(25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-아닐리노아세트아미드를 황색 고체(0.010g, 0.017mmol)로 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.30 (1H, s), 8.35-8.38 (1H, m), 8.21 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 6.64-6.66 (3H, m), 6.31-6.34 (1H, m), 4.77-4.81 (1H, m), 3.90 (2H, d, J= 6.0 Hz), 3.82 (3H, s), 2.21-2.51 (11H, m), 2.16 (3H, s), 2.06-2.08 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.37분; MS: MH+=570.
실시예 280
(2S)-3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}프로판-1,2-디올
1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol)의 용액에 (R)-(+)-글리시돌(이소프로판올중의 0.05M, 2.8 mL, 0.00014mol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 이동상으로서 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:7:91)에 이어서 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:10:88)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 (2S)-3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}프로판-1,2-디올(0.023g, 0.000053mol)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.31 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.90 (br, 2H), 5.60 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.80 (m, 2H).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6 mm; 25-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.6분 MS: MH+=433.
실시예 281
(2R)-3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}프로판-1,2-디올
실험 절차는 (S)-(-)-글리시돌을 이용한 (2S)-3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}프로판-1,2-디올의 합성과 유사하다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.36 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.65 (br, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.85 (m, 2H).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6 mm; 25-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.76분 MS: MH+=433.
실시예 282
3급-부틸 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
a) 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카복실레이트
무수 디메틸설폭사이드(30 mL)중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(2.62g, 0.012mol)과 수소화나트륨(0.44g, 0.011mol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 무수 디메틸설폭사이드(10 mL)중의 3급-부틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(2.0g, 0.010mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 30분간 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화수용액(60 mL)에 붓었다. 수상을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1x60 mL) 및 염수(1x50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카복실레이트(2.12g, 0.0099mol)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ3.74 (br, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (m, 2H)
TLC (에틸 아세테이트/디클로로메탄=20:80) Rf=0.57
3급-부틸 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
이소프로판올(40 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.4g, 0.0011mol)의 혼합물에 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카복실레이트(0.27g, 0.0013mol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 추가의 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카복실레이트(0.13g, 0.00061mol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 또한, 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카복실레이트(0.13g, 0.00061mol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(50 mL)중에 현탁시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1x50 mL) 및 염수(1x50 mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 이동상으로 메탄/디클로로메탄(5:95)에 이어서 메탄올/디클로로메탄(10:90)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.243g, 0.000425mol)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (br, 2H), 4.34 (br, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.89 (br, 2H), 3.18 (br, 2H), 2.91 (br, 2H), 1.60 (br, 2H), (s, 9H).
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6 mm; 25-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=10.7분 MS: MH+=572.
실시예 283
4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-피페리디놀
디클로로메탄(2 mL)중의 3급-부틸 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.090g, 0.00016mol)의 용액에 질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(10 mL)중의 트리플루오로아세트산의 20% 용액을 서서히 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 5N 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 첨가하여 pH 11로 만들었다. 수상을 디클로로메탄(2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1x60 mL) 및 염수(1x60 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-피페리디놀(0.045g, 0.000096mol)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.43 (br, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.28 (br, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.67 (m, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.5분; MS: MH+=472.
실시예 284
4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-1-메틸-4-피페리디놀
디클로로에탄(4 mL)중의 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-4-피페리디놀(0.035g, 0.000074mol)과 포름알데히드(0.006 mL, 수중 37%, 0.000082mol)의 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.022g, 0.000104mol)을 혼합물에 첨가하고 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 분자체(0.05g, 3A, 4-8 메쉬) 및 추가의 포름알데히드(0.006 mL, 수중 37%, 0.000082mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 50%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 4-(3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐메틸)-1-메틸-4-피페리디놀(0.020g, 0.000041mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.63 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.17 (m, 5H), 5.42 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.50 (m, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.5분; MS: MH+=486.
일반적인 절차:
아세토니트릴(2.5 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.06g,0.00017 mol, 1 당량), 상응하는 클로로아세트아미드(0.0005 mol, 3 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026 mol, 1.5 당량)의 혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1x10 mL) 및 염수(1x10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 상응하는 아미드를 수득하였다.
실시예 285
N-메틸-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
a) 클로로아세트아미드: N-메틸-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.35 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.80 (br, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.2분; MS: MH+=430.
실시예 286
N,N-디메틸-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
b) 클로로아세트아미드: N,N-디메틸-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.33 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.86 (br, 2H), 5.67 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.3분; MS: MH+=444.
실시예 287
N-이소프로필-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
c) 클로로아세트아미드: N-이소프로필-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.36 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.90 (br, 1H), 5.66 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 1.19 (d, 6H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.8분; MS: MH+=458.
실시예 288
N-(3-하이드록시프로필)-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
d) 클로로아세트아미드: N-(3-하이드록시프로필)-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.31 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.99 (br, 2H), 5.62 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.71 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.9분; MS: MH+=474.
실시예 289
에틸 2-[(2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세틸)아미노]아세테이트 (4037150)
e) 클로로아세트아미드: 에틸 2-[(2-클로로아세틸)아미노]아세테이트
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.65 (br, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.56 (br, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.29 (t, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.9분; MS: MH+=502.
실시예 290
N-벤질-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
f) 클로로아세트아미드: N-벤질-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, SH), 7.16 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.44 (s, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.7분; MS: MH+=506.
실시예 291
N,N-메톡시메틸-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
g) 클로로아세트아미드: N,N-메톡시메틸-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m,2H), 7.18 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.71 (m, 1H), 5.48 (br, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.18 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.5분; MS: MH+=460.
실시예 292
2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-1-모르폴리노-1-에탄온
h) 클로로아세트아미드: 2-클로로-1-모르폴리노-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.36 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.71 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.69 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 3.51 (s, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.3분; MS: MH+=486.
실시예 293
N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}아세트아미드
i) 클로로아세트아미드: N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-클로로아세트아미드
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ10.10 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.3분; MS: MH+=497.
실시예 294
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(1H-4-이미다졸릴)-1-에탄온
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol), 나트륨 2-(1H-4-이미다졸릴)아세테이트(0.0026g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(1H-4-이미다졸릴)-1-에탄온(0.018g, 0.00004mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.90 (br, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.92 (br, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.42 (s, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=467.
실시예 295
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-(1H-4-이미다졸릴)-1-프로판온
무수 N,N-디메틸포름아미드(13 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.10g, 0.00028mol), 3-(1H-4-이미다졸릴)프로판산(0.050g, 0.00035mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0068g, 0.00035mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.068g, 0.00053mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.038g, 0.00028mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(5 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-(1H-4-이미다졸릴)-1-프로판온(0.040g, 0.00008mol)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.96 (s, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (br, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.56 (br, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.57 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=481.
일반적인 절차
무수 N,N-디메틸포름아미드중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014 mol, 1 당량) 및 탄산칼륨(0.039g, 0.00028 mol, 2 당량)의 혼합물에 클로로아세틸클로라이드(0.031g, 0.00028 mol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후 아민(0.0014 mol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아민에 따라 1시간 30분 내지 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 상응하는 아세트아미드를 수득하였다.
실시예 296
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-에탄온
a) 아민: 2-아미노-1-에탄올
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.57 (br, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.92 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=460.
실시예 297
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-에탄온
b) 아민: 2-메톡시-1-에탄아민
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.88(t, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=474.
실시예 298
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(3-하이드록시프로필)아미노]-1-에탄온
c) 아민: 3-아미노-1-프로판올
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=474.
실시예 299
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1-에탄온
d) 아민: 3-아미노-1,2-프로판디올
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.45 (m, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.6분; MS: MH+=490.
실시예 300
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(테트라하이드로-2-푸라닐메틸)아미노]-1-에탄온
e) 아민: 테트라하이드로-2-푸라닐메탄아민
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.3분; MS: MH+=500.
실시예 301
f) 아민: 2-피페리디노-1-에탄아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(2-피페리디노에틸)아미노]-1-에탄온
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.36 (m, 6H), 1.49 (m, 4H), 1.36 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.4분; MS: MH+=527.
실시예 302
g) 아민: N,N,N-트리메틸-1,2-에탄디아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]-1-에탄온
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 5.75 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4. 40 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.75 (br, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.29 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.4분; MS: MH+=501.
실시예 303
h) 아민: N,N-디메틸-1,2-에탄디아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1-에탄온 아세테이트
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.33 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 5.81 (br, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.59 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=487.
실시예 304
i) 아민: N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[메틸(1-메틸-4-피페리딜)아미노]-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.36 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m,2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.58 (br, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.97 (br, 2H), 2.51 (br, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (br, 2H), 1.79 (br, 2H), 1.65 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.1분; MS: MH+=527.
실시예 305
j) 아민: 2-모르폴리노-1-에탄아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 5.86 (m, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.67 (m, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.57 (br, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.1분; MS: MH+=529.
실시예 306
k) 아민: 3-모르폴리노-1-프로판아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[(3-모르폴리노프로필)아미노]-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.83 (br, 2H), 2.52 (br, 6H), 1.80 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.9분; MS: MH+=543.
실시예 307
1) 아민: 3-(1H-1-이미다졸릴)-1-프로판아민
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.37 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.62 (br, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.62 (m, 3H), 4.07 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 2. 58 (t, 2H), 1.97(m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=524.
실시예 308
m) 아민: 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논
1-{3-[(2-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-옥소에틸)아미노]프로필}-2-피롤리디논
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 3.42 (m, 6H), 2.79 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=541.
실시예 309
n) 아민: 4-피페리디놀
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(4-하이드록시피페리디노)-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 5.57 (br, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.73 (br, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.91 (br, 2H), 2.38 (br, 2H), 1.95 (br, 2H), 1.62 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.9분; MS: MH+=500.
실시예 310
o) 아민: 4-피페리디닐메탄올
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[4-(하이드록시메틸)피페리디노]-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.36 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.64 (br, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.49 (br, 1H), 1.30 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=514.
실시예 311
p) 아민: 1-(2-메톡시에틸)피페라진
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페리디노]-1-에탄온
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.43 (br, 8H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=543.
실시예 312
q) 아민: 모르폴린
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-모르폴리노-1-에탄온
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.44 (m, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.6분; MS: MH+=486.
실시예 313
r) 아민: 1-메틸피페라진
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(4-메틸피페라지노)-1-에탄온
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.45 (br, 6H), 2.16 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=499.
실시예 314
s) 아민: 4-피페리디노피페리딘
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-[4-(피페리드-1-일)피페리디노]-1-에탄온
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.88 (m, 4H), 2.38 (br, 4H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.61 (br, 2H), 1.43 (br, 6H), 1.34 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.2분; MS: MH+=567.
실시예 315
t) 아민: 1H-이미다졸
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(1H-1-이미다졸릴)-1-에탄온
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.31 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.10 (m, 3H), 5.90 (br, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.2분; MS: MH+=467.
실시예 316
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol), 2-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]아세트산(0.0033g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트(0.022g, 0.00004mol)을 소득하였다. 고체를 디클로로메탄(2 mL)중에 용해시키고, 디클로로메탄(4 mL)중의 트리플루오로아세트산의 25% 용액을 0℃에서 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수산화나트륨 5N 수용액을 0℃에서 첨가하여 pH 11로 만들었다. 수상을 디클로로메탄(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1x60 mL) 및 염수(1x60 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트(0.022g, 0.00004mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.75 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.9분; MS: MH+=430.
실시예 317
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(디메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol), 2-(디메틸아미노)아세트산(0.0018g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-2-(디메틸아미노)-에탄온 아세테이트(0.022g, 0.00004mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.89 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.6분; MS: MH+=444.
실시예 318
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-(디에틸아미노)-1-프로판온
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol), 3-(디에틸아미노)프로피온산 하이드로클로라이드(0.0032g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.068g, 0.00053mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-(디에틸아미노)-1-프로판온(0.025g, 0.00005mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 0.95 (m, 6H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.3분; MS: MH+=486.
실시예 319
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-(메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.054g, 0.00014mol), 2-[(3급-부톡시카보닐)(메틸)아미노]아세트산(0.0033g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 3급-부틸 N-(2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-옥소에틸)-N-메틸카바메이트를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄(2 mL)중에 용해시키고, 디클로로메탄(4 mL)중의 트리플루오로아세트산의 25% 용액을 0℃에서 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수산화나트륨 5N 수용액을 0℃에서 첨가하여 pH 11로 만들었다. 수상을 디클로로메탄(2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1x60 mL) 및 염수(1x60 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-(메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트(0.010g, 0.00002mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 5H), 4.94 (br, 1H), 4.53 (br, 1H), 3.99 (br, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.21 (br, 1H), 2.85 (br, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (br, 1H), 1.96 (br, 3H), 1.85 (s,3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.1분; MS: MH+=458.
실시예 320
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.054g, 0.00014mol), 2-(디메틸아미노)아세트산(0.0018g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-(디메틸아미노)-1-에탄온(0.031g, 0.00007mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 4.97 (br, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.22 (br, 1H), 3.25 (br, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.83 (br, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (br, 1H), 1.90 (br, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.3분; MS: MH+=472.
실시예 321
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-(디에틸아미노)-1-프로판온 아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.054g, 0.00014mol), 3-(디에틸아미노)프로피온산 하이드로클로라이드(0.0032g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0034g, 0.000175mol), N,N'-디이소프로필에틸아민(0.068g, 0.00053mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-(디에틸아미노)-1-프로판온 아세테이트(0.038g, 0.00006mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 4.97 (br, 1H), 4.52 (br, 1H), 4.03 (br, 1H), 3.27 (br, 1H), 2.80 (br, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.49 (m, 8H), 2.11 (br, 1H), 1.95 (br, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.93 (m, 6H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.7분; MS: MH+=514.
일반적인 절차
무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00013 mol, 1 당량) 및 탄산칼륨(0.036g, 0.00026 mol, 2 당량)의 혼합물에 클로로아세틸클로라이드(0.028g, 0.00026 mol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후 아민(0.0013 mol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8μm, 250x21.1 mm; 5%-100%-0.1M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하여 상응하는 아세트아미드를수득하였다.
실시예 322
a) 아민: 모르폴린
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-모르폴리노-1-에탄온 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 4.47 (br, 1H), 4.19 (br, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.83 (br, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.25 (br, 1H), 1.99 (br, 3H), 1.89 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.7분; MS: MH+=514.
실시예 323
b) 아민: 1-메틸피페라진
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-(4-메틸피페라지노)-1-에탄온 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.44 (m, 2H),7.16 (m, 5H), 4.99 (m, 1H), 4.47 (br, 1H), 4.19 (br, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 2.33 (br, 6H), 2.22 (br, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.94 (br, 3H), 1.89 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.3분; MS: MH+=527.
실시예 324 및 실시예 325
시스 및 트랜스 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트산
a) 시스 및 트랜스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트
무수 테트라하이드로푸란(10 mL)중의 산 세척된 아연 분진(0.350g, 0.00535mol)과 염화제일구리(0.053g, 0.000535mol)의 현탁액을 30분간 환류 가열하였다. 가열을 중단하고, 즉시 테트라하이드로푸란(10 mL)중의 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.261g, 0.00134mol)의 용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 이어서 혼합물의 나머지를 적하였다. 혼합물을 30분간 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산온(0.200g, 0.00053mol)의 용액을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서교반하였다. 미반응된 아연을 여과하여 제거하고, 에테르(3x5 mL)로 세척하였다. 여액을 물(3x5 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 건조시켰다. 조 물질은 1:1의 시스:트랜스를 함유하였다. 이성체를 디클로로메탄/메탄올(98:2)로 용출하면서 실리카에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 분리하였다. 용매를 진공하에 제거하여 극성이 보다 약한 트랜스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트를 백색 고체(0.092g, 0.00018mol)로서, 극성이 보다 강한 시스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트를 백색 고체(0.049g, 0.000096mol)을 수득하였다.
시스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.11-7.20 (m, 5H), 4.70-4.84 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.89-2.12 (m, 4H), 1.51-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37-1.42 (m, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=19.31분; MS: MH+=516.
트랜스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.11-7.20 (m, 5H), 4.45-4.61 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=19.64분; MS: MH+=516.
시스 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트산
시스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트(0.092g, 0.000178mol)을 디클로로메탄(10 mL)중의 20% 트리플루오로아세트산 용액과 질소 대기하에 실온에서 45분간 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL)중에 용해시키고 물(3x10 mL)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(25 mL)중에 현탁시키고 동결건조시켜 시스 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트산을 백색 분말(0.078g, 0.000170mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.32 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11-7.22 (m, 5H), 4.62-4.67 (m, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.27-2.43 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 6H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.65분; MS: MH+=460.
트랜스 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트산
트랜스 3급-부틸 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세테이트(0.049g, 0.000096mol)을 디클로로메탄(10 mL)중의 20% 트리플루오로아세트산 용액과 질소 대기하에 실온에서 45분간 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL)중에 용해시키고 물(3x10 mL)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(25 mL)중에 현탁시키고 동결건조시켜 트랜스 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트산을 백색 분말(0.038g, 0.000083mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.36 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11-7.22 (m, 5H), 4.72-4.79 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.91-2.09 (m, 6H), 1.61-1.65 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.46분; MS: MH+=460.
실시예 326
트랜스 1-{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.37-7.39 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 5H), 5.42-5.47 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=21.92분; MS: MH+=478.
실시예 327
[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]하이드로시메틸)사이클로부틸]메탄올
a)디에틸 3-[메틸설포닐)옥시]-1,1-사이클로부탄디카복실레이트
피리딘(7 mL)중의 디에틸 3-하이드록시-1,1-사이클로부탄디카복실레이트(0.268g, 0.00116mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.11 mL, 0.160g, 0.00140mol)를 2℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 4시간 교반한 다음, 빙수(20 mL)에 붓고 에틸 에테르(2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 디에틸 3-[메틸설포닐)옥시]-1,1-사이클로부탄디카복실레이트(0.302g, 0.00102mol)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 5.08-5.11 (m, 1H), 4.23 (q, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.98-3.03 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 1.27 (t, 6H).
b)디에틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1,1-사이클로부탄디카복시레이트
N,N-디메틸포름아미드(5 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.129g, 0.00042mol)의 용액을 디에틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1,1-사이클로부탄디카복실레이트(0.150g, 0.00051mmol) 및 탄산세슘(0.166g, 0.00051mmol)과 70℃에서 5일간 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(98:2)로 용출하면서 실리카상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 디에틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1,1-사이클로부탄에디카복시레이트(0.060g, 0.00012mol)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.12-7.21 (m, 5H), 5.38-5.42 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 6H).
c)[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-(하이드로시메틸)사이클로부틸]메탄올
테트라하이드로푸란(10 mL)중의 디에틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1,1-사이클로부탄에디카복시레이트(0.045g, 0.000089mol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.010g, 0.000270mol)을 수득하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 물(1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®521을 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 물(15 mL)과 에틸 아세테이트(15 mL)사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 분취형RP-HPLC(Rainin C18, 8μm, 300Å, 25 cm; 40% 이소크래틱, 5분간에 이어서 40%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 30분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 [3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-(하이드로시메틸)사이클로부틸]메탄올을 백색 고체(0.007g, 0.000017mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.22 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.11-7.20 (m, 5H), 5.28-5.34 (m, 1H), 4.76 (t, 1 H), 4.58 (t, 1H), 3.55 (d, 2H) 3.47 (d, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.81분; MS: MH+=418.
실시예 328-334
아릴 알킬 시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 동족체의 합성을 위한 일반적인 절차
이들 화합물은 아릴 알킬 시스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 동족체의 합성에 대해 상기된 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 335
N2-(4-{4-아미노-1-{4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜설폰아미드 말레에이트 염
이 화합물은 시스 및 트랜스-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 사용하여 말레에이트 염으로서 합성하였다.
HPLC-RT: 12.39분 (유속: 1mL/분, λ=254 nm, 구배: 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 20분간; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z (MH+)=606.1.
실시예 336
1-(4-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}피페리디노)-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
a) 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
3급-부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(20g, 100.4mmol)을 메탄올(250 mL)중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(3.8g, 100.4mmol)을 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로부터 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔여 시럽을 3:1 디클로로메탄/이소프로판올(400 mL)중에 용해시켰다. 유기층을 수성 1N 수산화나트륨(200 mL)중에 용해시켰다. 수성층을 3:1 디클로로메탄/이소프로판올(3x150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(400 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트를 담황색 시럽(20g, 100.4mmol)로 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) : δ1.21-1.28 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 3H), 4.68 (d, 1H).
b) 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(17.3g, 66.33mmol)을 테트라하이드로푸란(800 mL)중에 현탁시키고, 테트라하이드로푸란(300 mL)과 트리페닐포스핀(34.8g, 132.66mmol)중의 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(20g, 99.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(23.1g, 132.66mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응액을 감압하에 농축시켜 조 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트를 오렌지색 오일(69.44 g)로서 수득하였다. HPLC-RT: 14.29분 (유속: 1mL/분, λ=254 nm, 구배: 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 20분간; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼).
c) 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 염
조 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(69.4g, 156.30mmol)을 아세톤(900 mL)중에 용해시키고, 6N 수성 염산(300 mL)를 서서히 적가하였다. 반응액을 45℃로 가열하여 침전물을 수득하였다. 1.5시간 후, 침전물을 진공 여과하여 수거하고, 최소 아세톤으로 세척한 다음, 동결건조기에서 건조시켜 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 염을 황색 고체(16.61g, 39.8mmol)로서 수득하였다. HPLC-RT: 6.16분 (유속: 1mL/분, λ=254 nm, 구배: 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 20분간; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z (MH+)=345.0.
d) 1-[4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드 염(3g, 7.19mmol)을 디클로로메탄(350 mL)중에 현탁시킨 다음, N,N-디메틸 글리신(1.02g, 9.88mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(1.08g, 7.91mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.89g, 9.89mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필아민(5.06g, 39.2mmol)을 4일가에 걸쳐 첨가하였다. 반응액을 디클로로메탄(300 mL)로 희석시킨 다음, 물(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-[4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온(2.74g, 6.39mmol)을 갈색 고체(2.74g, 6.39mmol)을 수득하였다. HPLC-RT: 7.40분 (유속: 1mL/분, λ=254 nm, 구배: 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 20분간; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z (MH+)=430.3.
e) 1-(4-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}피페리디노)-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
1-[4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온(100 mg, 0.233mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(10 mL)와 물(1.5 mL)중에 용해시켰다. N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(103 mg, 0.291mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(13 mg, 0.051mmol) 및 탄산나트륨(62 mg, 0.583mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃로 24시간 가열하였다. 반응액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(100 mL)과 최소 물사이에 분배하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 디에틸에테르(25 mL)로 분쇄하여 황갈색 고체(172 mg)를 수득하였다. RP-HPLC하여 정제(Waters PrepLC 4000, 유속: 10mL/분. λ=254 nm 구배: 15% 내지 35% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 40분간; Deltapak C18, 300Å, 15 μm, 40x100 mm 컬럼)하여 1-(4-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}피페리디노)-2-(디메틸아미노)-1-에탄온을 회색 고체(64 mg, 0.121mmol)을 수득하였다. HPLC-RT: 7.27 분 (유속: 1mL/분 λ=254 nm 구배: 5% 내지 95% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 20분간; Waters Symmetry Shield C18, 3.5 μm, 50x2.1 mm 컬럼); m/z(MH+)=530.2.
실시예 337
1-(4-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}피페리디노)-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
HPLC-RT: 10.09 분 (유속: 1mL/분 λ=254 nm 구배: 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 20분간; Deltapak C18, 300Å, 5 μm, 150x3.9 mm 컬럼); m/z(MH+)=546.2.
실시예 338-364
a) 알킬의 대표적인 절차: 수소화나트륨(60%, 0.138g, 3.45mmol)을 DMF(9 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.750g, 2.87mmol)의 현탁액에 첨가하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 알킬 브로마이드(4.03mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 물(25 mL) 및 에테르/석유 에테르(4:1, 50 mL)로 차례로 분쇄하여 생성물을 수득하였다.
b) 스즈끼 결합의 대표적인 절차: N,N-디메틸포름아미드(12 mL)과 물(2 mL)중의 아릴 요오다이드(2.28mmol), 3급-부틸-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.08g, 3.19mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.105g, 0.091mmol), 중탄나트륨(0.478g, 5.69mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 염화나트륨 포화수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(30 mL)사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 이동상으로서 에틸 아세테이트/헵탄(9:1)을 사용하여 실리카겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 보호된 아닐린 산물을 수득하였다.
c) 탈보호의 대표적인 절차: 디옥산(4M, 6 mL)과 에탄올(6 mL)중의 염화수소의 용액을 함유한 50 mL 플라스크에 보호된 아닐린(1.05mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 에어 콘덴서를 장착하고, 혼합물을 질소대기하에 50℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 수성 염산(0.5 M, 30 mL)과 에테르(20 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 버렸다. 수성층을 중탄산나트륨 포화수용액(30 mL)으로 염기성화하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 아닐린 산물을 수득하였다.
d) 설포닐화의 대표적인 절차: 아닐린(1.0mmol)을 피리딘(5 mL)중의 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.263g, 1.07mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(0.005g, 0.041mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 3일간 교반하였다. 메탄올/디클로로메탄(1:19, 100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 중포화수용액(3x10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 설폰아미드 산물을 수득하였다.
e) 트랜스에스테르화의 대표적인 절차: 에틸 에스테르(2.76mmol)를 트리에틸아민(3.8 mL, 28mmol)과 메탄올(30 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기에 환류콘덴서를 장착하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 75℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응액을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 메틸 에스테르 산물을 수득하였다.
f) 트랜스에스테르화의 대안 절차: 메탄올(2 mL)중의 에틸 에스테르(0.279mmol)과 나트륨 메톡사이드(0.015g, 0.279mmol)의 용액을 밀봉관에서 75℃로 2시간동안 가열하였다. 반응액을 주변 온도로 냉각시켰다. 메탄올/디클로로메탄(1:19, 100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 반포화수용액(3x10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 메틸 에스테르 산물을 수득하였다.
g) 아미드 형성의 대표적인 절차: 재밀봉 가능한 쉴렌크 플라스크에서 에스테르(0.056mmol)을 아민 용매(1 mL)중에 현탁시켰다. 플라스크를 테플론 스크루캡으로 밀봉하고 80℃로 2시간 가열하였다. 반응액을 주변 온도로 냉각하여 아미드 산물을 수득하였다.
h) 1급 아미드 형성의 대표적인 절차: 밀봉 가능한 쉴렌크 플라스크를 메틸 에스테르(0.086mmol)로 충진시켰다. 암모니아로 포하된 메탄올 용액(1 mL)을 첨가하고, 쉴렌크 플라스크를 밀봉한 다음, 90℃로 24시간 가열하였다. 반응액을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 1급 아미드 산물을 수득하였다.
i) 우레아 형성의 대표적인 절차: 아닐린(0.152mmol)을 피리딘(1 mL)중에 용해시키고, 용액을 -20℃로 냉각시켰다. m-톨릴 이소시아네이트(0.143mmol)을 첨가하고, 용액을 주변 온도로 자연히 가온하였다. 6시간 후, 산물을 감압하에 농축시켜 우레아 산물을 수득하였다.
실시예 338
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 브로모아세테이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호 및 설포닐화의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt12.4-13.9 분)하여 정제하여 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-]아세테이트를 백색 고체(0.011g, 0.020mmol)로서 수득하였다: RP-HP(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt9.78분
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (qt, 2H), 1.20 (t, 3H); MS: MH+539.
실시예 339
N1-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트를 아미드 형성을 위한 대표적인 절차를 사용하여 모르폴린으로 처리하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt9.3-9.8 분)하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 백색 고체(0.005g, 0.009mmol)로서 수득하였다: RP-HP(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt8.22분
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.97 (br, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.5 (m, 8H) ; MS: MH+580.
실시예 340
N1-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트를 아미드 형성을 위한 대표적인 절차를 사용하여 1-메틸피페라진으로 처리하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt6.4-7.0 분)하여 정제하여 N1-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 백색 고체(0.005g, 0.009mmol)로서 수득하였다: RP-HP(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt6.83분
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2. 30 (s, 3H), MS: MH+593.
실시예 341
N1-[(1R,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-N1-메틸-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(0.75 mL)중의 (+)-슈도에페드린(0.037g,0.224mmol)의 용액을 n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M, 0.060 mL, 0.150mmol)의 용액으로 처리하였다. 20분 후, 이 용액을 캐뉼라를 통해 N,N-디메틸포름아미드(0.75 mL)중의 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.040g, 0.074mmol)의 용액으로 옮겼다. 생성된 용액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이를 주변 온도로 냉각시킨 다음, 메탄올/디클로로메탄(1:9, 50 mL)과 물(15 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt11.88-12.65 분)하여 정제하여 N1-[(1R,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-N1-메틸-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드를 회색 고체(0.010g, 0.015mmol)로서 수득하였다: RP-HPLC(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt9.63 분; MS:(MH)+658.
실시예 342
N1-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-N1-메틸-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드
상기와 유사한 절차를 사용하여, (+)-에페드린 하이드로클로라이드(0.061g, 0.302mmol) 및 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.054g, 0.10mmol)을 합쳤다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt11.4-11.9 분)하여 정제하여 N1-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-N1-메틸-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드를 회색 고체(0.010g, 0.015mmol)로서 수득하였다: RP-HPLC(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt9.63 분; MS:(M-H)-656.
실시예 343
N1-[4-(4-아미노-1-{2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-옥소에틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드
상기와 유사한 절차를 사용하여, (R)-피롤리딘메탄올(0.038 mL, 0.385mmol)과 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.060g, 0.111mmol)을 합쳤다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간,21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt8.45-9.90 분)하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-{2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-옥소에틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 회색 고체(0.024g, 0.040mmol)로서 수득하였다: RP-HPLC(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt8.05 분; MS:(M-H)-592.
실시예 344
N1-[4-(4-아미노-1-{2-[(2R)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-피롤릴]-2-옥소에틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드
상기와 유사한 절차를 사용하여, (S)-피롤리딘메탄올(0.038 mL, 0.385mmol)과 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.060g, 0.111mmol)을 합쳤다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt8.15-9.70 분)하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-{2-[(2R)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-옥소에틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 회색 고체(0.022g, 0.037mmol)로서 수득하였다: RP-HPLC(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt7.98 분; MS:(M-H)-592.
실시예 345
메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트
트랜스에스테르화의 대표적인 절차를 사용하여, 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(1.49g, 2.79mmol)을 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 조 물질을 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt11.0-12.3 분)하여 정제하여 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트를 백색 고체(0.016g, 0.030mmol)로서 수득하였다: RP-HPLC(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt9.22분
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (m, 2H),7.60 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) ; MS: MH+525.
실시예 346
2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트산
재밀봉가능한 쉴렌크 플라스크에서, 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.030g, 0.057mmol)를 메탄올/물(1:1, 1 mL)중에 용해시켰다. 플라스크를 테플론 스크루캡으로 밀봉하고, 90℃로 가열하였다. 2일 후 반응액을 주변 온도로 냉각시켰다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt6.3-6.7 분)하여 정제하여 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트산을 백색 고체(0.006g, 0.030mmol)로서 수득하였다: RP-HP(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼) Rt6.42분
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 4.59 (s, 2H); MS: (M-H)-509.
실시예 347
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드
아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.035g, 0.067mmol)과 N,N-디메틸에틸렌디아민(1 mL)의 반응에 사용하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt6.85-7.45 분)하여 정제하여 N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드를 회색 고체(0.008g, 0.014mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.20 (br, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.90 (br, 2H), 4. 96 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.07 (s, 6H); MS: (M-H)-579.
실시예 348
N1-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드
아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.035g, 0.067mmol)과 N,N-디에틸에틸렌디아민(1 mL)의 반응에 사용하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt7.12-7.98 분)하여 정제하여 N1-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드를 회색 고체(0.017g, 0.028mmol)로서 수득하였다.
lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.22 (s, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.31 (m, 3H); 6.95 (br, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.05 (t, 6H) ; MS: (M-H)-607.
실시예 349
2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트
아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.035g, 0.067mmol)과 N,N-디메틸에탄올아민(1 mL)의 반응에 사용하였다.분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt7.50-8.07 분)하여 정제하여 2-(디메틸아미노)에틸]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트를 회색 고체(0.008g, 0.014mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (d, lH), 7.48 (t, 1H), 7.32 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.39 (s, 6H); MS: (M-H)-580.
실시예 350
N1-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드
아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.025g, 0.048mmol)과 3-(디메틸아미노)프로필아민(1 mL)의 반응에 사용하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt6.7-7.3 분)하여 정제하여 N1-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드를 회색 고체(0.015g, 0.025mmol)로서 수득하였다.
lH NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2. 50 (s, 6H), 1.73 (m, 2H) ; MS (M-H)-593.
실시예 351
2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드
1급 아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.045g, 0.086mmol)를 상응하는 1급 아미드로 전환시키는데 사용하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt6.9-8.5 분)하여 정제하여 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세트아미드를 회색 분말(0.015g, 0.029mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.83 (br, 2H), 8.84 (br, 1H), 7.93 (s, 1H),7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 1H) ; 3.87 (s, 2H) ; MS (M-H)-508.
실시예 352
에틸 2-[4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 브로모아세테이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호 및 우레아 형성의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt12.1-13.5 분)하여 정제하여 에틸 2-[4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트를 황색 분말(0.015g, 0.032mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.07 (br, 1H), 8.73 (br, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (qt, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.21 (t, 3H); MS: (M-H)-462.
실시예 353
N-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아
에틸 2-[4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.025g, 0.054mmol)를 트랜스에스테르화의 대표적인 절차를 사용하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 이 산물을 모르폴린(1 mL)중에 용해시키고, 용액을 밀봉관에서 50℃로 2일간 가열하였다. 반응액을 주변 온도로 냉각시키고, 농축시키며, 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt9.3-10.2 분)하여 정제하여 N-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아를 황색 고체(0.009g, 0.018mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.5 (m, 8H), 2.30 (s, 3H); MS (M-H)-503.
실시예 354
N-(4-{4-아미노-1-(2-(4-메틸피페라지노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N"-(3-메틸페닐)우레아
용매로서 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진(1 mL)을 사용하는 것을 제외하고, 상기와 유사한 절차를 실시하고, 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt7.1-7.8 분)하여 정제하여 N-(4-{4-아미노-1-(2-(4-메틸피페라지노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아를 회색 고체(0.008g, 0.015mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.90 (br, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.30(s, 3H); MS (M-H)-516.
실시예 355
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 브로모아세테이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호 및 설포닐화의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt10.1-11.0 분)하여 정제하여 에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트를 황색 분말(0.016g, 0.029mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.84 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H) ; 7.41 (m, 3H), 7.0 (br, 1H), 5.61 (qt, 1H), 4.10 (qt, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.11 (t, 3H) ; MS (M-H)-551.
실시예 356
메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트(4032811)
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트(0.400g, 0.723mmol)를 트랜스에스테르화의 대표적인 절차를 사용하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 이 산물의 일부를 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt12.4-12.9 분)하여 정제하여 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트를 회색 고체(0.008g, 0.015mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.73 (d, 3H) ; MS (MH)+539.
실시예 357
2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판아미드
1급 아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트(0.040g, 0.074mmol)를 상응하는 1급 아미드로 전환시키는데 사용하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt8.1-9.6 분)하여 정제하여 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판아미드를 백색 분말(0.015g, 0.029mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.31 (br, 1H), 7.21 (br, 1H), 5.34(qt, 1H), 1.71 (d, 3H); MS (MH)+524.
실시예 358
에틸 2-[4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호 및 우레아 형성의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt13.3-14.3 분)하여 정제하여 에틸 2-[4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트를 백색 고체(0.022g, 0.046mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.63 (qt, 1H), 4.12 (qt, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1. 15 (t, 3H) ; MS (M-H)-476.
실시예 359
2-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판아미드
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호, 트랜스에스테르화의 대안 절차, 1급 아미드 형성의 대표적인 절차 및 우레아 형성의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt9.1-10.1 분)하여 정제하여 2-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판아미드를 회색 고체(0.010g, 0.022mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.97 (br, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.35 (qt, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (d, 3H); MS (MH)+449.
실시예 360
에틸 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 4-브로모부티레이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호 및 설포닐화를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt12.8-13.8 분)하여 정제하여 에틸 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트를 회색 고체(0.010g, 0.018mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.97 (qt, 2H), 2. 30 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.12 (t, 3H); MS (M-H)-565.
실시예 361
메틸 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 4-브로모부티레이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호, 트랜스에스테르화의 대안 절차 및 설포닐화의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt11.7-12.2 분)하여 정제하여 메틸 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트를 황색 고체(0.015g, 0.027mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.84 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 4.35 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 2.09 (m, 2H); MS (MH)+553.
실시예 362
4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부탄아미드
1급 아미드 형성의 대표적인 절차를 메틸 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트(0.026g, 0.047mmol)를 상응하는 1급 아미드로 전환시키는데 사용하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt8.0-9.0 분)하여 정제하여 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부탄아미드를 백색 고체(0.007g, 0.013mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.24 (br, 1H), 6.93 (br, 2H), 6.73(br, 1H), 4.31 (t, 2H), 2.05 (m, 4H) ; MS (M-H)-536.
실시예 363
에틸 4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트 (4032812)
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 4-브로모부티레이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호 및 우레아 형성의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt12.6-13.6 분)하여 정제하여 에틸 4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트를 회색 분말(0.015g, 0.030mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4. 37 (t, 3H), 3.99 (qt, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.13 (t, 3H);
RP-HPLC (Hypersil HS C18을 사용하여 10분에 걸쳐 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 중의 25 내지 100% CH3CN, 250×4.6mm 컬럼) Rt 10.00분
실시예 364
4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부탄아미드
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 4-브로모부티레이트를 사용), 스즈끼 결합, 탈보호, 트랜스에스테르화의 대안 절차 및 1급 아미드 형성의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt8.4-9.1 분)하여 정제하여 4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부탄아미드를 백색 고체(0.010g, 0.022mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (m, 4H); MS (MH)+463.
실시예 365
2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}-5-(4-메틸피페라지노)벤조니트릴
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.172g, 0.66mmol), 수소화나트륨(60%, 0.030g, 0.75mmol), 2,5-디플루오로벤조니트릴(0.105g, 0.75mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL)의 현탁액을 100℃로 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(50 mL)과 물(10 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
이 물질의 일부(0.45g, 0.118mmol)과 탄산세슘(0.115g, 0.353mmol)을 1-메틸피페라진(1 mL)중에 현탁시키고, 혼합물을 밀봉관에서 110℃로 20시간 현탁시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 수성 염산(1M, 10 mM)로 산성화하고, 수성 상을 에테르(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 버리고, 수성 상을 수성 탄산나트륨(3M, 10 mL)으로 염기성화하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3x15 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.
3급-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 대신에 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민을 사용하는 것을 제외하고, 이 물질을 스즈끼 결합의 대표적인 절차에 적용하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt7.0-8.6 분)하여 정제하여 2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}-5-(4-메틸피페라지노)벤조니트릴를 회색고체(0.009g, 0.017mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.28 (s, 3H) ; MS (MH)+543.
실시예 366
에틸 2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}프로파노에이트
알킬화(알킬 브로마이드로서 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용) 및 스즈끼 결합(3급-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 대신에 N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민을 사용하는 것을 제외)의 대표적인 절차를 순서대로 실시하였다. 분취형 HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분간, 21mL/분, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, Rt14.4-14.9 분)하여 정제하여 에틸 2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일아미노)-3-플루오로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘)-1-일}프로파노에이트를 회색 고체(0.022g, 0.046mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.52 (s, 1H), 8.82 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 5.65 (qt, 1H), 4.14 (qt, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.14 (t, 3H) ; MS (MH)+478.
실시예 367
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
톨루엔(25 mL)중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(1.00g, 5.26mmol)의 용액에 2-클로로벤즈옥사졸(0.66 mL, 5.79mmol)을 첨가하였다. 자주색 용액을 30분간 환류 가열한 다음 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 생성된 백색 현탁액/자주색 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여과 케이크를 5회 2-mL 분량의 헵탄으로 세척하여 N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(1.480g, 92%)을 밝은 자주색 분말로 수득하였다. RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3Cl, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=12.87분, 97%; m/z 307 (MH+).
N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
톨루엔(25 mL)중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(1.00g, 5.26mmol)의 용액에2-클로로벤조티아졸(0.75 mL, 5.79mmol)을 첨가하였다. 자주색 용액을 재밀봉 가능한 튜브에서 110-150℃로 66시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 생성된 갈색 용액을 농축하여 자주색 고체를 수득하였다. 이를 헵탄으로 분쇄하여 N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.699g, 99%)을 밝은 자주색 분말로 수득하였다. RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=13.82분, 95%; m/z 325 (MH+).
N2-(4-브로모페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조 방법과 유사한 방식으로 4-브로모아닐린(1.00g, 5.81mmol)으로부터 N2-(4-브로모페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 수득하였다. 이 화합물은 밝은 자주색 분말(0.867g, 49%)로서 형성되었다. RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=13.32분, 100%; m/z 307 (MH+).
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
디메틸포름아미드(15 mL)중의 N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.480g, 4.819mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란(1.468g, 5.781mmol), 칼륨 아세테이트(1.419g,14.45mmol) 및 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 복합체(1:1)(0.119g, 0.146mmol)을 질소하에서 첨가하였다. 보라색 용액을 80℃로 18시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 암갈색 혼합물을 진공하에 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과한 다음, 여액을 농축하여 암갈색 오일을 수득하였다. 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하면서 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 2.28 g의 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 헵탄으로 분쇄하고, 고체를 수거하여 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.961g, 56%)을 백색 분말로 수득하였다. RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=13.80분, 88%; m/z 355 (MH+).
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.699g, 5.258mmol)으로부터 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 회색 분말(0.825g, 42%)로서 수득하였다. RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=14.48분, 90%; m/z 371 (MH+).
N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 N2-(4-브로모페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.909g, 2.98mmol)으로부터 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 회색 분말(0.321g, 31%)로서 수득하였다. RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=13.82분, 90%; m/z 351 (MH+).
실시예 367
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3 mL)와 물(1.5 mL)중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.150g, 0.340mmol)의 용액에 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.151g, 0.425mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔람듐(0)(0.020 mg, 0.017mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.105 mg, 0.850mmol)을 첨가하였다. 용액을 83℃에서 19시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 분취형 RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 20분간, 21mL/분, 8μm, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=5.7-8.1 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 회색 고체(0.046g, 25%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.65 (s, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 3.51-2.50 (m, lah), 2.33-2.32 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2 H), 1.80-1.40 (m, 3 H);
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=6.95분, 99%; m/z 542 (MH+).
실시예 368
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.227mmol) 및 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.105g, 0.283mmol)으로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 수득하였다. 이 화합물을 회색 분말(0.051g, 41%)로 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.51 (s, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.36 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.51-2.25 (m, 14 H), 2.15-2.10 (m, 2 H), 1.80-1.50 (m, 4 1-1);
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=7.63분, 100%; m/z 558 (MH+).
실시예 369
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.227mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.100g, 0.283mmol)으로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-1,3-벤조디아졸-2-아민을 회색 분말(0.035g, 25%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.71 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 7.65 (d, 3 H), 7.35 (t, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 3.50 (m, 1H), 2.67- 2.09 (m, 15 H), 1.71-1.57 (m, 4 H) ;
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=7.47분, 100%; m/z 540 (MH+).
실시예 370
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.036g, 0.082mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.034g, 0.10mmol)으로부터 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-1,3-벤조디아졸-2-아민을 회색 분말(0.021g, 50%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.86 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.51 (t, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 2.67-1.91 (m, 17 H), 1.49-1.46 (m, 2 H) ;
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=7.17분, 100%; m/z 524 (MH+).
실시예 371
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스 이성체의 제법과 유사한 방식으로 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.227mmol) 및 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.151g, 0.425mmol)으로부터 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 수득하였다. 이 화합물은 백색 분말(0.053g, 43%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.63 (s, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.55-7.48 (m, 4 H), 7.25 (t, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.31-1.93 (m, 16 H), 1.46-1.23 (m, 3 H);
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=6.73분, 99%; m/z 542 (MH+).
실시예 372
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스 이성체의 제법과 유사한 방식으로 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.227mmol) 및 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.105g, 0.283mmol)으로부터 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 수득하였다. 이 화합물은 백색 분말(0.052g, 41%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.51 (s, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.36 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 2.89-1.94 (m, 17 H), 1.50-1.47 (m, 2 H) ;
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=6.30분, 99%; m/z 558 (MH+).
실시예 373
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
1,1'-티오카보닐디-2(1H)-피리돈(0.086g, 0.369mmol)을 0℃에서 피리딘(7 mL)중의 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.150g, 0.369mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액을 디클로로메탄(10 mL)과 물(10 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 0.5N HCl(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 2-아미노-m-크레졸(0.045g, 0.369mmol)을 생성된 오렌지색 고체와 톨루엔(10 mL)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 1시간 가열하였다. 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.114g,0.554mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 추가로 18시간 가열하였다. 생성된 오렌지-갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 밝은 갈색의 유리상 고체를 수득하였다. 분취형HPLC(0.1N 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 20분간, 21mL/분, 8μm, Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, tr=8.1-10.3 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 회색 고체(0.024g, 12%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.81 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 7.06 (m, 2H), 4.80 (m, 1 H), 3.391 (m, 1 H), 2.67-2.10 (m, 18 H), 1.71-1.60 (m, 4 H);
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=7.57분, 99%; m/z 538 (MH+).
실시예 374
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.246mmol) 및 2-아미노-4-클로로페놀(0.035g, 0.246mmol)으로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 담황색 고체(0.020g, 15%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.41-1.60 (m, 20 H);
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=7.83분, 99%; m/z 558 (MH+).
실시예 375
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.057g, 0.140mmol) 및 2-아미노-p-크레졸(0.017g, 0.140mmol)으로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 회색 고체(0.010g, 13%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.81 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 2.60-2.07 (m, 12 H), 2.39 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.71-1.59 (m, 5 H) ;
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=7.48분, 90%; m/z 538 (MH+).
실시예 376
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법과 유사한 방식으로 시스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.246mmol) 및 6-아미노-2,4-크실레놀(0.034g, 0.246mmol)으로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 회색 고체(0.031g, 23%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 1-1), 7.11 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 2.60-2.17 (m, 12 H), 2.41 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.71-1.59 (m, 5 H) ;
RP-HPLC(0.1M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% CH3CN, 10분간, 1mL/분, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, tr=8.00분, 93%; m/z 552 (MH+).
실시예 377
N2-[4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-5-클로로-2-티오펜설폰아미드
상기된 방법을 사용하여 N2-[4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐아닐린(100 mg, 0.236mmol)로부터 N2-[4-(4-아미노-1-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로페닐]-5-클로로-2-티오펜설폰아미드(51 mg)을 수득하였다; RP-HPLC 조건: pH 4.5로 완충된 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중의 10 내지 90% CH3CN, 20분간, 2mL/분, Waters Symmetry C18, 300Å, 5μm, 250x4.6 mm 컬럼, Rt11.219분 98.5% 및 m/z(MH+)605.2.
실시예 378-383
시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 우레아 및 설폰아미드 동족체의 일반적인 합성
상기 방법을 사용하여 시스-3-{4-[아미노(페닐)메틸]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 하기 예시된 동족체를 수득하였다.
RP-HPLC 조건: pH 4.5로 완충된 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중의 10 내지 90% CH3CN, 20분간, 2mL/분, Waters Symmetry C18, 300Å, 5μm, 250x4.6 mm 컬럼.
실시예 384
트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-N'-(3-메틸페닐)
탈기된 물(10 mL)와 DME(30 mL)중의 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-아민(850 mg, 1.93mmol), 3급-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]카바메이트(1.25 당량, 812 mg, 2.41mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(135 mg) 및 탄산나트륨(2.5 당량, 511 mg, 4.83mmol)의 혼합물을 85℃로 16시간 가열하고 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 포움을 수득하고, 이를 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올과 1% 수산화암모늄을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)카바메이트를 회색 포움(800 mg, 80%)으로 수득하였다.
TFA(4 mL)와 디클로로메탄(4 mL)중의 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)카바메이트(800 mg)의 용액을 주변 온도에서 2시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 오일성 잔사를 탄산수소나트륨 포화수용액으로 염기성화하며, 수성층을 디클로로메탄(3x20 mL)로 세척하였다. 수성층을 농축하고, DMF(20 mL)를 첨가하였다. 염을 여과하여 제거하고, DMF를 진공하에 제거하였다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체(70 mg, 11%)로서 수득하였다.
m-톨릴 이소시아네이트(1.1 당량, 13.7 mg, 0.1mmol)을 피리딘(0.5 mL)중의 3-[4-(아미노메틸)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(35 mg, 0.083mmol)의 용액에 첨가한 다음, 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형RP HPLC(Micromass/Gilson, Hypersil BDS C18, 5μm, 100x21.2 mm 컬럼; pH 4.5로 완충된 0-100% 아세토니트릴 및 0.05M 암모늄 아세테이트, 12.5분간, 25mL/분)하여 정제하여 트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-N'-(3-메틸페닐)우레아(17 mg, 37%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.46 (2H, m), 2.05 (4H, m), 2.18 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 (4H, m), 2.45-2.53 (8H, m), 4.38 (2H, br d), 4.65 (1H, m), 6.52 (1H, t), 6.66 (1H, d), 7.10 (1H, t), 7.19 (1H, brd), 7.26 (1 H, br s), 7.46 (2 H, d), 7.63 (2H, d), 8.23 (1H, s) 및 8.51 (1H, s) 및 m/z (MH+) 554.2.
실시예 385
트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-N'-(3-메톡시페닐)우레아
실시예 240에 기재된 바와 동일한 방법 및 스케일을 사용하여 트랜스-N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-N'-(3-메톡시페닐)우레아(17 mg, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.46 (2H, m), 2.05 (4H, m), 2.18 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.45-2.53 (8H, m), 3.70 (3H, s), 4.38 (2H, br d), 4.65 (1H, m), 6.49 (1H, m), 6.67 (lH, m), 6.90 (1H, brd), 7.12 (1H, t), 7.17 (1H, m), 7.46 (2 H, d), 7.63 (2H, d), 8.23 (1H, s) 및 8.62 (1H, s) 및 m/z (MH+) 570.2.
실시예 386
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드
2,2-디메틸-3-페닐프로판니트릴
-78℃하의 무수 테트라하이드로푸란(25 mL)중의 N-이소프로필사이클로헥실 아민(2.8g, 19.72mmol)의 용액에 헥산(12.23 mL, 19.72mmol)중의 1.6M n-부틸 리튬을 15분간 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 10분간 교반하였다. 용액은 무색에서 황색으로 변했다. 반응액에 이소부티로니트릴(1.36g, 19.72mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분간 교반하였다. 이 용액을 질소 대기하에 -78℃하의 무수 테트라하이드로푸란중의 벤질 클로라이드(2.62g, 20.71mmol)의 용액에 주입하였다. 적갈색 반응액을 -78℃하에 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 용액을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 포화수용액(10 mL)으로 급랭시켰다. 이 급랭 반응액에 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하였다.합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켜 3.18 g의 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2N 염산액과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜 2.18 g(69%)의 2,2-디메틸-3-페닐프로판니트릴을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.369-7.333 (m, 2H), 7.30-7.270 (m, 3H), 2.832 (s, 2H), 1.294 (s, 6H). 이 화합물은 추가 분석없이 후속 반응에 사용하였다.
2,2-디메틸-3-페닐프로판산
에틸렌 글리콜(5 mL)중의 2,2-디메틸-3-페닐프로판니트릴(1.0g, 6.28mmol)의 용액을 수산화나트륨 고체(1.06g, 18.84mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 196℃에서 48시간 교반하였다. 에틸렌 글리콜을 진공 증류하에 제거하였다. 갈색 잔사에 1N 수산화나트륨 용액(25 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(375 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켜 0.856 g(76%)의 2,2-디메틸-3-페닐프로판산을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.20 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.07 (s, 6H). 이 화합물은 추가 분석없이 후속 반응에 사용하였다.
2,2-디메틸-3-페닐프로파노일 클로라이드
0℃하의 클로로포름(6 mL)중의 2,2-디메틸-3-페닐프로판산(0.856g, 4.8mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(3.05g, 24mmol) 및 1 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 고 진공하에서 건조시켜 등량의 2,2-디메틸-3-페닐프로파노일 클로라이드를 수득하였다. 오일을 다음 반응에 직접 사용하였다.
시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드
피리딘(2.5 mL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.23mmol)의 용액을 2,2-디메틸-3-페닐프로파노일 클로라이드(0.120g, 0.61mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하였다. Empore 추출 카트리지를 사용하여 층을 분리하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.085 g(62%)의 시스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드를 수득하였다.
1H NMR (CDC13, 400MHz) δ8.595-8.574 (m, 1H), 8.372 (s, 1H), 7.985 (s, lH), 7.292-7.158 (m, 7H), 4.923 (m, 1H), 3.891 (s, 3H), 3.050-3.013 (m, 1H), 2.965 (s, 2H), 2.65-2.55 (m, SH), 2.44-2.346 (m, 4H), 2.244-2.166 (m, 4H), 1.854-1.823 (m, 3H), 1.688 (m, 3H), 1.334 (s, 6H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.517 분(100%).
실시예 387
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드 트리스-말레에이트
0℃하의 피리딘(3 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250g, 0.573mmol)의 용액을 2,2-디메틸-3-페닐프로파노일 클로라이드(0.304g, 1.55mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 건조시켰다. 고체에 디클로로메탄(15 mL) 및 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하였다. Empore 추출 카트리지를 사용하여 층을 분리하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 조 고체를 용출제로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올에 이어서 디클로로메탄중의 15% 메탄올(5% 수산화암모늄과 함께)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이에 따라 정제된 조 고체를 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 재결정하였다. 침전물을 여과하여 0.201 g(59%)의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드(0.210g, 0.337mmol)의 뜨거운 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.117g, 1.011mmol)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 0.265 g의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드 트리스-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.46 (s, 1H), 8.241 (s, 1H), 8.107-8.086 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.248-7.183 (m, 7H), 6.170 (s, 6H), 4.697 (m, 1H), 3.883 (s, 3H), 2.931 (s, 3H), 2.9-2.75 (br. s., 4H), 2.671 (s, 3H), 2.104-1.990 (m, 7H), 1.588-1.5632 (m, 2H), 1.226 (s, 7H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.413분(100%).
실시예 388
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(1S,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드 트리스-말레에이트
0℃하의 피리딘(2 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.162g, 0.371mmol)의 용액을 질소 대기하에 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필카보닐 클로라이드(0.134g, 0.742mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필카보닐 클로라이드(0.034g, 0.186mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 유기층을 감압하에 제거하고 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하였다. Empore 추출 카트리지를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층을 감압하에 제거하였다. 조 고체를 용출제로서 디클로로메탄중의 15% 메탄올에 이어서 디클로로메탄중의 20% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.150 g(70%)의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(1S,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(1S,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(0.147g, 0.759mmol)의 뜨거운 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.088g, 0.759mmol)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 0.204 g의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(1S,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드 트리스-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.16 (s, 6H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 7H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 8H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 1H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.346 분(97%).
실시예 389
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
실시예 390
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-티오펜카복스아미드
실시예 391
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 유도된 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-푸라미드
디클로로메탄(100 μL)중의 시판되고 있는 산 클로라이드(0.23mmol)을 피리딘(800 μL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.050g, 0.115mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 급랭시켰다. 용매를 진공 및 질소 퍼지하에 슈펠코-다기관에서 제거하였다. 남은 고체를 분취형HPLC(Hypersil C18, 100x21 mm 컬럼, 5μm, 15-100% 아세토니트릴 구배, 8분간, 총 가동 시간-10분, 완충액 50 mM 암모늄 아세테이트, 25mL/분)하였다. 고체에 디클로로메탄과 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 층을 Empore 추출 카트리지를 사용하여 분배하여 상응하는 산물을 수득하였다. HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분, 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지아세토니트릴, 4.5분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분).
실시예 392
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-메틸-3-페닐부탄아미드 트리스-말레에이트
3-메틸-3-페닐부타노일 클로라이드
-78℃하의 디클로로메탄(10 mL)중의 3-메틸-3-페닐부틸산(0.508g, 2.85mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(3.62g, 28.5mmol) 및 1 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 고 진공하에 건조시켰다. 산물을 분석하지 않고 후속 반응에 직접 사용하였다.
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-메틸-3-페닐부탄아미드 트리스-말레에이트
-5℃하의 피리딘(4 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.458mmol)의 용액에 디클로로메탄(1 mL)중의 3-메틸-3-페닐부타노일 클로라이드(0.101g, 0.514mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액(5 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 고체를 고 진공하에 건조시켰다. 디클로로메탄(10 mL) 및 1N 수산화나트륨 용액(1 mL)을 첨가하였다. 층을 Empore 추출 카트리지를 사용하여 분리하였다. 질소를 상부에 불어넣음으로써 유기 용매를 제거하여 0.240 g(88%)의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-메틸-3-페닐부탄아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-메틸-3-페닐부탄아미드(0.240g, 0.402mmol)의 뜨거운 용액 및 몇 방울의 에탄올을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.140g, 1.206mmol)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소 대기하에 여과하고 동결건조기에서 건조시켜 0.32 g의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-메틸-3-페닐부탄아미드 트리스-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.807 (s, 1H), 8.226 (s, 1H), 8.109-8.088 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.489-7.470 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.345-7.306 (m, 2H), 7.213-7.134 (m, 3H), 6.151 (s, 5H), 4.680 (m, 1H), 3.836 (s, 3H), 3.3 (br. s., 7H), 2.655 (s, 3H), 2.541 (s, 4H), 2.085-1.989 (m, 6H), 1.574-1.551 (m, 2H), 1.431 (s, 6H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=5.407 분(99%).
실시예 393-397
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 유도된 아미드
대표적인 절차:
디클로로메탄(1.4 mL)중의 적절한 카복실산(0.46mmol)에 옥살릴클로라이드(0.4 mL, 4.6mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 바이알에 막을 끼워 캡핑하고, 각 캡에 작은 주사침을 삽입하여 압력을 완화시켰다. 바이알을 J-Kem 진탕기에서 밤새 진탕시켰다. 용액의 50%를 분리하고, 과량의 옥살릴 클로라이드 및 디클로로메탄을 질소의 배출과 함께 진공하에서 12-포트 슈펠코 다기관에서 제거하였다. 조 산 클로라이드(0.23mmol)을 무수 피리딘(0.6 mL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50 mg, 0.11mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 직접 분취형HPLC(Hypersil BSD C18, 5μm, 100x21 mm, 0%-100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 25.0mL/분)하여 정제하였다. 생성된 산물을 디클로로메탄(4 mL)과 1.0N 수산화나트륨(2 mL)사이에 분배하고 Empore™ 고성능 추출 디스크 카트리지(C18-SD 옥타데실)에 통과시켜 정제하여 상응하는 산물을 수득하였다. 화합물은 상응하는 LCMS와 함께 하기되어 있다. (마이크로매스-컬럼: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4.5분간 (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.5mL/분) 데이터.
실시예 398
시스-N4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드
a) 시스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(10g, 22.66mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(9.49g, 27.17mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(1.57g, 1.36mmol) 및 탄산나트륨(5.76g, 54.38mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(180 mL) 및 물(90 mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 분취형박층 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 시스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(10.859g, 89%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.49 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.45 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.91 (d, J=8. 14,1H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
b)시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 200 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(100 mL)중의 시스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(10.85g,20.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 빙욕을 제거하고, 용매를 증발셌킨 다읊, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 탄산나트륨(1.0N)을 첨가하여 pH를 약 10으로 조절하였다. 유기 용매를 제거했을 때 형성된 고체를 여과 수거하여 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(8.84g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.65 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35-2.60 (m, 11H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (bs, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.61 (bs, 2H), 6.83 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 8.35 (s, 1H).
c) 시스-N4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드
3,5-디메틸-4-이소옥사졸카보닐 클로라이드(22 mg, 0.137mmol)을 피리딘(0.5 mL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 0.067mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 DMSO로부터 재결정하여 시스-N4-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드(33 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.91 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.77 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.37 (bm, 8H), 3.95 (s, 3H),4.95 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.17,1H), 8.30 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
LCMS(마이크로매스-컬럼, Pecosphere C18, 3 μm, 33x4.6 mm; 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.5mL/분), MH+=560.2, Rt=2.44분
실시예 399
시스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-이소옥사졸카복스아미드
5-메틸-3-이소옥사졸카보닐 클로라이드(20 mg, 0.137mmol)을 피리딘(0.5 mL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(30 mg, 0.067mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 분취형HPLC(Hypersil BSD C18, 5μm, 100x21 mm, 0%-100% 아세토니트릴/0.05 M 암모늄 아세테이트, 10분간, 25.0mL/분)하여 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄(4 mL)과 1.0N 수산화나트륨(2 mL)사이에 분배하고 Empore™ 고성능 추출 디스크 카트리지(C18-SD 옥타데실)에 통과시켜 시스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-5-메틸-3-이소옥사졸카복스아미드(14 mg, 38%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.81 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.53 (s,3H), 2.76 (m, 3H), 3.37 (bm, 8H), 3.99 (s, 3H), 4.93 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 9.48 (s, 1H) ;
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분): MH+=546.4, Rt=1.82분
실시예 400
시스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드,디말레에이트염
시스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라진)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드(100 mg, 0.172mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트(12 mL)중에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(3 mL)중의 말레산(60 mg, 0.515mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수거하여 시스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드,디말레에이트염(117 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (d, J=6.96,3H), 1.73 (m, 42H), 2.09 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.85-3.70 (bm, 7H), 3.89 (s, 3H),4.85 (m, 1H), 6.14 (s, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.31 (d, J=4.33,4H), 8.12 (d, J=8.17 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분.): MH+=583.4, Rt=2.14분
실시예 401
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]푸란-2-카복스아미드,트리말레에이트염
a)트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]푸란-2-카복스아미드
디클로로메탄(14 mL)중의 벤조[b]푸란-2-카복실산(0.743g, 4.58mmol)에 옥살릴 클로라이드(4 mL, 45.8mmol) 및 DMF(1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(5 mL)중에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액의 절반(2.5 mL)을 0℃하의 피리딘(6 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.50g, 1.145mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 고체를 여과하여 수거하였다. 고체에 물을 첨가하고 수산화나트륨(1.0N)으로 용액의 pH를 10으로 조절하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]푸란-2-카복스아미드(0.497g, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.49 (m, 2H), 2.01 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.51 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (m, 3H), 8.24 (m, 1H), 9.50 (s, 1H).
b) 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]푸란-2-카복스아미드,트리말레에이트염
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]푸란-2-카복스아미드(497 mg, 0.855mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트(56 mL)중에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(5 mL)중의 말레산(298 mg, 2.566mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 고체를 여과 수거하여 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)벤조[b]푸란-2-카복스아미드,트리말레에이트염(117 mg, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 2H), 2.09 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.82-3.17 (bm, 9H), 4.00 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.16 (s, 6H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 3H), 8.25 (m, 2H), 9.51 (s, 1H);
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분.): MH+=581.4, Rt=2.12분
실시예 402
트랜스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드,트리말레에이트염
a)트랜스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드
디클로로메탄(7 mL)중의 (3R)-3-페닐부탄산(376 mg, 2.29mmol)에 옥살릴 클로라이드(2 mL, 22.9mmol) 및 DMF(1 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 0℃하의 피리딘(6 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(448 mg, 1.026mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL)에 붓고, 고체를 여과하여 수거하였다. 고체에 물을 첨가하고 수산화나트륨(1.0N)으로 용액의 pH를 10으로 조절하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드(383 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.40 (d, J=6.96, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 5H), 2.63-2.74 (m, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.69 (bs, 2H), 7.16-7.34 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.49 (d, J=8. 21,1H).
b) 트랜스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드,트리말레에이트염
트랜스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드(383 mg, 0.657mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트(42 mL)중에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(5 mL)중의 말레산(229 mg, 1.971mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 고체를 여과 수거하여 트랜스-N1-[(2R)-2-페닐프로필]-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시벤즈아미드,트리말레에이트염(571 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (d, J=6.95, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 2.60-3.40 (bm, 18H), 3.89 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.16 (s, 6H), 7.20 (m, 3H), 7.31 (d, J=4.37 Hz, 4H), 8.14 (d, J=8.22 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분.): MH+=583.2, Rt=2.89분
실시예 403
3급-부틸N-{4-[4-아미노-1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘]}-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]카바메이트
a) 3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
나트륨 보로하이드라이드(3.8g, 100.4mmol)을 0℃하의 메탄올(600 mL)중의 3급-부틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(20g, 100.4mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 15분 후, 빙수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 수산화나트륨(1.0N, 100 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 수성층을 에테르로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(20.48g, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.83 (m, 3H).
b) 3급-부틸-4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(10g, 38.3mmol), 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(16.96g, 84.2mmol) 및 트리페닐포스핀(20.09g, 76.0mmol)을 테트라하이드로푸란(425 mL)중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 디에틸 아조카복실레이트(12.09 mL, 76.0mmol)를 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5분 후 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(65 mL)을 가열하면서 첨가하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄(20 mL)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트(5x20 mL)로 좀더 세척하여 디에틸 1,2-하이드라진디카복실레이트와 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트의 혼합물(1:1, 14.98g, 63%)을 수득하였다. 이것은 추가 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.92 (m,2H), 4.23 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
c) 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 250 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(100 mL)중의 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(10.72g, 24.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 염산(5.0N)을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수산화나트륨(50%)을 첨가하여 pH를 약 10으로 조절하였다. 현탁액을 동결시켜 용적을 최초 용적의 3분의 1로 줄였다. 고체를 여과 수거하여 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-아민(8.109g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.81 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 8.19 (s, 1H).
d) 3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)]-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-아민
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.00g, 5.81mmol), 1-메틸-4-피페리돈(2.14 mL, 17.42mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.45g, 11.62mmol) 및 빙초산(1.05g, 17.42mmol)을 1,2-디클로로에탄(75mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조절하였다. 고체를 여과 수거하여 3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)]-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-아민(2.39g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.52 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H).
e) 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘]}-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
3-요오도-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)]-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.39g, 5.41mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(2.08g, 5.96mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.375g, 0.32mmol) 및 탄산나트륨(1.38g, 13.00mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(80 mL) 및 물(40 mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘]}-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트(1.67g, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (m, 11H), 1.71 (m, 2H) 1.86 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.12,1H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
실시예 404
3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) 3-(4-아미노-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 250 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(5 mL)중의 3급-부틸 N-{4-(4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트(0.914g, 1.70mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-(4-아미노-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.726g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.67 (m, 2H) 1.83 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (m, 5H), 2.91 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (m, 2h), 4.73 (m, 1H), 5.56 (bs, 2H), 6.82 (d, J=7.87,1H), 7.08 (d, J=7.84,1H), 7.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
b) 3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(4-아미노-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.229mmol), 2-푸르알데히드(0.027 mL, 0.321mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(193 mg, 0.916mmol) 및 빙초산(55 mg, 0.916mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.2)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(57 mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.45 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 2.80 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.37 (d, J=3.13,1H), 6.76 (d, J=8. 62,1H), 7.07 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8. 19 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분.): MH+=517.3, Rt=2.28분
실시예 405
N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드, 디말레에이트 염
a)N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드
트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(42 mg, 0.231mmol)을 피리딘(1.0 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐}-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.229mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(80 mg, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.42 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.36-2.45 (m, 8H), 2.62 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.54 (bs, 2H), 7.14-7.33 (m, 7H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.50, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분.): MH+=581.4, Rt=1.77분
b) N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드, 디말레에이트염
N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(75 mg, 0.129mmol)을 에탄올(2 mL)중에 용해시키고 에탄올(1 mL)중의 말레산(45 mg, 0.387mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트를 첨가하며, 고체를 여과 수거하여 N1-{4-[4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드, 디말레에이트염(75 mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.17 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.48, (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.37 (M, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.98-3.52 (bm, 9H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 6.08 (s, 4H), 7.17-7.33 (m, 7H), 8.25 (m, 2H), 9.65 (s, 1H).
LCMS (Finigan-Column: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.0mL/분.): MH+=581.4, Rt=1.77분
실시예 406 및 407
시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 유도된 아미드
대표적인 절차:
디클로로메탄(1.5 mL)중의 적절한 카복실산(0.46mmol)에 옥살릴 클로라이드(400 μl, 0.2mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 바이알에 막을 끼워 캡핑하고, 각 캡에 작은 주사침을 삽입하여 압력을 완화시켰다. 바이알을 J-Kem 진탕기에서 밤새 진탕시켰다. 용액의 50%를 분리하고, 과량의 옥살릴 클로라이드 및 디클로로메탄을 질소의 배출과 함께 진공하에서 12-포트 슈펠코 다기관에서 제거하였다. 조 산 클로라이드(0.23mmol)을 무수 피리딘(800 μl)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(40 mg, 0.09mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 직접 분취형HPLC(Hypersil BSD C18, 5μm, 100x21 mm, 0%-100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 25.0mL/분)하여 정제하였다. 생성된 산물을 디클로로메탄(4 mL)과 1.0N 수산화나트륨(2 mL)사이에 분배하고 Empore™ 고성능 추출 디스크 카트리지(C18-SD 옥타데실)에 통과시켜 정제하여 상응하는 산물을 수득하였다. 화합물은 상응하는 LCMS와 함께 하기되어 있다. (마이크로매스-컬럼: Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 0% B/A 내지 100% B/A, 4.5분간 (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH 4.5), 3.5mL/분) 데이터.
실시예 408
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디하이드로클로라이드
a) 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
디-3급-부틸 디카보네이트(0.287g, 1.32mmol)을 디옥산(10 mL)중의 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드(0.50g, 1.20mmol)와 탄산나트륨(0.445g, 4.20mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응액을 18시간 교반하였다. 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트를 밝은 황색 고체(0.524g, 98%)를 수득하였다. RP-HPLC Rt 12.227분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 445.1 (MH+).
b) 3급-부틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(524 mg, 1.18mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(50 mL)와 물(10 mL)중에 용해시켰다. N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아닐린(537 mg, 1.47mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(68 mg, 0.059mmol) 및 탄산나트륨(313 mg, 2.95mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 19시간 가열하였다. 추가의 보로네이트(188 mg, 0.515mmol) 및 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(27 mg, 0.024mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃로 23시간 가열하였다. 반응액을 감압하에 농축시켰다. 남은 잔사를 디클로로메탄(100 mL)과 물(100 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다음, 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일(1.4 g)을 수득하였다. 2:1 내지 9:1 에틸 아세테이트:헵탄 구배에 이어서 디클로로메탄중의 2% 내지 5% 메탄올 구배를 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸4-(4-아미노-3-{4-[5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(577 mg, 85%)를 수득하였다. RP-HPLC Rt 17.090분, 98% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 555.2 (MH+).
c)N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디하이드로클로라이드
3급-부틸4-(4-아미노-3-{4-[5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(142 mg, 0.256mmol)을 아세톤(7 mL) 및 6N 수성 염산(1.4 mL)중에 용해시켰다. 반응액을 45℃로 가열하여 침전물을 수득하였다. 2.5시간 후, 침전물을 진공 여과하여 수거하고, 최소량의 아세톤으로 세척한 다음, 동결건조기에서 건조시켜 N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디하이드로클로라이드를 오렌지색 고체(130 mg, 96%)를 수득하였다. RP-HPLC Rt 10.436분, 96% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z (MH+)=455.3.
실시예 409-416
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 피페리딘 아미드 동족체의 일반적인 합성
각 20 mL 신틸레이션 바이알을 N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디하이드로클로라이드(45 mg, 0.085mmol), N-비보호된 또는 N-보호된 아미노산(1.25 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조니트라졸(12 mg, 0.085mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(20mg, 1.06mmol), N-에틸-N,N-디이소프로필아민(74 μL, 0.425mmol) 및 디클로로메탄(5 mL)으로 충진시켰다. 반응물을 주변 온도에서 2.5일간 진탕시켰다. 반응이 완성되지 않은 경우, 추가의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(15 μL, 0.085mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(8 mg, 0.0425mmol)을 첨가하였다. 또한, 낮은 용해성을 갖는 반응물을 위해 DMF(1 mL)를 첨가하였다. 반응액을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄(2 mL)중에 용해시키며, 염수(2 mL)로 세척하고, Empore 카트리지(6 mL)에 통과시켜 층을 분리하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 순도가 80% 미만인 산물의 경우, 샘플을 RP-HPLC(Waters PrepLC4000, 유속: 10mL/분, λ=254 nm, 구배: 15% 내지 35% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 40분간; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40x100 mm 컬럼)하여 정제하였다. N-3급-부톡시카보닐 보호된 산물(0.11mmol)을 45℃에서 4.5시간 동안 6N 염산(0.7 mL) 및 아세톤(3.5 mL)에 적용하여 탈보호시켰다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 산물을 RP-HPLC(Waters PrepLC4000, 유속: 10mL/분, λ=254 nm, 구배: 15% 내지 35% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 40분간; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40x100 mm 컬럼)하여 정제하였다.
N-(9-플루오레닐메톡시카보닐) 보호된 산물(0.126mmol)을 실온에서 3.5시간 동안 피페리딘(0.4 mL)중에 적용하여 탈보호시켰다. 산물을 RP-HPLC(Waters PrepLC4000, 유속: 10mL/분, λ=254 nm, 구배: 15% 내지 35% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트 구배, 40분간; Deltapak C18, 300Å, 15μm, 40x100 mm 컬럼)하여 정제하였다. 산물을 RP-HPLC(pH 4.5로 완충된 5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, 20분간, 1mL/분, λ=254 nm, Deltapak C18, 300Å, 5μm, 150x3.9 mm 컬럼) 및 질량 스펙스트럼에 의해 성상 분석하였고 이들 화합물은 하기와 같다.
실시예 417
시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐 2,3-디클로로-1-벤젠설포네이트
디클로로메탄(8 mL)중의 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페놀(100 mg, 0.245mmol), 2,3-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(180 mg, 0.735mmol) 및 트리에틸아민(0.34 mL, 2.45mmol)의용액을 주변 온도에서 17시간 교반하였다. 추가의 디클로로메탄을 첨가하고(20 mL) 반응액을 염수(10 mL) 및 중탄산나트륨 포화수용액(10 mL)로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐 2,3-디클로로-1-벤젠설포네이트를 백색 고체(135 mg, 90%)로서 수득하였다. RP-HPLC Rt 11.787분, 97% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 616.2 (MH+).
실시예 418
N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민
a)시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드
에틸렌 글리콜 디메틸에테르(170 mL) 및 물(30 mL)중의 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(5.0g, 11.33mmol), 4-포르밀페닐 보론산(2.55g, 16.98mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(0.47g, 0.4mmol) 및 탄산나트륨(3.002g, 28.32mmol)의 혼합물을 80℃로 18시간 가열하였다. 추가로 보로네이트(1.567 당량) 및 촉매(0.0135 당량)을 첨가하고, 반응을 40시간 계속 진행시켰다. 반응액을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(200 mL)사이에 분배하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 동결건조기에서 건조시켜 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드를 밝은 갈색 고체(2.1g, 43%)로서 수득하였다. RP-HPLC Rt 7.003분, 98% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.60 (2H, br t), 1.72 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.27 (3H, m), 2.35-2.50 (6H, m), 3.39 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.88 (2H, d), 8.07 (2H, d), 8.26 (1H, s), 및 10.11 (1H, s)
b)N2-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민
티타늄 이소프로폭사이드(0.48 mL)중의 시스-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드(100 mg, 0.24mmol)와 2-아미노-5-메틸티아졸(33 mg, 0.29mmol)의 슬러리를 실온에서 4시간교반하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가한 후, 조심스럽게 붕소화나트륨(13.5 mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 거품이 가라앉고, 반응액을 수성 수산화나트륨(0.1N, 10 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 정치해 둔 다음, 추가의 메탄올(약 10 mL)을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시킨 다음 디클로로메탄(50 mL)중에 용해시키고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키며, 진공하에 농축시켰다. RP-HPLC (Pecosphere, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 0% 내지 100% 아세토니트릴/50 mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 3.5mL/분.)하여 정제하여 2개 분획을 수득하였다. 첫번째 분획은 (4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-7H-사이클로펜타[d]피리미딘-5-일}벤질)메탄올(5 mg, 5%)을 함유하였다. RP-HPLC Rt 6.261분, 82% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 422.1 (MH+).
두번째 분획은 N2-4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-5-메틸-1,3-티아졸-2-아민(4 mg, 3%)을 함유하였다. RP-HPLC Rt 8.344분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.59 (2H, br t), 1.70 (2H, m), 2.07 (2H, m),2.10-2.50 (9H, m), 2.16 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.29 (2H, m), 4.47 (2H, d), 4.80 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.88 (1H, m), 및 8.23 (1H, s).
실시예 419
N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-4-메틸-1,3-티아졸-2-아민
N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-4-메틸-1,3-티아졸-2-아민을 5-메틸 동족체에 대해 상기된 바와 동일한 절차 및 스케일을 사용하여 제조하였다(상기 참조)(11 mg, 8%). RP-HPLC Rt 8.177분, 97% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.57 (2H, br t), 1.67 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.10-2.50 (9H, m), 2.19 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.29 (2H, m), 4.50 (2H, br s), 4.79 (1H, m), 6.17 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.99(1H, m), 및 8.23 (1H, s).
실시예 420
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디클로로-1,3-티아졸-2-아민
a) 2-아미노-6-클로로페놀
에탄올(50 mL)중의 2-클로로-6-니트로페놀(1.210g, 6.972mmol)의 용액을 철 분말(1.947g, 34.86mmol)로 처리하고 HCl(3 mL)로 농축시켰다. 황색 혼합물을 18시간 동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시켰다. 생성된 회색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 검정색 고체를 수득하였다. 헵탄으로 분쇄하여 2-아미노-6-클로로페놀(0.577g, 58%)을 흑갈색 고체로서 수득하였다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 100Å, 5㎛, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) tr=7.30분, 91%; m/z 143 (MH+).
b)시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(PH4042235)의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤질)-4-메틸-1,3-티아졸-2-아민을 시스-3-(4-아미노페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.245mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로페놀(0.044g, 0.245mmol)로부터 제조하였다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 100Å, 5㎛, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) tr=8.93분, 95%; m/z 594 (MH+).
실시예 421
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
a)2-아미노-4,6-디클로로페놀
2-아미노-6-클로로페놀에서 기술한 것과 유사한 방식으로 2-아미노-4,6-디클로로페놀을 2,4-디클로로-6-니트로페놀(0.625g, 2.40mmol)로부터 제조하였다. 이 화합물을 검정색 고체(0.044g, 10%)로서 형성되었다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 100Å, 5㎛, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) tr=9.033분, 74%; m/z 177 (MH+).
b)시스-N2-(4-(4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(PH4052419F)의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로, 시스-3-(4-아미노페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.245mmol) 및 2-아미노-6-메틸페놀(0.030g, 0.245mmol)로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 100Å, 5㎛, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) tr=7.37분, 85%; m/z 539 (MH+).
실시예 422
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
a) 2-아미노-6-메틸페놀
2-아미노-6-클로로페놀에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 2-메틸-6-니트로페놀(0.500g, 3.26mmol)로부터 2-아미노-6-메틸페놀을 제조하였다. 이 화합물은 검정색 고체(0.030g, 8%)로서 형성되었다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 100Å, 5㎛, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) tr=5.78분, 86%; m/z 123 (MH+).
b) 시스-N2-(4-(4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(PH4052419F)의 합성에서 사용된 것과 유사한 방식으로, 시스-3-(4-아미노페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.245mmol) 및 2-아미노-6-클로로페놀(0.053g, 0.367mmol)로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 100Å, 5㎛, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) tr=7.78분, 94%; m/z 558 (MH+).
실시예 423
2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-3-피리딜 시아나이드
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트의 제조에 사용된 스즈끼 결합의 절차를 사용하여 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.052g, 0.155mmol)을 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-피리딜 시아나이드(0.045g, 1.124mmol)을 결합시켰다. 분취형 HPLC (8㎛ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 25 내지 100% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트,20분간, 21mL/분, Rt 10.1-11.2 분)하여 정제하여 2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-3-피리딜 시아나이드를 황색 분말(0.004g, 0.009mmol)로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.55분 MS: MH+=446.
실시예 424
N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(4-아미노-3-{4-[5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판아미드
에틸 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로파노에이트(2.03g, 5.62mmol)(에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로파노에이트의 제조에 기재된 중간체)를 메틸 4-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]부타노에이트의 제조에 기재된 에스테르화 절차를 사용하여 상응하는 메틸 에스테르(1.90g, 5.47mmol)로 전환시켰다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=6.88분
이 메틸 에스테르(0.110g, 0.32mmol)를 N1-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로페닐}-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 제조하기 위해 사용된 아미드 형성의 절차를 사용하여 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 이차 아미드로 전환시켰다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=3.47분
에틸 2-[4-아미노-3-(4-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아세테이트의 제조에 사용된 스즈끼 결합의 절차를 사용하여 이차 아미드(0.12g, 0.30mmol)는 N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.100g, 0.275mmol)와 결합시켰다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=7.60분 MS: MH+=514.
실시예 425
N-(4-{4-아미노-1-[2-시아노-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아
최종 단계로서 에틸 2-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(3-톨루이디노카보닐)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트를 제조하는데 사용된 우레아 형성의 절차를 사용한 것과 2-[4-아미노-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-5-(4-메틸피페라지노)벤조니트릴(0.018g, 0.041mmol)을 m-톨릴 이소시아네이트(0.005 mL, 0.040mmol)와 반응시키는 것을 제외하고, N1-{4-[4-아미노-1-[2-시아노-4-(4-메틸피페라지노)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐}-2,3-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 제조하는데 사용된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 산물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=9.3-10.3)하여 정제하여 N-(4-{4-아미노-1-[2-시아노-4-(4-메틸피페라지노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아를 황색 분말(0.008g, 0.014mmol)을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.03분 MS: MH+=577.
실시예 426
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민
고체 4-브로모아닐린(1.00g, 5.81mmol) 및 2,6-디클로로벤조티아졸(1.18g, 5.81mmol)을 에어 콘덴서가 장착된 플라스크에서 140℃로 3일간 가열하였다 (융합이 수분안에 일어나 등명한 액체가 형성되고, 이는 3일에 걸쳐 고형화한다). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 N-(4-브로모페닐)-N-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아민(1.97g, 5.81mmol)을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=14.65분
보로네이트 형성의 절차: 재밀봉 가능한 쉴렌크 플라스크에서 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)중의 조 N-(4-브로모페닐)-N-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)아민(0.178g, 0.525mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.180g, 0.709mmol), 칼륨 아세테이트(0.154g, 1.57mmol) 및 디클로로메탄과 1:1로 복합된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.043g, 0.053mmol)을 90℃로 24시간 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하며, 조 산물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:3)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 보로네이트 중간체 N-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민을 백색 분말(0.116g, 0.30mmol)으로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=15.15분
스즈끼 결합의 절차: 밀봉된 쉴렌크 플라스크에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3.0 mL)중의 N-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.116g, 0.30mmol), 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.106g, 0.24mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.014g, 0.012mmol), 탄산나트륨(0.064g, 0.60mmol) 및 물(1.5 mL)의 혼합물을 90℃로 24시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하며, 메탄올/디클로로메탄(1:19, 3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하며, 농축시키고, 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=7.8-10.0)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 황색 분말(0.036g, 0.062mmol)로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.42분 MS: MH+=574.
실시예 427
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민
2-클로로-6-메톡시벤조티아졸(0.352g, 2.05mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 제조하는데 사용된 것과 유사한 절차를 사용한 후, 생성물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=6.3-8.3)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.046g, 0.080mmol)을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=7.40분 MS: MH+=570.
실시예 428
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민
디클로로메탄(40 mL)중의 플루오레닐메틸옥시카보닐 이소티오시아네이트(1.36g, 4.84mmol) (Kearney, P.C.; Fernandez, M.; Flygare, J.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200)의 용액을 0℃로 유지된 디클로로메탄(10 mL)중의 4-브로모아닐린(0.86g, 5.00mmol)의 용액에 피펫을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 14시간 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(60 mL)으로 희석시키고, 수성 염산(0.5 M, 2x10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 9H-9-플루오레닐-메틸-N-[(4-브로모아닐리노)카보티오일]카바메이트(2.25g, 4.97mmol)를 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=14.25분
티아졸 합성의 절차: 9H-9-플루오레닐-메틸-N-[(4-브로모아닐리노)카보티오일]카바메이트(0.25g, 0.55mmol)을 피페리딘/N,N-디메틸포름아미드(1:6, 3.5 mL)중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 아세트산(1 mL), 에탄올(2 mL)과 디옥산(2 mL)의 혼합물중에 용해시켰다. 1-브로모-2-부탄온(90%, 0.11 mL, 1.10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 반 포화된 수성 탄산나트륨(15 mL)로 희석시키고, 메탄올/디클로로메탄(1:19, 3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:4)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민(0.15g, 0.53mmol)을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=13.15분
N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조를 위해 기재된 절차를 사용하여 상기 브로모티아졸 중간체를 보로네이트로 전환시켜 보로네이트 중간체 N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.158g, 0.48mmol)을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=13.60분
N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조에서 기재된 스즈끼 결합의 절차를 사용하여 보로네이트 중간체(0.15g, 0.45mmol)를 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.182g, 0.41mmol)과 결합시켰다. 생성물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=7.0-8.0)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=7.05분 MS: MH+=518.
실시예 429
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-아민
3-브로모-2-부탄온(0.183g, 1.21mmol)을 알킬화제로 사용하고 알킬화 반응을 40℃에서 24시간 실시하는 것을 제외하고, 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-디아졸-2-아민의 제조에서 기재된 티아졸 합성의 절차를 사용하였다. 산물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=6.7-7.7)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-아민을 회색 분말(0.069g, 0.133mmol)을 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=6.83분 MS: MH+=518.
실시예 430
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민
알킬화제로서 2-브로모아세토페논(0.131g, 0.66mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-아민의 제조에서 기재된 티아졸 합성의 절차를 사용하였다. 생성물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=8.7-9.8)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민을 황색 분말(0.036g, 0.064mmol)로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분).Rt=8.22분 MS: MH+=566.
실시예 431
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민
알킬화제로서 2-브로모-4'-메틸아세토페논(0.118g, 0.554mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민의 제조에서 기재된 티아졸 합성의 절차를 사용하였다. 생성물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=9.1-10.7)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민을 회색 분말(0.022g, 0.038mmol)로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.88분 MS: MH+=580.
실시예 432
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민
알킬화제로서 2-브로모프로피오페논(0.081g, 0.532mmol)을 사용하고 알킬화 반응을 50℃에서 24시간 실시하는 것을 제외하고, 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민의 제조에서 기재된 티아졸 합성의 절차를 사용하였다. 생성물을 분취형 HPLC (Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼, 8㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분). Rt=9.1-10.3)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-메틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민을 회색 분말(0.051g, 0.026mmol)로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 5㎛; 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분). Rt=8.67분 MS: MH+=580.
실시예 433
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트
(3R)-3-페닐부타노일 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 R-3-페닐부틸산(0.755g, 4.6mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 15시간 진탕시켰다. 반응 혼합물을 15시간진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 고 진공하에 건조시켜 적량의 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드를 수득하였다. 이 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.420g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.210g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.378 g(57%)의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드를 수득하였다. 침전물을 질소하에여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.200 (s, 1H), 8.263 (s, 1H), 8.1747-8.1543 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.312-7.282 (m, 4H), 7.235-7.232 (s, 1H), 7.211-7.168 (m, 2H), 6.114 (s, 6H), 5.061 (m, 1H), 3.890 (s, 3H), 3.301 (m, 4H), 2.997 (m, 2H), 2.783-2.741 (m, 6H), 2.541 (m, 8 H), 2.261-2.185 (m, 4H), 1.879 (m, 2H);
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18 컬럼, 3 μm, 33x4.6 mm; 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분간, 3.5 mil/분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) Rt 2.64 분(100%).
실시예 434
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드 트리-말레에이트
벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 2-벤조푸란카복실산(0.746g, 4.6mmol)의 현탁액을옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 15시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 고 진공하에 건조시켜 적량의 벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드를 수득하였다. 이 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드 트리-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드(0.415g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드(0.207g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.143 g(27%)의 순수한 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드(0.143g, 0.246mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드 트리-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.518 (s, 1H), 8.282 (s, 1H), 8.2652-8.2447 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.849-7.814 (m, 2H), 7.7813-7.7603 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.562-7.523 (m, 1H), 7.418-7.369 (m, 2H), 7.338-7.313 (m, 1H), 6.088 (s, 5H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.003 (s, 3H), 3.529 (m, 4H), 3.314 (m, 2H), 2.971 (m, 2H), 2.778 (s, 3H), 2.497 (m, 3H), 2.209 (m, 4H), 1.909 (m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18 컬럼, 3 μm, 33x4.6 mm; 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분간, 4.5 mil/분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) Rt 2.73 분(100%).
실시예 435
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트
(3S)-3-페닐부타노일 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 S-3-페닐부틸산(0.755g, 4.6mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 15시간 진탕시켰다. 반응 혼합물을 15시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 고 진공하에 건조시켜 적량의 (3S)-3-페닐부타노일 클로라이드를 수득하였다. 이 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 (3S)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.420g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (3S)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.210g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.455 g(68%)의 순수한 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드(0.455g, 0.782mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ9.199 (s, 1H), 8.261 (s, 1H), 8.1733-8.1528 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.312-7.282 (m, 4H), 7.236-7.232 (m, 1H), 7.211-7.168 (m, 2H), 6.094 (s, 6H), 5.046 (m, 1H), 3.890 (s, 3H), 3.534 (m, 4H), 2.994 (m, 2H), 2.784-2.740 (m, 6H), 2.506-2.470 (m, 8H), 2.442-2.200 (m, 4H), 1.855(m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18 컬럼, 3 μm, 33x4.6 mm; 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분간, 3.5 mil/분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) Rt 2.64 분(100%).
실시예 436
3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
4-아미노-1-[4-니트로페닐]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
디메틸포름아미드(40 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.00g, 7.66mmol)의 현탁액을 탄산세슘(3.74g, 11.49mmol) 및 p-플루오로니트로벤젠(1.08g, 7.66mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 산물인 4-아미노-1-[4-니트로페닐]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 동결건조기에서 밤새 건조시켜 2.55 g(87%)를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.4952-8.4720 (m, 2H), 8. 4142-8.3654 (m, 3H);LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기,33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) tr=3.73 분(100%) M+=380.6.
3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
디메틸포름아미드(8 mL)중의 4-아미노-1-[4-니트로페닐]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.500g, 1.31mmol)의 현탁액을 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(0.915g, 2.62mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.091g, 0.06mmol) 및 물(4 mL)중의 탄산나트륨(0.333g, 3.14mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 26시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 0.431 g(63%)의 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-2-메톡시페닐)카바메이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.6862-8.6634 (d, 2H, J = 9.12 Hz), 8.4897-8.4423 (m, 3H), 8.1117 (s, 1H), 8.0074-7.9872 (d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.3743-7.3293 (m, 2H), 3.9189 (s, 3H), 1.4959 (s, 9H) ;LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) tr=4.38 분 M+=478.1.
실시예 437
4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
0℃하의 디클로로메탄(8 mL)중의 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(0.386g, 0.808mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산(1.6 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음, 빙욕을 제거하고, 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 오일 잔사에 디클로로메탄(15 mL) 및 수산화나트륨 1N 용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 동결건조기에서 밤새 건조시켜 0.286 g(94%)의 4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.7826-8.759 (m, 2H), 8.4892-8.4296 (m, 3H), 7.1861-7.1338 (m, 2H), 6.8320-6.8121 (d, 1H, J= 7.96 Hz), 5.2225 (s, 2H), 3.8672 (s, 3H);
LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) tr=3.48 분 M+=377.6.
실시예 438
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 1-메틸인돌-2-카복실산(0.805g, 4.6mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.445g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.221g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.463 g(68%)의 순수한 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.464g, 0.781mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.4495 (s, 1H), 8.2848 (s, 1H), 8.1505-8.1301 (d, 1H, J = 8. 16 Hz), 7.7232-7.7034 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.6054-7.5844 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 7.3583-7.3012 (m, 4H), 7.1778-7.1406 (m, 1H), 6.0804 (s, 4H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.0403 (s, 3H), 3.9614 (s, 3H), 3.5336 (m,4H), 3.1879 (m, 2H), 2.9937 (m, 2H), 2.7836 (s, 3H), 2.4979 (m, 3H), 2.2157 (m, 4H), 1.8513 (m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18 컬럼, 3 μm, 33x4.6 mm; 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분간, 3.5 mil/분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) Rt 2.76 분(100%).
실시예 439
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
1H-2-인돌카보닐 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 인돌-2-카복실산(0.742g, 4.6mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 1H-2-인돌카보닐 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(1 mL)중의 1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.413g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.207g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 조 산물을 수득하였다. 10% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께) 내지 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)의 구배를 사용한 이차 컬럼으로부터 0.139 g(21%)의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다. 가온된 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드(0.139g, 0.719mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 질소하에 여과하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.83 (s, 1H), 9.442 (s, 1H), 8.283 (s, 1H), 8.154-8.134 (d, 1H, J= 8.12 Hz), 7.694-7.674 (d, 1H, J = 8. 04 Hz), 7.498-7.477 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 7.407-7.402 (m, 1H), 7.352-7.325 (m, 2H), 7.267-7.229 (m, 1H), 7.112-7.074 (m, 1H), 6.078 (s, 4H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.974 (s, 3H), 3.525 (m, 4H), 3.178 (m, 2H), 2.975 (m, 2H), 2.771 (s, 3H), 2.457 (s, 3H), 2.208 (m, 4H), 1.909 (m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18 컬럼, 3 μm, 33x4.6 mm; 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분간, 3.5 mil/분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer, Pecosphere C18 컬럼, 3 μm 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 100% 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) Rt 2.67 분(100%).
실시예 440
3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디메틸포름아미드(50 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.0g, 11.5mmol)의 현탁액을 탄산세슘(5.62g, 17.25mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(3.85g, 13.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 22.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산세슘(3.75g, 11.5mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(3.2g, 11.5mmol)를 첨가하고 6.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 산물인 3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 동결건조기에서 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 3.05 g(53%)의 3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.3190-7.1106 (m, 16H); TLC (베이커 예비 피복된 경질 층 실리카 겔 TLC 플레이트, Si250F254, 엡탄 중의 30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.33.
3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디메틸포름아미드(20 mL)중의 3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 용액을 페닐보론산(0.485g, 3.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.138g, 0.119mmol) 및 물(10 mL)중의 탄산나트륨(0.506g, 4.78mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 18.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(15 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 조 고체를 디에틸 에테르(30 mL)로 분쇄하였다. 생성된 고체를동결건조기에서 밤새 건조시켜 0.407 g(45%)의 3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.9416 (s, 1H), 7.6190-7.6011 (m, 2H), 7.5369-7.4493 (m, 3H), 7.3995-7.2248 (m, 15H);
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=11.813 분(97%).
실시예 441
N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(3R)-3-페닐부탄아미드
디클로로메탄(10 mL)중의 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드(2.22g, 12.18mmol)를 -10℃하의 피리딘(50 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(2.86g, 8.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수산화나트륨(1.0N, 15 mL)을 첨가하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(3R)-3-페닐부탄아미드(3.11g, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.40 (d, J=6.97 Hz, 3H), 2.04 (m, 1 H), 2.59-2.78 (m, 9H), 3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.28 (m, 1H), 5.70 (bs, 2H), 7.15-7. 35 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.18,1H).
HPLC (Waters Alliance-컬럼: Waters Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 용출제: 5% B/A 내지 95% B/A, 9.0분 (B: 아세토니트릴, A: 100mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5), 0.5mL/분) Rt=6.273 분(100%).
실시예 442
{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]페닐}메탄올
a) 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드
3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.0g, 6.59mmol)을 DMF(6 mL)중의 4-플루오로벤즈알데히드(1.06 mL, 9.89mmol), 탄산세슘(4.30g, 13.19mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 86℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과 수거하여 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드를 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ7.19 (m, 5H), 7.46 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.64 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.70 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.70Hz, 2H), 10.03 (s, 1H).
b) {4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]페닐}메탄올
붕소화수소나트륨(19 mg, 0.491mmol)을 메탄올(2 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드(100 mg, 0.245mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 후, THF(1 mL) 및 추가의 붕소화수소나트륨(19 mg, 0.491mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄(80:20 내지 100:0)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 {4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]페닐}메탄올을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ4.56 (s, 2H), 5.27 (bs, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.47 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.64 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.52,2H), 8.37 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=410.1, Rt=2.43분
실시예 443
1-{4-[4-메틸피페라지노)메틸]페닐}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(67 mg, 0.319mmol)을 디클로로메탄(4 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드(100 mg, 0.245mmol), 4-메틸피페라진(37 mg, 0.369mmol) 및 빙초산(35 mg, 0.589mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(67 mg, 0.319mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(2 mL)을 첨가하고 이어서 중탄산나트륨(250 mg)을 첨가하였다. 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(97:3 내지 80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 1-{4-[4-메틸피페라지노)메틸]페닐}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(25 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.30 (s, 3H), 2.48 (bm, 8H), 3.56 (s, 3H), 5.75 (bs, 2H), 7.11 (d, J=8. 50,2H), 7.18 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.63 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.50 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=492.2, Rt=2.97분
실시예 444
3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트
a) 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠
칼륨 3급-부톡사이드(THF중의 1.0N, 38 mL, 38mmol)을 0℃하의 THF(30 mL)중의 메탄올(1.54 mL, 38.0mmol)에 첨가하였다. 30분 후, 흐린 용액을 -78℃하에서 THF(27 mL)중의 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(9.04g, 38.0mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 30분 후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 물(250 mL)을 첨가하고 10분 후 유기용매를 제거하였다. 고체를 여과 수거하여 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠(9.28g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ3.97 (s, 3H), 7.30 (d, J=5.48 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.58 Hz, 2H).
b) 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린
차아황산나트륨(14.7g, 84.4mmol)을 80℃하에서 에탄올(180 mL)과 물(130 mL)중의 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠(9.28g, 37.12mmol)의 용액에3회에 걸쳐 첨가하였다. 5시간 후, 유기 용매를 제거하고, 수성층중의 고체를 여과하여 수거하였다. 고체를 헵탄/에틸 아세테이트(3:2, 400 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(3.29g, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.56 (d, J=10.68 Hz, 2H), 6.94 (d, J=6.57 Hz, 2H).
c) 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트
디-3급-부틸 디카보네이트(3.42g, 15.70mmol)을 THF(30 mL)중의 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(3.29g, 14.95mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 매일 디-3급-부틸 디카보네이트(3.42g, 15.70mmol)를 첨가하면서 65℃로 3일간 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 이동산으로서 헵탄/에틸 아세테이트(95:5 내지 85:15)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 목적하는 산물 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트와 디-3급-부틸 디카보네이트(10.4 g)을 수득하였다. 수산화나트륨(50% 용액, 2.0 mL)을 0℃에서 메탄올(30 mL)중의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 물을 첨가하고 수성층을 헵탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(4.24g, 89%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.52 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 6.93 (d, J=6.10 Hz, 1H),7.06 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.4 Hz, 1H).
d) 3급-부틸 N-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
DMF(75 mL)중의 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(4.24g, 13.26mmol), 디보론 피나콜 에스테르(4.04g, 15.91mmol), 칼륨 아세테이트(3.90g, 39.78mmol) 및 디클로로메탄(0.32g, 0.40mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체를 85℃로 밤새 가열하였다. 디보론 피나콜 에스테르(2.02g, 7.96mmol) 및 디클로로메탄(0.32g, 0.40mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체를 첨가하고 추가로 5시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 제거한 후 검정색 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 혼합물을 이동상으로서 헵탄/에틸 아세테이트(95:5 내지 85:15)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 및 디보론 피나콜 에스테르(1:1 비율, 4.23 g)을 수득하였다. 이들은 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
e) 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트
트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.60g, 1.36mmol), 3급-부틸 N-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.0g, 2.72mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.094g, 0.082mmol) 및 탄산나트륨(0.35g, 3.27mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(14 mL) 및 물(7 mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동산으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(0.264g, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.49 (s, 9H), 1.97 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.53 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.60 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.83 (d, J=11.96 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=555.3, Rt=2.00분
실시예 445
트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 7 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(4.0 mL)중의 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(250 mg, 0.451mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(179 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.56 (m, 2H), 2.15 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (bs, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.64 (bs, 2H), 6.56 (d, J=10. 84 Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.55 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=455.2, Rt=0.63분
실시예 446
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
디클로로메탄(0.3 mL)중의 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(32 mg, 0.176mmol)을 0℃하의 피리딘(1.5 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(80 mg, 0.176mmol)의 용액에 첨가하였다. 추가의 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(32 mg, 0.176mmol)를 첨가하여 반응물을 종결시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(93 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.98 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.37-2.68 (m, 11H), 3.87 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 8.21 (m, 2H), 9.82 (m, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=599.3, Rt=1.97분
실시예 447
3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
a) 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.5g, 1.45mmol), 포름알데히드(수중 30%, 0.16 mL, 1.60mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.43g, 2.03mmol)을 디클로로에탄(5 mL)중에서 혼합하였다. 4시간 후, 포화된 중탄산나트륨을 첨가한 후 수산화나트륨(1.0N)을 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.275g, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.85 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
b) 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(270 mg,0.754mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(290 mg, 0.829mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(52 mg, 0.045mmol) 및 탄산나트륨(192 mg, 1.81mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8 mL) 및 물(4 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트(250 mg, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.24 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8. 04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=454.2, Rt=1.67분
실시예 448
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트(3R)-3-페닐부타노일 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 R-3-페닐부틸산(0.755g, 4.6mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 15시간 진탕시켰다. 반응 혼합물을 15시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.420g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.210g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.378 g(57%)의 순수한 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드(0.378g, 0.649mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.226g, 1.95mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3R)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.200 (s, 1H), 8.263 (s, 1HO, 8.1747-8.1543 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.312-7.282 (m, 4H), 7.235-7.232 (s, 1H), 7.211-7.168 (m, 2H), 6.114 (s, 6H), 5.061 (m, 1H), 3.890 (s, 3H), 3.301 (m, 4H), 2.997 (m, 2H), 2.783-2.741 (m, 6H), 2.541 (m, 8 H), 2.261-2.185 (m, 4H), 1.879 (m, 2H);
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분, 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분). Rt2.64 분(100%).
실시예 449
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드 트리-말레에이트
벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 2-벤조푸란카복실산(0.746g, 4.6mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 15시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드 트리-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드(0.415g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 벤조[b]푸란-2-카보닐 클로라이드(0.207g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.143 g(21%)의 순수한 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드(0.143g, 0.246mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.086g, 0.739mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-벤조[b]푸란-2-카복스아미드 트리-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.518 (s, 1H), 8.282 (s, 1H), 8. 2652-8.2447 (d, 1H, J = 8. 2 Hz), 7.849-7.814 (m, 2H), 7.7813-7.7603 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.562-7.523 (m, 1H), 7.418-7.369 (m, 2H), 7.338-7.313 (m, 1H), 6.088 (s, 5H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.003 (s, 3H), 3.529 (m, 4H), 3.314 (m, 2H), 2.971 (m, 2H), 2.778 (s, 3H), 2.497 (m, 3H), 2.209 (m, 4H), 1.909 (m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분, 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분). Rt2.73 분(100%).
실시예 450
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드 트리-말레이트
(3S)-3-페닐부타노일 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 S-3-페닐부틸산(0.755g, 4.6mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 15시간 진탕시켰다. 반응 혼합물을 15시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 (3S)-3-페닐부타노일 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 (3S)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.420g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (3S)-3-페닐부타노일 클로라이드(0.210g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.455 g(68%)의 순수한N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드(0.455g, 0.782mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.272g, 2.35mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(3S)-3-페닐부탄아미드 트리-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.199 (s, 1H), 8.261 (s, 1H), 8.1733-8.1528 (d, 1H, J = 8. 2 Hz), 7.312-7.282 (m, 4H), 7.236-7.232 (m, 1H), 7.211-7.168 (m, 2H), 6.094 (s, 6H), 5.046 (m, 1H), 3.890 (s, 3H), 3.534 (m, 4H), 2.994 (m, 2H), 2.784-2.740 (m, 6H), 2.506-2.470 (m, 8H), 2.442-2.200 (m, 4H), 1.855 (m, 2H);
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분, 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분). Rt2.64 분(100%).
실시예 451
3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
4-아미노-1-[4-니트로페닐]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
디메틸포름아미드(40 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.00g, 7.66mmol)의 현탁액을 탄산세슘(3.74g, 11.49mmol) 및 p-플루오로니트로벤젠(1.08g, 7.66mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 산물인 4-아미노-1-[4-니트로페닐]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 동결건조기에서 밤새 건조시켜 2.55 g(87%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ8.4952-8.4720 (m, 2H), 8.4142-8.3654 (m, 3H) ; LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) tr=3.73 분 M+380.6.
3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트
디메틸포름아미드(8 mL)중의 4-아미노-1-[4-니트로페닐]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.500g, 1.31mmol)의 현탁액을 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(0.915g, 2.62mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.091g, 0.06mmol) 및 물(4 mL)중의 탄산나트륨(0.333g, 3.14mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 26시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 0.431 g(63%)의 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.6862-8.6634 (d, 2H, J = 9.12 Hz), 8.4897-8.4423 (m, 3H), 8.1117 (s, 1H), 8.0074-7.9872 (d, 1H, J = 8. 08 Hz), 7.3743-7.3293 (m, 2H), 3.9189 (s, 3H), 1.4959 (s, 9H);
LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) tr=4.38 분 M+478.1.
실시예 452
4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
0℃하의 디클로로메탄(8 mL)중의 3급-부틸N-(4-{4-아미노-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)카바메이트(0.386g, 0.808mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산(1.6 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음, 빙욕을 제거하고, 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 오일 잔사에 디클로로메탄(15 mL) 및 수산화나트륨 1N 용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 동결건조기에서 밤새 건조시켜 0.286 g(94%)의 4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-니트로페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.7826-8.759 (m, 2H), 8.4892-8.4296 (m, 3H), 7.1861-7.1338 (m, 2H), 6.8320-6.8121 (d, 1H, J= 7.96 Hz), 5.2225 (s, 2H), 3.8672 (s, 3H) ;
LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분) tr=3.48 분 M+377.6.
실시예 453
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 1-메틸인돌-2-카복실산(0.805g, 4.6mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(3 mL)중의 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.445g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.221g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄(125 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(10 분), 디클로로메탄중의 20% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(15 분), 디클로로메탄중의 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)(7 분)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.463 g(68%)의 순수한 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.464g, 0.781mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.272g, 2.34mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 침전물을 질소하에 여과하고, 동결건조기에서 건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.4495 (s, 1H), 8.2848 (s, 1H), 8.1505-8.1301 (d, 1H, J= 8.16 Hz), 7.7232-7.7034 (d, 1H, J= 7.92 Hz), 7.6054-7.5844 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 7.3583-7.3012 (m, 4H), 7.1778-7.1406 (m, 1H), 6.0804 (s, 4H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.0403 (s, 3H), 3.9614 (s, 3H), 3.5336 (m, 4H), 3.1879 (m, 2H), 2.9937 (m, 2H), 2.7836 (s, 3H), 2.4979 (m, 3H), 2.2157 (m, 4H), 1.8513 (m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분, 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분, C36H44N6O3(581.2), 95%.LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분). Rt2.76 분(100%).
실시예 454
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐))-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
1H-2-인돌카보닐 클로라이드
디클로로메탄(3 mL)중의 인돌-2-카복실산(0.742g, 4.6mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(0.700g, 5.52mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 적량의 1H-2-인돌카보닐 클로라이드를 수득하였다. 오일은 다음 반응에 직접 사용되었다.
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트
-5℃하의 피리딘(8 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.15mmol)의 용액을 디클로로메탄(1 mL)중의 1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.413g, 2.3mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 20분간 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고 질소 대기하에 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.207g, 1.15mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 수산화나트륨(1N) 용액(10 mL)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다. N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 디클로로메탄중의 15% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 조 산물을 수득하였다. 10% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께) 내지 50% 메탄올(2% 수산화암모늄과 함께)의 구배를 사용한 이차 컬럼으로부터 0.139 g(21%)의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다. 가온된 에틸 아세테이트중의 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드(0.139g, 0.719mmol)의 가온 용액을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.083g, 0.24mmol)의 가온 용액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 질소하에 여과하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.83 (s, 1H), 9.442 (s, 1H), 8.283 (s, 1H), 8.154-8.134 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.694-7.674 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 7.498-7.477 (d, 1H, J = 8. 20 Hz), 7.407-7.402 (m, 1H), 7.352-7.325 (m, 2H), 7.267-7.229 (m, 1H), 7.112-7.074 (m, 1H), 6.078 (s, 4H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.974 (s, 3H), 3.525 (m, 4H), 3.178 (m, 2H), 2.975 (m, 2H), 2.771 (s, 3H), 2.457 (s, 3H), 2.208 (m, 4H), 1.909 (m, 2H) ;
HPLC Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM, 33x4.6, 3.5mL/분, 100-100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 4.5분, C36H44N6O3(581.2), 95%. LCMS(Perkin Elmer Pecosphere C18, 3μM 입자크기, 33x4.6, 3.5mL/분, 수중 100% 50 mM 암모늄 아세테이트 내지 아세토니트릴, 5분간, 3.0 내지 3.5 mil/분). Rt2.67 분(100%).
실시예 455
3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디메틸포름아미드(50 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.0g, 11.5mmol)의 현탁액을 탄산세슘(5.62g, 17.25mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(3.85g, 13.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 22.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산세슘(3.75g, 11.5mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(3.2g, 11.5mmol)를 첨가하고 6.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 산물인 3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 동결건조기에서 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 3.05 g(53%)의 3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.3190-7.1106 (m, 16H) ; TLC (Baker Pre-coated Hard Layer Silica Gel TLC 평판, Si250F254, 헵탄중의 30% 에틸 아세테이트) Rf=0.33.
3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디메틸포름아미드(20 mL)중의 3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.0g, 1.99mmol)의 용액을 페닐보론산(0.485g, 3.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.138g, 0.119mmol) 및 물(10 mL)중의 탄산나트륨(0.506g, 4.78mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 18.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(15 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 조 고체를 디에틸 에테르(30 mL)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 동결건조기에서 밤새 건조시켜 0.407 g(45%)의 3-페닐-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.9416 (s, 1H), 7.6190-7.6011 (m, 2H), 7.5369-7.4493 (m, 3H), 7.3995-7.2248 (m, 15H) ;
HPLC Waters 2690 Alliance HPLC (Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 0.5mL/분) Rt=11.813 분(97%).
실시예 456
N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(3R)-3-페닐부탄아미드
디클로로메탄(10 mL)중의 (3R)-3-페닐부타노일 클로라이드(2.22g, 12.18mmol)를 -10℃하의 피리딘(50 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산온(2.86g, 8.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수산화나트륨(1.0N, 15 mL)을 첨가하고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(3R)-3-페닐부탄아미드(3.11g, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.40 (d, J=6.97 Hz, 3H), 2.04 (m, 1 H), 2.59-2.78 (m, 9H), 3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.28 (m, 1H), 5.70 (bs, 2H), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (d, J=8. 18,1H).
HPLC (Waters Alliance-컬럼: Waters Symmetry Shield RP183.5㎛, 2.1x50 mm; 용출제: 5% B/A 내지 95% B/A, 9.0분 (B: 아세토니트릴, A: 100mM 암모늄 아세테이트, pH 4.5), 0.5mL/분) Rt=6.273 분(100%).
실시예 457
{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]페닐}메탄올
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드
3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.0g, 6.59mmol)을 DMF(6 mL)중의 4-플루오로벤즈알데히드(1.06 mL, 9.89mmol), 탄산세슘(4.30g, 13.19mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 86℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과 수거하여 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드를 수득하였다.1H NMR (CDC13) δ7.19 (m, 5H), 7.46 (m, 2H), 7.78 (d, J=8. 64 Hz, 2H), 8. 10 (d, J=8.70 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (d, J=8. 70Hz, 2H), 10.03 (s, 1H).
(b) {4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]페닐}메탄올
붕소화수소나트륨(19 mg, 0.491mmol)을 메탄올(2 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드(100 mg, 0.245mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 후, THF(1 mL) 및 추가의 붕소화수소나트륨(19 mg, 0.491mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄(80:20 내지 100:0)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 {4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]페닐}메탄올을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ4.56 (s, 2H), 5.27 (bs, 1H), 7.16 (m, 5H), 7.47 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.64 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.52,2H), 8.37 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=410.1, Rt=2.43분
실시예 458
1-{4-[4-메틸피페라지노)메틸]페닐}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(67 mg, 0.319mmol)을 디클로로메탄(4 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드(100 mg, 0.245mmol), 4-메틸피페라진(37 mg, 0.369mmol) 및 빙초산(35 mg, 0.589mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(67 mg, 0.319mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(2 mL)을 첨가하고 이어서 중탄산나트륨(250 mg)을 첨가하였다. 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(97:3 내지 80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 1-{4-[4-메틸피페라지노)메틸]페닐}-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(25 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.30 (s, 3H), 2.48 (bm, 8H), 3.56 (s, 3H), 5.75 (bs, 2H), 7.11 (d, J=8.50,2H), 7.18 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.63 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.50 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=492.2, Rt=2.97분
실시예 459
3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트
c) 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠
칼륨 3급-부톡사이드(THF중의 1.0N, 38 mL, 38mmol)을 0℃하의 THF(30 mL)중의 메탄올(1.54 mL, 38.0mmol)에 첨가하였다. 30분 후, 흐린 용액을 -78℃하에서 THF(27 mL)중의 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(9.04g, 38.0mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 30분 후, 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 물(250 mL)을 첨가하고 10분 후 유기용매를 제거하였다. 고체를 여과 수거하여 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠(9.28g, 98%)을 수득하였다.1H NMR (CDC13) δ3.97 (s, 3H), 7.30 (d, J=5.48 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.58 Hz, 2H).
d) 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린
차아황산나트륨(14.7g, 84.4mmol)을 80℃하에서 에탄올(180 mL)과 물(130 mL)중의 1-브로모-2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤젠(9.28g, 37.12mmol)의 용액에 3회에 걸쳐 첨가하였다. 5시간 후, 유기 용매를 제거하고, 수성층중의 고체를 여과하여 수거하였다. 고체를 헵탄/에틸 아세테이트(3:2, 400 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(3.29g, 40%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.56 (d, J=10. 68 Hz, 2H), 6.94 (d, J=6.57 Hz, 2H).
c) 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트
디-3급-부틸 디카보네이트(3.42g, 15.70mmol)을 THF(30 mL)중의 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(3.29g, 14.95mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 매일 디-3급-부틸 디카보네이트(3.42g, 15.70mmol)를 첨가하면서 65℃로 3일간 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 이동산으로서 헵탄/에틸 아세테이트(95:5 내지 85:15)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 목적하는 산물 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트와 디-3급-부틸 디카보네이트(10.4 g)을 수득하였다. 수산화나트륨(50% 용액, 2.0 mL)을 0℃에서 메탄올(30 mL)중의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 물을 첨가하고 수성층을 헵탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(4.24g, 89%)를 수득하였다.1H NMR (CDC13) δ1.52 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 6.93 (d, J=6.10 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.4 Hz, 1H).
d) 3급-부틸 N-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
DMF(75 mL)중의 3급-부틸 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(4.24g, 13.26mmol), 디보론 피나콜 에스테르(4.04g, 15.91mmol), 칼륨 아세테이트(3.90g, 39.78mmol) 및 디클로로메탄(0.32g, 0.40mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체를 85℃로 밤새 가열하였다. 디보론 피나콜 에스테르(2.02g, 7.96mmol) 및 디클로로메탄(0.32g, 0.40mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체를 첨가하고 추가로 5시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 제거한 후 검정색 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 혼합물을 이동상으로서 헵탄/에틸 아세테이트(95:5 내지 85:15)를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 및 디보론 피나콜 에스테르(1:1 비율, 4.23 g)을 수득하였다. 이들은 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
e) 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트
트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.60g, 1.36mmol), 3급-부틸 N-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.0g, 2.72mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.094g, 0.082mmol) 및 탄산나트륨(0.35g, 3.27mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(14 mL) 및 물(7 mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동산으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(0.264g, 35%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.49 (s, 9H), 1.97 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.53 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.60 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.83 (d, J=11. 96 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=555.3, Rt=2.00분
실시예 460
트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 7 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(4.0 mL)중의 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐}-5-플루오로-2-메톡시페닐)카바메이트(250 mg, 0.451mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(179 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.56 (m, 2H), 2.15 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (bs, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.64 (bs, 2H), 6.56 (d, J=10.84 Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.55 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=455.2, Rt=0.63분
실시예 461
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
디클로로메탄(0.3 mL)중의 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(32 mg, 0.176mmol)을 0℃하의 피리딘(1.5 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(80 mg, 0.176mmol)의 용액에 첨가하였다. 추가의 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(32 mg, 0.176mmol)를 첨가하여 반응물을 종결시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(93 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.98 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.37-2.68 (m, 11H), 3.87 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 8.21 (m, 2H), 9.82 (m, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=599.3, Rt=1.97분
실시예 462
3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
b) 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.5g, 1.45mmol), 포름알데히드(수중 30%, 0.16 mL, 1.60mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.43g, 2.03mmol)을 디클로로에탄(5 mL)중에서 혼합하였다. 4시간 후, 포화된 중탄산나트륨을 첨가한 후 수산화나트륨(1.0N)을 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.275g, 53%)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ1.85 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
b) 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(270 mg, 0.754mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(290 mg, 0.829mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(52 mg, 0.045mmol) 및 탄산나트륨(192 mg, 1.81mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8mL) 및 물(4 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트(250 mg, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.24 (m, SH), 2.92 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=454.2, Rt=1.67분
실시예 463
트랜스-3-{4-(2-클로로벤질)아미노]-3-메톡시페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원 알킬화를 위한 일반적 절차
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.96 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.22분; MS: MH+=561.
실시예 464
트랜스-3-{3-메톡시-4-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.09분; MS: MH+=534.
실시예 465
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(3-메틸-1H-4-피라졸릴)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.65분; MS: MH+=531.
실시예 466
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(2-티에닐메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 5.87 (t, 1H), 4.61 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.61분; MS: MH+=533.
실시예 467
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.66분; MS: MH+=547.
실시예 468
트랜스-3-(4-[5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (s, Im, 6.69 (d, 1H), 5.99 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.04분; MS: MH+=567.
실시예 469
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) 2-메틸-1,3-티아졸-4-카브알데히드
톨루엔(50 mL)중의 4-클로로메틸-2-메틸-1,3-티아졸(1.91g, 0.0129mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(4.55g, 0.0389mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃로 4시간 가열하였다. N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.60g, 0.0137mol)을 첨가하고 추가로 1.5시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고,물(3x50 mL)로 세척한 다음, 농축시켜 2-메틸-1,3-티아졸-4-카브알하이드(1.40g, 0.011mol)을 갈색 액체로 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf0.26
b) 트랜스-3-(3-메톡시-4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 A
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.71분; MS: MH+=548.
실시예 470
트랜스-3-{4-[(1H-7-인돌릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 환원 알킬화를 위한 일반적 절차
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.55 (t, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.68분; MS: MH+=536.
실시예 471
트랜스-3-{4-[2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.26 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.46분; MS: MH+=549.
실시예 472
트랜스-1-{4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-(4-[(5-메틸-1H-4-피라졸릴)메틸]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.15분; MS: MH+=501.
실시예 473
트랜스-3-{4-[(2-아미노벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) 3급-부틸 N-[2-(하이드록시메틸)페닐]카바메이트
0℃하의 무수 디클로로메탄(150 mL)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(23.04g, 0.106mol)의 용액에 2-아미노벤질 알코올(10.0g, 0.0812mol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 유기상을 물중의 중탄산나트륨의 포화용액(2x250 mL)으로 세척하고, 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-[2-(하이드록시메틸)페닐]카바메이트(17.2g, 0.077mol)을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.52 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.46 (s, 9H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf0.28
b) 3급-부틸 N-(2-포르밀페닐)카바메이트
염기성 알루미나(50 g)중의 피리디늄 클로로크로메이트의 20% 분산액을 무수 클로로포름중의 3급-부틸 N-[2-(하이드록시메틸)페닐]카바메이트(11.0g, 0.0493mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 대기하에 주변 온도에서 1시간 교반하였다. 추가로 염기성 알루미나중의 피리디늄 클로로크로메이트의 20% 분산액 16 g을 첨가하고 45분간 계속 교반하였다. 이 시점에서, 염기성 알루미나중의 피리디늄 클로로크로메이트의 20% 분산액 15 g을 첨가하고 25분간 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:98)을 사용하여 실리칼 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸N-(2-포르밀페닐)카바메이트(8.67g, 0.0392mol)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.31 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 1.49 (s, 9H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf0.56
c) 트랜스-3급-부틸 N-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]페닐카바메이트 아세테이트
프로토콜 C
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.73분
d) 트랜스-3-{4-[(2-아미노벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
트랜스-3급-부틸N-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]페닐카바메이트 아세테이트(0.080g, 0.000118mmol)을 0℃하에서 디클로로메탄(4 mL)중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키며, 잔사를 분취형 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-{4-[(2-아미노벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.067g, 0.000106mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 4.97 (br, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.13 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.87분; MS: MH+=512.
실시예 474
트랜스-N1-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]페닐아세트아미드 디아세테이트
0℃하의 디클로로메탄(3 mL)중의 트랜스-3-{4-[(2-아미노벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.050g, 0.000079mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.041g, 0.000316mol) 및 아세트산 무수물(0.011g, 0.000103mol)을 연속해서 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-N1-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]페닐아세트아미드 디아세테이트(0.010g, 0.0000148mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.67분; MS: MH+=554.
실시예 475
트랜스-3-[3-클로로-4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
a) 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트
테트라하이드로푸란(50 mL)중의 4-브로모-2-클로로아닐린(5.00g, 0.0242mol)의 용액을 테트라하이드로푸란(53.2 mL, 0.0532mol)중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액과 반응시켰다. 혼합물을 주변온도에서 15분 교반하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(6.34g, 0.0290mol)을 첨가하고, 용액을 2시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트를 백색 고체(4.214g, 0.0137mol)로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 5H), 1.46 (s, 9H) ; TLC(헵탄/에틸 아세테이트 4:1) Rf 0.54.
b) 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(50 mL)중의 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트(2.10g, 0.00685mmol), 디보론 피나콜 에스테르(2.09g, 0.00822mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체(1:1)(0.17g, 0.00021mol) 및 칼륨 아세테이트(2.02g, 0.02055mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 6시간 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 헵탄(70 mL)로 분쇄하고 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 헵탄을 진공하에 제거하여 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트를 회색 고체(1.93g, 0.00546mol)를 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 1. 47 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).
c)트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트
1,2-디메톡시에탄(50 mL)와 물(100 mL)중의 트랜스 3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥식]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.20g, 0.00498mol), 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.93g, 0.00548mol), 탄산나트륨(1.32g, 0.01245mol)의 혼합물을 급속히 교반시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.345g, 0.00030mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 교반한 후, 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.345g, 0.00030mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 80℃에서 16시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)와 중탄산나트륨 포화수용액(200 mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3x75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 산물을 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(90:10:0.5)를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트를 백색 고체(1.993g, 0.00368mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.76 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 2.15 (2,3H), 1.89-2.61 (m, 15H), 1.49 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H);
TLC (디클로로메탄/메탄올=90:10) Rf0.13, MS: MH+541
d)트랜스3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트랜스-3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트(1.993g, 0.00368mol)를 디클로로메탄중의 20% 트리플루오르아세트산의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(50 mL)중에 용해시키고, 1.0M 수성 수산화나트륨(2x25 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 트랜스 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.564g, 0.00355mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 2.23-2.55 (m, 9H), 2.14 (s, 3H), 1.89-2.08(m, 6H), 1.38-1.52 (m, 2H) ;
TLC (디클로로메탄/메탄올=90:10) Rf0.08, MS: MH+441
e)트랜스-3-[3-클로로-4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
살리실알데히드(0.033g, 0.000274mol) 및 트랜스 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.115g, 0.000261mol)을 무수 에탄올중에서 혼합하고 주변온도에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 밤새 건조시켜 트랜스-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)이미노]메틸페놀을 수득하였다. 이 물질은 정제하지 않고 사용하였다. 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.110g, 0.0005mol)을 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중에 용해시키고, 파라핀(0.02g, 0.005mol)중의 수소화나트륨의 60% 현탁액을 한번에 첨가했다. 10분 후, 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중의 트랜스-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)이미노]메틸페놀의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 빙냉수(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취형 HPLC (HypersilC18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[3-클로로-4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.044g, 0.000071mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.21 (s, 1R, 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 5.70 (d, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.94분; MS: MH+=559.
실시예 476
트랜스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
살리실알데히드(0.034g, 0.000282mol) 및 트랜스 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.117g, 0.000268mol)을 무수 에탄올중에서 혼합하고 주변온도에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 밤새 건조시켜 트랜스-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)이미노]메틸페놀을 수득하였다. 이 물질은 정제하지 않고 사용하였다. 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.145g, 0.00068mol)을 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중에 용해시키고, 파라핀(0.027g, 0.00068mol)중의 수소화나트륨의 60% 현탁액을 한번에 첨가했다. 10분 후, 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중의 트랜스-2-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)이미노]메틸페놀의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 빙냉수(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취형 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.096g, 0.000142mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.21 (s, 1H), 7.38 (d, 1M, 7.25 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 5.42 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.16분; MS: MH+=555.
실시예 477
트랜스-3-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
a) 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸
무수 메탄올(160 mL)중의 1-벤조일아세톤(3.63g, 0.0224mol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(2.88g, 0.0224mol)의 용액에, 4-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 혼합물을 물(200 mL)중의 5% 시트르산 용액과 에틸 아세테이트(150 mL)사이에 분배하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켰다. 생성된 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(5:95)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(4.05g, 0.0129mol)을 회색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.58 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
TLC (에틸렌/헵탄 1:5) Rf0.41
b)3-메틸-5-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드(50 mL)중의 1-(4-브로모페닐)-3-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(2.17g, 0.00693mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.11g, 0.00832mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체(1:1)(0.170g, 0.000207mol) 및 칼륨 아세테이트(2.03g, 0.0207mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(70 mL)을 잔사에 첨가하고, 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(7:93)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축시키고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과 수거하여 3-메틸-5-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1H-피라졸(1.00g, 0.00278mol)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.65 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
TLC (에틸렌/헵탄 1:5) Rf0.27
c) 트랜스-3-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
3-메틸-5-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1H-피라졸(0.102g, 0.000283mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.104g, 0.000236mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.016g, 0.000014mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.073g, 0.00055mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취형 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.094g, 0.000141mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.37 (m, 7H), 6.49 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.10분; MS: MH+=548.
실시예 478
트랜스-3-[4-(5-에톡시-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
a) 1-(4-브로모페닐)-1H-5-피라졸릴 에틸 에테르
에틸 아세토아세테이트(3.49g, 0.02684mol) 및 4-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드(6.00g, 0.02684mol)을 아세트산(50 mL)중에서 4시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키며, 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(7:93)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 1-(4-브로모페닐)-1H-5-피라졸릴 에틸 에테르를 수득하였다.1H NMR (CDC13-d6, 400MHz) δ7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf0.24
b) 5-에톡시-3-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드(60 mL)중의 1-(4-브로모페닐)-1H-5-피라졸릴 에틸 에테르(2.22g, 0.00791mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.41g, 0.00949mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)디클로로팔라듐(II) 복합체(1:1)(0.194g, 0.000237mol) 및 칼륨 아세테이트(2.32g, 0.0237mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(70 mL)을 잔사에 첨가하고, 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(7:93)을 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 분획을 농축시키고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하며, 침전물을 여과 수거하여 5-에톡시-3-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-1H-피라졸(0.604g, 0.00184mol)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.72 (s, 4H), 5.72 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.29 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:9) Rf0.18
c)트랜스-3-[4-(5-에톡시-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
5-에톡시-3-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-1H-피라졸(0.062g, 0.00019mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.070g, 0.000159mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.011g, 0.0000095mol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.049g, 0.000398mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5 mL)와 물(3 mL)의 혼합물에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취형 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[4-(5-에톡시-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.037g, 0.000064mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.71 (d, 2E), 5.75 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.40 (t, 3H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.59분; MS: MH+=516.
실시예 479
트랜스-1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-1H-5-피라졸론 디아세테이트
아세트산(2.5 mL)중 30% 브롬산중의 트랜스-3-[4-(5-에톡시-1H-1-피라졸릴)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.100g, 0.000194mol)의 용액을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 물중의 수산화암모늄의 농축액으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취형 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 5-45% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-1H-5-피라졸론 디아세테이트(0.066g, 0.00011mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.23 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.64 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.53 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2. 05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.34분; MS: MH+=488.
실시예 480
2-(2-아미노-1H-1-이미다졸릴)-1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-1-에탄온 아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol) 및 탄산칼륨(0.039g, 0.00028mol)의 혼합물에 클로로아세틸클로라이드(0.0031g, 0.00028mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후 2-아미노이미다졸 설페이트(0.18g, 0.0014mol) 및 탄산칼륨(0.19g, 0.0014mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 다음, 60℃로 6시간 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여2-(2-아미노-1H-1-이미다졸릴)-1-{3-[4-아미노-3(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-1-에탄온 아세테이트(0.006g, 0.00001mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.1분; MS: MH+=482.
실시예 481
1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-프로판온
a) 3급-부틸 N-(3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-1-아제타닐}-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
무수 디클로로메탄(5 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00014mol), 3-[(3급-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노]프로판산(0.038g, 0.000175mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(0.034g, 0.000175mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.034g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.019g, 0.00014mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 3급-부틸 N-(3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-1-아제타닐}-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(0.040g, 0.000070mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.3분; MS: MH+=574.
b) 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-프로판온
2 mL의 6N 염산 수용액을 아세톤(5 mL)중의 3급-부틸 N-(3-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-1-아제타닐}-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(0.040g, 0.000070mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(10 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 1-{3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-아제타닐}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-프로판온(0.003g, 0.00001mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.27 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=474.
실시예 482
2-(2-아미노-1H-1-이미다졸릴)-1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-1-에탄온 아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00013mol) 및 탄산칼륨(0.036g, 0.00026mol)의 혼합물에 클로로아세틸클로라이드(0.028g, 0.00026mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후 2-아미노이미다졸 설페이트(0.18g, 0.0014mol) 및 탄산칼륨(0.19g, 0.0014mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음, 60℃로 6시간 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 2-(2-아미노-1H-1-이미다졸릴)-1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-1-에탄온 아세테이트(0.015g, 0.00003mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.49 (br, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.90 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.4분; MS: MH+=510.
실시예 483
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-에탄온
무수 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g, 0.00013mol) 및 탄산칼륨(0.036g, 0.00026mol)의 혼합물에 클로로아세틸클로라이드(0.028g, 0.00026mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후 에탄올아민(0.078 mL, 0.0013mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)중에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-에탄온(0.022g, 0.00005mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.26 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 5.03 (br, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=488.
실시예 484
1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-프로판온의 합성
a) 3급-부틸 N-(3-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
무수 디클로로메탄(5 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05g,0.00013mol), 3-[(3급-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노]프로판산(0.038g, 0.000163mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.031g, 0.000163mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.031g, 0.00024mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.018g, 0.00013mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 3급-부틸 N-(3-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(0.050g, 0.000083mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.4분; MS: MH+=602.
b) 1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-프로판온
2 mL의 6N 염산 수용액을 아세톤(5 mL)중의 3급-부틸 N-(3-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-옥소프로필)-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(0.050g, 0.000083mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(10 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 1-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1-프로판온(0.014g, 0.00003mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 4.98 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.1분; MS: MH+=502.
실시예 485
2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세트산의 합성
a) 3급-부틸 N-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.10g, 0.00026 mol, 1 당량) 및 탄산칼륨(0.072g, 0.000526 mol, 2 당량)의 혼합물에 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.0768g, 0.00039 mol, 1.5 당량)을 실온에서 참가하였다. 이혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(5 mL)중에 용해시키고 물(3 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이동상으로서 메탄올/디클로로메탄(5:95)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세테이트(0.10g, 0.0002mol)를 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.8분; MS: MH+=501.
b) 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세트산
아세톤(5 mL)중의 3급-부틸 N-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세테이트(0.10g, 0.0002mol)의 혼합물에 2 mL의 6N 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(10 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세트산(0.010g, 0.0002mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.50 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.43 (m, 2H),7.19 (m, 5H), 5.07 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 2.53 (br, 2H), 2.25 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=445.
실시예 486
N1-(1H-2-이미다졸릴)-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세트아미드
무수 디클로로메탄(8 mL)중의 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세트산(0.06g, 0.00013mol), 2-아미노이미다졸 설페이트(0.022g, 0.000163mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.031g, 0.000163mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.047g, 0.00036mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.018g, 0.00013mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 추가로 2-아미노이미다졸 설페이트(0.022g, 0.000163mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.031g, 0.000163mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.047g, 0.00036mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.018g, 0.00013mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 50℃로 6시간 가온한 다음, 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다.잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 N1-(1H-2-이미다졸릴)-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노}아세트아미드(0.005g, 0.00001mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.19 (m, SH), 6.80 (br, 1H), 6.70 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.2분; MS: MH+=510.
실시예 487
트랜스 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트
a) 벤질 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
물(140 mL)중의 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(13.86g, 0.0333mol) 및 중탄산나트륨(8.4g, 0.0999mol)의 혼합물에 디옥산(120 mL)중의 벤질클로로포르메이트(6.48g, 0.0383mol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 황색 고체를 여과하고 에틸 에테르로 세척하여 벤질 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1-피페리딘카복실레이트(12g, 0.025mmol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.5분; MS: MH+=479.
b) 벤질 4-(4-아미노-3-{4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(170 mL)와 물(70 mL)중의 벤질 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-1-피페리딘카복실레이트(7.0g, 0.0146mol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(6.15g, 0.0176mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0g, 0.000876mol) 및 탄산나트륨(3.9g, 0.0365mol)의 혼합물을 질소 대기하에 75℃로 16시간 가열하였다. 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(6.15g, 0.0176 mol, 1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0g, 0.000876mol)을 첨가한 후, 혼합물을 추가로 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 감압하에 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고 이를 이동상으로서 20%-40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄이에어서 2%-5% 메탄올/디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 벤질4-(4-아미노-3-{4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(8.0g, 0.014mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.6분; MS: MH+=574.
c) 벤질 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
디클로로메탄(10 mL)중의 벤질4-(4-아미노-3-{4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(7.68g, 0.0134mol)의 혼합물에 0℃하에 디클로로메탄중의 25% 트리플루오로아세트산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 0℃로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 수성층을 디클로로메탄(3x150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 벤질 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(6.02g, 0.0127mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.3분; MS: MH+=474.
d) 트랜스 벤질 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4{[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
피리딘(100 mL)중의 벤질 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(3.0g, 0.0063mol)의 혼합물에 라세미체 트랜스-2-페닐-사이클로프로판 카보닐 클로라이드(1.163g, 0.007mol)을 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 10분간 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(200 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 5% 시트르산 수용액(3x100 mL), 1N 염산 수용액(3x100 mL), 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 트랜스 벤질 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4{[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(3.47g, 0.006mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.5분; MS: MH+=618.
e) 트랜스 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트
에탄올(150 mL)중의 트랜스 벤질 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4{[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(3.4g, 0.0055mol) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐(0.4 g)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사에, 탄소상 20% 수산화팔라듐(0.4 g), 에탄올(60 mL)중 아세트산(0.25 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 추가로 18시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 25%-50% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 트랜스 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(1.36g, 0.0028mol)을 수득하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)중의 트랜스 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.05g, 0.000104mol)를 40℃로 가열하였다. 말레산(0.00133g, 0.000114mol)을 가온된 에틸 아세테이트중에 용해시킨 후 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 10분간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하여 트랜스 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트(0.0044g, 0.00001mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.65 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.25 (m, 7H), 6.01 (d, 2H), 5.09 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.61 (br, 1H), 2.37 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.50 (br, 1H), 1.34 (br, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.0분; MS: MH+=484.
실시예 488
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
디클로로에탄(8 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.10g, 0.00021mol), 2-이미다졸 카복스알데히드(0.022g, 0.00023mol) 및 아세트산(0.037g, 0.0006mol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.133g, 0.00063mol)을 첨가하고 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 추가로 아세트산(0.037g, 0.0006mol), 2-이미다졸 카복스알데히드(0.022g, 0.00023mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.133g, 0.00063mol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 18시간 교반하였다. 반응액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 급랭시켰다.용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.019g, 0.000034mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.8 (br, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.25 (m, 7H), 6.99 (br, 1H), 6.83 (br, 1H), 4.68 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.58 (br, 1H), 2.37 (br, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.50 (br, 1H), 1.30 (br, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.4분; MS: MH+=564.
실시예 489
N1-[4-(4-아미노-1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
N1-(4-{4-아미노-1-(4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.10g, 0.00021mol), 1-메틸-2-이미다졸 카복스알데히드(0.025g, 0.00023mol) 및 아세트산(0.037g, 0.0006mol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.133g, 0.00063mol)을 혼합물내로 첨가하고 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 반응액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이동상으로서 5%-50% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.070g, 0.00012mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.63 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.25 (m, 7H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.68 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.58 (br, 1H), 2.35 (br, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.50 (br, 1H), 1.30 (br, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.6분; MS: MH+=578.
실시예 490
3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
a) 벤질 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
디클로로에탄(100 mL)중의 벤질 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(3.0g, 0.0063mol), 5-메틸푸르푸랄(0.77g, 0.007mol) 및 아세트산(1.15g, 0.019mol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1.5시간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.1g, 0.0195mol)을 혼합물내로 첨가하고 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 반응액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄(3x200 mL)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이동상으로서 2%-5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 벤질 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복스레이트(2.63g, 0.0046mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.59분; MS: MH+=568.
b) 3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
에틸 아세테이트(10 mL)중의 벤질 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복스레이트(0.18g, 0.000317mol) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐(0.02 g)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 2%-10% 메탄올/디클로로메탄(2% NH4OH)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.02g, 0.000046mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.79 (br, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=434.
실시예 491
3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(4 mL)중의 3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.045g, 0.0001mol), 1-메틸-2-이미다졸 카복스알데히드(0.011g, 0.00011mol) 및 아세트산(1.15g, 0.019mol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1.5시간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.064g, 0.0003mol)을 혼합물내로 첨가하고 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 반응액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 3-(3-메톡시-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.03g, 0.00006mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.96 (m,2H), 2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.5분; MS: MH+=528.
실시예 492
트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[(4-하이드록시-4-피페리딜)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
a) 3급-부틸 4-[(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.86g, 0.0033mol), 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(0.7g, 0.0033mol) 및 탄산세슘(1.1g, 0.0033mol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄(200 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 분쇄하고, 고체를 여과하여 3급-부틸 4-[(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.66g, 0.0014mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=475.
b) 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(4-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(7 mL)와 물(3 mL)중의 3급-부틸 4-[(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸]-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.27g, 0.00057mol), 벤질 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(0.26g, 0.00068mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.039g, 0.000034mol) 및 탄산나트륨(0.15g, 0.0014mol)의 혼합물을 질소 대기하에 85℃로 16시간 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 감압하에 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 실리카 겔을 통해 2회 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(4-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.1g, 0.00017mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.9분; MS: MH+=604.
c) 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
에탄올(2.5 mL)과 테트라하이드로푸란(2.5 mL)중의 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(4-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.1g, 0.000017mol)과 탄소상 팔라듐(0.01 g)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 추가의 탄소상 팔라듐(0.01 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.08g, 0.00017mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.8분; MS: MH+=470.
d) 트랜스 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
피리딘(4 mL)중의 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.08g, 0.00017mol)의 혼합물에 트랜스-2-페닐-사이클로프로판 카보닐 클로라이드(0.035g, 0.00019mol)을 -5℃하에서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃하에 10분간 교반한 다음, 실온으로 가온한 후 1시간 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄(50 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 물을 감압하에 제거하고 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5-100% 0.1M 암모늄 아세테이트, 35분간, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.08g, 0.00013mol)를 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.7분; MS: MH+=614.
e)트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[(4-하이드록시-4-피페리딜)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 염산염
아세톤(12 mL)과 6N 염산 수용액(3 mL)중의 트랜스 3급-부틸 4-{[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸}-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.08g, 0.00013mol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 교반하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔사를 동결건조시켜 트랜스N1-(4-{4-아미노-1-[(4-하이드록시-4-피페리딜)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-페닐-1-시클로프로판카복스아미드 염산염(0.07g, 0.00012mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.65 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.25 (m, 7H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.7분; MS: MH+=514.
실시예 493
N1-4-[4-아미노-1-[(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드
피리딘(20 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥산(2.00g, 0.00568mol)의 현탁액을 -10℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(5 mL)중의 라세미체 트랜스-2-벤질사이클로프로판-1-카보닐 클로라이드(1.53g,0.00852mol)의 혼합물을 -5℃ 미만의 온도로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐서 주변 온도가 되도록 하였다. 수성 수산화나트륨(1.0 M, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL)와 물(50 mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 N1-4-[4-아미노-1-[(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드를 백색 고체(1.603g, 0.00323mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.14-7.35 (m, 7H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.34-2.37 (m, 5H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1. 45-1. 53 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.04분; MS: MH+=497.
실시예 494
시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(암모니오메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드 아세테이트
a) 시스 N1-4-[4-아미노-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-(1S,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드
가열 건조된 플라스크에서, 디메틸설폭사이드(5 mL)중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.425g, 0.00193mol)을 광유(0.071g, 0.00193mol)중의 60% 수소화나트륨 현탁액과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 10℃로 냉각시켰다. 디메틸설폭사이드(5 mL)중의 N1-4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(0.800g, 0.00161mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 6시간 교반하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 시스 N1-4-[4-아미노-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드를 백색 고체(0.820g, 0.00160mol)로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (d, lH), 7.17-7.31 (m, 7H), 4.84-4.90 (m, lH), 3.92 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 4H), 1. 90-1. 99 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.27-1.37 (m, 3H); MS: MH+413.
b) 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[(4-(암모니오메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드 아세테이트
2-프로판올(5 mL)과 수산화암모늄(5 mL)중의 시스 N1-4-[4-아미노-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(0.200g, 0.000391mol)의 혼합물을 압력관하에서 65℃로 18시간 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 5분간 60% 등용매에 이어서 60-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[(4-(암모니온메틸)-4-하이드로사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(1S,2S)/(1R,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드 아세테이트를 백색 고체(0.112g, 0.000212mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.59-4.80 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.28-2.65 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 4H), 1.47-1.51 (m, 3H), 1.30-1.33 (m, IM ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.11분; MS: MH+=528.
실시예 495
트랜스 N1-벤질-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트아미드
디클로로메탄(2 mL)중의 트랜스 2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트산(0.076g, 0.000165mol)의 현탁액을 트리에틸아민(0.050g, 0.000496mol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(0.063g, 0.000248mol)과 반응시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 교반하여 용해시켰다. 용액을 물(2x2 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄(5 mL)중에 용해시키고 벤질아민(0.052g, 0.000489mol)과 주변 온도에서 18시간 반응시켰다. 조 물질을 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 5분간 60% 등용매에 이어서 60-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 20분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고 수성 혼합물을 동결건조시켜 트랜스 N1-벤질-2-{4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-하이드록시사이클로헥실}아세트아미드를 백색 고체(0.010g, 0.000018mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.53 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.09- 7.34 (m, 10H), 5.24 (s, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.86-1.98 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=16.16분; MS: MH+=549.
실시예 496
1-(아미노메틸)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올
디클로로메탄(5 mL)중의 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄온(0.150g, 0.000404mol)의 용액을 1,1,1-트리메틸실릴 시아나이드(0.060g, 0.000606mol) 및 무수 요오드화아연(0.004g, 0.000012mol)과 반응시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 8시간 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)과 디에틸 에테르(10 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 무수 테트라하이드로푸란(10 mL)중에 용해시키고 수소화 알루미늄 리튬(0.031g, 0.000804mol)과 주변 온도에서 18시간 반응시켰다. 조 물질을 분취형 RP-LC/MS (Gilson-Micromass C18,5㎛, 300Å, 21 cm; 0-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 9분간, 25mL/분)하여 정제하여 1-(아미노메틸)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로부탄올을 백색 고체(0.024g, 0.000060mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H) 마이너, 8.23 (s, 1H) 메이저, 7.66-7-70 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.11- 7.21 (m, 5H), 5.45-5.50 (m, 1H) 마이너, 4.87-4.96 (m, 1H) 메이저, 4.30 (d, 2H), 2.34-2.72 (m, 6H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.07 분(마이너) 및 12.36 분(메이저); MS: MH+=403.
중간체 1
4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈알데히드
DMF(50 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.00g, 11.5mmol) 및 수소화나트륨(60%, 0.506g, 12.6mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 1시간 교반한 다음, 4-플루오로벤즈알데히드(1.36 mL, 12.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 21시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과 수거하며, DMF(30 mL) 및 에테르(30 mL)로 세척하고, 건조시켜 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈알데히드를 갈색고체(2.80g, 7.61mmol)로서 수득하였다.1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δH10.03 (1H, s), 8.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) ;
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=9.71분. MS: MH+=365.8.
중간체 2:
N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DME(10 mL)와 물(10 mL)중의 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤즈알데히드(0.400g, 1.09mmol), N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.735g, 1.20mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.127g, 0.110mmol) 및 탄산나트륨(0.279g, 2.63mmol)의 혼합물을 85℃로 1시간 가열하였다. 추가로, N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.026g, 0.059mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 85℃로 4시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉가시키고 여과하였다. 잔여 고체를 메탄올(50 mL) 및 DMF(50 mL)로 세척하고, 합한 여액을 농축시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 베이지색 고체(0.402g, 0.730mmol)로서 수득하였다.
1H NNM (d6-DMSO, 400MHz) : δH 10.05 (1H, s), 9.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=6. 8Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8. 02-8.03 (1H, m), 7.84-8.00 (1H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.97 (3H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=12.46분. MS: MH+=551.2.
중간체 3:
2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-에탄올
DMF(40 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.00g, 19.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 1.53g, 38.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 2-브로모에탄올(1.50 mL, 21.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 18시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 농축시켜 갈색 슬러지를 수득하였다. 빙수(50 mL)를 첨가하고 생성된 침전물을 여과 수거하며, 물(50 mL) 및 에테르(50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-에탄올을 베이지색 고체(4.30g,14.1mmol)로서 수득하였다.1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 8.19 (1H, s), 4.84 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.30 (1H, t, J = 5.8 Hz), 및 3.77 (2H, app q, J = 5.6 Hz);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=7.35.
중간체 4:
2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(1-메틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트
N2-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.343g, 0.750mmol) 및 피리딘(7.5 mL)의 0℃ 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.14 mL, 1.8mmol)을 30초간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 다음, 빙수(10 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 진공하에 건조시켜 2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(1-메틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트를 베이지색 고체(0.268g, 0.500mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.44 (1H, s), 8. 30 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.31-7.38(4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7. 6 Hz), 4.70 (3H, s), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.37 (2H, 물 피크에 의해 관찰), 및 3.12 (2H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=11.22분. MS: MH+=536.2.
실시예 497
N1-(4-{4-아미노-1-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 모르폴린(0.024 mL, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.409mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 16시간 진탕시켰다. 추가로 모르폴린(0.012 mL, 0.14mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.043 ㅎ, 0.20mmol) 및 아세트산(0.016 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 교반하였다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 여과하여 회색 고체를 수득한 후, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 21-23분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.007g, 0.011mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.93 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.14-8.18 (2H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 3.41-3.59 (8H, m), 및 3.36 (2H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=11.72분. MS: MH+=622.2.
실시예 498
N1-[4-(4-아미노-1-{4-[(4-하이드록시피페리디노)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트
디클로로메탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 4-하이드록시피페리딘(0.028g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 16시간 진탕시켰다. 추가로 4-하이드록시페피리딘(0.028g, 0.27mmol) 및 아세트산(0.016 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 진탕시켰다. 추가로 4-하이드록시피페리딘(0.033g, 0.33mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.040g, 0.19mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 72시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1.5 mL)를 첨가하고 황갈색 침전물을 여과하여 수거한 후, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 21-23분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-[4-(4-아미노-1-{4-[(4-하이드록시피페리디노)메틸]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트를 백색 고체(0.025g, 0.039mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.95 (1H, s), 8.35-8.99 (2H, m), 8.14-8.19 (2H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 4.55 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.80 (2H, s), 2.68-2.71 (3H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.71-1.76 (2H, m), 및 1.39-1.45 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.56분. MS: MH+=636.2.
실시예 499
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라지노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로메탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), N-(2-하이드록시에틸)피페라진(0.035g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 14시간 진탕시켰다. 추가로 N-(2-하이드록시에틸)피페라진(0.010g, 0.077mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.020g, 0.094mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1.5 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 수거한 후, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 21.9-22.9분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라지노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.034g, 0.051mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, s), 8.35-8.37 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H,d, J = 8.4 Hz), 3.96 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.46-3.49 (4H, m), 및 2.35-2.44 (8H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.92분. MS: MH+=664.7.
실시예 500
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디아세테이트
N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.075g, 0.14mmol), 4-피페리딘에탄올(0.035g, 0.27mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol) 및 디클로로에탄(1.4 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 진탕시켰다. 추가로, 4-피페리딘에탄올(0.040g, 0.31mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.053g, 0.25mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1.5 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 수거한 후, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 21.1-23.5분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디아세테이트를 백색 고체(0.015g, 0.023mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, s), 8.18-8.39 (2H, m), 8. 14 (2H, d, J = 8. 4 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 10. 4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 4.31-3.96 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3. 37-3. 50 (3H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 1.91 (6H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 1.35-1.37 (3H, m) 및 1.15-1.18 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.71분. MS: MH+=664.2.
실시예 501
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[3-(하이드록시메틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 3-피페리딘에탄올(0.031g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 진탕시켰다. 추가로, 3-피페리딘에탄올(0.045g, 0.39mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.090g, 0.42mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 수거한 후, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 21-23분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[3-(하이드록시메틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트를 백색 고체(0.007g, 0.11mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.95 (1H, s), 8.35-8.39 (2H, m), 8.14-8.17 (2H, m), 8.01-8.03 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.39-3.53 (3H, m), 3.01-3.21 (1H, m), 2.87-2.89 (1H, m), 2.75-2.77 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.61-1.65 (4H, m), 1.47-1.52 (1H, m), 및 0.89-0.92 (1H,m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.73분. MS: MH+=650.2.
실시예 502
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[2-(하이드록시메틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.075g, 0.14mmol), 2-피페리딘메탄올(0.031g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 진탕시켰다. 추가로, 2-피페리딘메탄올(0.031g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 진탕시켰다. 다시, 2-피페리딘메탄올(0.030g, 0.26mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.073g, 0.34mmol)을 첨가한 후, 아세트산(0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 디클로로에탄을 제거하였다. 잔사를 DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과하며, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 14.6-17.0분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[2-(하이드록시메틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트를 백색 고체(0.026g, 0.040mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.91 (1H, s), 8.33-8.37 (2H, m), 8.09-8.14 (2H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 4.46 (1H, bs), 4.10-4.15 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.64-3.67 (1H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.60-1.89 (2H, m), 및 1.20-1.40 (4H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.59분. MS: MH+=649.7.
실시예 503
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(2-모르폴리노에틸)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), N-(2-아미노에틸)모르폴린(0.035g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 진탕시켰다. 추가로, N-(2-아미노에틸)모르폴린(0.030g, 0.23mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 수거한 후, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 16.6-19.0분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(2-모르폴리노에틸)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로에틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.014g, 0.021mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.88 (1H, s), 8.29-8.93 (2H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 7.68-7.72 (lH, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.50-3.52 (4H, m), 2.61-2.62 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, DMSO 피크에 의해 관찰), 및 2.27-2.40 (6H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.96분. MS: MH+=665.2.
실시예 504
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(하이드록시메틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디아세테이트
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.075g, 0.14mmol), 4-피페리딘메탄올(0.031g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, 4-피페리딘메탄올(0.096g, 0.83mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.085g, 0.40mmol)을 첨가한 후 아세트산(0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 17.2-18.3분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(하이드록시메틸)피페리디노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디아세테이트를 백색 고체(0.018g, 0.028mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, s), 8.35-8.37 (2H, m), 8.14(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, t, J=7.0Hz), 7.90 (1H, d, J = 10. 4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.64 (4H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.50 (2H, s), 2.83 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.90 (6H, s), 1.63 (2H, d, J = 11. 6 Hz), 1.34-1.35 (2H, m), 및 1.12-1.19 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.41분. MS: MH+=650.2.
실시예 505
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 1-(2-메톡시에틸)-피페라진(0.039g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, 1-(2-메톡시에틸)-피페라진(0.10mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.089g, 0.41mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고 생성된 용액을 2 mL씩 2회 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å,25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 16.9-20.2분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.021g, 0.031mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 7.34-7.64 (6H, m), 3.96 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.31-3.43 (2H, m), 3.22 (3H, s), 및 2.41-2.45 (10H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=11.24분. MS: MH+=678.7.
실시예 506
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(3R)-3-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.075g, 0.14mmol), (S)-3-하이드록시피롤리딘(0.024g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, (S)-3-하이드록시피롤리딘(0.1 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.084g, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 진탕시켰다. 아세트산(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 16.5-18.4분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(3R)-3-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.027g, 0.043mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.89 (1H, s), 8.30-8.33 (2H, m), 8.13-8.14 (2H, m), 7.90-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35-7.59 (4H, m), 4.64 (1H, bs), 4.14-4.23 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.61-2.62 (2H, m), 2.27-2.28 (2H, m), 2.27-2.28 (2H, m), 2.02 (1H, m), 및 1.60 (1H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.41분. MS: MH+=622.2.
실시예 507
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(3R)-3-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), (R)-(+)-3-피롤리디놀(0.024g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, (R)-(+)-3-피롤리디놀(0.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.084g, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하여 수거하며, 수층을 1회분의 디클로로메탄(20 mL)로 추출하여 얻은 잔사와 혼합하였다. 조 혼합물을 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 적당한 분획을 수거하고, 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(3R)-3-하이드록시테트라하이드로-1H-1-피롤릴]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.034g, 0.055mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.93 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8. 15-8. 19 (2H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 4.22 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.63 (2H, s), 2.49-2.72 (3H, m), 2.13-2.41 (1H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 및 1.531.61 (1H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.53분. MS: MH+=622.2.
실시예 508
N1-(4-{4-아미노-1-[4-{([3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 1-(3-아미노프로필)이미다졸(0.034g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, 1-(3-아미노프로필)이미다졸(0.1 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.086g, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 진탕시켰다. 아세트산(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 14.0-15.7분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[4-{([3-(1H-1-이미다졸리)프로필]아미노}메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.040g, 0.061mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δH 9.94 (1H, s), 8.35-8.40 (2H, m), 8.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 3.8 Hz), 6.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 6.87 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.45-2.46 (2H, m), 1.91 (3H, s), 및 1.86-1.90 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.28분. MS: MH+=660.2.
실시예 509
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-하이드록시부틸)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 4-아미노-1-부탄올(0.024g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, 4-아미노-1-부탄올(0.1 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.089g, 0.42mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 진탕시켰다. 아세트산(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7일간 진탕시켰다. 추가로, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.098g, 0.46mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 12.5-14.8분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[4-하이드록시부틸)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.030g, 0.048mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.35-8.40 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10. 4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.39 (2H, t, J = 6. 2 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 및 1.451.51 (4H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=9.93분. MS: MH+=624.3.
실시예 510
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(3-메톡시프로필)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 3-메톡시프로필아민(0.024g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, 3-메톡시프로필아민(0.1 mL, 1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.085g, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 진탕시켰다.아세트산(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4일간 진탕시켰다. 추가로, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.100g, 0.470mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 18.0-19.7분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(3-메톡시프로필)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.009g, 0.014mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.93 (1H, s), 8.33-8.38 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.54-7.64 (5H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.85-3.89 (2H, m), 3.38 (2H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 및 1.701.74 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.58분. MS: MH+=624.2.
실시예 511
N1-(4-{4-아미노-1-[4-{([3-디메틸아미노)프로필]아미노}메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), N,N-디메틸-1,3-프로판 디아민(0.028g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, N,N-디메틸-1,3-프로판 디아민(0.1 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.085g, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 진탕시켰다. 아세트산(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4일간 진탕시켰다. 추가로, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.096g, 0.45mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 14.3-14.9분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[4-{([3-디메틸아미노)프로필]아미노}메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 모노아세테이트를 백색 고체(0.020g, 0.031mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.93 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10. 0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.74 (2H, s), 2.21-2.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (6H, s), 2.08 (3H, s), 1.86-1.87 (4H, m), 및 1.54-1.58 (2H, t, J = 7.2 Hz);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.85분. MS: MH+=637.3.
실시예 512
메틸 (2S)-2-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤질}아미노)-3-(4H-4-이미다졸릴)프로파노에이트
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), L-히스티딘 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(0.046g, 0.27mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.087g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 3일간 진탕시켰다. 추가로, L-히스티딘 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(0.100g, 0.59mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.085g, 0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 갈색 침전물을 여과하여 수거하였다. 여과물을 디클로로메탄(5 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 농축하며, 상기 언급된 갈색 고체와 혼합하였다. 조 혼합물을 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 18.9-20.5분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 메틸 (2S)-2-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤질}아미노)-3-(4H-4-이미다졸릴)프로파노에이트를 백색 고체(0.029g, 0.041mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH9.94 (1H, s), 8.35-8.38 (2H, m), 8. 13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.39-7.45 (5H, m), 6.78 (1H, bs), 3.96 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.47 (1H, t, J = 6. 4 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 및 1.91 (3H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=11.15분. MS: MH+=704.2.
실시예 513
N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.075g, 0.14mmol), 2-메톡시에틸아민(0.018g, 0.24mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.106g, 0.500mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 15.0-16.2분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.010g, 0.016mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8. 16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7.45 (1H, s),7.40 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.42-3.45 (2H, m), 3.25 (2H, m), 및 2.70-2.71 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.23분. MS: MH+=610.2.
실시예 514
N1-(4-{4-아미노-1-[4-{([2-디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로에탄(1.4 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-포르밀페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 2)(0.080g, 0.14mmol), N,N-디메틸아미노에틸아민(0.03mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.100g, 0.472mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 진탕시켰다. 1N NaOH(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키며, DMF(2 mL)중에 용해시키고, Acrodisc 주사기-팁 필터를 통해 여과한 후, 분취형 RP-HPLC (Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm; 20-80% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 21mL/분)하여 정제하였다. 16.5-17.8분에서 용출된 분획을 수거하고, 이를 농축하며, 동결건조시켜 N1-(4-{4-아미노-1-[4-{([2-디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체(0.020g, 0.032mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 및 2.12 (6H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.85분. MS: MH+=623.2.
실시예 515
N1-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DME(3.9 mL)와 물(3.9 mL)중의 2-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-에탄올(중간체 3)(0.120g, 0.393mmol), N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.190g, 0.433mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.045g, 0.039mmol) 및 탄산나트륨(0.100g, 0.943mmol)의 혼합물을 85℃로 3시간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물(20 mL) 및 에테르(20 mL)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 N1-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로에틸)벤즈아미드를 갈색 고체(0.125g, 0.254mmol)로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δH 9.89 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, s), 7.99 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.89 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.94 (3H, s), 및 3.86 (2H, t, J = 5.6 Hz);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=9.85분. MS: MH+=491.
실시예 516
N2-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드
DME(12 mL)와 물(12 mL)중의 2-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-에탄올(중간체 3)(0.364g, 1.19mol), N2-[2-메톡시-4-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.485g, 1.19mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.138g, 0.119mmol) 및 탄산나트륨(0.303g, 2.86mmol)의 혼합물을 85℃로 4시간 동안 가열한 다음, 주변온도로 냉각시켰다. DME를 진공하에 제거하였다. 형성된 침전물을 여과 수거하여 물(50 mL)과 에테르(50 mL)로 세정하여 N2-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드를 황갈색 고체(0.459g, 1.00mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.44 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8. 12 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.41 (6H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.90 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 및 3.86 (2H, q, J = 5.9 Hz);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.52분. MS: MH+=458.2.
실시예 517
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 트리말레에이트
DMF(5 mL)중의 2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(1-메틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트(중간체 4)(0.265g, 0.495mmol), N-메틸피페라진(0.065 mL, 0.58mmol) 및 트리에틸아민(0.10 mL, 0.74mmol)의 혼합물을 70℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 용매 진공하에 제거하였다. 물(25 mL)을 가하고, 형성된 침전물을 여과 수거하여, 물(25 mL)과 에테르(50 mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 갈색 고체를 수득하고 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 NZ-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드를 베이지색 고체(0.084g, 0.16mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.44 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8. 11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.35 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7. 4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 6. 8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.49-2.50 (2H, DMSO 피크에 의해 관찰), 2.23-2.26 (4H, m), 2.12 (3H, s), 및 0.97-0.99 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.24분. MS: MH+=540.3.
따뜻한 에틸 아세테이트(2 mL)중의 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.082g, 0.15mmol)의 혼합물에 따뜻한 에틸 아세테이트(1 mL)중의 말레산(0.053g, 0.46mmol)의 용액에 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과 수거하여, 에틸 아세테이트(5mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노) 에틸]-IH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 트리말레에이트를 베이지색 고체(0.090g, 0.10mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.45 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.17 (6H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.10-3.20 (4H, m), 2.92-2.95 (4H, m), 2.74 (3H, s), 및 2.32-2.37 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.48분. MS: MH+=540.3.
실시예 518
N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노에틸)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디말레에이트
DMF(5 mL)중의 2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(l-메틸-IH-2-인돌릴)카보닐] 아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트(중간체 4)(0.200g, 0.373mmol), 트리에틸아민(0.052 mL, 0.37mmol) 및 요오드화나트륨(0.056g, 0.37mmol)의 혼합물에 모르폴린(0.039 mL, 0.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 60시간 동안 가열하였다. 모르폴린(0.100 mL, 1.15mmol) 을 가하고 반응 혼합물을 80℃로 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 물(5 mL)을 가하여 형성된 침전물을 여과 수거하고, 물(5 mL)과 에테르(10 mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하고 실리카 겔상에서 20% MeOH-CH2Cl2로 용출하면서 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고 농축시켜 베이지색 고체를 수득하고 이를 에테르로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드를 백색 고체(0.048g, 0.054mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.44 (1H, s), 8.26 (lH, s), 8.11 (lH, d, J=8. 0Hz), 7.70 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.58 (1H, d, J=7. 6Hz), 7.29-7.35 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7. 6 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6. 4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.50-3.53 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), 및 2.47-2.51 (4H, m) ;
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.02분. MS: MH+=527.3.
따뜻한 에틸 아세테이트(2 mL)중의 N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.048g, 0.091mmol)의 혼합물에 따듯한 에틸 아세테이트(1 mL)중의 말레산(0.021g, 0.18mmol)의 용액을 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 침전물을 여과 수거하여, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척시킨 다음, 진공하에 건조시켜 N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드 디말레에이트를 담갈색 고체(0.030g, 0.039mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δH 9.45 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.35 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 7. 4 Hz), 6.17 (4H, s), 4.72-4.73 (2H, m), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.72-3.79 (4H, m), 및 3.10-3.30 (6H, 물 피크에 의해 관찰);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=11.08분. MS: MH+=527.3.
실시예 519
N2-[4-(4-아미노-1-{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드 모노말레에이트
DMF(2.5 mL)중의 2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(I-메틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트(중간체 4)(0.080g, 0.15mmol), 에탄올아민(0.05 mL, 0.82mmol), 트리에틸아민(0.021 mL, 0.15mmol) 및 요오드화나트륨(0.021g, 0.15mmol)의 혼합물을 70℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 농축시킨 다음, 물(5 mL)을 첨가하여 형성된 침전물을 여과 수거하여 물(5 mL)로 세정하였다. 조 고체를 실리카 겔상에서 20% MeOH-CH2Cl2로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 N2-[4-(4-아미노-1-{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 백색 고체(0.009g, 0.02mmol)로서 수득하였다.
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=9.39분. MS: MH+=501.3.
에틸 아세테이트(2 mL)중의 N2-[4-(4-아미노-1-{2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸}lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.009g, 0.02mmol) 따듯한 용액에 에틸 아세테이트(0.5 mL)중의 말레산(0.005g, 0.04mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 형성된 침전물을 여과 수거하여 진공하에 건조시켜 N2-[4-(4-아미노-1-{ 2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸}-IH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드 모노말레에이트를 백색 고체(0.009g, 0.014mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.45 (1H, s), 8.69-8.74 (2H, bs), 8.31 (lH, s), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=8. 4Hz), 7.32-7.36 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.07 (2H, s), 5.28 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.71 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 및 3.10-3.20 (2H, m);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=9.97분. MS: MH+=501.3.
실시예 520
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 모노말레에이트
DMF(2.5 mL)중의 2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(1-메틸-1H-2-인돌릴)카보닐아미노}페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트(중간체 4)(0.080g, 0.15mmol), 디메틸아민(THF중의, 0.07 mL, 0.15mmol, 2.0 M), 트리에틸아민(0.021 mL, 0.15mmol) 및 요오드화나트륨(0.021g, 0.15mmol)의 혼합물을 70℃로 15시간 동안 재밀봉가능한 튜브에서 가열하였다. 추가의 디메틸아민 용액(0.10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 물(5 mL)을 첨가하여 형성된 침전물을 여과 수거하고 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다(20% MeOH-CH2Cl2내지 10:30:60의 Et3N:MeOH:CH2Cl2로 용출); 적합한 분획을 합하고 농축시켜 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드를 백색 고체(0.009g, 0.02mmol)로서 수득하였다. RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.52분. MS: MH+=485.2.
에틸 아세테이트(2 mL)중의 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.009g, 0.02mmol)의 따듯한 용액에 에틸 아세테이트(1 mL)중의 말레산(0.005g, 0.04mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 침전물을 여과 수거한 다음, 진공대기하에서 건조시켜 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1메틸-1H-2-인돌카복스아미드 모노말레에이트를 백색 고체(0.005g, 0.008mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): δH 9.46 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.35 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.06 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 6. 0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 및 2.88 (6H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.08분. MS: MH+=485.2.
실시예 521
N2-(4-{4-아미노-l-[2-(1H-1-이미다졸릴)에틸]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드 트리말레에이트
DMF(2.5 mL)중의 2-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(l-메틸-lH-2-인돌릴)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에틸 메탄설포네이트(중간체 4)(0.080g, 0.15mmol), 이미다졸(0.011g, 0.15mmol), 트리에틸아민(0.021 mL, 0.15mmol) 및 요오드화나트륨(0.021g, 0.15mmol)의 혼합물을 70℃로 15시간 동안 가열하였다. 이미다졸(0.011g, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 을 70℃로 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고 형성된 침전물을 여과 수거하여 베이지색 고체를 수득하고 이를 열 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음,주변 온도로 서서히 냉각시켰다. 여액을 농축시켜 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(lH-1-이미다졸릴) 에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-l-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.034g, 0.067mmol)를 수득하였다: RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.45분. MS: MH+=508.2.
에틸 아세테이트(2 mL)중의 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(lH-l-이미다졸릴)에틸]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.034g, 0.067mmol)의 따듯한 혼합물에 에틸 아세테이트(1 mL)중의 말레산(0.016g, 0.13mmol)의 용액을 첨가하였으며 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 침전물을 여과 수거하고, 진공하에 건조시켜 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(1H-1-이미다졸릴)에틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드 트리말레에이트를 황색 고체(0.011g, 0.011mmol)로서 수득하였다:
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) : δH 9.44 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.58-7.63 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.24-7.26 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.18 (6H, s), 4.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.04 (3H, s), 및 4.00 (3H, s);
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=10.35분. MS: MH+=508.2.
실시예 522
Nl-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
디클로로메탄(5 mL)중의 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-l-벤젠카보닐 클로라이드(0.87g, 3.83mmol)를 피리딘(15 mL)과 디클로로메탄(5 mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-l-사이클로헥사논 (1.00g, 2.56mmol)의 혼합물에 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사 를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 디클로로메탄층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카상에서 Isco 시스템을 사용아여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 Nl-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.95g, 1.76mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.17 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 15 cm; 5-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 15분간, 1mL/분). Rt=9.23분. MS: MH+=543.
실시예 523: 시스-Nl-{4-[4-아미노-l-(4-모르폴리노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드: 및
실시예 524 : 트랜스-Nl-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
모르폴린(0.08 mL, 0.93mmol)을 디클로로에탄(25 mL)중의 N1-{4- [4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(실시예 522)(0.42g, 0.78mmol) 및 아세트산(0.11 mL, 1.86mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.23g, 1.09mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물(6 mL)을 첨가한 다음, 중탄산나트륨(0.38g, 4.53mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카상에서 Isco 시스템을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 시스-Nl-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.23g, 0.37mmol) 및 트랜스-Nl-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.09g, 0.14mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
시스-Nl-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드에 대한 데이터:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, IM, 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (br, 4H), 1.57-2.55 (m, 10H) ; MS: MH+614.
트랜스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드에 대한 데이터:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br, 4H), 1.48-2.69 (m, 10H) ; MS: MH+614.
실시예 525: 시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트; 및 실시예 526: 트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트
시스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 및 트랜스-Nl-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드의 제조와 유사한 방법을 사용하여 시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트 및 트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일] 아미노}3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트에 대한 데이터:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.16 (t, 3H) ;
RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt7.92분 MS:MH+644.
트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트에 대한 데이터:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.89 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 6H), 1.18 (t, 3H);
RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt7.69분 MS:MH+644.
실시예 527
시스-3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산
시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일] 아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트(실시예 525)(0.23g, 0.36mmol), p-디옥산(15 mL), 수산화칼륨(0.10g, 1.81mmol) 및 물(1.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 시스-3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산(0.11g, 0.18mmol)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (br, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.46-3.00 (m, 7H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H);
RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt6.06분 MS:MH+616.
실시예 528
트랜스-3-({4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[2-메톡시-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산
트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트(실시예 526)(0.04g, 0.06mmol), p-디옥산(4 mL), 수산화칼륨(0.02g, 0.31mmol), 미량의 메탄올 및 물(0.4 mL)의 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 분취용 HPLC하여 트랜스-3-({4-[4-아미노-3-(3- 메톡시-4-{[2-메톡시-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]사이클로헥실}아미노)프로판산(0.04g, 0.06mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.72 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.44-3.61 (m, 13H) ;
RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt6.36분 MS:MH+628.
실시예 529
Nl-[4-(4-아미노-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
A. N1-[4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
물(2 mL)과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL)중의 3-요오도-l-트리틸-lH-피라졸로[3f4-dg피리미딘-4-아민(0.10g, 0. 19mmol), Nl-[2-메톡시-4-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.13g, 0.29mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.01g, 0.01mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.06 mg, 0.48mmol)의 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 잔사에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 수득하고 리카상에서 Isco 시스템을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.12g, 0.17mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.89 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (t, IM, 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.24 (m, 15H), 3.90 (s, 3H) ; MS: MH+689.
B. Nl-[4-(4-아미노-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
Nl-[4-(4-아미노-l-트리틸-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(2.10g, 1.75mmol), 6 N 수성 염산 (10 mL), p-디옥산(10 mL) 및 에탄올(8 mL)의 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세척한 다음, 진공 오븐에서 주말 동안 건조시키고, 실리카상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 Nl-[4-(4-아미노-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.35g, 0.78mmol)를 수득하였다. 여액을 농축시키고, 실리카상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC하여 동일 생성물 Nl-[4-(4-아미노-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.67g, 1.51mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ13.58 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.94 (s, 3H); MS: MH+447.
실시예 530
Nl-[4-(4-아미노-l-테트라하이드로-2H-4-피라닐-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
디에틸 아조디카복실레이트(0.07 mL, 0.45mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL)중의 Nl-[4-(4-아미노-IH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.10g, 0.22mmol), 트리페닐포스핀(0.12g, 0.45mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올(0.04g, 0.34mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 테트라하이드로-4H-피란- 4-올(0.01g, 0.11mmol), 트리페닐포스핀(0.04g, 0.15mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.02 mL, 0.15mmol)를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-2H-4-피란일1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.03g, 0.06mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); MS: MH+531.
실시예 531
Nl-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
A. 4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-사이클로펜텐-1-올
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.04g, 0.03mmol), 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.30g, 1.14mmol) 및 디메틸 설폭사이드(3 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 암실에서 2분 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(3 mL)중의 2,4a-디하이드로-laH-사이클로펜타[b]옥시렌(0.14g, 1.72mmol)의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가하고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도 밤새 교반하고 분취용 HPLC하여 정제하여 4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-1-일)-2-사이클로펜텐-1-올(0.24g, 0.70mmol)을 백색 고체로서 수득하였다:
RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt4.23분 MS:MH+344.
B. N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2사이클로펜텐-1-올(0.12g, 0.35mmol), Nl- [2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.23g, 0.53mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.02g, 0.02mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.11g, 0.88mmol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(6 mL)와 물(3 mL)의 혼합물에서 85℃로 6시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.18g, 0.34mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.89 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H);
RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt8.50분 MS:MH+529.
실시예 532
Nl-{4-[4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
에탄올(10 mL)중의 N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.10g, 0.19mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.03 g)의 혼합물을 주변 온도에서 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 분취용 HPLC하여 정제하여 Nl-{4-[4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로펜tyl)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.07g, 0.13mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8. 00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5. 17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.79-2.41 (m, 6H) ; MS: MH+531.
실시예 533
4-(4-아미노-3-{4-[(lH-2-인돌릴카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로피리디늄 아세테이트
옥살릴 클로라이드(0.06 mL, 0.60mmol)를 디클로로메탄(5 mL) 및 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 인돌-2-카복실산(0.88g, 0.546mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. N,N-디메틸포르아미드(0.1 mL 주사기로 3방울) 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고 형성된 용액(1.25 mL)을 디클로로메탄(1 mL)중의 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(0.12g, 0.27mmol) 및 피리딘(0.4 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 분취용 HPLC하여 4-(4-아미노-3-{4-[(1H-2-인돌릴카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일)헥사하이드로피리디늄 아세테이트(0.07g, 0.14mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.85 (br, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (m, 2H) ; MS: MH+483.
실시예 534-549:
4-(4-아미노-3-{4-[(1H-2-인돌릴카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로피리디늄 아세테이트(실시예 533)를 제조하는 데 사용한 것과 동일한 프로토콜을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 550
4-[4-아미노-3-(4-{[(l-에틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]헥사하이드로피리디늄 아세테이트
광유(0.006g, 0.15mmol)중의 수소화나트륨, 60% 현탁액을 N, N-디메틸포르아미드(0.5 mL)중의 N2-{4-[4-아미노-1- (4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1H-2-인돌카복스아미드(0.08g, 0.14mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포르아미드(1.0 mL)중의 에틸 요오다이드(0.02g, 0.14mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 에틸 요오다이드(0.01g, 0.07mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다.
트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시키고 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 4-[4아미노-3-(4-{[(1-에틸-lH-2-인돌릴)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]헥사하이드로피리디늄 아세테이트(0.05g, 0.09mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS: MH+511.
실시예 551 및 552:
4-[4-아미노-3-(4-{[(1-에틸-1H-2인돌릴)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]헥사하이드로피리디늄 아세테이트(실시예 550)를 제조하는데 사용한 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 553
1-(1-메틸-3-피페리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
디메톡시에탄(2.5mL)과 물(5 mL)중의 라세미체 3-요오도-1-(1-메틸-3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.050g, 0.00014mol)의 용액을 4-페녹시페닐보론산(0.033g, 0.00015mol), 탄산나트륨(0.037g, 0.00037mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.016g, 0.000014mol)으로 80℃에서 18시간 동안 처리하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8 m, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다.아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 1- (l-메틸-3-피페리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.040g, 0.00009mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.10-7.22 (m, 5H), 4.74-4.84 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.36 (t, 1H), 2. 22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.74분; MS: MH+=401.
실시예 554
1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-3-(4-페녹시페닐)-1H 피라졸로[3,4-d} 피리미딘-4-아민 아세테이트 BSF 4058532F
디메톡시에탄(2.5 mL)과 물(5 mL)중의 라세미체 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.050g, 0. 00012mol)의 용액을 4-페녹시페닐보론산(0.029g, 0.00014mol), 탄산나트륨(0.033g, 0.00031mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.014g, 0.00001mol)으로 80℃에서 20시간 동안 처리하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 m, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 1-[l-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.038g, 0.00007mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.09-7.22 (m, 5H), 4.71-4.82 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.47-2.60 (m, 3H), 1.94-2.09 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.26분; MS: MH+=445.
실시예 555
트랜스 l-{4-[4-아미노-3-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-l-일]사이클로헥실}-4-메틸헥사하이드로피라진디이움 디말레에이트
A. 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐) 카바메이트
테트라하이드로(50 mL)중의 4-브로모-2-클로로아닐린(5.00g, 0.0242mol)을 테트라하이드로푸란(53.2 mL, 0.0532mol)중의 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M용액과 반응시켰다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(6.34g, 0.0290mol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 실리카상에서 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트를 백색 고체(4.214g, 0.0137mol)로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.75 (s, IH), 7.71 (d, IM, 7.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H);
TLC (헵탄/에틸 아세테이트 4:1) Rf0.54
B. 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트(2.10g, 0.00685mol), 이붕소 피나콜 에스테르 (2.09g, 0.00822mol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로-센]디클로로팔라듐(II) 착물(1: 1)(0.17g, 0.00021mol) 및 칼륨 아세테이트(2.02g, 0.02055mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 헵탄(70 mL)으로 분쇄하고 형성된 고체를 셀라이트®521 패드를 통해 여과 제하였다. 헵탄을 진공하에 제거하여 3급-부틸 N [2-클로로-4-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트를 회색 고체(1.93g, 0.00546mol)로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).
C. 트랜스 3급-부틸 N(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트
1,2-디메톡시에탄(50 mL)과 물(100 mL)중의 트랜스 3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.20g, 0.00498mol), 3급-부틸 N-[2-클로로-4(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.93g, 0.00548mol) 및 탄산나트륨(1.32g, 0.01245mol)의 혼합물을 신속히 교반하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.345g, 0.00030mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.345g, 0.00030mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고,잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3x75 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 실리카상에서 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(90:10:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 트랜스 3급-부틸 N-(4-{4- 아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트를 백색 고체(1.993g, 0.00368mol)로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89-2.61 (m, 15H), 1.49 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H) ; TLC (디클로로메탄/메탄올= 90:10) Rf 0.13, MS: M+541.
D. 트랜스 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트랜스 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-da피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트(1.993g, 0.00368mol)를 디클로로메탄중의 20% 트리플루오로아세트산 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시킨 다음, 1.0 M 수산화나트륨 수용액(2x25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 진공하에 제거하여 트랜스 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민 (1.564g, 0.00355mol)을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 2.23-2.55 (m, 9H), 2.14 (s, 3H), 1.89-2.08 (m, 6H), 1.381.52 (m, 2H); TLC (디클로로메탄/메탄올= 90:10) Rf 0.08; MS: MH+441.
E. 트랜스 Nl-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디말레에이트
-10℃에서 피리딘(5 mL)중의 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)의 혼합물에 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.188g, 0.00090mol)를 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안, 및 이어서 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(15 mL)와 물(30 mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 정제된 자유 염기(0.032g, 0.000052mol)를 수득하였다. 자유 염기를 무수 에탄올(4 mL)에 용해시키고 환류가열하였다. 무수 에탄올(1 mL)중의 말레산(0.018g, 0.000156mol)의 용액을 첨가한 후, 용액을 추가로 15분 동안 환류가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과한 다음, 극소량의 무수 에탄올로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜 트랜스 Nl-(4-{4-아미노-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lR-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디말레에이트를 백색 고체(0.020g, 0.00002mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.13 (s, 4H), 4.61-4.73 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2,23-2.46 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 6H), 1.42-1.56 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.97분; MS: MH+=613.
실시예 556
트랜스 Nl-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 디말레에이트
-10℃에서 피리딘(5 mL)중의 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)의 혼합물에 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.203g, 0.00091mol)를 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안, 및 이어서 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(15 mL)와 물(30 mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 정제된 자유 염기(0.034g, 0.000054mol)를 수득하였다. 자유 염기를 무수 에탄올(4 mL)에 용해시키고 환류가열하였다. 무수 에탄올(1 mL)중의 말레산(0.019g, 0.000162mol)의 용액을 첨가한 후, 용액을 추가로 15분 동안 환류가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과한 다음, 극소량의 무수 에탄올로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜 트랜스 Nl-(4-{4-아미노-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lR-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 디말레에이트를 백색 고체(0.020g, 0.00002mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.78-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.11 (s,4H), 4.65-4.77 (m, 1H), 2.38-3.60 (m, 12H), 1.95-2.15 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.41분; MS: MH+=629.
실시예 557
트랜스 3-(3-클로로-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민아세테이트
1,2-디클로로에탄(20 mL)중의 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)의 혼합물을 5-메틸-2-푸르푸랄(0.052g, 0.00048mol), 아세트산(0.095g, 0.00159mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.336g, 0.00159mol)와 주변 온도에서 반응시켰다. 추가의 2 당량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.672g, 0.00318mol)를 24시간 간격으로 2회 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 클로로포름(25 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 클로로포름(2x25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을진공하에 제거하고, 수성 혼합물 동결건조시켜 트랜스 3-(3-클로로-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸] 아미노}페닐)1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.129g, 0.00022mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.61 (m, 10 H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1. 87-2.09 (m, 5H), 1.37-1.53 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.48분; MS: MH+=535.
실시예 558
트랜스 3-(3-클로로-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}--1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민아세테이트
1,2-디클로로에탄(20 mL)중의 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)의 혼합물을 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(0.076g, 0.00048mol), 아세트산(0.095g, 0.00159mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.336g, 0.00159mol)와 주변 온도에서 반응시켰다. 추가의 3 당량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.008g, 0.00477mol)를 24시간 간격으로 3회 첨가한 후, 모든 출발 물질이 소모되었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 클로로포름(25 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL)사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 클로로포름(2x25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물 동결건조시켜 트랜스 3-(3-클로로-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.074g, 0.00011mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.25-2.61 (m, 11 H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 4H), 1.37-1.53 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.97분; MS: MH+=583.
실시예 559
트랜스N1-(4-{4-아미노-1-[l-(1H-2-이미다졸릴카보닐)-4-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트
톨루엔(10 mL)중의 Nl-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘3-일]-2-메톡시페닐}-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.200g, 0.00041mol)의 혼합물을 5H,l0H-디이미다코[l,5-a:1,5-d]피라진-5,10-디온(0.040g, 0.00021mol)과 환류하에 18시간 동안 반응시켰다. 추가 당량의 5H, 10H-디이미다조[1,5-a:1,5-d]피라진-5,10-디온을 첨가하고, 혼합물을 추가의 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 자유 염기(0.103g, 0.00017mol)를 수득하였다. 자유 염기를 무수 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 환류가열하였다. 무수 에탄올(1 mL)중의 말레산(0.030g, 0.00034mol) 용액을 첨가한 후, 용액을 15분 동안 환류시키고, 그 후에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과한 다음, 극소량의 무수 에탄올로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜 트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴카보닐)-4-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트를 백색 고체(0.055g, 0.00008mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (b, 1H), 7.74 (b, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 7H), 6.21 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 1H), 2.91-3.47 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.17분; MS: MH+=578.
실시예 560
시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
A. 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H 피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
아세토니트릴 (60 ml)중의 시스 N1-{4-[4-아미노-1-(1-옥사스피로[2.5] 옥트-6-일)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(트랜스)-2-페닐사이클로프로판-1카복스아미드(0.605g, 0.0012mol), 과염소산리튬(0.189g, 0.0018mol)및 칼륨 시아나이드(0.116g, 0.0018mol)의 혼합물을 80℃로 이틀 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석한 다음, 디에틸 에테르(3x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 실리카상에서 디클로로메탄/메탄올(95: 5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 시스 Nl-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드를 백색 고체(0.602g, 0.0011mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (t, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17- (m, 4H), 4.61-4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 3H), 1.58-1.89 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.21분; MS: MH+=538.
B.시스 Nl-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
메탄올(20 ml) 및 수산화암모늄 (1 mL) 중의 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)2-페닐-l-사이클로프로판-카복스아미드(0.200g, 0.00037mol)의 용액에 라니 니켈(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 수소 대기하에(1 atm) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스 N1-(4-{4-아미노-1- [4-(2-아미노에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]- lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트를 백색 고체(0.045g, 0.000083mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.65-4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.35-1.80 (m, 9H), 1.30-1.33 (m, 1H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.29분; MS: MH+=444.
실시예 561
시스 Nl-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
디메틸설폭사이드(4 mL)중의 잘 교반된 시스 Nl-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)2-페닐-l-사이클로프로판카복스아미드(0.200g, 0.00037mol)용액에 탄산칼륨(0.216g, 0.00156mol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 온도를 일정하게 유지하면서 30% 과산화수소 수용액(0.6 mL)을 적가하였다, 혼합물을 주변 온도에서 32시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 고체를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드를 백색 고체(0.117g, 0.00021mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.05분; MS: MH+=556.
실시예 562
시스 N1-[4-(4-아미노-1-{4-[(디메틸아미노)메틸]-4-하이드록시사이클로헥실}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
2-프로판올(10 mL)중의 시스 N1-{4-[4-아미노-l-(l-옥사스피로[2.5] 옥트-6-일)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(트랜스)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(0.190g, 0.000302mol)의 용액에 메탄올(0.91 mL)중의 2 M 디메틸아민 용액을 첨가하고, 형성된 혼합물을 65℃로 가압 튜브에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 시스 N1-[4-(4-아미노-1-{4-[(디메틸아미노)메틸]-4-하이드록시사이클로헥실}-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일)2-메톡시페닐]-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트를 백색 고체(0.109g,0.000177mol)로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.56-4.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2. 28 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.44-1.58 (m, 3H), 1.28-1.36 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.54분; MS: MH+=556.
실시예 563
트랜스 N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(2R)테트라하이드로-1H-2-피롤카복스아미드 아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 트랜스 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-l- [4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00046mol)의 용액을 l-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.068g, 0.00050mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.132g, 0.00069mol), D-Boc-프롤린(0.108g, 0.00050mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.184g, 0.00142mol)과 주변 온도에서 24시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(10 mL)과 5% 시트르산 수용액(20 mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨(15 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄중의 20% 트리플루오로아세트산에서 6시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 트랜스 N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(2R)테트라하이드로-1H-2-피롤카복스아미드 아세테이트(0.096g, 0.00016mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.33 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 5H), 2.23-2.45 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.88-2.11 (m, 7H), 1. 78-1. 88 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1. 39-1.54 (m, 21D ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.47분; MS: MH+=534.
실시예 564
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트
A. 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트
N,N-디메틸포름아미드(50 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.00g, 0. 019mol)의 용액을 오일 중의 60% 수소화나트륨(0.92g, 0.023mol)과 주변 온도에서 반응시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-니트로피리딘-N-옥사이드(5.37g, 0.038mol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, N, N-디메틸포름아미드 및 에틸 아세테이트로 세척하여 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트(3.79g, 0.011mol)를 황갈색 고체로서 수득하였다:1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.24 (d, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=7.36분; MS: MH+=355.
B. 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트
디메톡시에탄(7 mL) 및 물(15 mL)중의 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1피리디늄올레이트(0.140g, 0.00040mol)의 현탁액을 4-페녹시페닐보론산(0.093g, 0.00043mol), 탄산나트륨(0.105g, 0.00099mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.046g, 0.00004mol)과 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 형성된 고체를 여과하여 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트(0.138g, 0.00035mol)를 갈색 고체로서 수득하였다. 그 일부(0.040g, 0.00010mol)를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 생성물 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트를 백색 고체(0.013g, 0.00003mol)로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.44 (s, 1H), 8.34-8.41 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.13-7.24 (m, 5H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.66분; MS: MH+=397.
실시예 565
3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
아세트산(3mL)중의 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]-l-피리디늄올레이트(0.100g, 0.00025mol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.016g, 0.00002mol)의 현탁액을 차인산나트륨 일수화물(0.033g, 0.00038mol)과 60℃에서 반응시켰다. 2시간 후에, 추가의 10% 탄소상 팔라듐(0.016g, 0.00002mol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 추가의 10% 탄소상 팔라듐(0.016g, 0.00002mol) 및 차인산나트륨 일수화물(0.033g, 0.00038mol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트R521를 통해 여과하고, 아세트산으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.020g, 0.00005mol)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.71 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.13-7.25 (m, 5H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=17.31분; MS: MH+=381.
실시예 566
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-l-메틸-lH-2-인돌카복스아미드
A. N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-lH-2-인돌카복스아미드
디메톡시에탄(15mL) 및 물(30mL)중의 4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트(0.500g, 0.0014mol)의 현탁액을 N2- [2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-l-메틸-lH-2-인돌카복스아미드(0.631g, 0.00155mol), 탄산나트륨(0.374g, 0.0035mol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(0.163g, 0.00014mol)과 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 생성된 고체를 여과 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트중에서 18시간 동안 슬러리화하고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 조 생성물 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-[(1-메틸-lH-2-인돌릴)-카보닐]아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d피리미딘-1-일]-l-피리디늄올레이트(0.523g, 0.0010mol)를 갈색 고체로서 수득하였다:
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.92분; MS: MH+=507.
B. N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
아세트산(3 mL)중의 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(1-메틸-1H-2-인돌릴) 카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1피리디늄올레이트(0.200g, 0.00039mol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.042g, 0.00004mol)의 현탁액을 차인산나트륨 일수화물(0.063g, 0.00059mol)과 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 추가의 10% 탄소상 팔라듐(0.042g, 0.00004mol) 및 차인산나트륨(0.045g, 0.00042 mol )을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 메탄올중에서 4시간 동안 슬러리화하였다. 혼합물을 셀라이트R521를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8um, 300 A, 25 cm; 30% 등용매, 5분, 이어서 30%-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 15분 동안, 21mL/분)하여 정제하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 혼합물을 동결건조시켜 N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-lH- 피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2인돌카복스아미드(0.020g, 0.00004mol)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.48 (s, 1H) 8.72 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H) 7.34 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 1H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=19.50분; MS: MH+=491.
실시예 567: 1-(6-아미노-3-피리딜)-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 ; 및
실시예 568: 3-(4-페녹시페닐)-1-(2-피리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-메틸 피롤리디논(10 mL)중의 3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민( 0.200g, 0.00079mol)의 용액을 오일중의 60% 수소화나트륨(0.032g, 0.00079mol)과 반응시켰다. 기체 방출이 멈춘 후, 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 5-브로모-2니트로피리딘(0.161g, 0.00079mol)을 첨가한 다음, 40℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가의 오일중의 60% 수소화나트륨(0.032g, 0.00079mol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(15 mL)과 물(25 mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사 실리카상에서 헵탄/에틸 아세테이트(1: 2)를 용출제으로서 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 2종의 생성물. 덜 극성인 화합물, 1-(6-니트로-3-피리딜)-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 무수 에탄올(10 mL) 및 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 현탁시키고, 10% 탄소상 팔라듐(0.007 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트R521를통해 여과하고, 무수 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 1-(6-아미노-3-피리딜)-3-(4-페녹시페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.007g, 0.00002mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.53 (d, 1H) 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.12-23 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.20 (s, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.38분; MS: MH+=396.
보다 더 극성인 화합물, 3-(4-페녹시페닐)-1-(5-브로모-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d피리미딘-4-아민을 무수 에탄올(10 mL) 및 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 현탁시키고, 10% 탄소상 팔라듐(0.007 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®521를 통해 여과하고, 무수 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 3-(4-페녹시페닐)-1-(2-피리딜)-lH- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.030g, 0.00007mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.60-8.64 (m, 1H) 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.038.08 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 5H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=16.32분; MS: MH+=381.
출발 물질로서의 트랜스-3-(4-아미노-페닐)1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 알데히드를 사용하는 환원적 아미노화에 대한 일반적인 절차가 실시예 569에 기재되어 있다. 여러가지 상이한 알데히드를 실시예 569의 2-메톡시-3-포르밀-피리딘 대신에 사용하여 상이한 Z100그룹에 결합시킬 수 있다.
실시예 569
트랜스-3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1 당량), 2-메톡시-3-포르밀-피리딘 (1.05 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 급냉시킨 다음, 다시 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 m, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 목적 생성물을 수득하였다. 다음의 2종의 화합물을상기한 절차에 따라서 제조하였다: 트랜스-3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜) 메틸] 아미노페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.07분; MS: MH+=528.
실시예 570
트랜스-3-{4-[(1H-2-인돌릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
트랜스-3-{4-[(1H-2-인돌릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 실시예 569의 방법에 따라 제조하는데, 단 2-포르밀-인돌을 2-메톡시-3-포르밀-피리딘 대신에 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (d, 1H),7.36 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.74분; MS: MH+=536.
실시예 571
트랜스-3-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노) 메틸]-1,2-디하이드로-2-피리딘온 디아세테이트
트랜스-3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜) 메틸] 아미노페닐)-1- [4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.105g, 0. 000199mol)를 아세트산(4 mL)중의 30% 브롬화수소에 용해시키고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 m, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[(4-{4아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3yl}아닐리노)메틸]-1,2-디하이드로-2-피리딘온 디아세테이트(0.0204g, 0.0000324mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.68 (d, 2H),6.40 (t, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.40분; MS: MH+=514.
출발 물질로서 트랜스-3-(4-아미노-3메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민 및 알데히드를 사용하는 환원적 아미노화에 대한 일반적인 절차가 실시예 572에 기재되어 있다:
실시예 572
트랜스-5-[4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시아닐리노)메틸]-4-클로로-1,3-티아졸-2-아민 디아세테이트
트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1 당량), 2아미노-4-클로로-5-포르밀-1,3-티아졸(1.05 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 급냉시킨 다음, 다시 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8pm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트에서 25 분 2lmL/분)하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (m, 3R, 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.59분; MS: MH+=583.
실시예 573 및 574를 실시예 572의 방법에 따라서 제조하였다:
실시예 573
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(5-메틸-3-이소옥사졸릴)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.53분; MS: MH+=532.
실시예 574
트랜스-3-{3-메톡시-4-[(1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]페닐}-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.17분; MS: MH+=534.
출발 물질로서 트랜스-3-(4-아미노페닐)-1- [4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 2-하이드록시벤즈알데히드를 사용하는 벤조테트라하이드로푸란-유도체 합성에 대한 일반적인 절차가 실시예 575에 기재되어 있다.
실시예 575
트랜스-3-4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일) 아미노]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 당량, 0.0001-0.0002 mol 스케일) 및 2하이드록시-4,6-디클로로벤즈알데히드(1 당량)를 무수 에탄올(5 mL)중에서 혼합하고, 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 밤새 건조시켜 상응하는 아민을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 트리메틸설폭스오늄 요오다이드(2.5 당량)을 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중에 용해시키고, 60% 파라핀 중의 수소화나트륨 분산액(2.5 당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 10 분 후에, 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중의 이미 용액을 첨가하고, 형성된 혼합물을 주변 온도에서 질소 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 빙냉수물(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(2x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물 을 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8pm, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=16.03분; MS: MH+=593.
실시예 576
트랜스-3-{4-[(4-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
트랜스-3-{4-[(4-클로로-2,3-디하이드로벤조 [b] 푸란-3-일)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 실시예 575의 방법을 사용하여 제조하는데, 단 2-하이드록시-4,6-디클로로벤즈알데히드를 2-하이드록시-4-클로로벤즈알데히드로 대체하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.42분; MS: MH+=559.
실시예 577
트랜스-3-4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일) 아미노]-3-메톡시페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
트랜스-3-4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로벤조 [b] 푸란-3-일) 아미노]-3메톡시페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 실시예 575의 방법을 사용하여 제조하는데, 단 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.80 (d, 1m, 5.45 (m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=16.85분; MS: MH+=623.
중간체 5
3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]-l-피페리딘카복실레이트
A. 3급-부틸4-[4-아미노-3-(4-[(벤질옥시)카보닐]아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
벤질 N [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(9.54g, 0.027mol), 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(10.0g, 0.0225mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 (1.56g, 0. 00135mol) 및 탄산나트륨(5.97g, 0.0563mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (120 mL)과 물(60 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(150 mL)과 디클로로메탄(150 mL)ㅏㅅ이ㅔㅇ 분배하였고; 유기상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르중에 분쇄시키고, 침전물을 여과 수거한 다음, 건조시켜 3급-부틸 4- [4-아미노-3-(4-[(벤질옥시)카보닐]아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(10.1g, 0.0186mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=18.58분
B. 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
테트라하이드로푸란(150 mL)중의 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[(벤질옥시) 카보닐]아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(5.0g, 0.0092mol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (1.0 g)을 첨가하고, 반응 혼합물 파르 진탕기에서 96시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄중에 분쇄시키고, 침전물을 여과 수거한 다음, 건조시켜 3급-부틸 4- [4-아미노-3-(4-아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1피페리딘카복실레이트(2.51g, 0.0061mol)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.18분
실시예 578-590:
환원적 아미노화에 이어 BOC 탈보호하여 실시예 578-590을 제조하는 일반적인 방법이 하기에 기재되어 있다:
프로토콜:
3급-부틸4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-l-일]-l-피페리딘카복실레이트(중간체 5)(1 당량), 알데히드(1.2 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 분쇄시킨 다음, 4N 염산수용액으로 처리하였다. 형성된 혼합물 1시간 동안을 교반하고; 수성상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 감압하에 농축시키고 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 2lmL/분)하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
다음 화합물들을 상기한 방법으로 제조하였다:
실시예 578
3-{4-[(벤조[b] 푸란-2-일메틸)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H),7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.37분; MS: MH+=440.
실시예 579
3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.06분; MS: MH+=431.
실시예 580
3-(4-[(5-메틸-2-티에틸)메틸]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.85분; MS: MH+=420.
실시예 581
3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.96분; MS: MH+=390.
실시예 582
3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.32분; MS: MH+=400.
실시예 583
3-{4-[(2-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.73분; MS: MH+=430.
실시예 584
3-{4-[(3-메톡시벤질)아미노]페닐}-l-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.59 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.38분; MS: MH+=430.
실시예 585
3-{4-[(4-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07(m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.37분; MS: MH+=430.
실시예 586
1-(4-피페리딜)-3-(4-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.08분; MS: MH+=468.
실시예 587
1-(4-피페리딜)-3-(4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H),7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.23분; MS: MH+=468.
실시예 588
3-(4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.13분; MS: MH+=421.
실시예 589
3-{4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4. 37 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.32분; MS: MH+=452.
실시예 590
3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 4.70 (m, lH), 4.47 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H)
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.83분; MS: MH+=486.
실시예 591
3-{4-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-l-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(g,mol), 벤조푸란-2-카브알데히드(0.046g, 0.000315mol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.089g, 0.00042 mol.) 및 아세트산(0.024 mL, 0.00042mol)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(4mL)중에 분쇄시킨 다음, 4N 염산수용액(1 mL)으로 처리하였다. 형성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고; 수성상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 층을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 m, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 3-{4[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-(4-피페리딜)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.027g, 0.0000457mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=14.83분; MS: MH+=470.
실시예 592
3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-l-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
살리실알데히드(0.063g, 0.000513mol) 및 3급-부틸 4- [4-아미노-3-(4-아미노페닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(0.200g, 0.000489mol)를 무수 에탄올(5 mL)중에서 혼합하고, 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 밤새 건조시켜 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-{[-1-(2하이드록시페닐)메틸리덴] 아미노}페닐)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일]-1피페리딘카복실레이트를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 트리메틸설폭스오니움 요오다이드(0.269g, 0.00122mol)를 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중에 용해시키고, 파라핀중의 60%중의 수소화나트륨 분산액(0.049g, 0.00122mol)을 한꺼번에 첨가하였다. 10분 후에, 무수 디메틸설폭사이드(2 mL)중의 3급-부틸 4[4-아미노-3-(4-1 [-l-(2-하이드록시페닐) 메틸리덴] 아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트를 첨가하고, 형성된 혼합물을 주변 온도에서 질소 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 빙냉수(70 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하에 농축시켜 조 생성물인 3급-부틸 4- {4-아미노-3-[4-(2, 3-디하이드로벤조 [b] 푸란-3- yl아미노)페닐]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-l-피페리딘카복실레이트를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 조 화합물을 에틸 아세테이트(5 mL)중에 용해시키고, 4N 염산수용액(1.5 mL)으로 처리하였다. 형성된 유액을 1시간 동안 격렬하게 교반하고;수층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축시키고 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, Sum, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 3-[4-(2,3-디하이드로벤조 [b] 푸란-3-일아미노)페닐]-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.038g, 0.000078mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 6.89 (m, 4H), 6.51 (t, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.38분; MS: MH+=428.
실시예 593
트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ
6
-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 아세테이트
A. 3-클로로-lH-1λ6-벤조[d]이소티아졸-l,l-디온
사카린(10.0g, 0.0546mol) 및 오염화인(12.6g, 0.060mol)을 170℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 디에틸 에테르 (200 mL)중에 현탁시켰다. 침전물을 여과 수거하여, 디에틸 에테르로 잘 세척하고 건조시켜 3-클로로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(3.7g, 0.0184mol)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS: MH+202.
B. 3-(4-브로모아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온
아세톤(20 mL)중의 3-클로로-lH-1λ6-벤조[dl이소티아졸-l,l-디온(1.0g, 0.00496mol)의 용액에, 4-브로모아닐린(1.71g, 0.00992mol)을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 물(100 mL)중에 현탁시켰다. 침전물을 여과 수거하여, 물로 잘 세척한 다음, 건조켜 3-(4-브로모아닐리노)-lH-1λ6-벤조[d]이소티아졸-l,l-디온 (1.57g, 0.00467mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H),7.93 (m, 4H), 7.69 (d, 2H) ;
C.3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온
N, N-디메틸포름아미드(35 mL)중의 3-(4-브로모아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(1.57g, 0.00467mol), 이붕소 피나콜 에스테르 (1.43g, 0.00561mol), 디클로로메탄과 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)착물(1:1)(0.114g, 0.00014mol) 및 칼륨 아세테이트(1.37g, 0.014mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(70 mL)을 잔사에 첨가하고, 형성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일이 형성되었고, 이를 디에틸 에테르중에서 분쇄하여 3- [4-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐리노]-lH-1λ6-벤조 [d] 이소티아졸-l,l-디온(1.14g, 0.00297mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.92 (br, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 1.29 (s, 12H).
D. 트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아미노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 아세테이트
3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-lH-1λ6-벤조 [d]이소티아졸-l,l-디온(0.09g, 0.000234mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4메틸피페라지노)-사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.08g, 0.00018mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0. 013g, 0. 000011mol) 및 탄산나트륨(0.048g, 0.00045mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL)와 물(2 mL)의 혼합물 중에 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 m, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-O.1M 암모늄 아세테이트 에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 아세테이트(0.075g, 0.000119mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.27분; MS: MH+=572.
실시예 594
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-lH-1λ
6
-벤조 [d] 이소티아졸-1,1-디온 디아세테이트
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 디아세테이트를 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1H-1-1λ6-벤조[d] 이소티아졸-1,1-디온(0.09g, 0.000234mol) 및 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로 부터 상기에 기재한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.42 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.59분; MS: MH+=572.
실시예 595
트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
A. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로벤즈아미드
무수 디클로로메탄(150 mL)중의 2-플루오로벤조일 클로라이드(5.82g, 0.0367mol) 및 4-브로모아닐린(6.31g, 0.0367mol)을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(5.21g, 0.0407mol)을 질소 대기하에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(120 mL)와 물(100 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켰다. 잔사를 냉 디에틸 에테르(50 mL)중에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거하고 건조시켜 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로벤즈아미드(9.6g, 0.0326mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.54 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 2H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf 0.37
B. Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로벤즈아미드(3.3g, 0.0112mol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(2.27g, 0.00561mol)의 혼합물을 톨루엔중에서 질소 대기하에 3시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1: 6)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드(3.1g, 0.010mol)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.13 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.27
C. Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠아미드옥심
Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드(1.56g, 0.00505mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.44g, 0.00631mol) 및 중탄산나트륨(0.53g, 0.00631mol)의 혼합물을 무수 에탄올(25 mL)중에서 질소 대기하에 14시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 포화 중탄산나트륨을 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켰다. 잔사를 냉 디에틸 에테르중에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 다음, 건조시켜 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠아미드옥심(1.21g, 0.00392mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf0.12
D. N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-(4-브로모페닐)아민
N-메틸피롤리디논(25 mL)중의 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠아미드옥심(1.51g, 0.00489mol)의 용액에, 칼륨 3급-부톡사이드(0.54g, 0.00513mol)를 첨가하고, 형성된 용액을 100℃로 질소 대기하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 중탄산나트륨포화수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켰다. 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-(4-브로모페닐)아민(0.95g, 0.00329mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.26
E. N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N,N-디메틸포름아미드(35 mL)중의 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-(4-브로모페닐)아민(1.30g, 0.0045mol), 이붕소 피나콜 에스테르(1.37g, 0.0054mol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.110g, 0.000135mol) 및 칼륨 아세테이트(1.32g, 0.0135mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(70 mL)를 잔사에 첨가하고, 형성된 고체를 셀라이트 패트를 통해 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일이 형성되며 이를 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.40g, 0.00119mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.74 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 1.29 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.21
F. 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.10g, 0.000298mol), 트랜스-3-요오도-l-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.101g, 0.000229mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0. 016g, 0.0000137mol) 및 탄산나트륨(0.061g, 0.000573mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL)와 물(2 mL)에서 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8 m, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3yl}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트(0.102g, 0.000175mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.66분; MS: MH+=524.
실시예 596
시스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 디아세테이트
시스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 디아세테이트를 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민 및 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민로부터 상기에서 기재한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, 1m, 7.93 (d, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=13.77분; MS: MH+=524.
실시예 597
N3-{4-[4-아미노-l-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.087g, 0.000258mol), 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(0.088g, 0.000198mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.014g, 0.000012mol) 및 탄산나트륨(0.053g, 0.000495mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL)과 물(2 mL)의 혼합물중에서 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하에 농축시켜 조 생성물 3급-부틸 4-{4-아미노-3-[4-(벤조[d]이소옥사졸-3-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-1-피페리딘카복실레이트를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 이를 에틸 아세테이트(5 mL)중에 용해시키고 4N 염산수용액(1 mL)으로 처리하였다. 형성된 유액을 1시간 동안 격렬하게 교반하고 수층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18,8,㎛, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 N3-{4-[4아미노-1-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일]페닐}벤조[d]이소옥사졸3-아민 아세테이트(0.009g, 0,0000185mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.82 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.20분; MS: MH+=427.
실시예 598
트랜스-3-[4-(1H-3-인다졸릴아미노)페닐]-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
A. Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-l-벤젠카보하이드라존아미드
Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드(1.50g, 0.00485mol) 및 테트라하이드로푸란(6.3 mL, 0.0063mol)중의 1M 하이드라진 용액을 무수 에탄올(25 mL)에서 질소 대기하에 14시간 동안 환류가열하였다. 추가의 테트라하이드로푸란 3 mL중의 하이드라진 1M 용액을 첨가하고, 환류하의 교반을 추가의 6시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음,잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켜 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-l-벤젠카보하이드라존아미드(1.54g, 0.0050mol)를 황갈색 고체로서 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf 0.10.
B. N-(4-브로모페닐)-N-(lH-3-인다졸릴)아민
N-메틸 피롤리디논(25 mL)중의 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1- 벤젠카보하이드라존아미드(1.2g, 0.00391mol)의 용액에, 칼륨 3급-부톡사이드(0.50g, 0.0041mol)를 첨가하고, 형성된 용액을 100℃로 질소 대기하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-(4-브로모페닐)-N-(1H-3-인다졸릴)아민(0.29g, 0.0010mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf 0.26
C. N-(lH-3-인다졸릴)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N,N-디메틸포름아미드(35 mL)중의 N-(4-브로모페닐)-N-(lH-3-인다졸릴)아민(0.29g, 0.00101mol), 이붕소 피나콜 에스테르(0.31g, 0. 00121mol), 디클로로메탄과 [1,l'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.025g, 0.00003mol) 및 칼륨 아세테이트(0.294g, 0.003mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(70 mL)을 잔사에 첨가하고, 형성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 형성시키고, 이를 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n헵탄(1:3)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-(lH-3-인다졸릴)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.064g, 0.000191mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 1.28 (s, 12H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf 0.21
D. 트랜스-3-[4-(lH-3-인다졸릴아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
N-(lH-3-인다졸릴)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.064g, 0.000191mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.070g, 0.000159mol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.011g, 0.0000095mol) 및 탄산나트륨(0.042g, 0.000398mol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL)과 물(2 mL)의 혼합물에 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18,8,㎛, 25 cm; 10-60% 아세토니트릴-O. 1M 암모늄 아세테이트에서 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스 3-[4-(lH-3-인다졸릴아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.035g, 0.000060mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.49 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.96분; MS: MH+=523.
실시예 599
트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
A. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
무수 디클로로메탄(150 mL)중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(5.05g, 0.0223mol) 및 4-브로모아닐린(3.83g, 0.0223mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4.26 mL, 0.0245mol)을 질소 대기하에 적가하였다. 형성된 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(120 mL)와 물(100 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 냉 n-헵탄(50 mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 다음, 건조시켜 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7.1g, 0.0196mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.74 (s, 11-1), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
B. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보티오아미드
Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7.1g, 0.0196mol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(3.97g, 0.0098mol)의 혼합물을 톨루엔중에서 질소 대기하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:8)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보티오아미드(6.0g, 0.0159mol)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.33 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (m, 2R, 7.65 (m, 3H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.61
C. Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-l-벤젠아미드옥심
Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-l-벤젠카보티오아미드(2.50g, 0.00663mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.65g, 0.00928mol) 및 중탄산나트륨(0.78g, 0.00928mol)의 혼합물을 무수 에탄올(25 mL)중에서 질소 대기하에 14시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 냉 n-헵탄에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거하고, 건조시켜 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠아미드옥심(2.35g, 0.00625mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf0.12
D. N-(4-브로모페닐)-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조 [d] 이소옥사졸-3-일]아민
N-메틸피롤리디논(30 mL)중의 Nl-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4- (트리플루오로메틸)-1-벤젠아미드옥심(2.25g, 0.00598mol)의 용액에, 칼륨 3급-부톡사이드(0.71g, 0.00628mol)를 첨가하고, 형성된 용액을 100℃로 질소 대기하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50mol)사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 냉 n-헵탄중에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 다음, 건조시켜 N-(4-브로모페닐)-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조 [d] 이소옥사졸-3-일]아민(1. 75g, 0. 0049mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.95 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8. 14 (s, 1H), 7. 78 (d, 1H), 7. 68 (d, 2H), 7. 58 (d, 2H). TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.31
E. N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민
N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 N-(4-브로모페닐)-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(1. 75g, 0. 0049mol), 이붕소 피나콜 에스테르(1.49g, 0.0059mol), 디클로로메탄과 [1.1'비스(디페닐포스피노) 페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.120g, 0.000147mol) 및 칼륨 아세테이트(1.44g, 0.0144mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄(70 mL)를잔사에 적가하고, 형성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 황색 오일을 형성시킨 다음, 실리카상에서 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:6)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(0.065g, 0.000161mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.97 (s, 1H), 8. 39 (d, 1H), 8. 14 (s, lH), 7. 77 (d, 1H), 7. 71 (s, 4H), 1. 29 (s, 12H).
F. 트랜스-N3-(4-{4-아미노-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(0.062g, 0.000153mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-IH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-4-아민(0.065g, 0.000146mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.010g, 0.0000087mol) 및 탄산나트륨(0.039g, 0.000365mol)의 혼합물을 에틸렌글리콜디메틸 에테르(4 mL)과 물(2 mL)중의 혼합물에 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (Hypersil C18, 8㎛, 25 cm ; 10-70% 아세토니트릴 O.1M 암모늄 아세테이트에서 30분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-IH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트(0.026g, 0.0000398mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.05 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=16.18분; MS: MH+=592.
실시예 600
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A.3-요오도-l-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드(25mL)중의 3-요오도-l-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드(0.4g, 0.00096mol) 및 탄산칼륨(0.40g, 0.0029mol)의 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.09 mL, 0.00096mol)를 실온에서 첨가하였다. 균질 혼합물을 60℃에서 질소 대기하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.045 mL,0.00048mol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.019 mL, 0. 00019mol) 및 요오드화 칼륨(0.008g, 0.000048mol)을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 혼합물을 70℃에서 질소 대기하에 7시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(4x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8, cam, 250x21.1 mm; 5%-50%에서 30분, 0.1 M 암모늄 아세테이트에서, 21mL/분)하여 정제하여 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.2g, 0. 0005mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=6.4분; MS: MH+=403.
B. N2-(4-{4-아미노-1-[l-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(25 mL) 및 물(5 mL)중의 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민(0.2g, 0.0005mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.28g, 0.00078mol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.029g, 0.000025mol) 및 탄산나트륨(0.13g, 0.00125mol)의 혼합물을 80℃로 5시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 추가의 N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란2-일)페닐]아민(0.14g, 0.00039mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.015g, 0.0000125mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 실리카상에서 5%-20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1F1-피라졸로[3,4-4피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.14g, 0.00027mol)을 수득하였다.
1H NMR (TFA-d, 400MHz) δ8.53 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.40 (br, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.54 (br, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.6분; MS: MH+=513.
실시예 601
N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(40 mL)중의 3-요오도-l-(4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드(0.5g, 0.0012mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.36g, 0.00168mol)의 혼합물에 포름알데히드 용액(수중 37%, 0.037 mL, 0.00132mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 4시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 수용액(2 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 형성시켰다. 고체를 상기한 바와 같은 동일 반응 및 후처리 조건에 재적용하여 N2-{4-(4-아미노-1-(1-메틸-3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민(0.3g, 0.00084mol)을 수득하였다. TLC (메탄올/디클로로메탄=10:90) Rf0.63 MS: MH+359
B. N2-{4-[4-아미노-l-(1-메틸-4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20 mL) 및 물(5 mL)중의 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘4-아민(0.2g, 0.00056mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.2g, 0.00056mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.032g, 0.000028mol) 및 탄산나트륨(0.15g, 0. 0014mol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 추가의 N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.2g, 0.00056mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.032g, 0.000028mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 형성시키고, 이를 실리카상에서 이동상으로서 5%-25% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸2-아민(0.16g, 0.00034mol)을 수득하였다.
1H NMR (TFA-d, 400MHz) δ8.50 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 5.45 (br, 1H), 3.95 (br, 2H), 3.75 (br, 1H), 3.45 (br, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (br, 1H), 2.65 (br, 1H), 2.49 (br, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.7분; MS: MH+=469.
실시예 602
N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 3-요오도-l-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민
디에틸 아조디카복실레이트(12 mL, 0.08mol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(600 mL)중의 3-요오도-lH-피라졸로[3,4-cl]피리미딘-4-아민(10.44g, 0.04mol), 3급-부틸 3-하이드록시-l-피페리딘카복실레이트(12.0g, 0.0596mol), 및 트리페닐포스핀(20.98g, 0.08mol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 19시간 후, 추가의 디에틸 아조디카복실레이트(12 mL, 0.08mol)를 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 반응시켰다. 추가의 3급-부틸 3하이드록시-l-피페리딘카복실레이트(2.0 g) 및 트리페닐포스핀(20.98g, 0.08mol)을 첨가하고, 추가의 72시간 동안 계속 반응시켰다. 반응을 진공하에 농축시키고, 아세톤(200 mL) 및 5N 염화수소 수용액(100 mL)을 첨가하고, 용액을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 아세톤을 감압하에 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄(3x200 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 수산화나트륨(1 N) 수용액으로 pH 11로 염시성화화고, 생성물을 디클로로메탄(3x200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 3-요오도-l-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민을 황색 고체(3.82g, 25%)로서 수득하였다.
RP-HPLC Rt 4.792분, 92% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.54 (1H, m), 1.71 (1H, m), 2.01 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J 11.8 및 3.4 Hz), 4.58 (1H, m), 및 8.19 (1H, s).
B. 3-요오도-1-(1-메틸-3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(30 mL)중의 3-요오도-1-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.4g, 0.00116mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.34g, 0.00162mol)의 혼합물에 포름알데히드 용액(37% 수용액, 0.035 mL, 0.00128 mol, 1.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 추가의 포름알데히드 용액(37% 수용액, 0.035 mL, 0.00128 mol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 클로로메탄(3x150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 혼합물을 동결건조시켜 3-요오도-l-(l-메틸-3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-]피리미딘-4-아민(0.41g, 0.0011mol)을 수득하였다. RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=6.0분; MS: MH+=359.
C. N2-{4-(4-아미노-1-(1-메틸-3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30 mL) 및 물(6 mL)중의 3-요오도-1-(1-메틸-3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘4-아민(0.35g, 0.001mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.44g, 0.0012mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.058g, 0.00005mol) 및 탄산나트륨(0.27g, 0.0025mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 형성시키고, 실리카상에서 이동상으로서 2%-10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-14-[4-아미노-l-(1-메틸-3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸2-아민(0.055g, 0.00012mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.95 (br, 1H), 2.85(br, 1H), 2.45 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (br, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.70 (br, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.7분; MS: MH+=469.
실시예 603
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드(25mL)중의 3-요오도-1-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.4g, 0.00116mol) 및 탄산칼륨(0.48g, 0.00348mol)의 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.11 mL, 0.00116mol) 및 요오드화칼륨(0.010g, 0.000058mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.025 mL, 0.00027mol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(4x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8, am, 250x21.1 mm; 5%-50% 30분, 0.1 M 암모늄 아세테이트, 21mL/분)하여 정제하여 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-4-아민(0.2g, 0.0005mol)을 수득하였다. TLC (메탄올/디클로로메탄=10:90) Rf0.5 MS: MH+403.
B. N2-(4-{4-아미노-1-[l-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(25 mL) 및 물(5 mL)중의 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민(0.16g, 0.0004mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.17g, 0.00048mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.023g, 0.00002mol) 및 탄산나트륨(0.11g, 0.001mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 클로로메탄(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 형성시키고, 실리카상에서 이동상으로서 2%-10% 메탄올/ 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3벤즈옥사졸-2-아민(0.17g, 0.00033mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.79 (br, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (br, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (br, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.70 (br, 1H),
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.9분; MS: MH+=513.
실시예 604
N2-{4-[4-아미노-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 아세테이트
A. 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
디-3급-부틸 디카보네이트(2.093g, 0.00959mol)를 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(50 mL)중의 3-요오도-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 (3.00g, 0.00872mol) 및 탄산나트륨(3.23g, 0.0305mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간에서 교반하였고, 형성된 백색 침전물을 여과 수거하였다. 고체를 물(10 mL)로 세척하고, 공기중에 건조시켜 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트를 백색 고체(3.40g,88%)로서 수득하였다;
RP-HPLC Rt 12.532분, 98% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ1.34 (9H, br s), 1.50 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.97 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.59 (1H, m), 및 8.21 (1H, s).
B. 3급-부틸 3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50 mL) 및 물(10 mL)중의 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-l-피페리딘카복실레이트(0.6g, 0.00135mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.59g, 0.00162mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.078g, 0.000068mol) 및 탄산나트륨(0.36g, 0.00338mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.24g, 0.00066mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.078g, 0.000068mol)을 더 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 형성시키고, 실리카상에서 이동상으로서 5%-25% 이소프로판올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하고, 생성물을 N,N-디메틸포름아미드로 분쇄하여 3급-부틸 3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일)-1피페리딘카복실레이트(0.28g, 0.00051mol)를 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.9분; MS: MH+=555.
C.N2-{4-[4-아미노-1-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 아세테이트
아세톤(10 mL)중의 3급-부틸 3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(0.28g, 0.00051mol)의 혼합물에 6N 염화수소 용액(3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x80 mL)으로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5%-100% 20분, 0.1 M 암모늄 아세테이트, 2lmL/분)하여 정제하여 N2-14-[4-아미노-l-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 아세테이트(0.06g, 0.00012mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.75 (br, 1H), 3.15 (br, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (br, 1H), 2.00 (br, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.60 (br, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.4분; MS: MH+=455.
실시예 605
1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-(디메틸아미노)-l-에탄온 아세테이트
무수 디클로로메탄(5 mL) 중의 N2-{4-[4-아미노-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 아세테이트(0.04g, 0.000078mol), 디메틸글리신(0.01g, 0.000097mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.019g, 0. 000097mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.033g, 0.00026mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.011g, 0.000078mol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용매를 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5%-100% 35분, 0.1 M 암모늄 아세테이트, 21mL/분)하여 정제하여 1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일)피페리디노]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온 아세테이트(0.015g, 0.00003mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.81-1.91 (br, 11 H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=9.7분; MS: MH+=540.
실시예 606
l-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-l,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
A. 3-요오도-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드
아세톤 (20 mL)중의 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H 피라졸로[3,4-d]피리미딘l-일)-l-피페리딘카복실레이트(1.2g, 0.0027mol)를 6N 염화수소 수용액(8 mL)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 3-요오도-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드(1g, 0.0024mol)를 수득하였다. TLC (메탄올/디클로로메탄 = 5:95) Rf 0.14 MS: MH+ 345.
B. 9H-9-플루오레닐메틸 N-{2-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 피페리디노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}-N-메틸카바메이트
무수 디클로로메탄(7 mL)중의 3-요오도-l-(3-피페리딜)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드(0.17g, 0.00042mol), 2-[[(9H-9-플루오레닐메톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-메틸프로판산(0.175g, 0.00052mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.1g, 0.00052mol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.23g, 0.0018mol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.057g, 0.00042mol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 2-[[(9H-9플루오레닐메톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-메틸프로판산(0.044g, 0.00013mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.025g, 0.00013mol)를 반응물에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 염수와 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 RP-HPLC (HypersilprepHS C18, 8/Lm, 250x21.1 mm; 5%-100% 20분, 0.1 M 암모늄 아세테이트, 21mL/분)하여 정제하여 9H-9-플루오레닐메틸 N-{2-[3-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-l,1-디메틸2-옥소에틸}-N-메틸카바메이트(0.030g, 0.00005mol)를 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.2분; MS: MH+=666.
C. 9H-9-플루오레닐메틸 N-2-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸-N-메틸카바메이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL) 및 물(1 mL)중의 9H-9-플루오레닐메틸 N {2-(3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}-N메틸카바메이트(0.03g, 0.000045mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.02g, 0.000054mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.003g, 0.000002mol) 및 탄산나트륨(0.0126g, O.00011mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 형성시키고 이를 다음 반응으로 이동시켰다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.4분 TLC(메탄올/디클로로메탄=5:95) Rf0.80.
D. 1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 25% 피페리딘 용액중 9H-9-플루오레닐메틸 N-2-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노l페닐}-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일)피페리디노]-l,1-디메틸-2-옥소에틸-N-메틸카바메이트(0.037g, 0.00005mol)의 조 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm; 5%-100% 30분, 0.1 M 암모늄 아세테이트, 21mL/분)하여 정제하여 1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-메틸-2(메틸아미노)-l-프로판온(0.01lg, 0.00002mol)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.98-1.70 (br, 9 H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s,3H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=10.0분; MS: MH+=554.
실시예 607
N2-4-[4-아미노-l-(3-아제타닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-아제탄카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(25 mL)중의 3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.73g, 0.0028mol), 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제탄카복실레이트(1.05g, 0.0042mol) 및 탄산세슘 (1.4g, 0.0042mol)의 혼합물을 70℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 추가의 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]-1-아제탄카복실레이트(0.35g, 0.0014mol) 및 탄산세슘(0.46g, 0.0014mol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(2x3 mL)으로 분쇄하여 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-l-아제탄카복실레이트(0.57g, 0.0014mol)를 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=9.4분; MS: MH+=417.
B. 3급-부틸 3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-아제탄카복실레이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5 mL) 및 물(2 mL)중의 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-l-아제탄카복실레이트(0.15g, 0.00036mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.16g, 0.00045mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.021g, 0.000018mol) 및 탄산나트륨(0.095g, 0.0009mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.021g, 0.000018mol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응을 80℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 실리카상에서 이동상으로 5%-50% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-1-일)-1아제탄카복실레이트(0.033g, 0.00006mol)를 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=11.6분; MS: MH+=527.
C.N2-4-[4-아미노-1-(3-아제타닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
아세톤(4 mL)중의 3급-부틸 3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-아제탄카복실레이트(0.033g, 0.000063mol)를 6N 염화수소 용액(0.3 mL)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 2시간 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응으로부터의 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 일부 불순물을 제거하기위해, 고체를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 N2-4-[4-아미노-1-(3-아제타닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.004g, 0.00001mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.20 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=9.1분; MS: MH+=427.
실시예 608
N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-3-아제타닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 1-(3-아제타닐)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
아세톤(5 mL)중의 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-l-아제탄카복실레이트(0.41g, 0.00099mol)의 혼합물을 6N 염화수소 수용액(1 mL) 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 5N 수산화나트륨 수용액으로 0℃에서 염기성화하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 층 및 유기 층으로부터의 잔사를 합한다. 용매를 제거하고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드, 메탄올 및 아세트산중에 현탁시킨 다음, RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8um, 250x21.1 mm; 5%-100% 30분, 0.1 M 암모늄 아세테이트, 21mL/분)하여 정제하여 1-(3-아제타닐)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.165g, 0.0005mol)를 수득하였다.
TLC (메탄올/디클로로메탄 5: 95) Rf 0.29. MS: MH+317
B. 3-요오도-1-(1-메틸-3-아제타닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(15 mL)중의 1-(3-아제타닐)-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.165g, 0. 0005mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.15g, 0.00073mol)의 혼합물에 37% 포름알데히드 용액(0.016 mL, 0.000572mol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 추가의 포름알데히드(37% 수용액, 0.016 mL, 0.000572mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.15g, 0.00073mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 대부분의 생성물을 여전히 수성 층에 존재하였다. 수성 층 및 유기 층으로부터의 잔사를 합한다. 용매를 제거하고, 잔사를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. TLC (메탄올/ 디클로로메탄 = 10:90) Rf 0.48 MS: MH+331.
C. N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-3-아제타닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(20 mL) 및 물(15 mL)중의 3-요오도-l-(l-메틸-3-아제타닐)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘4-아민(0.17g, 0.00052mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.23g, 0.000624mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.030g, 0.000026mol) 및 탄산나트륨(0.14g, 0.0013mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물 및 디클로로메탄사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 형성시키고, 이를 실리카상에서 이동상으로서 5%-50% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-3-아제타닐)-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.13g, 0.0003mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.40 (br, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=9.5분; MS: MH+=441.
실시예 609
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5 카보니트릴
A. 3-아미노-4-하이드록시벤조니트릴
에탄올(180 mL) 및 물(90 mL)중의 4-하이드록시-3-니트로벤조니트릴(4g, 0.0244mol)의 혼합물을 나트륨 티오설페이트(17g, 0.0976mol)에 실온에서 첨가하였다. 균질 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 황색 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 3-아미노4-하이드록시벤조니트릴(1.46g, 0.011mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=4.5분; MS: MH+=133.
B. 2-(4-브로모아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴
아세토니트릴(140 mL)중의 3-아미노-4-하이드록시벤조니트릴(1.84g, 0.0137mol)의 혼합물에 4-브로모페닐 이소티오시아테이트(2.93g, 0.0137mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화제1구리(1.36g, 0.0137mol) 및 트리에틸아민(1.9 mL, 0.0137mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체를 메탄올중에 현탁시켰다. 혼합물을 메탄올을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 갈색 여액을 사흘 동안 4℃에서 방치하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로세척하여 2-(4-브로모아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴(2.4g, 0.0076mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=11.1분; MS: MH-=313.
C. 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(50 mL)중의 2-(4-브로모아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴(1.8g, 0.0058mol), 이붕소 피나콜 에스테르(1.8g, 0.007mol), 디클로로메탄과 [1.1'비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.47g, 0.00058mol) 및 칼륨 아세테이트(1.7g, 0.0174mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 0%-40% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1,3벤즈옥사졸-5-카보니트릴(0.80g, 0.0022mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=16.9분; MS: MH+=362.
D.시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 3-요오도-1- [4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민(0.15g, 0.00034mol), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐리노]-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴(0.153g, 0.000425mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.028g, 0.0000238mol) 및 탄산나트륨(0.090g, 0.00085mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 첨가하였다. 추가의 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴(0.072g,0.0002mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.012g, 0.000010 mol, 0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 2% 수산화암모늄 수용액/5%-20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8, can, 250x21. 1 mm; 5%-50% 30 분 0.1 M 암모늄 아세테이트, 21mL/분)하여 정제하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1,3벤즈옥사졸-5-카보니트릴(0. 15g, 0.00027mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (m, 4H), 4.80 (br, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (br, 8H), 2.10 (br, 3H), 1.75 (br, 2H), 1.60 (br, 4H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=9.2분; MS: MH+=549.
실시예 610
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시) 페놀
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(90 mL)중의 4-(트리플루오로메톡시) 페놀 (4g, 0.0225mol)의 혼합물에 설폰란(46 mL, 0.0229mol)중의 0.5 M 니트로늄 테트라플루오로보레이트 용액을 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 질소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 25% 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트과 물사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카를 이동상으로서 0%-50% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여정제하여 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시) 페놀 (2.5g, 0.011mol)을 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/n-헵탄=25:75) Rf0.50 MS: MH-: 222
B. 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀
에탄올(50 mL) 및 물(25 mL)중의 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (2g, 0.0089mol)의 혼합물에 나트륨 티오설페이트(6.2g, 0.0356mol)를 실온에서 첨가하였다. 균질 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x70 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체로서 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시) 페놀(0.9g, 0.005mol)을 수득하였다. TLC(메탄올/디클로로메탄=5:95) Rf0.29 MS: MH+: 194.
C. N2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
테트라하이드로푸란(60 mL)중의 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀(0.9g, 0.0047mol)의 혼합물에 4-브로모페닐 이소티오시아테이트(1g, 0.0047mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 황산구리 (7.1g, 0.0443mol, 9.43 당량), 트리에틸아민(0.67 mL, 0.0047 mol, 1 당량), 및 실리카 겔 (8.5 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 이동상으로서 25% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 여과하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카상에서 이동상으로서 0%-25% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하여 N2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.9g, 0.0024mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=12.2분; MS: MH+=373.
D. N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N, N-디메틸포름아미드(25 mL)중의 N2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.9g, 0.0024mol), 이붕소 피나콜 에스테르(0.73g, 0.0029mol), 디클로로메탄과 [1.1' 비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐 (II) 착물 (1: 1)(0.2g, 0.00024mol) 및 칼륨 아세테이트(0.71g, 0.0072mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 패드를 통해 이동상으로서 25% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하여 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.68g, 0.0016mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=18.8분; MS: MH+=421.
E. 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3 mL) 및 물(1 mL)중의 3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민(0.06g, 0.00014mol), N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.071g, 0.00017mol), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.011g, 0. 00001mol) 및 탄산나트륨(0.037,0.00035mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.030g, 0.00007mol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.005g, 0.000004mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 주변 온도도로 냉각시키고, 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사 를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 2% 수산화암모늄 수용액/5%-25% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 시스-N2-(4{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3yl}페닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.065g, 0.00011mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.60 (br, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (br, 3H), 2.10 (br, 1H), 1.75 (br, 2H), 1.60 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=10.7분; MS: MH+=608.
실시예 611
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 4-에틸-2-니트로페놀
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (100 mL)중의 4-에틸페놀 (4g, 0.0328mol) 의 혼합물에 설폴란(67 mL, 0.0335mol)중의 0.5 M 니트로늄 테트라플루오로보레이트 용액을 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 질소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 25% 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 약 10 g의 조 4-에틸-2-니트로페놀을 수득하였다. 조 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 10분에 걸쳐 5%-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/분) Rt 10.2분
B. 2-아미노-4-에틸페놀
에탄올(180 mL) 및 물(90 mL)중의 4-에틸-2-니트로페놀(5.5g, 0.032mol)의 혼합물에 나트륨 티오설페이트(23g, 0.131mol)를 실온에서 첨가하였다. 균질 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출시키고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 0%-25% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여(x 2) 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 2-아미노-4-에틸페놀(0.89g, 0.006mol)을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.61 (br, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 2.17 (q, 2H), 1.08 (t, 3H). MS: MH-: 137
C. N2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
테트라하이드로푸란(80 mL)중의 2-아미노-4-에틸페놀(0.89g, 0. 0065mol)의혼합물에 4-브로모페닐 이소티오시아테이트(1.4g, 0.0065mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 황산구리 (6.2g, 0.039mol), 트리에틸아민(0.9 mL, 0.0065mol) 및 실리카 겔 (11.7 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 이동상으로서 25% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카상에서 이동상으로서 0%-25% 에틸 아세테이트/ n-헵탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하여 N2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.96g, 0.003mol)을 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=12.1분; MS: MH+=318.
D. N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N, N-디메틸포름아미드(30 mL)중의 N2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.86g, 0.0027mol), 이붕소 피나콜 에스테르(0.84g, 0.0033mol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.22g, 0.00027mol) 및 칼륨 아세테이트(0.8g, 0.0081mol)의 혼합물을 80℃로 질소 대기하에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 실리카상에서 이동상으로서 0%-25% 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.82g, 0.002mol)을 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/n-헵탄=25:75) Rf0.30. MS: MH+: 365.
E. 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (3 mL) 및 물(1 mL)중의 3-요오도-1- [4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민(0.06g, 0.00014mol), N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.062g, 0.00017mol), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0.011g, 0.00001mol) 및 탄산나트륨(0.037,0.00035mol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카상에서 이동상으로서 2% 수산화암모늄 수용액/5%-25% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 시스-N2-(4-14-아미노-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3yl}페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.065g, 0.00012mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.25 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.22 (br, 1H), 3.13 (q, 2H), 2.52 (br, 7H), 2.69 (br, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (br, 2H), 2.11 (br, 2H), 2.01 (br, 2H), 1.63 (t, 3H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-95% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 10분, 1mL/분) Rt=10.3분; MS: MH+=552.
실시예 612: 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-1H-피라졸로
[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민; 및
실시예 613: 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-
1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. 시스- 및 트랜스-1-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.40g, 6.61mmol)를 1,2-디클로로에탄(200 mL)중의 4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥사논 모노하이드로클로라이드(2.00g, 5.08mmol), 디메틸아민 용액 (2 M 테트라하이드로푸란 중, 7.62 mL, 15.24mmol) 및 아세트산(0.87 mL, 15.24mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응을 24 시간에서 교반하였고, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.40g)를 첨가하였다. 추가의 24시간 후, 포화 수성 NaHC03(50 mL) 및 CH2Cl2(200 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리한 다음, 무수 Na2S04으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 용출제으로서 1: 5: 94 수성 수산화암모늄: MeOH : CH2Cl2내지 1: 20: 79 94 수성 수산화암모늄 : MeOH : CH2Cl2구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 혼합물 시스- 및 트랜스-1-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-4-아민을 백색 결정질 고체(0.87g, 44%)로서 수득하였다; RP-HPLC Rt 5.458분, 33% 순도, 트랜스-이성체 ; Rt 5.621분, 67% 순도, 시스-이성체 (5% to 85% 아세토니트릴/O. lM 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20 분 1mL/분 ; λ = 254 nm; Deltapak C18, 300 A, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 387 (MH+)가 시스-및 트랜스-이성체 둘 다에서 관찰되었다.
B. 시스- 및 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸에테르 (150 mL) 및 물(25 mL)중의 시스- 및 트랜스-1- [4- (디메틸아미노)사이클로헥실]-3-요오도-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.50g, 1.29mmol), N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.565g,1.55mmol), 탄산나트륨(0.34g, 3.24mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.075g, 0.06mmol)의 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 Pd 촉매(0.075 g) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.40 g)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 추가의 16시간 동안 계속하였다. 추가량의 Pd 촉매(0.020 g) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.12 g)을 첨가하고, 반응을 추가의 16시간 동안 계속하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(200 mL)중에 용해시키고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 용출제으로서 1% 수성 수산화암모늄 및 CH2Cl2중의 10% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 시스-N2-(4-14-아미노-l-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-IH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5, 7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.08 g), 혼합 분획(0.24 g) 및 트랜스-N2-(4- {4-아미노-l-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.030 g)을 수득하였다; RP-HPLC Rt 11.326분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 497 (MH+);1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.49 (2H, m), 2.01 (6H, m), 2.33 (7H, m), 2.35 (3H,s), 2.40 (3H, s), 4.67 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.23 (1H, s) 및 10.85 (1H, s).
시스-분획을 사용하여 추가로 RP HPLC로 정제하여 시스-N2-(4-{4아미노-1-[4-(디메틸아미노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.050 g)을 수득하였다,
RP-HPLC Rt 11.337분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.61 (4H, m), 2.08 (2H, m), 2.27 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.81 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.23 (1H, s) 및 10.85 (1H, s).
실시예 614-620
다음은 시스-N2-4-[4-아미노-l-(4-아미노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 동족체의 일반적인 합성방법이다. 실시예 614-620의 화합물을 이 방법을 사용하여 제조하였다.
A. N2-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
4-브로모페닐 이소티오시아테이트(3.639g, 17.00mmol)를 아세토니트릴(20 mL)중의2-아미노-4-클로로페놀(2.441g, 17.00mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 갈색 용액을 적가 깔대기를 통해, 빙욕에서 0℃로 미리 냉각시킨 아세토니트릴(20 mL)중의 과산화칼륨(6.04g, 85.0mmol)의 현탁액에 적가하였다. 20 분 후에, 초기 발열이 감퇴되고나서 반응을 실온으로 40 분 동안 가온하였다. 물(120 mL)을 적가하고, 형성된 회백색 고체를 여과 수거하여, 추가의 물(60 mL)로 세척한 다음, 밤새 동결건조기에서 건조시켜 N2-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 회백색 고체 (4.06g, 74%)를 수득하였다; RP-HPLC Rt 17.229분, 99% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 321 (MH-) 및 323 (MH-);1H NMR(400MHz, d6-DMS0) 7.17 (1H, dd, J 8.5 및 1.9 Hz), 7.53 (4H, m), 7.71 (2H, d, J 8.8 Hz), 및 10.95 (1H, s).
B. N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
디메틸포름아미드(200mL)중의 N2-(4-브로모페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(4.00g, 12.36mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소 (3.77g, 14.83mmol), 칼륨 아세테이트(3.64g, 37.09mmol) 및 디클로로메탄과 [1,1'비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물 (1: 1)(0. 61g, 0.74mmol)의 혼합물을 80℃로 질소하에 16시간 동안 가열하였다. 추가의 Pd 촉매(0.61 g)를 첨가하고, 반응을 추가의 6시간 동안 계속하였다. 이어서 추가의 이붕소(3.0 g)를 첨가하고 반응을 추가의16시간 동안 진행시켰다. 실리카 겔상에서 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매을 감압하에 제거하였다. 이어서 형성된 고체를 실리카 패드를 통해 용출제으로서 헵탄 중의 10% 내지 20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 형성된 고체를 헵탄으로 분쇄하여 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-클로로-1,3벤즈옥사졸-2-아민을 크림상 고체 (2.40g, 52%)로서 수득하였다; RP-HPLC Rt 18.164분, 99% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.29 (12H, s), 7.17 (1H, dd, J 8.5 및 2.1 Hz), 7.56 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.75 (2H, m), 및 10.96 (1H, s).
C. N2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
2-아미노-4-메틸페놀 (1.15g, 9.34mmol)을 테트라하이드로푸란(35 mL)중의 4-브로모페닐 이소티오시아테이트(2.00g, 9.34mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 무수 황산구리(II)(14.06g, 88. 10mmol), 실리카겔 (14.06 g), 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축시킨 다음, 실리카 패드에 첨가하고 용출제으로서 1: 5 에틸 아세테이트: 헵탄(2 L), 이어서 디에틸 에테르를 사용하여 N2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 담갈색 고체(2.30g, 81%)로서 수득하였다; RP-HPLC Rt 16.437분, 94% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분;λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 2.37 (3H, s), 6.94 (1H, d, J 8.1Hz), 7.27 (1H, s), 7.36 (1H, d, J 8. 1 Hz), 7.54 (2H, d, J 8. 4 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.4 Hz) 및 10.72 (1H, s).
D. N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-1,3벤즈옥사졸-2-아민을 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하기 위해 기재된 방법을 사용하여 N2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(1.5g, 4.95mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 백색의 유모성 고체(0.79g, 46%)로서 수득하였다; RP-HPLC Rt 17.382분, 98% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼);1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.29 (12 H, s), 2.38 (3H, s), 6.94 (1H, d, J8. 1 Hz), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, d, J 8. 1 Hz), 7.67 (2H, d, J 8. 5 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz) 및 10.74 (1H, s).
E. 시스-1-(4-아미노사이클로헥실)-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 사이클로헥실 아민 동족체의 일반적인 합성방법
4-(4-아미노-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥사논 모노하이드로클로라이드(5.08-7.62mmol 스케일)를 디클로로에탄(200-300 mL) 에 질소 대기하에 현탁시켰다. 적합한 아민 (3.0 당량), 빙초산(3.0 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1. 3 당량)를 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 하루 내지 이틀 동안 교반하였다. 미완결된 반응용으로, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.3 당량)를 첨가하고, 반응을 추가로 하루 또는 이틀 동안 계속하였다. 반응을 포화탄산나트륨 용액으로 (50-75 mL) 급냉시키고, 디클로로메탄(200-300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음, 농축시켜 혼합물인 시스- 및 트랜스-생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 용출제으로서 2% 메탄올 및 디클로로메탄중의 0.2% 수산화암모늄 내지 5% 메탄올 및 디클로로메탄중의 0.5% 수산화암모늄 구배를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 순수한 시스-생성물 함유 분획을 합하고, 감압하에 농축시킨 다음, 동결건조기에서 건조시켜 시스-1-(4-아미노사이클로헥실)-3-요오도-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 사이클로헥실 아민 동족체를 백색 고체로서 수득하였다(상세한 분석치 및 단리 수율은 표 1 참조).
RP-HPLC 분석 조건: 5% 내지 85% 아세토니트릴/O.lM 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분, 1mL/분; X=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5 μm, 150x3.9 mm 컬럼.
F. 시스-N2-4-[4-아미노-l-(4-아미노사이클로헥실)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 동족체의 일반적인 합성 방법
시스-1-(4-아미노사이클로헥실)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.10-0.52mmol 스케일)의 사이클로아민 동족체를 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 (5-10 mL) 및 물(2.5-5 mL)중에 용해시켰다. 적합한 치환되거나 비치환된 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민 (1.25 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량) 및 탄산나트륨 (2.5 당량)을 첨가하고, 반응을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 미완결 반응용으로, 추가의 보로네이트(1.25 당량) 및 팔라듐 촉매(0.05 당량)를 첨가하였다. 또한, DME/H20 2:1 (5 mL)를 첨가하여 침전이 있었던 반응에 첨가하여 반응을 80℃에서 추가의 22-40시간 동안 가열에 재적용시켰다. 실리카겔 (5-8 mL)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 0.5M 수산화암모늄 함유 2% to 50% 메탄올 구배를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 시스-N2-4-[4-아미노-1-(4-아미노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘3-일]페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 동족체를 수득하였다. 충족치 못한 순도를 갖는 생성물용으로는, 샘플을 추가로 RP-HPLC (Waters PrepLC 4000, 유속: 10mL/분, X= 254 nm, 구배: 15% 내지 35% 아세토니트릴/O. 1M 수성 암모늄 아세테이트 구배 40분, 이어서 35% 내지 90% 아세토니트릴/O. lM 수성 암모늄 아세테이트 구배, 150 분; Deltapak C18,300Å, 15 μm, 40x100 mm 컬럼)하여 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 농축시킨 다음, 동결건조기에서 건조시켜 생성물을 백색 또는 황갈색 고체로서 수득하였다(상세한 분석치 및 단리 수율은 표2 참조).
RP-HPLC 분석 조건: 5% 내지 85% 아세토니트릴/O.lM 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분, 1mL/분; X = 254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5 μm, 150x3.9 mm 컬럼.
실시예 621
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-(2-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민의 제조에 기재한 방법을 사용하는데, 단 2-브로모-2'니트로아세토페논(0.126g, 0.516mmol)을 알킬화제로 사용하였다. 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 to 100% 아세토니트릴, 20분, 21mL/분, 8 μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 7.0-8.0 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-(2니트로페닐)-1,3-티아졸-2-아민을 황색 기포체(0.088g, 0.144mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC ( 0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt 7.72 분; MS (MH)+611.
실시예 622
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민
피리디늄 트리보르마이드(0.894g, 2.80mmol) 및 3,5-디메틸사이클로헥사논(0.180 mL, 1.27mmol)을 디클로로메탄(5 mL)중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(60 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물(10 mL) 및 중탄산나트륨 (10 mL)의 순으로 추출하고, (황산마그네슘으로) 건조시키며, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (7.5% 에틸 아세테이트/헵탄)하여 2,6-디브로모-3,5-디메틸-l-사이클로헥사논을 부분입체이성체 혼합물(0.243g, 0.855mmol)로서 수득하였다: TLC Rf(20% 에틸 아세테이트/헵탄): 0.35.
2,6-디브로모-3,5-디메틸-l-사이클로헥사논(0.243g, 0.855mmol)의 알킬화를 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-l,3-티아졸-2-아민의 제조에 기재된 알킬화 절차를 사용하여 수행하는데, 단 알킬화를 75℃에서 수행하여 N-(4-브로모페닐)-N-(5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아민(0.251g, 0.754mmol)을 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분 , 5 μ Hypersil HS C18,250x4.6 mm 컬럼) Rt14.8분
N-(4-브로모페닐)-N-(5,7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)아민(0.251g, 0.754mmol)를 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민의 제조에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분, 21mL/분, 8 μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 8.8-10.5 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5, 7-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민을 백색 분말(0.081g, 0.143mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt8.75 분; MS (MH)+568.
실시예 623
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민
사이클로펜타논(200 uL, 2.26mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드(0.723g, 2.26mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 에테르/석유 에테르(1: 1,60 mL)로 희석하였다. 유기상을 물 및 수성 중탄산나트륨(10 mL)의 순으로 추출한 다음, (황산마그네슘으로) 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피 (25% 에테르/석유 에테르)하여 2-브로모사이클로펜타논(0.220g, 1.35mmol)을 무색 오일로서 수득하였다; TLC (25% 에테르/석유 에테르) Rf: 0.35.
2-브로모사이클로펜타논(0.220g, 1.35mmol)을 시스-N2-(4-{4-아미노-1- [4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4- (2-니트로페닐)-1,3-티아졸-2-아민용으로 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시키는데, 단 알킬화 반응을 60℃에서 수행하였다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분, 21mL/분 8㎛, Hypersil HS C1S, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 7.8-8.8 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민을 황갈색 분말(0.009g, 0.017mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC ( 0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt 7.23 분; MS (MH)+530.
실시예 624
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하여 부티로페논(436 pL, 3.00mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 8.9-11.1 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1- [4- (4-메틸피페라지노)사이클로헥실]lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민을 백색 분말(0.022g, 0.037mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt9.27 분; MS (MH)+594.
실시예 625
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하여 사이클로헥사논(310 μL, 3.00mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 6.8-8.6 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 오렌지색 분말(0.022g, 0.040mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt7.62 분; MS (MH)+544.
실시예 626
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-이소프로필-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하여 이소발레로페논(0.484g, 2.98mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 9.5-11.7 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-이소프로필-4-페닐-1,3-티아졸-2-아민을 핑크색 분말(0.060g, 0.099mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt9.82 분; MS (MH)+608.
실시예 627
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-페닐-5-프로필-1,3-티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민의 제조 방법을 사용하여 발레로페논(0.488g, 3.01mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 9.6-11.8 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-페닐-5-프로필-1,3-티아졸-2-아민을황색 분말(0.135g, 0.222mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt10.08 분; MS (MH)+608.
실시예 628
3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)페닐]-l-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
2-아미노페놀(0.257g, 2.36mmol) 및 4-브로모페닐아세트산(0.500g, 2.36mmol)을 밀봉 튜브에서 200℃로 청결히 가열하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 메탄올/디클로로메탄(5%, 60 mL)으로 희석하였다. 유기상을 수성 탄산나트륨 (1 M, 10 mL)으로 추출하고, (황산마그네슘으로) 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헵탄)하여 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민을 갈색 고체(0.347g, 1.20mmol)로서 수득하였다; (MH)+290.
N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민을 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-1,3-벤즈옥사졸로 전환시키고, 이어서 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 5.6-7.3 분)하여 정제하여 3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 분말(0.102g, 0.195mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt6.83분; MS (MH)+523.
실시예 629
Nl-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일} 프로판아미드
Nl-[2-(디메틸아미노)에틸]2-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 프로판아미드의 제조 방법을 사용하는데, 단 스즈키 커플링 절차에서 N-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민이 사용되었다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 5.5-7.0 분)하여 정제하여 Nl-[2-(디메틸아미노) 에틸]-2-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}프로판아미드를 회백색 고체(0.003g, 0.006mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μm Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt6.70분; MS (MH)+486.
실시예 630
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피레라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(4-메틸페닐)1,3-티아졸-2-아민
p-톨릴보론산(0.150g, 1.10mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.064g, 0.055mmol), 및 탄산세슘(1.80g, 5.52mmol) 을 톨루엔(25 mL)중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 격렬한 질소류하에 15 분 동안 퍼징하였다. 부티릴 클로라이드(0.344 mL, 3.31mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 을 100℃로 질소 대기하에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물(10 mL), 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 수성 염화나트륨 (10 mL)의 순으로 추출하였다. 유기 층을 (황산마그네슘으로) 건조시키며, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피 (7.5% 에테르/석유 에테르)하여 정제하여 1-(4-메틸페닐)-1-부탄온을 무색 오일(0.134g, 0.827mmol)로서 수득하였다:1H NMR (CDC13, 400MHz) δ7.86 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (sx, 2H), 1.00 (t, 3H).
1-(4-메틸페닐)-l-부탄온(0.134g, 0.827mmol)을 시스-N2-(4-{4아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3 일}페닐)-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]티아졸-2-아민의 제조에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 10.0-12.0 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민을 회백색 고체(0.036g, 0.059mmol)고체로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt10.13분; MS (MH)+608.
실시예 631
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민용으로 기재된 방법을 사용하여 o-톨릴보론산(0.200g, 1.47mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴 , 20분, 21mL/분 8μHypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 9.8-11.7 분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민을 회백색 고체(0.075g, 0.123mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μm, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt9.83분; MS (MH)+608.
실시예 632
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민용으로 기재된 방법을 사용하여 m-톨릴보론산(0.175g, 1.29mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 20분, 21mL/분, 8μm, Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt 10.0-12.0분)하여 정제하여 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸2-아민을 회백색 고체(0.051g, 0.084mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC (0.1 M 수성 암모늄 아세테이트중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 10분, 1mL/분, 5μm Hypersil HS C18,250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt10.13분; MS (MH)+608.
실시예 633
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐}-1H-2-인돌카복스아미드 비스말레에이트
디클로로메탄(4 mL)과 피리딘(4 mL)중의 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.50g, 1.15mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(4 mL)중의 1H-2-인돌카보닐 클로라이드(0.27g, 1.49mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 1시간 교반하였다. 요매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(50 mL)과 1N 수성 수산화나트륨사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기용액을 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 이동상으로서 디클로로메탄-메탄올(7:3)을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 고체(0.53 g)를 60℃로 가온하면서 에틸 아세테이트(60 mL)와 에탄올(35 mL)중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트(5 mL)중의 말레산(0.32g, 2.75mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과 수거하여 0.70 g(0.86mmol)의 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐}-1H-2-인돌카복스아미드 비스말레에이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.14 (s, 4H), 4.88 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.3-3.3 (m, 14H), 2.09 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H) ;
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.22 분; MS:MH+580.3
실시예 634
시스-N2-{4-4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 비스말레에이트
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐}-1H-2-인돌카복스아미드 비스말레에이트의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 시스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 및 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6400MHz) δ9.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.17-7.36 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.16 (s, 4H), 4.88 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.3-3.3 (m, 14H), 2.09 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H) ;
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.98 분; MS:MH+594.3.
실시예 635
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
A. 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(4.50g, 0.129mol)을 디클로로메탄(270 mL)중에 용해시킨다음, 용액을 빙욕에서 5℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄중의 20% 트리플루오로아세트산의 혼합물을 5℃ 미만의 온도로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 생성된 오일을 디클로로메탄(250 mL)중에 용해시키고, 2.5N 수성 수산화나트륨(300 mL)에 이어서 염수(100 mL)로 조심스럽게 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압하에 농축시켜 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(21.7g, 67.5%)을 밝은 갈색 고체 비스말레에이트로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ7.06 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.13 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.26 (s, 12H) ;
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 10.85분
B. 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(90 mL)와 물(45 mL)중의 3급-부틸-4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(0.50g, 11.26mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.10g, 12.39mmol), 탄산나트륨(2.90g, 27.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.78g, 0.67mmol)의 혼합물을 85℃로 18시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 증발시킨 다음, 물(50 mL)과 디클로로메탄(150 mL)사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄(2x50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기용액을 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 용출제으로서 디클로로메탄/메탄올(96:4)를 사용하여 실리칼 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(4.51g, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ;
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 9.70분
C. N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
디클로로메탄(2 mL)과 피리딘(1 mL)중의 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(0.10g, 0.228mmol)의 혼합물을 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.057g, 0.251mmol)로 처리한 다음 1시간 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄(2 mL)중의 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 주변 온도에서 교반한 다음 감압하에 증발시키고, 잔사를 이동상으로서 아세토니트릴-0.05 M 암모늄 아세테이트를 사용하여 C18 컬럼상에서 RP 분취형 HPLC하여 정제하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 5H) ;
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.33 분; MS:MH+530.2.
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트(실시예 635)의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트 및 적절한 산 클로라이드로부터 실시예 636-710의 화합물을 제조하였다. 일부 경우에, 목적하는 화합물을 수득하기 위해 표준 유기 화학 기술을 이용하여 작용기의 조작이 필요하였다. 자유 염기는 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄사이에서 분취형 HPLC 정제한 후 얻은 물질을 분배함으로써 수득하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 여액을 농축하여 목적하는 산물을 수득하였다.
실시예 636
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.12 분; MS:MH+530.2.
실시예 637
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.20 분; MS:MH+444.1.
실시예 638
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.97 분; MS:MH+=472.2.
실시예 639
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-사이클로펜틸프로판아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.95 분; MS:MH+=464.2.
실시예 640
N5-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카복스아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 11.62 분; MS:MH+=462.2.
실시예 641
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-(2-티에닐)아세트아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.17 분; MS:MH+=464.2.
실시예 642
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-페닐아세트아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.63 분; MS:MH+=458.2.
실시예 643
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.20 분; MS:MH+=518.3.
실시예 644
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-페녹시프로판아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.43 분; MS:MH+=488.2.
실시예 645
N5-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-이소옥사졸카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 10.93 분; MS:MH+=433.1.
실시예 646
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-피리딘카복스아미드 트리아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.52 분; MS:MH+=445.2.
실시예 647
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2,4-디플루오로벤즈아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.65 분; MS:MH+=480.1.
실시예 648
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2,5-디플루오로벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.75 분; MS:MH+=480.2.
실시예 649
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-푸라미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.40 분; MS:MH+=434.2.
실시예 650
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2,2-디메틸프로판아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.53 분; MS:MH+=424.2.
실시예 651
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-시아노벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.68 분; MS:MH+=469.2.
실시예 652
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 11.05 분; MS:MH+=408.2.
실시예 653
N3-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-메틸니코틴아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 11.53 분; MS:MH+=459.1.
실시예 654
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.32 분; MS:MH+=476.2.
실시예 655
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-(디메틸아미노)벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.63 분; MS:MH+=487.2.
실시예 656
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2,3-디플루오로-4-메틸벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.03 분; MS:MH+=494.2.
실시예 657
N4-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}이소니코틴아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.77 분; MS:MH+=445.1.
실시예 658
N3-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}니코틴아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.50 분; MS:MH+=445.1.
실시예 659
N2-{-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-피롤카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 22.20 분; MS:MH+=447.2.
실시예 660
N3-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-6-메틸니코틴아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.97 분; MS:MH+=459.2.
실시예 661
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-메톡시페닐}-2-피라진카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.63 분; MS:MH+=446.1.
실시예 662
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-요오도벤즈아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.08 분; MS:MH+=570.1.
실시예 663
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-브로모벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.42 분; MS:MH+=524.1.
실시예 664
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-페녹시벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.17 분; MS:MH+=536.2.
실시예 665
N1-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-4-플루오로벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.65 분; MS:MH+=462.1.
실시예 667
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-클로로벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.57 분; MS:MH+=478.2.
실시예 668
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-메톡시벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.62 분; MS:MH+=474.2.
실시예 669
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.30 분; MS:MH+=528.2.
실시예 670
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-니트로벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.77 분; MS:MH+=489.2.
실시예 671
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.12 분; MS:MH+=500.2.
실시예 672
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}벤조[b]푸란-2-카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.70 분; MS:MH+=484.2.
실시예 673
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-메틸벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.47 분; MS:MH+=458.2.
실시예 674
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(3급-부틸)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.93 분; MS:MH+=500.2.
실시예 675
메틸 4-{(4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시아닐리노}카보닐)벤조에이트 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.70 분; MS:MH+=502.1.
실시예 676
4-{(4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시아닐리노}카보닐)벤조산
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 10.02 분; MS:MH+=478.1.
실시예 677
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-클로로벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 7.28 분; MS:MH+=478.1.
실시예 678
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-브로모벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 7.42 분; MS:MH+=524.1.
실시예 679
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-메톡시벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 7.87 분; MS:MH+=474.2.
실시예 680
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-페닐벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 8.27 분; MS:MH+=520.2.
실시예 681
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.07 분; MS:MH+=512.2.
실시예 682
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.77 분; MS:MH+=528.2.
실시예 683
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-메톡시벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.43 분; MS:MH+=474.2.
실시예 684
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 8.15 분; MS:MH+=512.2.
실시예 685
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 8.50 분; MS:MH+=530.2.
실시예 686
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.30 분; MS:MH+=530.2.
실시예 687
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.68 분; MS:MH+=530.2.
실시예 688
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.32 분; MS:MH+=476.2.
실시예 689
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.50 분; MS:MH+=496.2.
실시예 690
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-벤조일벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.33 분; MS:MH+=548.2.
실시예 691
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-아세틸벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.77 분; MS:MH+=486.2.
실시예 692
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-이소프로필벤즈아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.10 분; MS:MH+=486.2.
실시예 693
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-에틸벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.85 분; MS:MH+=472.2.
실시예 694
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-프로필벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.02 분; MS:MH+=486.2.
실시예 695
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-사이클로헥실벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 19.55 분; MS:MH+=526.2.
실시예 696
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-에톡시벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.28 분; MS:MH+=488.2.
실시예 697
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(메틸설포닐)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.01 분; MS:MH+=527.2.
실시예 698
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-이소프로폭시벤즈아미드 비스아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.20 분; MS:MH+=502.2.
실시예 699
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(1H-1-이미다졸릴)벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.02 분; MS:MH+=510.2.
실시예 700
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로벤즈아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.60 분; MS:MH+=462.3.
실시예 701
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-메톡시벤조[b]푸란-2-카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.38 분; MS:MH+=514.3.
실시예 702
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-브로모벤조[b]푸란-2-카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 17.03 분; MS:MH+=564.1.
실시예 703
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-메틸벤조[b]푸란-2-카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.27 분; MS:MH+=498.3.
실시예 704
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-3-메틸벤조[b]푸란-2-카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 16.67 분; MS:MH+=498.3.
실시예 705
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-니트로벤조[b]푸란-2-카복스아미드
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 15.33 분; MS:MH+=529.2.
실시예 706
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-아미노벤조[b]푸란-2-카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 11.93 분; MS:MH+=499.3.
실시예 707
N2-{4-[4-(아세틸아미노)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-(아세틸아미노)벤조[b]푸란-2-카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 12.47 분; MS:MH+=583.2.
실시예 708
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-5-(아세틸아미노)벤조[b]푸란-2-카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 11.95 분; MS:MH+=541.2.
실시 709
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-7-메틸벤조[b]푸란-2-카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 14.23 분; MS:MH+=498.3.
실시예 710
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-7-메톡시벤조[b]푸란-2-카복스아미드 아세테이트
RP-HPLC(Hypersil HS C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm; 5-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 25분간, 1mL/분) tr 13.03 분; MS:MH+=514.3.
실시예 711
rac-N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. rac-3급-부틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트
1,4-디옥산(50 mL)과 물(50 mL)중의 3-피롤리디놀(3.144g, 3.00 mL,36.09mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(8.664g, 39.70mmol) 및 중탄산나트륨(10.612g, 126.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하여 황색 용액중의 백색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 rac-3급-부틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트를 담황색 오일(6.039g, 89%)로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.51 (s, 9 H), 1.84-2.05 (m, 2 H), 2.28 (d, 1 H), 3.33-3.48 (m, 4 H), 4.43 (s, 1H).
B. rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(200 mL)중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.610g, 21.49mmol)의 용액에 rac-3급-부틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트(6.039g, 32.25mmol), 트리페닐포스핀(11.273g, 42.98mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(7.485g, 6.77 mL, 42.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일간 교반한 다음, 농축시켜 오렌지색-갈색 오일을 수득하였다. 아세톤(100 mL)과 5N 염산(50 mL)을 첨가하고, 용액을 40℃로 18시간 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하며, 건조시켜 rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드를 회색 고체(5.153g, 65%)로서 수득하였다. RP-HPLCRt 4.079분, 99% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 331 (MH+).
C. rac-3-요오도-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(10 mL)중의 rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드(0.400g, 1.09mmol)의 용액에 포름알데히드(수중 37%, 0.12 mL, 1.63mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.578g, 2.73mmol) 및 아세트산(0.37 mL, 6.55mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다음, 추가로, 포름알데히드(수중 37%, 0.12 mL, 1.63mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.578g, 2.73mmol) 및 아세트산(0.37 mL, 6.55mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 교반한 다음 농축시켜 rac-3-요오도-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 담황색 고체(0.639 g)을 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 후속 반응에 사용되었다. RP-HPLC Rt 4.226분, 96% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 345 (MH+).
D. N2-(4-브로모페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
1,1'-티오카보닐디-2(1H)-피리미딘(1.418g, 6.104mmol)을 디클로로메탄(50 mL)중의 4-브로모아닐린(1.000g, 5.813mmol)의 용액에 첨가하였다. 자주색 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음, 물(50 mL) 및 0.5N 염산(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켜 자주색 고체를 수득하였다. 6-아미노-2,4-크실레놀(0.837g, 6.104mmol) 및 톨루엔(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 80℃로 30분간 가열하였다. 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.799g, 8.720mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃로 48시간 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(50 mL)으로 세척하여 N2-(4-브로모페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 담오렌지색 고체(1.215g, 66%)로서 수득하였다. RP-HPLC Rt 17.643분, 86% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 317 (MH+).
E. N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유시한 방식으로 N2-(4-브로모페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(1.215g, 3.831mmol)으로부터 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 갈색 분말(0.880g, 63%)로서 형성되었다.RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) Rt=14.48분, 81%; m/z 365 (MH+).
F. rac-N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H--피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 rac-3-요오도-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.581mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.265g, 0.726mmol)으로부터 rac-N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H--피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.39 (s, 3 H), 2.32-2.40 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75-2.80 (m, 2 H), 3.08 (t, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8. 24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 10.905분, 96% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å,5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 455 (MH+).
실시예 712
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드(0.350g, 1.09mmol)의 용액에 2-브로모에틸메틸 에테르(0.159g, 0.11 mL, 1.15mmol), 탄산칼륨(0.462g, 3.34mmol) 및 요오드화칼륨(0.008g, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 교반한 다음, 추가로, 2-브로모에틸메틸 에테르(0.066g, 0.040 mL, 0.48mmol), 탄산칼륨(0.130g, 0.940mmol) 및 요오드화칼륨(0.008g, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 18시간 교반한 다음 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(10 mL)과 물(10 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체(0.313g, 84%)로서 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 후속 반응에서 사용되었다. RP-HPLC Rt 5.809분, 80% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 389 (MH+).
B. rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250g, 0.515mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.235g, 0.644mmol)로부터 rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 황색 분말(0.185g, 72%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.30-2.49 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 3.17 (m. 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.40 (m, 1H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8. 24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 11.477분, 96% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å,5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 499 (MH+).
실시예 713
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N2-(4-브로모페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.000g, 10.53mmol)로부터 N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 분홍색 고체(1.916g, 54%)로서 형성되었다. RP-HPLC Rt 17.96분, 95% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 337 (MH+).
B. N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유시한 방식으로 N2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(6.500g, 19.39mmol)로부터 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) Rt=15.50분, 78%; m/z 383 (MH+).
C. 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.453mmol) 및 N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.216g, 0.566mmol)로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.56-1.83 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 2.22-2.55 (m, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.22-3.53 (m, 1 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 8. 23 (s, 1 H), 8. 49 (t, 1 H), 10.59 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 11.873분, 95% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 570 (MH+).
실시예 714
시스-3-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
A. 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘을 제조하였다. 이 화합물은 백색 고체(0.250g, 78%)로서 형성되었다.
RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 10분간, 1mL/분) Rt=11.35분, 87%; m/z 321 (MH+).
B. 시스-3-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.453mmol) 및 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘(0.250g, 0.679mmol)로부터 시스-3-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.57-1.73 (m, 4 H), 2.08-2.50 (m, 12 H), 2.16 (s, 3 H), 3.37 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 8. 15 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 8.16분, 97% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 508 (MH+).
실시예 715
rac-1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
A. rac-1-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
디클로로메탄(10 mL)중의 rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1-H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드(0.367g, 1.00mmol)의 용액에 2-(디메틸아미노)아세트산(0.134g, 1.30mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.150g, 1.10mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.249g, 1.30mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(0.65g, 0.87 mL, 5.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 물(10 mL)에 부었다. 유기상을 분리하고 염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 rac-1-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온을 황색-오렌지색 고체(0.278g, 67%)로서 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 후속 반응에 사용되었다.
RP-HPLC Rt 4.881분, 80% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 416 (MH+).
B. rac-1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 rac-1-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온(0.278g,0.669mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.305g, 0.837mmol)로부터 rac-1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-(디메틸아미노)-1-에탄온을 제조하였다. 이 화합물은 백색 분말(0.219g, 62%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.17 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.3-2.50 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.99-4.26 (m, 4 H), 5.44-5.49 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.92 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 10.765분, 96% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 526 (MH+).
실시예 716
rac-1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
A. rac-9H-9-플루오레닐 N-{2-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}-N-메틸카바메이트
디클로로메탄(10 mL)중의 rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1-H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드(0.100g, 0.273mmol)의 용액에 2-[[(9H-9-플루오레닐메톡시)카보닐](메틸)아미노]-2-메틸프로판산(0.120g, 0.354mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.041g, 0.30mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.068g, 0.35mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(0.18g, 0.24 mL, 1.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 다음 물(10 mL)에 부었다. 유기상을 분리하고 염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 rac-9H-9-플루오레닐 N-{2-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}-N-메틸카바메이트를 황색 고체(0.223 g)로서 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 후속 반응에 사용되었다. RP-HPLC Rt 13.688분, 63% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 652 (MH+).
B. rac-1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(6 mL) 및 물(3 mL)중의 rac-9H-9-플루오레닐N-{2-[3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}-N-메틸카바메이트(0.178g, 0.273mmol)의 용액에 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.124g, 0.341mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.016g, 0.014mmol) 및 탄산나트륨(0.072g, 0.683mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 18시간 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(10 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 농축시켜 rac-9H-9-플루오레닐 N-{2-[3-(4-아미노-3-4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-1,1-디메틸-2-옥소에틸-N-메틸카바메이트를 담갈색 오일(0.223 g)을 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다.
N,N-디메틸포름아미드(4 mL)중의 rac-9H-9-플루오레닐 N-{2-[3-(4-아미노-3-4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-1,1-디메틸-2-옥소에틸-N-메틸카바메이트(0.223 g)의 용액을 피페리딘(0.8 mL)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 녹색 용액을 디클로로메탄(10 mL)과 물(10 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 암녹색 오일을 수득하였다. 분취용 RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, 8㎛ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 20분간, 21mL/분) Rt=6.7-8.1 분)하여 정제하여 rac-1-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)테트라하이드로-1H-1-피롤릴]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온을 회색 고체(0.085g, 58%)으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 주요 로타머: 1.20 (s, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 2.3-2.50 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.17-4.44 (m, 4 H), 5.42 (s, lH), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H) ; 마이너 로타머: 1.15 (s, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.3-2.50 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.17-4.44 (m, 4 H), 5.42 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 10.994분, 95% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 540 (MH+).
실시예 717
rac-N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. rac-3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트
1,4-디옥산(8 mL)과 물(8 mL)중의 rac-3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1-H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 모노하이드로클로라이드(0.500g, 1.36mmol), 중탄산나트륨(0.401g, 4.77mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.327g, 1.50mmol)의 용액을 실온에서 3시간 교반시켰다. 생성된 회색 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물(10 mL)로 세척하고 건조시켜 rac-3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트를 회색 고체(0.412g, 70%)로서 수득하였다. RP-HPLC Rt 11.540분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 431 (MH+).
B. rac-N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(6 mL) 및 물(3 mL)중의 rac-3급-부틸-3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트(0.412g, 0.958mmol)의 용액에 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.436g, 1.20mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.055g, 0.048mmol) 및 탄산나트륨(0.254g, 2.39mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 18시간 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(10 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고 농축시켜 rac-3급-부틸-3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트를 오렌지색 고체(1.029 g)로서 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다.
아세톤(10 mL)중의 rac-3급-부틸-3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트(1.029 g)의 용액에 6N 염산(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 불투명한 여액을 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 분취용 RP-HPLC (25% 내지 100% CH3CN/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, 8㎛ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼, 20분간, 21mL/분) Rt=6.2-7.5 분)하여 정제하여 rac-N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 회색 고체(0.148g, 35%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.15-2.22 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.93-4.04 (m, 5 H), 5.31 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 10.603분, 99% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 441 (MH+).
실시예 718
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트
A. 2-아미노-6-이소프로필페놀
에탄올(180 mL)과 물(90 mL)중의 6-이소프로필-2-니트로페놀(3.000g, 16.56mmol)과 차아황산나트륨(11.53g, 66.23mmol)의 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 오렌지색 용액을 농축시킨 다음, 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염수(25 mL)로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 2-아미노-6-이소프로필페놀을 오렌지색 고체(1.792g, 72%)로서 수득하였다. RP-HPLC Rt 8.171분, 92% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 150 (MH+).
B. N2-(4-브로모페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
테트라하이드로푸란(35 mL)중의 2-아미노-6-이소프로필페놀(0.354g, 2.34mmol)과 4-브로모페닐이소티오시아네이트(0.500g, 2.34mmol)의 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 무수 황산구리(II)(3.361 ㅎ, 21.06mmol), 실리카 겔(3.361 g) 및 트리에틸아민(0.236g, 0.33 mL, 2.34mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디에틸 에테르(3x50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 실리카 겔에 적용하고, 에틸 아세테이트(3x50 mL)를 이용하여 실리카 겔을 통과시켰다. 여액을 농축시켜 N2-(4-브로모페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.702g, 91%)을 수득하였다. RP-HPLC Rt 18.066분, 99% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 333 (MH+).
C.N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
N2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 N2-(4-브로모페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.412g, 1.24mmol)으로부터 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 회색 고체(0.346g, 74%)로서 형성되었다. RP-HPLC Rt 18.964분, 79% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 379 (MH+).
D.시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로, 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250g, 0.566mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.339g, 0.708mmol)로부터 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트를 수득하였다. 이 화합물은 회색 고체(0.205g, 64%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.36 (d, 6 H), 1.56-2.50 (m, 16 H), 1.90 (6 H), 2.15 (s, 3 H), 3.23-3.28 (m, 2 H), 4.80 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 12.508분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 566 (MH+).
실시예 719
N2-(4-{4-아미노-1-[(3S)-1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 (R)-(+)-피롤리디놀로부터 N2-(4-{4-아미노-1-[(3S)-1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트를 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.89 (s, 3 H), 2.28-2.31 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.65 (t, 2 H), 2.73-2.87 (m, 2 H), 3.17 (t, 2 11), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.59 (s, 2 H) ;
RP-HPLC Rt 11.607분, 95% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 499 (MH+).
실시예 720
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오레닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된것과 유사한 방식으로 rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.319mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.145g, 0.399mmol)로부터 rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트를 수득하였다. 이 화합물은 백색 고체(0.082g, 52%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.23 (t, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.33-3.47 (m, 10 H), 2.66 (q, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (d, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 11.781분, 93% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 499 (MH+).
실시예 721
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오레닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된것과 유사한 방식으로 rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.319mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.145g, 0.399mmol)로부터 rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트를 제조하였다. 이 화합물은 회색 고체(0.038g, 16%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.91 (s, 3 H), 2.33 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.75-2.83 (m, 3 H), 3.17 (t, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7. 38 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 10.756분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 485 (MH+).
실시예 722
N2-(4-{4-아미노-1-[(3R)-1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 (S)-(-)-3-피롤리디놀로부터 N2-(4-{4-아미노-1-[(3R)-1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 디아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.89 (s, 6 H), 2.28-2.31 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.65 (t, 2 H), 2.73-2.87 (m, 2 H), 3.17 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 11.674분, 97% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 499 (MH+).
실시예 723
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.319mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.148g, 0.399mmol)로부터 rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-아민 모노아세테이트를 제조하였다. 이 화합물은 회색 고체(0.080g, 50%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.91 (s, 3 H), 2.33 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.75-2.85 (m, 3 H), 3.17 (t, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 7.18 (d, 1H), 7.55 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.92 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 11.337분, 97% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 505 (MH+).
실시예 724
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
0℃하의 피리딘(11 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.700g, 1.6mmol)의 용액을 하이드로신나모일 클로라이드(0.324g, 1.92mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고 빙욕을 제거한 후 실온에 교반하였다. 반응이 5.5시간 후 완료되었다. 수산화나트륨 용액(1N, 20 mL)를 첨가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 감압하에 제거하고, 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 층을 분별하였다. 수성층을 디클로로메탄(80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄중의 5% 메탄올 내지 디클로로메탄중의 50% 메탄올의 구배를 사용하여 35 g ISCO 실리카 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 0.569 g(63%)의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드를 수득하였다. 가온된 에틸 아세테이트중의 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(0.569g, 1mmol)을 에틸 아세테이트중의 말레산(0.384g, 3mmol)의 가온된 용액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 질소 대기하에 여과하고 고 진공하에서 건조시켜 트리 말레에이트 염을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ9.238 (s, 1H), 8.2216 (s, 1H), 8.1991-8.1786 (d, 1H, J= 8. 2 Hz), 7.3147-7.2664 (m, 4H), 7.2366-7.2330 (m, 1H), 7.2026-7.1732 (dd, 2H), 6.171 (s, 6H), 4.6649-4.6083 (m, 1H), 4.0948-4.0697 (m, 1H), 3.8916 (s, 3H), 3.1750-3.1632 (d, 2H, J = 4.72 Hz), 2.9364-2.8984 (m, 2H), 2.7885-2.7506(m, 2H), 2.5290 (s, 2H), 2.3905-2.3231 (m, 4H), 2.1489 (s, 3H), 2.0549-1.9243 (m, 6H), 1.4821-1.4457 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자 크기, 33x4.6 mm. 6분에 걸쳐 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 0.8 내지 0.5mL/분.) Rt1.75 분(100%), M+=492.2, 569.4.
실시예 725
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
디클로로메탄(15 mL)중의 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-말레에이트(0.200g, 0.242mmol)의 현탁액을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 층을 Empore 추출 카트리지를 사용하여 분별하였다. 유기층을 용매의 상부에 질소를 취입하여 제거하여 0.072 g(50%)의 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ9.4355 (s, 1H), 8.2464 (s, 1H), 8.1241-8.1037 (d,1H, J = 8.16 Hz), 7.7186-7.6987 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6005-7.5795 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.3532-7.2795 (m, 4H), 7.1717-7.1343 (t, 1H), 4.6833 (m, 1H), 4.0560 (s, 3H), 3.9573 (s, 3H), 2.6704 (m, 6H), 2. 4404 (m, 2H), 2.2953 (s, 6H), 2.1282-1.9889 (m, 5H), 1.5124 (m, 2H).
실시예 726
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 디-메실레이트
에틸 아세테이트(20 mL)중의 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.072g, 0.12mmol)의 가온 용액을 메탄 설폰산(0.012g, 0.12mmol)로 처리하였다. 침전물이 서서히 형성되고, 이를 질소 대기하에서 여과하여 0.051 g의 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-이도레카복스아미드 디-메실레이트를 수득하였다. 융점은 345.5 내지 348.1℃인 것으로 결정되었다.
1H NMR (d6-DMSO) δ9.4353 (s, 1H), 8.2461 (s, 1H), 8.1239-8.1035 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7182-7.6985 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.6004-7.5792 (d, 1H, J = 8.48 Hz), 7.3442-7.2794 (m, 4H), 7.1718-7.1349 (t, 1H), 4.6829 (m, 1H), 4.0396 (s, 3H), 3.9570 (s, 3H), 2.6703 (m, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.2949 (s, 6H),2.0891-2.9086 (m, 7H), 1.5179 (m, 2H).
실시예 727
3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
A. 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(500 mg, 1.45mmol), 포름알데히드(수중 30% 용액, 0.16 mL, 1.60mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(430 mg, 2.03mmol)을 1,2-디클로로에탄(5 mL)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(275 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 1.85 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=359.0, Rt=0.46분
B. 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
3-요오도-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(270 mg, 0.754mmol), 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(290 mg, 0.829mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(52 mg, 0.045mmol) 및 탄산나트륨(192 mg, 1.81mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8 mL)와 물(4 mL)중에서 혼합하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 70:30)을 사용하여 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트(250 mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.48 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.24 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.91 (d, J=8. 16 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=454.2, Rt=1.67분
C. 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 7 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(4 mL)중의 3급-부틸 N-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트(240 mg, 0.529mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 수산화나트륨(1.0 N)을 첨가하여 pH를 약 10으로 조절하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(178 mg, 95%)을 수득하였다. HPLC (Waters 486-컬럼: 델타 팩, C18, 5㎛, 300Å, 150x3.9 mm. 용출제: 5% B/A 내지 95% B/A, 10분. (B: 아세토니트릴, A: 50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 1.0mL/분.) Rt=6.45분
실시예 728
N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
디클로로메탄(0.3 mL)중의 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(31 mg, 0.170mmol)을 0℃하의 피리딘(1.2 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(60 mg, 0.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 빙수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 추가로 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드(15 mg, 0.083mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(75 mg, 89%)를 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.42 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 7.24 (m, 7H), 8. 11 (s, 1H), 8. 35 (m, 1H), 8.45 (d, J=8.38 Hz, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=498.3, Rt=1.84분
실시예 729
N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
디클로로메탄(0.3 mL)중의 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(35 mg, 0.170mmol)를 0℃하의 피리딘(1.2 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(60 mg, 0.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 빙수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 추가로 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(18 mg, 0.086mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 이동상으로 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(85 mg, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ2.10 (m, 2H), 2.37-2.59 (m, 7H), 3.15 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.21 Hz, 2H), 8. 04 (d, J=8.10 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (m, 2H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=526.3, Rt=1.93분
실시예 730
N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
디클로로메탄(0.3 mL)중의 4-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠카보닐 클로라이드(38 mg, 0.170mmol)를 0℃하의 피리딘(1.2 mL)중의 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(60 mg, 0.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 빙수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 추가로 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(19 mg, 0.085mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 이동상으로 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(70 mg, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ2.06 (d, J=11. 79 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.98 (d, J=6.20Hz, 2H), 8.37 (s,1H), 8. 59 (s, 1), 8.67 (d, J=8.55 Hz, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=542.3, Rt=1.98분
실시예 731
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
A. 4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드
시스-3-메틸-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.0g, 6.80mmol), 4-포르밀페닐보론산(1.22g, 8.16mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀(0.47 mg, 0.41mmol) 및 탄산나트륨(1.73 mg, 16.31mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(70 mL)와 물(35 mL)와 혼합하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성층을 여과하며, 물로 세척하였다. 동결건조기에서 건조시킨 후, 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). 2.07 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.22-2.46 (m, 11H), 4.83 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.13 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.10 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=420.2, Rt=0.70분
B. 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
나트륨 메톡사이드(130 mg, 2.41mmol)를 메탄올(20 mL)중의 4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드(300 mg, 0.715mmol)의 혼합물에 조금씩 나누어 첨가하였다. 5분 후, (p-톨릴설포닐)메틸 이소시아나이드(tosmic)(167 mg, 0.858mmol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 계속 뜨겁게 유지하면서 물(10 mL)을 첨가하였다. 5분간 빙냉 후, 고체를 여과하고 메탄올/물의 혼합물(50/50, 2 mL)로 세척한 다음 건조시켰다. 여액을 증발시켜 유기 용매를 제거하고 고체를 수거한 후 물로 세척하였다. 합한 고체를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제한 다음, DMF로부터 2회 재결정하여 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(90 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.61 (m, 2H), 1. 71 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 2. 15 (s, 3H), 2. 44 (m, 11H), 4. 82 (m, 1H), 7. 78 (m, 3H), 7. 79 (m, 2H), 8. 24 (s, 1I), 8. 51 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=459.2, Rt=0.72분
실시예 733
트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드
2,2-디메틸-3-페닐프로파노일 클로라이드(52 mg, 0.264mmol)을 피리딘(1.5 mL)중의 트랜스-3-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(80 mg, 0.176mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 후 용매를 증발시키고, 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 85:15)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후 분취용LC/MS하여 정제하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐프로판아미드(22 mg, 19%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3-d) δ1.33 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.66 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.51 (bs, 2H), 6.98 (d, J=6.86Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (d, J=11.88,1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=615.3, Rt=2.18분
실시예 734
시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올
A. 1H-벤조[d]이미다졸-1-일메탄올
포름알데히드(수중 37%, 1 mL, 13.3mmol)을 THF(60 mL)중의 1H-벤조[d]이미다졸(1.57g, 13.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 용매를 제거하고 건조시켜 1H-벤조[d]이미다졸-1-일메탄올을 갈색 고체로서 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 사용되었다.1H NMR (DMSO-d6) δ5.60 (d, J=7.09Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.65 (d, J=9.13Hz, 2H), 8.26 (s, 1H).
B.시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올
n-부틸리튬(1.34 M, 3.0 mL, 4mmol)을 -78℃하의 THF(9.0 mL)중의 1H-벤조[d]이미다졸-1-일메탄올(296 mg, 2.0mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온하고 이 온도를 30분간 유지한 후 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(5 mL)중의 시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}벤즈알데히드(420 mg, 1mmol)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 드라이 아이스 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 포화용액에 이어서 에테르를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 수산화나트륨(1N)으로 중화시키며, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 85:15)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후 역상 분취용 HPLC (Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)하여 정제하여 시스-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(2 mg, 0.4%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.68 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.64 (m, 7H), 4.68 (bs, 3H), 4.93 (m, 1H),5.77 (bs, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 8.32 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=538.3, Rt=3.80분
실시예 735-746:
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드로부터 하기 방법을 사용하여 실시예 735-746의 화합물을 제조하였다.
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]벤즈알데히드(50 mg, 0.123mmol), 적절한 아민(0.246mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(78 mg, 0.368mmol) 및 빙초산(32 mg, 0.540mmol)을 THF(3 mL)중에서 혼합하였다. 실온하에 J-Kem 진탕기에서 밤새 진탕한 후, 추가로 아민(0.246mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(78 mg, 0.368mmol) 및 빙초산(32 mg, 0.540mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄에 이어서 수산화나트륨(1.0N)을 첨가하였다. Empore 카트리지를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층을 증발시키고 잔사를 역상 분취용 LC/MS (마이크로매스-컬럼: Hypersil BDS, C18, 5㎛, 100x21.2 mm. 용출제: 15% B/A 내지 100% B/A, 7분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 25mL/분.)하여 정제하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 고체를 디클로로메탄/수산화나트륨(1.0N) 혼합물중에 용해시키고 층을 분리하였다. 유기층을 증발시켜 하기 표에 수록된 상응하는 산물을 수득하였다.
실시예 747
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,디말레에이트 염
N1-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(380 mg, 0.717mmol)를 뜨거운 에틸 아세테이트(70 mL)중에 용해시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트(3 mL)중의 말레산(167 mg, 1.435mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 고체를 여과 수거하여 N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,디말레에이트 염(489 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.15 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5. 09 (m, 1H), 6.14 (m, s, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.88 (m,1H), 7.99 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.70 (bs, 1H), 9.92 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=530.2, Rt=2.03분
중간체 6:
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
A. 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
디클로로메탄(25 mL)중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(3.05 mL, 20.2mmol)을 0℃하의 피리딘(50 mL)중의 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(8.77g, 20.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.5 mL, 3.31mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 이동상으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄(80:20 내지 100:0)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(11.2g, 89%)를 수득하였다.
1H NMR (CDC13-d) δ1.48 (s, 9H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.89 (bs, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.51 (d, J=11.62 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.21Hz, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.72 (d, J=8.18 Hz, 1H), 9.32 (d, J=14.39 Hz, 1H).
B. N1-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 혼합물(20:80, 100 mL)을 0℃하의 디클로로메탄(50 mL)중의 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(11.2g, 17.79mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄중에 용해시켰다. 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 현탁액을 동결건조시켰다. 물(100 mL)을 첨가하고 수성층을 반복하여 디클로로메탄으로 추출하여 N1-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(9.12g, 97%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.85 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.02 Hz, 1H), 7.89 (d, J=10.31Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.16 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
실시예 748-786
방법 A 또는 방법 B를 사용하여 N1-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(중간체 6)로부터 실시예 748-828의 화합물을 제조하였다.
방법 A:
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 0.189mmol), 적당한 알데히드(0.378mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(120 mg, 0.567mmol) 및 빙초산(48 mg, 0.378mmol)을 1,2-디클로로에탄(4 mL)중에서 혼합하였다. 실온에서 밤새 진탕한 후, 추가로, 알데히드(0.378mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(120 mg, 0.567mmol) 및 빙초산(48 mg, 0.378mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하거나 역상 분취용 HPLC (Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)
하여 정제하여 하기 표에 수록된 상응하는 산물을 수득하였다.
방법 B:
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100 mg, 0.189mmol), 적당한 케톤 또는 약간 덜 반응적인 알데히드(0.378mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(120 mg, 0.567mmol) 및 빙초산(48 mg, 0.378mmol)을 1,2-디클로로에탄(4 mL)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 70:30)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하거나 역상 분취용 HPLC (Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 25mL/분.)하여 정제하였다.
실시예 787
메틸 2-4-[4-아미노-3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노아세테이트
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(122g, 0.230mmol), 메틸 2-브로모아세테이트(33 μL, 0.346mmol) 및 탄산세슘(150 mg, 0.461mmol)을 DMF(2 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 85℃로 2시간 가열하였다. LC/MS는 새로운 2개 피크의 형성을 보여주었다. 이들중 하나는 비스-알킬화된 것이고 다른 하나는 목적하는 산물이었다. 조 혼합물을 역상 분취용 HPLC (Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)하여 정제하여 메틸 2-4-[4-아미노-3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리디노아세테이트(60 mg, 43%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.91 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.96Hz, 1H), 7.89 (d, J=10.35 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.13 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=602.2, Rt=2.80분
실시예 788
트랜스-3-[4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
A. 1-(4-브로모벤질)-1H-벤조[d]이미다졸
1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(2.50g, 10 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸(1.181g, 10.0 mmol), 수산화칼륨(0.561g, 10.0 mmol), 탄산칼륨(1.382g, 10.0 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.161g, 0.5 mmol)을 크실렌(60 ml) 중에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 139℃에서 밤새 가열하였다. 고온의 반응 혼합물을 여과하고 고온의 크실렌으로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔사를, 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5 내지 80:20)을 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 1-(4-브로모벤질)-1H-벤조[d]이미다졸(1.193g, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ5.31 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.95 (s, 1H).
B. 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-1H-벤조[d]이미다졸
N,N-디메틸포름아미드(25 ml)중의 1-(4-브로모벤질)-1H-벤조[d]이미다졸
(1.193mg, 4.15 mmol), 디보론 피나콜 에스테르(1.27g, 4.98 mmol), 디클로로메탄과의 [1.1' 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(0.10g, 0.12mol) 및 아세트산칼륨(1.22g, 12.46 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거하였다. 여액을 농축한 후, 잔사를, 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(98:2 내지 95:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-1H-벤조[d]이미다졸(1.38g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ1.27 (s, 12H), 5.33 (s, 2H), 7.06 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.70Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
C. 트랜스-3-[4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(200 mg, 0.453 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]-1H-벤조[d]이미다졸(303 mg, 0.906 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.31 mg, 0.027 mmol) 및 탄산나트륨(155 mg, 1.09 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(5 ml) 및 물(2.5 ml)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 밤새 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 역상 HPLC(Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.2 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 25분. (B:아세토니트릴, A:50 mm 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)하여 정제하여 트랜스-3-[4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일메틸)-3-메톡시페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(35 mg, 15%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.46 (m, 2H), 1.95 (m, 10H), 2.13 (s, (H), 2.32 (m, 5H), 4.62 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 8. 22 (s, 1H), 8. 44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=522.3, Rt=0.82분
실시예 789
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 아세테이트 염
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100g, 0.189 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(20 ㎕, 0.208 mmol) 및 탄산칼륨(52 mg, 0.378 mmol)을 DMF(2 ml) 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 분취용 역상 HPLC (Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.2 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 25분. (B:아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)하여 정제하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 아세테이트 염(75 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.90 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.94 (m, s, 3H), 4.66 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.19Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.84Hz, 1H), 7.90 (d, J=10.33Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.23 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM아세트산 암모니아 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=587.3, Rt=2.17분
실시예 790
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100g, 0.189 mmol), 2-브로모아세토니트릴(14 ㎕, 0.208 mmol) 및 탄산세슘(52 mg, 0.378 mmol)을 DMF(2 ml) 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 혼합물을 분취용 역상 HPLC(Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.2 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 25분 이내.(B:아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)하여 정제하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(68 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.99 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.26Hz, 1H), 7.90 (d, J=10.51Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.18 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 아세트산 암모니아 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=569.2, Rt=3.03분
실시예 791
N1-(4-{4-아미노-1-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 아세테이트 염
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100g, 0.189 mmol), 2-브로모아세트아미드(28 mg, 0.208 mmol) 및 탄산세슘(123 mg, 0.378 mmol)을 DMF(2 ml) 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 혼합물을 분취용 역상 HPLC(Rainin HPLC, 컬럼: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8㎛, 250x21.2 mm. 용출제: 5% B/A 내지 100% B/A, 25분 이내.(B:아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 21mL/분.)하여 정제하여 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 아세테이트 염(70 mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.90 (m, 5H), 2.34 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, J=8. 15Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.15Hz, 1H), 7.87 (d, J=10.30Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.14 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 아세트산 암모니아 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): MH+=587.2, Rt=2.17분
실시예 792
1-(1-메틸-3-피페리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
라세미체인 3-요오도-1-(1-메틸-3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.050g, 0.00014mol)을 디메톡시에탄(2.5 ml)과 물(5 ml)에 용해시킨 용액을 4-페녹시페닐보론산(0.033g, 0.00015mol), 탄산나트륨(0.037g, 0.00037mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.016g, 0.000014mol)으로 80℃에서 18시간 동안 처리하였다. 진공하에 유기 용매를 제거하고, 조 물질을 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 ㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 1-(1-메틸-3-피페리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.040g, 0.00009mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.10- 7.22 (m, 5H), 4.74-4.84 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.74분; MS: MH+401
실시예 793
1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
라세미체인 3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.050g, 0.00012mol)을 디메톡시에탄(2.5 ml)과 물(5 ml)에 용해시킨 용액을 4-페녹시페닐보론산(0.029g, 0.00014mol), 탄산나트륨(0.033g, 0.00031mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.014g, 0.00001mol)으로 80℃에서 20시간 동안 처리하였다. 진공하에 유기 용매를 제거하고, 조 물질을 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 ㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.038g, 0.00007mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.09- 7.22 (m, 5H), 4.71-4.82 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3 H), 3.04 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.47-2.60 (m, 3H), 1.94-2.09 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 1H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.26분; MS: MH+445
실시예 794
트랜스 1-{4-[4-아미노-3-(3-클로로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}-4-메틸헥사하이드로피라진디윰 디말레에이트
A. 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트
4-브로모-2-클로로아닐린(5.00g, 0.0242mol)을 테트라하이드로푸란(50 ml)에 용해시킨 용액을, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 테트라하이드로푸란(53.2 ml, 0.0532mol)에 용해시킨 1.0M 용액과 반응시켰다. 이 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(6.34g, 0.0290mol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 조 물질을 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 진공하에 용매를 제거하여 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트를 백색 고체(4.214g, 0.0137mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H) ;
TLC (헵탄/에틸 아세테이트 4:1) Rf 0.54.
B. 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 3급-부틸 N-(4-브로모-2-클로로페닐)카바메이트(2.10g, 0.00685mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.09g, 0.00822mol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(0.17g, 0.00021mol) 및 아세트산칼륨(2.02g, 0.02055mol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 헵탄(70 ml)으로 분쇄하고, 수득된 고체를 셀라이트®521 패드를 통해 여과시켜 제거하였다. 진공하에 헵탄을 제거하여 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트를 회색 고체(1.93g, 0.00546mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.65 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).
C.트랜스 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트
1,2-디메톡시에탄(50 ml)과 물(100 ml)중의 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.20g, 0.00498mol), 3급-부틸 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(1.93g, 0.00548mol) 및 탄산나트륨(1.32g, 0.01245mol)의 혼합물을 신속하게 교반하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.345g, 0.00030mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.345g, 0.00030mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)와 중탄산나트륨 포화수용액(200 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3x75 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 그 산물을 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(90:10:0.5)을 사용하여 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 진공하에 용매를 제거하여 트랜스 3급-부틸N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트를 백색 고체(1.993g, 0.00368mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89-2.61 (m, 15H), 1.49 (s, 9H), 1.401.48 (m, 2H); TLC (디클로로메탄/메탄올= 90:10) Rf 0.13, MS: M+541.
D. 트랜스 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
트랜스 3급-부틸 N-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)카바메이트(1.993g, 0.00368mol)를, 디클로로메탄 중에 용해시킨 20% 트리플루오로아세트산 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄(50 ml)에 용해시킨 후 수산화나트륨 1.0M 수용액(2x25 ml)으로 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매는 진공하에 제거하여 트랜스 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.564g, 0.00355mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H),6.92 (d, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 2.23-2.55 (m, 9H), 2.14 (s, 3H), 1.89-2.08 (m, 6H), 1.38-1.52 (m, 2H);
TLC (디클로로메탄/메탄올= 90:10) Rf 0.08;
MS: MH+441.
E. 트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디말레에이트
-10℃에서 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)을 피리딘(5 ml)에 혼합시킨 혼합물에 4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.188g, 0.00090mol)를 적가하면서, -5℃ 이하의 온도로 유지시켰다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(15 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 층 분리시키고, 수성상은 에틸 아세테이트(15 ml)로 추출하고, 유기층은 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 정제된 유리 염기(0.032g,0.000052mol)를 수득하였다. 이 유리 염기를 무수 에탄올(4 ml)에 용해시키고 환류 가열하였다. 무수 에탄올(1 ml)에 용해시킨 말레산(0.018g, 0.000156mol) 용액을 첨가한 후, 이 용액을 추가 15분 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과한 후 최소량의 무수 에탄올로 세척하였다. 침전물을 진공 건조하여 트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디말레에이트를 백색 고체(0.020g, 0.00002mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.13 (s, 4H), 4.61-4.73 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2,23-2.46 (m, 5H), 2.16 (s, 3EI), 1.90-2.10 (m, 6H), 1.42-1.56 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.97분; MS: MH+613
실시예 795
트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 디말레에이트
-10℃에서 3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)을 피리딘(5 ml)에 혼합시킨 혼합물에 4-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.203g, 0.00091mol)를 적가하면서, -5℃ 이하의 온도로 유지시켰다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(15 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 층 분리시키고, 수성상은 에틸 아세테이트(15 ml)로 추출하고, 유기층은 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 ㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 정제된 유리 염기(0.034g, 0.000054mol)를 수득하였다. 이 유리 염기를 무수 에탄올(4 ml)에 용해시키고 환류 가열하였다. 무수 에탄올(1 ml)에 용해시킨 말레산(0.019g, 0.000162mol) 용액을 첨가한 후, 이 용액을 추가 15분 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과한 후 최소량의 무수 에탄올로 세척하였다. 침전물을 진공 건조하여 트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-클로로페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 디말레에이트를 백색 고체(0.020g, 0.00002mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 2H),7.78-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.11 (s, 4H), 4.65-4.77 (m, 1H), 2.38-3.60 (m, 12H), 1.95-2.15 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt15.41분; MS: MH+629.
실시예 796
트랜스 3-(3-클로로-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)을 1,2-디클로로에탄(20 ml)에 혼합시킨 혼합물을, 5-메틸-2-푸르푸랄(0.052g, 0.00048mol), 아세트산(0.095g, 0.00159mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.336g, 0.00159mol)와 상온에서 반응시켰다. 그 다음, 추가 2 당량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.672g, 0.00318mol)를 24시간 간격으로 2회 첨가하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름(25 ml)과 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리시키고, 수성상은 클로로포름(2x25 ml)으로 추출하였다. 유기 상은 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm:30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 트랜스 3-(3-클로로-4-{[(5-메틸-2-푸릴)메틸]아미노}페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.129g, 0.00022mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.61 (m, 10 H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 5H), 1.37-1.53 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.48분; MS: MH+535
실시예 797
트랜스 3-{3-클로로-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
3-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00045mol)을 1,2-디클로로에탄(20 ml)에 혼합시킨 혼합물을, 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(0.076g, 0.00048mol), 아세트산(0.095g, 0.00159mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.336g, 0.00159mol)와 상온에서 반응시켰다. 그 다음, 추가 3 당량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.008g, 0.00477mol)를 24시간 간격으로 3회 첨가하고, 그 후 모든 출발 물질을 소모시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름(25 ml)과 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리시키고, 수성상은 클로로포름(2x25 ml)으로 추출하였다. 유기 상은 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8 ㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 트랜스 3-{3-클로로-4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 백색 고체(0.074g, 0.00011mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.25-2.61 (m, 11 H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 4H), 1.37-1.53 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt15.97분; MS: MH+583
실시예 798
트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴카보닐)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트
N1-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.200g, 0.00041mol)를 톨루엔(10 ml)에 혼합시킨 혼합물을 5H,10H-디이미다졸[1,5-a:1,5-d]피라진-5,10-디온(0.040g, 0.00021mol)과 환류하에 18시간 동안 반응시켰다. 추가로 1당량의 5H,10H-디이미다졸[1,5-a:1,5d]피라진-5,10-디온을 첨가하고, 이 혼합물을 추가 6시간 동안 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC (Rainin C18, 8 ㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 유리 염기(0.103g, 0.00017mol)를 수득하였다. 이 유리 염기를 무수 에탄올(10 ml)에 용해시키고 환류 가열하였다. 무수 에탄올(1 ml)에 용해시킨 말레산(0.030g, 0.00034mol) 용액을 첨가한 후, 이 용액을 15분 동안 환류시킨 결과, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과한 후 최소량의 무수 에탄올로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜 트랜스 N1-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴카보닐)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 말레에이트를 백색 고체(0.055g, 0.00008mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (b, 1H), 7.74 (b, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 7H), 6.21 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 1H), 2.91-3.47 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.17분; MS: MH+578
실시예 799
시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
A. 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
시스 N1-{4-[4-아미노-1-(1-옥사스피로[2.5]-옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(트랜스)-2-페닐사이클로프로판-1-카복tm아미드(0.605g, 0.0012mol), 리튬 퍼클로레이트(0.189g, 0.0018mol) 및 시안화칼륨(0.116g, 0.0018mol)을 아세토니트릴(60 ml)에 혼합시킨 혼합물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시키고, 물(30 ml)로 희석한 후 디에틸 에테르(3x30 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 조 산물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 진공하에 용매를 제거하여 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드를 백색 고체(0.602g, 0.0011mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (t, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17- (m, 4H), 4.61-4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 3H), 1.58-1.89 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt15.21분; MS: MH+538.
B. 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판-카복스아미드(0.200g, 0.00037mol)를 메탄올(20 ml)과 수산화암모늄(1 ml)에 용해시킨 용액에 라니 니켈(0.5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기(1atm)하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트를 백색 고체(0.045g, 0.000083mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.65-4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.35-1.80 (m, 9H), 1.30-1.33 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.29분; MS: MH+444.
실시예 800
시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드
시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(시아노메틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드(0.200g, 0.00037mol)를 디메틸설폭사이드(4 ml)에 충분히 교반 용해시킨 용액에 탄산칼륨(0.216g, 0.00156mol)을 상온에서 첨가하였다. 온도를 일정하게 유지시키면서 30% 과산화수소 수용액(0.6 ml)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 32시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(20 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고 진공하에 건조하였다. 이 고체를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 시스 N1-(4-{4-아미노-1-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드를 백색 고체(0.117g, 0.00021mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.22 (s, 1H),7.43-7.48 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.05분; MS: MH+556.
실시예 801
시스 N1-[4-(4-아미노-1-{4-[(디메틸아미노)메틸]-4-하이드록시사이클로헥실}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트
시스 N1-{4-[4-아미노-1-(1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-(트랜스)-2-페닐사이클로프로판-1-카복스아미드(0.190g, 0.000302mol)를 2-프로판올(10 ml)에 용해시킨 용액에, 메탄올에 용해시킨 2M 디메틸아민 용액(0.91 ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 압력관에서 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8㎛, 300Å, 25 cm: 30% 등용매, 5분, 그 다음 30% 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 시스 N1-[4-(4-아미노-1-{4-[(디메틸아미노)메틸]-4-하이드록시사이클로헥실}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-(트랜스)-2-페닐-1-사이클로프로판카복스아미드 아세테이트를 백색 고체(0.109g, 0.000177mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.64 (s, 1H), 8. 23 (d, 11-1), 8. 22-8. 24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4. 56-4. 68 (m, 1H), 3. 91 (s, 3H), 2. 54-2. 64 (m, 1H), 2. 30-2. 44 (m, 3H), 2. 28 (s, 6H), 2. 24 (s, 2H), 1. 91 (s, 3H), 1. 63-1. 78 (m, 4H), 1. 44-1. 58 (m, 3H), 1. 28-1. 36 (m, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.54분; MS: MH+556.
실시예 802
트랜스 N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(2R)테트라하이드로-1H-2-피롤카복스아미드 아세테이트
트랜스 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00046mol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨 용액을 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.068g, 0.00050mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(0.132g, 0.00069mol), D-Boc-프롤린(0.108g, 0.00050mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.184g, 0.00142mol)과 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(10 ml)과 5% 구연산 수용액(20 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층은 디클로로메탄(2x10 ml)으로 추출하였다. 유기 상은 합하여 중탄산나트륨 포화수용액(15 ml)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 중의 20% 트리플루오로아세트산에 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 mm, 300Å, 25 cm: 5% 등용매, 5분, 그 다음 5% 내지 40% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 20분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 트랜스 N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-(2R)테트라하이드로-1H-2-피롤카복스아미드 아세테이트(0.096g, 0.00016mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.33 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 5H), 2.23-2.45 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.88-2.11 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt8.47분; MS: MH+534.
실시예 803
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트
A. 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.00g, 0.019mol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시킨 용액을 60% 수소화나트륨 오일 용액(0.92g, 0.023mol)과 상온에서 반응시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-니트로피리딘-N-옥사이드(5.37g, 0.038mol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드와 에틸 아세테이트로 세척하여 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트(3.79g, 0.011mol)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.38 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.24 (d, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt7.36분; MS: MH+355.
B. 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트
4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트(0.140g, 0.00040mol)를 디메톡시에탄(7 ml)과 물(15 ml)에 현탁시킨 현탁액을, 4-페녹시페닐보론산(0.093g, 0.00043mol), 탄산나트륨(0.105, 0.00099mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.046g, 0.00004mol)과 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과하여 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트(0.138g, 0.00035mol)를 갈색 고체로서 수득하였다. 그 일부(0.040g, 0.00010mol)를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 ㎛, 300Å, 25 cm: 40% 등용매, 5분, 그 다음 40% 내지 100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 30분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 산물 4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트를 백색 고체(0.013g, 0.00003mol)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.44 (s, 1H), 8.34-8.41 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.13-7.24 (m, 5H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.66분; MS: MH+397.
실시예 804
3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트(0.100g, 0.00025mol)와 탄소상의 10% 팔라듐(0.016g, 0.00002mol)을 아세트산(3 ml)에 현탁시킨 현탁액을 차아인산나트륨 일수화물(0.033g, 0.00038mol)과 60℃에서 반응시켰다. 2시간 후, 추가로 탄소상의 10% 팔라듐(0.016g, 0.00002mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 다시 탄소상의 10% 팔라듐(0.016g, 0.00002mol)과 차아인산나트륨 일수화물(0.033g, 0.00038mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트®521을 통해 여과하고, 아세트산으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 mm, 300Å, 25 cm: 40% 등용매, 5분, 그 다음 40% 내지 100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 30분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 3-(4-페녹시페닐)-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.020g, 0.00005mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.71 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.13-7.25 (m, 5H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt17.31분; MS: MH+381.
실시예 805
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
A. N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피리디늄올레이트(0.500g, 0.0014mol)를 디메톡시에탄(15 ml)과 물(30 ml)에 현탁시킨 현탁액을 N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.631g, 0.00155mol), 탄산나트륨(0.374g, 0.0035mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.163g, 0.00014mol)과 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 18시간 동안 슬러리화하고 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜 조 4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-[(1-메틸-1H-2-인돌릴)-카보닐]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트(0.523g, 0.0010mol)를 갈색 고체로서 수득하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt10.92분; MS: MH+507.
B. N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[(1-메틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리디늄올레이트(0.200g, 0.00039mol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(0.042g, 0.00004mol)을 아세트산(3 ml)에 현탁시킨 현탁액을 하이포아인산 나트륨 일수화물(0.063g, 0.00059mol)과 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 추가로 탄소상의 10% 팔라듐(0.042g, 0.00004mol)과 차아인산나트륨(0.045g, 0.00042mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 메탄올에 4시간동안 슬러리화하였다. 이 혼합물을 셀라이트®521을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 mm, 300Å, 25 cm: 50% 등용매, 5분, 그 다음 50% 내지 100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 N2-{4-[4-아미노-1-(4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.020g, 0.00004mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.48 (s, 1H) 8.72 (d, 2M, 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H) 7.34 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 1H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt19.50분; MS: MH+491.
실시예 806: 1-(6-아미노-3-피리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민; 및
실시예 807: 3-(4-페녹시페닐)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.00079mol)을 N-메틸 피롤리디논(10 ml)에 용해시킨 용액을 60% 수소화나트륨 오일 용액(0.032g, 0.00079mol)과 반응시켰다. 가스 발생이 중지된 후, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하고, 5-브로모-2-니트로피리딘(0.161g, 0.00079mol)을 첨가한 후 40℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가로 60% 수소화나트륨 오일 용액(0.032g, 0.00079mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄(15 ml)과 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고, 수성 층은 디클로로메탄(2x15 ml)으로 추출하였다. 유기 층은 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 용출제로서 헵탄/에틸 아세테이트(1:2)를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제한 결과 2가지 산물을 수득하였다. 극성이 보다 작은 화합물인 1-(6-니트로-3-피리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민은 무수 에탄올(10 ml)과 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 현탁시킨 후, 탄소상 10% 팔라듐(0.007 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트®521 패드를 통해 여과한 후 무수 에탄올로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 1-(6-아미노-3-피리딜)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.007g, 0.00002mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.53 (d, 1H) 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.12-23 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.20 (s, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt15.38분; MS: MH+396.
극성이 보다 큰 화합물인 3-(4-페녹시페닐)-1-(5-브로모-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민은 무수 에탄올(10 ml)과 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 현탁시키고, 탄소상의 10% 팔라듐(0.007 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 기구의 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트®521 패드를 통해 여과하고 무수 에탄올로 세척하였다. 진공하에 용매를 제거하여 3-(4-페녹시페닐)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.030g, 0.00007mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.60-8.64 (m, 1H) 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 5H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt16.32분; MS: MH+381.
출발 물질로서 알데히드와 트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 이용한 환원 아민화의 일반 절차는 다음과 같다. 실시예 808과 809는 이 방법을 사용하여 제조하였다.
프로토콜:
트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 당량), 이에 상응하는 알데히드(1.05 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 반응정지시킨 후 다시 농축시켰다. 잔사는 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 목적 산물을 수득하였다. 알데히드 2-메톡시-3-포르밀 피리딘을 사용하여 이 방법에 따라 실시예 808을 제조하였고, 알데히드 2-포르밀-인돌을 사용하여 실시예 809를 제조하였다.
실시예 808
트랜스-3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸-피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.07분; MS: MH+528.
실시예 809
트랜스-3-{4-[(1H-2-인돌릴메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.32 (d, 1 : H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.74분; MS: MH+536.
실시예 810
트랜스-3-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]-1,2-디하이드로-2-피리딘온 디아세테이트
트랜스-3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.105g, 0.000199mol)를, 아세트산 중의 30% 브롬화수소 용액(4 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)메틸]-1,2-디하이드로-2-피리딘온 디아세테이트(0.0204g, 0.0000324mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt9.40분; MS: MH+514.
출발 물질로서 알데히드와 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 이용한 환원 아민화의 일반 절차는 다음과 같다. 실시예 811 내지 813은 이 방법을 사용하여 제조하였다.
프로토콜:
트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 당량), 이에 상응하는 알데히드(1.05 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 반응정지시킨 후 다시 농축시켰다. 잔사는 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 목적 산물을 수득하였다.
실시예 811은 알데히드 2-아미노-4-클로로-5-포르밀-1,3-티아졸을 사용하여 제조하였다. 실시예 812는 알데히드 5-메틸-3-포르밀-이소옥사졸을 사용하여 제조하였다. 실시예 813은 알데히드 4-포르밀-1,3-티아졸을 사용하여 제조하였다.
실시예 811
트랜스-5-[(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-3-일}-2-메톡시아닐리노)메틸]-4-클로로-1,3-티아졸-2-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (m, 3H),6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.59분; MS: MH+583.
실시예 812
트랜스-3-(3-메톡시-4-[(5-메틸-3-이소옥사졸릴)메틸]아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.53분; MS: MH+532.
실시예 813
트랜스-3-{3-메톡시-4-[(1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.17분; MS: MH+534.
출발 물질로서 적절한 2-하이드록시-벤즈알데히드와 트랜스-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 이용한 벤조테트라하이드로푸란 유도체 합성의 일반 절차는 다음과 같다. 실시예 814와 815는 이 방법을 사용하여 제조하였다.
프로토콜:
트랜스-3-(4-아미노페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1 당량, 0.0001 내지 0.0002 mol 스케일) 및 이에 상응하는 2-하이드록시-벤즈알데히드(1 당량)를 무수 에탄올(5 ml) 중에서 합하여 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 밤새 건조시켜 상응하는 이민을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 트리메틸설폭소늄 요오다이드(2.5 당량)을 무수 디메틸설폭사이드(2 ml)에 용해시키고, 파라핀 중의 수소화나트륨 60% 분산액(2.5당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 10분 후,무수 디메틸설폭사이드(2 ml)에 용해시킨 이민 용액을 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 상온에서 질소 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 빙냉수(50 ml)에 붓고, 디클로로메탄(2x40 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
실시예 814는 2-하이드록시-4,6-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 제조하고 실시예 815는 2-하이드록시-4-클로로벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
실시예 814
트랜스-3,4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아미노]페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt16.03분; MS: MH+593.
실시예 815
트랜스-3-{4-[(4-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아미노]페닐}-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.42분; MS: MH+559.
실시예 816
트랜스-3,4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아미노]-3-메톡시페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
출발 물질로서 트랜스-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 2-하이드록시-4,6-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 814와 815의 방법에 따라 트랜스-3,4-[(4,6-디클로로-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일)아미노]-3-메톡시페닐-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트를 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 5.45 (m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt16.85분; MS: MH+623.
중간체 7: 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
A. 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[(벤질옥시)카보닐]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
벤질 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트(9.54g, 0.027mol), 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(10.0g, 0.0225mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(1.56g, 0.00135mol) 및 탄산나트륨(5.97g,0.0563mol)의 혼합물을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(120 ml)와 물(60 ml)의 혼합물에서 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 물(150 ml)과 디클로로메탄(150 ml) 사이에 분배시켰다; 유기 상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔사는 디에틸 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과 수거한 후 건조시켜 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[(벤질옥시)카보닐]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(10.1g, 0.0186mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt18.58분
B. 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트
3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-[(벤질옥시)카보닐]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(5.0g, 0.0092mol)를 테트라하이드로푸란(150 ml)에 용해시킨 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(1.0 g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을파르(Parr) 진탕기 상에서 96시간 동안 수소첨가반응시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄으로 분쇄하고 침전물을 여과 수거한 후 건조시켜 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(2.51g, 0.0061mol)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.20 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.18분
실시예 817 내지 829는 환원 아민화 후 BOC 보호기제거반응으로 이루어지는 다음과 같은 일반 절차에 따라 제조하였다. 출발 물질로서 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트와 적절한 알데히드를 사용하였다.
프로토콜:
3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(1 당량), 알데히드(1.2 당량), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.4 당량) 및 아세트산(3.4 당량)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄중에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄한 후, 4N 염산 수용액으로 처리하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 상은 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 층을 분리시켰다. 유기 상은 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 목적 산물을 수득하였다. 상기 절차를 이용하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
실시예 817
3-{4-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.37분; MS: MH+440.
실시예 818
3-(4-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.06분; MS: MH+431.
실시예 819
3-(4-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.85분; MS: MH+420.
실시예 820
3-{4-[(2-푸릴메틸)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt10.96분; MS: MH+390.
실시예 821
3-[4-(벤질아미노)페닐]-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.32분; MS: MH+400.
실시예 822
3-{4-[(2-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.73분; MS: MH+430.
실시예 823
3-{4-[(3-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.59 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.38분; MS: MH+430.
실시예 824
3-{4-[(4-메톡시벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.37분; MS: MH+430.
실시예 825
1-(4-피페리딜)-3-(4-[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.08분; MS: MH+468.
실시예 826
1-(4-피페리딜)-3-(4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.23분; MS: MH+468.
실시예 827
3-(4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt10.13분; MS: MH+421.
실시예 828
3-{4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)아미노]페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.32분; MS: MH+452.
실시예 829
3-(4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노페닐)-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.83분; MS: MH+486.
실시예 830
3-{4-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트
3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(g,mol), 벤조푸란-2-카브알데히드(0.046g, 0.000315mol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.089g, 0.00042mol) 및 아세트산(0.024 ml, 0.00042mol)의 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄 중에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄한 후, 4N 염산 수용액(1 ml)으로 처리하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 상은 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 층을 분리시켰다. 유기 상은 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 3-{4-[(벤조[b]푸란-2-일메틸)아미노]-3-메톡시페닐}-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 디아세테이트(0.027g, 0.0000457mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt14.83분; MS: MH+470.
실시예 831
3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
살리실알데히드(0.063g, 0.000513mol)와 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(0.200g,0.000489mol)를 무수 에탄올(5 ml) 중에서 혼합하고 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 밤새 건조시켜 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-{[1-(2-하이드록시페닐)메틸리덴]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 요오드화 트리메틸설폭소늄(0.269g, 0.00122mol)을 무수 디메틸설폭사이드(2 ml)에 용해시키고, 파라핀 중의 60% 수소화나트륨 분산액(0.049g, 0.00122mol)을 한번에 첨가하였다. 10분 후, 3급-부틸 4-[4-아민-3-(4-{[1-(2-하이드록시페닐)메틸리덴]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트를 무수 디메틸설폭사이드(2 ml)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 그 결과 수득된 혼합물을 질소 대기하에 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 빙냉수(70 ml)에 붓고, 디클로로메탄(2x50 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 3급-부틸 4-{4-아미노-3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 이 조 화합물을 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해시키고, 4N 염산 수용액(1.5 ml)으로 처리하였다. 그 결과 수득된 에멀젼을 1시간 동안 강력하게 교반하고; 수성 층은 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시키고 층을 분리시켰다. 유기 상은 감압하에 농축시키고 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 3-[4-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-3-일아미노)페닐]-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.038g, 0.000078mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.19 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 6.89 (m, 4H), 6.51 (t, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.38분; MS: MH+428.
실시예 832
트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ
6
-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 아세테이트
A. 3-클로로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온
사카린(10.0g, 0.0546mol)과 오염화인(12.6g, 0.060mol)을 170℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디에틸 에테르(200 ml)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 수거하고, 디에틸 에테르로 충분히 세척한 후 건조하여 3-클로로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(3.7g, 0.0184mol)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS: MH+202.
B. 3-(4-브로모아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온
3-클로로-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(1.0g, 0.00496mol)을 아세톤(20 ml)에 용해시킨 용액에 4-브로모아닐린(1.71g, 0.00992mol)을 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 물(100 ml)에 현탁시켰다. 침전물을 여과 수거하고, 물로 충분히 세척한 후 건조시켜 3-(4-브로모아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(1.57g, 0.00467mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.69 (d, 2H) ;
C. 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온
3-(4-브로모아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(1.57g, 0.00467mol), 디보론 피나콜 에스테르(1.43g, 0.00561mol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.114g, 0.00014mol) 및 아세트산칼륨(1.37g, 0.014mol)을 N,N-디메틸포름아미드(35 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄(70ml)을 첨가하고 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(1.14g, 0.00297mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.92 (br, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 1.29 (s, 12H).
D. 트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 아세테이트
3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(0.09g, 0.000234mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.08g, 0.00018mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.013g, 0.000011mol) 및 탄산나트륨(0.048g, 0.00045mol)의 혼합물을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)와 물(2 ml)의 혼합물에서 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여트랜스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 아세테이트(0.075g, 0.000119mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.27분; MS: MH+572.
실시예 833
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ
6
-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 디아세테이트
시스-3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온 디아세테이트는 전술한 바와 유사한 프로토콜을 통해 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-1,1-디온(0.09g, 0.000234mol) 및 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.42 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.59분; MS: MH+572.
실시예 835
트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
A. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로벤즈아미드
2-플루오로벤조일 클로라이드(5.82g, 0.0367mol)와 4-브로모아닐린(6.31g, 0.0367mol)을 무수 디클로로메탄(150 ml)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에서 N,N-디이소프로필에틸아민(5.21g, 0.0407mol)을 적가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고, 농축한 후 잔사를 에틸 아세테이트(120 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 저온의 디에틸 에테르(50 ml)에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 후 건조하여 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로벤즈아미드(9.6g, 0.0326mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.54 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 2H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:2) Rf 0.37
B. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로벤즈아미드(3.3g, 0.0112mol)와 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(2.27g, 0.00561mol)의 혼합물을 톨루엔에 넣고 질소 대기하에 3시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를, 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:6)을 사용하는 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드(3.1g, 0.010mol)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.13 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.27
C. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠아미드옥심
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드(1.56g, 0.00505mol), 하이드록실아민 염산염(0.44g, 0.00631mol) 및 중탄산나트륨(0.53g, 0.00631mol)의혼합물을 무수 에탄올(25 ml)에 넣고 질소 대기하에서 14시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축시켰다. 잔사를 저온 디에틸 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 후 건조하여 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠아미드옥심(1.21g, 0.00392mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf0.12
D. N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-(4-브로모페닐)아민
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠아미드옥심(1.51g, 0.00489mol)을 N-메틸피롤리디논(25 ml)에 용해시킨 용액에 3급-부톡시화칼륨(0.54g, 0.00513mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 질소 대기하에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를, 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하는 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-(4-브로모페닐)아민(0.95g, 0.00329mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (d, 2H),7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.26
E. N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N-벤조-[d]이소옥사졸-3-일-N-(4-브로모페닐)아민(1.30g, 0.0045mol), 디보론 피나콜 에스테르(1.37g, 0.0054mol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.110g, 0.000135mol) 및 아세트산칼륨(1.32g, 0.0135mol)을 N,N-디메틸포름아미드(35 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄(70 ml)을 첨가하고 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5) 이동상을 이용하는 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.40g, 0.00119mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.74 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 1.29 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.21
F. 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.10g, 0.000298mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.101g, 0.000229mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.016g, 0.0000137mol) 및 탄산나트륨(0.061g, 0.000573mol)의 혼합물을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)와 물(2 ml)의 혼합물에서 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트(0.102g, 0.000175mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, IM, 7.88 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.66분; MS: MH+524.
실시예 836
시스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 디아세테이트
시스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 디아세테이트는 전술한 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민 및 시스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.86 (s, 1H), 8. 26 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt13.77분; MS: MH+524.
실시예 837
N3-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
N-벤조[d]이소옥사졸-3-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.087g, 0.000258mol), 3급-부틸 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(0.088g, 0.000198mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.014g, 0.000012mol) 및 탄산나트륨(0.053g, 0.000495mol)의 혼합물을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)와 물(2 ml)의 혼합물에 넣고 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상은 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 3급-부틸 4-{4-아미노-3-[4-(벤조[d]이소옥사졸-3-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 이를 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해시키고, 4N 염산수용액(1 ml)으로 처리하였다. 수득된 에멀젼을 1시간 동안 강력하게 교반하고, 수층은 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 층을 분리시켰다. 유기 상은 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 N3-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트(0.009g, 0.0000185mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.82 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 4.74 (m, 1M, 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m,2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H);
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt11.20분; MS: MH+427.
실시예 838
트랜스-3-[4-(1H-3-인다졸릴아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
A. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보하이드라존아미드
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보티오아미드(1.50g, 0.00485mol) 및 테트라하이드로푸란 중의 하이드라진 1M 용액(6.3 ml, 0.0063mol)을 무수 에탄올(25 ml)에 넣고 질소 대기하에 14시간 동안 환류 가열하였다. 테트라하이드로푸란 중의 하이드라진 1M 용액 3 ml를 추가로 첨가하고 다시 6시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 농축하여 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보하이드라존아미드(1.54g, 0.0050mol)를 황갈색 고체로서 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf0.10.
B. N-(4-브로모페닐)-N-(1H-3-인다졸릴)아민
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-1-벤젠카보하이드라존아미드(1.2g,0.00391mol)를 N-메틸 피롤리디논(25 ml)에 용해시킨 용액에 3급-부톡시화칼륨(0.50g, 0.0041mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 질소 대기하에 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 이동상으로 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-(4-브로모페닐)-N-(1H-3-인다졸릴)아민(0.29g, 0.0010mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf 0.26
C. N-(1H-3-인다졸릴)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민
N-(4-브로모페닐)-N-(1H-3-인다졸릴)아민(0.29g, 0.00101mol), 디보론 피나콜 에스테르(0.31g, 0.00121mol), 디클로로메탄과의 [1.1' 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.025g, 0.00003mol) 및 아세트산칼륨(0.294g, 0.003mol)을 N,N-디메틸포름아미드(35 ml)에 혼합한 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄(70 ml)을 첨가하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 제거하였다. 여액을 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를 이동상으로 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:3)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-(1H-3-인다졸릴)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.064g, 0.000191mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 1.28 (s, 12H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:3) Rf 0.21
D. 트랜스-3-[4-(1H-3-인다졸릴아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
N-(1H-3-인다졸릴)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.064g, 0.000191mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.070g, 0.000159mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.011g, 0.0000095mol) 및 탄산나트륨(0.042g, 0.000398mol)의 혼합물을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)와 물(2 ml)의 혼합물에서 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 60% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-3-[4-(1H-3-인다졸릴아미노)페닐]-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.035g, 0.000060mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.49 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt12.96분; MS: MH+523.
실시예 839
트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
A. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(5.05g, 0.0223mol)와 4-브로모아닐린(3.83g, 0.0223mol)을 무수 디클로로메탄(150 ml)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.26 ml, 0.0245mol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고, 농축한 후 잔사를 에틸 아세테이트(120 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 저온 n-헵탄(50 ml)에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거하고 건조시켜 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7.1g, 0.0196mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.74 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
B. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보티오아미드
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7.1g, 0.0196mol)와 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(3.97g, 0.0098mol)의 혼합물을 톨루엔에 넣어, 질소 대기하에 3시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후 잔사를 이동상으로 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:8)을 사용하는 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보티오아미드(6.0g, 0.0159mol)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ12.33 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (m, 3H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf 0.61
C. N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠아미드옥심
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠카보티오아미드(2.50g, 0.00663mol), 하이드록실아민 염산염(0.65g, 0.00928mol) 및 중탄산나트륨(0.78g, 0.00928mol)의 혼합물을 무수 에탄올(25 ml)에 넣어 질소 대기하에 14시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 저온의 n-헵탄에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 후 건조하여 N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠아미드옥심(2.35g, 0.00625mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC(에틸 아세테이트/헵탄 1:4) Rf0.12
D. N-(4-브로모페닐)-N-[6-트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민
N1-(4-브로모페닐)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠아미드옥심(2.25g, 0.00598mol)을 N-메틸피롤리디논(30 ml)에 용해시킨 용액에 3급-부톡시화칼륨(0.71g, 0.00628mol)을 첨가하고, 수득된 용액을 질소 대기하에 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 중탄산나트륨 포화수용액(50 ml)과 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 유기상은 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 저온의 n-헵탄에 현탁시키고, 침전물을 여과 수거한 후 건조하여 N-(4-브로모페닐)-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(1.75g, 0.0049mol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.95 (s, 1H), 8.37 (d, 11-1), 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:5) Rf 0.31
E. N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민
N-(4-브로모페닐)-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(1.75g, 0.0049mol), 디보론 피나콜 에스테르(1.49g, 0.0059mol), 디클로로메탄과의 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물(1:1)(0.120g, 0.000147mol) 및 아세트산칼륨(1.44g, 0.0144mol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄(70 ml)을 첨가하고 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 이동상으로 에틸아세테이트/n-헵탄(1:6)을 사용하는 실리카 겔상에서 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(0.065g, 0.000161mol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.97 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8. 14 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (s, 4H), 1.29 (s, 12H).
F. 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트
N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-일]아민(0.062g, 0.000153mol), 트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.065g, 0.000146mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0.010g, 0.0000087mol) 및 탄산나트륨(0.039g, 0.000365mol)의 혼합물을, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)와 물(2 ml)의 혼합물에서 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC(Hypersil C18, 8 ㎛, 25 cm; 10 내지 70% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 30분, 21mL/분)하여 정제하여 트랜스-N3-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]이소옥사졸-3-아민 아세테이트(0.026g, 0.0000398mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.05 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H),8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt16.18분; MS: MH+592.
실시예 840
N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
A. N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, HCl 염(6.75g, 17.73 mmol), N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(7.571g, 18.63 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(1.23g, 1.06 mmol) 및 탄산나트륨(8.27g, 78.03 mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(180 ml) 및 물(90 ml)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 감압하에 유기 용매를 제거하고, 수성 현탁액을 다량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물과 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여 증발시켰다. 잔사를 이동상으로 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(90:10:0.5 내지 60:40:0.5)을 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(4.38 g)를 수득하였다. 수성 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후 건조하여 N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(2.77 g)를 수득하였다. 이 고체를 모았다(7.15g, 81%).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.85 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.45 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.15 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=1.97분, MH+=497.3
B. N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(250 mg, 0.503 mmol), 2-메틸-1H-4-이미다졸카브알데히드(83 mg, 0.755 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(159mg, 0.755 mmol) 및 빙초산(30 mg, 0.554 mmol)을 1,2-디클로로에탄(6 ml)에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH를 약 8로 조정하기 위하여 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여 증발시켰다. 잔사를 이동상으로 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5 내지 80:20:0.5)을 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(215 mg, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.91 (m, 2H), 2.23 (m, 7H), 3.00 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.92 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.92 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.00분, MH+=591.3
C. N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(210 mg, 0.355 mmol)를 고온의 에틸 아세테이트(25 ml)와 몇방울의 에탄올에 용해시켰다. 여기에 고온 에틸 아세테이트(3 ml) 중의 말레산(83 mg, 0.711 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수거하여 N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염(255 mg, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.12 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.93 (m, 1H), 6.13 (s, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.60 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8. 15 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=1.98분, MH+=591.3
실시예 841
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
A. N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디아세테이트 염
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(250 mg, 0.503 mmol), 1H-4-이미다졸카브알데히드(73 mg, 0.755 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(159 mg, 0.755 mmol) 및 빙초산(30 mg, 0.554 mmol)을 1,2-디클로로에탄(6 ml)에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH를 약 8로 조정하기 위하여 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여 증발시켰다. 잔사를 먼저 이동상으로 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5 내지 80:20:0.5)을 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제한 후, 이동상으로 아세토니트릴/물(50mM 아세트산암모늄 완충액)을 사용하는 분취용 역상 HPLC로 재정제하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디아세테이트 염(170 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.90 (m, 8H), 2.20 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 3.47 (s,2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=1.97분, MH+=577.3
B. N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디아세테이트 염(170 mg, 0.244 mmol)을 고온의 에틸 아세테이트(25 ml)와 몇 방울의 에탄올에 용해시켰다. 여기에 고온 에틸 아세테이트(3 ml) 중의 말레산(103 mg, 0.884 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수거하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염(153 mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.19 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m,2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.15 (s, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.45 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H), 8.13 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9. 44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=1.98분, MH+=577.3
실시예 842
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
A. N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(250 mg, 0.503 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄(47㎕, 0.629 mmol), 탄산칼륨(87 mg, 0.629 mmol) 및 요오드화나트륨(10 mg, 0.066 mmol)을 DMF(3 ml) 중에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 이동상으로 아세토니트릴/물(50mM 아세트산 암모늄 완충액)을 사용하는 분취용 역상 HPLC하여 정제하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(221 mg, 81%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.91 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.17분, MH+=543.3
B. N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(221 mg, 0.407 mmol)를 고온 에틸 아세테이트(25 ml)와 몇 방울의 에탄올에 용해시켰다. 여기에 고온 에틸 아세테이트(3 ml) 중의 말레산(94 mg, 0.814 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물이 형성되지 않았다. 유기 용매를 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 고체를 여과 수거하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염(252 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.34 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.49-3.67 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5. 06 (m, 1H), 6.14 (s, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.60 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8. 14 (d, J=8.15 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.17분, MH+=543.3
실시예 843
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
A. N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(250 mg, 0.503 mmol), 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(91 mg, 0.629 mmol), 탄산칼륨(87 mg, 0.629 mmol) 및 요오드화나트륨(10 mg, 0.066 mmol)을 DMF(3 ml) 중에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. HPLC 결과 단지 약 50%의 변환율을 나타내었다. 배쓰 온도를 55℃로 낮추고, 추가의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(0.1 ml)을 첨가하였다. 55℃에서 밤새 교반한 후, 다시 추가의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(0.1 ml)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. HPLC 결과 대부분의 출발 물질이 산물로 변환된 것으로 나타났다. 조 반응 혼합물을 이동상으로 아세토니트릴/물(50mM 아세트산 암모늄 완충액)을 사용하는 분취용 역상 HPLC하여 정제하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(227 mg, 81%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.89 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.17 (t t, J=55.81 Hz, J=4.35 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.78 (d, J=7. 94 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8. 19 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=3.32분, MH+=561.3
B. N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(227 mg, 0.405 mmol)를 고온 에틸 아세테이트(25 ml)에 용해시켰다. 여기에 고온 에틸 아세테이트(3 ml) 중의 말레산(94 mg, 0.810 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물이 형성되지 않았다. 실온에서 4일 동안 교반한 후 침전물이 플라스크의 바닥에 형성되었다. 용매를 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조하여 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 디말레에이트 염(220 mg, 68%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.05 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.84-3.32 (bm, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.22 (s, 4H), 6.34 (t, J=56.07 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.45 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.19 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=3.32분, MH+=561.3
실시예 844
N2-{4-[4-아미노-1-(1-에틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(250 mg, 0.503 mmol), 아세트알데히드(44 mg, 1.007 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(212 mg, 1.007 mmol)를 1,2-디클로로에탄(6 ml) 중에서 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 이동상으로 아세토니트릴/물(50mM 아세트산 암모늄 완충액)을 사용하는 분취용 역상 HPLC하여 정제하여 N2-{4-[4-아미노-1-(1-에틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(247 mg, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.04 ( (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.40 (q, J=7.15 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.15 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.08분, MH+=525.3
실시예 845는 실시예 844에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 845
N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-피라졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드, 아세테이트 염
수율: 187 mg, 63%.
1H NMR (DMSO-d6) δl.91 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.19 (m, 5H), 2.96 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8. 15 Hz, 1H), 8. 24 (s, 1H), 9. 44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.03분, MH+=591.3
실시예 846
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
수율 233 mg, 80%
1H NMR (DMSO-d6) δ1.91 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.37분, MH+=577.3
실시예 847
N2-{4-[4-아미노-1-(1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 844에서와 같이 실온에서 밤새 반응시키는 대신에, 70℃에서 밤새 반응시켰다.
수율 176 mg, 71%.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.46 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.20 (m,2H), 2.30 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.04 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.08분, MH+=581.3
실시예 848
N2-(4-{4-아미노-1-[(1-아세틸피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 844에서와 같이 실온에서 밤새 반응시키는 대신에, 70℃에서 밤새 반응시켰다.
수율 223 mg, 71%.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.28 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.01 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.11(d, J=8.15 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=1.97분, MH+=622.3
실시예 849
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(4-피리딜메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
수율 57 mg, 18%.
1H NMR (DMSO-d6) δ1.91 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.59 (d, J=8. 03Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.78 Hz, 2H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Finnigan HPLC-컬럼: Genesis, C18, 3㎛, 33x4.6 mm. 용출제: 30% B/A 내지 95% B/A, 4.5분. (B: 아세토니트릴, A:50 mM 암모늄 아세테이트 완충액, pH 4.5), 0.8mL/분.): Rt=2.50분, MH+=588.3
실시예 850
N2-(4-{4-아미노-1-[3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
A. 1-(3-브로모프로필)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(10.00g, 38.31mmol)을 테트라하이드로푸란(150 ml)에 현탁시킨 현탁액을 3-브로모-1-프로판올(15.98g, 114.93mmol)과 트리페닐포스핀(20.1g, 76.62mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(13.34g, 76.62mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 건조 농축시켰다. 조 화합물은 100% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 그 결과, 1-(3-브로모프로필)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 7.8 g(53%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ8.230 (s, 1H), 4.419-4.385 (t, 2H), 3.530-3.498 (t, 2H), 2.370-2.304 (q, 2H);
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.05 분(100%), M+422.9.
B. 3-요오도-1-[3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
디메틸포름아미드(10 ml)중의 1-(3-브로모프로필)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.31mmol)의 현탁액을 1-메틸피페라진(0.157g, 1.572mmol) 및 트리에틸아민(0.133g, 1.31mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 66.25 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(15 ml)과 1N 염산(20 ml)을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 pH 13으로 중화시킨 후 디클로로메탄(250 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 35 g ISCO 컬럼을 통해 55분에 걸쳐 단계별 구배, 즉 디클로로메탄 중의 20% 메탄올에서부터 디클로로메탄 중의 50% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼을 통해 순수한 3-요오도-1-[3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.238 g(45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.191 (s, 1H), 4.308-4.273 (t, 2H), 2.262-2.228 (m, lOH), 1.944-1.877 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=0.75 분(100%), M+402.1.
C. N2-(4-{4-아미노-1-[3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
3-요오도-1-[3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.188g, 0.469mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(16 ml)에 용해시킨 용액을, N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.209g, 0.516mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.033g, 0.028mmol) 및 물(8 ml)에 탄산나트륨(0.119g, 1.13mmol)을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 감압하에 유기 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 에틸 아세테이트(400 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중의 20% 메탄올에서부터 디클로로메탄 중의 50% 메탄올에 이르는 단계별 구배를 이용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼을 통해 순수한 N2-(4-{4-아미노-1-[3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.078 g(30%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.442 (s, 1H), 8. 258 (s, 1H), 8.122-8.1076 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.719-7.6991 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6005-7.5793 (d,1H, J= 8.48 Hz), 7.349-7.294 (m, 4H), 7.172-7.135 (t, 1H), 4.405-4.371 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.958 (s, 3H), 3.291 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 2.452.337 (m, 5H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.022-2.005 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.05 분(100%), M+554.3.
실시예 851
N2-{4-[4-아미노-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
A. 3-요오도-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-(3-브로모프로필)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.31mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml)에 현탁시킨 현탁액을 모르폴린(0.137g, 1.572mmol)과 트리에틸아민(0.133g, 1.31mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 66.25시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(15 ml)과 1N 염산(20 ml)을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 pH 14로 중화시킨 후, 디클로로메탄(250 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 35 g ISCO 컬럼을 통해 58분에 걸쳐 단계별 구배, 즉디클로로메탄 중의 10% 메탄올에서부터 디클로로메탄 중의 50% 메탄올에 이르는 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼을 통해 순수한 3-요오도-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.244 g(48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.194 (s, 1H), 4.327-4.293 (t, 2H), 3.485-3.364 (m, 4H), 2.253-2.238 (m, 6H), 1.963-1.895 (m, 2H);
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt= 0.71 분(100%), M+=389.0.
B. N2-{4-[4-아미노-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
3-요오도-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.244g, 0.629mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(16 ml)에 용해시킨 용액을, N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.281g, 0.692mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.044g, 0.038mmol) 및 물(8 ml)에 탄산나트륨(0.160g, 1.51mmol)을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이 유기 용매를 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트(200 ml)를 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 에틸 아세테이트(400 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에서부터 디클로로메탄 중의 50% 메탄올에 이르는 단계별 구배를 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼을 통해 순수한 N2-{4-[4-아미노-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.191 g(56%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.440 (s, 1H), 8.260 (s, 1H), 8.1229-8.1026 (d, 1H, J = 8. 12 Hz), 7.7184-7.6986 (d, 1H, J = 7. 92 Hz), 7.5983-7.578 (d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.345-7.290 (m, 4H), 7.172-7.133 (m, 1H), 4.421-4386 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.958 (s, 3H), 3.521-3.500 (m, 4H), 2.349-2.314 (m, 6H), 2.035-2.001 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt= 2.05 분(100%), M+=541.3.
실시예 852
N2-(4-{4-아미노-1-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
A. 1-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-(3-브로모프로필)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.500g, 1.31mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml)에 현탁시킨 현탁액을 이미다졸(0.107g, 1.572mmol)과 트리에틸아민(0.133g, 1.31mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 25.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(15 ml)과 1N 염산(20 ml)을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 pH 14로 중화시킨 후, 디클로로메탄(250 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼을 통해 순수한 1-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.086 g(18%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.211 (s, 1H), 7.896 (s, 1H), 7.264 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.32-4.227 (m, 2H), 4.011-3.977 (m, 2H), 2.329-2.215 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt= 0.46 분(100%), M+=370.0.
B. N2-(4-{4-아미노-1-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
1-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.086g, 0.233mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)에 현탁시킨 현탁액을 N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.104g, 0.256mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.016g, 0.014mmol), 및 물(2 ml)에 탄산나트륨(0.059g, 0.56mmol)을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 감압하에 유기 용매를 제거하고, 디클로로메탄(25 ml)을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 10 g ISCO 컬럼을 통해 단계별 구배, 즉 디클로로메탄 중의 5% 메탄올에서부터 디클로로메탄 중의 50% 메탄올에 이르는 구배를 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼을 통해 순수한 N2-(4-{4-아미노-1-[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.06 g(49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.443 (s, 1H), 8.278 (s, 1H), 8. 1324-8.1121(d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.744-7.699 (m, 2H), 7.6-7.579 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.365-7.283 (m, 5H), 7.172-7.135 (m, 1H), 6.939 (s, 1H), 4.36-4.326 (m, 2H), 4.079-4.019 (m, 5H), 3.964 (s, 3H), 2.324-2.309 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt= 2.25 분(100%), M+=522.3.
실시예 853
N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
A. 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.0 g. 19.15mmol)을 테트라하이드로푸란(100 ml)에 현탁시킨 현탁액을 3급-부틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트(5.38g, 28.73mmol) 및 트리페닐포스핀(7.53g, 28.73mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(5.0g, 28.73mmol)를 서서히 첨가하였다. 6일 후 감압하에 용매를 제거하였다. 이 조 오일을 추가 분석 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
B. 3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 염산염
조 3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피롤리딘카복실레이트를 아세톤(100 ml)에 현탁시킨 현탁액을 6N 염산(50 ml)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 초기 침전물을 여과하여 L cmS로 측정한 결과 불순물인 것으로 확인되었다. 이 반응 혼합물을 실온에 방치하고 밤새 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과 결과, 순수한 3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 염산염 2.186 g(31%)이 수득되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.8815 (s, 1H), 8.9923 (br. s, 1H), 8.4803 (s, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 5.5908-5.5295 (m, 1H), 3.7131-3.6706 (m, 1H), 3.5590-3.5003 (m, 1H), 3.4466-3.4174 (m, 2H), 2.45922.4255 (m, 1H), 2.4064-2.3146 (m, 1H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=1.09 분(100%), M+=331.0.
C. N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
3-요오도-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민염산염(2.186g, 5.96mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50 ml)에 현탁시킨 현탁액을 N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(2.66g, 6.56mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.413g, 0.358mmol), 및 물(25 ml)에 탄산나트륨(2.65g, 25.03mmol)을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 감압하에 유기 용매를 제거하였다. 디클로로메탄(100 ml)과 1N 수산화나트륨(50 ml)을 첨가하였다. 수성 층으로부터 산물이 침전되었다. 수성 층은 감압하에 증발시켰다. 그 결과 수득된 고체를 다량의 디클로로메탄과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 순수한 N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 2.218 g(77%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.443 (s, 1H), 8.256 (s, 1H), 8.1168-8.0965 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.7181-7.6983 (d, 1H, J= 7.92 Hz), 7.598-7.5778 (d, 1H, J= 8. 08 Hz), 7.349-7.291 (m, 4H), 7.171-7.132 (m, 1H), 5.332-5.313 (m, 1H), 4.041 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.224-3.058 (m, 3H), 2.926-2.910 (m, 1H), 2.213-2.158 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.09 분(100%), M+=483.3.
실시예 854
N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]테트라하이드로-1H-3-피롤릴}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.250g, 0.518mmol)를 디클로로에탄(5 ml)에 현탁시킨 현탁액을 1-메틸-2-이미다졸카복스알데히드(0.115g, 1.04mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.220g, 1.04mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨(1N, 15 ml)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 유기층을 제거하고 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성층을 디클로로메탄(200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 15% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 20% 메탄올(20분) 및 디클로로메탄 중의 50% 메탄올(5분)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼으로부터 순수한 N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)메틸]테트라하이드로-1H-3-피롤릴}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.060 g(20%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.446 (s, 1H), 8.249 (s, 1H), 8.1312-8.1108 (d, 1H, J= 8.16 Hz), 7.7207-7.7008 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6023-7.5812 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.356-7.293 (m, 4H), 7.174-7.120 (m, 2H), 6.822 (s, 1H), 5.425-5.391 (m, 1H), 4.044 (s, 3H), 3.962 (s, 3H), 3.693 (m, 2H), 3.651 (s, 3H), 2.86-2.797 (m, 3H), 2.368-2.323 (m, 2H);
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.34 분(100%), M+=577.3.
실시예 855
N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.250g, 0.518mmol)를 디클로로에탄(5 ml)에 현탁시킨 현탁액을 아세톤(1.96g, 33.15mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.220g, 1.04mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨(1N, 15 ml)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 유기층을 제거하고 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성층을 디클로로메탄(200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 15% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 20% 메탄올(20분) 및 디클로로메탄 중의 50% 메탄올(5분)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼으로부터 순수한 N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.123 g(44%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.449 (s, 1H), 8.265 (s, 1H), 8.127-8.1068 (d, 1H, J= 8.08 Hz), 7.7196-7.6999 (d, 1H, J= 7.88 Hz), 7.6013-7.5803 (d, 1H, J= 8. 4 Hz), 7.351-7.299 (m, 4H), 7.173-7.135 (m, 1H), 5.394 (m, 1H), 4.042 (s, 3H), 3.961 (s, 3H), 2.793 (m, 3H), 2.337 (m, 3H), 1.068 (br. s, 6H);
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.38 분(100%), M+=525.3.
실시예 856
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.250g, 0.518mmol)를 디메틸포름아미드(5 ml)에 현탁시킨 현탁액을 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.079g, 0.569mmol) 및 탄산칼륨(0.143g, 1.04mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(25 ml)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 동결건조기로 건조시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 15% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 20% 메탄올(20분) 및 디클로로메탄 중의 50% 메탄올(5분)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼으로부터 순수한 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.082 g(29%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.447 (s, 1H), 8.265 (s, 1H), 8.1278-8.1075 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.7192-7.6993 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.5996-7.5799 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.349-7.295 (m, 4H), 7.172-7.133 (m, 1H), 5.42 (m, 1H),4.042 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.479 (m, 2H), 3.266-3.258 (m, 3H), 2.95-2.60 (m, 4H), 2.332 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.34 분(100%), M+=541.3.
실시예 857
N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.200g, 0.415mmol)를 디클로로에탄(5 ml)에 현탁시킨 현탁액을 4-포르밀이미다졸(0.08g, 0.83mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.176g, 0.83mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨(1N, 15 ml)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 감압하에 제거하고 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분배하고, 수성 층을 디클로로메탄(200 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올(20분), 디클로로메탄 중의 15% 메탄올(10분), 디클로로메탄 중의 20% 메탄올(10분) 및 디클로로메탄 중의 50% 메탄올(8분)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼으로부터 순수한 N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.074 g(25%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ9.446 (s, 1H), 8.252 (s, 1H), 8.126-8.1082 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7198-7.7 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.6-7.569 (m, 2H), 7.35-7.298 (m, 4H), 7.171-7.134 (m, IH), 6.946 (s, 1H), 5.422-5.385 (m, 1H), 4.043 (s, 3H), 3.961 (s, 3H), 3.691 (s, 2H), 3.175-3.162 (m, 2H), 2.9-2.883 (m, 3H), 2.385-2.332 (m, 2H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.13 분(100%), M+=563.3.
실시예 858
N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-피라졸릴)메틸]테트라하이드로-1H-3-피롤릴}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-1H-3-피롤릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.200g, 0.415mmol)를 디클로로에탄(5 ml)에 현탁시킨 현탁액을 3-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데히드(0.091g, 0.83mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.176g, 0.83mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨(1N, 15 ml)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 감압하에 제거하고 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분배하고 수성 층을 디클로로메탄(200 ml)과 에틸아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올(15분), 디클로로메탄 중의 15% 메탄올(10분), 디클로로메탄 중의 20% 메탄올(10분) 및 디클로로메탄 중의 50% 메탄올(8분)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼으로부터 순수한 N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-피라졸릴메틸]테트라하이드로-1H-3-피롤릴}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.106 g(44%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.446 (s, 1H), 8.247 (s, 1H), 8.1275-8.1071 (d, 1H, J= 8.16 Hz), 7.72-7.7003 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6004-7.5793 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.398-7.286 (m, 5H), 7.172-7.134 (m, 1H), 5.379 (m, 1H), 4.0443 (s, 3H), 3.962 (s, 3H), 3.492 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 2.75 (m, 3H), 2.352-2.335 (m, 2H), 1.909 (s, 3H) ;
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기,33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.17 분(100%), M+=577.3.
실시예 859
N2-(4-{4-아미노-1-[(3R)-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
rac-N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법에 사용한 방법과 유사한 방법으로 (S)-(-)-3-피롤리디놀로부터 N2-(4-{4-아미노-1-[(3R)-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 백색 고체(0.195g, 53%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.31-2.35 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 3 H), 3.05 (t, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8. 24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H);
RP-HPLC Rt 11.090분, 99% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å,5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 455 (MH+).
실시예 860
N2-(4-{4-아미노-1-[(3S)-1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
rac-N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법에 사용한 방법과 유사한 방법으로 (R)-(-)-3-피롤리디놀로부터 N2-(4-{4-아미노-1-[(3S)-메틸테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 백색 고체(0.126g, 20%)로서 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.31-2. 35 (m, 2 H), 2. 31 (s, 3 H), 2. 35 (s, 3 H), 2. 40 (s, 3 H), 2. 67-2. 76 (m, 3 H), 3. 05 (t, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 6. 80 (s, 1 H), 7. 11 (s, 1 H), 7. 66 (d, 2 H), 7. 93 (d, 2 H), 8. 24 (s, 1 H), 10. 84 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 11.129분, 100% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å, 5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 455 (MH+).
실시예 861
rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-이소프로필-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제법에 사용한 방법과 유사한 방법으로 rac-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.200g, 0.515mmol) 및 N2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.244g, 0.644mmol)으로부터 rac-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-7-이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-아민을 제조하였다. 이 화합물은 회백색 고체(0.067g, 25%)로 형성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ1.361 (d, 6 H), 2. 30 (m, 2 H), 2. 66 (m, 2 H), 2. 76-2. 83 (m, 3 H), 3. 17 (t, 1 H), 3. 24 (s, 3 H), 3. 38 (m, 1 H), 3. 45 (t, 2 H), 5. 37 (m, 1 H), 7. 04 (d, 1 H), 7. 18 (t, 1 H), 7. 32 (d, 2 H), 7. 67 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H) ;
RP-HPLC Rt 12.337분, 94% 순도 (5% 내지 85% 아세토니트릴/0.1M 수성 암모늄 아세테이트, pH 4.5로 완충, 20분간, 1mL/분; λ=254 nm; Deltapak C18, 300Å,5㎛, 150x3.9 mm 컬럼); m/z 513 (MH+).
실시예 861
시스-에틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.52g, 2.0mmol), 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(0.806 ml, 5.0mmol, 트리페닐포스핀(1.05g, 4.0mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.628 ml, 4.0mmol)를 테트라하이드로푸란(15 ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 부드러운 질소류 하에 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x50 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합하여, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 부분 정제한 결과, 트리페닐포스핀 옥사이드와 함께 에틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-일)-1-사이클로헥산카복실레이트를 시스- 및 트랜스-부분이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을, 트리에틸아민으로 불활성화시킨 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 0.5% 메탄올/디클로로메탄)로 재정제한 결과 목적하는 시스-에틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-일)-1-사이클로헥산카복실레이트를 황색 고체(0.260g, 0.625mmol)로서 수득하였다:
RP-HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 1mL/분의 속도로 10분간, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt9.55 분; MS(MH)+416.
시스-에틸 4-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-일)-1-사이클로헥산카복실레이트(0.10g, 0.24mmol)를 N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.088g, 0.24mmol), 탄산나트륨(0.064g, 0.60mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(0.014g, 0.012mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2 ml) 및 물(1 ml)과 혼합하고, 이 혼합물을 재밀봉가능한 쉬렝크(Schlenk) 관에 넣고 85℃로 14시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(10 ml)로 희석한 후, 10% 메탄올 디클로로메탄(3x20 ml)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 그 산물을, 트리에틸아민으로 불활성화시킨 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 2.5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제한 결과, 시스-에틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실레이트를 백색 고체(0.040g, 0.076mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 1mL/분의 속도로 10분간, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt12.63분;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.10 (qt, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 862
시스-메틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실레이트
시스-에틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실레이트(0.030g, 0.057mmol), 메톡시화나트륨(0.0033g, 0.063mmol) 및 메탄올(2 ml)을 혼합하고, 재밀봉가능한 쉬렝크 관에 넣어 75℃로 48시간 동안 가열하였다. 그 산물을 분취용 HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 21mL/분의 속도로 20분간, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt15.6-16.5 분)하여 정제하여 시스-메틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실레이트를 백색 분말(0.010g, 0.020mmol)로 수득하였다: RP-HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 1mL/분의 속도로 10분간, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt11.82분;
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 6H), 1.61 (m, 2H).
실시예 863
시스-4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실산
시스-에틸 4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실레이트(0.10g, 0.19mmol), 수산화나트륨 수용액(1M, 2 ml, 2mmol), 및 메탄올(2 ml)을 혼합하고, 공기 응축기 하에서 70℃로 14시간 동안 가열하였다. 잔사를 염산수용액(3M, 2 ml, 6mmol)으로 산성화하고, 10% 메탄올/디클로로메탄(3x20 ml)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 산물을 분취용 HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 21mL/분의 속도로 20분간, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt8.8-10.9 분)하여 정제하여 시스-4-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-사이클로헥산카복실산을 크림색 분말(0.026g, 0.052mmol)로 수득하였다: RP-HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 1mL/분의 속도로 10분간, 5μ Hypersil HS C18,250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt9.03 분; MS(MH)+498.
실시예 864
시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
4-브로모아닐린(0.300g, 1.74mmol)과 2-클로로피리미딘(0.200g, 1.74mmol)을 25 ml 플라스크에 넣고 150℃로 2시간 동안 적절히 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 잔사를 분취용 HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 21mL/분의 속도로 20분간, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt13.8-15.9 분)하여 정제하여 N-(4-브로모페닐)-N-(2-피리미디닐)아민을 황색 고체(0.135g, 0.54mmol)로서 수득하였다; RP-HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 1mL/분의 속도로 10분간, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt11.08분;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.78 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.87 (t, 1H).
N-(4-브로모페닐)-N-(2-피리미디닐)아민을, 시스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-4-에틸-1,3-티아졸-2-아민의 제법에 기재된 방법과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물로 변환시켰다. 산물을 분취용 HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100%아세토니트릴, 21mL/분의 속도로 20분간, 8μ Hypersil HS C18, 250x21 mm 컬럼 사용, Rt4.0-5.0 분)하여 정제하여 시스-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-3-[4-(2-피리미디닐아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 분말(0.095g, 0.196mmol)로 수득하였다: RP-HPLC(0.1M 아세트산암모늄 수용액 중의 25 내지 100% 아세토니트릴, 1mL/분의 속도로 10분간, 5μ Hypersil HS C18, 250x4.6 mm 컬럼 사용) Rt5.38 분; MS(MH)+485.
실시예 865
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-4-피리딜]-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트
A. 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(4.12g, 0.016mol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시킨 용액을 오일 중의 60% 수소화나트륨(0.75g, 0.019mol)과 상온에서 반응시켰다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 2-클로로-4-니트로피리딘(3.00g, 0.019mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과한 후, N,N-디메틸포름아미드(20 ml)로 세척한 다음, 에틸 아세테이트(50 ml)에 4시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.39g, 0.009mol)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.52 (d, 1H), 8. 43 (s, 1H), 8. 40 (d, 1H), 8. 25 (dd, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt10.29분; MS: MH+373.
B. N2-{4-[4-아미노-1-(2-클로로-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
1-(2-클로로-4-피리딜)-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.95g, 0.00256mol)을 디메톡시에탄(30 ml)과 물(60 ml)에 현탁시킨 현탁액을, N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(1.14g, 0.00281mol), 탄산나트륨(0.68g, 0.00640mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.30g, 0.00026mol)과 80℃에서 3일 동안 반응시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트(75 ml)로 6시간 동안 분쇄하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하면서 여과하였다. 그 다음, 고체를 메탄올(75 ml)로 6시간 동안 분쇄하고, 메탄올(20 ml)로 세척하면서 여과하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 조 N2-{4-[4-아미노-1-(2-클로로-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.672g, 0.00128mol)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.48 (s, 1H) 8.55-8.58 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 1H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=12.70분; MS: MH+=525.
C. N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트
N2-{4-[4-아미노-1-(2-클로로-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.120g, 0.00023mol)를 1-메틸피페라진(5 ml)에 현탁시킨 현탁액을 120℃로 5일 동안 가열하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르(25 ml)에 넣어 4시간 동안 슬러리화하였다. 이 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르(105 ml)로 세척한 후 진공하에 건조시켰다. 조 물질을 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 mm, 300Å, 25 cm: 40% 등용매, 5분, 그 다음 40% 내지 100% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 30분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트(0.030g, 0.00005mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=15.33분; MS: MH+=575.
실시예 866
N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
N2-{4-[4-아미노-1-(2-클로로-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.120g, 0.00023mol) 및 모르폴린(10 ml)의 현탁액을 100℃로 6일 동안 가열하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 물(25 ml)에 4시간 동안 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 조 고체를 분취용 RP-HPLC(Rainin C18, 8 mm, 300Å, 25 cm: 35% 내지 80% 아세토니트릴-0.050M 아세트산암모늄, 20분, 21mL/분.)로 정제하였다. 진공하에 아세토니트릴을 제거하고 수성 혼합물을 동결건조하여 N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.048g,0.00008mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1h), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (s, lH), 7.34 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 4H) ;
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=17.89분; MS: MH+=576.
실시예 867
(S)-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
A. (R)-3급-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트
(R)-3-하이드록시 피페리딘 염산염(10g, 0.073mol), 디-3급-부틸 이탄산염(20g, 0.091mol) 및 탄산나트륨(19g, 0.182mol)을 디옥산(80 ml)과 물(80 ml)에 넣어 혼합한 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 유기 용매를 제거하였다. 수성 층은 디에틸 에테르(2x200 ml)로 추출하였다. 유기 층은 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하여 투명한 (R)-3급-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(17.6g,0.087mol) 오일을 수득하였다. 이 조 산물을 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (클로로포름-d, 400MHz) δ3.76 (m, 1H), 3.67 (br, 1H), 3.55 (br, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 1.85 (br, 1H), 1.72 (br, 1H), 1.46 (br, 11H)
GC-MS: MH+202
B. (S)-3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2g, 0.0077mol), (R)-3급-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(2.3g, 0.012mol) 및 트리페닐포스핀(3g, 0.012mol)을 테트라하이드로푸란(70 ml)에서 혼합시킨 혼합물에, 디에틸 아조디카복실레이트(2g, 0.012mol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완료시키기 위하여, 이 혼합물에 추가로 (R)-3급-부틸 3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.62g, 0.003mol), 및 트리페닐포스핀(0.81g, 0.012mol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.6g, 0.003mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가 18시간 동안 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여 조 (S)-3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=10.0분; MS: MH+=445.
C. (S)-3-요오도-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트
(S)-3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복실레이트(3.4g, 0.0077mol)를 아세톤(80 ml)에 혼합시킨 혼합물에 6N 염화수소 수용액(20 ml)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 아세톤을 제거하고, 수성 층은 톨루엔(2x20 ml) 및 디클로로메탄(2x20 ml)으로 세척하였다. 수성 층은 5N 수산화나트륨(25 ml) 수용액으로 0℃에서 염기성화시켰다. 수성 층을 건조 농축시키고, 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm: 2 내지 30% - 0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분.)하여 정제하여 (S)-3-요오도-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.75g, 0.0019mol)를 수득하였다. RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6 mm: 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt 8.2분 MS:MH+345
D. (S)-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
(S)-3-요오도-1-(3-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.75g, 0.0019mol)와 탄산칼륨(0.77g, 0.00568mol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에서 혼합시킨 혼합물에, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.27g, 0.0019mol)와 요오드화칼륨(0.0016g, 0.000095mol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.27g, 0.0019mol) 및 요오드화칼륨(0.0016g, 0.000095mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 중탄산나트륨 포화용액(25 ml)과 디클로로메탄(50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층은 디클로로메탄(4x50 ml)으로 추출하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm: 2% 내지 30% - 0.1M 아세트산 암모늄, 15분, 21mL/분)하여 정제하여 (S)-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.64g, 0.0014mol)를 수득하였다. RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6 mm: 5%-85% 아세토니트릴-0.1M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt 8.9분 MS:MH+403
E. (S)-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
(S)-3-요오도-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 아세테이트(0.64g, 0.0014mol), N-(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(0.64g, 0.00175 mol, 1.2 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.081g, 0.00007mol) 및탄산나트륨(0.37g, 0.0035mol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)와 물(7 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(25 ml)과 디클로로메탄(50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층은 디클로로메탄(3x50 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 갈색빛 오일을 수득하고, 이를 이동상으로 2% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 (S)-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(0.60g, 0.0012mol)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.77 (br, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (br, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (br, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.70 (br, 1H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=11.9분; MS: MH+=513.
실시예 868
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복스아미드 트리아세테이트
시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카보니트릴 트리아세테이트(0.18g, 0.00025mol)를 디옥산(2 ml)에서 혼합시킨 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액(1.25 ml, 0.0025mol)과 물(0.75 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2분 동안 교반한 다음 30% 과산화수소 용액(0.2 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 추가로 30% 과산화수소 용액(0.2 ml)을 첨가한 후 추가 6시간 동안 환류시키고, 2일 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에 유기 용매를 제거하고, 5% 구연산 용액을 첨가하여 pH7을 유지시켰다. 수성 층은 감압하에 제거하고 조 산물은 RP-HPLC(Hypersilprep HS C18, 8㎛, 250x21.1 mm: 5% 내지 100% - 0.1M 아세트산 암모늄, 25분, 21mL/분)하여 정제하여 시스-2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}아닐리노)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복스아미드 트리아세테이트(0.11g, 0.00015mol)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.50 (br, 2H), 2.40 (br, 4H), 2.25 (br, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (br, 3H), 1.90 (s, 9H), 1.70 (br, 2H), 1.60 (br, 2H).
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5㎛, 300Å, 15 cm; 5%-85% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 20분, 1mL/분) Rt=8.2분; MS: MH+=567.
실시예 869
N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
2-플루오로-4-트리플루오로메틸-1-벤젠카보닐 클로라이드(0.87g, 3.83mmol)를 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 용액을, 피리딘(15 ml)과 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-사이클로헥사논(1.00g, 2.56mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에서 혼합시킨 혼합물에 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 상온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 염화암모늄 포화수용액으로 2회, 그 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 이 조 산물을 Isco 시스템을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.95g, 1.76mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (t, IH), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.17 (m, 2H);
RP-HPLC (히다찌 HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼, 25% 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분) Rt=9.23분, MS: MH+=543.
실시예 870: 시스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드; 및
실시예 871: 트랜스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
N1-{4-[4-아미노-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.42g, 0.78mmol)와 아세트산(0.11 ml, 1.86mmol)을 디클로로에탄(25 ml)에서 혼합시킨 혼합물에 모르폴린(0.08 ml, 0.93mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.23g, 1.09mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 물(6 ml)을 첨가한 다음 중탄산나트륨(0.38g, 4.53mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 수성 층은 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 조 산물을 수득하였다. 이 조 산물을 Isco 시스템을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 시스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.23g, 0.37mmol)와트랜스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.09g, 0.14mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
시스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드에 대한 데이터:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (br, 4H), 1.57-2.55 (m, 10H) ; MS: MH+ 614.
트랜스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드에 대한 데이터:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br, 4H), 1.48-2.69 (m, 10H) ; MS: MH+ 614.
실시예 872: 시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트; 및
실시예 873: 트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트
시스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드와 트랜스-N1-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드의 제법과 유사한 절차에 따라, 시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트와 트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트에 대한 데이터:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.16 (t, 3H) ;
RP-HPLC (히다찌 HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼, 25% 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분) Rt=7.92분, MS: MH+=644.
트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트에 대한 데이터:
RP-HPLC (히다찌 HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼, 25% 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분) Rt=7.69분, MS: MH+=644.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.89 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8. 24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90(br, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 6H), 1.18 (t, 3H);
실시예 874
N1-[4-(4-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
3-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.10g, 0.19mmol), N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.13g, 0.29mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.01g, 0.01mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.06 mg, 0.48mmol)을 물(2 ml)과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 Isco 시스템을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.12g, 0.17mmol)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.89 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8. 28 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.24 (m, 15H), 3.90 (s, 3H) ; MS: MH+689.
실시예 875
시스-3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산
시스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트(0.23g, 0.36mmol), p-디옥산(15 ml), 수산화칼륨(0.10g, 1.81mmol) 및 물(1.5 ml)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 시스-3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산(0.11g, 0.18mmol)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (br, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.46-3.00 (m, 7H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) ;
RP-HPLC (히다찌 HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼, 25% 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분) Rt=6.06분, MS: MH+=616.
실시예 876
트랜스-3-({4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[2-메톡시-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산
트랜스-에틸 3-({4-[4-아미노-3-(4-{[2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로파노에이트(0.04g, 0.06mmol), p-디옥산(4 ml), 수산화칼륨(0.02g, 0.31mmol), 미량의 메탄올 및 물(0.4 ml)의 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 트랜스-3-({4-[4-아미노-3-(3-메톡시-4-{[2-메톡시-4-트리플루오로메틸벤조일]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥실}아미노)프로판산(0.04g, 0.06mmol)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ10.72 (s, 1H), 8.61 (d, 1M, 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.44-3. 61 (m, 13H) ;
RP-HPLC (히다찌 HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼, 25% 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분) Rt=6.36분, MS: MH+=628.
실시예 877
N1-[4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
N1-[4-(4-아미노-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(2.10g, 1.75mmol), 6N 염산 수용액(10 ml), p-디옥산(10 ml) 및 에탄올(8 ml)의 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세척한 후, 주말 동안 진공 오븐에서 건조시키고, 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.35g, 0.78mmol)를 수득하였다. 여액은 농축하고 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC하여 정제하여 동일 산물인 N1-[4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.67g, 1.51mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ13.58 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (t, 1m, 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.94 (s, 3H); MS: MH+447.
실시예 878
N1-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
디에틸 아조디카복실레이트(0.07 ml, 0.45mmol)를, N1-[4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.10g, 0.22mmol), 트리페닐포스핀(0.12g, 0.45mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올(0.04g, 0.34mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ml)에 혼합시킨 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 테트라하이드로-4H-피란-4-올(0.01g, 0.11mmol), 트리페닐포스핀(0.04g, 0.15mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.02 ml, 0.15mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 N1-[4-(4-아미노-1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.03g, 0.06mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.90(br, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 2H) ; MS: MH+531.
실시예 879
N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
A. 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-사이클로펜텐-1-올
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.04, 0.03mmol), 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.30g, 1.14mmol) 및 디메틸 설폭사이드(3 ml)를 혼합한 혼합물을 상온의 암실에서 2분 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 2,4a-디하이드로-1aH-사이클로펜타[b]옥시렌(0.14g, 1.72mmol)을 테트라하이드로푸란(3 ml)에 용해시킨 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 분취용 HPLC하여 정제하여 4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-사이클로펜텐-1-올(0.24g,0.70mmol)을 백색 고체로서 수득하였다: RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt 4.23분 MS:MH+344.
B. N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
4-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-사이클로펜텐-1-올(0.12g, 0.35mmol), N1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.23g, 0.53mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.02g, 0.02mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.11g, 0.88mmol)을 혼합한 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(6 ml)와 물(3 ml)의 혼합물에 넣고 질소 대기하에 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.18g, 0.34mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.89 (dd, 1H), 8.31 (d, IM, 8.26 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.74 (m,1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) ;
RP-HPLC (히다찌 HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼, 25% 내지 100% 아세토니트릴/0.05M 암모늄 아세테이트, 10분간, 1mL/분) Rt=8.50분, MS: MH+=529.
실시예 880
N1-{4-[4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
N1-{4-[4-아미노-1-(4-하이드록시-2-사이클로펜테닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.10g, 0.19mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.03 g)을 에탄올(10 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 1 대기압의 수소하에 상온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC하여 정제하여 N1-{4-[4-아미노-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.07g, 0.13mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.91 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.79-2.41 (m, 6H); MS: MH+531.
실시예 881
4-(4-아미노-3-{4-[(1H-2-인돌릴카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로피리디늄 아세테이트
옥살릴 클로라이드(0.06 ml, 0.60mmol)를, 인돌-2-카복실산(0.88g, 0.546mmol)을 디클로로메탄(5 ml)과 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해시킨 용액에 0℃에서 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.1 ml 주사기를 이용하여 3 방울)를 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 상온에서 20분 동안 교반하였다. 용매와 과량의 시약을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, 수득된 용액(1.25 ml)을, 3급-부틸 4-[4-아미노-3-(4-아미노-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리딘카복실레이트(0.12g, 0.27mmol)와 피리딘(0.4 ml)을 디클로로메탄(1 ml)에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 4-(4-아미노-3-{4-[(1H-2-인돌릴카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로피리디늄 아세테이트(0.07g, 0.14mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.85 (br, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (m, 2H) ; MS: MH+483.
실시예 882 내지 902:
4-(4-아미노-3-{4-[(1H-2-인돌릴카보닐)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)헥사하이드로피리디늄 아세테이트(실시예 881)를 제조하는데 사용한 것과 같은 프로토콜을 사용하여 실시예 882 내지 902를 제조하였다.
실시예 903
4-[4-아미노-3-(4-{[(1-에틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]헥사하이드로피리디늄 아세테이트
광유 중의 60% 현탁액인 수소화나트륨(0.006g, 0.15mmol)을, N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1H-2-인돌카복스아미드(0.08g, 0.14mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해시킨 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 상온에서 20분 동안 교반하였다. 요오드화에틸(0.02g, 0.14mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)에 용해시킨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 요오드화에틸(0.01g, 0.07mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산(3 ml)을 첨가하고,이 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매와 과량의 시약을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 4-[4-아미노-3-(4-{[(1-에틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]헥사하이드로피리디늄 아세테이트(0.05g, 0.09mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400Mli) δ9.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS: MH+511.
실시예 904 내지 908:
4-[4-아미노-3-(4-{[(1-에틸-1H-2-인돌릴)카보닐]아미노}-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]헥사하이드로피리디늄 아세테이트(실시예 903)를 제조하는데 사용한 것과 같은 프로토콜을 사용하여 실시예 904 내지 908을 제조하였다.
실시예 909
N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-5-하이드록시-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염
N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-5-(벤질옥시)-1H-2-인돌카복스아미드(0.08g, 0.14mmol), 탄소상의 10% 팔라듐(0.03 g) 및 트리플루오로아세트산(1방울)을 에탄올(12 ml)과 테트라하이드로푸란(12 ml)에서 혼합시킨 혼합물을 1대기압의 수소 하에 밤새 수소첨가반응시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC하여 정제하여 N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-5-하이드록시-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염(0.02g, 0.03mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.55 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8. 18 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (s, 3H); MS: MH+499.
실시예 910
N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-4-하이드록시-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염
N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-5-하이드록시-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염을 제조하는데 사용한 것과 같은 프로토콜을 사용하여 N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-4-하이드록시-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염을 제조하였다. RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt 4.60분 MS:MH+499.
실시예 911
N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-7-아미노-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염
N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-7-니트로-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염(0.04g, 0.07mmol)을 물(2 ml)과 에탄올(2 ml)에 용해시킨 고온 용액에 나트륨 디티오나이트(0.07g, 0.41mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 농염산 1방울을 첨가하고, 이 혼합물을 분취용 HPLC하여 정제하여 N2-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-7-아미노-1H-2-인돌카복스아미드 아세테이트 염(0.004g, 0.01mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt 6.60분 MS:MH+498.
실시예 912
N3-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-1H-3-인돌카복스아미드 아세테이트 염
A. N3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-3-인돌카복스아미드
옥살릴 클로라이드(0.07 ml, 0.79mmol)를, 인돌-3-카복실산(0.12g, 0.72mmol)을 디클로로메탄(4 ml)과 테트라하이드로푸란(3 ml)에 용해시킨 용액에 0℃에서 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.1 ml 주사기를 이용하여 3 방울)를 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 상온에서 20분 동안 교반하였다. 용매와 과량의 시약을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, 수득된 용액(1.5 ml)을, 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.09g, 0.36mmol)과 피리딘(1 ml)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 중의 산 클로라이드 용액(0.3 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(1방울)을 첨가하였다. 감압하에 휘발성 성분은 증발시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액의 용매를 증발시켜 조 산물을 수득하고, 이를 n-헵탄:에틸 아세테이트(2/1)를 이동상으로 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 N3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-3-인돌카복스아미드(0.11g, 0.28mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDC13, 400MHz) δ8.65 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.36 (s, 12H) ; MS: MH+393.
B. N3-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-1H-3-인돌카복스아미드 아세테이트 염
N3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-3-인돌카복스아미드(0.11g, 0.28mmol), 3-요오도-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 염산염(0.10g, 0.27mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(O) (0.02g, 0.02mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(0.13g, 1.07mmol)의 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 ml)와 물(2 ml)의 혼합물에 넣어 질소 대기하에 85℃에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC하여 정제하여 N3-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-1H-3-인돌카복스아미드 아세테이트 염(0.09g, 0.16mmol)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ11.83 (br, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (m, 3H), 8.14 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (m, 2H); MS: MH+483.
실시예 913
N4-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-1H-4-인돌카복스아미드 아세테이트 염
N3-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-1H-3-인돌카복스아미드 아세테이트 염을 제조하는데 사용한 것과 같은 프로토콜을 사용하여 N4-4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-1H-4-인돌카복스아미드 아세테이트 염을 제조하였다. RP-HPLC(Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5 ㎛, 100A, 250x4.6 mm: 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 아세트산 암모늄, 10분, 1mL/분) Rt 4.80분 MS:MH+483.
실시예 914
트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
A. 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드
1-메틸인돌-2-카복실산(9.87g, 56.4mmol)을 디클로로메탄(150 ml)에 현탁시킨 현탁액을 옥살릴 클로라이드(8.58g, 67.63mmol)와 반응시켰다. DMF(2 ml)를 첨가한 즉시 강력한 반응이 일어났다. 이 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하여 1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드(10.69g, 98%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDC13, 400MHz) δ7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.98 (s, 3H).
B. N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
1-메틸-1H-2-인돌카보닐 클로라이드(5.44g, 0.0281mol)와 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(7.00g, 0.0281mol)을 무수 디클로로메탄(150 ml)에 용해시킨 용액에, N-에틸-N,N-디이소프로필아민(4.9 ml, 0.0309mol)을 0℃에서 적가하고, 수득된 용액을 질소 대기하에 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 물(150 ml)과 에틸아세테이트(150 ml) 사이에 분배하였다. 유기상은 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔사는 이동상으로 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:6)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(8.0g, 0.0197mol)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ9.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69 (d, 1M, 7.57 (d, 1M, 7.33 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
C. 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
트랜스-3-요오도-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.100g, 0.227mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8 ml)에 현탁시킨 현탁액을 N2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드(0.097g, 0.238mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.016g, 0.014mmol) 및 물(4 ml)에 탄산나트륨(0.057g, 0.538mmol)을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 21.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 감압하에 유기층을 증발시켰다. 디클로로메탄(15 ml)을 첨가하고 층을 분배하였다. 수성 층은 디클로로메탄(200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켰다. 조물질을 Sq 16x ISCO CombiFlash 상에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에서부터 디클로로메탄 중의 50% 메탄올에 이르는 단계 구배를 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 컬럼으로부터 트랜스-N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 0.083 g(68%)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO) δ9.4316 (s, 1H), 8.2427 (s, 1H), 8.1207-8.1003 (d, 1H, J= 8.16 Hz), 7.7173-7.6974 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.5979-7.5769 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.3507-7.2758 (m, 4H), 7.1695-7.1321 (t, 1H), 4.6893-4.6324 (m, 1H), 4.0400 (s, 3H), 3.9571 (s, 3H), 2.5 (m, 3H), 2.4055-2.3279 (m, 5H), 2.1606 (s, 3H), 2.1094-1.9367 (m, 6H), 1.5214-1.4624 (m, 2H);
LCMS (Thermoquest AQA 싱글 Quad MS, Genesis C18 컬럼, 3㎛ 입자크기, 33x4.6 mm; 수중 70% 50mM 암모늄 아세테이트 내지 95% 아세토니트릴, 6분, 0.8 내지 0.5mL/분) Rt=2.12 분(100%), M+=594.3.
실시예 915
N2-{4-[4-아미노-1-(2-아미노-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐-}1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 916
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(메틸아미노)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 917
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 918
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 919
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(4-메틸피페라지노)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 920
N2-{4-[4-아미노-1-(2-모르폴리노-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 921
N2-[4-(4-아미노-1-{2-[2-하이드록시에틸)아미노]-4-피리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 922
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 923
N2-(4-{4-아미노-1-[2-(아미노카보닐)-4-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 924
3-모르폴리노-1-(2-모르폴리노-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
실시예 925
N2-{4-[4-아미노-1-(4-아미노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 926
N2-{4-[4-아미노-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 927
N2-{4-[4-아미노-1-(4-모르폴리노-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 928
N2-(4-{4-아미노-1-[4-(4-메틸피페라지노)-2-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 929
N2-[4-(4-아미노-1-{4-[(2-하이드록시페닐)아미노]-2-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 930
N2-{4-[4-아미노-1-(6-아미노-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 931
N2-{4-[4-아미노-1-(6-모르폴리노-3-피리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 932
N2-(4-{4-아미노-1-[6-(4-메틸피페라지노)-3-피리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드
실시예 933
시스-4-[4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실]-2-피페라지노
실시예 934
트랜스-4-[4-(4-아미노-3-{3-플루오로-4-[(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실]-2-피페라지논
실시예 935
시스-4-[4-(4-아미노-3-{4-[(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실]-2-피페라지논
실시예 936
트랜스-4-[4-(4-아미노-3-{4-[(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실]-2-피페라지논
실시예 937
R-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 938
S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 939
R/S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 940
R-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 941
S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 942
R/S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-메톡시프로필)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 943
R-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-하이드록시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 944
S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-하이드록시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 945
R/S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-하이드록시에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 946
R-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-{1,3-디하이드록시프로필})-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 947
S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-{1,3-디하이드록시프로필})-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 948
R/S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-{1,3-디하이드록시프로필})-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 949
R-2-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]아세토니트릴
실시예 950
S-2-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]아세토니트릴
실시예 951
R/S-2-[3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]아세토니트릴
실시예 952
R-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-(메틸설포닐)에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 953
S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-(메틸설포닐)에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 954
R/S-N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-(메틸설포닐)에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 955
R-N-메톡시-3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복스이미드아미드
실시예 956
S-N-메톡시-3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-피페리딘카복스이미드아미드
실시예 957
R/S-N-메톡시-3-(4-아미노-3-{4-[(5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘카복스이미드아미드
실시예 958
R-N2-(4-4-아미노-1-[1-(1-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 959
S-N2-(4-4-아미노-1-[1-(1-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 960
R/S-N2-(4-4-아미노-1-[1-(1-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 961
N2-{4-[4-아미노-1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 962
N2-(4-{4-아미노-1-[1H-4-(2-메틸-이미다졸릴)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 963
N2-(4-{4-아미노-1-[1H-4-(2-아미노-이미다졸릴)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 964
N2-4-[4-아미노-1-(1H-4-이미다졸릴)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 965
N2-(4-{4-아미노-1-[1H-4-(2-아미노-이미다졸릴)]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 966
N2-(4-{4-아미노-1-[1H-4-(2-메틸-이미다졸릴)]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}페닐)-5,7-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
실시예 967
1-(4-{4-아미노-3-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일아미노)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}피페리디노)-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
실시예 968
1-[4-(4-아미노-3-{4-[(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
실시예 969
1-[4-(4-아미노-3-{4-[(5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리디노]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
실시예 970
1-[4-(4-아미노-3-{4-[(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리디노]-2-메틸-2-(메틸아미노)-1-프로판온
실시예 971
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(1H-4-피라졸릴)메탄온
실시예 972
1-(4-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]벤조일}-1H-1-피라졸릴)-1-에탄온
실시예 973
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(1-메틸-1H-4-피라졸릴)메탄온
실시예 974
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(1-벤질]페닐}(1-벤질-1H-4-피라졸릴)메탄온
실시예 975
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(1-벤조일-1H-4-피라졸릴)메탄온
실시예 976
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(5-이소옥사졸릴)메탄온
실시예 977
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(3-메틸-5-이소옥사졸릴)메탄온
실시예 978
{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}(3-페닐-5-이소옥사졸릴)메탄온
실시예 979
N5-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-3-페닐-5-이소옥사졸아민
실시예 980
N5-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-5-이소옥사졸아민
실시예 981
실시예 982
다른 실시예는 다음 화합물을 포함한다:
| 구조식 | 이름 |
| N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]-4-피페리딜}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(3-푸릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-테트라하이드로-2H-4-피라닐-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-이소프로필-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-{1-(1H-2-피롤릴메틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(2,2-디플루오로에틸)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴메틸)테트라하이드로-1H-3-피롤릴]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(2-메틸-1H-4-이미다졸릴)메틸]테트라하이드로-1H-3-피롤릴}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-[4-(4-아미노-1-{1-[(3-메틸-1H-4-피라졸릴)메틸]테트라하이드로-1H-3-피롤릴}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐]-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-4-이미다졸릴)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1,3-옥사졸-4-일)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1,3-티아졸-4-일)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1H-2-이미다졸릴)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1,3-옥사졸-2-일)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 |
| 구조식 | 이름 |
| N2-(4-{4-아미노-1-[1-(1,3-티아졸-2-일)-4-피페리딜]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[2-하이드록시-3-(4-메틸피페라지노)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시-3-피페리디노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-{4-[4-아미노-1-(2-하이드록시-3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 | |
| N2-(4-{4-아미노-1-[2-하이드록시-3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-2-인돌카복스아미드 |
Claims (138)
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-;-N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, A가 -N(R)-이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일인 경우, Z100은 알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 아니고;단, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬인 경우, A는 알킬, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)O-가 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬인 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니고;단, R2가 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합인 경우, A는 -O-, -C(O)O- 또는 -N(R)-이 아니다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; 각각의 R1이 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, -CH2NRdRe, 3급-부틸, 피리딜, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 카복실, 치환되거나 비치환된 테트라졸릴 및 치환되거나 비치환된 스티릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; 각각의 Ra가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, 3급-부틸, 피리딜, 치환되거나 비치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비치환된 벤질, 치환되거나 비치환된 벤젠설포닐, 치환되거나 비치환된 페녹시, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 카복실, 치환되거나 비치환된 테트라졸릴 및 치환되거나 비치환된 스티릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,n은 1, 2 또는 3이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,m은 0, 1, 2 또는 3이고;Rg는 H 또는 -(CH2)pN(R4)R5이고;p는 2 내지 6의 정수이고;R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 알킬, 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 잔기이고; 또는R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클 그룹을 형성한다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,m은 0, 1, 2 또는 3이고;a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;Q는 -OR6또는 -NR4R5이고;R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 헤테로비사이클 그룹을 형성하고;R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,n은 1, 2 또는 3이고;R4는 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z의 그룹이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,m은 0, 1, 2 또는 3이고;R5는 H, 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 공유 결합, -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)(CH2)q- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qC(O)-, -C(O)(CH2)q- 및 -(CH2)qS(O)r-의 알킬 부분은 할로겐, 하이드록시 또는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는Y 및 Z는 함께 아민 질소에서 일- 또는 이알킬화될 수 있는, 천연 또는 비천연 아미노산이고;R6은 수소, 하이드록시, 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카보닐, 치환되거나 비치환된 아미노알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;단, 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 하이드록시 그룹에 의해 치환되지 않는다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,R4는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,m은 1 내지 6의 정수이고,R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로비사이클 그룹을 형성한다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,n은 0 내지 4의 정수이고,r은 0이며, m은 1 내지 6의 정수이고; 또는r은 1이며, m은 0 내지 6의 정수이고;Q는 -OR6또는 -NR4R5이고;각각의 R4및 R5는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R4, R5및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하고;R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,n은 0 내지 4의 정수이고;m은 0 내지 6의 정수이고;R4는 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고;R6은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬 그룹이다.
- 제10항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클그룹을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소이고; 또는치환체 R7및 R8; R9및 R10; R11및 R12; 또는 R13및 R14중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이고; 또는R7및 R9중의 하나 이상은 시아노, CONHR15, COOR15, CH2OR15또는 CH2NR15(R16)이고,R15및 R16은 각각 독립적으로 H, 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는 R15, R16및 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로비사이클 그룹을 형성하고;X는 O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R17또는 -C(O)OR18이고;R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;t는 0 또는 1이다.
- 제10항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는 R19및 R20은 함께 산소 원자이고;R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R21, R22및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하고;m은 1 내지 6의 정수이고;n은 0 내지 6의 정수이다.
- 제10항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클그룹을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,m은 1 내지 6의 정수이고;R23은 CH2OH, NRR', C(O)NRR' 또는 COOR이고;R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다.
- 제10항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,R24는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 카복실, 시아노, C(O)OR25, CH2OR25, CH2NR26R27또는 C(O)NHR26이고;R25는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로아릴이고;R26및 R27은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는R26, R27및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성한다.
- 제10항에 있어서, R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,T는 C(O), S, SO, SO2, CHOR 또는 NR이고;R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이고;n은 0, 1 또는 2이다.
- 제10항에 있어서, R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이고; Z는 화학식 -N(R28)R29의 그룹이고; R28및 R29는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 카복시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 시아노알킬이고; 또는 R28및 R29는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물.
- 제11항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소이고; 또는치환체 R7및 R8; R9및 R10; R11및 R12; 또는 R13및 R14중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자를 나타내고; 또는R7및 R9중의 하나 이상은 시아노, CONHR15, COOR15, CH2OR15또는 CH2NR15(R16)이고,R15및 R16은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는R15, R16및 질소 원자는 함께 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로비사이클 그룹을 형성하고;X는 O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R18또는 -C(O)OR18이고;R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;t는 0 또는 1이다.
- 제11항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는R19및 R20은 함께 산소 원자를 나타내고;R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R21, R22및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하고;m은 1 내지 6의 정수이고;n은 0 내지 6의 정수이다.
- 제11항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,m은 1 내지 6의 정수이고;R23은 CH2OH, NRR', C(O)NRR' 또는 COOR이고;R은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
- 제11항에 있어서, R4, R5및 질소 원자가 함께 다음 화학식의 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물:위의 화학식에서,R24는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 카복실, 시아노, C(O)OR25, CH2OR25, CH2NR26R27또는 C(O)NHR26이고;R25는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로아릴 그룹이고;R26및 R27은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R26, R27및 질소 원자는 함께 3, 4, 5 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹이다.
- 제11항에 있어서, R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,g는 0 또는 1이고;T는 C(O), O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R18또는 -C(O)OR18이고;R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다.
- 제11항에 있어서, R4및 R5중의 하나 이상이 화학식 Y-Z의 그룹이고; Z는 화학식 -N(R28)R29의 그룹이고; R28및 R29는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 카복시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 시아노알킬이고; 또는 R28및 R29는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹을 형성하는 화합물.
- 제8항에 있어서, R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 화학식 N(R30)R31의 그룹이고, R30및 R31이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아미노카보닐, 시아노, 알킬카보닐 또는 아릴알킬인 화합물.
- 제8항에 있어서, R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고;R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
- 제8항에 있어서, R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,g는 0 또는 1이고;T는 O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬, C(O)NH2, -C(NH)NH2, -C(O)R17또는 -C(O)OR18이고;R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
- 제8항에 있어서, R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,g는 0, 1 또는 2이고;R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
- 제8항에 있어서, R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,T는 C(O), O, S, SO, SO2, CH2, CHOR17또는 NR17이고;R17은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R18또는 -C(O)OR18이고;R18은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;g는 0 또는 1이고;R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹이다.
- 제8항에 있어서, R5가 화학식 Y-Z의 그룹이고, Z가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,R32는 수소, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 티오알콕시 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;R33은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시카보닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐, 퍼할로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴알킬이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,m은 0 또는 1이고;R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40및 R41은 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; 또는치환체 R34및 R35; R36및 R37; R38및 R39; 또는 R40및 R41중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이고;R42는 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬 그룹이고; 또는R42는 다음 화학식의 그룹이다:위의 화학식에서,u는 0 또는 1이고;R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49및 R50은 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; 또는치환체 R43및 R44; R45및 R46; R47및 R48; 또는 R49및 R50중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자를 나타내고;R51은 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 다음 화학식의 그룹인 화합물:위의 화학식에서,h, i, j, k 및 l은 독립적으로 0 또는 1이고;R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, Rg및 Rh는 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; 또는치환체 R52및 R53; R54및 R55; R56및 R57; 또는 R58및 R59중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자를 나타내고;R60은 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 Y-Z이고;Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;r은 0, 1 또는 2이고;Z는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; 또는R60은 다음 화학식의 그룹이다:위의 화학식에서,v는 0 또는 1이고;R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67및 R68은 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 수소이고; 또는치환체 R61및 R62; R63및 R64; R65및 R66; 및 R67및 R68중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이고;R69는 H, 치환되거나 비치환된 아자비사이클로알킬 또는 V-L이고;V는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH- 및 -(CH2)qS(O)r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;p는 0 내지 6의 정수이고;q는 0 내지 6의 정수이고;`r은 0, 1 또는 2이고;L은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
- 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 하나 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
- 제33항에 있어서, 단백질 키나제가 KDR, FGFR-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, Flt-1, Flt-4, TIE-2, TIE-1, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, hck, fgr 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 과잉증식 질환에 영향을 주는 방법.
- 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 혈관형성에 영향을 주는 방법.
- 제33항에 있어서, 단백질 키나제가 단백질 세린/트레오닌 키나제 또는 단백질 티로신 키나제인 방법.
- 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 하나 이상의 궤양을 치료하는 방법.
- 제38항에 있어서, 궤양(들)이 세균 또는 진균 감염에 의해 유발되거나; 또는 궤양(들)이 무렌(Mooren) 궤양이거나; 또는 궤양(들)이 궤양성 대장염의 증상인 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 치료되어야 할 질환이 안 질환, 심혈관 질환, 암, 크로우-푸카스(Crow-Fukase; POEMS) 증후군, 당뇨병, 겸상 세포 빈혈, 만성 염증, 전신 루푸스, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 이식 거부, 라임(Lyme)병, 패혈증, 폰 히펠 린다우(von Hippel Lindau)병, 유천포창, 건선, 파게트(Paget)병, 다낭성 신장 질환, 섬유증, 유육종증, 경변, 갑상선염, 과점도 증후군, 오슬러-웨버-렌두(Osler-Weber-Rendu)병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 또는 화상 이후의 부종, 외상, 방사, 발작, 저산소증, 허혈, 난소 과잉자극 증후군, 자간전증, 기능성자궁출혈, 자궁내막증 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람의 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 또는 톡소플라스마증에 의한 감염인 방법.
- 제40항에 있어서, 안 질환이 눈 또는 황반 부종, 눈 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개술, 포도막염, 유리체염(vitritis), 근시, 광학적 소와, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가트(Stargardt)병, 에일즈(Eales)병, 망막증 또는 황반 변성인 방법.
- 제40항에 있어서, 심혈관 질환이 아테롬성경화증, 재발협착증, 허혈/재관류 손상, 혈관 폐색 또는 경동맥 폐색성 질환인 방법.
- 제40항에 있어서, 암이 충실성 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교아종, 신경아세포종, 기형암종, 조혈 악성 종양, 카포시(Kaposi) 육종, 호드킨(Hodgkin)병, 림프종, 골수종, 백혈병 또는 악성 복수인 방법.
- 제40항에 있어서, 당뇨병이 인슐린-의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨성 망막증 또는 미소혈관증인 방법.
- 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 수정률을 감소시키는 방법.
- 제36항에 있어서, 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 혈관형성 또는 맥관형성을 촉진하기에 유효한 양으로 투여하는 방법.
- 제34항에 있어서, 단백질 키나제가 Tie-2인 방법.
- 제46항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 전-혈관형성 성장 인자와 함께 투여하는 방법.
- 제48항에 있어서, 전-혈관형성 성장 인자가 VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, 이의 유도체 및 항요드형 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제46항에 있어서, 환자가 빈혈, 허혈, 경색, 이식 거부, 창상, 괴저 또는 괴사를 앓고 있는 방법.
- 제33항에 있어서, 단백질 키나제 활성이 T 세포 활성화, B 세포 활성화, 비만 세포 탈과립, 단핵구 활성화, 염증성 반응의 강화 또는 이들의 조합에 포함되는 방법.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 -Z101-Z102이며, Z101이 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환된 페닐 그룹이고; Z102가 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 그룹 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹인 화합물.
- 제52항에 있어서, Z101이 -CH2-C(O)O-, -CH2-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -CH2-C(O)-N(Me)-, -CH(Me)-C(O)O-, -(CH2)3-C(O)O-, -CH(Me)-C(O)-NH- 및 -(CH2)3-C(O)-NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z102가 수소, 메틸, 에틸, N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노에틸, 2-페닐-2-하이드록시에틸, 모르폴리노, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 및 2-하이드록시메틸피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제53항에 있어서, G가,및로부터 선택되고, Z100이 치환되거나 비치환된 벤즈옥사졸릴 또는 치환되거나 비치환된 벤즈티아졸릴인 화합물.
- 제8항, 제9항, 제10항 및 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, G가이고, Ra가 1개만 존재하고 H 또는 F인 화합물.
- 제52항에 있어서, Z101이 공유 결합이고; Z102가 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
- 제56항에 있어서, G가인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 H이고; R2가 사이클로펜틸이고; G가인 화합물.
- 제58항에 있어서, Z110이 수소이고; A가 O이고; Z100이 임의로 치환된 페닐, 푸라닐 또는 티에닐이며, Z100이 F, COOH, NO2, OMe, -COOMe, OCF3및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제58항에 있어서, Z110이 수소이고; A가 -O-, -O-(CR2)n-C(O)- 또는 -O-(CR2)n-O-이고; 각각의 n이 0 내지 3이고; Z100이 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소옥사졸릴 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고, Z100이 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록시 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로치환된 화합물.
- 제58항에 있어서, R2가 사이클로부틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹인 화합물.
- 제61항에 있어서, R2가 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬 및 페닐알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제62항에 있어서, G가 4-페녹시페닐인 화합물.
- 제6항에 있어서, m이 2이고; a가 0이고; R6이 H이고; b가 1 또는 2이고; R4및 R5가 각각 수소인 화합물.
- 제8항에 있어서, m이 0, 1 또는 2이고; R6이 수소이고; R5가 H 또는 Y-Z이고; Y가 공유 결합, -C(O)-, -(CH2)qO-, -(CH2)q-, -(CH2)qC(O)- 또는 -C(O)(CH2)q-이고, -(CH2)qO-, -(CH2)q-, -(CH2)qC(O)- 및 -C(O)(CH2)q-의 알킬 부분이 할로겐, 하이드록시 또는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고; Z가 수소, 알킬, 임의로 치환된알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아미노인 화합물.
- 제65항에 있어서, Z가 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시에틸, N-메틸-피페리디닐, (3급-부톡시카보닐)(하이드록시)-피페리디닐, 하이드록시피페리디닐, (하이드록시메틸)피페리디닐, (하이드록시)(메틸)-피페리디닐, 모르폴리노, (메톡시에틸)피페리지닐, 메틸피페리지닐, 4-피페리디닐피페리디닐, 이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-이소프로필아미노, N,N-디에틸아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시카보닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, N-메틸-N-메톡시아미노,, 푸라닐메틸아미노, 피페리디닐에틸아미노, N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, 2-N,N-디메틸아미노에틸아미노, N-메틸-N-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노, 2-모르폴리노-에틸아미노, 3-모르폴리노-프로필아미노, 3-이미다졸릴프로필아미노 또는 3-(2-옥소피롤리디닐)프로필아미노인 화합물.
- 제8항에 있어서, m이 2이고; R5가 Y-Z이고; Y가 -C(O)-이고; Z가 화학식의 그룹(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다)인 화합물.
- 제9항에 있어서,R4가 수소 또는 메틸이고;G가이고;A가 O, -N(R)- 및 -N(R)C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Z111이 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-이고;R이 수소 또는 알킬이고;n이 0 내지 5이고;Ra가 H, OH, F, Cl, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;R1이 H, CN, F, CF3, OCF3, 메틸, 메톡시 및 임의로 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 여기서 아미노 그룹은 알킬, 알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 그룹에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제68항에 있어서, R1이 4-메틸페닐티오 또는 2-피리디닐티오인 화합물.
- 제9항에 있어서, G가이고, Z100이 벤조[b]티오펜, 푸라닐 및 티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제9항에 있어서, Ra가 알콕시이고; A가 -NH-C(O)-이고; A 및 Z100사이에 공유 결합이 존재하는 화합물.
- 제1항, 제8항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,G가이고;A가 -N(R)-C(O)-N(R)-, -(CH2)n-N(R)C(O)N(R)-, -N(R)- 및 -N(R)-SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R이 수소 또는 알킬이고;Z100이,피리디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 또는 옥사졸릴이고;X가 S, O 또는 NR1(여기서, 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 Me이다)이고;Ra가 H 및 F로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의치환체이고;R1이 H, F, Cl, Br, NO2, CF3, 알킬, 알콕시 및 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체인 화합물.
- 제72항에 있어서, R4가 메틸이고; m이 1, 2 또는 3이고; R5가 Y-Z이고; Y가 -C(O)O-, -C(O)- 또는 -C(O)-(CH2)p-이고; Z가 아미노알킬, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노 또는 하이드록시알킬아미노알킬인 화합물.
- 제9항에 있어서, R4가 메틸이고; G가이고; n이 0 내지 3이고; Z100이 인돌릴, 인데닐, 메틸인데닐, 메틸인돌릴, 디메틸아미노페닐, 페닐, 사이클로헥실 및 벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹인 화합물.
- 제9항에 있어서, G가이고;Z100이 페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 및 2,3-디하이드로벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 Z100은 F, Cl, CN, 임의로 치환된 알킬, -O-(임의로 치환된 알킬), -COOH, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200및 -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;Z105가 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;Z200이 (C1-C6), 페닐 및 -(C1-C6)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이고;Z110및 Z111이 각각 독립적으로 공유 결합 또는 알킬, 하이드록시, COOH, CN 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 (C1-C3) 그룹이고;A가 O, -N(R)-C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-O-, -N(R)- 또는 -N(R)-C(O)-(여기서, R은 H 또는 알킬이다)인 화합물.
- 제75항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,G가이고, Z100이 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹인 화합물.
- 제77항에 있어서, R4가 메틸이고; A가 -NH-이고; Ra가 1개만 존재하며, H 또는 F이고; Z100이 알킬, 할로, CF3및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 화합물.
- 제9항에 있어서, G가이고;Z100이 페닐, 피롤릴, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 나프틸 및으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹으로서, F, Cl, Br, NO2, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, CN, 임의로 치환된 알킬, -O-(임의로 치환된 알킬) 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;각각의 Z110및 Z111은 독립적으로 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 (C0-C3)이고;A는 -N(R)-C(O)-N(R)-, -N(R)-S(O)2-, -N(R)-C(O)-, -N(R)- 또는 -N(R)-C(O)-O-인 화합물.
- 제79항에 있어서, R4가 메틸이고, Ra가 1개만 존재하며 F인 화합물.
- 제9항 또는 제66항에 있어서, G가이고;Z100이 페닐, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피리딜 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹으로서, F, CN, NO2, -C(O)H, -CONH2, -NHSO2CF3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -O-(임의로 치환된 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;Z110및 Z111이 각각 독립적으로 임의로 치환된 (C0-C3)이고;A가 O, -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-O-, -N(R)-C(O)- 또는 -N(R)-인 화합물.
- 제81항에 있어서, R4가 메틸이고; Ra가 H 또는 메톡시이고; Z110및 Z111이 각각 치환되지 않은 화합물.
- 제9항에 있어서, G가이고, 여기서 R이 H 또는 저급 알킬이고, 각각의 n이 독립적으로 1 내지 6인 화합물.
- 제83항에 있어서, G가인 화합물.
- 제84항에 있어서, Z100이 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,G가이고, Z100이 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹인 화합물.
- 제11항에 있어서, n이 2이고; R6은 H이고; m은 1이고; r은 1이고; R4및 R5는 각각 수소인 화합물.
- 제64항 또는 제87항에 있어서, G가 4-페녹시페닐인 화합물.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 a) 수소; b) 치환되거나 비치환된 트리틸; c) 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐; d) 치환되거나 비치환된 알킬에 의해 치환된 아자헤테로아릴; e) 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C1-C6-알킬-OR, 치환되거나 비치환된 -C(O)-C1-C6-알킬-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C1-C6-알킬-N(R)2, 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬-사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로티에닐 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로티오피라닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아자사이클로알킬; 또는 f) 다음 화학식 a의 그룹이고:화학식 a[위의 화학식에서,E1은 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도 또는 테트라하이드로티아졸릴이고, E는 -C0-C6-알킬-OR, -C1-C6-알킬-C(O)OR, -C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C1-C6-알킬-헤테로사이클로알킬 및 -C1-C6-알킬-N(R)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.]a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬을 나타내는 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니다.
- 제89항에 있어서, R2가 다음 화학식 a의 그룹인 화합물:화학식 a위의 화학식 a에서,E1은 -아미노-C1-C6-알킬-모르폴리노, -피페리디노-(C1-C6-알킬-OR), -이미다졸릴-C1-C6-알킬-C(O)OR, -피페라지노-C1-C6-알킬-OR, -아미노-C1-C6-알킬-OR, -피롤리디노-OR, -아미노-C1-C6-알킬-이미다졸로, -아미노-C1-C6-알킬-N(R)2, -아미도-C1-C6-알킬-N(R)2, 테트라하이드로티아졸릴, N,N-디-(하이드록시-C1-C6-알킬)아미노- 및 -피페리지노-OR로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제90항에 있어서, E1이 4-(2-하이드록시에틸)모르폴리노, 3-하이드록시메틸피페리디노, 2-[3-(메틸카복시)프로필]이미다졸-4-일, 4-(2-하이드록시에틸)피페라지노, 2-하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시피롤리디노, 3-이미다졸로프로필아미노, 4-하이드록시부틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노, N-[2-(N,N-디메틸)에틸]아미도, 테트라하이드로티아졸릴, N,N-디-(2-하이드록시에틸)아미노, 4-하이드록시피페리지노 및 4-하이드록시메틸피페리지노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제90항에 있어서, Z110-A-Z111이 -NHC(O)-인 화합물.
- 제90항에 있어서, G가 다음 화학식의 그룹인 화합물:
- 제93항에 있어서, G가 다음 화학식의 그룹인 화합물:
- 제89항에 있어서, R2가 C1-C6알킬에 의해 치환된 아자헤테로아릴(여기서, 알킬은 RO-, -C(O)OR, -C(O)N(R)2및 -N(R)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)인 화합물.
- 제95항에 있어서, R2가 4-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일, 3-아미노메틸피리딘-4-일 또는 2-메틸이미다졸-4-일인 화합물.
- 제96항에 있어서, G가 다음 화학식의 그룹인 화합물:
- 제89항에 있어서, R2가 2-메톡시에틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노-1-옥소에틸 또는 2-(N-메틸아미노)-1-옥소프로필에 의해 치환된 피롤리디닐인 화합물.
- 제98항에 있어서, G가 다음 화학식의 그룹인 화합물:
- 제89항에 있어서, R2가 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티에닐, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-1-옥소프로필, 2-메톡시에틸 또는 사이클로프로필메틸에 의해 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, H-피리딘온, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 알킬, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피롤로피리디닐 또는이고, 여기서 Z100그룹은 모두 R1에 의해 임의로 치환되고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, A가 -N(R)-이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일인 경우, Z100은 알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 아니고;단, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬인 경우, A는 알킬, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)O-가 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬인 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니고;단, R2가 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합인 경우, A는 -O-, -C(O)O- 또는 -N(R)-이 아니다.
- 제101항에 있어서, Z100이 2-피롤리디닐, 1,2-디하이드로-2-옥소피리딘-3-일, 벤조이소옥사졸-3-일, 1,1-디옥시벤조이소티아졸-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 또는이고, R2가 4-(4-메틸피페라지노)-사이클로헥실인 화합물.
- 제102항에 있어서, Z110-A-Z111이 -NH-인 화합물.
- 제101항에 있어서, Z100이로부터 선택된 피롤로피리디닐인 화합물.
- 제104항에 있어서, Z110-A-Z111이 -NHC(O)-인 화합물.
- 제105항에 있어서, R2가 피페리딘-4-일, N-메틸피페리딘-4-일, N-(프로프-2-일)피페리딘-4-일, N-(이미다졸-4-일-메틸)피페리딘-4-일,N-(2-메틸이미다졸-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(피라졸-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일, N-(푸르-3-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)피페리딘-4-일, N-(피롤-2-일-메틸)피페리딘-4-일 또는 N-(2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일인 화합물.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고, 여기서 Ra및 R1중의 하나 이상은 수소가 아니고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, A가 -N(R)-이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일인 경우, Z100은 알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 아니고;단, Z110및 Z111이 각각 공유 결합을 나타내고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬인 경우, A는 알킬, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)O-가 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬인 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니고;단, R2가 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합인 경우, A는 -O-, -C(O)O- 또는 -N(R)-이 아니다.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬을 나타내는 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니다.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고;Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹을 나타내고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴 또는 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, A가 -N(R)-이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일인 경우, Z100은 알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 아니고;단, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디하이드록시테트라하이드로푸르-2-일 또는 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬인 경우, A는 알킬, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)O-가 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬인 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니고;단, R2가 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합인 경우, A는 -O-, -C(O)O- 또는 -N(R)-이 아니다.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐이고, 여기서, 치환된 사이클로알케닐은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
- 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체-부분입체이성체 혼합물, 광학 이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물:화학식 I위의 화학식 I에서,G는이고,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Z110은 공유 결합, 또는 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 (C1-C6)이고;Z111은 공유 결합, 임의로 치환된 (C1-C6) 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬-(CH2)n-(여기서, 임의로 치환된 그룹은 알킬, CN, OH, 할로겐, NO2, COOH, 치환되거나 비치환된 아미노 및 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고;A는 -(C1-C6)-, -O-; -S-; -S(O)p-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R)-; -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O)-, -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-; -N(R)S(O)pN(R)-; -N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-; -OS(O)pN(R)-; -N(R)S(O)pO-; -N(R)S(O)pC(O)-; -SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(ORb)O-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(O)(ORb)O-; -N(R)P(O)(ORb)-; -N(C(O)R)P(ORb)O-; -N(C(O)R)P(ORb)-; -N(C(O)R)P(O)(ORb)O- 또는 -N(C(O)R)P(ORb)-이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 Rb는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고; 또는인 함유 그룹에서, 질소 원자, 인 원자, R 및 Rb는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는A는 NRSO2이고, R, Ra및 질소 원자는 함께 환 1에 융합된, 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고; 또는Z110-A-Z111은 함께 공유 결합을 나타내고;R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 치환된, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 헤테로사이클 및 치환된 헤테로비사이클 그룹은 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 및 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;a는 1이고, D1, G1, J1, L1및 M1은 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진그룹으로부터 선택되며, 단 D1, G1, J1, L1및 M1중의 둘 이상은 CRa이고; 또는a는 0이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 NRa이고, D1, G1, L1및 M1중의 하나는 CRa이고, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;단, A가 -N(R)-이고, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일인 경우, Z100은 알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 아니고;단, Z110및 Z111이 각각 공유 결합이고, R2가 3,4-디아실옥시테트라하이드로푸르-2-일이고, Z100이 치환되거나 비치환된 알킬인 경우, A는 알킬, -O-, -C(O)-,-NHC(O)- 또는 -C(O)O-가 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 공유 결합을 나타내는 경우, Z100은 알킬이 아니고;단, Z110-A-Z111이 함께 C1-C6알킬인 경우, Z100은 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴 또는 티에닐이 아니다.
- 치료학적 유효량의 제89항, 제101항, 제107항, 제108항, 제109항, 제110항, 제111항 또는 제112항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 하나 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
- 제113항에 있어서, 단백질 키나제가 KDR, FGFR-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, Flt-1, Flt-4, TIE-2, TIE-1, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, hck, fgr 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 치료학적 유효량의 제89항, 제101항, 제107항, 제108항, 제109항, 제110항, 제111항 또는 제112항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 과잉증식 질환에 영향을 주는 방법.
- 치료학적 유효량의 제89항, 제101항, 제107항, 제108항, 제109항, 제110항, 제111항 또는 제112항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 혈관형성에 영향을 주는 방법.
- 제113항에 있어서, 단백질 키나제가 단백질 세린/트레오닌 키나제 또는 단백질 티로신 키나제인 방법.
- 치료학적 유효량의 제89항, 제101항, 제107항, 제108항, 제109항, 제110항, 제111항 또는 제112항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 하나 이상의 궤양을 치료하는 방법.
- 제118항에 있어서, 궤양(들)이 세균 또는 진균 감염에 의해 유발되거나; 또는 궤양(들)이 무렌 궤양이거나; 또는 궤양(들)이 궤양성 대장염의 증상인 방법.
- 치료학적 유효량의 제89항, 제101항, 제107항, 제108항, 제109항, 제110항, 제111항 또는 제112항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 여기서 치료되어야 할 질환이 안 질환, 심혈관 질환, 암, 크로우-푸카스(POEMS) 증후군, 당뇨병, 겸상 세포 빈혈, 만성 염증, 전신 루푸스, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 이식 거부, 라임병, 패혈증, 폰 히펠 린다우병, 유천포창, 건선, 파게트병, 다낭성 신장 질환, 섬유증, 유육종증, 경변, 갑상선염, 과점도 증후군, 오슬러-웨버-렌두병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식 또는 화상 이후의 부종, 외상, 방사, 발작, 저산소증, 허혈, 난소 과잉자극 증후군, 자간전증, 기능성자궁출혈, 자궁내막증 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람의 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물 또는 톡소플라스마증에 의한 감염인 방법.
- 제120항에 있어서, 안 질환이 눈 또는 황반 부종, 눈 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개술, 포도막염, 유리체염, 근시, 광학적 소와, 만성 망막 박리, 레이저 치료후 합병증, 결막염, 스타가트병, 에일즈병, 망막증 또는 황반 변성인 방법.
- 제120항에 있어서, 심혈관 질환이 아테롬성경화증, 재발협착증, 허혈/재관류 손상, 혈관 폐색 또는 경동맥 폐색성 질환인 방법.
- 제120항에 있어서, 암이 충실성 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아종, 횡문근육종, 교아종, 신경아세포종, 기형암종, 조혈 악성 종양, 카포시 육종, 호드킨병, 림프종, 골수종, 백혈병 또는 악성 복수인 방법.
- 제120항에 있어서, 당뇨병이 인슐린-의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨성 망막증 또는 미소혈관증인 방법.
- 유효량의 제89항, 제101항, 제107항, 제108항, 제109항, 제110항, 제111항 또는 제112항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 환자의 수정률을 감소시키는 방법.
- 제116항에 있어서, 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 혈관형성 또는 맥관형성을 촉진하기에 유효한 양으로 투여하는 방법.
- 제114항에 있어서, 단백질 키나제가 Tie-2인 방법.
- 제126항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 전-혈관형성 성장 인자와 함께 투여하는 방법.
- 제128항에 있어서, 전-혈관형성 성장 인자가 VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, 이의 유도체 및 항요드형 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제126항에 있어서, 환자가 빈혈, 허혈, 경색, 이식 거부, 창상, 괴저 또는 괴사를 앓고 있는 방법.
- 제113항에 있어서, 단백질 키나제 활성이 T 세포 활성화, B 세포 활성화, 비만 세포 탈과립, 단핵구 활성화, 염증성 반응의 강화 또는 이들의 조합에 포함되는 방법.
- 화학식 II의 산 염화물을 화학식 III의 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐)아닐린과 비양성자성 염기의 존재하에 반응시켜 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체를 생성시키는 단계를 포함하여, 화학식 IV의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체를 제조하는 방법:위의 화학식에서,Z100은, 또는 알킬, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조티에닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴,,,, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤로피리디닐, H-피리딘온, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조이소티아졸릴, 1,1-디옥시벤조이소티아졸릴, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티아졸릴, 피리미도-옥사졸릴, 피리미도-티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 R1에 의해 임의로 치환된 그룹이고;Ra및 R1은 각각, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸설폰아미도, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 알킬-S-, 치환되거나 비치환된 아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-S(O)p-, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴티오, 치환되거나 비치환된 아릴티오, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc및 CH2ORc로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체이고;각각의 Rc는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이고;각각의 Z105는 독립적으로 공유 결합 또는 (C1-C6)이고;각각의 Z200은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-페닐이고;각각의 Rd및 Re는 독립적으로 H, 알킬, 알카노일 또는 SO2-알킬이거나; 또는 Rd, Re및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클 환을 형성하고;각각의 t는 독립적으로 2 내지 6의 정수이고;각각의 W는 독립적으로 직접 결합 또는 O, S, S(O), S(O)2또는 NRf(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고; 또는R1은 환 2와 융합된, 치환되거나 비치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클 환이고;각각의 R은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;p는 1 또는 2이고;b는 1이고, D2, G2, J2, L2및 M2는 각각 독립적으로 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 D2, G2, J2, L2및 M2중의 둘 이상은 CRa이고; 또는b는 0이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 NRa이고, D2, G2, L2및 M2중의 하나는 CRa이며, 나머지는 CRa및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra는 상기 정의한 바와 같다.
- 제132항에 있어서, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨의 존재하에 화학식 V의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:위의 화학식에서,R2는 H 또는 화학식 -Z101-Z102의 그룹이고;Z101은 공유 결합, -(C1-C6)-, -(C1-C6)-O-, -(C1-C6)-C(O)-, -(C1-C6)-C(O)O-, -(C1-C6)-C(O)-NH-, -(C1-C6)-C(O)-N((C1-C6))- 또는 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;Z102는 수소; 치환되거나 비치환된 알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 그룹; 또는 치환된 또는 비치환, 포화되거나 불포화된 헤테로비사이클 그룹이고; 여기서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클 및 헤테로비사이클 그룹은 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 치환되거나 비치환된 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -N((C1-C6)-OR)2, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-C(O)2R, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-OR, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 -(C1-C6)-C(O)N(R)-(C1-C6)-N(R)2, 치환되거나 비치환된 설폰아미도, 치환되거나 비치환된 우레이도, 치환되거나 비치환된 카복스아미도, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 -N(R)-(C1-C6)-OR, 옥소, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화 또는 방향족, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고; 헤테로사이클 그룹 또는 헤테로비사이클 그룹의 질소 원자는 옥소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)N(R)2, 치환되거나 비치환된 -C(O)-(C1-C6)-N(R)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는R2는 화학식 -B-E의 그룹이고, 여기서 B는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 아미노알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 알콕시알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 아미노알킬, 치환되거나 비치환된 알킬렌카보닐 또는 치환되거나 비치환된 아미노알킬카보닐 그룹이고; E는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)-아자사이클로알킬-, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 아릴-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 알킬-N(R)-(C1-C6)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 아릴-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 알킬-(C1-C6)-N(R)-, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아자사이클로알킬카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 아릴카보닐아미노, 치환되거나 비치환된 알킬카보닐아미노 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-알킬, 치환되거나 비치환된 -C(O)-아릴, 치환되거나 비치환된 -C(O)-헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이다.
- 제133항에 있어서, 화학식 VI의 카복실산을 염화옥살릴 및 비양성자성 염기와 반응시켜 화학식 II의 산 염화물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 II화학식 VI
- 제132항 내지 제134항 중의 어느 한 항에 있어서, Z100이 R1에 의해 임의로 치환된 인돌릴인 방법.
- 제135항에 있어서, Z100이 1-메틸-인돌-2-일 또는 1-메틸-인돌-3-일인 방법.
- 제136항에 있어서, (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐)아닐린이 다음 화학식 VII로 나타내어지고, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 중간체가 다음 화학식 XI로 나타내어지는 방법:화학식 VII화학식 XI
- 제137항에 있어서, R2가 4-(4-메틸피페라지노)사이클로헥실인 방법.
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