EA018663B1 - Способ получения производного дигидроптеридинона - Google Patents

Способ получения производного дигидроптеридинона Download PDF

Info

Publication number
EA018663B1
EA018663B1 EA201100638A EA201100638A EA018663B1 EA 018663 B1 EA018663 B1 EA 018663B1 EA 201100638 A EA201100638 A EA 201100638A EA 201100638 A EA201100638 A EA 201100638A EA 018663 B1 EA018663 B1 EA 018663B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
methyl
cyclopropylmethyl
trans
Prior art date
Application number
EA201100638A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100638A1 (ru
Inventor
Маттиас Грауерт
Гюнтер Линц
Рольф Шмид
Петер Зигер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201100638A1 publication Critical patent/EA201100638A1/ru
Publication of EA018663B1 publication Critical patent/EA018663B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ получения производного дигидроптеридиона, а именно соединения N-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7R)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибенза-мида.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения производного дигидроптеридиона. а именно соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.
Уровень техники
В предшествующем уровне техники уже известен целый ряд производных дигидроптеридиона. Так, например, в заявках на международные патенты АО 03/020722 и АО 2004/076454 описаны производные дигидроптеридиона, способ их получения и их применение в фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с активностью специфичных киназ клеточного цикла и характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток.
Соединение Х-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамид и способ его получения, в частности, раскрыты в АО 2004/076454.
Однако в указанных выше заявках не описаны какие-либо конкретные соли и кристаллические формы каких-либо указанных в них соединений.
Хотя фармакологически ценные характеристики производных дигидроптеридинона, раскрытые в данной области техники и указанные выше являются основной предпосылкой для эффективного применения соединений в качестве фармацевтических композиций, в любом случае активное вещество должно удовлетворять дополнительным требованиям, чтобы его можно было применять в качестве лекарственного средства. Соответствующие параметры в значительной степени связаны с физико-химической природой активного вещества. Поэтому сохраняется необходимость в новых солях и кристаллических формах активных веществ, которые можно было бы эффективно применять для введения пациентам и которые являются чистыми и высококристалличными, так чтобы они полностью соответствовали действующим фармацевтическим требованиям и спецификациям.
Предпочтительно, чтобы такие соединения можно было легко получить и чтобы они обладали удовлетворительными объемными характеристиками. Примерами объемных характеристик, которые должны быть удовлетворительными, являются времена сушки, фильтруемость, растворимость, характеристическая скорость растворения, стабильность в целом и в особенности термическая стабильность и гигроскопичность.
Также предпочтительно, чтобы в использующейся фармацевтической композиции не было продуктов разложения, поскольку если в фармацевтической композиции содержатся продукты разложения, то содержание активного вещества в фармацевтическом препарате может быть меньше указанного.
Другим критически важным регулируемым параметром является гигроскопичность, поскольку поглощение влаги уменьшает содержание фармацевтически активного вещества вследствие увеличения массы, обусловленного поглощением воды. Фармацевтические композиции, склонные поглощать влагу, при хранении необходимо защищать от влаги, например, путем прибавления подходящих осушающих агентов или путем хранения лекарственного средства в среде, в которой оно защищено от влаги. Кроме того, поглощение влаги может уменьшить содержание фармацевтически активного вещества во время приготовления, если на незащищенное каким-либо образом от воздействия влаги фармацевтическое вещество воздействует окружающая среда. Поэтому предпочтительно, чтобы гигроскопичность фармацевтически активного вещества была тщательно исследована и по возможности также стабилизирована.
Поскольку для обеспечения воспроизводимого содержания активного вещества в препарате важна кристаллическая модификация, необходимо по возможности исследовать все существующие полиморфные формы активного вещества, содержащиеся в кристаллической форме. Если существуют различные полиморфные модификации активного вещества, то необходимо соблюдать осторожность и убедиться в том, что кристаллическая модификация вещества остается неизмененной в приготовленном из него фармацевтическом препарате. В противном случае изменение может оказать неблагоприятное воздействие на воспроизводимость активности лекарственного средства. С этой точки зрения предпочтительны активные вещества, характеризующиеся лишь незначительным полиморфизмом.
Также предпочтительны уменьшенные содержания органических растворителей в кристаллической решетке, отчасти вследствие возможной токсичности растворителя для реципиента.
Другим критерием, который может быть чрезвычайно важным при некоторых обстоятельствах в зависимости от выбора препарата или технологии изготовления, является растворимость активного вещества. Например, если готовят фармацевтические растворы (например, для вливания), то важно, чтобы активное вещество было в достаточной степени растворимо в физиологически приемлемых растворителях. Для лекарственных средств, которые вводят перорально, обычно весьма важно, чтобы активное вещество было в достаточной степени растворимым и биологически доступным.
Кроме того, способ получения такого соединения также должен быть удобным для применения в промышленном масштабе.
Поэтому примерами параметров, которые необходимо регулировать, являются, но не ограничиваются только ими, стабильность исходного вещества при различных условиях окружающей среды, стабильность во время приготовления фармацевтического препарата и стабильность в готовых композициях лекарственного средства.
- 1 018663
Поэтому фармацевтически активное вещество, применяющееся для приготовления фармацевтических композиций, должно обладать высокой стабильностью, которая сохраняется при всех условиях воздействия окружающей среды.
Краткое изложение сущности изобретения
Объектом настоящего изобретения является улучшенный способ получения соединения Ы-[транс-4[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6.7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.
Подробное описание изобретения
Как уже отмечено выше в настоящем изобретении, соединение Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамид и способ его получения, в частности, раскрыты в \УО 2004/076454. Для ознакомления с подробным описанием способа получения этого соединения дается ссылка на указанную заявку.
Альтернативный способ получения этого соединения описан ниже.
Использованные аббревиатуры
ТСХ - тонкослойная хроматография
ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия
ТГ - термогравиметрия.
Исходные вещества, транс-4-аминоциклогексанол 10, 3-метокси-4-нитробензойная кислота 2, Ν(циклопропилметил)пиперазин 12с и 4-ацетамидоциклогексанон 18 являются известными соединениями, которые имеются в продаже.
Этот способ является сходящимся и включает следующие стадии:
(ΐ) синтез соединения формулы 15с
(ίί) синтез соединения формулы 16
и (ш) реакцию соединения формулы 15с с соединением формулы 16.
Ниже описаны синтез соединения формулы 15с и синтез соединения формулы 16. (ΐ) Синтез соединения формулы 15с
260 г (1,32 моль) 3-Метокси-4-нитробензойной кислоты 2 помещают в 1,5 л толуола. 300 мл толуола отгоняют. К остатку прибавляют 5 мл диметилформамида и к ним по каплям прибавляют 123 мл (1,7 моль) тионилхлорида. Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении в роторном испарителе. Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и по каплям прибавляют к суспензии 202 г (1,33 моль) транс-4аминоциклогексанола 10 в 1,5 л тетрагидрофурана и 1,38 л 30% раствора карбоната калия, так чтобы температура поддерживалась равной от 5 до 13°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С и прибавляют 5 л деминерализованной воды. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают деминерализованной водой. Твердое вещество сушат при 70°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Получают 380 г (98% от теоретического выхода) продукта 11.
ТСХ (метиленхлорид/этанол = 9:1) К = 0,47
- 2 018663
г Тонкоизмельченного порошкообразного гидрата хлорида рутения (III) прибавляют к 185 г (0,63 моль) 11 и 234 г Ν-метилморфолин-Ы-оксида в 1,8 л ацетонитрила и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. При пониженном давлении выпаривают 1,6 л ацетонитрила. К остатку прибавляют 1,5 л деминерализованной воды и суспензию охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают большим количеством деминерализованной воды. Твердое вещество сушат при 70°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Получают 168 г (91% от теоретического выхода) продукта 13.
ТСХ (метиленхлорид/этанол = 9:1) К£ = 0,64
112 г (383 ммоль) продукта 13, 108 г (770 ммоль) Ы-(циклопропилметил)пиперазина 12с и 4,5 мл метансульфоновой кислоты в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием устройства для отделения воды (отделяют примерно 76 мл воды). При пониженном давлении выпаривают 900 мл толуола и остаток суспендируют в 1,2 л этанола. К этой суспензии при температуре, равной от 15 до 25°С, в течение 1 ч порциями прибавляют 15 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 20°С и прибавляют еще 4 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 ч при 20°С. При пониженном давлении выпаривают 650 мл этанола. Прибавляют 2 л деминерализованной воды и 300 мл циклогексана. Смесь охлаждают до 5°С и суспензию фильтруют с отсасыванием.
Остаток растворяют в 1 н. хлористо-водородной кислоте. Прибавляют 5 г активированного древесного угля и смесь фильтруют с отсасыванием. К фильтрату прибавляют 400 мл трет-бутилметилового эфира и его подщелачивают раствором аммиака. Его охлаждают до 4°С, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают деминерализованной водой. Остаток кипятят с обратным холодильником в 400 мл трет-бутилметилового эфира. Его охлаждают, твердое вещество фильтруют с отсасыванием и промывают трет-бутилметиловым эфиром. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 73 г (46% от теоретического выхода) продукта 14с. ТСХ (метиленхлорид/этанол = 9:1) К(= 0,2.
Соединение 14с альтернативно также можно получить по следующей методике.
г (142 ммоль) 4-Ацетамидоциклогексанона 18, 39,7 г (283 ммоль) Νниклопропилметилпиперазина 12с и 0,71 мл метансульфоновой кислоты в 175 мл толуола кипятят с обратным холодильником с использованием устройства для отделения воды, пока не прекращается осаждение воды. Смеси дают охладиться и при 50°С прибавляют 175 мл этанола и полученную смесь охлаждают до 20°С. При энергичном перемешивании порциями прибавляют 5,37 г (142 ммоль) борогидрида натрия и смесь перемешивают в течение 16 ч при 20°С. К реакционной смеси по каплям прибавляют 200 мл 4 н. хлористо-водородной кислоты. При пониженном давлении выпаривают 200 мл растворителя. К остатку прибавляют 100 мл насыщенного раствора карбоната калия и 200 мл метилизобутилкетона. Двухфазную смесь охлаждают до 5°С при энергичном перемешивании. Продукт фильтруют с отсасыванием и растворяют при температуре кипения в 90 мл метилизобутилкетона. После прибавления активированного угля смесь фильтруют в горячем состоянии. Смеси дают охладиться и осадок удаляют путем фильтрования с отсасыванием. После сушки получают 16,2 г (41% от теоретического выхода) трансизомера соединения 19).
ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак = 9:1:0,1) К£ = 0,39
- 3 018663
Раствор 44 г (157 ммоль) продукта 19 в 500 мл 24% хлористо-водородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 700 мл изопропанола. Осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафу. 54,7 г продукта 20 получают в виде тригидрохлорида (содержит 5% воды).
г (90,4 ммоль) 3-Метокси-4-нитробензойной кислоты 2 суспендируют в 80 мл толуола. Прибавляют 0,5 мл диметилформамида и 16 г (134 ммоль) тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении и неочищенный хлорангидрид кислоты растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Раствор по каплям прибавляют к суспензии 18,7 г (94,9 ммоль, 95%) тригидрохлорида 20 и 49 г (397 ммоль) диизопропилэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана при охлаждении в бане со льдом. Для проверки завершения реакции используют ТСХ. После завершения реакции к суспензии прибавляют воду и значение рН доводят до 10 путем прибавления раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным рассолом. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют тетрагидрофураном. Объединенные органические фазы концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток кипятят с обратным холодильником в 300 мл трет-бутилметилового эфира. Смеси дают охладиться до 20°С и осадок отфильтровывают с отсасыванием. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 45°С получают 31,3 г (83% от теоретического выхода) продукта 14с.
Раствор 72,5 г (174 ммоль) продукта 14с в 700 мл метанола и 145 мл диметилформамида гидрируют в присутствии 10 г никеля Ренея при температуре, равной 20°С, и при давлении водорода, равном 50 фунт-сила/дюйм2 Катализатор отфильтровывают и метанол выпаривают при пониженном давлении. К остатку прибавляют 500 мл деминерализованной воды и суспензию охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают деминерализованной водой. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 60,5 г (90% от теоретического выхода) продукта 15с.
ГСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак = 9:1:0,1) К£ = 0,58 (ίί) Синтез соединения формулы 16.
Синтез 2-хлор-7-этил-7,8-дигидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-(7К)-6(5Н)-птеридинона 16 в целом описан в \¥О 2004/076454, на который дается ссылка.
Настоящее изобретение относится к альтернативному пути синтеза 2-хлор-7-этил-7,8-дигидро-5метил-8-(1-метилэтил)-(7К)-6(5Н)-птеридинона 16, который описан ниже.
Следующие исходные вещества являются известными и имеются в продаже: (К)-2-аминомасляная кислота 21 и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин 5.
22
Суспензию 25 г (242 ммоль) (К)-2-аминомасляной кислоты 21 и 32 мл (290 ммоль) триметилортоформиата в 150 мл метанола нагревают до 50°С. При этой температуре в течение 30 мин прибавляют 26,5 мл (364 ммоль) тионилхлорида. Во время выделения газа температура повышается до 60°С. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Отгоняют 125 мл метанола и прибавляют 100 мл толуола. 75 мл растворителя удаляют путем отгонки. Суспензию 77 г (364 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия в 175 мл толуола прибавляют к реакционной смеси при 60°С. При 40°С прибавляют 22 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении прибавляют 73 мл аммиака (25%). После прибавления 50 мл деминерализованной воды смесь нагревают до 50°С. Органическую фазу отделяют и промывают деминерализованной водой. Прибавляют 24 мл 10М раствора хлорида водорода в этаноле. 125 мл растворителя удаляют путем отгонки. Прибав
- 4 018663 ляют 175 мл тетрагидрофурана и суспензию охлаждают до 2°С. Суспензию фильтруют с отсасыванием и промывают холодным тетрагидрофураном. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 42,9 г (90% от теоретического выхода) продукта 22 в виде гидрохлорида.
9,3 мл 50% водного раствора гидроксида натрия при перемешивании прибавляют к смеси 33,3 г (170 ммоль) гидрохлорида 22 в 60 мл циклогексана и 60 мл деминерализованной воды. Водную фазу отделяют и органическую фазу при кипячении с обратным холодильником по каплям прибавляют к суспензии 30 г (1 55 ммоль) 5 и 52 г (619 ммоль) гидрокарбоната натрия в 230 мл циклогексана. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч с использованием устройства для отделения воды для удаления образовавшейся воды. Отгоняют 75 мл растворителя. При 75°С суспензию фильтруют с отсасыванием для удаления солей. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 240 мл 2-пропанола и еще раз отгоняют 90 мл растворителя. Раствор медленно охлаждают до 2°С. Суспензию фильтруют с отсасыванием и промывают холодным 2-пропанолом. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 38,9 г (79% от теоретического выхода) продукта 23.
Липофильные растворители, такие как, например, циклогексан, метилциклогексан, толуол и их смеси являются особенно подходящими для обеспечения высокой региоселективности в реакции нуклеофильного замещения с соединением 5.
г 23 в 375 мл тетрагидрофурана гидрируют в присутствии 5 г платины на угле (5%) при давлении водорода, равном 3 бар, и при 35°С до прекращения потребления водорода. Прибавляют 2,5 г ванадилацетилацетоната и гидрирование продолжают. Суспензию фильтруют для удаления катализаторов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 150 мл 2-пропанола и кипятят с обратным холодильником. Прибавляют 300 мл деминерализованной воды. Суспензию медленно охлаждают до 2°С. Суспензию фильтруют с отсасыванием и промывают холодной смесью 2-пропанола и деминерализованной воды. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 36 г (90% от теоретического выхода) продукта 24.
I
16
Суспензию 7 г (27,5 ммоль) продукта 25 и 5,7 г (41 ммоль) карбоната калия в 30 мл диметилкарбонат нагревают при 130°С в автоклаве в течение 5 ч. Смеси дают охладиться и при перемешивании прибавляют 25 мл деминерализованной воды и 15 мл этилацетата. Органическую фазу отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют смесь 25 мл этанола и 45 мл деминерализованной воды и нагревают до 60°С. Раствору дают охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают смесью деминерализованной воды и этанола (2:1). Продукт сушат при 50°С в вакуумном сушильном шкафу. Получают 6 г (82% от теоретического выхода) продукта 16.
(ΐϋ) Реакция соединения формулы 15с с соединением формулы 16
15с Ιέ (I)
Раствор 23 г (59,5 ммоль) соединения 15с, 16,8 г (62,5 ммоль) 2-хлор-7-этил-7,8-дигидро-5-метил-8(1-метилэтил)-(7Е)-6(5Н)-птеридинона 16 и 28,3 г (149 ммоль) гидрата пара-толуолсульфоновой кислоты в 350 мл 2-метил-4-пентанола кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч с использованием устройства для отделения воды. После прибавления 1 г соединения 16 смесь кипятят с обратным холодиль
- 5 018663 ником в течение еще 2 ч. Отгоняют 300 мл растворителя и вязкому маслу дают охладиться до 60°С. Прибавляют 300 мл метиленхлорида и 300 мл деминерализованной воды и значение рН повышают до 9 путем прибавления примерно 20 мл 10 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу дважды промывают деминерализованной водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют при 65°С в 200 мл этилацетата. Смеси дают медленно охладиться до 20°С, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают холодным этилацетатом. После сушки при 60°С в вакуумном сушильном шкафу получают 24,4 г (66% от теоретического выхода) продукта (I) (температура плавления = 182°С, ДСК: 10 К/мин, дополнительные эндотермические эффекты на диаграмме ДСК до плавления).
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I)
характеризующийся тем, что соединение формулы 15с
вводят в реакцию с соединением формулы 16
I
С1
в котором соединение формулы 16 получают метилированием соединения формулы 8.
Соединение формулы (I) может быть использовано для получения тригидрохлорида соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), где способ получения включает стадии проводимого при повышенной температуре или при комнатной температуре взаимодействия №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, растворенного в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с хлористо-водородной кислотой или газообразным хлоридом водорода, растворенным в органическом растворителе, необязательно в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты, и сбора образовавшегося осадка.
Подходящими растворителями для растворения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида при получении соли являются спирты, такие как метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомеры бутанола, изомеры пентанола, изомеры гексанола, такие как 2-метил-4пентанол, кетоны, такие как ацетон, диалкиловые эфиры, такие как тетрагидрофуран, эфиры уксусной кислоты, такие как этилацетат, органические кислоты, такие как уксусная кислота, амиды, такие как Νметилпирролидинон и нитрилы, такие как ацетонитрил.
- 6 018663
Альтернативный способ получения иллюстрируется следующим экспериментом, в котором тригидрохлорид получают путем прибавления концентрированной хлористо-водородной кислоты к реакционной среде после завершения катализируемой кислотой реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения 15с с соединением 16. Приведенный ниже пример иллюстрирует способ получения.
Суспензию 143 г (0,37 моль) 15с и 110 г (0,41 моль) 16 в 2 л 2-метил-4-пентанола нагревают до 60°С. Прибавляют 176 г (0,93 моль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с использованием устройства для отделения воды. Раствор охлаждают до 100°С. Прибавляют 183 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. При 60°С прибавляют 1,5 л ацетона. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают ацетоном. Продукт сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафу. Получают 267 г (92% от теоретического выхода) соединения (I) в виде тригидрохлорида.
Стадию очистки тригидрохлорида осуществляют путем кристаллизации, на которой:
соединение (I) в виде тригидрохлорида суспендируют в подходящем органическом растворителе, таком как этанол; реакционную среду кипятят с обратным холодильником; прибавляют воду;
после охлаждения осадок собирают, промывают подходящим растворителем, таким как этанол, и сушат.
Пример очистки тригидрохлорида соединения формулы (I) путем кристаллизации.
Суспензию 15,5 г соединения (I) в виде тригидрохлорида в 160 мл сухого этанола кипятят с обратным холодильником. Прибавляют 5,5 мл деминерализованной воды. Раствору дают медленно охладиться до 20°С и перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом. После сушки при 50°С в вакуумном сушильном шкафу получают 13,3 г (86% от теоретического выхода) соединения (I) в виде тригидрохлорида.
Соединение формулы (I) может быть использовано для получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), где способ получения включает стадии: растворения соединения (I) в виде основания в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или повышенной температуре; прибавления хлористо-водородной кислоты к реакционной среде; охлаждения реакционной среды; сбора осадка, промывки осадка, например, этанолом, и сушки.
Приведенный ниже пример получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) иллюстрирует данный способ.
Пример получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I).
1,1 г концентрированной хлористо-водородной кислоты прибавляют к раствору 2 г свободного основания (I) в 30 мл этанола. После перемешивания в течение 2 ч при 20°С суспензию охлаждают до 2°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом. После сушки в вакуумном сушильном шкафу получают 2,15 г (91% от теоретического выхода) продукта (I) в виде тригидрохлорида.
Тригидрохлорид соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) описывается следующей формулой.
Соединение формулы (I) может быть использовано для получения безводной формы тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), где тригидрохлорид соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) сушат при температуре выше 130°С и держат в сухой атмосфере.
Характеристики растворимости гидратированной формы тригидрохлорида №[транс-4-[4(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5.6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1
- 7 018663 метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.
Растворимость в водных средах
В табл. I приведены данные по растворимости гидратированной формы тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) в различных водных средах.
Таблица I
Среда Растворимость [мг/мл] рН насыщенного раствора
вода > 10 3,7
0,1 II. НС1 > 10 1.3
0.01 н. НС1 > 10 НО
0,1 моль/л лимонная кислота > 10 но
0.1 моль/л винная кислота > 10 но
0,01 моль/л метансульфоновая кислота > 10 но
Буфер Мак-Ильвена рН 2,2 >10 2,3
Буфер Мак-Ильвена рН 3,0 6,2 3,0
Буфер Мак-Ильвена рН 4,0 7,2 3,9
Буфер Мак-Ильвена рН 5,0 7.2 4,7
Буфер Мак-Ильвена рН 6,0 7,1 5.7
Буфер Мак-Ильвена рН 7.4 7,8 7,1
0,1 моль/л меглумин 0,017 рН 8,9
0.01 н. ΝβΟΗ > 10 рН 7,4
НО = не определено.
Из приведенных выше результатов можно заключить, что эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения И-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) обладает зависящей от рН растворимостью в водных средах, с высокой растворимостью в кислых и нейтральной средах и сильно уменьшенной растворимостью в щелочной среде, обусловленной более низкой растворимостью свободного основания.
Растворимость в органических средах
Эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7Н)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) хорошо растворима (> 10 мг/мл) в пропиленгликоле, гликофурфуроле, Сгеторйог КН40 (30% водный раствор), Ро1охатег 188 (20% водный раствор), 8о1и1о1 Н8 15 (20% водный раствор), а также в ΗΡ-β-циклодекстрине (20, 10, 5% водные растворы).
Характеристики твердого состояния гидратированной формы тригидрохлорида Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7Н)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.
Внешний вид
В твердом состоянии эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7Н)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) представляет собой белый или почти белый микрокристаллический порошок.
Кристалличность и полиморфизм
Эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7Н)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) является высококристалличной. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг. 1.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллического тригидрохлорида соединения Х-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, полученная с помощью современного дифрактометра Вгикег Ό8, снабженного позиционным детектором (ΟΕΌ) и анодом из Си в качестве источника рентгеновского излучения (излучение СиКа, λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА).
На фиг. 2 приведена полученная с помощью оптического микроскопа фотография кристаллов тригидрохлорида соединения Х-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.
На фиг. 3 приведены результаты термического анализа и определения температуры плавления (ДСК/ТГ) тригидрохлорида соединения Х-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]4-[[(7Н)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, полученные с помощью ДСК с оценкой по началу пика (скорость нагрева: 10°С/мин). Приведен
- 8 018663 ные значения получены с помощью прибора Э8С 821е, выпускающегося фирмой Мс((1сг То1ебо.
Отражения на порошковой рентгенограмме и интенсивности (стандартизованные) приведены в представленной ниже табл. II.
Таблица II
2 Θ 1°1 был [А] Интенсивность 1/1о |%]
4,13 21,38 24
7,88 11,21 89
8,25 10,71 34
8.66 10,21 28
9,81 9,01 100
11,45 7,73 54
12,38 7,14 59
13,12 6,74 37
13,50 6,55 52
14,53 6,09 39
15.26 5,80 32
15,40 5.75 32
15,51 5,71 37
16,52 5,36 43
16.71 5,30 28
17.35 5,11 10
18,04 4,91 43
18.19 4,87 42
18,65 4,75 32
19,10 4,64 19
19,56 4.53 79
19,64 4,52 82
20.40 4,35 24
20,69 4,29 14
21.15 4,20 28
21,49 4,13 52
22,07 4,02 7
22,42 3,96 16
22,86 3,89 40
23,33 3,81 16
23,81 3,73 51
24.08 3,69 16
24,25 3,67 22
24,57 3,62 38
25,24 3,53 22
25,40 3,50 24
25.78 3,45 13
26,08 3,41 48
26,45 3,37 32
26,70 3,34 22
27,12 3,29 31
27,45 3,25 28
27,68 3,22 13
28,13 3,17 6
29.24 3,05 28
29,56 3,02 22
29,94 2,98 14
30,12 2,96 22
30,39 2,94 9
31,04 2,88 32
31,29 2,86 15
31,64 2,83 6
32,16 2,78 8
32,69 2,74 8
32,92 2,72 21
В приведенной выше табл. II значение 2Θ [°] означает угол дифракции в градусах и значение бщ [А] означает указанные расстояния в А между плоскостями решетки.
В соответствии с данными, приведенными в табл. II, кристаллическая форма тригидрата тригидро- 9 018663 хлорида М-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, характеризуется тем, что на порошковой рентгенограмме, в частности, наблюдаются характеристические значения б = 3,73, 4,13, 4,52, 4,53, 6,55, 7,14, 7,73, 9,01 и 11.21 А (наиболее интенсивные пики рентгенограммы).
Это вещество кристаллизуется в виде стержнеобразных кристаллов, приведенных на фиг. 2.
При стандартных условиях кристаллическая форма тригидрохлорида Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида содержится в виде гидрата и после сушки ее можно получить в виде форм переменного состава (1-3 экв воды). Гидрат состава, близкого к тригидрату, видимо, является гидратированной формой, стабильной при условиях окружающей среды, и его можно получить после кондиционирования высушенного вещества. Кристаллическая вода прочно связана. Снижение относительной влажности до 10% не приводит к значительной потере массы.
Кристаллический тригидрохлорид Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида характеризуется тем, что он является тригидратом.
Термический анализ кристаллической формы тригидрохлорида М-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида приводит к ТГщ = 245 ± 5°С (ДСК: скорость нагрева 10 К-мин-1) с разложением и к широкому эндотермическому участку в диапазоне 60-140°С, соответствующему выделению воды. Диаграмма ДСК/ТГ приведена на фиг. 3. На диаграмме ТГ видна потеря массы, составляющая примерно 7,5 ± 0,5 мас.% в диапазоне от 60 до 140°С. Эту потерю массы можно приписать выделению окклюдированной кристаллизационной воды.
Корреляция наблюдающейся потери массы с молекулярной массой тригидрохлорида Н-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида приводит к составу соответствующей гидратированной формы, близкому к тригидрату.
Ο34Η50Ν8Ο3χ3 НС1хЗ Н2О М = 782,26
- 3 Н2О V Дт = - 6,9 %
С34Н50И8ОЗхЗ НС1 М = 728,21
Примерно при 260°С на диаграмме ДСК можно видеть другой эндотермический пик, свидетельствующий о плавлении дегидратированной формы. Это плавление начинается примерно при 245°С. Однако плавление происходит с разложением, на что указывает потеря массы во время плавления. С помощью совместного исследования с помощью ТГ и ИК-спектроскопии можно показать, что при разложении выделяется хлористоводородная кислота. Соответствующая безводная форма, получаемая путем нагревания образца до 140°С, нестабильна.
Кристаллический тригидрохлорид Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, характеризуется температурой плавления Тт.р. = 245 ± 5°С (определена с помощью ДСК; оценка по максимуму пика; скорость нагрева: 10°С/мин).
Стабильность в твердом состоянии
При исследовании стабильности кристаллической гидратированной формы тригидрохлорида Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида в жестких условиях (24 ч при 105°С, 72 ч при 70°С и > 90% относительной влажности или 24 ч в аппарате Хепо1е51ег (λ=300 - 800 нм, 250 Вт-м-2)) результаты показывают, что гидрат тригидрохлорида №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида является весьма стабильным в твердом состоянии. В использованных жестких условиях не наблюдается ни значительного разложения, ни примесей (Σ<2,4%).
Из приведенных выше данных можно заключить, что гидратированная форма тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) характеризуется высокой растворимостью в кислых и нейтральной средах и высокой кристалличностью. Кристаллическая полиморфная форма охарактеризована как тригидрат. Кристаллическая форма весьма стабильна в жестких условиях и хорошо растворима в физиологически приемлемых растворителях. Физиологически приемлемые растворители известны специалисту в данной области техники и включают, без наложения ограничений, например, изотонические растворы, содержащие соль или сахар, такие как 0,9% раствор №С1, 5% раствор глюкозы или маннита и раствор Рингера/лактата.
Настоящее изобретение также относится к метаболитам соединения №[транс-4-[4(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), к пролекарствам этого соеди
- 10 018663 нения или этих метаболитов, получаемым, например, с помощью химического или нехимического образования производных молекулы в целом или одной или большего количества химических групп молекулы, к конъюгатам этого соединения или этих метаболитов с натуральным или искусственным полимером (например, олигопептидом, белком или синтетическим полимером) и к их применению в фармацевтической композиции.
Метаболиты включают соединения, которые образуются из активного исходного лекарственного соединения формулы (I) или других формул, ίη νίνο, когда такое исходное лекарственное соединение вводят млекопитающему. Метаболиты приводят к такому же фармакологическому эффекту и включают соединения, в которых, например, алкиламиногруппа заменена незамещенной аминогруппой или соответствующим Ν-оксидом, сложноэфирная группа заменена соответствующей карбоксилатной группой или метильная группа преобразована в гидроксиметильную или карбоксильную группу.
Пролекарства включают любые ковалентно связанные носители и из них высвобождается активное исходное лекарственное соединение формулы (I) или других формул, ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединения формулы (I) получают путем модификации функциональных групп, находящихся в соединении, таким образом, что модифицированные соединения расщепляются с образованием исходного соединения при обычном воздействии или ίη νίνο.
Конъюгаты включают любой ковалентно связанный натуральный или искусственный полимер (например, олигопептид, белок или синтетический полимер) и из них высвобождается активное исходное лекарственное соединение формулы (I) или других формул, ίη νίνο, когда такие конъюгаты вводят млекопитающему. Конъюгаты соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, например, формулы (I), получают путем связывания функциональных групп, находящихся в соединении, с олигопептидом, белком или полимером таким образом, что модифицированные соединения расщепляются ίη νίνο биологической молекулой, которая обычно находится вблизи от участка воздействия, с образованием исходного соединения.
Аналогично производным дигидроптеридинона, указанным в \УО 2004/076454, соединение Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамид также, в частности, оказывает ингибирующее воздействие на некоторые специфические киназы клеточного цикла. Поэтому такое соединение можно применять, например, для лечения заболеваний, связанных с активностью специфических киназ клеточного цикла и характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток, и в особенности для лечения заболеваний, связанных с активностью ροΐο-подобной киназы РЬК-1. Такие заболевания включают, например, вирусные инфекционные заболевания (например, вызванные ВИЧ (вирус иммунодефицита человека и саркому Капоши); воспалительные и аутоиммунные заболевания (например, колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и процессы заживления ран); бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекционные заболевания; лейкозы, лимфому и солидные опухоли; кожные заболевания (например, псориаз); заболевания костей; сердечно-сосудистые заболевания (например, рестеноз и гипертрофия). Это соединение также применимо для защиты пролиферирующих клеток (например, клеток волос, кишечника и клеток-предшественников) от повреждения из ДНК, вызванного радиацией, УФ-излучением или цитостатическим лечением (Όηνίδ с1 а1., 2001). Его можно использовать для предупреждения, кратковременного или долговременного лечения указанных выше заболеваний, также в комбинации с другими активными веществами, применяющимися при таких же показаниях, например, цитостатиками.
Кроме того, соединение, получаемое в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или совместно с другими фармакологически активными веществами.
Препараты, подходящие для фармацевтических композиций, включают, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, в частности, растворы для инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных) и вливания, эликсиры, эмульсии и диспергирующиеся порошки. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,01 до 90 мас.%, предпочтительно - от 0,1 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом, т.е. содержание должно быть таким, которое достаточно для образования дозы, необходимой для обеспечения терапевтического эффекта. При необходимости указанные дозы можно вводить несколько раз в сутки.
Подходящие таблетки можно приготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами для задержки высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно приготовить путем нанесения на ядра, приготовленные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения покрытий, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения задержанного высвобождения или предотвращения несовместимости ядра также могут содержать несколько слоев. Ана
- 11 018663 логично, покрытие таблетки может состоять из нескольких слоев для обеспечения задержанного высвобождения, возможно с использованием инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно могут содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и средство усиления вкуса, например, вкусовую добавку, такую как ванилин или экстракт апельсина. Они также могут содержать суспендирующие добавки или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с эгиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы для инъекций и вливания готовят обычным образом, например, с прибавлением изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов и этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергирующих средств, хотя если в качестве разбавителя используется вода, то в качестве сольватирующих агентов или способствующих растворению средств необязательно можно использовать, например, органические растворители и поместить во флаконы или ампулы для инъекций или в бутылки для вливания.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовки в желатиновые капсулы.
Подходящие суппозитории можно приготовить путем смешивания с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, или его производные.
Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Препараты вводят обычным образом, предпочтительно - перорально, путем инъекции или чрескожно. Для перорального введения таблетки кроме указанных выше носителей, разумеется могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат совместно с различными другими добавками, такими как крахмал, предпочтительно - кукурузный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, для таблетирования одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий активные вещества в дополнение к указанным выше инертным наполнителям можно комбинировать с различными усилителями вкуса или красителями.
Для парентерального применения можно использовать растворы активных веществ в обычных жидких носителях.
Доза для внутривенного введения составляет 1-1000 мг/ч, предпочтительно - от 5 до 500 мг/ч.
Однако необходимо отклонение от указанных количеств, что зависит от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на лекарственное средство, характера препарата и времени введения или интервала между введениями лекарственного средства. Таким образом, в некоторых случаях достаточно использовать дозу, меньшую, чем указанная выше минимальная, а в других случаях может быть превышено верхнее предельное значение. При введении больших количеств может быть желательным их раз деление на несколько меньших доз, вводимых в течение суток.
Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.
На 1 таблетку
А) Таблетки
активное вещество 100 мг
лактоза 140 мг
кукурузный крахмал 240 мг
поливинилпирролидон 15 мг
стеарат магния 5 мг 500 мг
Смешивают тонкоизмельченное активное вещество, лактозу и часть кукурузного крахмала. Смесь просеивают, затем увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, замешивают, подвергают мокрой грануляции и сушат. Гранулы, оставшийся кукурузный крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают. Смесь прессуют с образованием таблеток необходимой формы и размера.
- 12 018663
Б( Таблетки На 1 таблетку
активное вещество 80 мг
лактоза 55 мг
кукурузный крахмал 190 мг
микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
поливииилпирролидон 15 мг
натриевая соль карбоксиметилкрахмала 23 мг стеарат магния 2 мг
400 мг
Смешивают тонкоизмельченное активное вещество, часть кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон, смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой с образованием гранулята, который сушат и просеивают. Прибавляют натриевую соль карбоксиметилкрахмала и стеарат магния, смешивают и смесь прессуют с образованием таблеток необходимой формы и размера.
В) Ампула с раствором
активное вещество 50 мг
хлорид натрия 900 мг
гидроксид натрия до рН 4,0
вода для инъекций до 100 мл
Активное вещество растворяют в воде при ее естественном значении рН и прибавляют хлорид натрия, так чтобы раствор стал изотоническим. Затем значение рН доводят до 4,0 путем прибавления 1 н. гидроксида натрия. Полученный раствор фильтруют для удаления пирогенов и фильтрат в асептических условиях помещают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Ампулы могут содержать 5, 25 или 50 мг активного вещества.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    Способ получения соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида формулы (I) (О характеризующийся тем, что соединение формулы 15с вводят в реакцию с соединением формулы _1_6 в котором соединение формулы 16 получают метилированием соединения формулы 8
    - 13 018663 δ
    в присутствии диметилкарбоната.
EA201100638A 2006-02-08 2007-02-07 Способ получения производного дигидроптеридинона EA018663B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06101414 2006-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100638A1 EA201100638A1 (ru) 2011-10-31
EA018663B1 true EA018663B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=38008126

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801769A EA015389B1 (ru) 2006-02-08 2007-02-07 Тригидрохлорид производного дигидроптеридинона и способ его получения
EA201100638A EA018663B1 (ru) 2006-02-08 2007-02-07 Способ получения производного дигидроптеридинона

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801769A EA015389B1 (ru) 2006-02-08 2007-02-07 Тригидрохлорид производного дигидроптеридинона и способ его получения

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7439358B2 (ru)
EP (2) EP2543669A3 (ru)
JP (1) JP5134552B2 (ru)
KR (2) KR101462879B1 (ru)
CN (2) CN102093360B (ru)
AR (1) AR059349A1 (ru)
AU (1) AU2007213752B2 (ru)
BR (1) BRPI0707604A8 (ru)
CA (1) CA2635834C (ru)
EA (2) EA015389B1 (ru)
EC (1) ECSP088589A (ru)
HK (2) HK1127772A1 (ru)
IL (2) IL193217A (ru)
NO (1) NO20082610L (ru)
NZ (2) NZ570987A (ru)
PE (2) PE20071248A1 (ru)
SG (2) SG169397A1 (ru)
TW (1) TW200738716A (ru)
UA (2) UA101060C2 (ru)
UY (1) UY30136A1 (ru)
WO (1) WO2007090844A1 (ru)
ZA (1) ZA200804587B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2009132605A (ru) 2007-02-01 2011-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные 5,6,7,8-тетрагидроптеридина в качестве ингибиторов hsp90
WO2009019205A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US8598172B2 (en) 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
US8445503B2 (en) * 2009-12-23 2013-05-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of polo-like kinase
US8546566B2 (en) * 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US20130131069A1 (en) 2011-05-13 2013-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
US20140154304A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with volasertib
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
BR112015031397A8 (pt) * 2013-07-26 2018-01-30 Boehringer Ingelheim Int volasertib em combinação com decitabine para o tratamento de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica ii.
CN104003989B (zh) * 2014-05-26 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 伏拉塞替及其中间体的制备方法
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN105646398B (zh) * 2014-12-05 2018-09-07 上海医药工业研究院 N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法
WO2016206619A1 (zh) * 2015-06-26 2016-12-29 苏州晶云药物科技有限公司 Volasertib及其三盐酸盐的新晶型
WO2019145410A1 (en) 2018-01-25 2019-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia
TW202404636A (zh) 2022-04-08 2024-02-01 美商英伊布里克斯公司 Dr5促效劑及plk1抑制劑或cdk抑制劑之組合療法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003020722A1 (de) * 2001-09-04 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004076454A1 (de) * 2003-02-26 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2006018220A2 (de) * 2004-08-14 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von dihydropteridinonen

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
DE3537761A1 (de) 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
JPH0276860A (ja) 1987-10-05 1990-03-16 Toyo Jozo Co Ltd ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体
DE68908786T2 (de) 1988-06-16 1994-03-17 Smith Kline French Lab Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
FR2645152B1 (fr) 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5043270A (en) 1989-03-31 1991-08-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intronic overexpression vectors
CA2029651C (en) 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5198547A (en) * 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
TW274550B (ru) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9418499D0 (en) * 1994-09-14 1994-11-02 Ciba Geigy Ag Process for producing n-methylated organic pigments
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US6096924A (en) 1995-05-19 2000-08-01 Novartis Ag Process for the catalytic hydrogeneration of aromatic nitro compounds
US5698556A (en) 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
JP3887836B2 (ja) * 1995-12-21 2007-02-28 東ソー株式会社 Ｎ−メチルイミダゾール類の製造法
AU720366B2 (en) 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
GEP20033029B (en) 1998-08-11 2003-07-25 Pfizer Prod Inc Substituted 1,8-Naphthyridin-4(1H)-Ones as Phosphodiesterase 4 Inhibitors
HUP0202713A3 (en) 1999-09-15 2005-02-28 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
WO2001070741A1 (en) 2000-03-06 2001-09-27 Warner-Lambert Company 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
DE10018783A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
US20020183292A1 (en) 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10058119A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
US6960589B2 (en) * 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
PT1908463E (pt) 2001-12-14 2011-12-19 Merck Serono Sa Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico
CN1649853A (zh) 2002-05-03 2005-08-03 舍林股份公司 噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用
FR2843114B1 (fr) 2002-08-01 2004-09-10 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de monomethylation d'heterocycles azotes
RU2296758C2 (ru) 2002-08-08 2007-04-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные тиофена
US20040127504A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20070134200A1 (en) 2003-03-26 2007-06-14 Wyeth Immunogenic composition and methods
CA2522158C (en) 2003-04-14 2018-03-20 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
WO2005067935A1 (de) 2004-01-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE102004002557A1 (de) 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004034623A1 (de) 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2008510770A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｌｋ阻害剤としての新規プテリジノン
WO2006021548A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
EP1915155A1 (en) 2005-08-03 2008-04-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
EP2340837B1 (en) 2005-11-11 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
JP2009529038A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
JP4642085B2 (ja) 2008-01-17 2011-03-02 日本下水道事業団 予測健全度を利用した施設管理および更新計画システム
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
JP5841548B2 (ja) 2010-02-17 2016-01-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US20130131069A1 (en) 2011-05-13 2013-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003020722A1 (de) * 2001-09-04 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004076454A1 (de) * 2003-02-26 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2006018220A2 (de) * 2004-08-14 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von dihydropteridinonen

Also Published As

Publication number Publication date
TW200738716A (en) 2007-10-16
CN102093360B (zh) 2014-11-05
SG169397A1 (en) 2011-03-30
EP2543669A3 (en) 2013-05-15
US8664222B2 (en) 2014-03-04
US20120214995A1 (en) 2012-08-23
JP2009526017A (ja) 2009-07-16
HK1127772A1 (en) 2009-10-09
IL236736A0 (en) 2015-02-26
BRPI0707604A2 (pt) 2011-05-10
NO20082610L (no) 2008-08-26
BRPI0707604A8 (pt) 2017-12-26
EP2543669A2 (en) 2013-01-09
KR101462879B1 (ko) 2014-11-18
EA015389B1 (ru) 2011-08-30
WO2007090844A8 (en) 2007-10-11
ECSP088589A (es) 2008-07-30
US8188086B2 (en) 2012-05-29
PE20110100A1 (es) 2011-02-18
IL193217A0 (en) 2009-02-11
WO2007090844A1 (en) 2007-08-16
AR059349A1 (es) 2008-03-26
UA101060C2 (ru) 2013-02-25
UY30136A1 (es) 2007-09-28
AU2007213752A1 (en) 2007-08-16
US20070203146A1 (en) 2007-08-30
IL193217A (en) 2017-06-29
KR101445114B1 (ko) 2014-09-29
CN101379064A (zh) 2009-03-04
PE20071248A1 (es) 2008-01-15
SG10201404755SA (en) 2014-10-30
JP5134552B2 (ja) 2013-01-30
CN102093360A (zh) 2011-06-15
CA2635834A1 (en) 2007-08-16
NZ606264A (en) 2014-08-29
CA2635834C (en) 2014-10-21
AU2007213752B2 (en) 2013-01-17
EA200801769A1 (ru) 2009-02-27
US20090030004A1 (en) 2009-01-29
KR20140082837A (ko) 2014-07-02
EP1984367A1 (en) 2008-10-29
HK1158628A1 (en) 2012-07-20
CN101379064B (zh) 2012-01-25
UA95625C2 (ru) 2011-08-25
US7439358B2 (en) 2008-10-21
EA201100638A1 (ru) 2011-10-31
KR20080093068A (ko) 2008-10-17
ZA200804587B (en) 2009-04-29
NZ570987A (en) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018663B1 (ru) Способ получения производного дигидроптеридинона
JP5261487B2 (ja) ジヒドロプテリジノン誘導体の結晶形
AU2005274340B2 (en) Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
JP2017206516A (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
EP3022209B1 (en) Dolutegravir potassium salt
EP3205653A1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
EP3430004B1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
AU2012256410B2 (en) Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation
MX2008008961A (en) Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation
EP2491027A1 (en) Salts of imatinib with tartaric acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU