JP4866236B2 - ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 - Google Patents

ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規なヘテロアリールフェニルウレア誘導体、その医薬的に許容し得る塩、前記化合物の合成中間体、前記化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。
特に本発明は、Ｒａｆ阻害剤ならびに血管新生阻害剤として有用な化合物に関する。前記化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、またはアテローム性動脈硬化症などの治療に、また、慢性関節リウマチ、または糖尿病などの治療に有用である。
Ｒａｓシグナル伝達経路は細胞表面の受容体を通じ種々の細胞外シグナル、例えば増殖因子、サイトカイン、そして細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に応答して、細胞の増殖、分化、および形質転換の調整に重要な役割を果たす。
Ｒａｓタンパクの活性化は通常の細胞では増殖因子などの細胞外シグナルが細胞表面の受容体に作用することにより始まり、活性化されたＲａｓタンパクはセリン・トレオニンプロテインキナーゼであるＲａｆと相互作用しＲａｆを活性化する（非特許文献１および非特許文献２を参照）。Ｒａｆには６８ＫｄのＡ−Ｒａｆ、９５ＫｄのＢ−Ｒａｆ、７４ＫｄのＲａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）の３種類のアイソフォームが存在することが知られおり、それぞれＲａｓタンパクとの相互作用、基質であるＭＥＫの活性化の能力、発現の臓器分布などの面で異なっているが、ノックアウトマウスを用いた研究でＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１すべてが生存に必須であることが示されている。活性化されたＲａｆは引き続き、基質であるＭＥＫをリン酸化することで活性化し、活性化されたＭＥＫはＥＲＫ１とＥＲＫ２（ＭＡＰＫ）を活性化する。活性化されたＥＲＫは最終的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たとえば転写因子などを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変化（増殖、分化、転換）をもたらす。この増殖をはじめとする細胞変化は正常細胞においては適度に調節されているが、ヒト癌細胞においては約２０％のＲａｓタンパクに常に活性化された状態（ＧＴＰ複合体）への変異が観察されており、結果的にＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードへの増殖シグナルが維持されており、ヒト癌細胞増殖において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献３を参照）。また最近の研究ではＢ−Ｒａｆの変異がメラノーマ細胞の６６％、大腸癌の１５％、肝癌の１４％において確認され、やはりＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードが活性化された状況にあることが報告されている(非特許文献４を参照）。
また既に述べたＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードの中でのＲａｓタンパクの直接のダウンストリームエフェクターとしての役割以外にも、Ｒａｆキナーゼは細胞のアポトーシスを様々なメカニズムで抑制するのに中心的な役割を果たすことが知られている（非特許文献５を参照）。
これらのことより、Ｒａｆキナーゼを標的として阻害することにより癌細胞の増殖に重要な働きを果たしているＲａｓシグナル伝達経路を遮断することで癌の治療効果を得る手法は有用であると考えられ、実際にＲａｆの発現をＲＮＡアンチセンスにより阻害することによりｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて種々のヒトの癌の生育を抑制することが報告されている（非特許文献６を参照）。
癌細胞は、生存および増殖に必要な酸素や養分を周囲の環境から吸収している。固形癌においてこれらの供給は固形癌がある一定の大きさになるまでは単純拡散によってなされている。しかし固形癌が生育することで最も近い血管から１−２ｍｍ以上に離れる領域ができることにより、この領域においては低酸素、低養分、低ｐＨのハイポキシアとなる。このストレスに対し癌細胞は各種血管新生因子の産生で応答し近傍の血管内皮細胞からの新しい血管の形成を刺激する。このようにして始まる血管新生は固形癌の増殖に必須なものと考えられている。血管内皮細胞特異的な増殖因子であるＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｅｒ；血管内皮増殖因子）と癌との関連性が示唆される報告が多数あり、ＶＥＧＦもしくは、そのレセプターのチロシンキナーゼ活性を標的とした薬剤の開発が近年進んでいる（非特許文献７および非特許文献８を参照)。現在までにＶＥＧＦはＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４）の３種類のリセプターチロシンキナーゼと結合することが知られているがＫＤＲはリガンド依存性の強い自己リン酸化を行うためＫＤＲは血管新生をはじめＶＥＧＦ依存性の生物学的応答に必須のものと考えられている。
一方、ＶＥＧＦ以外にも血管新生に関与する因子は多数知られており、血管新生の中心的役割を果たす血管内皮細胞に特異的に作用し、その増殖や機能の阻害剤についても、癌などの血管新生性疾患の治療薬としてその開発が切望されている。
以上にあげた２つの癌治療の標的、すなわちＲａｆと血管新生の関わり合いについては最近興味深い報告がなされている。Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１の活性化はＲａｓタンパクのみに依存するのではなく、増殖因子のシグナルにも依存している。ｂ−ＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）はＰＡＫ−１（ｐ２１−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ−１）を経て、Ｒａｆ−１をセリン３３８と３３９をリン酸化することで活性化し、ＭＥＫ１に非依存的にアポトーシスから保護する。ＶＥＧＦシグナルはＳｒｃキナーゼを経てＲａｆ−１をチロシン３４０と３４１のリン酸化により活性化し、内皮細胞をアポトーシスからＭＥＫ１依存的に保護する。これによりＲａｆが癌細胞の増殖ばかりでなく血管新生時に内皮細胞の生存の制御にも中心的な役割を果たしていることが明らかになった（非特許文献９を参照）。
また血管新生は胎児期の胚形成、成人の創傷治癒、成人女性の月経周期などにおける必須の生理的現象であるが、成人個体に於ける血管新生の異常が、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の疾患に関わっていることが報告されており（非特許文献１０および非特許文献１１を参照）、血管新生の阻害はこれらの血管新生の異常に伴う疾患の治療にも有用である。
これまで、Ｒａｆおよび血管新生にかかわるキナーゼのいずれかを阻害することで抗癌作用をしめすウレア化合物は数多く報告されている（特許文献１〜１３）。しかし、これらの化合物には、疎水性の高さおよびフェニルウレア骨格に起因する結晶性の高さのため水に対する溶解性に問題がある。水に対する溶解性が悪いという性質は特に経口薬剤の場合は臨床開発において、吸収率の低下、患者間ＰＫの個体差のため安定した効果を示せない、またあるいは蓄積の傾向を示すといった重大な問題に結びつきやすい（非特許文献１２および非特許文献１３を参照）。例えば、下記化合物ＢＡＹ ４３−９００６（特許文献５、実施例４１）：
は、Ｒａｆ−１およびＢ−ＲＡＦ阻害剤であり、またＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ−３、Ｆｌｔ−３、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ−β等の血管新生および癌の進行に関わるキナーゼの阻害剤として報告されている（非特許文献１４を参照）。しかし当該化合物の第一相臨床試験の結果が報告され（非特許文献15を参照）、それによれば該化合物は、脂溶性が高く水に対する溶解性が低い、薬物動態パラメータの患者間差が大きい、頻回投与による蓄積の傾向等の問題を有することがが指摘されている。
国際公開第９８／５２５５９号パンフレット 国際公開第９９／３２１０６号パンフレット 国際公開第９９／３２４３６号パンフレット 国際公開第９９／３２４５５号パンフレット 国際公開第００／４２０１２号パンフレット 国際公開第０２／６２７６３号パンフレット 国際公開第０２／８５８５７号パンフレット 国際公開第０３／４７５７９号パンフレット 国際公開第０３／６８２２３号パンフレット 国際公開第０３／４０２２８号パンフレット 国際公開第０３／４０２２９号パンフレット 国際公開第０３／６８７４６号パンフレット 国際公開第０３／８００６４号パンフレット Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，第１９巻、第４７４−４８０頁、１９９４年 Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６４巻、第１４６３−１４６７頁、１９９４年 Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、第１６５−１７４頁、１９９４年 Ｎａｔｕｒｅ、第４１７巻、第９４９頁、２００２年 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６６巻、第１３４１−１３４５頁、２００３年 Ｎａｔｕｒｅ、第３４９巻、第４２６−４２８頁、１９９１年 Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２１巻、第６０−６５頁、２００３年 Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、第１２巻、第５１−６４頁、２００３年 Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３０１巻、第９４−９６頁、２００３年 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３３３巻、第２６号、第１７５７−６３頁、１９９５年 Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、第５巻、第４号、第２３７−２５６頁、２００２年 Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ、第６４巻（８）、第８００−８０７頁、２００２年 Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ、第６４巻（９）、第９８５−９９１頁、２００２年 ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ プロシーディングズ、第６９頁、Ａ７８番、２００３年 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２００２年５月１８日〜５月２１日）アブストラクト、第１２１番、第１８１６番、第１９１６番、２００２年
本発明は、高いＲａｆ阻害活性および血管新生阻害活性を有し、病的血管新生を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
本件発明者らは、優れたＲａｆおよび血管新生阻害効果を有するヘテロアリールフェニルウレア誘導体化合物の開発を鋭意行なった結果、特異な構造を有する誘導体が、優れた両者の阻害作用を有するのみならず、水に対する溶解性に優れており高く安定した経口吸収性を示し、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用であることを見いだし、本件発明を完成するに至った。
すなわち特許文献５（国際公開第００／４２０１２号パンフレット）で開示されているＢＡＹ ４３−９００６と比較して本発明の化合物は優れた水溶性をもつ。それゆえ、本発明の化合物はＢＡＹ ４３−９００６にくらべ経口投与した際にＣｍａｘ、ＡＵＣ値、半減期といった患者間ＰＫパラメータの差が小さく、また体内での経口吸収に優れ安定して優れた値を示すことが期待できる。また本発明の化合物は動物モデルにおいてＢＡＹ ４３−９００６と同等の治療効果を示す投与量において体重減少が少なくより安全な治療剤または予防剤（特に治療剤）として有用である。
すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（１）：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、および１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＣＨ＝ＮＯＲｅ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基およびＣ1−Ｃ6アルキル基（当該アルキル基及びアルコキシ基は、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子および−ＮＲｆＲｇから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、および−Ｔ−（ＣＨ2）k−Ｖから選択され、
ここで、Ｒｅは、水素原子およびＣ1−Ｃ6アルキル基（ここで当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子および−ＮＲｈＲｉから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され、
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基（ここで当該アルキル基およびアルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲン原子および−ＮＲｈＲｉから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され、
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ1−Ｃ6アルキル基（ここで当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され、または
ＲｆとＲｇおよびＲｈとＲｉは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環はＣ1−Ｃ6アルキル基により置換されていてもよく；
Ｔは酸素原子または単結合であり；ｋは０〜４で選択される整数であり；
Ｖは、１またはそれ以上のＹ3で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）m−Ｒｄ、−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、および−Ｏ（ＣＨＲ11）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12から選択され；
ここでＲ11は水素原子、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ12はピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノまたはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、またはモノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基であり；
Ｑは、下式：
の基であり；ここでＧ1はＣ−Ｙ2またはＮであり；
環Ａはベンゼン環または５〜６員不飽和ヘテロ環であり；当該ヘテロ環に含まれる窒素原子はＮ−オキシドであってもよく；当該環Ａは、同一または異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されていてもよく；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、モノおよびジヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシ基、アミノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され；
Ｗは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（−Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ］［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ’］、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）m−Ｒｄ、−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ’］、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃ、−Ｎ（ＳＯ2Ｒｃ）（ＳＯ2Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＯＲｄ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、１もしくはそれ以上のＹ3で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１もしくはそれ以上のＹ3で置換されていてもよいＣ2−Ｃ7アルケニル基、１もしくはそれ以上のＹ3で置換されていてもよいＣ2−Ｃ7アルキニル基、１もしくはそれ以上のＹ3で置換されていてもよいアリール基、または１もしくはそれ以上のＹ3で置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、−［（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｏ］n−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および含窒素ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は窒素原子上をＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてもよい）から選択され；または
ＲａおよびＲｂ、Ｒａ’およびＲｂ’、ＲａおよびＲｄ、ＲａおよびＲａ’、ＲａおよびＲｃ、ＲｃおよびＲｃ’ならびにＲｄおよびＲａ’は、それらの結合位置において閉環することにより、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環はＣ1−Ｃ6アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は、Ｙ3から選択される同一または異なっていてもよい１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１〜４から選択される整数であり；
Ｙ3は、ハロゲン原子、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ2ＮＲｘＲｙ、−Ｎ（−Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｎ（−Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｓ−Ｒｚ、−ＳＯ−Ｒｚ、−ＳＯ2−Ｒｚ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝ＮＯＲｚ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｘ）Ｒｚ、−［Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）］n−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（−Ｒｘ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；
Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒｙ、Ｒｙ’、Ｒｚは、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙ、ＲｘおよびＲｘ’、ＲｘおよびＲｚ、ならびにＲｚおよびＲｘ’は、それらの結合位置において閉環することにより、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい］
で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面によれば、式（１）：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、および１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、および１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基から選択され；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基および−Ｏ（ＣＨＲ11）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12から選択され；
ここでＲ11は水素原子、またはＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ12はピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノまたはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基、またはモノまたはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基であり；
Ｑは、下式：
の基であり；ここでＧ1はＣ−Ｙ2またはＮであり；
環Ａはベンゼン環または５〜６員不飽和ヘテロ環であり；当該ヘテロ環に含まれる窒素原子はＮ−オキシドであってもよく；当該環Ａは、同一または異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されてよく；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基から選択され；
Ｗは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（−Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ］［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ’］、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）m−Ｒｄ、−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ’］、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃ、−Ｎ（ＳＯ2Ｒｃ）（ＳＯ2Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＯＲｄ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｙ3で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｙ3で置換されていてもよいＣ2−Ｃ7アルケニル基、Ｙ3で置換されていてもよいＣ2−Ｃ7アルキニル基、Ｙ3で置換されていてもよいアリール基、またはＹ3で置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、−［（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｏ］n−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、アリール基またはヘテロアリール基、ピロリジニル基、およびピペリジル基（当該ピロリジニル基またはピペリジル基は窒素原子上をＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてもよい）から選択され；または
ＲａおよびＲｂ、Ｒａ’およびＲｂ’、ＲａおよびＲｄ、ＲａおよびＲａ’、ＲａおよびＲｃ、ＲｃおよびＲｃ’ならびにＲｄおよびＲａ’は、それらの結合位置において閉環することにより、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は、Ｙ3から選択される同一または異なっていてもよい１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１〜４から選択される整数であり；
Ｙ3は、ハロゲン原子、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＲｚ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ2ＮＲｘＲｙ、−Ｎ（−Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｎ（−Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｓ−Ｒｚ、−ＳＯ−Ｒｚ、−ＳＯ2−Ｒｚ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝ＮＯＲｚ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｘ）Ｒｚ、−［Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）］n−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−Ｎ（−Ｒｘ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＣＯＲｚ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；
Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒｙ、Ｒｙ’、Ｒｚは、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙ、ＲｘおよびＲｘ’、ＲｘおよびＲｚ、ならびにＲｚおよびＲｘ’は、それらの結合位置において閉環することにより、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい］
で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグが提供される。
前記式（１）中において、Ｙ2は好ましくは水素原子である。また、Ｒ11は好ましくは水素原子、またはメチル基であり、Ｒ12は好ましくはピロリジニル基、ピペラジニル基である。また、Ｒ2は好ましくは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である。
また、本発明の別の側面によれば、前記式（１）において、Ｑは、同一もしくは異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されてよい式：
の基である、化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグもまた提供される。
ここで、Ｑは、同一もしくは異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されてよい式：
から選択される基であってもよい。
また、Ｑは、同一もしくは異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されてよい式：
から選択される基であってもよい。
さらに、Ｑはイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル基およびプリン−９−イル基が好ましく、さらに具体的には、Ｑは下式：
で表される、４位がＷで置換されたイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル基および６位がＷで置換されたプリン−９−イル基が好ましい。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ6およびＲ7は、水素原子であり；
Ｚ1およびＺ2は、独立に、水素原子、および水酸基から選択される、上記式（１）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグもまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｚ1、Ｚ2およびＱは既に定義されたとおりであり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１またはそれ以上の水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ基および−Ｔ−（ＣＨ2）k―Ｖから選択され；
Ｔが酸素原子または単結合であり；ｋは０〜４で選択される整数であり；
Ｖが、５〜６員ヘテロシクリル基であり、当該ヘテロシクリル基は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基およびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、もしくはそれらのプロドラッグが提供される。
ここで、−Ｔ−（ＣＨ2）k−Ｖで表される基の例には、例えば、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル基（当該ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル基は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルコキシ基（当該ヘテロシクリルＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、水酸基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、およびヘテロシクリルオキシ基（当該ヘテロシクリルオキシ基は、水酸基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）などが含まれる。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒａｆ阻害ならびに血管新生阻害作用を有し、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の治療のための、上記式（１）の化合物またはその薬学上許容しうる塩あるいはそれらのプロドラッグもまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（１）の化合物またはその薬学上許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（１）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＲａｆ阻害または血管新生阻害剤もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（１）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の予防もしくは治療剤もまた提供される。
本発明により、既存のＲａｆ阻害ならびに血管新生阻害作用を有するのみならず、水に対する溶解性に優れており高く安定した経口吸収性を示し、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
 発明の実施の形態
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
本発明において「Ｃ1−Ｃ3アルキル基」とは、炭素数１〜３の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどの「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」が含まれ、さらに、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1−Ｃ10アルキル基」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」、および「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が含まれ、さらに、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デカニルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状および部分環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｃ1−Ｃ5アルキル基で置換されたシクロプロピル、Ｃ1−Ｃ3アルキル基で置換されたシクロペンチル、Ｃ1−Ｃ2アルキル基で置換されたシクロヘキシルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシなどが含まれる。
本発明において「Ｃ2−Ｃ8アルケニル基」とは、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。
本発明において「Ｃ2−Ｃ8アルキニル基」とは、炭素数２〜８の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどが含まれる。
本発明において「アリール基」とは、Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが含まれる。
本発明において「ヘテロアリール基」とは、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニルなどが含まれる。当該ヘテロアリール基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
本発明において「不飽和５〜６員ヘテロ環」とは、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、不飽和結合を有する、環に含まれる原子数が５〜６のヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。具体的には、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾールなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
本発明において「飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１またはそれ以上含む、環に含まれる原子数が５〜６の飽和または不飽和ヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。具体的には、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾリン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ヘキサメチレンイミン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、オキサチオラン、ジオキサンなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
本発明において「５〜６員ヘテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１またはそれ以上含む、環に含まれる原子数が５〜６の飽和または不飽和ヘテロ環基を意味する。５〜６員へテロシクリル基には、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが含まれる。含窒素へテロシクリル基は、好ましくは、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジルである。
本発明において「含窒素ヘテロシクリル基」は、１またはそれ以上の窒素原子、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるさらなるヘテロ原子を１またはそれ以上含んでもよい、飽和または不飽和ヘテロ環基を意味する。含窒素へテロシクリル基には、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが含まれる。含窒素へテロシクリル基は、好ましくは、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、およびピペリジル基である。含窒素ヘテロシクリル基の環に含まれる原子数は特に限定はされないが、例えば４〜８、好ましくは５〜７である、より好ましくは５〜６である。
本発明において、「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、場合によっては１またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシにより置換されていてもよい。置換基の数は１〜化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。
本明細書において、環に含まれる窒素原子がＮ−オキシドとなっているヘテロ環には、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリミジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン−Ｎ−オキシド、ピラジン−Ｎ−オキシドおよびトリアジン−Ｎ−オキシドなどが含まれる。
本発明におけて、「Ｃ1−Ｃ6アルキレン」は、炭素数１〜６の直鎖状、または分岐鎖状の２価のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（−ＣＨ3）ＣＨ2−および−ＣＨ（−ＣＨ2ＣＨ3）−などを含む）、およびブチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（−ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（−ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ（−ＣＨ3）−、−ＣＨ（−ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（−ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−および−ＣＨ（−ＣＨ3）ＣＨ（−ＣＨ3）−などを含む）などが含まれる。
本明細書において「ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基」とは、アルキル基部分として既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−プロプ−２−イルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基」とは、アルキル基部分として既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有し、アルコキシ基部分として既に定義したＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有する、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メトキシプロピル、２−メトキシ−プロプ−２−イル、１−メトキシ−プロプ−２−イル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−エトキシプロピル、２−エトキシ−プロプ−２−イル、１−エトキシ−プロプ−２−イル、などが含まれる。
本明細書において「アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」とは、アルキル基部分として既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アミノ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、１−アミノプロピル、２−アミノ−プロプ−２−イル、１−アミノ−プロプ−２−イルなどが含まれる。
本明細書において「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」とは、アルキル基部分として既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが含まれる。
本明細書において「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル基部分として独立に既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−イソプロピルアミノなどが含まれる。
本明細書において「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」とは、２つのアルキル基部分として、独立に、既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、（メチルアミノ）メチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）−プロプ−２−イル、１−（メチルアミノ）−プロプ−２−イルなどが含まれる。
本明細書において「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」とは、３つのアルキル基部分として、独立に、既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、（ジメチルアミノ）メチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−イル、１−（ジメチルアミノ）−プロプ−２−イルなどが含まれる。
本明細書において「アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基」とはアルキル基部分として、独立に、既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アミノ基で置換されたアルキルアミノ基を意味し、例えば（２−アミノエチル）アミノ、（３−アミノプロピル）アミノ、（４−アミノブチル）アミノなどが含まれる。
本明細書において「モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基とは２つのアルキル基部分として、独立に、既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基を意味し、例えば（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ、（２−（エチルアミノ）エチル）アミノ、（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ、（３−（エチルアミノ）プロピル）アミノなどが含まれる。
本明細書において「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基」とは３つのアルキル基部分として、独立に、既に定義したＣ1−Ｃ6アルキル基を有する、アルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基を意味し、例えば（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ、（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ、（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アミノなどが含まれる。
本発明においてＲａおよびＲｂ、ならびにＲａ’およびＲｂ’は、同一の窒素原子に結合する場合に、当該窒素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、ピロール、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。
本発明において基−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄは、ＲａおよびＲｄの結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、オキサゾリン−２−オンおよびオキサゾリジン−２−オンなどが含まれる。
本発明において基−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’は、ＲａおよびＲａ’の結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、イミダゾリン−２−オンおよびイミダゾリジン−２−オンなどが含まれる。
本発明において基−Ｎ＝Ｃ（−Ｒｃ）ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｃの結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環形成した場合の−Ｎ＝（−Ｒｃ）ＮＲａＲｂには、例えば、式：
などが含まれる。
本発明において基−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃは、ＲａおよびＲｃの結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、ピロリン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびモルホリン−３−オンなどが含まれる。
本発明において基−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｃは、ＲａおよびＲｃの結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、イソキサゾールおよびイソキサゾリンなどが含まれる。
本発明において基−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃは、ＲａおよびＲｃの結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、イソチアゾール−１，１−ジオキシドおよびイソキサゾリン−１，１−ジオキシドなどが含まれる。
本発明において基−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ’］は、ＲｃおよびＲｃ’の結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、ピロリジン−２，５−ジオンおよびピペリジン−２，６−ジオンなどが含まれる。
本発明において基−Ｃ（＝ＮＯＲｄ）ＮＲａ’Ｒｂ’は、ＲｄおよびＲａ’の結合位置で閉環し、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。当該ヘテロ環には、例えば、オキサジアゾリンなどが含まれる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（１）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（１）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（１）の化合物に変換されて存在するものである。
本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
１）式（１）の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保護された化合物；
２）式（１）の化合物が分子内に−ＮＨ−基、またはアミノ基を有する場合、これらの基が保護基により保護された化合物；および
３）式（１）の化合物が分子内にカルボキシル基を有する場合、当該カルボキシル基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換された化合物、などが含まれる。
ここで、水酸基の保護基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、（（アミノＣ1−Ｃ6アルキル）カルボニルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキル基、不飽和ヘテロ環カルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキル基などが含まれる。また、保護された水酸基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のエステル、ジペプチドのエステル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエステルであってもよい。好ましい水酸基の保護基には、アセチル基、グリシル基、ザルコシル基、アラニル基、ロイシル基、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロ−４−イル）メチル基、などが含まれる。
−ＮＨ−基またはアミノ基の保護基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基などが含まれる。また、保護された−ＮＨ−基またはアミノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリペプチドのアミドおよびテトラペプチドのアミドであってもよい。好ましいアミノ基の保護基には、アセチル基、グリシル基、ザルコシル基、アラニル基、ロイシル基、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロ−４−イル）メチル基、などが含まれる。
また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、グルタル酸イミド基、１−ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成していてもよい。
カルボキシル基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換される場合、当該エステル基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アミノＣ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルエステルなどが含まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、エチルエステル基、２−ヒドロキシエチルエステルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルエステル基などが含まれる。
当該アミド基は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ22で示されるアミド基であり、Ｒ21およびＲ22は、例えば、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、アルコキシ基から独立に選択されうる。Ｒ21およびＲ22は、好ましくは、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、または２−（ジメチルアミノ）エチル基である。
本発明の式（１）で表される化合物としてより具体的には例えば以下に記載するものをあげることができるが本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（１）で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。
代表的製造方法
製造方法１
本発明の式（１）であらわされる化合物は、例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本発明の化合物はいずれも文献未載の新規化合物であるが、周知の化学的手法により製造することができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。なお以下の反応工程１〜４−７およびその説明において、Ｒ1〜Ｒ7、Ｑ、Ｚ1、Ｚ2、Ｗ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は前記式（１）に記載のものと同意義である。またＬは、例えばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基であり、ＰＧは、例えばアセチル基などのＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基などのＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリＣ1−Ｃ6アルキルシリル基等の保護基を表す。
１．式（１）のＺ1およびＺ2がともにＨである場合の化合物（１ａ）の一般的合成法
反応工程１
４−ヘテロアリールニトロベンゼン誘導体（ＩＩ）は、公知の文献（Ｉｃｈｉｋａｗａ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６１巻（８）、第２７６３−２７６９頁、１９９６年）に記載の方法あるいは類似の方法により製造することができる。この方法ではニトロベンゼン誘導体（Ｉ）をヘテロアリール誘導体Ｑと、適当な塩基の存在下（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド）、適当な溶媒中（例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド））において反応させることで４−ヘテロアリールニトロベンゼン誘導体（ＩＩ）を得る。得られた４−ヘテロアリールニトロベンゼン誘導体（ＩＩ）を単離精製後、公知の方法（例えば接触還元）により４−ヘテロアリールアニリン誘導体（ＩＩＩ）に還元する。得られた４−ヘテロアリールアニリン誘導体（ＩＩＩ）を適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ）、アリールイソシアネート誘導体（ＩＶ）と反応させることにより式（１ａ）で表される化合物を得ることができる。アリールイソシアネート誘導体（ＩＶ）は市販試薬を利用することにより、もしくは公知の文献（Ｋｎｏｌｋｅｒ、Ｈ．Ｊ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、第３４巻（２２）、第２４９７−２５００頁、１９９５年）に記載された方法あるいは類似の方法を用いることにより容易に入手することができる。また式（１ａ）で表される化合物は公知の文献（Ｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｋ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２２巻（１２）、第２９６６−２９６７頁、２０００年；Ｍａｃｏｒ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４０巻（１４）、第２７３３−２７３６頁、１９９９年；Ｋｉｔｔｅｒｉｇｈａｍ，Ｊ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第３０巻（１１）、第１９３７−１９４３頁、２０００年）に記載された方法あるいは類似の方法を用いることでも製造することができる。すなわち４−ヘテロアリールアニリン誘導体（ＩＩＩ）を適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、またはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）など）、ウレア化試薬（例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン，クロロぎ酸ｐ−ニトロフェニル）および適当な塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））の存在下、アニリン誘導体（Ｖ）と反応させることによっても得ることができる。
２．式（１）のＺ1がＨ、Ｚ2がＯＨである場合の化合物（１ｂ）の一般的合成法
反応工程２
反応工程２においてはは反応工程１で得られる４−ヘテロアリールニトロベンゼン誘導体（ＩＩ）を単離精製後、公知の文献（Ｐａｎｅｔｔａ、Ｃ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４巻、第２７７３頁、１９６９年）に記載された方法あるいは類似の方法を用いて４−ヘテロアリールフェニルヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）に還元する。得られた４−ヘテロアリールフェニルヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）を反応工程１と同様にしてアリールイソシアネート誘導体（ＩＶ）と反応させることにより式（１ｂ）で表される化合物を得ることができる。また式（１ｂ）で表される化合物は反応工程１と同様に公知の文献（Ｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｋ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２２巻（１２）、第２９６６−２９６７頁、２０００年；Ｍａｃｏｒ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、第４０巻（１４）、第２７３３−２７３６頁、１９９９年、Ｋｉｔｔｅｒｉｇｈａｍ、Ｊ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第３０巻（１１）、第１９３７−１９４３頁、２０００年）に記載された方法あるいは類似の方法を用いて４−ヘテロアリールヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩ）およびアニリン誘導体（Ｖ）から製造することもできる。
３．式（１）のＺ1がＯＨ、Ｚ2がＨである場合の化合物（１ｃ）の一般的合成法
反応工程３
反応工程３において用いるニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）は、市販試薬を利用することにより、もしくは公知の方法（例えば芳香族ニトロ化反応）を用いることにより容易に入手することができる。ニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）を反応工程２と同様にしてフェニルヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩＩＩ）に還元する。得られたフェニルヒドロキシルアミン誘導体（ＶＩＩＩ）を、反応工程２と同様にして、反応工程１において得られる４−ヘテロアリールアニリン誘導体（ＩＩＩ）と反応させることで製造することができる。
４．ヘテロアリール基Ｑ上の置換基Ｗの官能基変換
反応工程１〜３における化合物（１ａ）〜（１ｃ）は公知の有機化学的手法を用いてヘテロアリール基上の官能基Ｗを官能基変換することにより更に誘導化することが可能である。また反応工程１〜３における出発物質Ｑ、中間体である（ＩＩ）の段階で同様の官能基を変換した後更に反応工程１〜３を行うことで誘導体を得ることも可能である。官能基変換を行う際には、必要に応じ公知の方法によって適当な保護基（例えばアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリル）による保護、脱保護の技法を用いることができる。
反応工程４−１〜４−７は本発明において主に用いた官能基変換反応の代表的な例を一般化して挙げる。
反応工程４−１
ヘテロアリール基上の塩素のアミノ基への変換反応の工程である。クロロ置換へテロアリール化合物にアンモニア、１級アミンもしくは２級アミンを無溶媒あるいは適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）中で作用させることにより目的化合物を得ることができる。
反応工程４−２
ヘテロアリール基上のアミノ基をアシル化しアミド誘導体を得る工程である。アミノ置換へテロアリール化合物にカルボン酸ハライド、カルボン酸無水物を適当な塩基存在下（例えばハニグ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン））作用させることにより目的化合物を得ることができる。またアミノ置換へテロアリール化合物にカルボン酸を脱水縮合剤および補助剤とともに作用させても製造できる。脱水縮合剤としてはＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）、ＰｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＢｒＯＰ（ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３，３’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）など、補助剤としてはＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシー７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）などを挙げることができる。塩基としてトリエチルアミン、ハニグ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）等を添加することができる。
反応工程４−３
ヘテロアリール基上のアミノ基をオキシカルボニル化しカルバメート誘導体を得る工程である。アミノ置換へテロアリール化合物にクロロぎ酸アルキルを適当な塩基存在下（例えばハニグ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、ピリジン、またはＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）など）作用させることにより目的化合物を得ることができる。
反応工程４−４
ヘテロアリール基上のアミノ基をカルバモイル化しウレア誘導体を得る工程である。アミノ置換へテロアリール化合物に塩化カルバモイルまたはイソシアネートを適当な塩基存在下（例えばハニグ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン））作用させることにより目的化合物を得ることができる。
反応工程４−５
ヘテロアリール基上の水酸基をアルキル化しアルコキシ誘導体を得る工程である。水酸基で置換されたへテロアリール化合物と対応するアルコールで公知の光延反応すなわち適当なリン化合物（例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン）に適当なアゾ化合物（例えばＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル），ＴＭＡＤ（１、１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））を任意に組み合わせてもちいることにより目的化合物を得ることができる。
反応工程４−６
ヘテロアリール基Ｑがイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの場合に置換基Ｗとして塩素原子、シアノ基などを導入する工程である。イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンは公知の文献（Ｍｉｚｕｎｏ、Ｙ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第１２巻（８）、第８６６−８７３、１９６４年）記載の方法あるいは類似の方法に従って適当な酸性溶媒中（例えば酢酸）、適当な酸化剤（例えば過酸化水素）を用いて、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−オキシド誘導体へ酸化することができる。イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−オキシド誘導体は公知の文献（浜名ら、薬学雑誌、第１２０巻（２）、第２０６−２２３頁、２０００年）に記載されたライセルト法あるいは類似の方法を用いて求核試薬例えば塩素原子、シアノ基などを導入できる。
反応工程４−７
ヘテロアリール基上のシアノ基を、カルボン酸エステルを経て、カルボン酸アミドへ変換する工程である。すなわちシアノ置換へテロアリール化合物を適当な溶媒（例えばメタノール）中、適当な塩基（例えばナトリウムメチラート）あるいは酸（例えばメタノール塩酸）で処理することで、シアノ基をカルボン酸メチルエステル誘導体に変換できる。カルボン酸メチルエステルを加水分解しカルボン酸に導いた後に、対応するアミンを、前記反応工程４−２に記載した脱水縮合剤および補助剤とともに作用させてカルボン酸アミド誘導体を製造できる。カルボン酸アミド誘導体はカルボン酸メチルエステル誘導体を対応するアミンと適当な溶媒中（例えばメタノール）交換反応を行うことでも１段階で得ることができる。
原料化合物の合成
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。
以上、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（１）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れたＲａｆ阻害ならびに血管新生阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、固形癌の浸潤・転移の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。
これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜４００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい
以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
なおＮＭＲ解析は、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）あるいはＪＮＭＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行い、ＮＭＲデータはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ：δ）であらわし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータはＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３あるいはＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ａｇｉｌｅｎｔ１１００勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社製Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）を用いて得た。比旋光度はナトリウムＤ線を用いて室温で測定した。
有機合成反応には市販の試薬を更に精製することなく用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は、窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮および溶媒留去は、特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行ったものである。
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” 第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年」に記載の方法により実施した。
［実施例１］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号１）の合成
工程Ａ
３−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１１９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、これに炭酸カリウム１３８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロニトロベンゼン１４１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。溶液を水１０ｍＬで希釈し、生成した沈殿物を濾集、水洗して真空中乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（草野社製Ｓｉ−１０カラム３０ｃｍ、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離し３−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１８．９ｍｇ（８％）および１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６６．６ｍｇ（２８％）をそれぞれ黄色固体として得た。
３−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ）
工程Ｂ
４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アニリンの調製
工程Ａで調製した１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン３３ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素５ｍｇ上、水素雰囲気下、室温常圧で１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過によって除去したのち溶媒を減圧下留去して、真空下乾燥して、４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アニリンを白色固体として得た。生成物は更に精製することなく工程Ｃに用いた。
工程Ｃ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号１）の調製
工程Ｂで調製した４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アニリンをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート３０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶し、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号１）３５．０ｍｇ（５１％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６２−７．７６（７Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３１．９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号２）
工程Ａ
４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）アニリンの調製
実施例１工程Ａで調製した１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン１５．９ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素５ｍｇ上、水素雰囲気下、室温、常圧で１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過によって除去したのち、溶媒を減圧下留去して、真空下乾燥して、４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）アニリンを白色固体として得た。生成物は更に生成することなく工程Ｂに用いた。
工程Ｂ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号２）の調製
工程Ａで調製した４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）アニリンをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート１４．２ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶し、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号２）２０．２ｍｇ（７３％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６３−７．８０（７Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３１．９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−インドール−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号３）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、インドール、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０−７．７０（７Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４２９．９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−プリン−７−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号４）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、プリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７３（３Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｍ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−プリン−９−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号５）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、プリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１１．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号６）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），７．５８−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．０４−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号７）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号８）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．２Ｈｚ），７．６０−７．７５（６Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（５−シアノインドール−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号９）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、５−シアノインドール、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０］
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イルフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表１化合物番号１０）
表題化合物は実施例１と同様の手法により、ベンズイミダゾール、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．８０（８Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号１１）
工程Ａ
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドの調製
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ５００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ），４０％メチルアミン７５０ｍｇ（９．３ｍｍｏｌ），ベンゾトリアゾール−１−オール１水和物４７７ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）および（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩７１３ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、２回）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮して１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドの粗生成物 ３９７ｍｇ（７３％）を得た。生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドの調製
表題化合物は実施例１工程Ａと同様にして、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドおよび４−フルオロ−ニトロベンゼンより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．９０−８．００（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４２−８．５０（３Ｈ，ｍ）
工程Ｃ
１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドの調製
表題化合物は実施例１工程Ｂと同様にして、１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号１１）の調製
表題化合物は実施例１工程Ｃと同様にして、１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７５（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号１２）
表題化合物は実施例１１と同様の手法により、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ），７．４７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号１３）
表題化合物は実施例１１と同様の手法により、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０−７．７６（７Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 チアゾール−２−イルアミド（表１化合物番号１４）
表題化合物は実施例１１と同様の手法により、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、４−フルオロニトロベンゼン、２−アミノチアゾールおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．３９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（７Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号１５）
表題化合物は実施例１１と同様の手法により、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７６−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号１６）
工程Ａ
（１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５−アミノインドール２．６４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．１５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ ５．２３ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ２００：３００ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．３８ｇ（９４％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２９−６．３３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｂ
［１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物は実施例１工程Ａと同様にして、（１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．７Ｈｚ），８．２３−８．２９（１Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｃ
［１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物は実施例１工程Ｂと同様にして、［１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），６．４０−６．５８（４Ｈ，ｍ），７．０４−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｄ
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号１６）の調製
表題化合物は実施例１工程Ｃと同様にして、［１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートよりより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５８（９Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ），７．４２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７８（４Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７］
１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号１７）
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １０４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液２ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた生成物を酢酸エチルからトリチュレーションして、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号１７）８０ｍｇ（８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８］
酢酸 １−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル エステル（表１化合物番号１８）
工程Ａ
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オールの調製
表題化合物は実施例１工程Ａと同様にして、１Ｈ−インドール−４−オールおよび４−フルオロニトロベンゼンから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．１１−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．６Ｈｚ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２８（２Ｈ，ｍ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
工程Ｂ
酢酸 １−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル エステルの調製
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール ３８７ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍＬに溶解し、無水酢酸０．１８６ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３１８ｍＬ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で分配し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥後減圧濃縮し、酢酸 １−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルエステルを得た。生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６６（３Ｈ，ｓ），６．４７−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．４１（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
工程Ｃ
酢酸 １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル エステルの調製
表題化合物は実施例１工程Ｂと同様にして、酢酸 １−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル エステルから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（５Ｈ，ｍ），７．０５−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
工程Ｄ
酢酸 １−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（表１化合物番号１８）の調製
表題化合物は実施例１工程Ｃと同様にして、酢酸 １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルエステルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．６６（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシインドール−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号１９）
酢酸 １−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルエステル６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシインドール−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号１９）１７ｍｇ（３１％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．２１（１Ｈ，ｂｒ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．８９（４Ｈ，ｓ），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０］
［２−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号２０）
工程Ａ
［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１Ｈ−インドール−４−オール２００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチル−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５２７ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル４０％トルエン溶液１．５１ｍＬ（３．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７８８ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応液を濃縮後酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラム（５０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４３３ｍｇ（９９％）を粘調な油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２−７．１５（３Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
［２−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号２０）
表題化合物は実施例１と同様の手法で［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより得ることができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−インドール−１−イル］フェニル｝ウレア 塩酸塩（表１化合物番号２１）
［２−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液５ｍＬに溶解し室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルからトリチュレーションし１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−インドール−１−イル］フェニル｝ウレア 塩酸塩（表１化合物番号２１）１１０ｍｇ（６６％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）インドール−１−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号２２）
表題化合物は実施例２０と同様の方法で、１Ｈ−インドール−４−オール、２−モルホリン−４−イルエタノール、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより得ることができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４３−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］フェニル｝ウレア 塩酸塩（表１化合物番号２３）
表題化合物は実施例２０および実施例２１と同様の方法で、１Ｈ−インドール−４−オール、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより得ることができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１０−３．８０（１０Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン（表１化合物番号２４）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（５−シアノインドール−１−イル）フェニル］ウレア９１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０９μＬ（０．７９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩５５ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後して得られる残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をメタノールから再結晶して、１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン（表１化合物番号２４）５１．６ｍｇ（５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４５−７．６８（１０Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８．５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２５］
１−｛４−［３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン（表１化合物番号２５）
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン１２ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１０ｍｇ上、水素雰囲気下室温で１４時間水素添加接触還元を行った。触媒をメンブレンフィルターで除去した後、減圧濃縮して得られた生成物をジエチルエーテルよりトリチュレーションし、１−｛４−［３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン（表１化合物番号２５）３ｍｇ（２５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．９０−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．８５（８Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．６２（０．５Ｈ，ｓ），８．７９（０．５Ｈ，ｓ），８．９３（０．５Ｈ，ｓ），９．０９（０．５Ｈ，ｓ），９．２４（０．５Ｈ，ｓ），９．３４（０．５Ｈ，ｓ），９．３８（０．５Ｈ，ｓ），９．４７（０．５Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール−１−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号２６）
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン １０．５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）をピリジン０．２ｍＬに溶解し、無水酢酸１０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、１４時間８０℃で攪拌した。反応液を減圧濃縮後して得られる残渣をメガボンドエルートシリカゲル（バリアン社、１ｇ、塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール−１−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号２６）４．１ｍｇ（３７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．６８（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２７］
１−｛４−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール−１−イル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表１化合物番号２７）
表題化合物は実施例２６と同様の手法により、１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジンおよび無水ピバリン酸より合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２８］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）インドール−１−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号２８）
表題化合物は実施例２６と同様の手法により、１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジンおよびクロロぎ酸エチルより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５−７．７１（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１４−８．１６（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２９］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号２９）
工程Ａ
６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリンの調製
アデニン４．０５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、これにカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド３．５ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロニトロベンゼン５．０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。溶液を水２００ｍＬで希釈し生成した沈殿物を濾集、水洗して、真空中乾燥した。得られた生成物（６．６６ｇ）をジメチルスルホキシド２０ｍＬに溶解し二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１７．１ｇ（７８．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．３５ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分配し有機層を更に飽和食塩水で洗浄し乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−２００：３００ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離し６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン ７．８６ｇ（５７％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５６（９Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５−８．５２（３Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
９−（４−アミノフェニル）−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９Ｈ−プリンの調製
表題化合物は実施例１工程Ｂと同様の手法により、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリンより合成することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号２９）の調製
表題化合物は実施例１工程Ｃと同様の手法により、９−（４−アミノフェニル）−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９Ｈ−プリンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４１（１８Ｈ，ｓ），７．６５−７．８６（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３０］
１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３０）
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プリン−９−イル］フェニル｝ウレア ３２ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液３ｍＬに溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルからトリチュレーションして、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３０）２２ｍｇ（定量的）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７１（４Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３１］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３１）
表題化合物は実施例２９および実施例３０と同等の方法で、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７０−７．７７（３Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３２］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３２）
表題化合物は実施例２９および３０と同等の方法で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．７０−７．７７（５Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３３］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）−２−フルオロフェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３３）
表題化合物は実施例２９および３０と同等の方法で、アデニン、２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．４３−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３４］
１−［４−（２−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３４）
表題化合物は実施例２９および３０と同様の方法で、２−アミノプリン、４−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６５−７．７３（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３５］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３５）
工程Ａ
６−クロロ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリンの調製
表題化合物は実施例１工程Ａと同様の方法で、６−クロロプリン，４−フルオロ−ニトロベンゼンより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．５１−８．５６（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
（２−メトキシエチル）−［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
６−クロロ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１ｍＬに溶解し２−メトキシエチルアミン４００ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後酢酸エチルおよび飽和食塩水で分配した。有機層を更に飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し二炭酸ジブチル１１４ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をメガボンドエルートシリカゲル（５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（２−メトキシエチル）−［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１８ｍｇ（７２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．５０（９Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．４９−８．５２（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３５）の調製
表題化合物は実施例１工程Ｂ、Ｃおよび実施例３０の方法で、（２−メトキシエチル）−［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０−７．８０（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３６）
表題化合物は実施例３５と同様の方法で、６−クロロプリン、メチルアミン、４−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５４（３Ｈ，ｓ），７．６０−７．８０（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３７］
（３−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号３７）
表題化合物は実施例１６と同様の方法で、６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），７．３４−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３８］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号３８）
表題化合物は実施例１６と同様の方法で、６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），７．３７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３９］
１−［４−（６−アミノベンズイミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号３９）
表題化合物は実施例１７と同様な方法で、（３−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８２（７Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４０］
１−［４−（５−アミノベンズイミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表１化合物番号４０）
表題化合物は実施例１７と同様な方法で（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．７７（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４１］
Ｎ−（３−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド（表１化合物番号４１）
１−［４−（６−アミノベンズイミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩４０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬおよびピリジン１ｍＬの混合液に溶解し、無水酢酸０．０１６ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２でトリチュレーションしてＮ−（３−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド（表１化合物番号４１）２８ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．０４（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２−７．７０（５Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４２］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド（表１化合物番号４２）
表題化合物は実施例４１と同様な方法で、１−［４−（５−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩および無水酢酸から合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．０７（３Ｈ，ｓ），７．４１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（６Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４３］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバミン酸 エチルエステル（表１化合物番号４３）
表題化合物は実施例４１と同様な方法で、１−［４−（５−アミノベンズイミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸エチルから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１−７．７０（７Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），９．６３（０．５Ｈ，ｓ），９．９９（０．５Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４４］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルバミン酸 ２−メトキシエチルエステル（表１化合物番号４４）
表題化合物は実施例４１と同様な方法で、１−［４−（５−アミノベンズイミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸メトキシエチルから合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２７（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．７０（７Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），９．７６（０．５Ｈ，ｓ），９．９９（０．５Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４５］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号４５）
工程Ａ
Ｎ−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−フェニル）ヒドロキシルアミンの調製
実施例１工程Ａで得た１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン４０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬに溶解し、亜鉛末４０ｍｇおよび飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬを加え、激しく室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下濃縮し、Ｎ−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−フェニル）−ヒドロキシルアミンの粗生成物を得た。生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号４５）の調製
工程Ａで得た、Ｎ−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−フェニル）ヒドロキシルアミン ３７ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート４１ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１でトリチュレーションして １−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号４５）１２ｍｇ（１６％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６２−７．７６（７Ｈ，ｍ），８．１４−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−プリン−７−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号４６）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、プリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．８２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ），１１．０６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４７］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−プリン−９−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号４７）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、プリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４８］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシウレア（表１化合物番号４８）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４９］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア 塩酸塩（表１化合物番号４９）
表題化合物は実施例３０と同様の手法により、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシウレアより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５０］
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシ−１−［４−（６−メチルプリン−９−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号５０）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、６−メチルプリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８０（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５１］
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシ−１−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア（表１化合物番号５１）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５２］
１−［４−（６−クロロプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号５２）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、６−クロロプリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（４Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５３］
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシ−１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号５３）
１−［４−（６−クロロプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア３０ｍｇ （０．０６２ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミンメタノール溶液２ｍＬに溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１ｇ，酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシ−１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号５３）３．２１ｍｇ（１１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５４］
１−｛４−［６−（ベンジル−メチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号５４）
表題化合物は実施例５３と同様の手法により、１−［４−（６−クロロプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレアおよびベンジルメチルアミンより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２７（３Ｈ，ｓ），７．２６−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５５］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−［４−（６−（モルホリン−４−イル）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号５５）
表題化合物は実施例５３と同様の手法により、１−［４−（６−クロロプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレアおよびモルホリンより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２７（４Ｈ，ｂｒ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（４Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５６］
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−［４−（６−ジメチルアミノ−プリン−９−イル）フェニル］−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号５６）
表題化合物は実施例５３と同様の手法により、１−［４−（６−クロロプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレアおよびジメチルアミンより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５１（６Ｈ，ｂｒ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５７］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］プリン−９−イル｝フェニル）ウレア（表１化合物番号５７）
表題化合物は実施例５３と同様の手法により、１−［４−（６−クロロプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレアおよび２−メチルアミノエタノールより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７１（２Ｈ，ｂｒ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５８］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号５８）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、（１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５６（９Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８８−７．０１（２Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．７０（９Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５９］
１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア塩酸塩（表１化合物番号５９）
表題化合物は実施例１７と同様の手法により、（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６０］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号６０）
表題化合物は実施例４５と同様の手法により、４−アミノインドール、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５５（９Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６１］
１−［４−（４−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア塩酸塩（表１化合物番号６１）
表題化合物は実施例１７と同様の手法により（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６２］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号６２）
工程Ａ
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の調製
２−クロロ−５−ニトロベンゾトリフルオライド４．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール２１ｍＬに溶解し、亜鉛末３．８ｇおよび塩化アンモニウム４２０ｍｇを水５ｍＬに溶解したもの加え、７０℃で１時間攪拌した。不溶物をろ過によって除去した反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、飽和食塩水で有機層を洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃縮し、得られた残渣に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液３０ｍＬを加え、生成する白色沈殿を濾集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩３．０８ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号６２）の調製
実施例２９工程Ｂにて調製した９−（４−アミノフェニル）−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９Ｈ−プリン１００ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬに溶解し、トリホスゲン２８ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ついでハニグ塩基０．０４２ｍＬ（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。生じたスラリーにＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩６４ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）をハニグ塩基０．１２３ｍＬ（７．０５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン４ｍＬに溶解したものを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃縮し、残渣をメガボンドエルートシリカゲルカラム（５ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プリン−９−イル］フェニル｝−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号６２）５７ｍｇ（３７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（１８Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２６．１，８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６６４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６３］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア 塩酸塩（表１化合物番号６３）
表題化合物は実施例３０と同様の手法を用いて、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プリン−９−イル］フェニル｝−１−ヒドロキシウレアより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６４］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号６４）
表題化合物は実施例６２と同様の手法をもちいて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および［１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６８−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２３．０３ （Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ ）
［実施例６５］
３−［４−（５−アミノインドール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号６５）
表題化合物は実施例３０と同様の手法を用いて、（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］−２−フルオロフェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１０．０９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６６］
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［４−（６−メチルプリン−９−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号６６）
表題化合物は実施例６２と同様の手法をもちいて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および６−メチルプリン、４−フルオロニトロベンゼンより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１−７．９８（５Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６７］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（５−シアノインドール−１−イル）フェニル］−１−ヒドロキシウレア（表１化合物番号６７）
表題化合物は実施例６２と同様の手法をもちいて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および５−シアノインドール、４−フルオロニトロベンゼンより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５２−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８９−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６８］
３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−［４−（６−ジメチルアミノプリン−９−イル）フェニル］−３−ヒドロキシウレア（表１化合物番号６８）
表題化合物は実施例６２と同様の手法をもちいて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ジメチルアミンより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３０．０，８．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６９］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（表１化合物番号６９）
表題化合物は実施例６２と同様の手法をもちいて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および（１Ｈ−インドール−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−フルオロニトロベンゼンより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（９Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３５−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７０］
１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩（表１化合物番号７０）
表題化合物は実施例３０と同様の手法を用いて、（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７１］
１−［４−（４−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩（表１化合物番号７１）
表題化合物は実施例７０と同様の手法を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および４−アミノインドール、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロニトロベンゼンより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７２］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号７２）
表題化合物は実施例６２と同様の手法をもちいて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩および１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルアミドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０３．５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７３］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（表１化合物番号７３）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩および無水ピバリン酸より合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２３（９Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１１．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７４］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド（表１化合物番号７４）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩および無水酢酸より合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０４（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ），７．３５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），１１．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７５］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ペンタンアミド（表１化合物番号７５）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびｎ−バレロイルクロリドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ），
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７６］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）デカンアミド（表１化合物番号７６）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびｎ−デカノイルクロリドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（１４Ｈ，ｂｒ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６１５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７７］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 メチルエステル（表１化合物番号７７）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびクロロぎ酸メチルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７１（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７８］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 エチルエステル（表１化合物番号７８）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびクロロぎ酸エチルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７９］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ペンチルエステル（表１化合物番号７９）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびクロロぎ酸ｎ−ペンチルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３２（４Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．１６−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８０］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 デシルエステル（表１化合物番号８０）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびクロロぎ酸ｎ−デシルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｍ），１．３０（１４Ｈ，ｂｒ），１．６１（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７．１７−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６６−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８１］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルブチルアミド（表１化合物番号８１）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびイソバレロイルクロリドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．９５（７Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８２］
Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジメチルブチルアミド（表１化合物番号８２）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３（９Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１１．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８３］
（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバミン酸 ２−メトキシエチルエステル（表１化合物番号８３）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびクロロぎ酸２−メトキシエチルより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８４］
３−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，１−ジメチルウレア（表１化合物番号８４）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８５］
モルホリン−４−カルボン酸 （１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）アミド（表１化合物番号８５）
表題化合物は実施例４１と同様の手法をもちいて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩および４−モルホリニルカルバミン酸クロリドより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４１（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０−７．７８（６Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８６］
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸 （１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）アミド（表１化合物番号８６）
工程Ａ
［１−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール０．２ｍＬおよび塩化メチレン２．０ｍＬの混合液に溶解し，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル ５９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン０．５ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後減圧下濃縮し、残渣をメガボンドエルートシリカゲル（２ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し［１−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １５．０ｍｇ（１４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６７４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸 （１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）アミド（表１化合物番号８６）の調製
［１−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １５．０ｍｇ（１４％）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液２ｍＬに溶解し、氷冷下１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルからトリチュレーションし（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸 （１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）アミド（表１化合物番号８６）７．０ｍｇ（１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０３（６Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｂｒ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３２−７．９５（８Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．５３（１Ｈ．ｂｒ），１１．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８７］
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレイド］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルブチルアミド（表１化合物番号８７）
表題化合物は実施例８６と同様の手法を用いて、１−［４−（５−アミノインドール−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシウレア塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルより合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５−７．９５（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｂｒ），９．７５（１Ｈ，ｂｒ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８８］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−１−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号８８）
表題化合物は実施例６２と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩、１Ｈ−インドール−４−オール、２−（モルホリン−４−イル）エタノール、４−フルオロニトロベンゼンより得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５５（４Ｈ，ｂｒ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８９］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（５−オキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号８９）の合成
実施例１で調製した、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルフェニル）ウレア ５４０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶解し、３０％過酸化水素水３ｍＬを加え５０℃で１日撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラム（草野社製Ｓｉ−１０カラム３０ｃｍ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜４：１）で分離し、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（５−オキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号８９）２８２ｍｇ（５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６０−７．７８（７Ｈ，ｍ），８．１３−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９０］
１−［４−（４−クロロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表１化合物番号９０）の合成
工程Ａ
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシドの調製
実施例１工程Ａで調製した１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン４８３ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍＬに溶解し、３０％過酸化水素水２ｍＬを加え、５０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（草野社製Ｓｉ−１０カラム３０ｃｍ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で分離し、１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド ２９８ｍｇ（５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，７．２Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
工程Ｂ
４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
工程Ａで調製した１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−オキシド ４２ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン５ｍＬに溶解し、８０℃で１４時間撹拌した。過剰試薬を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分配した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（草野社製Ｓｉ−１０カラム３０ｃｍ、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で分離し４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ４５ｍｇ（定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−［４−（４−クロロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表１化合物番号９０）の調製
工程Ｂで調製した４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン４１ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）を５０％酢酸に溶解し、鉄粉４２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分配した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し１−（４−アミノフェニル）−４−クロロイミダゾ−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジンを粗生成物として得た。粗生成物を更に精製することなくジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート ３１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（草野社製Ｓｉ−１０カラム３０ｃｍ、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で分離し、得られた粗成生物をエタノールから再結晶して、１−［４−（４−クロロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表１化合物番号９０）４４ｍｇ（６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６０−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９１］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（４−シアノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号９１）
実施例８９で調製した１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（５−オキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］ウレア １１２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、トリメチルシリルシアニド１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン２０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣をシリカゲルカラム（草野社製Ｓｉ−１０カラム３０ｃｍ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１〜４：１）で分離し、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（４−シアノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］ウレア（表１化合物番号９１）１５ｍｇ（１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６２−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９２］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 （２−（ジメチルアミノ）エチル）アミド（表１化合物番号９２）
工程Ａ
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの調製
実施例９０工程Ａで調製した１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−オキシド１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド １ｍＬおよびジオキサン２ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルシアニド３１０μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド１４４μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分配した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションして１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル ７８ｍｇ（７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
工程Ａで調製した１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ−１Ｈ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル ７４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液２ｍＬを加え、４時間加熱還流攪拌した。溶媒を減圧下留去した残渣を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分配した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。溶媒を減圧下留去した残渣をメガボンドエルートシリカゲル（２ｇ、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で分離し１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル ３４ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１７（３Ｈ，ｓ），７．７０−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．５７（２Ｈ，ｍ），８．７２−８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミドの調製
工程Ｂで調製した１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル １１ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１００μＬを加え２時間加熱還流攪拌した。溶媒を減圧下留去した残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１ｇ、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜４：１）で分離し１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミド ７．３ｍｇ（５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．５４（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミド（表１化合物番号９２）の調製
表題化合物は実施例１工程ＢおよびＣと同様の方法で１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３９（６Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９３］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 メチルアミド（表１化合物番号９３）
表題化合物は実施例９２工程ＣおよびＤと同様の方法で１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル、メチルアミンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチルフェニル）イソシアネートより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６２−７．８０（７Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９４］
１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミジン 塩酸塩（表１化合物番号９４）
実施例９１で調製した１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（４−シアノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］ウレア１２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）をメタノ−ル５ｍＬに溶解し、ナトリウムメチラートの２８％メタノ−ル溶液を１滴（触媒量）加え室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸１滴で中和後ジメチルアミン４０％メタノ−ル溶液を５０μＬ加えさらに室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、アセトニトリル：水＝５５：４５、０．０５％トリフルオロ酢酸）で分離した。目的物を含む画分を濃縮した後トリフルオロ酢酸を塩酸と置換し１−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミジン塩酸塩（表１化合物番号９４）４．２ｍｇ（３０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６３−７．８（６Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９５］
Ｎ’−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン 塩酸塩（表１化合物番号９５）
１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩 ４６３ｍｇ（０．９５７ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４５５ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルからトリチュレーションし濾集して真空下乾燥した。白色固体をメタノールおよび４Ｎ塩酸１０ｍＬに溶解し減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルからトリチュレーションし、濾集後真空下乾燥して、Ｎ’−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン 塩酸塩（表１化合物番号９５）５８０ｍｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９６］
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸 （９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド 塩酸塩（表１化合物番号９６）
工程Ａ
［１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イルカルボニル）−３−メチルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩 ３００ｍｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン ７７１ｍｇ（３．１０ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）１．６０ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）およびハニグ塩基０．５４ｍＬ（３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１０ｇ，酢酸エチル）で精製し、［１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イルカルボニル）−３−メチルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２０ｍｇ（７８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸 （９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド 塩酸塩（表１化合物番号９６）の調製
［１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イルカルボニル）−３−メチルブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液５ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルからトリチュレーションし、濾集後真空下乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸 （９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド 塩酸塩（表１化合物番号９６）２８０ｍｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３０−８．３７（３Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９７］
２−アミノ−Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アセトアミド 塩酸塩（表１化合物番号９７）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリシンから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１７（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．８４（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２０−８．２５（３Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９８］
Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルアミノアセトアミド 塩酸塩（表１化合物番号９８）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ザルコシンから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６５−７．８４（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９９］
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸 （９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド 塩酸塩（表１化合物番号９９）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８４（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１００］
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）プロピオンアミド 塩酸塩（表１化合物番号１００）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３０−８．３７（３Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０１］
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３，３−ジメチルブチルアミド 塩酸塩（表１化合物番号１０１）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（９Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６５−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３０−８．３７（３Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０２］
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチルブチルアミド 塩酸塩（表１化合物番号１０２）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３０−２．３５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．８４（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３０−８．４０（３Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０３］
（Ｓ）−４−アミノ−４−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イルカルバモイル）ブタン酸 塩酸塩（表１化合物番号１０３）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８４（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０４］
（Ｓ）−２−アミノ−４−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イルカルバモイル）ブタン酸 塩酸塩（表１化合物番号１０４）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成できる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０５］
（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸 （９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド 塩酸塩（表１化合物番号１０５）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンから合成できる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０６］
（Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタン酸 （９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド塩酸塩（表１化合物番号１０６）
表題化合物は実施例９６と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシンから合成できる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０７］
ペンタン酸（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド（表１化合物番号１０７）
１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩 ３０ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）をピリジン３ｍＬに溶解し、無水バレリン酸３５ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン８ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した。残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１ｇ，酢酸エチル）で精製して、ペンタン酸（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）アミド（表１化合物番号１０７）２２．２ｍｇ（５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０８］
Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（表１化合物番号１０８）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩および無水ピバリン酸から合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），７．６０−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０９］
Ｎ−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセトアミド（表１化合物番号１０９）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩および２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチルクロリドから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（４Ｈ，ｍ），４．６９−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ），７．６４−７．８４（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１０］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（ジ−メタンスルホニルアミノ）−プリン−９−イル］−フェニル｝ウレア（表１化合物番号１１０）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９３（６Ｈ，ｓ），７．６２−７．９１（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．８３−８．８６（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１１］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ペンチルエステル（表１化合物番号１１１）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸ペンチルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１２］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 エチルエステル（表１化合物番号１１２）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸エチルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６２−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１３］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 イソブチルエステル（表１化合物番号１１３）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸イソブチルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６２−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１４］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 アリルエステル（表１化合物番号１１４）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸アリルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．５Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１５］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−メトキシエチルエステル（表１化合物番号１１５）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸２−メトキシエチルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６５−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア（表１化合物番号１１６）
表題化合物は実施例１０７と同様の方法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびクロロぎ酸２−クロロエチルから合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６２−７．８２（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１７］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−（メチルアミノ）エチルエステル 塩酸塩（表１化合物番号１１７）
工程Ａ
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルエステルの調製
（２−ヒドロキシエチル）−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １１０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、ハニグ塩基１０８μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに溶解し、トリホスゲン ７４ｍｇ（０．２４８ｍｍｏｌ）を一度に加え、１５分間攪拌した。１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩 ３０ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）をピリジン３ｍＬに溶解した溶液を加え、室温で３時間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１ｇ、メタノール：酢酸エチル＝１：３０）で精製し（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルエステル １３ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６４９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−（メチルアミノ）エチルエステル 塩酸塩（表１化合物番号１１７）の調製
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルエステル １３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液２ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からトリチュレーションし濾集して真空下乾燥し、（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−（メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩 １．７ｍｇ（１６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６２−７．８１（６Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１８］
（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸 ２−アミノエチルエステル 塩酸塩（表１化合物番号１１８）
表題化合物は実施例１１７と同様の手法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩および（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６２−７．８１（６Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１９］
１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−プロピルウレア（表１化合物番号１１９）
１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩 ３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、プロピルイソシアネート１．５８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を加え５０℃で８時間攪拌した。減圧下反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からトリチュレーションし濾集して真空下乾燥し １−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−プロピルウレア（表１化合物番号１１９）２１０ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７９（６Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２０］
１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−シクロヘキシルウレア（表１化合物番号１２０）
表題化合物は実施例１１９と同様の手法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびシクロヘキシルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２１］
１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−エチルウレア（表１化合物番号１２１）
表題化合物は実施例１１９と同様の手法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびエチルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２２］
１−アリル−３−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ウレア（表１化合物番号１２２）
表題化合物は実施例１１９と同様の手法を用いて、１−［４−（６−アミノ−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩およびアリルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９５（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２３］
１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−１−メチル−３−プロピルウレア（表２化合物番号１）
表題化合物は実施例１１９の手法を用いて、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア 塩酸塩およびプロピルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２４］
１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア（表２化合物番号２）
１−アリル−３−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ウレア５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬ、水１ｍＬの混液に溶解し、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液１９μＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム８１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール２ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物５ｍｇ（１３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２５］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］プリン−９−イル｝フェニル）ウレア（表２化合物番号３）
表題化合物は実施例３５の手法により、６−クロロプリン、２−（メチルアミノ）エタノール、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０（５Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４）
表題化合物は実施例３５の手法により６−クロロプリン、モルホリン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７４（４Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２７］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（ペンチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号５）
表題化合物は実施例３５の手法により、６−クロロプリン、ｎ−ペンチルアミン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３２（４Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２８］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−ピペラジン−１−イル−プリン−９−イル）フェニル］ウレア 塩酸塩（表２化合物番号６）
表題化合物は実施例３５の手法により、６−クロロプリン、ピペラジン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．５０（４Ｈ，ｍ），５．１６（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．７８（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２９］
１−［４−（６−アミノ−８−ヨードプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号７）
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア３００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１８ｍＬに懸濁し、−７０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．８Ｍ）３ｍＬを滴下し、２時間かけて０℃まで昇温させながら攪拌した。再度−７０℃に冷却し、ヨウ素３５０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。酢酸１００μＬを加え、反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物２４３ｍｇ（６３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３０］
１−［４−（６−アミノ−８−ビニルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号８）
１−［４−（６−アミノ−８−ヨードプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア１５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、ビニルトリブチルスズ２６２ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物１２２ｍｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．１，１１．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．１，１７．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１７．５），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３１］
１−｛４−［６−アミノ−８−（１，２−ジヒドロキシエチル）プリン−９−イル］フェニル｝−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号９）
１−［４−（６−アミノ−８−ビニルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液２０μＬおよび３％過酸化水素水１４３μＬを加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物１６．４ｍｇ（７７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３２］
１−［４−（６−アミノ−８−（ヒドロキシメチル）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１０）
１−［４−（６−アミノ−８−ホルミルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬ、水１ｍＬの混液に溶解し、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液２０μＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール２ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物１３．４ｍｇ（６６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３３］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア（表２化合物番号１１）
表題化合物は実施例３５の手法により、６−クロロプリン、２−モルホリン−４−イルエチルアミン、４−フルオロニトロベンゼンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４４（４Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｍ），９．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３４］
１−［４−（６−アミノ−８−ジメチルアミノメチル−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１２）
工程Ａ
１−［４−（６−アミノ−８−ホルミルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの調製
１−［４−（６−アミノ−８−ビニルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬ、水１ｍＬの混液に溶解し、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液２０μＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物１８ｍｇ（９０％）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−［４−（６−アミノ−８−ジメチルアミノメチル−プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１２）の調製
１−［４−（６−アミノ−８−ホルミルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶解し、酢酸１５μＬおよび２Ｎジメチルアミン０．１ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物３．４５ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（６Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３５］
１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−８−ビニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−プロピルウレア（表２化合物番号１３）
表題化合物は実施例１１９の手法を用いて、１−［４−（６−アミノ−８−ビニルプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアおよびプロピルイソシアネートから合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１５．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１５．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３６］
１−［４−（６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１４）
１−［４−（６−アミノ−８−ヨードプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア２５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに溶解し、ナトリウムメチラート５．６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間還流攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、目的物７ｍｇ（３４％）を白色固体として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１１（３Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．７４（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３７］
１−［９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−８−（１，２−ジヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−プロピルウレア（表２化合物番号１５）
表題化合物は実施例１３１と同様の手法により、１−（９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−８−ビニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−プロピルウレアより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．３５−９．４５（２Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３８］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）−２−ブロモフェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１６）
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア１ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム０．８ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）を酢酸３０ｍＬに溶解し、臭素０．７ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で１時間攪拌した。水４０ｍＬを加え、析出物を濾集し、エタノールより再結晶し、目的物１．０９５ｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４３（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．２３（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３９］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア塩酸塩（表２化合物番号１７）
工程Ａ
１−［４−（６−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン７３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．２ｍＬに溶解し、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール５２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン１２６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液０．５ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物を酢酸エチルより再結晶し、目的物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（１８Ｈ、ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６９２，６９４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア塩酸塩（表２化合物番号１７）の調製
１−［４−（６−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア２５ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水で中和し、結晶を濾集して大量の水で水洗した。結晶を塩化水素メタノール溶液に溶解し、減圧濃縮したのち酢酸エチルからトリチュレーションし、目的物９．６６ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４０］
１−｛４−［６−アミノ−８−（２−メトキシ−エトキシ）プリン−９−イル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１８）
表題化合物は実施例１３６の手法により、１−［４−（６−アミノ−８−ヨードプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアおよび２−メトキシエタノールより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４１］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号１９）
表題化合物は実施例２９および３０の手法により、［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−トリフルオロメチルアニリンより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．００（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４２］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−ヨード−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２０）
表題化合物は実施例１２９の手法により、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレアより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９７（３Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４３］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−メトキシ−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２１）
表題化合物は実施例１３６の手法により、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−ヨード−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレアおよびメタノールより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９７（３Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９−７．６７（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４４］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−エトキシ−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２２）
表題化合物は実施例１３６の手法により、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−ヨード−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレアおよびエタノールより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４５］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［８−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア（表２化合物番号２３）
表題化合物は実施例１３６の手法により、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−ヨード−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレアおよび２−メトキシエタノールより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４６］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−｛４−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレア（表２化合物番号２４）
表題化合物は実施例１３６の手法により、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（８−ヨード−６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレアおよび２−（ジメチルアミノ）エタノールより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４７］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２５）
工程Ａ
メチル−（９Ｈ−プリン−６−イル）アミンの調製
６−クロロプリン１２．５ｇ（７９ｍｍｏｌ）を４０％メチルアミンメタノール溶液２０ｍＬおよびエタノール２０ｍＬに溶解し、封管中１２０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後１５０ｍＬの水からトリチュレーションしてフィルター上に濾集し、水洗した後、真空下乾燥し、メチル−（９Ｈ−プリン−６−イル）アミン１０．７８ｇ（９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
メチル−［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミンの調製
メチル−（９Ｈ−プリン−６−イル）アミン１０．７８ｇ（８０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）１．９８ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後加え、室温で１時間攪拌した。４−フルオロニトロベンゼン１３．０ｇ（９２ｍｍｏｌ）を滴下して、８０℃で２時間攪拌した。反応液を水３００ｍＬで希釈し、析出する結晶をフィルター上濾集した後水１００ｍＬついでエタノール５００ｍＬで順に洗浄し、真空下乾燥し目的物１６．１４ｇ（８３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３０−８．５０（５Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルアミンの調製
メチル−［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミン１３．０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのメタノールに懸濁し、１０％パラジウム炭素１．８ｇを加え、６０℃で６時間水素雰囲気下攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、減圧下生成物を濃縮して得られた粗組成生物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物８．２ｇ（７０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３８（２Ｈ、ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
３−トリフルオロメチル−５−ニトロ安息香酸５．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに懸濁し、オキサリルクロリド４．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン７０ｍＬに溶解したものを１−メチルピペラジンのジクロロメタン７０ｍＬ溶液に氷冷下滴下した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、目的物６．７７ｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン６．７７ｇ（２１ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過で除き、減圧下濃縮し、残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルより再結晶し、目的物６．１４ｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｆ
３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン６．１４ｇ（２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｎテトラヒドロフラン溶液）６５ｍＬを加え、６時間還流攪拌した。濃塩酸６０ｍＬを滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルより再結晶し、目的物１．７６ｇ（３０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｇ
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２５）の調製
３−（メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン６０８ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し１、１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール３８０ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルアミン５２０ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド４ｍＬを加え、さらに４０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し得られる残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮した。生成物を酢酸エチルより再結晶し、目的物７４２ｍｇ（６２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４８］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２６）
工程Ａ
［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミンの調製
アデニン４．０５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、これにカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド３．５ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロニトロベンゼン５．０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。溶液を水２００ｍＬで希釈し、生成した沈殿物を濾集し、水１００ｍＬ、エタノール３０ｍＬで順に洗浄して真空中乾燥し、目的物７．２ｇ（８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）
工程Ｂ
［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミンの調製
［９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミン１３．１ｇ（５１ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのメタノールに懸濁し、１０％パラジウム炭素１．０ｇを加え、６０℃で２２時間水素雰囲気下攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、熱メタノール３Ｌで洗浄した。メタノール溶液を減圧下濃縮して得られた粗成生物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝８：１）で精製し、目的物１０．２９ｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．４５（２Ｈ、ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２６）の調製
表題化合物は実施例１４７工程Ｇの手法により、３−（メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミンより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４９］
１−［４−（６−アミノ−８−ヨードプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２７）
表題化合物は実施例１２９の手法により、１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５０］
１−［４−（６−アミノ−８−ビニルプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号２８）
表題化合物は実施例１３０の手法により、１−［４−（６−アミノ−８−ヨードプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．１，１１．６），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．１，１７．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５１］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（３−ジメチルアミノメチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号２９）
表題化合物は実施例１４７工程Ｇの手法により、３−（ジメチルアミノ）メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミンより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５２］
１−（３−ジメチルアミノメチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３０）
表題化合物は実施例１４７工程Ｇの手法により、３−（ジメチルアミノ）メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルアミンより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５３］
１−［４−（４−シアノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３１）
工程Ａ
１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの調製
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル２４０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１７０ｍｇを加え１時間水素雰囲気下還流攪拌した。パラジウム炭素をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮して得られた粗成生物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製し、目的物６５ｍｇ（３０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．５７（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−［４−（４−シアノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３１）の調製
表題化合物は実施例１４７工程Ｇの手法により、３−（メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５４］
１−［４−（６−アミノ−８−エチルプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３２）
１−［４−（６−アミノ−８−ビニルプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え、１時間水素雰囲気下還流攪拌した。パラジウム炭素をろ過で除去し、減圧下濃縮して得られた粗成生物をジエチルエーテルからトリチュレーションし、目的物１８ｍｇ（９０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５５］
１−（４−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 アミド（表２化合物番号３３）
１−［４−（４−シアノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１ｍＬに溶解し、３０％過酸化水素水４０μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し減圧下濃縮した。粗成生物をアミノシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物１９ｍｇ（４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５６］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３４）
工程Ａ
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
２-フルオロ-５-ニトロベンゾトリフルオリド３００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、４-メチルピペラジン２８７ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７９２ｍｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を加え、激しい攪拌下７０℃で３時間加熱した。冷却後、反応液を飽和重曹水に空け酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層をそのまま次の接触還元の基質として用いた。１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え、常圧水素下、室温で１６時間攪拌した。触媒をろ過で除き得られたろ液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３５０ｍｇ（９４％）の目的物を茶褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．５１（２Ｈ，ｂｒ）、２．８８（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
メチル−［９−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフロオロメチル）アニリン１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール６９ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）をジクロルメタン１ｍＬに溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応液に実施例３６で調製した［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル９２ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）をジクロルメタン２ｍＬに溶かした溶液を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮後残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的物７８ｍｇを（７２％）白色固体で得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３４）の調製
メチル−［９−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝フェニル）−９−プリン−６−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、飽和重曹溶液で洗浄、ついで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル、ヘキサンの混合溶媒で固形化させ、ヘキサンで洗浄し、目的物３８ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｂｒ），２．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５７］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表２化合物番号３５）
工程Ａ
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
表題化合物は実施例１５６、工程Ａと同じ手法により、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンから中間体を得て引き続きニトロ基を還元することにより合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（６Ｈ，ｓ），２．２６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表２化合物番号３５）の調製
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣの手法により６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンおよびＮ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（６Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２−８．２０（７Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５８］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ジメチルアミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号３６）
工程Ａ
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
表題化合物は実施例１５６、工程Ａと同じ手法により２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよびジメチルアミンから中間体を得て引き続きニトロ基を還元することにより合成できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（６Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
工程Ｂ
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ジメチルアミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号３６）の調製
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンおよびＮ１，Ｎ１−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６１（６Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９９（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５９］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３７）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンおよび（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２２−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６０］
３−｛３−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号３８）
工程Ａ
３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物は実施例１４７、工程ＤおよびＥと同じ手法により、３−トリフルオロメチル−５−ニトロ安息香酸をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンでアミド化した後、接触還元することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３１（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
３−｛３−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号３８）の調製
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンおよび３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．４０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６１］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号３９）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．５４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６２］
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号４０）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１８（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２２−３．４２（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２９ （１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．０９−８．２０（１Ｈ，ｍ），９．３０ （１Ｈ， ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６３］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４１）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３５−７．９３（７Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．０３（２Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６４］
１−（４−ジメチルアミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４２）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６１（６Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．５０−７．９１（７Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．００（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６５］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号４３）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５３（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｍ），９．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６６］
１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４４）
工程Ａ
（９−｛４−［３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
表題化合物は実施例１５６、工程Ｂの手法により、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンをウレア化することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），７．６５−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６０６，６０８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
メチル−（９−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
（９−｛４−［３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル９００ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を１−プロパノール１０ｍＬ，ジイソプロピルエチルアミン６８０μＬに溶解し、カリウム（トリフルオロ）ビニルボレート３３０ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ），ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム７０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で７時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し、目的物６１８ｍｇ（７５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１７．１Ｈｚ），７．６０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
［９−（４−｛３−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
メチル−（９−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液２００μＬおよび３０％過酸化水素水４００μＬを加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し、目的物３９ｍｇ（３６％）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４４）の調製
表題化合物は実施例１５６工程Ｃと同じ手法により、［９−（４−｛３−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルをトリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６７］
１−（４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４５）
工程Ａ
（９−｛４−［３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
メチル−（９−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル３２４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ、水５ｍＬの混液に溶解し、０．１Ｍ四酸化オスミウム水溶液２００μＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム５１０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し目的物２４３ｍｇ（７５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），７．７０−７．８２（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
（９−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
（９−｛４−［３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し、目的物２４ｍｇ（９６％）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−（４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４５）の調製
表題化合物は実施例１５６工程Ｃと同じ手法により（９−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルをトリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６８］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４６）
（９−｛４−［３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに溶解し、酢酸１５μＬおよび１−メチルピペラジン２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製した。得られた中間体をトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解し、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、酢酸エチルでトリチュレーションすることで精製し、目的物２７．４ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６９］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表２化合物番号４７）
表題化合物は実施例１６８の手法で、モルホリンおよび（９−｛４−［３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルから調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４０（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６１（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７０］
１−（３−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４８）
工程Ａ
５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミンの調製
３，５−ジニトロベンゾトリフルオリド５００ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍＬ、メタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で２０時間攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮乾燥させた。３８０ｍｇ（１００％）茶褐色オイル状の目的物を得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １７７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン３７０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２５ｍＬ（３．１５ｍｍｏｌ）をジクロルメタンに溶かし氷浴で冷却する。トリフルオロ酢酸無水物０．２９３ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えその温度で１時間攪拌した。水に空け酢酸エチルで抽出しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１３８ｍｇ（２５％）の淡黄色オイル状の目的物を得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１,３−ジアミンの調製
Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド１５０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．０７６ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）、酢酸０．０５ｍＬをメタノール３ｍＬに溶解し、ナトリウムシアノボロヒドリド４７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解した。この溶液に飽和重曹１０ｍＬを加え、５０℃で２０時間加熱した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１００ｍｇ（８９％）の薄茶色オイル状の目的物を得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
１−（３−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４８）の調製
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により［９−（４−アミノ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９６（６Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），８，９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７１］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４９）
工程Ａ
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミンの調製
２−ジメチルアミノエタノール２５６ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム４２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した後、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間加熱した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層に１０％パラジウム炭素２０ｍｇ、メタノール２ｍＬを加え、常圧水素下、室温で１６時間攪拌した。ろ過の後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇ（９７％）黄色オイル状の目的物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（６Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７０−６．９０（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号４９）の調製
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンおよび４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３１（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ．ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７２］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−トリフルオロメチル］フェニル］ウレア（表２化合物番号５０）
表題化合物は実施例１７１と同じ手法により、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンより調製した４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンとウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７６（２Ｈ，ｂｒ），３．５８（４Ｈ，ｂｒ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７３］
１−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号５１）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミンを［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルとウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｂｒ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ）８．８０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７４］
１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号５２）
表題化合物は実施例１５６、工程ＢおよびＣと同じ手法により、［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミンをウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｂｒ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７５］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号５３）
表題化合物は実施例１７１と同じ手法により、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンより調製した４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルとウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｂｒ），３．５４（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７６］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−３−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号５４）
工程Ａ
３−（３−｛４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸ベンジル エステルの調製
［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０１．７ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）／ピリジン ９５．７μＬ（０．５９ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル １４３ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、氷冷下１時間半攪拌した。その反応溶液に、３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステル１９２．５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、還流下一昼夜攪拌した。反応溶液にジクロロメタン加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１−１：３）で精製することにより、目的物２２９．３ｍｇ（５９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（９Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．５１（９Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
３−（３−｛４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−プリン−９−イル］フェニル｝ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
３−（３−｛４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）プリン−９−イル］フェニル｝ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸ベンジル エステル２２９．３ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素２２ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。ろ過で触媒を除去し、減圧下溶媒留去することによって、目的物１８８．６ｍｇ（９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），１３．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
［９−（４−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの調製
３−（３−｛４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−プリン−９−イル］フェニル｝ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸６０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、オギザリルクロリド５４．９μＬ（０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、還流下１時間半攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）に溶解した。２−アミノ−１，３−プロパンジオール２８．７ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）の溶液に、先ほど調製したテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温にて１時間半攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１−５：１）で精製することにより、目的物４０．８ｍｇ（６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．２７（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−３−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号５４）の調製
［９−（４−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル４０．８ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）と水（６０μＬ）に溶解し、炭酸カリウム ４３．７ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間半攪拌した。反応溶液に水を加え、得られた固体を濾取し、減圧下乾燥させることにより、目的物３２ｍｇ（９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６９−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．１３−４．２９（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７７］
３−｛３−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号５５）
表題化合物は実施例１７６と同じ手法により３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルおよび６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンをウレア化、接触還元による脱ベンジル化、１−アミノ−２，３−プロパンジオールによるアミド化、最後にトリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７８］
３−｛３−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号５６）
表題化合物は実施例１７６と同じ手法により３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルおよび６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンをウレア化、接触還元による脱ベンジル化、２−アミノ−１，３−プロパンジオールによるアミド化、最後にトリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．７４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７９］
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号５７）
表題化合物は実施例１７６と同じ手法により、３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをウレア化、接触還元による脱ベンジル化、１−アミノ−２，３−プロパンジオールによるアミド化、最後にトリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１１−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８０］
３−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表２化合物番号５８）
表題化合物は実施例１７６と同じ手法により、３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをウレア化、接触還元による脱ベンジル化、２−モルホリン−４−イル−エチルアミンによるアミド化、最後にトリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．４８−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８１］
１−（４−ジメチルアミノメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号５９）
表題化合物は実施例１６８の手法で、ジメチルアミンおよび（９−｛４−［３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２３（６Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８２］
１−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号６０）
表題化合物は実施例１６８の手法で、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンおよび（９−｛４−［３−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８３］
１−［４−（６−アミノプリン−９−イル）−フェニル］−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号６１）
表題化合物は実施例１７１と同じ手法により、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよび４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンより調製した４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリンとウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６８（２Ｈ，ｂｒ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ），２．２０（３Ｈ，ｂｒ），４．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８４］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）−フェニル］−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号６２）
表題化合物は実施例１７１と同じ手法により、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよび４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンより調製した４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルとウレア化した後、トリフルオロ酢酸で脱保護することによって得ることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｂｒ），１．８９（２Ｈ，ｂｒ），２．２５（３Ｈ，ｂｒ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ），２．９９（３Ｈ，ｂｒ），４．５３（１Ｈ，ｂｒ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８５］
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号６８）
工程Ａ
３−トリフルオロメチル−４−ビニルアニリンの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン４．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール２０ｍｌ、水１０ｍｌおよびｔ−ブチルアミン５ｍｌに溶解しカリウム（トリフルオロ）ビニルボレート４．０ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・２ジクロロメタン錯体３００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、目的物２．４７５ｇ（７９％）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８４（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．９Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９、１７．１Ｈｚ），６．８８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
３−トリフルオロメチル−４−ビニルアニリン２．４７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下ボラン・ジメチルスルフィド錯体２．７５ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌおよび３０％過酸化水素水溶液３ｍｌを加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し目的物１．３ｇ（４８％）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
［９−（４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物は実施例１７６工程Ａと同様の手法により４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルより合成することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
メチル−［９−（４−｛３−［４−（２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［９−（４−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）２７０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間、さらに室温で３時間半攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し目的物１４０ｍｇ（４７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（９Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．６９（１Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号６８）の調製
メチル−［９−（４−｛３−［４−（２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、酢酸１０μｌおよび２Ｎジメチルアミン０．１ｍｌ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、逆層ＨＰＬＣ（和光純薬社製 ＣｏｍｂｉＯＤＳ ２８ｍｍＸ５０ｍｍ，０．０５％アセトニトリル−水，３０ｍｌ／ｍｉｎ）で目的物を生成した。目的物を含むフラクションを濃縮した後、メタノールに溶解しアミノシリカゲルＲ６６０３０Ｂ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社製）を加え中和した後，固体をろ過によって除き濃縮し表題化合物１５ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３６（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８５と同様の手法により以下に示す実施例１８６、１８７，２３０〜２３７の化合物は調製することができる。
［実施例１８６］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表２化合物番号６９）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（１２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８７］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７０）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３３−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８５と同様の手法により以下に示す実施例１８８〜１９０，２２７，２２８の化合物は５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンより調製することができる。
［実施例１８８］
１−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８９］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表２化合物番号７２）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ）７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９０］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７３）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３２（４Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．５９（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）９．０７（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９１］
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７４）
工程Ａ
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアルデヒドの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼン５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解しアリルアルコール３３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ），テトラブチルアンモニウムブロミド４３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム２．１ｍｇ（５ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン５２μＬ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下９０℃で２時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し目的物７８ｍｇ（７９％）を淡黄色オイルとして得た。
工程Ｂ
４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアルデヒド１００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し２Ｎジメチルアミンメタノール溶液４０５μＬ（０．８１ｍｍｏｌ），トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７１ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸１００μＬを加え室温で終夜攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮し得られた中間体をエタノール１０ｍｌに溶解し水素雰囲気下，１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）上２０時間攪拌した。触媒をろ過によって除き濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し目的物１０９ｍｇ（定量的）を淡黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７４）の調製
表題化合物は実施例１７６と同様の手法によりウレア化を行い、引き続きトリフルオロ酢酸による脱保護を行うことで得る事ができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６６−７．８４（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９１と同様の手法により実施例１９２〜１９５の化合物は調製することができる。
［実施例１９２］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表２化合物番号７５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６６−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９３］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７６）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．５９（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６６−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９４］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７７）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６６−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９５］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号７８）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６６−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９６］
１−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表２化合物番号８６）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により３−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２４（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９７］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表２化合物番号９１）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により３−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．８５（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９８］
１−［４−（６−アミノプリン−７−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表３化合物番号１）
工程Ａ
７−（４−アミノフェニル）−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７Ｈ−プリンの調製
表題化合物は実施例２９工程Ａの６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−プリンの調製の際の副生産物として得られる６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−プリンを実施例２９工程Ｂと同様の手順で還元することにより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９（１８Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−［４−（６−アミノプリン−７−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩（表３化合物番号１）の調製
表題化合物は実施例２９工程Ｃと同様の手順で調製した中間体を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で脱保護することにより調製する事ができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９９］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−７−イル）フェニル］ウレア塩酸塩（表３化合物番号２）
工程Ａ
［７−（４−アミノフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物は実施例３６で調製した［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製の際の副生産物として得られる［７−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例２９工程Ｂと同様の手順で還元することにより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１０（１８Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−７−イル）フェニル］ウレア塩酸塩（表３化合物番号２）の調製
表題化合物は実施例２９工程Ｃと同様の手順で調製した中間体を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で脱保護することにより調製する事ができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２００］
１−（７−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−プロピルウレア（表３化合物番号３）
表題化合物は実施例１１９と同様の手順で１−［４−（６−アミノプリン−７−イル）フェニル］−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア 塩酸塩より調製する事ができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７８（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０１］
１−［４−（６−アミノ−プリン−７−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４）
表題化合物は実施例１４７工程Ｇの手法により３−（メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび７−（４−アミノフェニル）−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７Ｈ−プリンをウレア化し、次いで酸で脱保護後、中和することにより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３８（８Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０２］
９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸 メチル エステル（表３化合物番号５）
表題化合物は実施例９２と類似の手法により６−シアノプリンより調製することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０３］
９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸（表３化合物番号６）
９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸メチルエステル４５ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え終夜室温で攪拌した。０．１Ｎ塩酸で反応液を中和後、析出した成生物を水洗し目的物３０ｍｇ（６９％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０４］
９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸 メチルアミド（表３化合物番号７）
９−｛４−［３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ウレイド］フェニル｝−９Ｈ−プリン−６−カルボン酸３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、４０％メチルアミン１０μＬ，ＨＡＴＵ１７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ），ＨＯＡｔ（０．１３ｍｍｏｌ），を加え終夜室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分配し有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し減圧下濃縮した。粗成生物を酢酸エチルから再結晶し目的物１６ｍｇ（５２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０５］
１−［４−（６−アミノ−プリン−７−イル）フェニル］−３−（３−ジメチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）ウレア（表３化合物番号８）
表題化合物は実施例１５１にて調製した３−（ジメチルアミノ）メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリンより実施例２０１と同様にして調製できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１８（６Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２０６］
３−｛３−［４−（６−アミノプリン−７−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表３化合物番号９）
表題化合物は実施例１６２にて調製した３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドより実施例２０１と同様にして調製できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３９−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４７（２Ｈ，ｍ），６．１２（２Ｈ，ｂｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０７］
１−［４−（６−アミノプリン−７−イル）フェニル］−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号１０）
表題化合物は実施例１６１にて調製した（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンより実施例２０１と同様にして調製できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｂｓ），２．５４（２Ｈ，ｂｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０８］
３−｛３−［４−（６−アミノプリン−９−イル）フェニル］ウレイド｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（表３化合物番号１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３９−２．５０（６Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す実施例２０９〜２１４，２１６〜２２６，２４３、２４６、２４７、２４８に示す化合物は実施例１６８と同様の方法により対応するアミンあるいはそのｔ−ブトキシカルボニル保護体より合成することができる。
［実施例２０９］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表３化合物番号１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．４２−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７４（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１０］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表３化合物番号１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．６４（４Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），８．３６−８．５７（６Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１１］
１−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５−２．３６（１０Ｈ，ｂｒ．），２．２９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１２］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表３化合物番号１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．６１−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．３２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１３］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表３化合物番号１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．５８（２Ｈ，ｓ），１．５８−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．５６−７．６３（６Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１４］
１−（４−（シクロヘキシルアミノ）メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．００（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０−７．８９（８Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１５］
１−（４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号１８）
表題化合物は実施例１にて調製した４−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）アニリンより実施例１４７工程Ｇと同様の手法を用いて合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７５（７Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１６］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表３化合物番号１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２１−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１７］
１−｛４−［（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６１（６Ｈ，ｓ），２．８３−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．５３−７．７８（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１８］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−｛４−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ウレア（表３化合物番号２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１９］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（ピペリジン−４−イルアミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２０］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表３化合物番号２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ），３．１０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．３４（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。

［実施例２２１］
１−｛４−［（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１１−２．０６（１１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．６１−７．７７（６Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２２］
１−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２５）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２３］
１−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４１−３．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．５５−７．９１（７Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２４］
１−（４−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチルアミノ］−メチル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４７（６Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．６１−７．７８（６Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２５］
１−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．３７（１Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２６］
１−（４−｛［（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−メチルアミノ］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７（６Ｈ，ｓ），２．９９−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），７．６１−７．７６（６Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２７］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５０（４Ｈ，ｍ），２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）９．０８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２８］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０（４Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）９．０６（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２９］
１−［４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３２）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）
［実施例２３０］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．８９（６Ｈ，ｍ），２．９５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３１］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８３−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９３（６Ｈ，ｍ），２．９９−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３２］
１−｛４−［２−（シクロヘキシル−メチルアミノ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３３］
１−（４−｛２−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）−メチルアミノ］−エチル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５１（６Ｈ，ｓ），２．６４−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３４］
１−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），２．６１−３．２４（１３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３５］
１−（４−｛２−［（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−メチルアミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，ｓ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３６］
１−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０−２．７２（１０Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３７］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．５５−２．６８（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３８］
１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４１）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｍ）．４．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３９］
１−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４２）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４０］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４３）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４１］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４４）
表題化合物は実施例１７１と同様の手法により２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０１（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ）．３．９０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４２］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４５）
表題化合物は実施例１９１と同様の手法により５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼンより調製することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．８３（６Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）９．０６（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４３］
１−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．０３−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７２（６Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４４］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４７）
工程Ａ
４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル）ピリジンの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼン１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し４−エチニルピリジン０．５０２ｇ（３．７ｍｍｏｌ），ヨウ化銅４３ｍｇ（３ｍｏｌ％），ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７８ｍｇ（３ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン２．０６ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下５０℃で終夜攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し目的物１．３ｇ（定量的）を淡黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル）ピリジン１．３ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素１００ｍｇ上で水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。触媒をろ過によって除き、濃縮した残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し目的物１．０ｇ（８５％）を淡黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｃ
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４７）の調製
表題化合物は実施例１７６工程Ａと同様の手法により４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをウレア化し次いでトリフルオロ酢酸で脱保護することにより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９０−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．７７（８Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．６０（３Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４５］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４８）
表題化合物は実施例１９１と同様の手法により５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼンより調製することができる。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４６］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−［４−（４−ペンタノイル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表３化合物番号４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４７］
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４８］
１−｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−［４−（６−メチルアミノ−プリン−９−イル）フェニル］ウレア（表３化合物番号５１）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（９Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．６０−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４９］
１−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）フェニル］−３−（４−ピリジン−４−イルメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（表３化合物番号５２）
工程Ａ
１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン３．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解し２，５−ヘキサンジオン２．０６ｇ（１８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し目的物４．６６ｇ（９７％）を淡黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−４−イル−メタノールの調製
１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール１．０８ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の無水エーテル１２ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム１．４ｍｌ（テトラヒドロフラン溶液、２．４４Ｍ、）を−６０℃で加え、１時間攪拌した。次いで４−ホルミルピリジン３５０ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを−６０℃で加え、１時間かけて室温に昇温しながら攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し７５４ｍｇ（６６％）を淡黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピリジンの調製
［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−４−イル−メタノール２８７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液にチオカルボニルジイミダゾール４５０ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮した後シリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製し３７１ｍｇ（９８％）のチオカルボニル中間体を得た。この中間体２５４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍｌ溶液にトリｎ−ブチルチンヒドリド４５４ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮した後シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的物２３４ｍｇ（８７％）を得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｄ
４−（ピリジン−４−イル）メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
４−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピリジン２２７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液に塩酸ヒドロキシルアミン１９１ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２００μＬを加え、１８時間還流攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的物１４４ｍｇ（８３％）を淡黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｅ
表題化合物は実施例１７６工程Ａと同様の手法により４−（ピリジン−４−イル）メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをウレア化し次いでトリフルオロ酢酸で脱保護することにより合成することができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．００（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．８７（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．６０（３Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２５０］Ｎ−メチル−３−（４−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）−フェニル］ウレイド｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（表３化合物番号５３）
工程Ａ
（Ｅ）−３−（４−ニトロ−２−トリフルオロ−フェニル）アクリル酸 エチルエステルの合成
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼン１．０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解しアクリル酸エチル４５０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム８２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し目的物５００ｍｇ（４９％）を淡黄色オイルとして得た。
工程Ｂ
３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸エチルエステルの調製
（Ｅ）−３−（４−ニトロ−２−トリフルオロ−フェニル）アクリル酸 エチルエステル１００ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。触媒をろ過によって除き反応液を減圧濃縮し目的物９０ｍｇ（９５％）を淡黄色オイルとして得た。
工程Ｃ
Ｎ−メチル−３−（４−｛３−［４−（６−（メチルアミノ）プリン−９−イル）−フェニル］ウレイド｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（表３化合物番号５３）の調製
表題化合物は実施例１７６工程Ａと同様の手法により３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸エチルエステルおよび［９−（４−アミノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをウレア化する。次いでエステル中間体を実施例２０３と同様の手法で水酸化リチウムによるアルカリ加水分解する。得られた酸を実施例１７６工程Ｃと同様の手法によりアミド化した後にトリフルオロ酢酸により脱保護する事によって得る事ができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７０−７．８９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例Ｂ−1］
ＲＡＦ−１酵素阻害試験
本発明に関する化合物、および下記の公知化合物（ＢＡＹ ４３−９００６）に関し、Ｒａｆ−１阻害活性を測定した。酵素反応は、組換えＲａｆ−１蛋白質による組換えＭＥＫ１蛋白質への３３Ｐ−リン酸の取り込みにて測定した。種々の濃度の本発明に関する化合物、化合物ＢＡＹ４３−９００６のジメチルスルホキシド溶液を含む５０μＬの反応液を調製し（反応液は最終濃度として、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）、１ｍＭジチオスレイトール、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭフッ化カリウム、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１２５８０Ｂｑの３３Ｐ−ＡＴＰを含む）、および２μｇのＧＳＴ−ＭＥＫ１と２５ｎｇの活性化型ＧＳＴ−Ｒａｆ−１を含む）、４５分間、３０℃での保温後、反応液の二倍容の１００％三塩化酢酸を加え、蛋白質成分を沈殿させた。沈殿物をガラスフィルター上に回収し、回収物の放射活性を測定することにより活性を測定した。被験化合物を含まない対照に対する阻害率より、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
なお、化合物ＢＡＹ４３−９００６は、ＷＯ００／４２０１２の記載（実施例４１）に基づいて調製した。Ｒａｆ−１阻害活性測定の結果を表４−１〜表４−３に示す。
表４−１〜表４−３に記載したように、本発明に関する化合物群は、Ｒａｆ−１酵素阻害活性を有する。
［実施例Ｂ−２］
細胞増殖阻害試験
本発明に関する化合物、および公知化合物（ＢＡＹ ４３−９００６）に関し、細胞増殖阻害活性を測定した。
被験化合物はジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ｃａ２＋，Ｍｇ２＋不含リン酸緩衝生理食塩水で５０倍希釈し、その２０μＬを９６穴プレートに分注した。ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６は、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地に１０％牛胎児血清を添加した培地で、ＶＥＧＦ非依存的なヒトさい帯静脈血管内皮細胞（Human umbilical vein endothelial cell; HUVEC、Clonetics社より購入）増殖阻害の測定の場合は、ＰＲＭＩ１６４０培地に１０％牛胎児血清、３０μｇ／ｍＬ血管内皮細胞成長培養助剤、５０μｇ／ｍＬヘパリンを添加した培地、ＶＥＧＦ依存的なＨＵＶＥＣ増殖阻害の測定の場合は、ＰＲＭＩ１６４０培地に１０％牛胎児血清および２０ｎｇ／ｍＬ ＶＥＧＦを添加した培地で、それぞれの３０００細胞／１８０μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに１ウェルあたり１８０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。７２時間後、２０μＬのＷＳＴ−８（ＨＣＴ１１６、同仁）又はＷＳＴ−１（ＨＵＶＥＣ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を各ウェルに添加し、４５０ ｎｍの吸光度（対象波長：６５０ｎｍ）を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
本発明の化合物群の代表例に関して、ＨＣＩ１１６および、ＨＵＶＥＣ（ＶＥＧＦ非依存的および依存的増殖）、のＩＣ５０値を表５−１〜表５−３に示す。
表５−１〜表５−３に記載したように、本発明に関する化合物群は、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６の増殖阻害活性を有する。また、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に対し、増殖阻害活性を有する。
［実施例Ｂ−３］
抗腫瘍試験
本発明に関する化合物、および公知化合物（ＢＡＹ４３−９００６）に関し、細胞増殖阻害活性を測定した。
ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６の細胞懸濁液をハンクス液にて調製し、その５．０ｘ１０６個を雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスそ頚部皮下に移植した。腫瘍体積が２００〜２５０ｍｍ３に達したときより、被験化合物を１日１回、５日間、経口投与した。腫瘍体積は、０．５ｘ短径２ｘ長径の計算式にて算出し、腫瘍増殖阻害率は、対照群の腫瘍増殖に対する被験化合物投与群の腫瘍増殖より算出した。抗腫瘍試験における投与量、最終投与日における腫瘍増殖阻害率および投与後７日目における体重減少率を表６−１および表６−２に示す。
表６−１および表６−２に記載したように、本発明に関する化合物群は抗腫瘍活性を有しており、また体重減少率が少ない安全な化合物である。
［実施例Ｂ−４］
[模擬空腹時胆汁入り腸液への溶解性の測定法]
９６穴プレートに本発明に関する化合物、化合物ＢＡＹ４３−９００６のジメチルスルホキシド溶液をそれぞれ２μＬずつ分注し、模擬空腹時胆汁入り腸液（ｐＨ６．５）を２００μＬずつ加え３７℃で２０時間振とうした。溶液をメンブランフィルターにて濾過し、濾液１０１μＬをＵＶプレートに移し、エタノール：水の２：１混液を１００μＬ加えた。一方スタンダードとしてジメチルスルホキシド溶液２μＬに、ジメチルスルホキシド４μＬ、エタノール４００μＬ、水２００μＬを加えた溶液を１０１μＬずつＵＶプレートに移し模擬空腹時胆汁入り腸液（ｐＨ６．５）を１００μＬずつ加えた。溶解度の算出は下式で行った。
溶解度＝（試料溶液の吸光度−ブランク）／（スタンダード溶液の吸光度−ブランク）×１６５μＭ
（１６５μＭは標準溶液の濃度）
［模擬空腹時胆汁入り腸液組成］
Ｅ．Ｇａｌｉａら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９８，６９８ページに準拠して調製した。
タウロコール酸１６１ｍｇ，Ｌ−α−ホスファチジルコリン５９ｍｇ，りん酸二水素カリウム０．３９ｇ，塩化カリウム０．７７ｇを水で約９０ｍＬを加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ ６．５に調節後、１００ｍＬに希釈し、メンブランフィルターにて濾過した。
本発明の化合物群の代表例に関しての値を表７−１〜表７−３に示す。
表７−１〜表７−３に記載したように、本発明に関する化合物群は模擬空腹時胆汁入り腸液における溶解性に優れている。

Claims (11)

  1. 式（１）：
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、および１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＲｆＲｇ、−ＣＯＮＲｆＲｇ、−ＣＨ＝ＮＯＲｅ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基およびＣ１−Ｃ６アルキル基（当該アルキル基及びアルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および−ＮＲｆＲｇから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、および−Ｔ−（ＣＨ２）ｋ−Ｖから選択され、
    ここで、Ｒｅは、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および−ＮＲｈＲｉから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され、
    ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基（ここで当該アルキル基およびアルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子および−ＮＲｈＲｉから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され、
    ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）から選択され、または
    ＲｆとＲｇおよびＲｈとＲｉは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよく；
    Ｔは酸素原子または単結合であり；ｋは０〜４で選択される整数であり；
    Ｖは、１またはそれ以上のＹ３で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され；
    Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、および−Ｏ（ＣＨＲ１１）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２から選択され；
    ここでＲ１１は水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ１２はピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、またはモノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基であり；
    Ｑは、下式：
    の基であり；ここでＧ１はＣ−Ｙ２またはＮであり；
    環Ａはベンゼン環または５〜６員不飽和ヘテロ環であり；当該ヘテロ環に含まれる窒素原子はＮ−オキシドであってもよく；当該環Ａは、同一または異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されていてもよく；
    Ｙ １ は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノおよびジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基から選択され；
    Ｙ ２ は、水素原子であり；
    Ｗは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（−Ｒｃ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ］［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ’］、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（−Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］［Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ’］、−Ｎ（−Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）（ＳＯ２Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＯＲｄ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、１もしくはそれ以上のＹ３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１もしくはそれ以上のＹ３で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルケニル基、１もしくはそれ以上のＹ３で置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキニル基、１もしくはそれ以上のＹ３で置換されていてもよいアリール基、または１もしくはそれ以上のＹ３で置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
    Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、−［（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ］ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、アリール基、ヘテロアリール基、および含窒素ヘテロシクリル基（当該ヘテロシクリル基は窒素原子上をＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）から選択され；または
    ＲａおよびＲｂ、Ｒａ’およびＲｂ’、ＲａおよびＲｄ、ＲａおよびＲａ’、ＲａおよびＲｃ、ＲｃおよびＲｃ’ならびにＲｄおよびＲａ’は、それらの結合位置において閉環することにより、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよく；
    Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、およびＲｄ’は、Ｙ３から選択される同一または異なっていてもよい１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
    ｍは０〜２から選択される整数であり、ｎは１〜４から選択される整数であり；
    Ｙ３は、ハロゲン原子、−ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−Ｎ（−Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｎ（−Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｓ−Ｒｚ、−ＳＯ−Ｒｚ、−ＳＯ２−Ｒｚ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝ＮＯＲｚ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｘ）Ｒｚ、−［Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）］ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（−Ｒｘ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒｙ、Ｒｙ’、Ｒｚは、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
    ＲｘおよびＲｙ、ＲｘおよびＲｘ’、ＲｘおよびＲｚ、ならびにＲｚおよびＲｘ’は、それらの結合位置において閉環することにより、飽和または不飽和５〜６員ヘテロ環を形成してもよい］
    で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. Ｒ２が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  3. Ｑが、同一もしくは異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されていてもよい式：
    から選択される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  4. Ｑが、同一もしくは異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されていてもよい式：
    から選択される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  5. Ｑが、同一もしくは異なってもよい１〜３の置換基Ｗで置換されていてもよい式：
    から選択される基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  6. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、およびトリフルオロメチル基から選択され；
    Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
    Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に、水素原子、および水酸基から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  7. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１またはそれ以上の水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基および−Ｔ−（ＣＨ２）ｋ―Ｖから選択され；
    Ｔが酸素原子または単結合であり；ｋは０〜４で選択される整数であり；
    Ｖが、５〜６員ヘテロシクリル基であり、当該ヘテロシクリル基は、水酸基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  8. Ｒａｆ阻害作用ならびに血管新生阻害作用を有し、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の治療のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容しうる塩。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するＲａｆ阻害または血管新生阻害剤。
  11. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、および糖尿病から選択される疾患の予防もしくは治療剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN102417508A (zh) 2003-07-14 2012-04-18 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AU2011253934C1 (en) * 2004-06-17 2013-08-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
AU2005264988B2 (en) 2004-06-17 2011-09-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
DE102005017259A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Purinderivate
US8299252B2 (en) 2005-08-05 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrazolopyridine and pyrrolopyridine multikinase inhibitors
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
CA2640013A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
CA2672172C (en) 2006-12-22 2016-05-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
GB0706932D0 (en) * 2007-04-10 2007-05-16 Univ London Pharmacy Ureylene derivatives
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2141166A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-06 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Adenine receptor ligands
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
CA2846496C (en) * 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
MX2015011428A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
JP2017517552A (ja) 2014-06-13 2017-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤耐性の治療及び防止方法
RS58813B1 (sr) * 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
US20170252350A1 (en) 2016-03-03 2017-09-07 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
CN107176951A (zh) 2016-03-11 2017-09-19 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
JP2020507611A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法
CA3057978A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 The Regents Of The University Of California Compositions and method of treating cancer
WO2020176501A1 (en) * 2019-02-25 2020-09-03 Albert Einstein College Of Medicine Compounds useful for inhibiting raf dimers

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
JP2003509427A (ja) * 1999-09-17 2003-03-11 アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー 治療剤としてのキナーゼ阻害剤
WO2003032989A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
JP2003526613A (ja) * 1999-01-13 2003-09-09 バイエル コーポレイション ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
WO2005042495A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
ES2151467T3 (es) 1997-05-23 2005-03-01 Bayer Corporation Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras.
AU7585598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
DE1049664T1 (de) 1997-12-22 2001-05-03 Bayer Ag Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
CA2315717C (en) 1997-12-22 2011-02-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
CA2315715C (en) 1997-12-22 2010-06-22 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
TR200002617T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Aril ve heteroaril sübstitüentli heterosiklik üreler kullanılarak RAF kinazın inhibe edilmesi
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
PL204856B1 (pl) 1999-01-22 2010-02-26 Kirin Pharma Kk Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
JP2004504319A (ja) 2000-07-17 2004-02-12 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ４−フェニルピペリジン誘導体の新規製造方法
AU2001295986B2 (en) 2000-10-20 2006-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
US7238813B2 (en) 2000-11-29 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2443950C (en) 2001-04-20 2011-10-18 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
MXPA03009662A (es) 2001-04-27 2004-12-06 Kirin Brewery Derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen grupos azolilo.
WO2002092576A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP4459619B2 (ja) * 2001-10-02 2010-04-28 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化合物
MEP36208A (en) 2001-12-03 2011-02-10 Bayer Corp Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
CA2475703C (en) 2002-02-11 2016-12-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
AU2003210969A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
MXPA04009541A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Chiron Corp Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de cinasa raf.
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
JP2003526613A (ja) * 1999-01-13 2003-09-09 バイエル コーポレイション ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
JP2003509427A (ja) * 1999-09-17 2003-03-11 アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー 治療剤としてのキナーゼ阻害剤
WO2003032989A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
WO2005042495A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity

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