UA123725C2 - Заміщені поліциклічні похідні піридону та їх проліки - Google Patents

Заміщені поліциклічні похідні піридону та їх проліки Download PDF

Info

Publication number
UA123725C2
UA123725C2 UAA201710501A UAA201710501A UA123725C2 UA 123725 C2 UA123725 C2 UA 123725C2 UA A201710501 A UAA201710501 A UA A201710501A UA A201710501 A UAA201710501 A UA A201710501A UA 123725 C2 UA123725 C2 UA 123725C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
substituent group
group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
UAA201710501A
Other languages
English (en)
Inventor
Макото КАВАЙ
Кендзі Томіта
Кендзи ТОМИТА
Тосіюкі Акіяма
Тосиюки АКИЯМА
Азуса ОКАНО
Масайосі Міягава
Масайоси Миягава
Original Assignee
Сіоногі Енд Ко., Лтд.
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57199167&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123725(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сіоногі Енд Ко., Лтд., Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сіоногі Енд Ко., Лтд.
Publication of UA123725C2 publication Critical patent/UA123725C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновані наступні сполуки, що мають противірусну активність. , (І) А1 являє собою CR1AR1B, S або О; А2 являє собою CR2AR2B, S або О; А3 являє собою CR3AR3B, S або О; А4 являє собою CR4AR4B, S або О; кількість гетероатомів серед атомів, що утворюють кільце, яке складається з А1, А2, А3, А4, атома азоту, суміжного з А1, і атома вуглецю, суміжного з А1, становить 1 або 2; кожний з R1A і R1B незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; кожний з R2A і R2B незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; кожний з R3A і R3B незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; кожний з R4A і R4B незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; R3A і R3B спільно можуть утворювати неароматичний карбоцикл або неароматичний гетероцикл; X являє собою СН2, S або О; кожний з R1 незалежно являє собою галоген-, гідрокси і т.п.; m являє собою будь-яке ціле число від 0 до 2; і n являє собою будь-яке ціле число від 1 до 2.

Description

о а - і вн
Б чи м и А -к
ОМ ха
ММ де і УА
Ша М Ач,
Песик фл й Шо й ся Я в І ІВ ке чи Ян ; ()
А! являє собою СЕ 'АВ'В, 5 або 0;
Аг? являє собою СЕ2АД2В, 5 або 0;
АЗ являє собою СЕЗАДЗВ, 5 або 0;
А? являє собою СВЕЛАВВ, 5 або 0; кількість гетероатомів серед атомів, що утворюють кільце, яке складається з А", Аг, АЗ, А", атома азоту, суміжного з А", і атома вуглецю, суміжного з А", становить 1 або 2; кожний з ВБ'4 ії 28 незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; кожний з Р2А і 228 незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; кожний з ЕЗА ії ЕЗВ незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.; кожний з РА ії Е8 незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл і т.п.;
ВЗА ї еЗВ спільно можуть утворювати неароматичний карбоцикл або неароматичний гетероцикл;
Х являє собою СнНе, 5 або 0; кожний з К! незалежно являє собою галоген-, гідрокси і т.п.; т являє собою будь-яке ціле число від 0 до 2; і п являє собою будь-яке ціле число від 1 до 2.
ОР 0 1 вофи
І
З
М А
ММА () 7 А - 1 «І Я (Кт х
Даний винахід відноситься до заміщених поліциклічних похідних піридону, що мають інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази, їх проліків і фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Грип є гострим респіраторним інфекційним захворюванням, викликаним при інфікуванні вірусом грипу. В Японії кожну зиму реєструють мільйони пацієнтів із грипоподібними захворюваннями, а грип супроводжується високою захворюваністю та смертністю. Грип є особливо небезпечним захворюванням у групах підвищеного ризику, таких як маленькі діти та люди похилого віку, у людей похилого віку висока ймовірність виникнення ускладнень при пневмонії, й у багатьох випадках у людей похилого віку захворювання грипом призводить до летального кінця.
Відомі протигрипозні лікарські засоби, такі як симметрел (торговельна назва: амантадин) і флумадин (торговельна назва: римантадин), які інгібують процес денуклеації вірусу, й осельтамівір (торговельна назва: таміфлю) і занамівір (торговельна назва: реленза), які є інгібіторами нейрамінідаз, що пригнічують реплікацію вірусу та його вивільнення з клітини.
Проте, через побоювання, пов'язані з можливістю появи резистентних штамів і побічних ефектів, а також світової епідемії вірусу грипу нового типу з високою патогенністю та смертністю, є бажаною розробка протигрипозного лікарського засобу з новим механізмом дії.
Оскільки кеп-залежна ендонуклеаза, яка є ферментом, що продукується вірусом грипу, необхідна для проліферації вірусу та має вірусоспецифічну ферментативну активність, яку не має хазяїн, вважається, що ендонуклеаза підходить в якості мішені для протигрипозного лікарського засобу. Кеп-залежна ендонуклеаза вірусу грипу має в якості субстрату попередник
МРНК хазяїна та проявляє активність ендонуклеази з утворенням фрагмента з 9-13 основ, включаючи кеп-структуру (не включаючи кількість основ кеп-структури). Зазначений фрагмент діє, як праймер РНК-полімерази вірусу, і використовується для синтезу мРНК, що кодує вірусний білок. Тобто вважається, що речовина, яка інгібує кеп-залежну ендонуклеазу, інгібує синтез вірусного білка шляхом інгібування синтезу мРНК вірусу й, як наслідок, інгібує проліферацію вірусу.
В якості сполук, які інгібують кеп-залежну ендонуклеазу, описані флутимід (патентний
Зо документ 1 і непатентні документи 1 і 2), 4-заміщена 2,4-діоксобутанова кислота (патентний документ 2 і непатентні документи З і 4), сполуки, описані у патентних документах 3-12, і т.п., але вони ще не задіяні в клінічному застосуванні в якості протигрипозних лікарських засобів. У патентних документах 9 і 12 описані сполуки, що мають структуру, подібну зі структурою сполук відповідно до даного винаходу, але не описані сполуки, що відносяться до даного винаходу.
Також у патентних документах 13-15 описані сполуки, що мають структуру, подібну зі структурою сполук відповідно до даного винаходу, в якості сполук, що мають інгібуючу активність у відношенні інтегрази, проте, у документах не описана кеп-залежна ендонуклеаза.
Крім того, у патентних документах 16 і 17 описаний винахід, що відноситься до сполук, які мають структуру, подібну до структури сполук відповідно до даного винаходу, в якості сполук, що мають інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази, як описано в заявці, поданої заявниками, але не описані сполуки, що відносяться до даного винаходу.
ДОКУМЕНТИ ЗГІДНО З РІВНЕМ ТЕХНІКИ
ПАТЕНТНІ ДОКУМЕНТИ
Патентний документ 1: патент Великобританії 82280435
Патентний документ 2: патент США ОО55475109
Патентний документ 3: заявка на патент США 0О520130090300
Патентний документ 4: міжнародна публікація М/О2013/057251
Патентний документ 5: міжнародна публікація М/О2013/174930
Патентний документ 6: міжнародна публікація М/О2014/023691
Патентний документ 7: міжнародна публікація М/О2014/043252
Патентний документ 8: міжнародна публікація М/О2014/074926
Патентний документ 9: міжнародна публікація М/О2014/108406
Патентний документ 10: міжнародна публікація УХО2014/108407
Патентний документ 11: міжнародна публікація УХО2014/108408
Патентний документ 12: міжнародна публікація УХО2015/038655
Патентний документ 13: міжнародна публікація МХО2005/016927
Патентний документ 14: міжнародна публікація УХО2006/066414
Патентний документ 15: міжнародна публікація УУМО2007/049675
Патентний документ 16: міжнародна публікація МХМО2010/147068 60 Патентний документ 17: міжнародна публікація УУО2012/039414
НЕПАТЕНТНІ ДОКУМЕНТИ
Непатентний документ 1: Теїгапеагоп Гей 1995, 36(12), 2005
Непатентний документ 2: Теїгапеагоп Гей 1995, 36(12), 2009
Непатентний документ 3: Апійпісгобіа! Адепі5 Апа СпетоїПегару, грудень 1994, стор. 2827- 2837
Непатентний документ 4: Апійпісгоріа! Адепі5 Апа СпетоїПегару, травень 1996, стор. 1304- 1307
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ЗАВДАННЯ, ЩО РОЗВ'ЯЗУЮТЬСЯ ВИНАХОДОМ
Завданням даного винаходу є одержання сполук, що мають противірусну активність, зокрема, інгібуючих розвиток вірусу грипу. Іншим завданням даного винаходу є одержання проліків зі сполук для застосування для введення іп мімо (наприклад, перорального введення), що ефективно абсорбується в організмі після введення та демонструє високий фармакологічний ефект.
ЗАСОБИ ДЛЯ РОЗВ'ЯЗКУ ЗАВДАНЬ
У даному винаході запропоновані технічні рішення, представлені нижче. (1) Сполука, представлена формулою (1):
ОР 0 1
З з ши (Ф -ш- А ж х з або її фармацевтично прийнятна сіль: де
Р являє собою водень або групу Р", що утворює проліки;
А! являє собою СЕ'В'В, 5 або 0;
Аг являє собою СЕ2АДЗ2В, 5 або 0;
АЗ являє собою СЕЗАДЗВ, 5 або 0; кожний з А" незалежно являє собою СЕ"ЯВ"8, 5 або 0; кількість гетероатомів, серед атомів, що утворюють кільце, яке складається з А", Аг, АЗ, А", атома азоту, суміжного з А", і атома вуглецю, суміжного з А", становить 1 або 2; кожний з В'А і В'Є незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл;
Ко) кожний з К2А і К28 незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний з ВЗА і ЕЗВ незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний з РА ії 28 незалежно являє собою водень, галоген-, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл;
ВЗА ї 238 спільно із суміжним атомом вуглецю можуть утворювати неароматичний карбоцикл або неароматичний гетероцикл;
Х являє собою СнНе, 5 або 0; кожний з К! незалежно являє собою галоген-, гідрокси, алкіл, галогеналкіл або алкілокси; т являє собою будь-яке ціле число від 0 до 2; і п являє собою будь-яке ціле число від 1 до 2; за умови, що виключені наступні сполуки: ото ОР ОО о ІФ)
З С зиму чо сх Муио з а 5 де кожне з визначень має таке саме значення, як описано вище.
(2) Сполука за п. (1), де група, представлена формулою: ллли пиши хі ря х де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), являє собою групу, представлену формулою: ллллли 2 Е "ШИ
ЯКО
Б 3 , де кожний з К-, ІЗ, І" ї Е» незалежно являє собою водень або фтор; кількість атомів фтору серед Кг, НУ, В" і БЕЗ» становить 1 або 2, або її фармацевтично прийнятна сіль. (3) Сполука за п. (1), де група, представлена формулою: ллли пт хи р х з де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), являє собою групу, представлену формулою: члпадля хлллаг чим г Е В і : Н дкх Н схе
ОО АЮ Фо;
В З Е 5 мч залили ММ : . в : ї : і що ою юю е 5 « або В ь або її фармацевтично прийнятна сіль. (4) Сполука за будь-яким із пп. (1)-(3), де група, представлена формулою:
ОР О
1
М. АЗ им да
Е п плллл , де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), представлена формулою:
ОР о опо оо повошевовево! ся Моди сх Мом З Мом
ОоР ОО ОР ио оф вової
М. , «М. хе м УСЕ ся м
Ех або г хпплил пллглп де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), або її фармацевтично прийнятна сіль. (5) Сполука за п. (1), представлена наступною формулою:
ОР О ОР О ОР ОО ОР О в) Ф)
Е Е т Е в) во т о
М
Фо о
ОР О о (в) ОР ОО ОР О (в) (Ф) (о) 5 в ЕЗС 8 5 о ОР о ОР 0 о ОР ОО Е о ОР
Р 5 Е 5 Е 5 Е 5
ОР О ОР О ОР О ОР О з о з о мол чо чо
БО 5 ко вс
ОР О ОР О ОР О ОР О Е с УА, хо Мод с УА с о і 5 К ї 8 ї 8 ст а ов о ово оо м Я й я | ; еще и
Є с рі Ї- Шк АХ ше ший м рен й з Га - т ря М т ї- Кк й ско А Аня ЩО З - АК ка сом Ах и А сир кор, ша Н ше З г ша у ще Н ко ш-У й Кх, ших її оон КУЩ; ї а, м нн о на м р а ря і тан Ед і тях Б 1 Чан ву і я
Е Е Е Е о о ог о оР 0 ОБ о ши ше зе пу зро шк зреежку" ; шо А , пе Я й - ШИХ я А є М. Ще м ха М утома М зе хе оц хек у пед дж Же рф ца. Мини ше ше Ше в ее у, ж а / Ту : о ШИ М рон ик г У зу цу іч і и В Хо
Ай ша ши Е АН я й
Го Го Го-я Го-в ов а ов о ск о ок о и ри ри ри у ш-шв А ЗШ ще чи М що М. сі корч, ваш нь ит в М й се КУ ик се г с Ди -ж п дя х стен ІЗ ще акт ЩЕ Гор ше г гав г и т шх 7 3 ке о І? х ой к і не сна у , в
Кк А нн б ря З нн Е ху ША р - Я - ф8 -5 де ? їй а ОР о Ов І! : й с й ЛЕ . " Її
Оу у Шо зр он п Аудит зе й
Мод -М А їй -щ в "в шь З - РІ "М вч ес Я "в і АД -ої нище: Тож о - т тп пут ши ше т,
Ї ій ; щу ї. з :ї і ч,
КЕ и Ко чий АХ я й Я я Е шк я ого ОР О
Іо); ! КУ
СОКУ зу хе Мо хо М АЖ вч ж і або я Ї
Е 5 З де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), або її фармацевтично прийнятна сіль. 5 (6) Сполука за п. (1), представлена наступною формулою:
ОР О об хе Му Аро
М
Фо
З
Е з де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), або її фармацевтично прийнятна сіль. (7) Сполука за п. (1), представлена наступною формулою:
ОР ОО о з М уинио
Фо
З з де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), або його фармацевтично прийнятна сіль. (8) Сполука за п. (1), представлена наступною формулою:
ОР ОО
М. м
ФО,
З
Е ! де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), або її фармацевтично прийнятна сіль. (9) Сполука за п. (1), представлена наступною формулою:
ОР О
М. м - о;
Е З , де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), або її фармацевтично прийнятна сіль. (10) Сполука за п. (1), представлена наступною формулою:
ОР О пев
М. а
Фо
З з де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль. (11) Сполука, представлена наступною формулою:
ОР 0 (о) ев хи Му в)
С М
З з де Р являє собою водень або групу Р", що утворює проліки, або її фармацевтично прийнятна сіль.
(12) Сполука за будь-яким із пп. (1)-(11) або її фармацевтично прийнятна сіль, де РЕ являє собою групу, вибрану з наступних формул а)-ас): а) -С(-0)-РЮ, р) -С(-ОУРИ, с) -Ф(-0)-І-РА!, а) -С(-0)-І-О-РНА, е) -Ф(-0)-І-О-І-О-РА!,
У -Ф(-0)-І -0-(-0)-РМ!, 9) -С(-0)-О-Ре, п) -6(-0)-М(-Ку(енУ), ї) -С(-0)-0-І-О-Рн2,
І) -С(РАЗ)2-О-РНЯ,
К) -С(РАЗ)»-0-І-О-РАХ,
І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, п) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАУ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-МЩ(РАУ)», а) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -О-Р НЯ,
У) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-І-М(РАУ)», 5) -«Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РНЯ,
У -С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І -М(-К)-С(-0)-РНАЯ, и) -«С(РАЗ)»-О-Р(-О)(-РА)», м) -Ф(РАЗ)»-рн, мі) «б(-МУРНЛ2Ц-М(РАТ) »), х) -Ф(РАз);-С(РАЗ)»-0(-0)-О-РАг, у) -«Ф(РАЗ)2АМ(-К)-С(-0)-О-РАЗ, 2) «Р(-О)СРАВ) Рв) аа) -5(-0)2-РО,
Зо аб) -РНТ, ї ас) -«С(РАЗ)»-С(РАЗ)»-О-рРНг, де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен або лінійний або розгалужений алкенілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкілсульфанільну групу, необов'язково заміщену групою- замісником А;
Рг являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний з РА? незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою- замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений сгрупою-замісником «А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; кожний з РА» незалежно являє собою гідрокси або ОВп;
РАЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; кожний з РА7 незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, бо необов'язково заміщений групою-замісником А;
РАВ ії РАЗ спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА" являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А;
Група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоциклільну групу, гетероциклільну групу, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламінсалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл або фосфо. (13) Сполука за п. (12) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р" являє собою групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РАО, р) -С(-0)-РА!, 9) -С(-0)-О-рР, п) -6(-0)-М-КуР), ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг,
І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, м) -Ф(РАЗ)»-рн, х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -«Ф(РАЗ)2АМ(-К)-С(-0)-О-РАЗ, ії 2) -Р(І-ОХ РАД -РНВ), де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен;
Ко) К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РАЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА! являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; рег являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл;
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А;
РАЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А;
РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А; і
РАВ Її РА? спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А,
Група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, алкіламіно, карбоциклільну групу, гетероциклільну групу, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл або триалкілсиліл. (14) Сполука, представлена наступною формулою:
Х он ио ра о и ме? со со о ; - М зо, гео і за жо сани е бу ше за і 5 КЕ
Й З
Е або її фармацевтично прийнятна сіль. (15) Сполука, представлена наступною формулою: о. оно у
Фан дн в Ай рим ни Ота тк бе М. ко не шк щ : й Й т Я - М дари що: ня ни ие
ДЕ дитя Ша ре А а В А ! От Й
Ши очи
Е -5 г оно оно о. шк 7 с ит . у Ї ши - й Її а
Ї тр М т Оу З "М хо ше Хеу тм З х М. А Шин їх Н й | й щ Н ! ! я М р | зе Мр чи сі ви ча по ване З ай и и а ни
Й Мои їй ши: їй п:
Ето й Ел Уя ня по в м а ши иа -8 або --8
ЕТ або її фармацевтично прийнятна сіль. (16) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятну сіль. (17) Фармацевтична композиція за п. (16), яка проявляє протигрипозну активність. (18) Фармацевтична композиція за п. (16), яка проявляє інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази. (19) Спосіб лікування та/або запобігання захворювання, викликаного вірусом, що містить кеп-залежну ендонуклеазу, який включає введення сполуки за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятної солі. (20) Сполука за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування або запобігання захворювання, викликаного вірусом, що містить кеп-залежну ендонуклеазу. (21) Застосування сполуки за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва терапевтичного або профілактичного засобу для захворювання, викликаного вірусом, що містять кеп-залежну ендонуклеазу. (22) Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятну сіль, для перорального введення. (23) Фармацевтична композиція за п. (22), яка являє собою таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пігулку, плівку, суспензію, емульсію, еліксир, сироп, лимонад, спиртовий розчин, ароматичну воду, екстракт, відвар або настоянку. (24) Фармацевтична композиція за п. (16), яка являє собою таблетку, покриту цукровою оболонкою, таблетку, покриту плівковою оболонкою, таблетку, покриту кишковорозчинною оболонкою, таблетку з уповільненим вивільненням, пастилку, під'язичну таблетку, защічну таблетку, жувальну таблетку, таблетку для розсмоктування, сухий сироп, капсулу в м'якій оболонці, мікрокапсулу або капсулу з уповільненим вивільненням. (25) Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. (1)-(15) або її
Зо фармацевтично прийнятну сіль, для парентерального введення. (26) Фармацевтична композиція за п. (25) для нашкірного застосування, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньом'язового, внутрішньочеревинного,
черезслизового, інгаляційного або трансназального введення, введення через очі або внутрішнє вухо або вагінального введення. (27) Фармацевтична композиція за п. (25) або п. (26), яка являє собою розчин для ін'єкції, інфузійний розчин, очні краплі, краплі для носа, вушні краплі, аерозоль, склад для інгаляції, лосьйон, склад для просочування, лінімент, ополіскувач для ротової порожнини, клізму, мазь, пластир, желе, крем, накладку, катаплазму, порошок для зовнішнього застосування або супозиторій. (28) Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятну сіль, для дітей та літніх пацієнтів. (29) Фармацевтична композиція, яка складається з комбінації сполуки за будь-яким із пп. (1)- (15) або її фармацевтично прийнятної солі й інгібітора нейрамінідази, інгібітора РНК-залежної
РНК-полімерази, інгібітора білка М2, РВ2-специфічного кеп-зв'язуючого інгібітора, антитіла до гемаглютиніну або імунологічного агента. (30) Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. (1)-(15) або її фармацевтично прийнятну сіль, для комбінованої терапії в комбінації з інгібітором нейрамінідази, інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази, інгібітором білка М2, РВ2- специфічним кеп-зв'язуючим інгібітором, антитілом до гемаглютиніну або імунологічним агентом.
У даному винаході також запропонований спосіб лікування або запобігання інфекційного грипозного захворювання із застосуванням пролікарської сполуки і сполуки, яка проявляє протигрипозну активність. У даному винаході також запропонована вихідна сполука пролікарської сполуки. Вихідна сполука є ефективною в якості засобу проти грипу або проміжної сполуки пролікарської сполуки.
ТЕХНІЧНИЙ РЕЗУЛЬТАТ ВИНАХОДУ
Сполука відповідно до даного винаходу має інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази.
Більше переважною сполукою є проліки, ії проліки перетворюються у вихідну сполуку, що має інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази, після введення іп мімо і, таким чином, є ефективною в якості терапевтичного засобу та/або профілактичного засобу для інфекційного грипозного захворювання.
Зо КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фігурі 1 представлений результат вимірювання концентрації сполуки ППІ-2 у плазмі після перорального введення пролікарської сполуки ІІ-6, вихідною сполукою якої є сполука ПІ-2, пацюкам після приймання їжі.
На фігурі 2 представлений результат вимірювання концентрації сполуки 1І-6 у плазмі після перорального введення пролікарської сполуки 1ІІ-6, вихідною сполукою якої є сполука ПІ-2, пацюкам після приймання їжі.
КРАЩИЙ ВАРІАНТ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
Нижче пояснюється значення кожного з термінів, що застосовуються в даному описі. Кожний з термінів використовується в уніфікованому змісті та використовується в тому ж змісті при використанні окремо або в комбінації з іншим терміном.
Термін "складається з" означає наявність тільки зазначених компонентів.
Термін "що містить" означає відсутність обмежень зазначеними компонентами і не виключає наявність неописаних факторів. "Необов'язково заміщений групою-замісником А" означає, що фрагмент у довільному положенні може бути заміщений одним, двома або більш однаковими або різними замісниками, вибраними з групи-замісника А. "Проліки" в даному описі відносяться до сполуки, представленої формулою (ІІ) у наступній формулі реакції:
ОРК О оно 1 во: еф хЗ КІ ху мок ж А (1) хх ша (1) спе. єв:
І! І 1 на шини В)
М 1 УЗ т Фа, (Кт
Я 4 де кожний із символів є таким, як описано вище, або її фармацевтично прийнятної солі, і означає сполуку, що демонструє інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ) й/або інгібуючу дію у відношенні ЦПЕ при перетворенні в сполуку, представлену формулою (ІІ), у результаті реакції розкладання, викликаної ферментами, що метаболізують лікарський засіб, гідролазами, кислотами шлункового соку, ентеробактеріями і т.п., у фізіологічних умовах іп мімо.
Проліки більше переважно означає сполуку, для якої біодоступність та/або ППК (площа під кривою залежності концентрації в крові від часу) при введенні іп мімо покращуються більше, ніж для сполуки, представленої формулою (1).
Отже, проліки ефективно абсорбуються в організмі в шлунку та/або кишечнику після введення іп мімо (наприклад, перорального введення), а потім перетворюються в сполуку, представлену формулою (ІІ). Таким чином, проліки переважно проявляють більше сильний ефект при лікуванні та/або запобіганні грипу у порівнянні зі сполукою, представленою формулою (ПП).
Один із варіантів реалізації "групи, представленої ллли -еИ А -«кх 1 - Вт хх ря хХ ", де кожне з визначень має таке саме значення, як описано у п. (1), являє собою групу, представлену формулою: а А 2 Е г о во 8 де кожний з К-, ІЗ, І" ї Е» незалежно являє собою водень або фтор; кількість атомів фтору серед Кг, ВНЗ, В" і Є» становить 1 або 2.
Інший варіант реалізації являє собою групу, представлену формулою: халдле хмалдли МУ ве Е : во воша? є Е | - о 8 З ве 5 май халлли УМ т Е БЕ : Е : : п й і -
Фо Асо » й К Е або с
Е й шк й Е з і група, представлена формулою:
Алл злплллег 5 З
Е або є переважною, а група, представлена формулою:
хллллл ро
Е З є особливо переважною.
У даному описі "група РУ, що утворює проліки" відноситься до групи "Р" у формулі (І) у наступній формулі реакції:
ОоРКО оно 1 ' 3 ' З ху мок ж А (1) ху мор (1) й А и п п тт А - ! ї х х де кожний із символів є таким, як описано вище, і група -ОР" перетворюється в групу -ОН у формулі (ІІ) у результаті реакції розкладання, викликаної ферментами, що метаболізують лікарський засіб, гідролазами, кислотами шлункового соку, ентеробактеріями і т.п., у фізіологічних умовах іп мімо. "Група РУ, що утворює проліки" більше переважно означає групу, яка поліпшує біодоступність та/або ППК (площа під кривою залежності концентрації в крові від часу) сполуки, представленої формулою (ІІ), при введенні в сполуку, представлену формулою (ІП).
Приклади групи Р", що утворює проліки, включають групи, описані у Ргод. Мед. 5: 2157-2161 (1985) і представлені в Те Вгйй5п Гібгагу - "Тпе жопа Кпоу/леаде".
Група "РА" у групі -ОРА у формулі (І) або (ІІ) може являти собою групу, перетворювану в групу -ОН іп мімо, і приклади переважно включають групу, вибрану з наступних формул а) -ас). а) -С(-0)-РАО, р) -С(-0)-РА!, с) -С(-0)-І-РА, а) -С(-0)-І-О-РНА, е) -Ф(-0)-І-0-І-О-РА,
У -6(-0)-І-0-0(-0)-РИ, 9) -С(-0)-О-рег, п) «6(-0)-МСКурег), ї) -С(-0)-0-І-0-Рг,
І) -С(РАЗ)2-О-РНЯ,
К) -С(РАЗ)»-0-І-О-РАХ,
І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ,
Коо) п) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАУ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-МЩ(РАУ)», а) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -О-Р НЯ, г) -Ф(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -М(Р А)», 5) -«Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РНЯ,
У -Ф(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І -М(-К)-С(-0)-РАЯ, и) -«С(РАЗ)»-О-Р(-О)(-РА)», м) -Ф(РАЗ)2-РАЄ (за виключенням бензильної групи), м) «б(-МЧРАИ2Ц-М(РАТ) 2), х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -«С(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-0-РА2, 2) -Р(І-ОХ РАД -РЕВ), аа) -5(-0)2-РАО, аб) -РАТ, і ас)-С(РАЗ)»-С(РАЗ)2-О-РА,
де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен або лінійний або розгалужений алкенілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РМАО являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА! являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкілсульфанільну групу, необов'язково заміщену групою- замісником А;
Рг являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний з РА незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; кожний з РА» незалежно являє собою гідрокси або ОВп; рНЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; кожний з РА7 незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А;
Зо РАВ Її РА? спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ри являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А.
Група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламіноалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл або фосфо.
Група РУ, що утворює проліки, переважно являє собою групу, вибрану з наступних. а) -С(-0)-РНО, р) -С(-0)-РНА, 9) -С(-0)-О-Рг, п) -0(-0)-МС-Ку(Р), ї) -С(-0)-0-І-0-РАг,
І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, м) -Ф(РАЗ)2-РАЄ (за виключенням бензильної групи), х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-О-РА, їі 2) -Р(-ОХ-РА)-РНУ), де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА! являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; кожний з Рг незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; кожний з РЯЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний з РА" незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; рНЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А;
РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А; і
РАВ Її РА спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А.
Група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсоульфоніл або триалкілсиліл. "Перетворений у проліки" в даному описі означає, що, як показано в наступній формулі реакції: оно ОР О 1 еф: веФа:
З КІ а Мк р А (у о- ша «а шу А п -6- А т---е 1 1 хХ х де кожний із символів є таким, як описано вище, гідрокси в сполуці формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі перетворюється в групу -ОРА, "Вихідна сполука" в даному описі означає сполуку, яка є джерелом при одержанні "проліків", іабо сполука, яка вивільняється з "проліків" в результаті реакції під дією ферментів, кислот шлункового соку і т.п., У фізіологічних умовах іп мімо, і, зокрема, означає сполуку, представлену формулою (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
Термін "галоген-" включає атом фтору, атом хлору, атом брому й атом йоду. Атом фтору й атом хлору є особливо переважними.
Термін "алкіл" включає Сі-Сі5, переважно Сі-Стіо, більше переважно С:і-«Сє і більше переважно Сі-С4- лінійну або розгалужену вуглеводневу групу. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, ізогексил, н-гептил, ізогептил, н-октил, ізооктил, н-ноніл, н-децил і т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілу" являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або н-пентил. Більше переважний варіант реалізації являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл або трет-бутил.
Термін "алкеніл" включає С2-Сі5, переважно С2-С1іо, більше переважно С2-Св і більше переважно С2-С4 лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить один або більше подвійних зв'язків у будь-якому(их) положенні(ях). Приклади включають вініл, аліл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, преніл, бутадієніл, пентеніл, ізопентеніл, пентадієніл, гексеніл, ізогексеніл, гексадієніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл, тридеценіл, тетрадеценіл, пентадеценіл і т.п.
Переважний варіант реалізації "алкенілу" являє собою вініл, аліл, пропеніл, ізопропеніл або бутеніл.
Термін "алкілен" включає С:1-Сі5, переважно Сі1-С1іо, більше переважно С:-Сє і більше переважно Сі-са лінійну або розгалужену двовалентну вуглеводневу групу. Приклади включають метилен, етилен, триметилен, пропілен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен і т.п.
Термін "алкенілен" включає С2-Сі5, переважно С2-С1іо, більше переважно С2-Св і більше переважно С2-Са лінійну або розгалужену двовалентну вуглеводневу групу, що містить один або більше подвійних зв'язків у будь-якому(их) положенні(ях). Приклади включають вінілен, пренілен, бутенілен, пентенілен і т.п.
Термін "гідроксіалкіл" означає групу, в якій атом(и) водню, приєднаний(ї) до атома(ам) вуглецю описаного вище "алкілу", замінені на одну або більше гідроксильні групи. Приклади включають гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 1, 2- дигідроксієетил і т.п.
Переважний варіант реалізації "гідроксіалкілу" являє собою гідроксиметил.
Термін "алкілокси" означає групу, в якій описаний вище "алкіл" пов'язаний з атомом кисню.
Приклади включають метилокси, етилокси, н-пропілокси, ізопропілокси, н-бутилокси, трет- бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, ізопентилокси, гексилокси і т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілокси" являє собою метилокси, етилокси, н-пропілокси, ізопропілокси або трет-бутилокси.
Термін "галогеналкіл" означає групу, в якій один або більше "галогенів-ї, описаних вище, пов'язані з описаним вище "алкілом". Приклади включають монофторметил, монофторетил, монофторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 1,2-диброметил, 1,1,1-трифторпропан-2-іл і т.п.
Переважний варіант реалізації "галогеналкілу" являє собою трифторметил або трихлорметил.
Термін "алкілкарбоніл" означає групу, в якій описаний вище "алкіл" пов'язаний з карбонільною групою. Приклади включають метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, гексилкарбоніл і т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілкарбонілу" являє собою метилкарбоніл, етилкарбоніл або н-пропілкарбоніл.
Термін "алкіламіно" означає групу, в якій один або два атоми водню, приєднаних до атома азоту аміногрупи, замінені на описаний вище "алкіл". Дві алкільні групи можуть бути однаковими або можуть різнитися. Приклади включають метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, дієтиламіно, М, М-дізопропіламіно, М-метил-М-етиламіно, М-ізопропіл-М- етиламіно та т.п.
Переважний варіант реалізації "алкіламіно" являє собою метиламіно, етиламіно, диметиламіно або дієтиламіно.
Термін "алкіламіноалкіл" означає групу, в якій описаний вище "алкіламіно" пов'язаний з описаним вище "алкілом".
Термін "алкіламінокарбоніл" означає групу, в якій описаний вище "алкіламіно" пов'язаний з карбонільною групою.
Термін "алкіламінокарбонілокси" означає групу, в якій описаний вище "алкіламінокарбоніл" пов'язаний з атомом кисню.
Термін "алкілкарбоніламіно" означає групу, в якій атом водню, пов'язаний з атомом азоту аміногрупи, замінений на описаний вище "алкілкарбоніл". Приклади включають метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, трет- бутилкарбоніламіно, ізобутилкарбоніламіно, втор-бутилкарбониламіно та т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілкарбоніламіно" являє собою метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно.
Термін "алкілкарбонілокси" означає групу, в якій описаний вище "алкілкарбоніл" пов'язаний з атомом кисню. Приклади включають метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, трет-бутилкарбонілокси, ізобутилкарбонілокси, втор-бутилкарбонілокси та т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілкарбонілокси" являє собою метилкарбонілокси або етилкарбонілокси.
Термін "алкілкарбоніламіноалкіл" означає групу, в якій описаний вище "алкілкарбоніламіно" пов'язаний з описаним вище "алкілом".
Термін "алкілоксикарбоніл" означає групу, в якій описаний вище "алкілокси" пов'язаний з карбонільною групою. Приклади включають метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, пропілоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, ізобутилоксикарбоніл, втор- 60 бутилоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл, ізобентилоксикарбоніл, гексилоксикарбоніл і т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілоксикарбонілу" являє собою метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл або пропілоксикарбоніл.
Термін "алкілоксикарбонілалкіл" означає групу, в якій описаний вище "алкілоксикарбоніл" пов'язаний з описаним вище "алкілом".
Термін "алкілоксикарбонілокси" означає групу, в якій описаний вище "алкілоксикарбоніл" пов'язаний з атомом кисню.
Термін "алкілсульфаніл" означає групу, в якій атом водню, пов'язаний з атомом сірки сульфанільної групи, замінений на описаний вище "алкіл". Приклади включають метилсульфаніл, етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл і т.п.
Термін "алкілсоульфоніл" означає групу, в якій описаний вище "алкіл" пов'язаний з сульфонільною групою. Приклади включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, трет-бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, втор- бутилсульфоніл і т.п.
Переважний варіант реалізації "алкілеоульфонілу" являє собою метилсульфоніл або етилсульфоніл.
Термін "триалкілсиліл" означає групу, в якій три описані вище "алкіли" пов'язані з атомом кремнію. Три алкільні групи можуть являтися однаковими або можуть різнитися. Приклади включають триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл і т.п.
Термін "карбоциклільна група" означає Сз-Сго, переважно Сз-Сів6, більше переважно Са4-Сч12 циклічну вуглеводневу групу та включає ароматичний карбоцикліл і неароматичний карбоцикліл.
Термін "ароматичний карбоцикліл" означає циклічну ароматичну вуглеводневу групу, яка є моноциклічною або поліциклічною, що має два або більше кілець. Приклади включають феніл, нафтил, антрил, фенантрил і т.п.
Переважний варіант реалізації "ароматичного карбоциклілу" являє собою феніл, 1-нафтил або 2-нафтил. Інший варіант реалізації "ароматичного карбоциклілу" являє собою феніл.
Термін "неароматичний карбоцикліл" означає циклічну насичену вуглеводневу групу або циклічну ненасичену неароматичну вуглеводневу групу, яка є моноциклічною або поліциклічною, що має два або більше кілець. Приклади "неароматичного карбоциклілу", який є
Зо поліциклічним, що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву групу, в якій неароматичний карбоцикліл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем описаного вище "ароматичного карбоциклілу".
Крім того, приклади "неароматичного карбоциклілу" також включають групи, що мають мостиковий зв'язок, або групи, що утворюють спірокільце, як показано нижче:
Ф ллА ллА
ДЮ .
Неароматичний карбоцикліл, який є моноциклічним, переважно являє собою Сз-С:в, більше переважно Сз-С1і2 і більше переважно Сз-Св карбоцикліл. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклогексадієніл і т.п.
Приклади неароматичного карбоциклілу, який є поліциклічним, що має два або більше кілець, включають інданіл, інденіл, аценафтил, тетрагідронафтил, флуореніл і т.п.
Термін "карбоцикл" означає Сз-Сго, переважно Сз-Сів6, більше переважно Са4-С12 циклічний вуглеводень та включає ароматичний карбоцикл і неароматичний карбоцикл.
Термін "ароматичний карбоцикл" означає циклічний ароматичний вуглеводень, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець. Приклади включають бензольне кільце, нафталінове кільце, антраценове кільце, фенантренове кільце та т.п.
Переважний варіант реалізації "ароматичного карбоциклу" являє собою бензольне кільце або нафталінове кільце. Інший варіант реалізації "ароматичного карбоциклу" являє собою бензольне кільце.
Термін "неароматичний карбоцикл" означає насичений карбоцикл або ненасичений неароматичний карбоцикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець. Приклади "неароматичного карбоциклу", який є поліциклічним, що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву систему, в якій неароматичний карбоцикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем описаного вище "ароматичного карбоциклу".
Крім того, приклади "неароматичного карбоциклу" також включають цикли, що мають мостиковий зв'язок, або цикли, що утворюють спірокільце, як показано нижче: дО
Неароматичний карбоцикл, який є моноциклічним, переважно являє собою Сз-С:ів, більше переважно Сз-С1і2 і більше переважно Сз-Св карбоцикл. Приклади включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклогександієн і т.п.
Приклади неароматичного карбоциклу, який є поліциклічним, що містить два або більше кілець, включають індан, інден, аценафталін, тетрагідронафталін, флуорин і т.п.
Термін "гетероциклільна група" включає ароматичний гетероцикліл і неароматичний гетероцикліл, який містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із О, 5 і М.
Термін "ароматичний гетероцикліл" означає ароматичний цикліл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, який містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із 0, 5 і М. Приклади "ароматичного гетероциклілу", який є поліциклічним, що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву групу, в якій ароматичний гетероцикліл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем описаного вище "ароматичного карбоциклілу".
Ароматичний гетероцикліл, який є моноциклічним, переважно являє собою 5-8-членне та більше переважно 5-6б--ленне кільце. Приклади включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл і т.п.
Приклади ароматичного гетероциклілу, який є біциклічним, включають індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, нафтиридиніл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, бензімідазоліл, бензизоксазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензизотіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, імідазопіридил, триазолопіридил, імідазотіазоліл, піразинопіридазиніл, оксазолопіридил, тіазолопіридил і т.п.
Зо Приклади ароматичного гетероциклілу, який є поліциклічним, що має три або більше кілець, включають карбазоліл, акридиніл, ксантеніл, фенотіазиніл, феноксатиініл, феноксазиніл, дибензофурил і т.п.
Термін "неароматичний гетероцикліл" означає неароматичний цикліл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із О, З і М. Приклади "неароматичного гетероциклілу", який є поліциклічним, що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву групу, в якій неароматичний гетероцикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем описаного вище "ароматичного карбоциклілу", "неароматичного карбоциклілу" й/або "ароматичного гетероциклілу".
Крім того, приклади "неароматичного гетероциклілу" також включають групи, що мають мостиковий зв'язок, або групи, що утворюють спірокільце, як показано нижче: лляА чжллял
Ф) й )
М .
Неароматичний гетероцикліл, який є моноциклічним, переважно являє собою 3-8-членне та більше переважно 5-б--ленне кільце. Приклади включають діоксаніл, тиїраніл, оксираніл, оксетаніл, оксатіоланіл, азетидиніл, тіаніл, тіазолідиніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, морфоліно, тіоморфолініл, тіоморфоліно, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідротіазолініл, тетрагідротіазолініл, тетрагідроїізотіазолініл,
дигідрооксазиніл, гексагідроазепініл, тетрагідродіазепініл, тетрагідропіридазиніл, гексагідропіримідиніл, діоксоланіл, діоксазиніл, азиридиніл, діоксолініл, оксапаніл, тіоланіл, тиініл, тіазиніл і т.п.
Приклади неароматичного гетероциклілу, який є поліциклічним, що має два або більше кілець, включають індолініл, ізоіндолініл, хроманіл, ізохроманіл і т.п.
Термін "гетероцикл" включає ароматичний цикл і неароматичний гетероцикл, що містять один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із О, 5 і М.
Термін "ароматичний гетероцикл" означає ароматичний цикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, який містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із 0, З і М. Приклади "ароматичного гетероциклу", який є поліциклічним, що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву систему, в якій ароматичний гетероцикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем описаного вище "ароматичного карбоциклу".
Ароматичний гетероцикл, який є моноциклічним, переважно являє собою 5-8-членне та більше переважно 5-6--ленне кільце. Приклади включають пірол, імідазол, піразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тіофен, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, ізотіазол, тіазол, тіадіазол і т.п.
Приклади ароматичного гетероциклу, який є біциклічним, включають індолін, ізоіндолін, індазорин, індолізин, хінолін, ізохінолін, циннолін, фталазин, хіназолін, нафтиридин, хіноксалін, пурин, птеридин, бензімідазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадіазол, бензизотіазол, бензотіазол, бензотіадіазол, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен, бензотриазол, імідазопіридин, триазолопіридин, імідазотіазол, піразинопіридазин, оксазолопіридин, тіазолопіридин і т.п.
Приклади ароматичного гетероциклу, який є поліциклічним, що має три або більше кілець, включають карбазол, акридин, ксантен, фенотіазин, феноксатиіїн, феноксазин, дибензофуран і т.п.
Термін "неароматичний гетероцикл" означає неароматичний цикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, який містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із О, 5 і М. Приклади "неароматичного гетероциклу", який є поліциклічним,
Зо що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву систему, в якій неароматичний гетероцикл, який є моноциклічним або поліциклічним, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем описаного вище "ароматичного карбоциклу", "неароматичного карбоциклу" й/або "ароматичного гетероциклу".
Крім того, приклади "неароматичного гетероциклу" також включають цикли, що мають мостиковий зв'язок, або цикли, що утворюють спірокільце, як показано нижче: о
Ф .
Неароматичний гетероцикл, який є моноциклічним, переважно являє собою 3-8-ч-ленне та більше переважно 5-6--ленне кільце. Приклади включають діоксан, тиіран, оксиран, оксетан, оксатіолан, азетидин, тіан, тіазолідин, піролідин, піролін, імідазолідин, імідазолін, піразолідин, піразолін, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, дигідропіридин, тетрагідропіридин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, дигідротіазолін, тетрагідротіазолін, тетрагідроізотіазолін, дигідрооксазин, гексагідроазепін, тетрагідродіазепін, тетрагідропіридазин, гексагідропіримідин, діоксолан, діоксазин, азиридин, діоксолін, оксепан, тіолан, тіазин і т.п.
Приклади неароматичного гетероциклу, який є поліциклічним, що мають два або більше кілець, включають індолін, ізоіндолін, хроман, ізохроман і т.п. "Карбоцикл", як частина "карбоциклілалкілу", "карбоциклілокси" або "карбоцикліламіно", є таким самим, як описаний вище "карбоцикл". "Гетероцикл", як частина "гетероциклілалкілу", "гетероциклілокси" або "гетероцикліламіно", є таким самим, як описаний вище "гетероцикл".
Даний винахід відрізняється тим, що сполука, виділена шляхом оптичного розділення ізомерів трициклічних сполук, заміщених іншою трициклічною групою, поліпшує інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази.
Даний винахід також відрізняється тим, що дана сполука ефективно абсорбується в організмі після введення (наприклад, перорального введення) та демонструє високу ефективність завдяки введенню групи Р", що утворює проліки.
Один або більше атомів водню, вуглецю й/або інших атомів у сполуках відповідно до даного винаходу можна заміняти на ізотопи водню, вуглецю й/або інших атомів. Приклади ізотопів включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду та хлору, такі як
Н.Н, "С, 190, 140, 19М, 180, 170, зр, вер, 55, ВЕ, 129| і 36СІ, відповідно. Сполуки відповідно до даного винаходу включають сполуки, що містять зазначені ізотопи. Сполуки, що містять зазначені вище ізотопи, підходять для застосування як лікарські засоби і включають всі радіоактивно мічені сполуки з числа сполук відповідно до даного винаходу. "Спосіб введення радіоактивної мітки" при одержанні "радіоактивно мічених сполук" охоплюється даним винаходом, і "радіоактивно мічені сполуки" підходять для застосування для вивчення фармакокінетики метаболізованих лікарських засобів, вивчення зв'язування та/або в засобах для діагностики.
Радіоактивно мічену сполуку відповідно до даного винаходу можна одержувати із застосуванням способів, добре відомих в даній області. Наприклад, мічену тритієм сполуку відповідно до даного винаходу можна одержувати шляхом введення тритію в конкретну сполуку відповідно до даного винаходу за допомогою реакції каталітичного галогенування із застосуванням тритію. Зазначений спосіб включає взаємодію, галогеновану підходящим чином сполуку-попередника сполуки відповідно до даного винаходу з газоподібним тритієм у присутності підходящого каталізатора, такого як Ра/С, й у присутності або при відсутності основи. Інший підходящий спосіб одержання міченої тритієм сполуки можна знайти в "Іхоїорез іп
Ше РпПузіса! апа Віотеєадіса! бсієпсев, Мої. 1, І ареієд Сотроипавз (Рап А), Спаріег 6 (1987)". 770- мічену сполуку можна одержувати із застосуванням вихідної речовини, що містить 770.
Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають, наприклад, солі з лужними металами (наприклад, літієм, натрієм, калієм і т.п.,), лужноземельними металами (наприклад, кальцієм, барієм і т.п.), магнієм, перехідними металами (наприклад, цинком, залізом і т.п.), амонійні солі, солі з органічними основами (наприклад, триметиламіном, триетиламіном, дициклогексиламіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, меглуміном, етилендіаміном, піридином, піколіном, хіноліном і т.п) або амінокислотами, або солі з неорганічними кислотами (наприклад, хлороводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, вугільною кислотою, бромистоводневою
Зо кислотою, фосфорною кислотою, йодистоводневою кислотою та т.п.) або органічними кислотами (наприклад, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою, лимонною кислотою, молочною кислотою, винною кислотою, щавлевою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, мигдальною кислотою, глутаровою кислотою, яблучною кислотою, бензойною кислотою, фталевою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензолсульфокислотою, п-толуолсульфокислотою, метансульфокислотою, етансульфокислотою та т.п.). Головним чином включені солі з хлороводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, винною кислотою, метансульфокислотою та т.п. Зазначені солі можна одержувати шляхом звичайних способів.
Сполуки відповідно до даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть утворювати сольвати (наприклад, гідрати і т.п.) і/або кристалічні поліморфи. Даний винахід охоплює такі різні сольвати і кристалічні поліморфи. "Сольвати" можуть являти собою сольвати, в яких будь-яка кількість молекул розчинника (наприклад, молекул води і т.п.) координуються зі сполуками відповідно до даного винаходу. Якщо сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі залишити на повітрі, сполуки можуть абсорбувати воду, що призведе до приєднання адсорбованої води або утворенню гідратів. Шляхом перекристалізації сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей можна одержувати кристалічні поліморфи.
Група Р" переважно являє собою групу, яка перетворюється в групу ОН під впливом ферментів, метаболізуючих лікарський засіб, гідролаз, кислот шлункового соку й/або ентеробактерій після введення (наприклад, перорального введення) іп мімо.
Приклади більше переважних варіантів реалізації Р" включають групи, вибрані з наступних формул а)-ас). а) -С(-0)-РНО, 5) -Ф(-0)-РМ, с) -Ф(-0)-І1-РА, а) -С(-0)-І-О-РНА, е) -Ф(-0)-І-0-І-О-РН!,
У -(-0)-І-0-0(-0)-РА, 9) -С(-0)-О-рег, (510) п) -С(-0)-МЩ(-К)Х(Р А),
ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг,
І) -С(РАЗ)2-О-РНЯ,
К) -С(РАЗ)2»-0-І-0-рРНя,
І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, п) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАУ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-МЩ(РАУ)», а) «С(РАЗ)»-0-С(-0)-М(-К)-І-0О-Р АХ, г) -Ф(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -М(Р А)», 5) -«Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РНЯ,
У -Ф(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І -М(-К)-С(-0)-РАЯ, и) -«С(РАЗ)»-О-Р(-О)(-РА)», м) -Ф(РАЗ)»-РАЄ (за виключенням бензильної групи), мі) «(АМУРА 2Ц-М(РАТ 2), х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -«Ф(РАЗ)2АМ(-К)-С(-0)-О-РАЗ, 2) -Р(І-ОХ РАД -РЕВ), аа) -5(-0)2-РАО, аб) -РА", та ас) -«С(РАЗ)»-С(РАЗ)»-О-РНАа, де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен або лінійний або розгалужений алкенілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА! являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкілсульфанільну групу, необов'язково заміщену групою- замісником А;
Рг являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл, необов'язково заміщений групою-замісником А; кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний з РА? незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою- замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений сгрупою-замісником "А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; кожний з РА» незалежно являє собою гідрокси або ОВп; рНАЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; кожний з РА7 незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РАВ Її РА спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А, групу, необов'язково заміщену групою- бо замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А.
Група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламіноалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл або фосфо.
Приклади іншого переважного варіанта реалізації РА" включають наступні групи. а) -С(-0)-РНО,
Б) -С(-0)-РА, 9) -С(-0)-О-Рг, п) -0(-0)-М-Ку(Р), ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг,
І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, м) -Ф(РАЗ)2-РАЄ (за виключенням бензильної групи), х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -«Ф(РАЗ)2АМ(-К)-С(-0)-О-Р, та 2) -Р(І-ОХ РАД -РНВ), де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА! являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; рег являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником
А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл;
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну
Зо групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; рНЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А;
РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А;
РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А; і
РАВ Її РА? спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А.
Група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсоульфоніл або триалкілсиліл.
Приклади іншого варіанта реалізації переважного замісника РУ включають наступні групи.
о Її ;
І Н / докт ра уи па. ди шк Аудит и Ж дит шо я а о пе о зу т р. зу ле ре й а- о ? о док М ян, ех дл - я, а с ато Ох :
Й ди шу й Її й г що : г тн, зи Я г - тт 7 | о 7 ГУ і і і с ах пад р ее Ти ух вен Ме о М код, г) що ія х- ра
От ше
Її гом як - де о п ну й
Ого у ой ко | а ; щ Н дк
НО - Кк й Ша
У ке -к Ос ре о - ди ди Зо Й пд НН сх її і У я, | ї би ко дя о рон ад. НО о дитя
Оки ся кош о не з ра шо я ше зи,
М ик оших а о о
Й і | або ха Ж, в
Задирки, Ладо ж Моя ча з шт о а й п, о т ль (Спосіб одержання сполуки відповідно до даного винаходу)
Нижче наведений приклад загального способу одержання сполуки відповідно до даного винаходу. Обробку з метою екстракції й очищення можна проводити за допомогою звичайного експерименту з області органічної хімії.
Одержання сполуки відповідно до даного винаходу можна проводити за допомогою процедур, відомих в даній області.
В якості вихідної речовини можна використовувати комерційно доступні сполуки, сполуки, описані в даному описі, сполуки, описані у посиланнях, наведених в даному описі, й інші відомі сполуки.
Коли потрібно одержати сіль сполуки відповідно до даного винаходу, у випадку, коли сполуку відповідно до даного винаходу одержують у формі солі, її можна очищати, як таку, і, У випадку, коли сполуку відповідно до даного винаходу одержують у вільній формі, сіль можна одержувати шляхом звичайного способу шляхом розчинення або суспендування сполуки у підходящому органічному розчиннику та додавання кислоти або основи.
Крім того, у деяких випадках сполука відповідно до даного винаходу та її фармацевтично прийнятна сіль присутні у формі продуктів приєднання води або інших розчинників (гідрат або сольваті), і зазначені продукти приєднання включені у даний винахід.
У загальному способі одержання, а також у прикладах порівняння, прикладах і прикладах одержання проміжних сполук значення кожної з абревіатур є наступним.
Вос: трет-бутоксикарбоніл
ДБУ: діазабіциклоундецен
ДМА: М, М-диметилацетамід
ДМФ: М, М-диметилформамід
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М",М'-тетраметилуронія гексафторфосфат
НМП: М-метилпіролідон
ОВп: бензилокси
ТГФ: тетрагідрофуран
ТЗР: пропілфосфоновий ангідрид
МОНО: гідрохлорид М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду
Верх і низ "клиноподібного зв'язку" та "пунктирного клиноподібного зв'язку" вказують абсолютну конфігурацію. (Спосіб одержання 1) д! ОР'О ОР'О
ОР О ТА? 1 1 в) бай Аз Оки и МИ дг ОМ? ол ви ли и
МН 2 сх ВРО7 ТОВ що п що о дІ1 до Аз ко ок да КО ОК
І. - й: ОР'О
КА о д!
ОР'О а пад
ГФ) А! х 'З - М. А
М: Ви Аб жк мя хи М. 4 АЗ сл А КЕ
М А /й Фа
М і | /Й т
АБ бл
А7 оно ОоРКО 1 1
М. АЗ М. АЗ -ью м ТА - м -еИх А -ч-еЕ еИх А с х х (І) (І) де Р' являє собою гідроксил-захисну групу; ВЕ" являє собою ацеталь-захисну групу; Ї. являє собою відхідну групу; кожний з інших символів є таким самим, як описано вище.
Перша стадія
Сполуку АЗ можна одержувати шляхом додавання сполуки А2 до сполуки А1 у присутності агента дегідратації-конденсації, такого як дициклогексилкарбодіїміду, карбонуїлдіімідазолу, дициклогексилкарбодіїмідо-М-гідроксибензотриазолу, хлориду 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2- іл)-4-метилморфолінію, 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія гексафторфосфорної кислоти, М/ЗС-НСІ, НАТО і т.п., у розчиннику, такому як ДМФ, ТІФ, дихлорметан, ацетонітрил і т.п., або в суміші зазначених розчинників, і проведення реакції при температурі від -20 "С до 60 "С, переважно від -10 "С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 24 годин, переважно від 1 години до 12 годин.
Альтернативно, сполуку АЗ можна одержувати шляхом додавання ацилюючого реагента, такого як дифенілхлорфосфат, тіонілхлорид, оксалілхлорид і т.п., до сполуки АТ у присутності або при відсутності основи, такої як піридин, триетиламін, дііззопропілетиламін, 1-метилімідазол і т.п., у присутності розчинника, такого як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФ і т.п., з утворенням, таким чином, хлорангідриду кислоти, додавання сполуки А2, що має замісник, відповідний до цільової сполуки, і проведення реакції при температурі від -20 "С до 60 "С, переважно від -10 С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 24 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин.
Друга стадія
Сполуку А4 можна одержувати шляхом додавання карбонату калію, карбонату натрію й О- (2,4-динітрофеніл)гідроксиламіну до сполуки АЗ у присутності розчинника, такого як ДМФ, ДМА,
НМА, ТТГ і т.п., і проведення реакції при температурі від 10 "С до 60 "С, переважно від 20 "С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Третя стадія
Реакцію зняття ацеталь-захисної групи сполуки А4 можна проводити шляхом загального способу, описаного у Ргоїесіїме сгоире5 іп Огдапіс Зупіпезі5, Тпеодога М/ Стеєп (Фопп УМіеу 8 зЗоп5), і т.п. Потім одержувану альдегідну групу піддають внутрішньомолекулярній реакції з одержанням, таким чином, сполуки АБ.
Наприклад, рацемат сполуки А5 можна одержувати шляхом додавання оцтової кислоти іМабо п-толуолсульфокислоти, метансульфокислоти та т.п. до сполуки А4 у присутності розчинника, такого як ДМФ, толуол, ТГФ і т.п., і проведення реакції при температурі від 10 "С до 80 "С, переважно від 30 "С до 60 "С протягом часу від 0,5 години до 12 годин, переважно від 1 години до 6 годин. Сполуку А5 можна одержувати шляхом оптичного поділу рацемату сполуки
А5 із застосуванням СРХ або ВЕРХ (на хіральній колонці).
Четверта стадія
Сполуку А7 можна одержувати шляхом додавання сполуки Аб й основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та т.п., до сполуки А5 у присутності розчинника, такого як ДМФ, ДМА, НМП, ТТ і тлп., або суміші зазначених розчинників і проведення реакції при температурі від 0 "С до 60 "С, переважно від 10 "С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Альтернативну сполуку А7 можна одержувати шляхом додавання сполуки Аб, ТЗР і метансульфокислоти або п-толуолсульфокислоти до сполуки А5 у присутності розчинника, такого як ДМФ, етилацетат, бутилацетат, 1,4-діоксан і т.п., або суміші зазначених розчинників і проведення реакції при температурі від 40 "С до 150 С, переважно від 60 "С до 120" протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
П'ята стадія
Реакцію зняття гідроксил-захисної групи сполуки А7 можна проводити шляхом загального способу, описаного у Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевзі5, Тпеодога М/ Стгеєп (Фопп УМіеу 8 5ОПп5), і т.п.
Шоста стадія
Сполуку (ІІ) можна одержувати шляхом загального способу, який включає перетворення гідроксильної групи сполуки (ІІ) у складноефірну групу або просту ефірну групу.
Наприклад, можна застосовувати спосіб, описаний у Ргоїесіїме сгоцире5 іп Огдапіс Зупіпебвів,
ТНеодога М/ Стеєп (Чопп МУПеу 4 Бопв), Ргод. Мей. 5: 2157-2161 (1985), і представлений в зирріїєд Бу Тне Вийївпи Гібгагу - "(Пе жопа'5 Кпоуледде", і т.п.
Зо (Спосіб одержання 2)
ОР'О ОР'О ОР'О ОР'О (о) Ге) , (о) ;," Ге) й о се се Се
М Му о) о) с Мн с Мн»
ВІ в2 ВЗ Рг ва
Р. А!
ІА! Раз. А! Рз., А! ЗМ тА
НМА? ЗеМИ тд? ЗеМИ тд з
Аз дз дз о А в) дя) о дя) но де) ї п п п п І. вь вб В7 вв
А Раз... 2А!
НМА? ЗМ тА2 т ; дах х ; д3 до) до) во в10
І.
ЦК т 1
ОР! Ге! і хх най во: (9) А З
ВА В -- з еф. ТАЙ А6 у й: шати 3 т
З Можу "тЙтУ х Ше
Н п х ЩО
АБ Х
() де Ре являє собою МН-захисну групу; Ї" і 7 являють собою відхідні групи; кожний з інших символів є таким самим, як описано вище.
Перша стадія
Сполуку В2 можна одержувати шляхом додавання сполуки Аг і галогенованого алкілу, такого як метилйодид, до сполуки В1 у присутності основи, такої як діазабіциклоундецен, у розчиннику, такому як ДМФ, ТГФ, дихлорметан, ацетонітрил і т.п., або в суміші зазначених розчинників і проведення реакції при температурі від -20 "С до 60 "С, переважно від -10 "С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 24 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Альтернативну сполуку В2 можна одержувати шляхом додавання ацилюючого реагента, такого як дифенілхлорфосфат, тіонілхлорид, оксалілхлорид і т.п., до сполуки В1 у розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФ і т.п., або в суміші зазначених розчинників, додавання спирту у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, діїзопропілетиламін, 1- метилімідазол і т.п., ії проведення реакції при температурі від -20 "С до 60 "С, переважно від - 10 "С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 24 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин.
Друга стадія
Сполуку ВЗ можна одержувати шляхом додавання солі піридинію та п-толуолсульфокислоти і гідразину, захищеного Вос-, і т.п. до сполуки В2 у розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФ і т.п., або в суміші зазначених розчинників і проведення реакції при температурі від 10 "С до 150 "С, переважно від 40 "С до 100 "С протягом часу від 1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Третя стадія
Реакцію зняття аміно-захисної групи сполуки ВЗ можна проводити шляхом загального способу, описаного у Ргоїесіїме сгоире5 іп Огдапіс Зупіпезі5, Тпеодога М/ Стеєп (Фопп УМіеу 8 оп), і т.п.
Четверта стадія
Сполуку Вб можна одержувати шляхом додавання основи, такої як н-бутиллітій та т.п., до сполуки В5 у розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФ і т.п., або в суміші зазначених розчинників з наступним додаванням алкілового ефіру галогенмурашиної кислоти і проведенням реакції протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
П'ята стадія
Сполуку В7 можна одержувати шляхом додавання відновника, такого як діізобутилалюмінійгідрид літію та т.п., до сполуки Вб у розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФ і т.п., або в суміші зазначених розчинників і проведення реакції протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Шоста стадія
Сполуку В8 можна одержувати шляхом додавання п-толуолсульфокислоти або метансульфокислоти до сполуки В7 у спирті та проведення реакції при температурі від 0 "С до 100 "С протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Сьома стадія
Сполуку В1О0 можна одержувати шляхом додавання алкілового ефіру галогенмурашиної кислоти до сполуки ВУ у присутності або при відсутності основи, такої як піридин, триетиламін, діізопропілетиламін, 1-метилімідазол і т.п., у розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан,
ДМФ і т.п., або в суміші зазначених розчинників і проведення реакції при температурі від -40 "С до 40 "С протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Восьма стадія
Сполуку ВВ можна одержувати шляхом занурення вугільного електрода (анод) і платинового електрода (катод) у сполуку В10 в розчиннику, такому як спирт, у присутності основи, такої як карбонат калію та перхлорат тетраєетиламонію, і промивання при постійному струмі 0,141,0 А при перемішуванні протягом часу від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Дев'ята та десята стадії
Сполуку (І) можна одержувати зі сполук В4 і В8 за допомогою такого самого способу, як спосіб, описаний у стадіях із третьої по шосту в способі одержання 1.
Сполука відповідно до даного винаходу проявляє інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази та підходить для застосування в якості терапевтичного засобу та/або профілактичного засобу при грипі.
Сполука відповідно до даного винаходу не тільки проявляє інгібуючу активність кеп- залежної ендонуклеази, але й підходить для застосування в якості лікарського засобу та має будь-які або всі з наступних чудових характеристик: а) сполука є слабким інгібітором ферментів СУР (наприклад, СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19,
СУР2Об, СУРЗАА і т.п.).
Б) сполука демонструє гарну фармакокінетику, таку як висока біодоступність, помірний кліренс і т.п. с) сполука має високу метаболічну стійкість. а) сполука не проявляє незворотню інгібуючу дію відносно ферментів СУР (наприклад,
СУРЗА4) за умови вимірювання при концентрації, що перебуває в межах діапазону, описаного у даному винаході. е) сполука не проявляє мутагенності. ї) сполука пов'язана з низьким ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. 9) сполука має високу розчинність.
Р) сполука не проявляє фототоксичності.
З метою лікування згаданих вище захворювань у людей сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити перорально у вигляді порошку, гранули, таблеток, капсул, пігулок, рідини та т.п. або парентерально у вигляді ін'єкції, супозиторіїв, лікарського засобу для черезшкірного введення, лікарської форми для інгаляції та т.п. При необхідності для одержання фармацевтичних препаратів ефективні дози справжніх сполук можна змішувати з допоміжними речовинами, що підходять для лікарської форми, такими як наповнювачі, зв'язувальні речовини, зволожувачі, розпушувачі та змащувальні речовини. Для одержання ін'єкції проводять стерилізацію з підходящою речовиною-носієм.
Фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу можна вводити перорально або парентерально. Лікарські форми, які зазвичай застосовують для перорального введення, такі як таблетки, гранули, порошки і капсули, можна одержувати відповідно до звичайних способів. Для парентерального введення можна застосовувати будь-яку звичайну підходящу лікарську форму, таку як ін'єкція. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть підходити для застосування як препарати для перорального введення завдяки своїй високій здатності до усмоктування у ротовій порожнині.
При необхідності для одержання фармацевтичних композицій ефективні дози сполук відповідно до даного винаходу можна змішувати з різними фармацевтичними допоміжними речовинами, що підходять для лікарської форми, такими як наповнювачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі та змащувальні речовини.
Доза залежить від стану захворювання, способу введення та віку або ваги пацієнта.
Звичайна доза для перорального введення для дорослих становить від 0,1 до 100 мг/кг на день, переважно від 1 до 20 мг/кг на день.
Дозу фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу переважно визначають, виходячи з віку та ваги пацієнта, типу та тяжкості захворювання, способу введення та т.п.
Звичайна доза для перорального введення для дорослих перебуває в діапазоні від 0,05 до 100 мг/кг на день, переважно від 0,1 до 10 мг/кг на день. Доза для парентерального введення для дорослих значно варіюється залежно від способу введення та зазвичай перебуває в діапазоні від 0,005 до 10 мг/кг на день, переважно від 0,01 до 1 мг/кг на день. Дозу можна вводити один раз на день або можна розділити на декілька добових доз.
Сполуку відповідно до даного винаходу можна застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами та т.п. (далі у даній заявці іменованими комбінованими лікарськими засобами) для підвищення активності сполуки, зменшення дози сполуки та т.п. У випадку лікування грипу сполуку також можна застосовувати в комбінації з або у вигляді комбінованого складу з інгібітором нейрамінідази (наприклад, осельтамівіром, занамівіром, перамівіром,
Іпабіги та т.п.); інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази (наприклад, фавіпіравіром); інгібітором білка М2 (наприклад, амантадином); РВ2-специфічним кеп-сполучним інгібітором (наприклад,
УХ-787); антитілом до гемагглютиніну (наприклад, МНАА4549А); імунними агоністами (наприклад, нітазоксанідом). У цьому випадку час введення сполуки відповідно до даного винаходу та комбінованого лікарського засобу не обмежений. Їх можна вводити пацієнту, що потребує лікування, у деякий час або в різний час. Крім того, сполуку відповідно до даного винаходу та комбінований лікарський засіб можна вводити у вигляді двох або більше сполук, що незалежно містять кожний з активних інгредієнтів, або у вигляді однієї сполуки, що містить всі активні інгредієнти.
Дозу комбінованих лікарських засобів можна вибирати відповідно до клінічної дози.
Співвідношення сполук відповідно до даного винаходу та спільно вводимих лікарських засобів у складі можна вибирати відповідно до пацієнта, що потребує лікування, способом введення, захворюванням, що підлягають лікуванню, симптомами, комбінації лікарських засобів і т.п.
Наприклад, для введення пацієнту 1 масової частки сполуки відповідно до даного винаходу можна застосовувати в комбінації з 0,01-100 масовими частками лікарських засобів, що спільно вводяться.
Даний винахід більше докладно пояснений нижче за допомогою прикладів, прикладів порівняння, прикладів одержання проміжних сполук, а також прикладів випробувань відповідно до даного винаходу, але даний винахід не обмежується ними.
ЯМР-аналіз для кожного з прикладів порівняння та прикладів проводили при 300 МГЦ і вимірювання проводили із застосуванням ДМСО-ав, СОСІ з.
Термін "КТ" являє собою час утримання при проведенні РХ/МС: рідинної хроматографії/мас- спектрометрії, і вимірювання проводили в наступних умовах. (Умови вимірювання) (1) Колонка: АСОШІТУ ОРІ С (зареєстрована торговельна марка) ВЕН С18 (1,7 мкм, і.4. 2,1 х мм) (Умаїегв)
Витрата: 0,8 мл/хв
Довжина хвилі УФ-детектування: 254 нм
Рухома фаза: (А! водний розчин, що містить 0,195 мурашиної кислоти, |В): розчин ацетонітрилу, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти. 50 Градієнт: лінійний градієнт від 5905 до 100 95 розчинника |В| підтримували протягом 3,5 хвилин і 100 95 розчинника |В) підтримували протягом 0,5 хвилини. (2) Колонка: Зпіт-раск ХА-005 (2,2 мкм, і.й. 50 х 3,0 мм) (Зпітаа?и)
Витрата: 1,6 мл/хв
Довжина хвилі УФ- детектування: 254 нм
Рухома фаза: |АЇ водний розчин, що містить 0,195 мурашиної кислоти, |В|: розчин ацетонітрилу, що містить 0,1 95 мурашиної кислоти.
Градієнт: лінійний градієнт від 10 95 до 100 95 розчинника ІВ| підтримували протягом З хвилин і 100 95 розчинника |В) підтримували протягом 0,5 хвилини.
Приклад порівняння 1
Н Ас АОС АОС
ОХ М О.М НОМ М ро нини онишо о (в) (); (в) 1 2 З 4
ОВпП о
ОоВпП о ОВпП о о о ІФ) с ол
З оно -3- Ж 077 -- «ЧИ -- я ще; хо "МН 6 7 Вос
ОВпП о хх
Ох хх ОЗ і з й: М МН --ь- ССС хо ОМ. Апос а М. уллио в МН». М Н о. 10 9
ОВпП о е/: ще) о о ОВпП о й: М й: М нн і хе Му Ауо хе М. 17, ло п
М М 7. «ФК Ауо о о М "о т СІ 11 12 і1
Перша стадія
До розчину сполуки 1 (5,0 г, 49,5 ммоль) у ТГФ (100 мл) по краплях додавали 1,62 моль/л 5 розчин н-бутиллітію в гексані (30,5 мл, 49,5 ммоль) при -78 "С в атмосфері азоту та суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин. По краплях додавали розчин алілхлорформіату (5,96 г, 49,5 ммоль) у ТГФ (20 мл) і суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, суміш нагрівали до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 2 (5,66 г, 62 Об). "Н-ЯМР (СОСІ з) б: 3,683 (Ї, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,92 (І, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 4,78 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,30 (а, 9-12,0 Гу, 1Н), 5,44 (а, 9-16,0 Гц, 1Нн), 5,93-6,03 (т, 1Н).
Друга стадія
До розчину сполуки 2 (6,6 г, 35,6 ммоль) у ТГФ (66 мл) по краплях додавали 1,03 моль/л розчин ОСІВАС-Н у гексані (45,0 мл, 46,3 ммоль) і суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години. Реакцію гасили ацетоном і до суміші додавали водний розчин Сегнетової солі. Суміш перемішували й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки З (6,21 г, 93 Убв). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 3,44 (шир., 1Н), 3,50-3,64 (т, 2Н), 3,71 (шир., 1Н), 3,95 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 4,64 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 5,24 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 5,40 (а, 9У-16,0 Гц, 1Н), 5,47 (й, 9-4 Гц, 1Н), 5,87- 6,00 (т, 1Н).
Третя стадія
До розчину сполуки З (6,2 г, 33,1 ммоль) у метанолі (65 мл) додавали моногідрат п- толуолсульфокислоти (0,63 г, 3,31 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію гасили водним розчином гідрокарбонату натрію, суміш концентрували й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням
Зо сполуки 4 (5,77 г, 87 Об).
"Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 3,34 (5, ЗН), 3,55 (шир., 2Н), 3,73-3,99 (т, ЗН), 4,64 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 5,10- 5,20 (т, 1Н), 5,25 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 5,33 (а, 9-16 Гц, 1Н), 5,88-6,05 (т, 1Н).
Четверта стадія
До розчину сполуки 5 (20,0 г, 81 ммоль) у ДМФ (100 мл) додавали йодистий етил (22,8 г, 146 ммоль) і діазабіциклоундецен (18,4 мл, 122 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш занурювали у 1095 водний розчин хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 6 (22,3 г, 100 95). "Н-ЯМР (СОСІ 5) 6: 1,23 (І, 9У-8,0 Гц, ЗН), 4,28 (ад, У9-8,0 Гц, 2Н), 5,16 (5, 2Н), 6,57 (а, У-4,0 Гу, 1Н), 7,28-7,48 (т, 5Н), 8,21 (а, 9-4,0 Гц, 1Н).
П'ята стадія
До розчину сполуки 6 (500 мг, 1,82 ммоль) у ДМА (5,0 мл) додавали п-толуолсульфонат піридинию (1,37 г, 5,47 ммоль) і Вос-гідразин (361 мг, 2,74 ммоль) і суміш перемішували при 60 С протягом 14 годин. До суміші додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом.
Отриманий органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ-метанол) з одержанням сполуки 7 (519 мг, 7З У). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 1,24 (І, 9-8,0 Гц, ЗН), 1,46 (5, 9Н), 4,26 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 5,28 (5, 2Н), 6,40 (а, 9-8,0Гц, 1), 7,27-7,38 (т, 4Н), 7,40-7,45 (т, 2Н).
Шоста стадія
Сполуку 7 (500 мг, 1,29 ммоль) розчиняли в 4 моль/л розчині хлороводню в етилацетаті (5 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 8 (369 мг, 99 95). 1 Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 1,26 (1, 9У-8,0 Гц, ЗН), 4,31 (ад, 9У-8,0 Гц, 2Н), 5,24 (5, 2Н), 6,47 (а, 9-8,0,
Зо 1Н), 7,28-7,44 (т, 5Н), 7,64 (а, 9У-8,0, 1Н).
Сьома стадія
До розчину сполуки 8 (365 мг, 1,27 ммоль) і сполуки 4 (306 мг, 1,52 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) по краплях додавали хлорид олова (0,223 мл, 1,90 ммоль) при -25 "С в атмосфері азоту та суміш перемішували при -25"С протягом 45 хвилин. Реакцію гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та до суміші додавали дихлорметан. Суміш перемішували при кімнатній температурі та фільтрували через целіт і фільтрат екстрагували дихлорметаном.
Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки 9. Отриману сполуку 9 розчиняли в ТГФ (8 мл), додавали морфолін (1,10 мл, 12,7 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)палладій (146 мг, 0,127 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші додавали діетиловий ефір (16 мл) й осаджену тверду речовину фільтрували і сушили з одержанням сполуки 10 (418 мг, 100 95). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,90-2,99 (т, 1Н), 3,13 (ї, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,40-3,46 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,14 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 6,22 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (т, ЗН), 7,56 (й, 9У-8,0
Гу, 2Н), 7,71 (а, 9-8,0 Гу, 1Н).
Восьма стадія
До суспензії (К)-2-тетрагідропірослизової кислоти (855 мг, 7,36 ммоль) і сполуки 10 (2,00 г, 6,11 ммоль) в етилацетаті (9 мл) додавали піридин (4,00 мл, 49,6 ммоль) і ТЗР (50 95 розчин в етилацетаті, 11,0 мл, 18,5 ммоль) при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом ночі. Осаджену тверду речовину відфільтровували і промивали етилацетатом (4 мл) й етанолом (4 мл). Отриману тверду речовину суспендували в етанолі (б мл) та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 6,5 годин. Суспензію фільтрували й отриману тверду речовину двічі промивали етанолом (2 мл) з одержанням сполуки 11 (1,18 г, 45,4 95). 1 Н-ЯМР (ДМСО)б:1,80-1,94 (т, 2Н), 1,95-2,14 (т, 2Н), 3,21-3,35-(т, 2Н), 3,50-3,60 (т, 1Н), 3,70-3,82 (т, ЗН), 4,00-4,05 (т, 1Н), 4,32-4,38 (т, 1Н), 5,14 (аа, У-10,6Гц, 21,6Гцу, 2Н), 5,76-5,81 (т, 1Н), 6,29 (а; 9у-4,8 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (т, ЗН), 7,48-7,54 (т, 2Н), 7,64-7,75 (т, 1Н).
Дев'ята стадія
До суспензії сполуки 11 (500 мг, 1,18 ммоль) в етанолі (3,5 мл) додавали ДБУ (0,0035 мл, 0,023 ммоль) при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 30 хвилин. До бо отриманої суспензії додавали діїзопропіловий ефір (6,5 мл) і суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 30 хвилин. Осаджену тверду речовину відфільтровували і двічі промивали етилацетатом (1,5 мл) з одержанням сполуки і1 (346 мг, 89,9 Фо). "Н-ЯМР (ДМСО)б6:2,80-3,00 (т, 1Н), 3,10-3,18 (т, 1Н), 3,38-3,50 (т, 1Н), 3,98-4,08 (т, 2Н), 4,10-4,20 (т, 1Н), 4,76-4,84 (т, 1Н), 5,04-5,14 (т, 2Н), 6,22 (т, 9У-7,6Гцуц, 1), 7,27-7,40 (т, 4Н), 7,56-7,60 (т, 2Н), 7,70 (а, 9-76 Гу, 1Н).
Приклад порівняння 2
Н.Н Лос Апос ОоВпП о
М М ред; Оси М 5-07 МИ "М
ЕСЕ ЕЕ ЕСЕ Н Р
13 14 15 16 (о): ще) (о) с М ж М.М й
Н Е і2
Перша стадія
До суспензії сполуки 13 (8,0 г, 50,8 ммоль) у дихлорметані (120 мл) на водяній лазні з льодом додавали триетиламін (17,6 мл, 127 ммоль) і по краплях додавали алілхлорформіат (6,44 мл, 60,9 ммоль) і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. До суміші додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали 5 95 водним розчином лимонної кислоти і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 14 (101 г, 97 Об). "Н-ЯМР (СОСІ з) б: 1,96 (шир., 4Н), 3,62 (5, 4Н), 4,60 (5, 2Н), 5,22 (й, 9-12,0 Гц, 1), 5,30 (а, 916,0 Гу, 1Н), 5,86-5,99 (т, 1Н).
Друга стадія
У розчин сполуки 14 (0,9 г, 4,39 ммоль), карбонату калію (60 мг, 0,44 ммоль) і перхлорату тетраетиламонію (50 мг, 0,22 ммоль) у метанолі (30 мл) занурювали вугільний електрод (анод) і платиновий електрод (катод) і суміш промивали при постійному струмі 0,1 А при перемішуванні при кімнатній температурі протягом б годин. До суміші додавали етилацетат і воду та суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 15 (992 мг, 96 95). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6:1,81-2,15 (т, ЗН), 2,39 (ї, 9-12,0Гц, 1), 3,27 (5, ЗН), 3,61 (5, 1Н), 4,11 (шир., 1Н), 4,61 (шир., 2Н), 5,20-5,36 (т, 2Н), 5,57 (шир., 1Н), 5,88-5,99 (т, 1Н).
Третя стадія
Сполуку 16 одержували за допомогою такого самого способу, як спосіб, описаний у сьомій та восьмій стадіях прикладу порівняння 1.
Четверта стадія
Шляхом оптичного поділу сполуки 16 (870 мг, 2,41 ммоль) за допомогою системи Умаїег5
ЗЕСЗО (ОаїісеІ СНІКАГРАК ІВ, зріджений вуглекислий газ-метанол) одержували сполуку і2 (270 мг, 31 Об).
Умови вимірювання «Маїетв 5ЕСЗО бувівєт (5РАС4.5М406)»
Колонка: СНІКАГ РАК ІВ/5ЕС (5 мкм, і.а. 250 х 4,6 мм) (БАІСЕГ)
Витрата: 8,0 мл/хв; Довжина хвилі УФ-детектування: 254 нм
Зворотний тиск: 100 бар
Рухома фаза: (А): зріджений вуглекислий газ, ІВ). метанол
Градієнт: 5 9о розчинника |ВІ підтримували протягом 1 хвилини, лінійний градієнт від 5 9о до 4095 розчинника |В| підтримували протягом б хвилин, 40 95 розчинника |В| підтримували протягом 2 хвилин і 5 95 розчинника |ВІ підтримували протягом 1 хвилини.
Час елюювання: 7,3 хвилин
Приклад порівняння З
ОВп ОВп о ОВпП о пос ових оре -к
Жио Ж иО и М. НВос 17 18 19
ОоМе о: е) нах о) ре ОВпП о о ОВп о А ' о СЕЗ о й: О7 СЕЗ -- уЩ т -н в М ІН - з й М ф Му АЖоо
Мне МАШос М 20 о. М 22 23
ОВпП о (е/: ще) о) о) ж М.О с М.О
Вос Н 24 із
Перша стадія
До розчину сполуки 17 (4,00 г, 16,3 ммоль) у дихлорметані (40 мл) на крижаній лазні додавали оксалілдихлорид (1,56 мл, 17,9 ммоль) і ДМФ (0,013 мл, 0,162 ммоль) і суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску й отриманий залишок розчиняли в дихлорметані (40 мл), на крижаній лазні додавали 2,2,2-трифторетанол (2,44 г, 24,4 ммоль), триетиламін (4,50 мл, 32,5 ммоль) і 4- (диметиламіно)піридин (99,0 мг, 0,812 ммоль) і суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали 1 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином хлороводневої кислоти і сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом магнію з одержанням сполуки 18 (5,33 г, 100 Фо). 1 Н-ЯМР (СОСІ з) б: 4,64 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 5,38 (5, 2Н), 6,49 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (т,
ЗН), 7,43-7,49 (т, 2Н), 7,75 (а, У-5,6 Гц, 1Н).
Друга та третя стадії
Сполуку 20 одержували за допомогою такого самого способу, як спосіб, описаний у п'ятій та шостій стадіях прикладу порівняння 1. "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 4,55 (д, 9-8,3ГцЦ, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 6,37 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,30- 7,42 (т, 6Н).
Четверта та п'ята стадії
Сполуку 23 одержували за допомогою такого самого способу, як спосіб, описаний у сьомій стадії прикладу порівняння 1.
РХ/МС (ЕР): т/2-342,1 МАНІ", КТ-1,00, 1,09 хв, спосіб (1)
Шоста стадія
До розчину сполуки 23 (820 мг, 2,40 ммоль) у дихлорметані (16,5 мл) додавали Вос20О (0,837 мл, 3,60 ммоль), триетиламін (0,499 мл, 3,60 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (44,0 мг, 0,360 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. До суміші додавали
Зо 1 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином хлороводневої кислоти і сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ-метанол) з одержанням сполуки 24 (593 мг, 56 9б) і сполуки ІЗ (170 мг, 16 Об).
Сполука 24: РХ/МС (ІЕР):т/2-441,9 МАНІ, КЕТ-1,67 хв, спосіб (1)
Сьома стадія
Сполуку 24 (547 мг, 1,24 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (5,5 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску й отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ-метанол) з одержанням сполуки іЗ (454 мг, 100 Об). "Н-ЯМР (СОСІ з) б: 1,46 (й, 9-6,4 Гц, ЗН), 3,45 (да, 9-10,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,55 (ад, 9У-11,7, 4,3
Гу, 1), 3,92 (да, 9У-11,7, 3,6 Гу, 1Н), 3,95-4,01 (т, 2Н), 4,76 (дд4, 9У-13,9, 4,3Гц, 1), 5,19 (а,
УЕ10,2Гц, 1), 5,22 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 5,36 (а, 9У-12,9 Гу, 1Н), 6,28 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,25 (й, 9-78
Гу, 1н), 7,28-7,36 (т, ЗН), 7,56-7,61 (т, 2Н).
Приклад 1
ОВпП о оно в) в)
Фе Фе й Сх Модио с Мод
Е З Е З
25 Ш-2
Перша стадія
Сполуку ії (1100 г, 3360 ммоль) і 7,8-дифтор-6,11-дигідродибензотієпін-11-ол (977 г, 3697 ммоль) суспендували в 50 мас. 95 розчині ТЗР в етилацетаті (3208 г, 5041 ммоль) й етилацетаті (1,1 л). До суміші додавали метансульфокислоту (436 мл, 6721 ммоль) при кімнатній температурі та суміш перемішували при 70 "С протягом 5,5 годин. До суміші на водяній лазні з льодом додавали воду та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Додавали ТГФ і суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою та 895 водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ТГФ (5,5 л) і додавали карбонат калію (790 г, 5713 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С, по краплях додавали бензилбромід (240 мл, 2016 ммоль) і суміш перемішували при 60 "С протягом 8,5 годин. До суміші на водяній лазні з льодом по краплях додавали 2 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою та 8595 водним розчином гідрокарбонату натрію та сушили над безводним сульфатом магнію. Додавали активоване вугілля (Могй 5Х-2, 240 г), суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали етилацетат і гексан й осаджену тверду речовину відфільтровували з одержанням сполуки 25 (1019 г, 1776 ммоль, 53 Об). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,88 (1Н, ї, 9-11,2Гц), 3,28-3,39 (2Н, т), 3,72 (1Н, а, 9-12,6 Гц), 3,86 (ІН, а, 9-9,6 Гу), 4,03 (1Н, а, 9У-13,9 Гц), 4,45 (1Н, а, 9У-8,6Гц), 4,67 (1Н, а, 9У-13,1Гу), 5,19-5,26 (2Н, т), 5,45 (ІН, а, 9У-10,9 Гу), 5,63 (ІН, а, 9У-10,9 Гу), 5,77 (1Н, а, 9У-7,6 Гц), 6,40 (1Н, а, У-7,8 Гу,
Зо 6,68 (ІН, 1, У-6,9 Гу), 6,94-7,01 (2Н, т), 7,03-7,12 (ЗН, т), 7,29-7,38 (ЗН, т), 7,61 (2Н, а, 9-71 Гц).
Друга стадія
До розчину сполуки 25 (1200 г, 2092 ммоль) у ДМА (3,6 л) додавали хлорид літію (443 г, 10,5 моль) при кімнатній температурі та суміш перемішували при 80 "С протягом З годин. До суміші на водяній лазні з льодом додавали ацетон (1,2 л), 0,5 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти (6,0 л) та воду (2,4 л) і суміш перемішували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину відфільтровували. Отриману тверду речовину розчиняли в хлороформі, додавали ізопропіловий ефір й осаджену тверду речовину відфільтровували з одержанням сполуки ПІ-2 (950 г, 1965 ммоль, 94 9б). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,99 (1Н, а 9У-17,5, 6,6Гц), 3,47 (ІН, 19, 9У-11,9, 2,5Гц), 3,60 (ІН, ї, 9У10,6Г), 3,81 (1Н, ад, 9У-11,9, 3,3Гц), 3,96 (1Н, да, 9-11,0, 2,9Гц), 4,07 (1Н, а, 9У-13,6Гу), 4,58 пн, аа, оу-10,0, 2,9 Гц), 4,67 (1Н, аа, 9д-13,5, 1,9), 5,26-5,30 (2Н, т), 5,75 (1Н, а, 9У-7,8 Гц), 6,69
ОН, а, ю-7,7Гц), 6,83-6,87 (1Н, т), 6,99-7,04 (2Н, т), 7,07-7,15 (ЗН, т).
Приклад 2
ОоВпП о оно і) о) воно и - сх Мо ж сх Мо . . 26 І-1
Перша стадія
Сполуку ії (400 мг, 1,22 ммоль) їі 6,11-дигідродибензотієпін-11-ол (418 мг, 1,83 ммоль) розчиняли в 50 о розчині ТЗР в етилацетаті (7,27 мл, 12,2 ммоль) і суміш перемішували в герметичній колбі при 110 С протягом 1,5 годин. До суміші додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішами хлороформ- метанол й етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 26 (316 мг, 47 Убв). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,86 (да, 9У-11,4, 11,4Гу, 1Н), 3,26-3,40 (т, 2Н), 3,55 (й, 9У-13,4 Гц, 1Н), 3,70 (а, 9-10,4Гц, 1Н), 3,86 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,48 (й, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,66 (й, 9-13,4 Гу, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 5,43-5,50 (т, 2Н), 5,63 (й, 9У-10,9Гц, 1), 5,79 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,40 (а, ю-7,7 Гц, 1Н), 6,62-6,69 (т, 1Н), 7,02-7,07 (т, ЗН), 7,18 (й, 9У-7,4Гц, 1Н), 7,27-7,44 (т, 6Н), 7,60-7,66 (т, 2Н).
Друга стадія
Сполуку ІПІ-1 одержували за допомогою такого самого способу, як спосіб, описаний у другій стадії прикладу 1. "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,98 (ай, 9У-13,0, 12,3Гц, 1Н), 3,46 (ай, 9-13,1, 10,0 Гц, 1Н), 3,55-3,63 (т, 2Н), 3,79 (й, 9У-11,4Гуц, 1Н), 3,96 (й, 9-11,0 Гу, 1Н), 4,62-4,66 (т, 2Н), 5,26 (5, 1Н), 5,52 (а, у13,4Гц, 1Н), 5,75 (й, 97,7 Гу, 1Нн), 6,70 (а, 9-7,7Гц, 1Н), 6,79-6,85 (т, 1Н), 7,05-7,12 (т, ЗН), 7,23 (а, 9-7,4Гц, 1), 7,30 (ї, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,44 (1, 9-74 Гу, 1Н).
Приклад З
Асо
Оле ОВп О он о а о и з
З М Ауо М Ауо ! 27 "М "М і1 -- - -тжь ОАс- -- з -- он - . . 28 І-24
Перша стадія
Сполуку 27 (290 мг, 0,880 ммоль) і сполуку ії (240 мг, 0,733 ммоль) розчиняли в 50 95 розчині ТЗР в етилацетаті (2,4 мл) і суміш перемішували в герметичній колбі при 100 С протягом 1,5 годин. До суміші додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової
Зо хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ-етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 28 (106 мг, 24 95). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,37 (5, ЗН), 2,94-3,03 (т, 1Н), 3,15-3,23 (т, 1Н), 3,28 (Її, 9-10,4 Гц, 1), 3,58 (й, 9-13,2 Гц, 1), 3,66 (аа, У-3,2Гц, 11,6 Гц, 1Н), 3,84 (аа, У-2,8 Гц, 10,8 Гц, 1Н), 4,40-4,52 (т, 2Н), 5,49 (Ї, 9У-13,6 Гц, 2Н), 5,60 (а, 9У-10,4 Гц, 2Н), 5,78 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,41 (а, 9-72 Гц, 1Н), 6,66-6,71 (т, 1Н), 6,98-7,12 (т, 4Н), 7,21 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,30-7,42 (т, 4Н), 7,56-7,61 (т, 2Н).
Друга стадія
До розчину сполуки 28 (100 мг, 0,168 ммоль) у метанолі (1 мл) додавали 2 моль/л водний розчин гідроксиду натрію (252 мкл, 0,504 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин хлороводневої ли
Б с .
ЩШ концентр пи
ОА Щ . ічний хлор тю ний ол додавал міш очищ ї ма МЛ), су ще . Отри 1,0 подав поз формом в ДМА ( гом 15 сум ох че при То? силікагелі (сумішшю 3, 3,91 (й, а р 10 т т агув шок й сот х З . кстр. й зали и пр ши силі щі у . іІшШше ий ішувал ї на щ не сум ман мішу іже й ї і л) і Отри іш пере тогр ви у з 0,3 м ску. іш пере! ома Н), з, Зв, вві оти ( ти а сум вої хр т, ЗН), уаЕ13, 107, сану, кисл еному ль) т колонкКо - звіт щ ле з ниж 9 ммо ої кол 26 хо зюз ці В з при 0,83 -фазов О мг, 1Н), З, А 6 По (35,6 мг, бернено фа: ПІ-24 (2 У-11,2Гц, з (а, че то 5227. вт (ее) полу й 9 (Ь 4,7 -6,8Гц, ступ адів. Ш шлях анням ОСІ 6: 3,0 2 Гц, 1Н), 6,79 (й, У всю) тис 7 ж ОСІ з -13 ' 3,6. з, су одер (о; уУє13, На го і
З Ме їх 4,66 вето (т, жували з омерційни 8 Гц, 1Н), 1Н), 6, к одер али у-10, 25 (5, и сполу гою
Гц, 1Н), ва приклади слонук ой ЩІ
ІБ афФоа ВЕ. -
Насту иклад -ЯМЕ тт саних у пр КЕ Аг, 1 ц г, щ опи вав 2. І-ї вв іі, ІН Ба іга і). З, зі г, ін ї свя із: 3, т. ін, 3, 1-13,32 ЗГЕ, 183, ї | Заря, ог, З БК, 8, 1-8, 555-755 З їтих це ям їв ПЕ, 1213, 1, Б НЕРий їв тк го звів, -і й й ше їй у Гц І - їх Я що о | Ка зу 3. тега, пе чі ГК 2-5 , і | пн Еш та си І-ї, дк її хї. г, ж т, а зн і. ін ів Б, ее Фі» З . ? у да їй, щі І с им : ве що Ні, 3. І що - Щ пл Ки 1 хз яй Е , і | | й | щи зн еИ НИК сНх х 5 в ї- завд іга 1Ю З ТЕ тв. - Ї щ що п. Іі 1. з т й їх м : ! : янинн 3 Явір 3,45 1.1 1. 13, З, Іг Б, т.т-т,ї1 г в м зіва, в ще Т
Е с | соя: ака .ї ЗБ, ве ст, од й Х | 11, З, й, На З І-й, Ши тв, 18; З
М Ге ввіз СЛ їз, ІН. сок м, ет, Е: ! ї їх Мене ; | тт ги, тлк.т ЗЕ і, Що
Е ІЧ -ех рік з мак ух ї оососююююююю що ня ! І СО 1 ЕД зу т, ін. рсюююююююсссо пе че
Е ЩеЯ . Ган я Кат | опо єю ПІТ їв т "з / со щ: 5.34 Уж: ін, 2, їн. 18, Гн. ІН г щи ОВС 25-58 З теж, пита 113, Ж ен й Вес ї А 13. й Шк 3,53 їні та. В ті г
Б | і З аг, Пк Тв, и тні пт ги. ІВ) ІН. й. Яги,
Е І союю Я 11-13, 13 Й 11: г 1-т, - БКЦ, -т Я
ІЙ їй | ід її, 1-13, Ні х, БІ, а 5272 і її, Тех, г
Е шин Б. я 14 хЕ ж т. 1. 3, 5.0 7,388, Щи
Боосююсю Е Е СУ (03 ові, же й вх я с
Е Е се. 5 15,03 З --454г ій. З т сте щ ре Б шо зя-т,18 їв. зни ще і ї їй ці Ну. ше Би, т т: | во і й і ) | Е щі ства, щі. НН, й ї із, ї- - | нями с ше як га, 1-13, и хз пт й
Щі п і, ге : ТЕ в. й пет і ті їй ще я ТЕ вв. пвх в а Е ВО-8 М У, ін ів, в ТИВИ, Ві ще Я м І ре гово вгші пи шт
Е звання І Я я Ж З 3 3.1 т Тит ЕНН че ; інх пп. ІН), повцов ть ВЕН се,
З 2 теж Ї Б, - 18-Б81ї яки ! Ще | ше в нт. ст, Бек ш ! ; У Кс ЕЕ ет, нлямРієв: та ЛЕН щі 5. не | НЕК г, тк, іме Ів. гш.ї згЕ ІМ ! : Ат пе їв ду а ха. їх вот
Е КЕ вк . Я ; ВІ ї-14 шу ГЕ. Те ок; ст т, шк
Е ІЗ ; ) ї 3 : ї-і133 шт БАЗУ міш ге. 1 і й зу Води че ТВ зба а пл яти В й
Е ІЧ г е 3 ГІ Тх., х т і їх хз МААММААМАААМАМА ШИ І
Щщ- . що ї а отеб І ц. ААААлААААААЛАААя що . -
Е І Її ї зма В ЛАМИ 1-11 3 котам ІБ, ІЗ с
Е Е З со рало зда де 3: Мн й. ше Гж. 15, г
Е ІЗ ї ААААААААААААХХ 3 З у я 8.3-5 1 Ех З.М ій І-й зд на ї ; УНН С тет і пух Зг: 1 ХВ Хе ЗА Я ба й | Гео Ве 57 щ 18 НЕСИН тв х, і я щі Я х Я ре» вт м В: ЗЕ зт МЖК Іде
З : : і :
Шк й І
МИСУ: с тях
Вужтуря ананас оні ніс тіні ніс іні сінісііті оті снісьтьокся х з й ІЗ ї ом З
Е КУ г. ше :і " , н
ІЗ й І -;
ІЗ х Зх ЗВ ай Т
КЕ. ІЗ Я і М8н-іяМ як аб
Ще і по п-яМЕ: вЕхли ли
В : одн 31 че Бе Ах мМе ця 2
І в ке Е з: сі 5: 3
І З я не: ши Аня
І З ІЗ нії.З Б ч. 35 «ЧЕ .
З х Вед за З. 3.20-3,5 М. ТЕТІ !
ІЗ сен їх Зедоіті ТЯ, ТЕ «30-33 ТЕГ і
І Е ее: 37 сЕн13, 1511. «83 «г, 15), 3
ІЗ К. й са С 3ї-7 3,5 Гн ІН ЕВ чжх х ІН З тА і. зате 4 їх Я Ї Х Е г 1,5 т інз 5 НН
З І ден 5 і-ї ГІ ії 5, п З ІЗ її. 1-11 Мк.
І І ся ГЕ ї7 ІНЬ ОЗ єктій т-ї ІД. Бе й 1-11,5Г і з ще 5 : т, т У Ку х І-і5 7 я. У В. Я т СЯ Е г ІН! із, ІН заг БгГВ, ів з ! ! І оінк а. НУ ятЕ. в ІН, 5. ін), 4 ! і мм З ом т. ї: сх тЕ я 13, їх -к тих а, ЖЕ Я : й! - З Т.17 ік, 5 М т-т7 г «ТЕ Ід. зак ше і іш, ЗХ Дена тіні Е
І І й т, 4: 2 8 ї ; я Е Т.І А
І щи НІ шт. РК
Ще і ий ї ігц-я «ІА
НЕ ї в ща ЕН -дМмрвІС Я шк ки ії- пс я м ЕП КЕ
КО г НІ гі 335: 3,54 і
Е "ре ї ге 15) щ6 М З мера вті : й З. ех аж 3,27 лотНя кот -15
І З ; ЗХ т- а бі ' 155 15 г8і1 1 ЗУ і
І с і п1-13 Ки 145 г5 С.В тез в 18 А, Зх її і і З ; З тя «г т ц.ін «ін З. Зх Зх і зоззанннх ; шо а-т т ІНХМ 5,2 ІЗ, 3.5 НУ 3.3 а «Ж їщ, 1-і зонам Е 5 ІН ТТ, в, її З.13 вв. ря її т- І в тТ-ї8 11 а і фен 18), 7,8 МІН. 5 Що ІНЗ З з 1-13, ог хі : чини р т,а-т,ї 3. Б. Еа-яЕ Мах «г, 1 ех ях тні. і
ІЗ Ка: сива : 7.15: Дим де: п сш, То с на. хх 4.
ІЗ С зааажькьх І «фЖішт, ВНІ «Ж ші 1-53 з. і з їі
І дльнний ч Ні УЗ. їн ох ГБ я їх ше . ши ій НУ вові А і печу Ж | анна РВЕ же і
З і 5 помававнння о - «МУ в. ач нення в.г, ж Хе. В ВІ 37 -ЯМЕЇ анна й адхкз З 33 МвІСВС: анна шк в ай ню срс) є: зу пен : "ра Е пз, їх пу т1-15.8 «ша. і нин !
З і кл В 118 Ме ТБ БК М ГГ. ще Біл ВЇБгГ онов : в г) » ; Пе 5,4 Важ Ен, 1; хі З вк КЗ інз з шин
З Е ж ї ї Б Ішт7 Кі ї5 1-13 й 1, ЗЕ в їй, ее кл і і гав ги, Т.Г, ів г. ін Ше 1-15,5 «ІБ пн ст.
І 8 15Б'Т пол з 5,85 ін 5 3,55 п ІВ г : зах І ау 27 й тт кг їй т- ін 5 15 ! ік не | біш, ЗН ТЯГ, Т.Г 5,158,
ІЗ З ІЗ З син: знки т цін т ІН жі
ІЗ ї; і ї поли ТО і на ота з 1На а Я
ІЗ З 1, М, з. БК і
І З 5, М. ТЕЖ «ВІ хе 2 і
В бПн-д «ТЕГ Мету ! ще : її " б. -дзавІс «Біг ц, 1 «
Щи : із Му Бій ге вті. х 7
І Ї з 5 гії НЕ і і в Гш 1Н) що ін З 5: 3.0 1
І т З шт ЗІ 1. 3,35 - -і і : ШЕ 35,17 то в ї4 М. 1-15 Не : геній Ї | ха, І-ї Ж. І-13 5 1 ге їх іні. з і - стен, ня 3213 г лаги пе Ів ц. 1 т). я -
ІЗ з ж А т Із й 1. У ско т 3 й 4 сх се їх 4 : де ІК Бей ІТ Мк ЕН, 5 сІНХ я в За і ї- їв, 1-13,5 і
З і р. ск 18) ще «ВІВ, РН ТЕ їа тат. . т-а -13Гг 13,5 і ї бий зво т. пу я Щі з Т5т6 гі 142 ГБ 1 Гн, 1 ! і ЗЕ, 2 3-7,13х т - : по мс я же ї. і
Е В ОО їз, МН) «БВ Ії їн. 4 зх: ІМ, 5, КВ ЕЕ, !
І | г: ну У рт: х Ін дк їх Ін о Я ; оо | ТЕТ ук «ІН 5 : і - З 8 1-78 х я т 3. 8.3 і 5 В ї З : тяг ця. Те КГ «3 ї с, ГД а. Ії «і Я ме І де он-ЯМЕ ІН 7.55 й і ; ІЗ » Ім 12 Шк а мя : - В У п1-ніз аг осів ТЕ 1 бок ї заг та: за
Е, ще ВЕУ в. 2, ГЕ 2: 3,50-3,57ї ї че " 34 «ВГ, 3.3 в, 1Н3. 3 зх М з ст
ІЗ ах ц5. 3 г Я
І КВ плен о І с їй хз ГЕ тех 3,5-3 рищи ін 5 а і
І і ей ЗБ. ий ІБ15 В ІН 3, й Бе пох МЕ
ІЗ ї В ЕНий 13. 5 5. ГІ їз, 3,57 аа ї25, 2) нан і ськ І ве 1т-7 З І що 3 - Аж, ї-ї На. 3. й
ИН: ще зак я т КІ, і ща х г і БІГ «яБІн ї десь Мисьсьс в ік Ж ЕВ Уж: нз. її з 1нНЗ 4 ще Гн. ї: Кліо . апдадавдавлна Б Б ще й вх 8.18 хо за зл З ЕЕсна - г, 18) і сс тя іш, вк т їй, 112,3 дя - у Я ; м азам оці, т-кя дог ІТ, г 13.4 г її, ї1-і3 кг 1. і : Ге п МИ яз ги в ЗБ ,ЕГи Ка щв ін "«БЕн, З
ІЗ фасьсьь «7 г 2 : З хгн.і. пів І Нд. М. 4
І Ь ; поеми жк. 5,5 «гц, 1 ІН 5 1 3, ще зи
З З Кк дсьсьсьсьсьсьсьскя я ГЕ що інл, лат й жа ВІшЕ їй т Я ї : З щи ням загогаалогаь (іНХ «бан ж се «БЖ сш й
ЩО. ши епОг пев зи - т вт, ЗНУ тн й . Я Гл т сл о - т сасксьсььсьсьсьсьсьсь не тот сх М 4 з Коня КЕ «ВЕн, 2.4 ївзя: 3,03 зосоеволетнс 735
ІЗ . І-ї ат г «Б3-3,88 сь й і
ІЗ я - З я я ТІ й в НА: «Ж сссьсьсьсьсьь 4
ІЗ я г. З о й. т 15, 3 х і--, ІВ сх
І Ї ший а Е ех - 3.35 ях 3.55-3 ж іні 3.47 дос ! : з й щи г ща, 7215 МНК у ЗУ 1.3, ма ик
Е З Її ги. дну 5 ваги Я, Зв і їш, ЗНУ, З пе, соов
Лінн. ІЗ с х З 5-7 14,3 са в Б. НК я сан. 1 ЛЗ з; і ненні ; ща НІ Еге вм іЖ, їн ше зн, Е ТЕГ «БІсЕй
Жинниннн "И 17,02 іту1Н) сл т. 5,57 УНУ, З, Бо ся н. З,ОГ т, ! нн. Ж - ЗУ БИ та ВОЖИ ЖЕ т «КЕ 4 ченннн Же 7.14 т їй І-13 «ха, 1-13 щ 183, ееееееЕН | т 1 і сш. ЗВ Ж. ТЕГ 1534Аг х 13 г А 4 зненннн 183 74 клі я. т х уж зе тн хв, для днннянн кеш т Таж ІН В ТБ, 5.5 сени !
Енн та 1-5 5, і М Б. хз ТІ т й і нинншиинн хг Міг 5-Х ув, пенним в. і 17 соки с: 1 нннННннНн Міг, 1 7.31 «В і знан 18 314, 1-8
НИ НИ
Е реесссся ке сн я ! : є - їй НН ! Е -К ій ронний ше ; КО. зле 1 333 ІЧ Її да
Е вк-ЯЕ І а риия
Е ІЗ Ко : в-ях соаес,
Е Е с Хе. Ек МВ г дггевея цп- . кВ 18 СК то -- МЕ ! І Е ї ЕЕ що ії Ве зогеолле 5
Е І й т я ЕВ х Я 175 дея 5
Е ; я Х ск рих г. ІН І ША: зх Я вх:
Е щк їт-і ще: й - ро ВА догггея хлЛИЕЄ : | я у ЕІ 115 ів зе тд щі-3,095 вим Таб
Е Е Е і Я Я ви г З 3,83 їі «ВЕ огегеге ли
Е Е о ; Ви: тая но З «ЕЗЯа Ії бах, 1 оссевсе ця
Е Х Зо 15 в 388 1 в ча т У т У ів: погане, З
Е і - : 1-6 ми і- сі ГЕ Іж1ї 1 шо т, сесеен
Е Е сні ІГ Же ІЗ «1 ГКУ вій В ЕД Я ть ;
Е ІЗ Ті т «Її? ЖГ 1. З МЕ 3.3 -о та соваех Е ; во ІН), "ЕГ щ ті пе 3,2 в ас шк
Е В : хі й НЕК ИШИ кни і. в п лі х шк р У 1: Й тд со а оно У Бе сну ше Ілох вве дта, ! ; ? песен га, А щ 13 1-5 в є З вн ГЕ я тв: ги : ! : ке Е «ІНЬ УЕЯНЯ Гц. ни тні є те іт 8. !
ЕВ ІЗ ин : т. 17 «ів ї ПЕ, ж -іг Бий :
РО ; ще ЕВ ; вла т нь тих щ.т5 тії ге ін ! М. щи чи за81 ша ГЕ НУ. ! : Кт а п н-ЯМ? от-вегв, га ІН тет й їн в. і
Е К гос Ж - іІ-1 МІ : що ЖЕ т Гц їх яке М ! ; Її я епягеітт ЕЕ х тв іні що ! НІ дн т-ї я 1535 ц па 1- А і ! ; В си її 15,9 Тита з 847 ЕН ше, варена
Е І й Й (гнів, ГЕ З ГЕ, ції 5. лаг : ! і щи чу її То ГЕ, в ГЕ Ну. З. я г.
ЕТ Ж пе г ЗВГ, Пав, їх, 182
Е Е і : ІВ їж, КН. «ГЕ 1, 3 СИ: 183 й
Е Е Пі «- ні. 5 кі зв ЕХ 347 й
Е І Тт-т 715 4. я - 13 СБ-3 5 БЕК ат Я ! : 1 Її Ям і па: г па Й ! ; я їт ЩО їх, вич 1 і. Е и Я вдо :
Е ІЗ Ах : ТБ що Б. ІН ший х ІЕТА Іа т. Я, зна іп. Я
Е ЕК З УЖя хВ5- о! г таж т- НІ Е :
Е : З ай а ї З-7,83 7 т Гв. ії ЕЕГ хїж15 й с 3. 5а у й х їх т й Х
Е х ах ТЕ їв ві ще «МЕ їя- Я ! Е в ІЗ со і «ВЕ-7 її з 3. їх РУ ГЕ Ед Б Я
Е ІЗ ; іш, 18 т з. В ІН х щ. З ТЕБЕ її
Е І ІЗ (18 1 5: у ВАНН) ей " Я
І ща ше бат в ЕА зі ! -5 : Е оч ; ї я, ЗБ 4 бЕ т тій, ГЕ, і ! 15. Б Я : «ів ТК пт, ше !
Е ЕК тк, і 5, а, - ІН, ТЕГ 1
Е І шо ї ЕН ЯМ 5 пДШКЯ жі Я ! ; м Ше рн-я зуЯх п 781: і : КЕ щем їз ЯМ ІС іт не ЕЙ !
Е Е : Ж В, са я 2 : ! ; і : пр М. тя й 3. ! ; і Ще (де 13,5 13,3 8:23
Е К з Ме ікога, Заг я. :
Е: ІЧ " їх 155 З ці Бі, Я
Е М ї ; З т-ї «ВГ 18) р ТВ ді ІВ :
Е я р-13 ї В ІВнаРН ткоя ІЩЕ: :
Е ї Ка: Її ЗЕ я На ях УА «ЕВ че 5, Я ! : 5 ій «Ів 15 Ма ЕС 4-3 «ВИ ї
Е І й Її « 1-5 я 15 с ЕЕ Еж т їЕЇЇ «Ві ї. й т-ї Я і їх
Е ІЗ ве ОВ ІН ХГ АТЗ І, РБегГ з, вен й :
Е Е а. г о З Б, 18. 15 -і3,5 не 1 13. З ка Гк,1
Е ІЗ х ІЗ ї сх, В н- ; «З, не Я
Е Е 3, В 1Н іц т, КО ІВ ін :
Е Е 5 «БЕК ть 3.77 : ІН «В ї3. з 1
Е щ- а І з : хв, БТІ Г.Я ЗІ " і ! ІВ. в ке : птн са. рун ві !
Е Е їн, їх ї очі х чт «Ж З Я ! ; щи й із ЯМ інь в, 18) ! ! ; і ї Ед ав іс ТА п, х 7 ! Е - х 338 її 153 5 з-д «7 і ! : ї зо і ї.вт а ІЗ 3) як
Е Е З Й Я У д їа8 х г Мах - Н Я
Е ІЗ т іхЯ . 13.5 са - Її В. т СЕ -3 - Я
Е їх и з. чт - - їх - Ма Е; з Я ! : : З мч «335 в. зх Гц мне Іі? 3.43 ! ІЗ се її 15 т- за М: Як їх, ІН а і 5-3. Я
Е ІЗ Й ;: ра чт 2 Ї-т ін М У га ні 4 Е.О з 5 ї
Е Ко ех І «1Н Ак Кі мак «ЯщІ : х ІЗ з ІЗ щі 11 т як, І я. які - ї
Е І ух 3 Ї : ЗИ ді ГБ 3.7 «НІ В Її 3, іїтз. : ! ші ; Й з 1,7 З ІН щі Ти щ а х т панів : ! Ще ; " . : 14 ал хг з (ша зт г ІЗ з о, ІЗ Н м 5, до й вій ГЕ щі «їж і г ІН Я ! | м КМ рн зх, ЗНА ї8, 1-7 .і1НВ «1-13. В тн :
Е І їх ха ї і -Щ нео де 5. ВОЗ «ВЕ, к/. й
Е Е Хе "В Х ії щі: 5,3 Аг, 31 т, кї
Е І-ї - то Я що Я
Е ІЗ Ге І Н І т 38 15 ЩЕ 3 ї
Е ІЧ Х Я й ка 115 х СІ НЕК х Й її шт 15 Я ! . У п) г 1558 іт Ну кі т.
Е ІЗ т іну зів х а: 3, (ін хе жо :
Е І ї га 1ха 3.3 На, 3, з, аВи 3. 55 ї ! І Ше й рек ї-13 8. 3,55-3 З. 1 5
Е І Б ; рі З : т1БІТ5 Е-Зу х 1-15 :
Е М. -й їі. Баш г пер г З. ягв і ; за з з інНї її п. ін ІН: нц. 18 ! : он й Тож зн інь і, Я «аг 3,5 3. 3.5 ні. 3,3 : ! їв | ЕІ з 7.дА 5.15 «ВВ «3,53 «ВЕ, 3,38
Е і с ИЙ о Е «1-8 стан їз ту тІ-13. 81 т Іі її, :
Е ІЗ хе ІЗ ллкттв ня 5 тет ко Я
Е г3 І ІЗ ІЗ в: ІВ ш ІБ т у дик І ВГ «21 Я ! Ще ; і ит ; НІ .18) ХВЄ г, 1Н) ія пд в.
Е Я і Зо ж І Т.З «ЗВ 1 НІ, 4, :
Е Е Ж В І 5,4 яп. А :
Е Е Їж ЗІ ти ма тні і «БО 1 ! ; М - н.я ол знь 7 ща
Е НІ ге Щож Е ї- я що У 3, і
Е ІЗ ї га 15,31 яв п.і «ВІ-7,12 :
В ци Е ля Р асВс 1) 45. ! : зе 17-15 пе їх і): «Т.В
І з ; І і-Ж. НА 1.55 Й : : ї і 05 ке ІН ху 3-1, :
Кз зх Кв 3х вал В. ід М ЩОЖя г. ІА КА Я сх з маш їв св т. 51 т іх, талі 1 й р Ще ТЕТ р «В. В. т-ї Ре г її, ЗІВ Я
ІЗ ши Е з м чн - з АЙ Я : х Ні є У Гв ій ЗВ т й т НечШу ря Я
І т ат їх пені Зещ. і Гн. 1: їй «В : ї й? я їчи 1 їх. З з. їх Я 7. НН ЯЕс ІН 1Б й хо од: зн й
ВІ ов кВ У лм се зв, і, її І, т-т ІВ за тв х Ж інктих пт 1-33 !
Й т, йЕ-т, ЕВ Т.Г й з іт 1: Гц, і
Ме й Ки як Кі : ні Я я Брье 1 г Я . Зі 1-4 Е х Її тд. «ВЕ Я
; ща - ння ше ТЕ рн
Е І х ІЗ Ф нення нини
РЕ ф : : ВОДО В знання заліннанья ше : а зи її ння кі ! ше зви А рн-яМе нини Н-ЯМР ах
Е ІЗ я а їдЕ де тт зн ва БЖ
КЕ ГУ Її: х. ж ТУ ач УНН ЕХ
Е І козу рин нау З Ні, пу с тей 15:35:84 тн нн ця 4
Е ІЗ ЧИ йо 15 ча Бя ми -ІЗ РЕ З Н ванн зання
Е ; і ач З : З їх, | (ще, І-ї: «Еш, щі Тег нн вн,
Е ІЗ Ку но тя Мйс ІВ - НЕУ за г й щ ЗНУ ннннннн Т ! х ЖК и : ци нь. Магя МЕ т ЯН. 3,3 яння
Е х хо З жятх ГТ 1 .35Ії жк М і1В т, 3,3 че
Е х ІН в. 18 ІА ах, аг " їй поті 5-3 ї 1 ї ї ІЗ з хх Н з 15-51. х В. 1 их але о да ї
Е ІЗ їх ї з Ж.т-Т з. Бо хх 13 хг -1НІ туя «я ЕВ у
Е ІЗ Он й І СТА, «ЖІ. «Бі т. 4,5 і8, п. її
Е І ху І Т.З ія. 1-7 г. 5 - : ВО: 13.8 х Її ! І У ІЗ паж ММ - Я - що г х ш- хх З ЕГ К ! ; , зд, ШЕ. Т.В. три 1 - ІВ БР т, щої
Е І ; І и, тк цк, 13 х тні я т і, 1 З Ж ше ; г і, тувЕ-7,14 0. ва вн ! М. и Ще, г:н-я «13 т, ЗН З де Е
Е І т , че : т -В ІС й ЗНУ і Т.М В, ї
Е ІЗ ре ч 5 фІ-і з 8 все : ї ! Те: пе а й ігЕ заг, З ву 28 Е
Е КЕ 2 У не 3. в. ІН ень Гц «8-1 к Ж
Е ї " й тіт13 я З, В. ЕН. З «ЕТ ї
ВИ - | ІТ 3, Гн, З зів, чі З.а-3 їв. їН), 2 Е
Е З гЗ З щ- ІН -ЗІ1гГ «1512, 3-х Мат ЕЯ ! ; лік «5 й івогиа, сх, ЗНІ Та ї
Е Е ї7.15ї « В.Б 16 5 п, 5.3 «НІ, т ї
Е ІЗ кА ДН шо ї фа тт 534 т ГЕ т, 5.55 г. у ! ШЕ ? і Зх, ЗНІ 1. -254-5,33 в6 185) ОБ Е ! ; : | ї «яп, її «Зв из, не а і: ізі3
Її Не Й | ї Ні. б.В .3нУ: ві ще 5. ї
РО Ще М: : ; І 1. 8.83- Ма, їЕх Я ши : че Ще їі ст зві ! : ! Ол знА.ж «ВТ, її ШНН,
Е ; Й уч Н МЕ г інь Я ї ша ди 2,53 ос) ьеВВ
Ск хан лик: 1 ша що жі тд 1
Е ; 1 і. З : тк т у і с ; на, Ге З «1 г 3 «тЕїїНн
Е ; І Т-о х, т-13. 2 3.5 М. 3 ізн, ко) ї ! ї як І ВА | зу я Тк мін. Ге МН, З г. 16853 пит я
Е Е Бас Зк 3. 5.8 ті. 5. БО ще т-131 її ЗИ ї
Е хе ще фл: «811 ВІН 13,1 ГЕ з3.4г «Ін ї
Е Ко А і ї чн х1Н, 5 й кі. З «іп, З «ЩІ у
Е Е се З Т.О ї, З з. Щі з З МІ
Е ІЗ й З ї Т.В м І-7 т «ії с, ОО : ; перу : «аВ-Т,11 тузі ї1Н. 8 с.
Е. Ще І я Є з ІЗ не зн ях; й ка - Ж. С Як
Е з і Вероні сн. в :б,Бт г. 5,
Е Е "В в в зон ОТ Мам й у а ОЕМР: Затзан,
Е ІЗ уд х Б.В спе ча ЯН Я
Е: ІЗ с "а: «З не тд - Ї
Е Цена еих ес к 14 НН, Іза -й ї ! (В У х РЕ? зн. х, Те В: 1.553-3 Е 1 не У ї тож до «Вт - К ше ій -е іг в) (Но, 5 г МЕТІ, Ї
Е. тн ІЗ Е я «ЕЕ ше ІЗ й ге г ЖІ . Кей ав ІН КЯ
Е праві -6 Еже Гая ІІ «ЕБІЕН ЩЕ) як Я рення В.Б вт: н. ІЛІН. вх ТЕН. 8 їй 1,582, ї
Е ІЗ тн : «ЕТ ще -ї тв Ті ї- -13В ,т(ін ї
Е І ГЖ З чани І її й ці, й сн, «ВГ Но ї
Е І в ; інн ІЗ КАШІ к й М ко з ча ї- зу З ще ще Її
Е ІЗ М --я ІЗ ІЗ ом У 3 . 7 ЖК КАШ
ЗОМИНЯТЯ
Е І Я рення «ВБІХ чн а 158 й гу
Е І ї вен і, стінні тн, я, чих Їж? д г В. З 4 Ку
ЕН І 3 З ЕН ння зо. та Я. й ї з як їх Я тет и Ж
Е Ще І За Н І н-аМмВ:г інн що у
Е І рії Е ігГ-ші пе тенннннн т ; ---Що й Б Інні Всі: пня Її ! : ей їі іт 1,258, Б: 48 сн Е
Е Е ще В г ІН, З і. ж ї щ- ІВ тин Т ! : нє її ря то 5,83 8, т Еге ІВ яв, З снтннннння Е
Е І хе ТЕ д 3 м т- а. Б. ІН З УНН ї
ЕЯ І - я с важ чт» 338 5.5 ін: з 1.2: сте гу фрнечннк І і: шк Й І Ш «НІ 18,2 сй ГБ св зас ні т чн
Е дяки Ге зх ї- З, Б. ТБ 140 х Ні 3 па 8, 1-18 ТЕ зникне Ж 155 шт 18 тет ги. Іцу шатіж 1-12 іа ї
Е ІЗ п ГЩ здот 2 що Н 7 -7 ій т та ха хо Ку й КЯ
Е ІЗ к ІЗ :2В-: 18. «ВГ з. 5.35 ша т КЯ
Е ІЗ шо ІЗ 7.51 1. АБ, Ди Ба з їж Шу «Т
Е : тини : «ВІ ся. в 1.7 й інх я їв, 1НІ ТЯ ги З. ї
Е ІЗ с З ккнякккккнний. «1; 14 -у- 5-й що 15, щ. З. ї
Е ІЗ ящ: Е ск т їжа. ШЕ 555: 5.7 8-2 сх ї
Е ІЗ со ї скіни «ЕН - їт. 1Н х.ЖЇ у ! НВ : і ди т, нн сСТИ 3 т. р 13. т дя ї
Е Ж І Мод», г. ій вх І не ак " 34 ї- иа ї
Е. К В и Мк, ї 1 Ми: ра му зв КЯ ; ма м й в; 2 сі зання "Ін ! І її х за 83 5,95-5 св: 17 теннннчччннння ! ; ви з Ма 5. я, ЗВ оса Її птн Е
Ь | г ж БА ЯІ ОТеВут - ХЕ) вів. 1-3 пккккнккю Її ЗМАННИ І х З уяте їі Б. ГІ 4 е мн сна К няння ІЗ ; і ЗІБ ЩЕ, ТЕ? ІА щ.- т свя щу ц. З сніжні у сетей ЕД В Т.Г и ЕВ МО, т-1 зн 53. сення сін Я ІЗ з. лож в. 1 тЗ т ж 4 я - Я снення і іг п, ОБ мий тні ЕВ ІН 5 11 г 3,33-5,4 Е зннннянннн г ї он «ЖЕ іа ОВ з. 5.55 «г, за у нн І ІНЬ, іш, 1БЗ ТМ Е ІН 5.1 «й то і у нні ї 2 В ї М КЕ шк жа 5 А Як 7 т 4 м К нянні (1-7 г 8,94-7 с ж ах: і г (18 1
Я ння Т.А ГІ 7,1 «ЖЕ те гц. І А інненненненненннннь Й в. Ні А Мт, зн й геЕт, тр В, у снення їх 7,35-т ть Та т й Б, ї еннннНННННННеННННх ех ІВ. їх ї
Таблиця 5 ж Ябтвуютува НН В ДУ афе ВХ уДО пНННннннннну о а З Ї ви й сн-дМмнІСсБсіза 5: 1 щ3-1 Ост, НО, 1053, 1-15, Е-
Що: ї БО Тв. 1Б» із 1-5 ТБ, 1БУ 35-Х Зі ІН ї і ї Ж ше ри пт ох ли з. ж тот г -- вх ЕЗ
Е ва же я. е-а ші, ДНІ Я ЗІ 1 Гн. ЕН 53-54 п. г ШЕ Ж й мон З тікав, 15157 в, 3. гц, ІН) 2.2 х ії, 13, ЗАКО
Е о Я ще ав Кокот т я т й «т ЇХ
Ше: а ча. 513,71 Б, Б. г. ІНЬ 5,2 ВІЯ 7-7, ІН, 8,65
ЦІ я 8, Те7,.ВБ в, ГБН, Б. БІ-Б, БТІ РН, Б, Я- ків, ІН ОЇ й чні ТБ, 1 хі, НЕ І х т зу в. 1 тд одо т. лото літ п яко ля т о вия оК-ЖМВІШОСі а: ТЕ ха, ін ІБ. ЗНУ, 5,5. в, : к й ІН, 3 4-3 НУ і. 3, Е) Не «48, гії 1, 7 Ів. В Тв, 155, :
КЕ ще "Ж З. я 1-1 Е 5, З гв, 1Б, 33 . 1 -Гв, З, Ї де я Гн, ІН. 5.58, 13. 551-135 гц, 1, 5, ТІ, Її в М. Т.В, ЕН Б, ТР 1-7, БЦ, 1), 5,51-5 Б г, 1, й с я ОВТ, Ж, 701-511 ЗНО, 7.33 БІ, ІН
ЕД ШО ї є НИЙ че А ВЕЛМС ЕВ лок ЗВО МНЕ, КТ | КІ хв, ї
КО яки Б. х ска | І І Її ; У с З шва В 1 Я со бе дети т. і тки тил зт дк дії : й Н | НАМ ІсрсСізь: | тів ін. ЗБ 3,25-3 55 т,
Е Ше м: и 183, 3.45-35Б с, В. ЗБа-3 ві, СН, 3.7 ЗА, Ї вк І-11яГв, З, Ен, ІН) 5,83 188, 1-15 в, 5,5. НУ
Е Си ; до хи ШО М гаю до щ за г бот гошроуд КЯ
Ой - й зів, 15 гц, ВЖгВ ТБ, 5аЕ с, НМ БЕ Я. : ее щі 113 г, ЕН 2.18 ТЕТ, Гц ВН, Б. КВ, ТУ ї й І Т.В, 1, ДН, Та свт, ЯН. Ї он о ї
Бе че іо ТЕО туди З ГКУ зщщУ п вт зн 3.7 пд :
Е к з киева «іш м. м. дк, т. В. їх, плив Се Я
Но Н-ЖМЕ СОС: Ох їв, ЗНУ З тів, ЗНУ 134-К ок щй еще іш. ЗБ, 5. 82-5,К0щ, НН Я ЗЕ 713 Гн, 1, :
Ко яз І гу ЩЕ 4, 3-4 а, НІ, 5,1 5- 3 г, НІ, Зах, 1БХ :
Е де дя Х,З8-5. їх, 1 ХВ 1-7, Гн, НО. Б, БЕ Я 17, : Е Ї Е й те, - тло? ге, дж от тд ат лото я Ї : дея с - Гн, ІН. БТ, ЕВ сам, На, 5-15 см, ЯН, 7,17. 05 : Е :
В ще ї : ; З Й Її
Е Є, ї: Ки ож 'НАЯМН І СПСізУ 8: 1583 13, 3, 2-3 1, З : сни свй з, 8. ВІ1Н. ЕЕ ЗВ ОБГ 13 ВГ) ЗВТ ІЕН, Я. Е: па М І 113,7 ві). 351-835 РН. ві. 4 Б5-5,ОБІРН. і. З, Ї й п Х1Н. 8 5, ІН. ве, 113.71 в, 2.4 Бк), З. ВН, Я, Е- а ї В 155,8 БВ ІіН. Я ТТ, ші, Б.БІ- КТ ІТН, щі, Е;
Е ЩО ча т, ІН. ва, 155 Гц. я. вх 5.17 КН. п Е-
Е Її
Е ж ІЗ й кое те ту ко дова п пошу т те пд : і ї Ге ІА МЕІСОС1:з5: о Же, ЗНУ Валі, ЗНУ 135-528 : - В ІЗ - : с Як м АЖ, йбож : : : ще Й зе ї-к ЗНЗ, ДЯ І Я Гц, 13. Я Вя ха 1513 Я ГВ : : й Ки х,33-3 Б ЕН, ТІВ, 17 Б, ІН, Б.В, ТТ,
Ко І: ну - й Гн, НН 5. О-6.83 т, Н.А. 15 ст, ЗН.
Ї ден ств ! рин вик
Е ІЗ нь УЖЕтЕВ ! ЕЕеЧЕ ї -к Ж сх Ж ; нини -емо
Е х а. Е 1, ння щАЯЇ:
Е ІЗ Ко й ін ШИ МР ож рода В'ЯМР або ! І в: доз о пн Ж
Е Ков- і е з ; ши є сВСв) - кеінкнннь ве ешНи Табл б; ; Мох і; і "ео-У 34 Ід ро Б вн вання иця 6 ! І у З БІБ ЗА: і Ні (15-53 зн шини
Е ї г Й са З ні 4 ши і, ВТ ВЕ вннььньня ин : -- Не 55-53 :ЗН) 2,75-0,53 іш, ІБ нинвнннинишння ! ї і га В-355 я, ж. «Б «НІХ З ши
Е Е я 12 748.7 ЗБ «ВВ їп., ЕЕ 3, В ше ана ! | ек 1 Шо І-85 й, ІН: ща НІ «2Е-0,35 ! че і .1нх7 «ВГ ін, пе. 15 ОВ Т.З ! о х Е ж і 3 7. й то «8-4 й ВО. З «ЖЕ, Мт. 18;
Її їі ! Ж З «Ба-т,15 ні, 5, Е8 ЯтЯ 3. З. Ехо сто : шу сь шари лес пове «ве Я, лн13, ІН,
Мі Бош С : пк, НІ М, Л-в СЕН ко 1-23 яв
Е І ах ї я І 2: ВЗ Г 8. «ЕВ : а во сі ія ге 1 що
Е Ей й х 13 ах в й «ВИ-В хх
Ї ІЗ К. з 7 й і СЕ «КИ З ї А сек ! 1-8 3,112 я133 5
Е З я Бе, І-і : кот 4н ве
Е ІЗ А не -147 Що з З,
Е і: щі 5 ПІВ) пк ГЕ 1, я. ї58. 1
Е І ї-т як ка ІВ а е я х -15
Е ІЗ 17.15 «ІЙ ній Е їпя, 1 ак
Е І З ЗУ дот 5
Е І Зк І :12 Її що Ішт їх дошл-й х ІБІВ а Тк, ї з ІЗ І шт с МЕЩ-Б х 4 «7 ! ка Ко а НІ з ЕН 7.2 ГІ дж Баг ЗТ
Е роя З : яр. й в. пе і. Ї Тв, 3 БВ, 1
Е ї " АН) сш зн з тОЗНИ і а ї т. 5. ВХ Ін. 5 «вгв, ІН а шк ооо і: : Ен, тав, 1 3. 5.87
Е І ; її 1 НЕ Е ; - де н-яМе СІНА вт
ОК Е на во ІН ге ст. ! Я дднейв ож ЗЕ ре:
Е Ей з і ся Е Ж її ів) з ГО) 5
Е І Я у і рт ІН. 2.235-3 з 1.58 х І » З її. плин: т (3-1 - ! З х че тег 13 яв: «В іі Рг ія ій ії, 15 1) ГНАая тнб4 Те нь 47. іх і
З ІЗ їд тот, 5 т і «я ОБ фо т. ак Де . ; сн ое.в3-5. ТІВ, Та лижі ше ее 181 ! І ї Е х і д.Ж з х ІшттГ 12, ін х,ЗГ 5 ой зна т ІшІ1ії.5 ! | З 3 г, ін. ц. ув х зі: ІН я їз Я, с
Е ь т з т (іп Ршееить дир ах о ї,ї5т-Я роза і-й я : МОБ,вТ-7 і. вої іще, 1 ВІ зав!
Е М І Ме Я Ь ч 1 ї-7 мщл З «113 аа, Її С
Е І хування 'н-я «БО ЦЕ. її 13,5 х 113,54
Е І туз іе ям: х-щ. 1 та. п. ї У ! З ре МО я ев. ії всі єІнх пе ц. пе и :
Е шо Й - ії іх віх я ї ше ! ЕН ще тв, Ве й а. 5 тів 5:13 8-1: 4 Й (В | ще пен СБ я зі, Я й ще Г.Е п Ії леблгя в та. ЗВ)
Ме А ід ті ї8. тт т В.ЕГг и, ск, ІН, -
А і - ВТ і-і5,5 п, 1; ще ІН) ІНМ
ІЗ ії кн - «БІ 2,3 А: "жк я ; В шен Гц, 1Н) 3.31, я Нині
Е І 5 є іг-в 1 таж га 5.3 їз з. а щі ЗК дк ї-1 М ІТК Е
З І: ГИ І: ї у. тк щ т Я т ай р не 0 «Ж
Ше ! інн в 1 рі ї- очи зб ін ж ШІ ; ! «ува? з. вва ях 5.3 авт «ТВ
ОО І! в і; 7, Віт 8. І-т іні щІН ее
Е ТУ ЩЕ я « ЕНеЯ б, КН) т. г: -ії ж В 4 щі ; ве варі ОЕМ бІНу З гіч ІН г ьо
ШІ Ен пвІсве «7т.83-7,15 ну 5,83 ну а ОН. щі рес) писку тв ! ве а ігщ3. Я з. 1585 7, ва ія, ЗНЗ М, Т-т і і ІЗ ке Не З я. 8, уд : МСЕ Ш- У й 13 тк і ; А Я ; Ії щі, о лЕ 2,1 ті зн - УЖ
Е ї | їв їх ч ак: -й чн, ті ї. ж
Е Е до Ії ві ШТ Б г1Н, зх І-ї: СБ, ль де І-ї
Е ІЗ З Мер «В БовитльиН в
Е ї : -Тй ан : ї- 3. гвВі. З ІН. а х, 1.31
Е І щи 1 Яг) іх з. злгя 4,17 а З Т- 35-15
Е І я 5 Н 3.14 та 5. є Ж що З Зх ін щ -13.4 1.я5 ; 1 4 ГІЯ. ЕВ пн, 4 зн, ча, ї- «З ги, 3,5 ! І ! шк Н в тн. ЕД ї, Я, -1БЕ ГІ 3.4
З ЩЕ-Я ІЗ Е: Й дат Зі ї. М) д ТГ д,і-13 «ГБ, д о А Пв-яМ» ня із
Е І Кий ие ІМ ІСІ «Вх-Т,В «5,5 УКЕ що. й
І! ке цін ве ВР гін, 8, я ! І ш--- ХУ з бан. я сл13135 ТЕН. що) - з їв три - пін вза ка Вк ов, 7.ВЯ
Е ІЗ А а сх й з сі і по ще ЩІ ! | й й ще 1-3 що 3 55 Ан ан зн, т о. ЗА : ЗЕ зх т це 5 ши су Ен: пріцінняї. пря ппняннннно, Е я ей я г З3г В'Я ле І. 18 т їх ї.44 хг зоВноаня Е; х КЗ Р Гн. З ри 5 пе. 13 47 ї-1.75 Яні; ч здпадна їде пі ще З.КЕГІ ін, ва -1 г. пк Ін 1,16-1.3 мання ПЕК я 5 ТЕ: п, Я ща Ії : 35 г. що дії 1.2 пведененн іл зжовк їн щотя А тн ік й нт. З шк і хх дшнншшй РТЖ і ЖІН. я т-х БЕ. Ги, 2 що. ЗІ «ЕІ, ші Н т.к) В ж), 3.35 «ВЕ щу, З Пн Рош
ПИНИНИНИ яд т, 8.8 зм Та т їн з. 3,1 я ЖЖ, зання Я. «Евін 3. Ба нах «ТЕ пня н.с «БЕ Два, ТЕН. рення «ОМ їі х -13 Ко чених «Т-Б,3 «й ЗТ ний 53г «1-7 «г пава «3 т. 5,2 ТЕГ з полржннкня - 22 гаї КЗ зона п. дя зання бужа
В руки у
З 7 т ва Й
ЗХ ЕКЗ їв ке
І Й кН
Ве- ! С пре :н-дУ НАМ ї ев ся МК я ВЖК: аб : . вх М з А я я с КИ Ві чи лиця
ШЕ ї ней 5:81 і 7
З Ї де «ТЕ «27-17 .Бі1 зн ща в ін, тара ня ж. ж хят - о ЖІ ли -
Е | І я Х зн. 28, ті 1 що їх ТК її 2.6 ТгГВі г и ЇМ. я. 4 що у гі В 4832 я ІБ, ї їх т.д й 4 4 Е; ї І-ї ж. 3 т Я ВІН. Я 61-13 -ї : Ще пї- :15 «ЗгВ : «ЕЕ 13.5 з : и х ді: Га Бк а 2. 857 113 З, гщ
З 5 ща 7 5. КЕ - сх ТЕ ІІ -а жк ЕН сих ке ше ВА-т,01 1: ан, я 13,53 «ВН т. 5,5 : і й :її1н ля В. тТ-т н. - ЕЕ, ще Й з щ Ша : с 7 іт Ег: ТЗ г 25 з, 5,23 ц це Не шк : х, ща лін ща її : ме ЯМ: 3, 7,83-7,15 ни 5 де ТЕ щ з Зі ЯМІ ; : ща ІБ я | М. ШК и «5 Н. ж ЗІБ БІ, я я дув Х ті. 1. КЕНЕ то: я маевсв С і вет У і во кое ті 5). (ІН. о,
Ж й Я що 35 Не тат щі ІВ. 444 1-3 Щі
ЕЛЬ б ШИ НК пев : : зга ха: таті З ЕЕ
І І КУ З ТЕ, 7 .ї1Б1ї -ї-Ї5 - я ЗЕ хто і і й оч я, Іза гу 152гГ 2 ТІГО У ОВ 85 і
З я Ех ад ки ягя т. З.3Жї ЗАГ щ. 2. др ГЕ
ІЗ о «вн о их СІ т «В т ГЕЗ 25 МН нач : про вк ЩІ АГ Е 3 і ля є з 1 3 с
З ка БЕ ів Кит ми чі, ійп.че ч-ї «МТ. п.
В ги г ГУ х її Ох її але шиц т ПЕТТІ ї т а у» й заг Ух ї туз щ ту соя «АК - Си с т во: Ж ІВ ВВЕ М СВ к.З рт) - Її ж ЗІБ Я ЩІ ща В їй ев Я ВІВОТНВ зве ЗтХІН. їх вщ- В де З х . «ЗБ. нн М ат Я
Й 5 щит «Бех янА.:ї «МГ пи в Її
Е Ж рей цеК зн яМвсг зу. НН а
Ж З а Щл т мін 1
ІЗ Е - х ІБ. І пад 2153 5 т.18. т : й зх ща іззБЕ: 183
З па 3,38, 1 ЕЕ КУ «Е3-2,30 ше а, 554 113,5 зга повів. 7 го Бе іні я Гн... й 18, се ІНз. З 25
Клея в. ЄБ18У 3,2 ін Е КР. з. ЕХ
І х що са їх т
В шк інь яю їв оті М. 1-13 ек
ІЗ Їж т З я кВт: ще ії: зд 1 Іі 13.5 г 4. і - в г тв, 1Н, З 13,1 г віз рн щ. ІН.
Бе й З 3 т ІН щу М КСВ є ке 1 Ще Щ, ІН : й : В - О.Я М іш. 1-7 їх я. КЕ че шк "Н-Ях т18 ін, ЗБ тат н ів щ-5 З ії. М З : ЕЕ я г зннне: ні 734 У ІНЗ Ж «М я мн КЕ: ЯКІ ОТ. а-7 по вк : Е а Й ная зво я: роде т, аз іт «5 З. ш ! писане М, ж і нет. У х З.ЯГг Б, щу зт. З хв, ЗЕ «1
В кош Е 1-13 4 18), 2 с. 1-ї5 «ІБ Б
З 7 й се й З. ГЕ А КУ та 5.5 г щи БЕ тв : і ШЕ ще 40-47 1 я, І-ї в ін) їз. ЗН) і я - ІЗ Я тт 1. з,гтійа заргн В 1,8о 18. 1.1о : 1 Ж їх - - т «Ж Ж ши ва га ів: 1. т Кос, т-38 В тн 4 о,
ІЗ й ї колл х -- В «БІБ з Я хд : она їв ін. я щі а, Не 7 їв. ІВ) і ТІ рт ХЕ.
Ше : ри Ба-я га т? 535 й в ї З Фоссес Я зх що - ЕК: «ТЕТ, 3. 2.35 «ІН : й ЗМ. ні Баш Іо ТЕ ІН: їй т-3 М
Е; се А. У Кі з А; запа 5
Щ-ЯК З ЩЕ с нд з 3, в.о з, ж я ге я : дея ї -дМмвІв 52-73 їй Бі Тш7 х т- Й - ч ХУ : 1-2
З в -й 23, 2,3 еп «Віт, 1 Б т. 3 ж Й з ка т. з Сіно й х ; 3,34 меш ПІ як 1.83-3,8 3. ВА
В ; ЕН ї з ва 1 і я 4 53 8. 2-13 заг «БО (в (НО ша о лини Ех заг В 1Ез Мт неї -е З я ді-я тт, 1Н! Гн, ІН інЗжХЗ 3.57 ні За сс ї у і; От з ні ІН ді 7 догооооалагов , 2,178 на: 3. Я.І кл ц.1 «БЕ Ї че Е зе Ж пла ТЕТ і у СЯ зол4 ще т Б м ; ПО й .ЕЕ м т, гв їз, ІНЬ 5 хе. вії 13,7 г. Гсв.
Е уч т, щи ін; 1) жк З.Б а «Гн, 1 їх 18) ще с ни ВАТ, а, ков5-т,у каЕкія, І Тіз, іні, 4.13 і де дося ЗЕ, 1НІ ТИХЕ й Іа 1-7 Ха гв.і ; Он хр КО е : полог хіпі іш, 18; аг н.1 ін)
Я і Н щит» іноям дачних «ІНЬ Т.В В. 13. 5 и: гі вах та ямі гоооогоооюсо 1,ш-7.13 Я 5. В-
І ері 1, ща: Всі сооак 18 жк вт -
З . Е ев що і, 2 Сі: о Е ос ії, ЗНІ ї сн ра " ЗІ: НЕ5 3) БІВ сс й
З ї ХІІ у: Вік, 5 до 1 ве Ша про 1, І-іЗ «і кл їж. з) посол
ЕН Я ІНз. 4: 13 І.Б - дк сосхкх ї 4 т 2 з ше її ла РУ щт сек
З І ен їх « х 5, т й ц. зт55 жа З «Ж. о зЗЩ лк
І ІЗ ок Іа 1 (ів М «Зх сх, 3 сх ; Че ек І ВІ їх 4,34: їх. 5-3 ск 3. 1,34 се : я й їй тшл. ї13 ТЯГ в. Б 18, 1-3 Ж.Е т Ку ». р «у дя ст - Ак і. р ом зна НЕ «ЕГн, ІВ 13,2г 5 з ше 1 інх 3 З ї З КА піт РН) с 3,12 ще нега, П.яга
ІЗ скота «ж: БИ Ж КЕ ТІ 3.43 й Б 3 х "в я ; т.,13 - 5. ях Ум, І" ти КВ, ін їй я І 5 що Ів чт. зв т, зе. 1 й т хід ще. ой в-яМ бін), Ті я, 1Ні. Б: ІН, 5, ї ч. їх МВВ лес т,18-7,25 ге Зі зм : леж ІН, 83 деВе - т, «ЩІ-7.83 з. 55
З Ж ш с їй т 3-3 42 3 В: в тав й ЩІ, ІН; ВШ і 4 ; і, 1-15 -а0іш, «10-65 ії. :
В гай : га 15ЕгЕ їв, ХЕ Ми: таст
В ск хх ше 18' З п, ІН. Б. з іні а
Ь і ч. С : 4,45 «да 5,3 -2 ЗЕ 1.,83-3 ві М Її! ОК 31 : і м ЧИ р ; ІЗ З хе, ІЗ що т ни ЕК зни то Екс з т ЛШ як. я й х Кя з х і; г во КУ І я вкоІнт пе швіе т. 3,588 Ул в.о що ін т 4: че ТБ. чл Бе т-я ЖІ т-13. гамі ІЮ І- 1 т 35 й КУ
Гб ст «Ес, ін «13, гт 4 т3 са гін. т. 1 кт На оотя : г, вояк їча т-3. 1
М токот, рем ТЕ та х ТК т ні -3 Ж гі 2
Т.БЖЕ ж ті т в: їв т п.
М. їх х и Ів 7Т Ж «Но тла їй. ін я Т.В т -7.4353 рій К.51- се. 1 т. З, мі
Таблиця 8 т Структура Н-ЯМР збо ЕХІМС оно ЗНАЯМРО(СЮСЬ) В: 0,854. 21-6.5 Гі, ЗНЗ, Б.12-1,34 сш, ІВ), ве | 13584, 1-24, Гн, М.7 Гн. ІН), 1,ЯК-1,75 (щ, 2). 1,86 4,
І1-12,7 Гн, ІН) 2,59 п4. 1-13 гн, МЕ Гн. ІН), 3.59 (й, и Ше Мр " 1-13, Гш, ІН), 4.28 (48, 2-11.5 Гш, М.Я Ги, ІН). Я,Т3 АЙ
Ж як 1-13,6 Гн, ЗМК Гн, ІН), 5.56 4. 1-13,3гн, ІН). 5,79 44, 1-77
Гн, ІН, 5,85 їх, НУ, б.77-6,78 2, ІН), б.82-5,86 (т, ТВ, й 1-71 т, ЗНУ 7.14 (4, 1-77 Гн. ЗНЗ, 735 (4, 1-8 Гн, 5,5 Гн, ІН). он о ІНАЯМР СОС) й: 095 (4, 1-5,5 я, ЗНУ, Б,12-1,35 т, ІВ), ве. 1364, 1-1М0 Гі, ІН, 1,53-1,73 (т, ЗН1, 1.56 18, 1-13,5
Гн. ІН), 2,53 4, 1-13, Ещ, 2,5 Гш, ІН), 3,51 (4, 1-3, що | З ва ІН), ЗЕ 88, 3-11,5 Гн, ЗЯГн, РН), 4,69 (44, 3-13,5 Ге, 3,3 т Гн, ІН), 5.33 св, ІН), 5,653 14, 21-13,4 г, ІН), 5.78 (4, 1-7.7 в. Гн, ІНЛ. баб га, 7-2,7 Гі. ІН), 6.81-6,55 (т, ІН) 5,07 84, ш: Р-ВЗГн. Зубр, ІН, 7,05-7,10 сш, ЯН). 7,20 144, 1-54 Гн, в заг, 1) оно г жо СНАЯМРІСЮСЬ)У 8: 17 (а, 1-61 Гц, ЗНУ, 261 (48,
Сех 1-13,3Ги, 10,7, ІН). 3.54-3,59 бе, ІН, 364 (б, з Ми Рн106Ги, 183, 396 аа, 3-11Ги, 2,9 Гн, ІН). 3,07 (8,
ЩО 5 1-13,8 Гн, 1), 3,54 (48, 2-10,0Гл, 2,9Гц, 1Н), 3.63 (44,
Ф 5 І-13,4 Гн, 2,3Гп, 1), 5,26-5,30 іт, ЗНУ, 5,75 (й, е | щ І-Т,7гн, ІН), б (а, 1-7,7 Гн, ІН). 6.85 (й. 1-72 Ги,
Е : ІН). Б.95-7,03 (т, ЗНА. 7.,07-7,15 (в, ЗВ). ! оно 7"Н-ЯМвСРСЬ) б: 1.16 (4, 1-6,0 Ги, ЗНО, 3.53-2,65 (т, о Ошулх ки ІН). 345-360 іт, ЗНУ 3,54 (0 1-104 Гл, ІН) 3.94 (48. м ці 1-28 Гн, 11,9 Ги, ІНУ 4,54 (44, 3-2,8 Ги, 10,0 Гц, ІН). де ка 46248. 1-3,0 Гн, 11,5Ги, ІН), 5.25 5, ІН, 5,54 га, ! аа ТБ13ЗсГи, 1 5,74 (а, 1-7 2гц, НО, 6,68 й, 3-7.
Ф КА 1Н3, 6.79-6,55 (т, ІН), 6,96-7,05 (ш, ЗНУ, 7,05-7,15 (щш, що 4 ЗНЗ). 7.17-7,24 (т, ІН)
Є
Труктува м и ня т
КУ ке -й К. г века с А Її В зх ш аблиця 9
Е з тя н-ях " вим
Фе ТЯМ осі шо їа--ї Бо пря 15 ГГ Сі: 1,45 о сс «в. ІН ї т 1.35-1,755
Й Х 1-13 4 й іх і 55 В «З д Я" - В.І. що «8-8 іш, ЗНІ. 1.55 у т-16 5 ГЕ ІНТЕ, т, 13, 3.8 1,55 (8 ї. З та у Ф.В її: ях тати її І-ї г НК З Кк: я: й СЕ І-14 1 83.74 «ТБ14 г : «Її, ще -142 з. та св вгн,1Н, 4, з З й «М Те що : то ї-17 Х. ін 4
ИН ін. т ІН 57 8. 11,5 щі з з, ссо інз кота : «ЕТ в хагвк і поту їй з 8.5 кодек ТК ( Б. ня 7 ша - в «12-85 : ії. 1-5, сіні, 5,5 «5 тав і «Вот, ІН. Т -.Вг 1; яв но сі, 18) НІ 7.27 ін 5,Бах ут: г Я ро КУ -о зн - па Ж їщш, ЗНЗ, 7,34
МО й г ін Я тая
Я Ї Х й -
ЩІ т «вмвІСсВе їЕ-54 осві ий Х ї 4 ВСІ
М я М. іні 35 Ям 1 87-3 ту с с 165 ІЗ шим 3,51 з Та й 2-Ж,Х Кая І
ШО І З. Я, БЕ-4 7 ста тві3 ар, 1, «ні 318
Ель, В. 1-13,8 з та їщ 1 5 в. 18, 4 т НЯ й я ай 125 тн .ІНЬ БІ т Я.25-4,31 «7 дона і-й ІЗ 5,1 1 обу» я ІН 5-53 ск з й г. ГБ, тн Її: ТЕ, Ішт ке 1 З. «ду ЯЗ. іні т.83-7 з, Я.5О-8,55 БЕ ГЕ 1 ат їй, 7 Т.В3-7.415 х й з. ЯМ І т жі вад в (15, ВНІ Мк, ІН), Х БО, он к у. бю Ху В-т ЩЕ -
Ой АХ як «ВХ св, я тт З зась,
В сс ше хояМмвІС
ХА вими»
ШУ в їй у, Що. зЕБА Я 1-1 їЕ- з Я др чий г4 «3-0 з-Д15: з я й ЕЕ З ЗЕ іш м 15 іш ЕН що З М і. Р.Г ще ОЗЕЗ, ВЛлях ІН Ф35 й їжі дО Ятх 15. і ХО т-ї й ща - І пев Я че : Рі 1 ва 183.5 5 й, 21218 Гн, Бі СВ
І: "ів і1нЗ ха КУ ЗАТ, Гн. Б за се Ь; хо вай Зла йяй та же ОЗ. ік АБ БЕ й т-3 ЗБ цін он ІН з зав чек ; йо і хв З т я я -щ хв ха ТЕ іх х за ак 14 ве 152 ГІ
Ка: бе я ЗШЕИ «а. 1 ої» ЗЕ Зх «НУ ЩЕ їт т ік. ін я і ки кт ух
ТК т: І. с ін вах г Заг а тн15 ана ІМ? він щЗ ТЕХ Ії. 3-7 ва 15.8г 5 ; З т, т, і В: ТА Шосе ув 1
Соя ий Зіш. Б) зів. ІН дя 1) й соки зд.яМм - МТА ко
АЙ я яМРісрс ше о ШЗИще тат Н.А: ща на яке Ст "-1х іі В. т:
ДАВ АШИ тт «В - ди» за: «18.8. КІН. т- аг
Ген ня ТЗВІ1 РЕНО. 3-7 «з-81 мк ий Й меч іо те-то їх .4З.ВГ Аа ги -к - Й КО 15.5 тд їшт7 дБ й Гн. 825 я Т.28-7,18 кий й - Зо ДН аг ШІ КЗ ри Ех х М-іВ т чи Гиз 445 заг Я 15 ней Н.Я де т. т г сою й пед ІН, «3.1 КІБ ЩЕ м ї-7 газ 5 ти за: хін. ю. Їх ЛГ 3. БІ. ж Е Гн» 5,аЕ Не п щ- - КЕ жах ко - с ж ха т вихо р шо. 3,58-3 г, ЗЖ-З ка. ні
ГЕО 23-55 м хх, їй од ВЕН І ТЗН. 5 іч ЕН
ОО «БІР г В) з 1 и: ге 22 ХХ ій й 7 і1щ. У я я їшії я
І сне - сн. іХх: з І ЩЕ ОНАЯМЕ: 7,28 (і і ШЕ ЇХ їж, З ік КВХХ ш- з чи зм. ЗНЗ 7.03 щі8, 1-8,6ги, З -о о БУ ми Т,03- «ВГц, 5, і он ща: Б.Я КЕ тр т, зн є й п, 1НЗМ Т13-7 кю 5 нар: ЕК т олія, я ши іні. З РЕД Ги. 1 сан г 1-7 щи в. ів
Й пк з,5а І В, т.і (5 «7, В, ІН Я з КК т. Іш1|3 ди ТЕЗ я Б. з Ж 5 кВ - й 15 егГЕ г Ак а ка 43-43 па Н Ш. 1 о -3 - х тя .. 1Ні З ін 2 - і 3
ІН ЕВ шин з. й от М о шко :щ52 їх іє 4. Кх ЩО РЖ-х тт кА ходу лаку се 15-х, 00іт, ІН Бе кт ін
З - І М яп, годе зу» - "Б. ям й У Рош 5-І па 07 у Б-ЯМЕ НЕ . ВМ до ТЗ х 5 Сік 5 щ т не-за гер таз 1535 ВО Я, і-
Б й т Т-ї5 зів В В. 1 їх т ще З т. 1-15 ГЕ з Мх ірРБОТВ ГЕ, ЗЕ га же Їхії я Гн, 1 г. 1 ук 13 131: ре її ї т 15 аг. собу З г з. Бах ще 1:34 я ; т- З ОД -х 15 55 ж т-1 «5 жк у са Кк ІвБЇЗ аг Її лід Ши «Біг, іш. ЗБК 1,35 ій ой жов ши 1 ку ЇІшії й В, 165 2 щих 1,54 ; ТІЙ 5 53155. 1 В -
Й т і. 3е7 ля м 1 шву ІН є Же «ії їшд ле г «її ГК, і 4 і» Зі та пря «й х що ГЕО ЕН а Н.В. ча 1 ях їх шт 1 нта ВН та ї о 3. Її ВГ ах НЕК зво МИНЕ ЗІ ЕВ заг. 1Б зоба ко Я у цях КЕ В г 1 певен ща ий АК лет хх ЖД їх. кт ВЕ ка й «гі Ін «5 - тя ця зу їй «ІВ зі, -
КІ Е з -акМщвІЄ
ЖЕ- дн, «бо Е х 55 й я ж ек тес тій ге ех: 145
Е су о т- хх огно В г «а-1 7 ве тай й їіЗ ВГ Тр 18 їв «ТБ і, ЯН
З іш. т-а Ві БВ, 18 хід ів. 15155 хан, ЕТ ? а р 1-23 ГБ ї их иа їж тт Гн іні «г А,
КО 18), 5 12 ГЕ, 1Ю), МІзбга НІ а тва
В. я Би чі ро її л т ч щ . ї-ш7? т 3.33 їяа т- ве щ,8-а8 -4 ій 7 ь ек за ст яти ІН Кк ягвіз яр пе 1ше й : К «З х - ТЯ, ке і: і-ї, 18 що 1НУ б.явів щвізег | ін З «183. В.А й БЕ, й в. 1 їх ст з мук жк т та ТЕ їй М ЕІ ту І 18. - її. 15 5 тд. ТА т -ощ ТІ СЕ 7 їв Т.жа-т.1 га я ї, б ал ГК у їх, ЗНУ
Приклад 4 в) он о рр о хх мед 00 0 м ОК
М --- Хе М.О но Фа?
Е
Р 8
ШП-2 й
Й 1-6
До суспензії сполуки 1І-2 (1,00 г, 2,07 ммоль) у ДМА (5 мл) додавали хлорметилметиловий ефір вугільної кислоти (0,483 г, 3,10 ммоль), карбонат калію (0,572 г, 4,14 ммоль) і йодид калію 5 (0,343 г, 2,07 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом б годин. До суміші додавали
ДМА (1 мл) і суміш перемішували протягом б годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали ДМА (6 мл) і суміш перемішували при 50 "С протягом 5 хвилин. Суміш фільтрували. До отриманого фільтрату додавали 1 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти (10 мл) і воду (4 мл) і суміш перемішували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину відфільтровували і сушили при зниженому тиску при 60 Сб протягом З годин з одержанням сполуки 1І-6 (1,10 г, 1,93 ммоль, 93 9б). "Н-ЯМР (ДМСО-Я6) б: 2,91-2,98 (1Н, т), 3,24-3,31 (1Н, т), 3,44 (1Н, ї, 9У-10,4 Гц), 3,69 (1Н, аа, 9У-11,5, 2,8 Гц), 3,73 (ЗН, 5), 4,00 (1Н, аа, 9У-10,8, 2,9 Гу), 4,06 (1Н, а, 9У-14,3 Гу), 4,40 (ІН, а,
У-11,8 Гу), 4,45 (1Н, аа, 9-9,9, 2,9 Гу), 5,42 (1Н, да, 9У-14,4, 1,68 Гу), 5,67 (1Н, а, 9У-6,5 Гу), 5,72- 5,75 (ЗН, т), 6,83-6,87 (1Н, т), 7,01 (1Н, а, 9У-6,9 Гц), 7,09 (1Н, ад, 9У-8,0, 1,1 Гу), 7,14-7,18 (1Н, т), 7,23 (1Н, а, 9У-7,8 Гц), 7,37-7,44 (2Н, т).
Приклад 5 о е) (в) рми но поя- сито Ко ро». сіб То сс о (о) 29 зо 31
Ге) оно ло, с М. ул О НИ ев ср ьо
Е т -2 Е З 1-61
Перша стадія
До розчину хлорметилхлорформіату (300 мг, 2,33 ммоль) і сполуки 30 (330 мг, 2,79 ммоль) у дихлорметані (6,0 мл) додавали піридин (207 мкл, 2,56 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту та суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш екстрагували дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 31 (440 мг, 90 Об). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 1,65 (5, 6Н), 3,77 (5, ЗН), 5,71 (5, 2Н).
Друга стадія
Сполуку ПІ-2 (300 мг, 0,62 ммоль), карбонат калію (172 мг, 1,24 ммоль), йодид калію (103 мг,
Зо 0,62 ммоль) та сполуку 31 (261 мг, 1,24 ммоль) розчиняли в ДМА (3,0 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом З годин. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ- метанол) з одержанням сполуки 11-61 (350 мг, 86 95). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 1,63 (5, ЗН), 1,67 (5, ЗН), 2,86-2,93 (т, 1Н), 3,38-3,61 (т, 2Н), 3,68-3,78 (т,
АН), 3,90-3,96 (т, 1Н), 4,06 (й, 9У-14,0 Гу, 1Н), 4,51 (аа, 9-2,0 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,65 (а, 9У-12,4 Гу, 1Н), 5,21 (а, 9-14,4 Гу, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 5,80-5,95 (т, ЗН), 6,85-6,92 (т, 2Н), 7,03-7,22 (т, 5Н).
Приклад 6 в) оно) о А о о й М о зим. о ви м ою КК
А М що
Е З й в
Е
ПІ-2 1-4
До розчину сполуки ІП-2 (90 мг, 0,186 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали ангідрид оцтової кислоти (0,053 мл, 0,558 ммоль), триетиламін (0,077 мл, 0,558 ммоль) і каталітичну кількість ДМАП і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску й отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ-метанол). До отриманого розчину додавали ефір й осаджену тверду речовину відфільтровували з одержанням сполуки 1І-4 (71 мг, 73 Об). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,46 (5, ЗН), 2,88-2,99 (т, 1Н), 3,35-3,50 (т, 1Н), 3,60-3,65 (т, 1Н), 3,75- 3,83 (т, 1Н), 3,90-4,00 (т, 1Н), 4,05 (й, 9-14,0 Гц, 1Н), 4,52-4,57 (т, 1Н), 4,60-4,70 (т, 1Н), 5,24- 5,34 (т, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 5,88 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,85-6,82 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 2Н), 7,06-7,20 (т,
АН)
РХ/МС (ЕР): т/2-526,2 |МАНІ", КТ-1,87 хв, спосіб (1)
Приклад 7 (); оо
Ге) т 32 «о
Е Кк)
П-65
Перша стадія
До розчину трифосгену (300 мг, 2,54 ммоль) у дихлорметані (6,0 мл) додавали піридин (257 мкл, 3,17 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту та суміш перемішували протягом 15 хвилин. До суміші додавали розчин сполуки 30 (377 мг, 1,27 ммоль) у дихлорметані (1,0 мл) та суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 15 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску та додавали етилацетат (4,0 мл), суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 32
Зо (380 мг").
Друга стадія
До розчину сполуки ППІ-2 (350 мг, 0,724 ммоль) у дихлорметані (3,5 мл) додавали сполуку 32 (196 мг, 1,09 ммоль) і триетиламін (301 мкл, 2,17 ммоль) при 0 "С і суміш перемішували при 0" протягом 30 хвилин. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш екстрагували дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю хлороформ- метанол) з одержанням сполуки 11-65 (380 мг, 84 95). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 1,73 (5, ЗН), 1,77 (5, ЗН), 2,90-2,99 (т, 1Н), 3,37-3,43 (т, 1Н), 3,57 (Її, 9У-8,8
Гу, 1Н), 3,76 (аа, 9У-2,8 Гц, 12,0Гу, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,94 (аа, 9У-2,8 Гц, 10,68 Гц, 1Н), 4,05 (а, 914,0 Гц, 1Н), 4,55 (ай, 9-2,8 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,65 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 5,28 (а, 9У-12,0 Гу, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 5,89 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,86-6,95 (т, 2Н), 7,03-7,15 (т, 5Н).
Приклад 8 ил отв ло о Ф) обо 6) обо () (о) в); й М й М --- в в
Е З Е З
33 1-129
До розчину сполуки 33 (276 мг, 0,402 ммоль) у ТГФ (1 мл) на крижаній лазні з льодом додавали оцтову кислоту (121 мг, 2,01 ммоль) і 1 моль/л розчин ТБАФ у ТГФ (1,21 мл, 1,21 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 1І-129 (179 мг, 78 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-572,0 МАНІ", КТ-1,74 хв, спосіб (2)
Приклад 9 оно о-( я о (о) -е хх
М о (о) с м і: Мо » М Аоо т Ж "М що Фо;
З
Е 5
Е
Ш-2 П-115
До розчину сполуки ПІ-2 (300 мг, 0,62 ммоль) у ДМФ (4 мл) додавали карбонат калію (258 мг, 1,87 ммоль), 4-(хлорметил)фенілацетат (344 мг, 1,87 ммоль) і йодид натрію (139 мг, 1,87 ммоль) при кімнатній температурі та суміш перемішували при 65 "С протягом 1 години. До суміші додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 11-115 (120 мг, 31 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-631,95 |МАНІ, ЕТ-2,07 хв, спосіб (2)
Приклад 10
М
З оно 2 о хх
М о о м --ж ах оо
Е т
З
: Фо;
П-2 Е З
П-143
До розчину сполуки ІП-2 (150 мг, 0,31 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали З ммоль/г трифенілфосфін, нанесений на полімер (310 мг, 0,93 ммоль), піридин-4-ілметанол (68 мг, 0,62 ммоль) і 40 95 розчин ОЕАО у толуолі (270 мг, 0,62 ммоль) при кімнатній температурі та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш очищали шляхом колонкової хроматографії на колонці для поділу амінокислот (сумішшю етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 1І-143 (63 мг, 35 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-575,00 МАНІ, ЕТ-1,43 хв, спосіб (2)
Приклад 11
ЗМ оно
Ге) обо в)
Ех М о й: М
Му в) хх а ни М. в х М що Фа?
Е
Е 5 в
Е
ПІ-2 И-27
До розчину сполуки /П-2 (65 мг, 0,134 ммоль) у оппіридині (0,8 мл) додавали диметилкарбамоїлхлорид (21,7 мг, 0,202 ммоль) і суміш перемішували при 80 "С протягом ночі.
До суміші додавали 1 моль/л водний розчин хлороводневої кислоти і суміш екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок затвердівали сумішшю етилацетат-гексан з одержанням сполуки 1І-27 (65 мг, 87 У). "Н-ЯМР (СОСІ з) 6: 2,89 (І, 9-11,2 ГЦ, 1Н), 2,99 (5, 1Н), 3,01 (5, ЗН), 3,18-3,26 (т, 4Н), 3,45 (ї, 9у10,8 Гу, 1Н), 3,59 (І, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,70-3,80 (т, 1Н), 3,90-3,98 (т, 1Н), 4,03 (й, 9-13,6Гц, 1), 4,50-4,70 (т, 2Н), 5,21-5,35 (т, 2Н), 5,82 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 6,91 (І, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,00-7,20 (т, 6Н).
Приклад 12 охо он ще) си о дб ох му ото о хи Му Ауоо Ге! м --к ве бос
Е т
З й Фо; - З
ІШ-2 Е
П-55
До розчину етилфосфородихлоридату (135 мг, 0,829 ммоль) у дихлорметані (3 мл) додавали гідрохлорид метилового ефіру І-валіну (139 мг, 0,829 ммоль), а потім по краплях додавали розчин триетиламіну (168 мг, 1,66 ммоль) у дихлорметані (2 мл) при -78 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали сполуку ПІ-2 (200 мг, 0,414 ммоль) і триетиламін (126 мг, 1,25 ммоль) і суміш перемішували при тій самій температурі протягом 6 годин. Суміш концентрували й отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 11-55 (112 мг, 38 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-705,05 МАНІ, ЕТ-2,18 хв, спосіб (2)
Приклад 13 о) - м ран (в) я
У м о о жо хоиМ. до Фе
М - ,-- ро т Му ІФ)
СО : і ча
Е 5 Е в
Е
ІШ-2 П-57
До розчину етилфосфородихлоридату (202 мг, 1,24 ммоль) у дихлорметані (3 мл) по краплях додавали суміш триетиламіну (126 мг, 1,24 ммоль) і метилгліколят (112 мг, 1,24 ммоль) у дихлорметані (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали сполуку ІШ-2 (200 мг, 0,414 ммоль) і триетиламін (126 мг, 1,25 ммоль) і суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. Суміш концентрували й отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю етилацетат- метанол) з одержанням сполуки 11-57 (143 мг, 52 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-664,00 МАНІ, ЕТ-1,93 хв, спосіб (2)
Приклад 14 те оно о о
Ге) 20. и й. Ко осо о хи М. о); у
Е т
Е - (3
Ш-2
Е З
1-68
До розчину фосфорилхлориду (1,53 г, 10 ммоль) у дихлорметані (10 мл) по краплях додавали суміш триетиламіну (2,12 г, 20,95 ммоль) і метилгліколят (1,89 мг, 21 ммоль) у 5 дихлорметані (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші (2 мл) додавали сполуку 1-2 (200 мг, 0,414 ммоль) та триетиламін (126 мг, 1,25 ммоль) і суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 години. Суміш концентрували й отриманий залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (сумішшю етилацетат-метанол) з одержанням сполуки 11-58 (166 мг, 57 Уо).
РХ/МС (ЕР): т/2-707,90 (МАНІ, ЕТ-1,93 хв, спосіб (2)
Наступні приклади сполук одержували з комерційно доступних сполук відповідно до наведених вище прикладів.
Таблиця 10
КЕ аж | сСтвтктува ї ЯМР або ВХ Е
Ж З їхав й
Е | ІЗ Е
К : 5 К
Е с З Е
Е З Е
К 5 К
К ІУ К
К ч 5 К
Е з - Но ІЗ К
Е й СЕ ж ї з тт. клин ЩЕ Ша ШЕ о аа я І
Е З ше ї ВЖЕ ЕЕ шов 235 ІМ еНГ, Е
КО т іш іт 033 хв, спосіб (1
Е ІЗ : ї К
Е із З Й ; І Е
К ї 5 К
К з ІЗ с 5 К
К у З З 5 К
Е ; К Я 5 І
М. !
К й З й ІУ К
К 7 5 К
Е : Е
К с К
К 5 К
К ІУ К
Е | В Е
К 5 К
Е В. ї т тт х поя й - Е : щ а ОВЕЛМО ПЕВ): шок - 534,3 ІМеНЕ, : є ша вх «Ме х ть й ідоштом шо Е
Е я М ОК - 234 хв, спосіб 12) !
Е Х ї 5 й Й й " К ! Зо ха зд : !
Е І Бу З З
Е й З о З Е
Е не Я вах В Е
К г т с 5 К
Е Х і: 5 І
Е В |; с В Е
В дев, ся х Е
К т 5 К
Е лада В Е
Е ; В Е
К а: 5 К
К Ї 5 К
К : 5 К
Е КіЯ 3. тич кт. т щш дт вт Е : Ме оін-ЯМВІсСрсСіг 5: бів, АГ ЕОО0
Е ХХ я тт Е Ух У Е зе - шо г - К : О1НЬ 3,365-3,пст, ЗН), 3,55 113, Ягв, 18), :
Е : х -оу ха т Же : т З : з г за нів г,1Н), ЗЕ, ІІ Я г ІНВ
З ду не ж о, Х шок тт ж дош. здух г: г Й А Е
РОЗ М й 5.20 єв, 1Н), 5,33-5,5біш, ЗНО. 5.63, НІВ г, : зе. Мр ІН, 5,тО св, 1-7, г, ІН), Я.О св, 1 Г в, ІН,
Е Кк ї причин 5 окон, щу т Й ше
К свй С і а КІ зо й Е ма к. Й К
Е і - 127. Ягц, Б. т-во, ЖН, 7-7, в, Е
Е з Я й К: : зн з з : касі, хо7я : с, Е
Е коту Моно ря Ам Е
Е у Й В ї К
Е соя ї Е
Е Е
Е З В Е
К З 5 К
К 5 К
К с зх х К
Е АХ див з ї ся віп не опа ся ЗНЗ 3 0053 пс Е
Е х ; Її. нім ІДМОС ЯМ З Я, ЯН, 8, ВВ В.
Е Е Х дл З шу Ух ШУ -к и з ле Е
Е с а ще іні, 3.а5-3, вс, НІ, 3,54-3, сш, 1, 3, Е : 5 а от, Ні 411-418 зв, 13, 420-430, ДНО
Ж ве : Що еЩя; и ядок й рода и хвоя дит
КО Ще зе Медея ! ОБО Яж ст, ІН), б.Б-5, 75 б, ЯН, Б,БО-Я, В,
К ЕЕ х ит, - п- . й - п- . й м. І : що й. о1Н б,е8-7,1Б 5, ІН), Т.11-7,3В іш, ЗНО, 7,23
Е : » я БІ Ян ї | Е : -к Аа От,30 с, ІН, 7. 45-75 В ст, З. :
Е Ей НА : : | Е
Е І Шо З Е ! - і :
Е : !
Ж Е
Е 7 З
К з 5 К
Е 5. ще т що -е т т Е : ж Я, ! он-яЯМВІСВСІНІ Б: З Е5-3 Оті, ІН), 3,383, ЗНМ
В - знову зх. реч, : ІЗ Ши х мн: ут сЛиКа ї: те З : ' з о 3,38-3 4ВІш, ІН), 3.58 1515 а г, 1НЗ. ЗБЕ С ! | її т з я си і мадам : бе Аруи Ін4,4 г, ІН), 3,7 іЯЯ 1-2 ги, 12,ОГ я, 1), :
Е хи 5. щи й з у М с р є й щи ото. Й - ій КЕ
Її ня і-й яжо да 38108, 2-2, 8гв, 15, БГш, 1НУ Я 058, 113 БГЩ,
КО ве шь ни А ЕН в ве и КЕ
К с 5 . й й г тот - ж аж К
Е я жений а 518. НУ, ШЕ БівВ, 117, п, Б, хтів, В,
Е Ї ; 3. я з вже т. код ст Е : ке Я ще ізегщіно я ІНЬ Ве ІВБогв ЗНУ
Е 7 ою, Й Х 2 - 4 т . тот г шт Е ни оБз(в НУ 8,ВІ-б, Бе іш, ІН) б.РЕ-Т,15 в, ЗНО
Е: і
Е й В Е
Таблиця 11
КЕ Ме Ствтукттра І ЯЗ ага ЕК МС і
Е Гж : : ! р :
Е я й й ї К
К з ІЗ К
Е сі з ї К
Е Я ІЗ Е
Е с: кох и М зв МС ЛЕВ: док ВЕ ПД НІ Е
Е Я й Ба ІЗ «ж аію ТАМ ОаТ БО ази ТУ тІх Е
Ж о ке й я ІЗ до фо ж Е
ОО НеВ досле Їх сіро ІЖтТ- 1,75 хв, спосіб 12 !
Е : М ; Е
Е 2 ав чи те І К
Е З ня І Е
Е " що : Е
К х К
Е х З
АК уче а ПЕНА-ЯМвВіСОсСІз 5: 3 п, НІ 383-300 в, ІН ! М : 340-348 ї-щ, НН, 3З,51-3 63 ї-щ, ЗНУ 3З.73-3 БП с, шк и Як ІН), 388-323, 1НО, 3 50-3 віщ, 1Н, ЯС ! і : ; В ТА вклю ота ад п од
ЖОВ ре в й Я. кт, 13, З я5 ка, 113 Б гн, 1НО, 5, Б-5 Е
К ЗВ ща ІЗ -отч от К же - що и й К
Е х, М іш, 1. 5.545580, НО, З.8О-5, ВВ іш, ЗНУ, Е
К й В Я ї К ше ди
І Й І К
Е ІЗ Е
Е : : : Е
Е їм З ІЗ Е
Е в у тро І ву ме ЕВ: бле ша ЖІ І
В Й й : й злив ців ІОВ Осн ІМ-Н « Е
ОК... С же й у 5 я зо зон К
ЖЕ ОБЕТО зх Ми ТЕТ, 1б хв, спокій ТР) !
БЕ З :
В Ї я с х : !
Е і ; ! : Е
К о. ІЗ К
Е и хі ЩІ лето І К
К я їх І
Е 5 З Е й с 5 К
Е ж. ІЗ З
Е ! : Е
З реа ж в Ко І Е ; з о !
З кі з з з ІЗ жокфгоя «. здо же пот Е г ШО я ОВХОМС ПЕВ пок- ЗЗВІМНИ, фо Мет АТ - 1, БО хв, спосіб КЗ :
Е " : І І ще Е
Е с ьо ; ІЗ Е
Е их: ШУ Е
Е : у 5 З ї К
Е т з сх ІЗ Е
Е ен ой З Е а не :
Е Я ІЗ Е
Е я І Е
Е ; : І Е
Е : щи са : Е ! я Я Ся ї. пи й | й що вот З
Е ! м Ян ВА МЕС ЛЕВ шия ЗІБ КТ, Е
Е з. М. жа З З дек шої тк дог Е
І о ж чи й ІК Її - 1, ж ХЕ, грОХіф (12
Е і і, І Е
Е С : Е
Таблиця 12
Кр Структура ння ЯМ або ВЖЛМС /- нення ! м е я о
Е і І Я
Е чи І ХІІ ; што ря Я щ-з ! Мер ч . ВЕ МС ІБР): пот ЗК ІМ НГ, шо ро а ЕТ - 2,00 хв, спосіб (33 ! ше ше НИ
К З Ь сл 3 Я : ТЕ . : о : "дела а : .
Е с Й 5 Я
Е й х МЖК І ІЗ т. дя Ії Е - дк : : ча ОВХЛЯС ПЕВ) шот- 604 ІМ НІ, :
Е й си с с х а шо Я
Ро яю й БТ 2,03 хв, спосіб (2) !
Е ЗІ, сйчн, ОБУ і З
С щі тов :
К й р їх ГУ І:
З с Я І Я
К жи с І Я
І Ї и . :
Е ЩІ і : Е : : З . ! о,
Е Й а я см о ц ІЧ Я оби "ше
Е Е І: Я З тяж сжових ся : дя оттва Е
ШИ іш «Мод й ОВЖМС ПЕРУ пох - АВІМНЕ,
ОК а -- тож шо шу Я
КО - ОВТ - З,бб хв, спецій (5)
І ГК " З ГУ І:
Е в й і 5 !
Е в Я Кк КУ І Я
К жо ре са І Я ве Ше: ; З «з о
К я р ГУ Ї: : в. ще .
Е ее оЕ ІЗ Я
Е Зх п в : «Ів ут штьх. їх - с т ТТ :
Е -їВ Ко. г КЕ в : ВАМ ТЕВІ: пщиш ож ЗО МАН « : и бар зе ЕТ 1,та хв, спогіб «33
К Й БУ Й ІЗ т і :
Е г Й І Я
Е ох сн ІЧ Я
АХ утчо о
Е 4 шк д : :
К ї Ве ІЗ жук дих й шт . ле Я
ЖЕО в. гі а МОВЕ МО ЛЕв шо БІБІМеЯГ, г
Е Ж со: КДД ЩІК ВХ тн -к при Я ! ве т й ОЕТ - 1075 хв, спесій (33
Е їй ж й І Я
Е де дно В : : : сля ; . ! сте у | ! ! ча
Таблиця 13 : Її : : ех р а :
Ел ІФ вт ВХ МС ПЕВ шов ІА ІМеНУ, ! : ще зе Моди ОЖТтТо- 1,51 хв, спосіб 533 : в- у
Е Й : дк : :
Б
: ! а ! . й: г ВМО ПЕР): щок- 598 ІМ НІ, . ши; : Бор я ЕТ т 1,85 хв, спосіб 22) : о | : «Хо сн ша ше
Р ноя ШИ ВЕ МС ПЕВ): шок 534 (МН, Щ
ОО ни й й ЕТ - 1,1 хк, соті 2) Ії вря : Ї : ; зе У ї теж шк тек: шк не. 5 ВЕЕЖЛМС ПЕВ): шів- 554 МНЕ, и. : шк м Ша ОБО Ва хв. стенів С ЩЕ: : її 5 : : о чебчото о : і Я у я : :
Т на о й Ка! РХМО ПЕР): шок- ТО ІМНИ, и
КОНеЯЄ й ак шк. БТ - 1,97 ХЕ, гпокіб 2) ЩЕ. в ! о ! гу РЕЛМО ПЕР) шок- БІЗ (МН,
КЕ НОЯ ер вний ЕТ З ОО хв. спосів 25 Я.
Е ооо : ши шишки ж ши тн чннн
Таблиця 14
КЕ Ме Ствтетктува ї ЯМ або ВАМ Е : :
Е 3 ГУ я те. у є сот : з-коожлтіт щожт Е
Е ча ден й и НАМ СПОСІБ 158 ЗНО, п БІ СН,
Е 5 Я 5 оо е са і ; і а «с З
Е ши о 8, Ї-8.1 8), ВЗ ІН, БВ), З, 1, 1, Е
В У й Я ї Й - шщося тт : и п КЕ
Е ей се пі Баг Зав. 3513 в 5, БІ, 8,
Е : тра ті джоттіте Я т РА З с ж сіт А Е ! пов Е шо й ттБ1Т1ТО Тв, Зі. Я, РОЗ Я СЖ ІН, 8, Е
ФфоОхвеК се вв ее и й В ІУ ЧИЯ т я є Її Е р " іх 11-513,ЕГ 8) З ББІ1Н. 8. 1-8, ці, З, БЗ ІН, 8, Е і І БЕ, ла а б тові НА ТБ т, Я !
Е ОК чи 111,5 щі, 5, Він. 113,5), ЗОЗ Н. ОС
К де З я опа гі тт Я Ух т о ан и КУ К ! ке В ї ! Б ні, ЕВ) БОНН. ва, 5-7, ІН, ил ів).
К Я що х І : о .
Е Х : Е
І з Еш. от рю т, Я ш-е й пет ч я Кк
Е Ж КЗ І НАМ спі І ас тер, ЖНЛ, С, ВЕ- Е
Е ов : : Та мтс т з ай лящ ден дод
Е КО ше 13,05, ЗНО, 3,303, Б іш, 13, ЗВ 11 Гц, З х 133, Б, 3, : і. інд За А ! Що І М й оІнх па, 19 1; в. 13, 451-357 св ВН, Е
Е Гашк й 1458-47 іш, ІН. 5,15-3,30 0, КН. 5.3З5-5,38 С,
Е х 5 « Ж тож х. тео о сніт, К
Е ей Й й ге ІН, 5.80 жі, НН, Б.В, 15 іш ЗНА Е
Е | - : ! - М з х І : 7е . :
К х І
Е дек : : Е ! я а оз і
Е ІЗ х К
Е ії З Х рт ях г ням оду З
Е пок ще ге В ! ВМО Ер вих ЗАЗ ІМ, Е
ОК о сн Вк у йо. Хто т НКУ Е и Еш ТЕТ - 1,55 хв, сносій ТІ) !
Е кох ІЗ ї К
Е зи В є В Е
Е Ко ще 3 З
І Е | і ! З
Е З В Е
! а. І
Е : Е
Е «ва В Е
М і
Е й с. 5 Е
КЕ щ-еод а : ВЕ МС ЛЕВ: шов БІВ ТЯГ, Е
Е ве; й й й Хто тт здої Е : | ЕЙ т ІКТ - 1, Бі ЖЕ. гвБогіб Р) Е : : ж і : ! З ; : Е
Е ше а і : Е
Е Я й З Е
Е В й : Е : г З :
Е : !
Е й ІЗ В ; і
Е ся «дяк сн, сш ІЧ К : о о : :
Е : З Х ї
К ї іх ІЗ Е
Е ад я М.Й : п ТВ б-ощ-о дл тла тру Е
ТК ща І) А ОВюЮМС ЕВ вв ЛЯ МН, Е
Е МУ ІЗ в ГУ Х ІЧ Щ й - щи Ще 1 ! ! ша МЕТ - 3.10 хв, сносів (1) !
Е У : !
Е . - ї Е
Е ва т ї Е
В ". Я Е Є х К і ія :
Е Ед ї Е
Сг 5 я 1 2 ВЕ: скіни Е " ЯМР або:
Ех: ііі І Зк З
ЗЕ КІ сонні І 53 ні й З - Ствуктув : «БМ іні інінікі ІЗ х п- - З ня пня З ЕВ: зу 11 Е пня знннна І ЛЕВ тії ! ншш са о : ОМС ТЕВ; «посі и а в вх 1,51 хв, со ЩЕ ї І з Е ів - і. В с, же їх осв Е й вк ІЗ Е ста Б Й І Е в-ва ай ІЩЕ : ВГ, Є зга, :
ІЗ г її Дні ІЗ 4 і Е З, З. КЗ х г Е ; як -ї сх г 4 шк 2. сеу 5 1 З
Ши о за: ТЯ, ги, шо о Го
І ЗА В:Ї, В : щи і ЕВ ос): - і: ГБ. ж хін 5,8 ! ще їх таз ха тА Є -У, Й їв; Е й ! сд ям тн. шлода 18. ї т, 4 ВТ !
Ме І та й зе За а. й З. 5. «хх ! ; ІЗ ЗВ, ІН, ІНЬ. іп ! : КЕ ВІВ, З ге 2 й Ще із, ! чо ті115 ЗЕг Й ЗВ яна - 1-1, ін т нь т.з шк вч ; ї- тд ен ЕН, й ІН, шини х В Я ІЗ ї-15 «Ів, зі ІВ, ннасаскаснаннннн З
Шк: Медея ! на щ,ві1-7, вн ! ; Кк гЗ с : сн тра Гм. З г 5 ! щ- Її Щі І ! нн» я вна Бе й !
В осо йо соя ІЗ зннннннннннннню ІН. ху ек. 2. зи КК З й У ІЩЕ сннненннннння ХЕ щ М. ах зе Е 8 де нини ЩІ яву дя 1- й - Я. т З їж т З у я с оннонннвнення ! 1 чу Я, 4 158 не ж тег, Е "Х У екнкквнснкнх ІЗ й с Жак ї й т-ії, - х 55 щ-ї1 М ЕЕ пен ІЗ МЕ: я. 3, Й і-ї іга, Я. 5-1 з Ж КЕ Е нанні Зх шу й 1, зі. ст БУ ій н. ау ог зх Е сени сн ЯН я 7 п М тш- та ЗШ сш д Гу, зн Е ння і 5. ЗШ т а 53 ї- 5. з х КЗ й ТЕТ.5 ІЗ, В пнях ше 13.38 щі. З, тан, г. З, 8.3 3-7, ! еневнененінння Ка 5 щ, ЗТ заг ан, З Аз ; ! нсскасннасьн Ба ІЗ ТЕБ, Щ т 74 м ї515, ж І х щЕ, - : БВ. Е їй 54 БІГ, Ко З. ОН. шо 7.1 ГЕ; Е 1-6 З КН. в, г я ЗІ я і-ї, -З І ах х х ї- ке па. їх ли - В в ІЗ а: Ж «Й - ща кі кН, ; с К шо ОВ: «ІН. 8, гВх в. 3. 7,1 !
А у ї5 тт і, н нас Н !
Ях у дк 5 т т, пз 1 Й Е дер і зе цін, пуд Ж ЗВ шт !
ІЗ У зар мя З. 7 з. дош по зону ї ву, т, ЗН), оте18, 4 зе Ма. шо : г, 3 й 1-19 :
Щ- чн вн . леза 3.8 з вх С я сни і, й : Я, ІН: те 3,53 вда ! й і. ; Уа: я Згн, 1 і. Б). ІнМа, :
Би х є Би З ТЕ яю їх К с й й Кі е ВГ п, ТЕ МУВГ, ГБ, 1 кт, ! ї- пе : МВВ се З п, Те Я г, 7 ї х, -В ОТ г ій, Шо тгя 1 тіл, В т "й т тот х Й Б еВ т МДЕ п. с, З з ІН, з ТВ Ев, і їх ЗЕ яті Б, 5.88 : піку ІЗ н х -к КУ ЕК че Ї К і Хто І ет як твЇБа БІД з ів, Е
У а Нр їть т ван пт Гв, ве ї З ч 5-1 : з 5. г ги, ІЗ КЕ цк ТЕЖ, З их ев ! З хи зи те щі ря В й Й : і ріщ, ОГгщ па М. т Е с з і ей ї 150 ів, ІН, й се ій ва, ЗК Н ! яр уза;
М ої З ІЗ х ка - З ке ЕЕ щі : сит ЕН, ! жи М зе, Що З. в, де НЯ Е ка З 5 " а т 15 й К й зо; Й ії ді ІЗ З І ТІВ З
Я ГЕН ; НУ ЗБ, тя ! вк Гі ке ! 1 86 б, В З і ще і.
В : Я - м і, з. М 4 4 В ще не З су А: вгно тої Зх З» я о кт й ; свевє. заг г, 18) ВЕ о БІ ж : Мр заг, "т. ко Т- щай їжі5, вів,
Е ноям 1-12,5 1258 й З: тів 5,355, Е
Ш а ТЕ іш, ще й Кк джек -ї- ве й М 4, 7- ІН, 5, інше рано " Как Ге т кт а ГТ. з а ГБ, тв З Яги, їв Шк Е ; жо НУ ВГ, З, жи їз ха-т,13 ве і чо І 15 5 Ше веж В.М, І ше фа си ІЗ -, -х, одн - я яння
Шк НУ 5.вв, сення ж щ Щ І «й -, інн
Таблиця 16
ТВО Структура НН ЯМ ябо РМ
Е ІЗ З
Е з. ІЗ К
Е лк ІЗ К
Е ІЗ З
Е К ІЗ К
Е ІЗ З
Е й ІЗ З
Е Ї - З Е
Е : ІЗ З
Е о шк ІУ З
Е їх ІЗ Е
Е Хр 2 чи сен ЕМ Е . хя. З ва Фея ша ОВХЛИС ПЕВ шожх - 5859 МНЕ, :
ОБУ Е й 3 й І - -оодов й шоу й Й Е
Е Ко : Те, з - 8 13 хв спосіВ Сі) !
Е х «Кок під Я і . :
Е її ЩІ І !
Е в х с. КЕ ІЗ З
Е кВА ре СО ІЗ К
Е їй ей й ІЗ Е
Е Е З ІЗ З
К й х І К
Е я Х ІЗ К і ше чи ШИ | : шк і :
Е ІЗ З
! їз : !
К У о: ІЗ Е
Е : Е ІЗ З
В Е сі ІЗ З
Е ї й х І З
В ї3 Е . І З
Е хх доня шк з ІЗ ж з Я . глк- ШЕ ШК Е
Ж сво ре й М й хнАМС ТЕБК пісж ож ма НІ, З ре - й 1 вто ствая у
Е в нь я ОЖТ- 2,25 хв, спосіб (15 !
Е | :- Ж І !
Е Ж оо І Е
Е ши жк, ; І З
Е 5 ІЗ К
Е І К
Е жен, дою х З
Е Я ІЗ З
! Е г !
Е з ІЗ З
Ж Е Й І В
Ж Ки ІЗ Е ! Ян ше і ! о ! Я - І !
Ева пр Ще ОВХМС ПЕВ): пох - БІБІМеНУ, :
Е у Х ; ІЗ Я З дет стані З ! ши Зо рр і КІ - 8 16 хв, спосіб 1
Е і і ши ї !
Е 3 Я х. ІЗ З ! ! ! те : !
Ше
Е ж ІЗ З
КЗ Е
Е ці ІЗ ;
Ї,
Е У ІЗ З
Е ІЗ З
Е ко ж ІЗ Е
Е |: ІЗ З
Е й с ІЗ К
Е ц ІЗ З
Е х ІЗ В
Е й І З
Е а М ІЗ К
Е З І Е
Е у, : Х праксв ТТ ДЬУ. жа сїттошт ШОТІЮ ЖК тд рр З
Ї нав Зіни рн ет ОВХЕЛЯМС ПЕВ шов ТВ ІМНИЕ, :
Е ЗЕМ Я ту Я З дет - п ок шахтні Ох Е
Е Як з зт - 1,85 ЕВ, спосів (5 З ! в - І ! : ас її
Е х ЕЗ коки ІЗ З
Е сс НД ек ІЗ З : щи ше щу.
Е Ж Ку Я жк І К
К Ь (ть сх їх В
К і: сі ІЗ К
Е 7 ч г й ІЗ В
З сесн й 5 З
Е ІЗ З
Зррососсккккккк ен Анни м в «ве
Е чий ух ІЗ З о ! :
Е ІЗ З
- ! : о | :
Е Й Ї їх ІЗ Е
Е о : ; : ІЗ т. : я - до т пр Е ї щ-зв й: в з ВЕЖ МС ЛЕВИ пох ОБМІН, !
К ше Я ш- т Е ж Кк ІТ Е
Ко Ж. - пт - 3 132 лЕ, спосіб (31 !
Е М я І !
Е Кз Ж З оф а
Е К- г з їх х І К
Е Ж ко х ІЗ К
Е р. В й І З ! йон : !
Е Ей !
Долю Мк
Таблиця 17
КТ ке І ЄСтруктува 7 ЯМР збо ВОМС ! а .
Е ; , З Е ! | Зкднуи З !
Е Я тех : ІЗ Е
Е Я й й ІЗ І
Е Я ІЗ Е чо о
К Я в Я ня ІЗ К
Е Я З Я І Е
Е : Я ІЗ тот тт : гжЖт Каши В г НА Я Х я с ас З Ельгмію ів. ло шо ж іх у, К ще с ще ОВХУМЕ ІЕРУ вих ЗБ ІМеНГ, !
РОЮ | її, ЕТ 1,01 хв, спосіб (3) :
Е Я ІЗ Е
! | вн й й І ! --о те . ! | денці У З !
Е Я й й їх ІЗ Е ше жк . :
Е ї ! ! | р : ! ! | ЕК З Е
З Я «Ки І З : а | : ! | а і Е
Е : ях не ІЗ К
Е Я У. з І Е
Е Я З ІЗ Е
: бе Х ше ОРЮМС ПЕР): шох- ЗоВІМАНЕ :
Е шу Зади д У : вало ЧЕ зно ОХ ЇМ НГ, Е
КН о ЕТ 3,77 хв, спосіб «31 :
Е : шо о я г ! що т вух ВЕК у Е : | де й ! | шк :
Е : І Е
К Я Е ІЗ К
Е З І Е
! я я З Е
Е Я еру : ІЗ К
Е Я Й ІЗ Е
Е Я ІЗ Е о о
Е Я З ІЗ Е
Е Я з ІЗ ж шо г РИН . Ч жо ут К ! | 2. В І ВЕ МС ЕВ: ші - ВЗ ТМ АН, !
Ж дов ск и НЯ іт - 37 хв свесій 3
Е -К : б : Е і Її «гу БОГОВІ МІК ха Е ! | се ди І !
К Я Ь ким сок Е І К ! і де ; З Е и . : а
Е і | З Е ! | ЕеКе: З !
Е і : І Е ! | се ше; ! !
К Я г ГУ К
Е Я ; Я с ІЗ ко то й па стр Е ! : о рн ноу ОВЖЛЯС ПЕРУ ких ЗБЯ ГМеНГ, !
Е ей Я 7 Я т- - т- бо ану Й Е
КОНЯ, чи ше ОЕБХЕ - 3.15 хв, спетій (3) !
Е : ск Ж меня и їх К
Е З і о І Е
Е : Жах І Е : | г пн р. і : ! | 3 І
К Я р ІЗ І ! тей ! -
Е Я Її з Фе ІЗ Е : Е Шо і ! ! | Б І ! ! | ї І
Е : че І ! ! | Е Ка. І !
Е Я ІЗ З
! пе , « ! ! яв | ; а: Ше ОВЕС ЛЕвВУ шої - ЗБЕ Мен, !
КОЗУ у З Ж Каже ЕН стад их Е
К й Я З - сн: В о-к о, ЩІ А ХК ст К оМерр т іх «МО хв. посів 15) : в 5 й
Е Я х Бу ІЗ Е
Е Я Х г юки 5 Е ! | з шк ! !
Ь І !
Е : й з йо ІЗ В
Е : ней І Е
Таблиця 18
Ж ве 1 Єтруктурда НН ЯМР збо ВХМОЄ ! : як, | З
Е Я с о ІЗ К
Е Я й Ей ІЗ І
Е Я с ІЗ К
В : я ІЗ Е ! | о : !
Е Я ІЗ З
. А ще о джут стін. сс дм ткто трі
ЖК в і х ОВБЮМОС ТЕР): шо - ЗЕ ІМ НГ, Е є ее Я ; ; рн ІЗ й фак ті ож І Е ! | хх «Мор: а Й ОТ 214 хв, хвосів (2) !
Е Я м К доня ІЗ Е
К Я г сх :Я ІЗ К
Е ї й І Е
К Я г КА ІЗ К
Е Я ; Тс ІЗ Е ї і : ! ! : ї :
К Я ІЗ К
! шк а І ! я з !
Е і | З Е
Е Я ; ІЗ К ! " З !
К Я р» сх ІЗ К
Е : ; І З
Е Я ж, с у ко З хрест ке т - : Кф - Е
КЕ о -ЯВ а ї ОВЖМОС ТЕВУ: вок ЗВ ІМ НГ, Е
ЖО К Я с Х дя щока шо ух Е
Е : Зоо я ря еЕ ТЕТ - 33 хв, спосіб 53 Е
Е і - Ж З Е
Е : т ї Е
Е Я сс с, ЧСС ІЗ Е
К Я і; Ше ІЗ К
К Я ІЗ І
І! й
Ж ї З ! | р
Е і І Е
Я е
З о .
Е Я с Е ; ІЗ това 5 : дах жовт КЕ
Ї в-ях | а: х рр ВХ МСЛБРИ во 15 Мен, Е
ЖОЗЕК ОК і і я ! тощо тот док шк Е
Е що. ! , ОВТ - 317 хв, спосіб (3 Е
Е Я - Я се ІУ кі сі ван ! | Зо Моди ри ! ! ! : М І Е
К Я Ж о 7 ІЗ К
Е | ДЕ 5 а :
В : й з я й І К ! 5 ! Е
Е Я и ІЗ К
Е Я і: ЦИй ЩІ ІЗ Е : шк | :
З : х х Е
К Я : ІЗ К
Е : я І Е . а а і
К Я ГУ К
Е і ! то В З дчтьтюг й «вк щеня Е
Ж ва и м Мей ЗВЕх МЕ ЕВ вот - ЗБ ІМЯ, Е
Е Бе Я Я У КЗ І т -ощлоют дошк шо Е
Е : бек о. «А ; ЗК 3 хв. спосіб С
Ши
Е : тн У З Е
К Я є. ІЗ К
Е Я Кк Зсссе й: ІЗ Е ! Е З ! | З і
К Я ІЗ Е
Е Я Е ІЗ К
Е Я чер сит ІЗ Е
Е : а І Е
К Я ІЗ Е
К Я ІЗ Е
Е : ше з З З ! | г І ! ре я
Е Я х в ки в ІЗ де -х - пт с Е
Ж моя і: Я В ОВЕМО ЛЕВІ: пот - ОБМАН, Е
ОХ «у Я Е І : 4 3: З
Е | т ДЖЕ ній ОБ - 15 хв, спосіб ! : ше Ша ! :
Е | ДЗ сосеу І !
Е : в св ІЗ К
К Я ма їх І
Е: Й Е З Е
Таблиця 19 ж Ствукткра пря ЯМ збо ВХОМЄ ооо
Со
Е й й 5 Е
Е Я 5 К
К а І Кк : Ко с | :
К З Г: їх ж : ч Й з хо овен К : и чн ОРХІМС ПЕРУ шов ЗБЕ (МНЕ, :
Ж то рю здо Зв. яд дов Е
КОЮ жи ше ши ЕТ - З ба хв. спосів (33
Е Ва вм ЕЯ 3 й т Е ок, в | : ! ій КІ и М | Е
Е Її і ї і З Е
Е ее дай І Е
Е х й ГУ В я Пи НИКИ КИ
Е чехи З Е о
Е й І Е
Е ГУ ж Брали й тоне хо вже К
Ева сх в а ОЕХЛМС ПЕВ) пох - зб ЯНГ,
К КІ Ж г І х - ще ще п НЯ Е ! щем не " ЇЇ Е ОВТ 5,Об хв, посів (0) !
Е х т: з ГУ В
Я най ! В. й ; і
Е шо со і Е
Е 7 : Є й ІЗ Е
І шк ! і !
Е що Я І К ; са | :
Е Я 5 К
Е Й Й І К
-- ск)
Е З З пра ствфтр. ко Зі» Е ню Соя в А ричнй І ВЖЛМС ЛЕВ) пух - 568 (МН,
ЕОМ : З Е о Кт ВІ хв, спосіб (2) Е : "М ве | Е
Е г нь. Я З Е
Е Її їх ' Х Е
Е Ї й х Е ! Ер й З | ! ше . й | Е : що !
Е я З З
Е й З Е
К НІ І
К НІ І
К І І
Е о со, я 5 К
Е Щ Е КІ ск р - тато ге тІхА Е шк зи: Ху ці ОРХІМС ПЕРУ пог ех ЗОБІ МН, :
Е бо і Е
Е с К Я ГУ К ! ЕоОо--й | !
К Я с 5 І ! І: Сн-яМе ІрОС1за в: 2 шК-- ВВ шо ІН. 33-33 З
Е Я 5. н воошт - а Й ол нжх т Е
Е ГУ РНК я вот тк 1 - Е с К : чи І-1,бг, 2.8 Гц, 1). 3,7 А, 11,1 ГЕ, ГО
Е ее : : КІ ч ч - дл Ще я дод тд Е
КЕ жа Ши ше ТЕО гв, ЕН), 5.95, 7-0, Врщ, 1, 5,51 (6, :
Е СЕ й щі Е « - сне е н кох В що С сно о1-13,4Гв. 1НЗ3, 5,4 1-10, ГП, 1, ЗТ ВВ,
З с: МИ й З дих й да ух дод од й Е
Е хм ш І шт м ше дк шк нн и КЕ Я чн и т ме ЧЕ ! : х. Зах БЕ М. 1-3, щ, 1, 5.7.1 в ЯН, Т.Ю
Е г. й 5 Х г з я т ща У -от т З К я ще Яйш. ЗНУ, Ба св 1-77 г. НУ.
Е Зої - З Е
В : З І Е
Таблиця 20 я чи Ствуютува СЕ ЯМР зба ВХ пені
Е й К с, ; :
К Й І В
Е і З Е
К Ї: ІЗ К
Е з ІЗ І
К й ІЗ К ! з а : !
Е а Я -к ОВЕЮМС БРВ) шож ох 555, ВО ІМ НГ, Е
Ж Кос і х Оті й т Я ц жит й Й Е
РОЙ ТУ М (ЕТ 1,83 хв, спосіб (2) а
Е м Х ІЗ Е
К їх поко. шо З Кк
Е шк жи І ) ІЗ Е
Е с. є ІЗ В
Е "зкущі З Е
Е Бо І З
Е шва: Й : Е о еїо ;
Е йо : х Х ке ни . што том уж в жк Е
Е тт Ж З щ ОВЕУМО ЛЕВ): веж - ТО ЗМ НГ, Е
Ж нок ще Івто. жо Е
ОБОВ ї І! ЕТ - 16 хв, спецій (2) !
К хо гу стр 5. Е
Е Зекар є І Е
Е хе КУ орех. І Е
Е м йо щу ІЗ К : КЕ : :
Е й» і З : ! зд ай ; :
Фото
Е - їУ Х тус з уж т - о ток жк тт КЕ
Е їЇЗн. ях Ж чо "ВА МС ЕВ вих БІ ТМ, Е
КЕ ОЗБ-О зугчзує тю івт- з дет ско що !
КО : з ТЕТ - З, ББ хв, спагіб (31 Е
Е ЩЕ зас. З ї 7 й й К
К СЯ ІЗ К
Е м йь ь ке ІЗ К
Е ІЗ І
Е ІЗ ї КЕ
Е й І З
Е з : !
Е й з ІЗ К
Е коми ї КЕ
К рок ІЗ К
Е о . І Е о ;
Е ІЗ соках - дж ск К
Е ах евря ОВХЕМС ЕВ шов ст 15, ВЕБ ІМЯНГ, Е
К У хе. р» сяеу сл ж Кк
КЕ Нео : і о: т - й МІ хв, ПОСІВ С) Е
Е У за щ їх КЕ
В о у В ІЗ Е : г. | :
К с. «й В їх І ! йод : ! бо
Таблиця 21
КОВО Ствуктура ЯМР айе ЕХ МС !
Е ! : !
Е | : Е
Е сх З Е
Е ше ІЗ Е
Е тя ІЗ Е
Е а. З ІЗ І
Е у ІЗ Е що Е
К ЕК Ж ІЗ К
: зо | :
Е ше су Ач ек І сус дух. Ся ш- ВОТя ДЕ под Ка Е
Р Або х М : ВЕ МС ЛЕВИ ож ЗіБ, ВМТ, Е
Е Х ї 4 Я здо дк В
ЕЙ : рий ІТ - 1,53 хв, спосіб 221 Е
Е і З Е
Е і ІЗ К
К З н їх І
К й; х. ІЗ К
К 5 Е- І З
Е я: я йо ІЗ К
Е КО : Е
Е: ї с З : З
Е й : Е З Е
Е г дае ІЗ Е : тру : :
Е : Б Гі. З Е
Е з й ІЗ Е
І Її .
Е З Я З Е
Е ; он ді Х реч ува УРЕ: дя сс а Зк тах дттІ Е
Ї ж-дя З є: ВЕ ОВЕУМО ЛЕВІ: шов аз 35 ІМЯ, Е фо Е І ї : ярок до ше Е ри пд ще ЕТ - Зах хв, спосіб 21) !
В ей нь я З : : 4 !
Е І З Е
К й. х с, ІЗ К
К ІЗ І
Е ? й йо : Е
Е Її б й І Е
УА у
Е - Й ІЗ Е
Е з Й ІЗ і
Е Ж і СУК І І Е
Е зе : м, ше : Е
Е Ше: ЖЕ й п ІЗ Е
Е й ій ТЕ Е ІЗ Е ! в : !
Е й ему кі ІЗ Е
Е кот Уж . йон тя Ж ра К
І в-ев бодай «Аж ОВЕУМС Ев шо з 35 5 ІМ НГ, Е
ЖОВ Закон пря Івт. я яз сту ше і
Е ГЬ КТ - а, 51 хв. снатіб (21 Е
Е гімни у З І Е
Е ІЗ Е
Е шана Ж Що : Е
Ж Кк ІЗ Кк
Е й Г ІЗ К
К о "й й Й ІЗ К оту .
Е Е ії ІЗ Е
Е у Е ІЗ Е : І: ОВЮЛДМО ЛЕВ): вік - ОВ ОБІМНИ, Е
Ж ОБ-а Хе «АК ; ідт- з де лі теж о в Ех Е фо і ях ай ІБ - 5,5, 11 хв, СПОСО С) Е
Е тво ї : Е
З Її ї ! ї ІЗ Е ше й :
Е Е 5 Е т ІЗ К
Е і ее І Е ші :
К оси ІЗ К
Е рей ІЗ Е
Е ІЗ Е
Е шо ІЗ Е
Е вн І З "8
Е п, ше ОВХМО ПЕРІ що ЗБ (МН, !
Ж вЕ-ща В З ЇХ я ща Жов І З а їе Мк ОБО 1,БЯ хв, сносів С) Е
Е І п й І Е
Е х ІЗ Е
Е і 4 Е; ІЗ Е
Е : Е 5. й ІЗ К
К . сяК І З ! Кк !
КЗ Е
Таблиця 22
ГО Структура ТЕН Ямр яда ВХхІМС ПНЯ обо о : о й
Ше зачину в РХИМО ЕР: щік- І5В ВО (Мен, : ша щи ЕТ - 317 хв, спогій 2 о о «тв ар и оит ЕХИМС ЛЕВ: ох - 138, ОВІМАНІ, : кое і ї ЕТ - 3,33 хв. спотій 2 з г. в ра се : о в ВХ МС ЕВ) зок - бо Оз ІМеНГ :
Е зх х з Ка Я Я х Х х Е
ОЦ аа ЕТ - І ОО ЖЖ спогій Е ва : - ЕК х УЖ Ав, ШЕ НЛАХ т :
Е ЧІ - ; З Е о бу
Сеше ще що І сх , і дов кеш шк шк ВЕЛИС ЕВ: шовк - 56 ВІ МАНІ,
Ше о Мр ЕТ - 3,13 хв, спосіб (3) о : поза Шк й Ви ВЕЕЛМС ЛЕВІ: шот - 718 05 ІМ НІ, : : чи щі Ко КТ 2й хв. сесій С : ту в2
Таблиця 23
Б ОЛЖТВУЄТУВА оті нн М
М .
Е й ЗВ ї КЕ і в-м з: ее ОВЖУМЕ ПЕРУ: ших 3БО5ІМНЕ,
Е і КЗ Х - що 7 іджоошянко й КЕ
Е й с с ТЕТ - 1050 хв, спосіб (ТІ З
Е й д І Е
Е Кок, сок ІЗ Е
К з ока ос ІЗ К
Е 5 х. ІЗ К
Е - : Що : Е в
Е ї в : Е
К їх І
Е ван ЧИ К: : Е
Е уста : Е шк що .
Е а і
Е ІЗ Е
! Се ШК) : Е
Е Й г Х коеож жу з й що Й - К
КЕ ве ке йо ур ОВЮУМО ТЕР): щож - ВЕБ БІ МАН, Е
Е Ка ее М: Квт щдт сов Е
Е й Щ КІ - Р.В? хв, СПОТіВ (Хі Е
Е ох й : Е
Е се а соя ї Е : ть ! : :
Е і БУ ї ; : Е
К т й й ІЗ К
Е З йежнних ІЗ КЕ
КО . : м А :
Е і І Е
К Шан ІЗ К
Е й ІЗ Е : ! : Е
Е х І Е
Е У с ІЗ Е
Е и І ще «тт Я я лоту - де Е
Е тк в вимо ЧЕН пьж т БТІ ОВ ТМ, З
Е - Її зе ДІЄ Шо Ди ІЗ дома «шов Е
ДОБ ее хе 1ЖТ- 2 Ва хв, спокій сш Е
З : ї ІЗ ї З сені К
Е КУ й ІЗ З
Е і Ку й ; І Е
К ко ІЗ К
З ох ІЗ Е
Е х щ І Е : й : :
Е Коссак ІЗ Е обо о .
Е і: : Е
Е ІЗ ще В Е ! еВ х тт г ЕН шоЕжля ! ! н-- ий - в МЕ ЯЕЕК МЕЖ ЖІ, І МН : Е : Й Шк М ОЖЕТ- 2, жк, посій 2) !
Е й о ІЗ Е
Е -я ! !
Е І Е і !
Е д нн ІЗ Е и шу і р . ! В шк джек тт І глвоял отут !
Т жа ї-. Ж В Е ОВЕМС ЛЕВИ шов - ЗБ ОВТ, !
Е ВИН За Мор в ЕТ - З Зб хв свосій 2 Е
М ПАТ 0 хв, свосіб 12) Е
Е Я хі й І К вера
Е Ей «ЕЕ ІЗ Е
Таблиця 24 и Ствуюшттва СТЕ ЯМ або ВКМ пт : їх
З о ! : І
К 7 - ї ІЗ Я : й щ і ! 0 оо
Е У. І жк ут . сет жк чл : : зкоз «Кох ж А как ЕЕМе БЕХ по е й ПЕ тнг,
РОН ! ЩОрро кт са хв, євосів (|)
КЕ
Е кг Ей т : ! КЕ вки І З : ки зе .
Е . І : : Ку праго м чо с о о і велле тв тя їх : і в-ю пре ОР МС ПЕРУ: пт 76 ІМ-НГ, : ро чі Ек ЕТ - 3,39 хв, спосіб гі) : ще ще . і :
К Я ке о І Я
Е ТЕ ее І Я ! День у І
Е у і ІЗ Я : ке Її є | ! ша и еф чад !
Е | і І
Е Я ІЗ Я
: зе . :
Е г с ! ВЕС СТЕв а: шо З БА ІН, г
К Й й Й я ІЗ се "я - й НА ше Я
Ж о щ-яЗ : же ЕХ - 2,13 хв. сна б)
Е В І г й й шк :
Е хх ІЗ Я : ге .
Е На тя І НЯ ше,
К з ІУ Я
Е в сЗ І Я
Е з ВЕ й: тм Ха хг га ут . - т Ж Каже Я
Її щ-ву шк ше ОВХЖМОС ПЕВ) шов За МНГ,
Е ше й ї іт реч дет ні Я
Е Е А МК - р Ва ХЕ. споКіВ 1 :
Е т і а ІЗ Я шк я ї В е і
Таблиця 25 г СтруктЕва пононнвннни пики ЯМР вхо БЖ пеня
Е ча с ІЗ К : "о Ге
Е са Ж І :
Е Е І Е
Е Ко ІЗ К
Е й ІЗ Е
К Як Кі ІЗ К
З Я Її І Е
Е Ей хх ; м ІЗ чи мості - как ту Е вче в у я ОВЖЕЛЯМО ЛЕВ) шок - Я МАН, !
ФО Е ї І. З ря с- сш тю І г Ше -о М. свй ЕТ - Об хв, сповіб ( ше Ша
Е но Ж с ІЗ Е
К 7 " х ГУ І : г | : хе Ж ! ! я І !
Е х ІЗ К ! ешЕ; І Е
Фея им і і вм пу ге! ОВХЛЯС ЛЕВ) шок - В ІМеНГ, :
ЖОВ Кк ІУ - е ж ее ачся К : с Мод ще ; (Кт - 15 хв, спогі5 (1
І Е і Е ато ! ше .
Е ой : : Е ! і ва ОВХОМС ПЕВ) вок - БО МАН, !
Ж щодо а еф ие У Е
ЖЕ вве в їх ІК 0,31 хв, спосіб КІЗ Е
Е ща Ж с й : Е ! Е ж; І !
Е Над її х ІЗ К : ше | :
Е ; : Е ! ое-я З ! шишки анншишшишишшшшияшШЛЩщяляшлфФфН НтлНжшщшЩщНн ТЯ : чі .
Е : : Е : Со 5 | : : ба р р ОВХЛМС ПЕР); вит ВТО МНК, :
ЕЕ ко Е е ОВТ - 3,30б хв, спецій (1 !
Е ; ІЗ К си че
Е й Ко най 5 К
Е - : Е
Е б ж з : Е
Е їх ка 4 ІУ К
Таблиця 26
КМ Ствуктува 7 ЯМБ яго БІОС пт ! : ; ! кВ ;
К Є ІЗ І
Е ІЗ З
Е х Хв ов х ст - ять лх жо тт К їв ша щ000 1ВЖУМО ПЕРУ вих - 706 МНЕ, ! щи а чо і і !
Е ше й А І Е ! ї ; і !
Е соте й З а ІЗ К ! й і ! : хо | : ! що Ящик :
К з ІЗ І с. щк : ! бе ж А я ОвхМе ПЕВ): вих ТЯ МН,
Е й й ї й. - т Н ге КЕ
ЖЕ ВВ і 7 ТЕТ - 3,31 хв. снесіб (11 !
Е 5: І й К ! де, ря ! Е
Е й Б ІЗ КЕ
Е : а ще І З
Е с хх й ІЗ Е
Е з Й Й ІЗ Е х ! вм З !
Е М і : Е
Е що ІЗ Е
Оу чо
Е | ! дискет й й са РІ Е : оо ОРХИМС ПЕВ шож З ТОВ ІМЕН, :
Ж ко З Ж древо здох Е
Ж ОН-ВО о в ІКТ - 337 хв, спосіб ГІ) Е
Е : З. й ї К ! се я ; і ! с Мои ! Е
Е -е т сг» І Е
Е дес 5 ей ІЗ Е ! а В !
З Я ще Е ж : 9 о . : п-що ак че ОВК МСЕ ЛЕВ шох З ж ГІМН, Е дою Моди, зи я ЕТ 313 хв, споесій 815 Е ши Ше : ! З !
Е Х й І З
Е с Я: ес І Е
К 7 їх І
Е ця ; Е З. З Е
Е Е нянні ІЗ Е
К т К їх К й й .
Таблиця 27
Ведення. обтруктура ення ЯМ Бе ХМ няння, ! ! ! - ; І !
Е чу у а І Е ! і х І !
К ге х І І ! чи І ! ! а С І !
КЕ ОБ-Я : Я У вим ЧЕН ше ж ОБІВІШ ЯНГ, ! й. Ши ЩЕ. ЕТ - Біб хв, спосіб (11 Е
Е Е: Чен І Е ! ї я ! !
Е ІЗ К
Е Я І Е
! с вит дей ; !
Е ке Ї -к ІЗ К
Е 5. ІУ ж вас ж КАШ : - ж СУ че Е ше зр чи ВХ МС ПЕВ) шрот біт, ВО ІМЯНГ, : ши | Її. БТ -З,бб хв. спосіб ГО :
Е с. МИХ й ІЗ й Й шо К ! м І !
В ХЕ ІЗ Е
! сс» се ; !
Е й ней ;. І Е
Е Ж г 5. ІЗ К
К щи У 5 5 ІЗ К : вт о | : ! Е я І !
Е й ІЗ Е -
К ва че З Е ! Ех и " І ! ! І І !
Е й долу . ІЗ К ! ї ше З ! ! ' ГЕ і ! ! ге ЧК, І ! ! я вт З дах: й гд ; ! і я-ю - й Ж ОВХІМО ЕР); пух ЗЕ ОО МНЕ,
ЖОБЕМ в; ЗИ : - ж до Й Е ! їй За шк ЕТ - 1,81 хв, спосіб (3) !
К шЕ сх ІЗ К
Е он не | !
Е оче З Е
І Я Ки їх І
Е Кк З Е
І Е
Е й ІЗ Е
Е не ІЗ З ! Ех І !
Е х ІЗ К ! з : З !
Е ік У - ж ІЗ сесж У прик Й - мк СЯ КУ ж Е
Е вва Ше: КЗ ОВХОМО ПЕР): шитг е 585,0 ІМЯНГ,
Е НИ іш М | я іт Ббокв спагій 93 Е : ее кре тр Е т - |, Б хв, спотів
Е Б ІЗ Е
Е ЕЯ в ІЗ К
Е я десас Я ІЗ Е
Е В ші й ІЗ Е я є ! ! Ї шок І ! ! У І !
Е Її ІЗ К
Е о ІЗ К
Е з к ІЗ К ! о) І !
З і бо о
І в-5 Ше в ОВХЛЯС ПЕВУ шок - ІБ 00ВІМА НИ, Е ро ДИ ЯН ідо ба стеж тА Е виь Кк - Р, БЖ хв, спОогіБ (31 :
Е соя ій о. ІЗ Е
Е й ІЗ ІЗ К ! ще В о-й І !
Е г ІЗ К
І Я Б». Є ІЗ І
Е Кх: ІУ К ! Е ; !
Таблиця 28 г Струюттра бнвеяяя ЯВІР або ЕМ нин
Е ї ІЗ Е
Е с Ві І Е
К з Я й « К обо о :
Е сс да ун Х яв оз ( щи І г ть че ча Е
Е в-ов ї тав г ВАМ ЕВ: вк ОВ ІМяНГ, Е жо ХЕ Я х й ГУ ЗХ ж - ж ешоо й т Е ши а (ЕТ ж З,БІЕ хв, спосіб (3 !
Е я І К
Е а и ой ї К
К Я х 5. ІЗ К ! Ей в : З
Е : - " ! Е
Е і Е
Е и й І Е
Е : З Е
Е Шк І Е
Е І Е
Е ІЗ КЕ с : : с 2 ОВЖ МО ЛЕВ) щік - 535 оВІМУНЕ, :
КЕ щ-щу Ж ня й скор ! :
Е ЕЕ Ме Зарти с Шк ТЕТ - 1,55 хв. стпоатіб ЕФ !
Е ІЗ Е ІЗ К
Е Те ж : Е ока рр рр . :
Е о ах й ІЗ КЕ
Е й і Е 5 : Е
К Я о І
Е ЩІ гі З ! ! К : : як . : ! Я : !
Е сок ІЗ Е ! ше ! !
Н ! ! С. а і !
Е Е х ІЗ Е
Е 5 с Ж с: І ому тЕ ст. уж ЩО ош фтж ТІ КЕ
ЖЕ шко р ре в ОВЕМЕ ЕВ шия ВІЇ ВБІМ НГ, Е
Е У. у ІЗ ст ЗУ р К
ЮК Б-ОВ ий В ' ТЕТ - 1053 хв, спечій 03
Е с ся І Е
Е і ме: Я ІЗ
Е ; КЕ В ; : Е
Е ей ЩЕ І Е
Е х же ІЗ З
Е ІЗ КЕ
Е ІЗ КЕ
Е ц и. ІЗ І
Е Ку Й ІЗ КЕ
В Ь ІЗ І
Е і І Е
Е е Х ІЗ К
Е дм ши : ши Х вче сл х ст и ше ло У о чаш Кк ве Я: ЖЕ ОВЖ/МО ЛЕВ): пл - ба ВІ ІМ НЕ, !
КОВКИ Е І Звт-лижк поті ТХ Е ! ор че Е ТБ Ж. Яб хв. СПОхіб СД :
Е Й ях ій ІЗ К
Е мох ІЗ І
Е са Я З ІЗ ІЗ Е
Е ї ов а І !
К з « К
Таблиця 29 чини Структура осеннннннненннннннннннняяя ЖР яша ДЖЕ певен
Е З :
Е ок і Е
Е ож І Е
Е ек | : Е їя-нв Ши з вимо ПЕВ: пря - СЕЗ я МН, ! хе ІЗ З ІЗ Хек т - кіш її Е : дей, А о Бе г. ЖЕ. сПОоКіБ КАЛ : М М : :
Е й х сво : Е
Е Дж В, : Е : ще : :
Е х ІЗ Е
І і М Е ге и :
Е Ше ВИ ІЗ Е
Е ІЗ К
Е ІЗ К
Е ке кя й ІЗ К
Е е і у ІЗ Е же З деле т сешозьдодс тка
Е ШЕ ВОМ ЕН пюжшж о ТІВ, ВЕ ІМТ, Е
Ж же жк Е й пз я ІЗ що Й ідо Й Е
КЕ -ЗОІ Сади За ше ТЕТ - 2,2 кВ, спосій 21
Е І : ї Е І І З
Е Те с ІЗ Е
Е си М он : Е
Е віз З Е
Е з Б оо І Е
Е ве се, з : Е
Е і шк І Е
І Й З Е
Е зм ІЗ Кк
Е жк ІЗ Е ! МИ, ; !
Е З т, : Е
К й Ж, І; ІЗ К обої о .
Е х Х и сут г - г г. я К
Е о жк Ж і ВХ МОС ПЕВ веж 31,15 1Ме НГ, Е ж шк й ЕТ - 3 ШО ХЕ, спосіб (Ії !
Е КЗ : Е
Е : Е ож он і
Е ЧК й а З Е
Е Кк й ! !
Е Й : :
З З
Сен
К ІЗ К
Е х в. ЖК ІЗ З
Е ЖЕ І К
Е бе елм З
Е дах Е: о ІЗ Е сеї 9 ши. шк що ! «з. ше ЩІ ВОМ ЧЕР вів БІ 1БІМЗНгГ, Е
Е ЩЕ» ех ах з. Її - де - т Е
БА й З ТЕТ 3.53 хв. спосіб (0 !
Е ; : Е
Е ший, зів КЕ Е
Е Ех : Е ! чи З !
Е ї у; Е: ІЗ Е
Е Ї ї Ж Е І Е : ці 8 | :
Таблиця 30
Ж Ж Структура І ЯМ або ВЕР Ї
Ше шк . !
К о. ІЗ п
Е ; й З ЕВ
З я з І ї соїо . ! ЩІ Іди ств ут вве 2 Її ів-їн дону ча ВХ МС ЛЕВ): шож - БЕВЗ МН, ї
ММ й ; 1ЖТ 1,8 хв, спосіб 22) ЕЯ
Е зн ний ІЗ й 7 ЕН ! МЕ Шьн : ЕВ ! Ж т і Я
Е хі ії І КЯ ! ей Й у й : З ! ЇЇ ч--я ; Я
КЕ й : ї
ЕЇ - Ї Ї ві) . ! ї К З Її ! і: ; Її ! кі З Її ! ще В дякюм сте ст ота щ ще туге Ї ! ше Ж ВХ МО ЕВ вія ЗЕВВІ ТМ, Її
Ж в-заВ 2 Ж Бад я г : доня І Її ше пФ ВО ТЕТ 23,53 хв, спосіб 42) ЕЯ
Е Е : : : Й і і Її
К о їх Ки т :
К в; ІЗ КЯ й і ї
Ка
Е ше. ІЗ КЯ ! ме : Її ! : Її ! : Її ! : Її ! ; Її
Е ай ї ЕН
З ;
Е : І З
Е дк й . Х турок ож т г що та .овжхш ЕН
Е її в МВА/МО ЛЕВ) веж - вав МН, ЕВ
Ж оде ЕН Зв. лох Й где І ЕЯ
ЕБ-ТОВ З Же 1БТ - 3,1 хв, спосіб (2 Ї
Е т тях МК р: ІЗ М й й КЯ иа ! СЕ: В Є З Її ! ж : Її
Е З є. ІЗ КН
К я т ІЗ п
Е І ау І Ї
З я 35 ІЗ ї
К ІЗ п ! ї шу ; Її
Е сна ! Її ! ВІ ! ЕЯ ! : Її ! : Її
К ІЗ п ! Са; З ЕВ
В І І Е- : Ї
Е КЗ сякеоожо жу ж Й ст-6 ше дам - ха п гв-щу ори че ОВЖУМО ТЕР): тов - 683, В МАН, Її
Ж 83; й й з ЕЕ Хот дот до не І ЕЯ
ЕЛ - ж Ах ПЕшТ 1057 хв, шнасів 22) Її
Е щ ІЗ Й й Й ЕЯ ! За Тер ве ! ЕВ
Е з : Її
Е Я, сей. Зв З Ї
Е осн б с. ІЗ т
Е У Я ІЗ КН
Е . з і І: ск ІЗ Ч
Таблиця 31
Бе Струвжтва ї ЯМР зба ВЕЖІ ! ! ї а В
Е ІЯ - ї Е
В Е еще Е
Е г са ІУ В : . Со . :
Е ІЯ У ї Е "| К Же о пої т з 2 я ШЕ КВ, КУ р І щи ше ще ОВХМС ПЕВУ ш/к- 535 ВВІМЯНЕ, :
Же й є ся у Б х. ож пече й К
Е -ня ї | Я ше іЕТ 1,75 хв, спосіб (2) Е
Е ІЯ ІЗ я х ІЗ й Й й Е
Е ! сф. п ЯЩИК: : !
Е ї я їй : Е ! ї і ' ; !
Е Я с Я Е; «к х Е : ши о щи я .
Е В
! ! Е : !
Е Е і В Е ке ! се і
Е ї З : Е
Е Кк їх К бо о ща швах ле ті
Е ї в ї ОВЮЛМОС СТЕР шов - БЗБ ОБР, Е
КВ Я ше 1ЕТ - 1,00 ЖЕ, спосіб (2) !
Е ІЯ с й ї Е
Е г си е сок ї К кт», че і : . о ч-5 :
К ТЯ те х К
Е Е й Е : . і
Ди ! ! І : !
К ІМ КІ І
Е ІЯ х Е обо а : . т , що одчувде ства сно кі Ох гБлаія :
Е ї с: ан сви Мо ЛЕВ шов - 533 ВВБІМяНГ, Е
БК ш- М. ПЕТ - 152 хв, сносів 2) : | Ша я : :
Е ІЯ з ї Е
Е Кк ї К
Е ї ей Е З :
Е КЕ Е Е 5 К
К ій ;. ІЗ К
Е Я Й ї Е
Е Е х Е
Е га ! | Ой і Е
Е ІН ІЗ Е
! | В : !
Е Я У х Е : . ЖІ : ! ї Я : !
Е ІЯ ; ї Е
Е Е зх х Е ! ї ее ЕК докт сто ; кожк ті тека ! : І. оо ОВЖ/МЕ ПЕВ) шок - 551 ОБІМНИ, :
БЕН, Оу р : ТЕТ - 1,00 хв, спосіб 13
Е ІЯ я гу ; чу ї КЕ : | ши ш і :
Е ї Гессе ши ме :
Е ї ДИ: ще 2 Е
К ТЯ У Я Е Я ІЗ К
Е Я 4 ї Е
Е ІН Ь СК 5 В
Е Е КЕ : !
Ж ІЯ ІЗ Е
Таблиця 32
ШЕ МИ Струкютювда СЛЛТрттттт Ме яка ВЕЖІ нин ! щ ; !
Е ІЗ Е
К Я м ІЗ І
К ей ; ІЗ К
Е З І Е
Е А З Е
Е кі У я ІЗ К ! 5 о і !
Е а 3: І З
З одне ; яз М я Хе ос у ти тт. бе шщ- й а Ех хв Е
Е-1 : і я Е ВЕ МСЛЕвВИ шов т ЖІ ВМТ, Е фе : : ї Е : Е ! Ка ; :КЕТ - 1, 3Б хв, спокій 55 ! роя а КЕ 1,35 хв, спокій 2
Е що сх І Е ! о нн: Не і
Е ! ! З Е
Е 4 ї іх х І Е : Ген | :
К 5 - І З
К Ж З І І
: оо о . : : я м М | : ! Ки нн в ; !
Е й вас ІЗ че ст тх м с С тд Е
Ж ов : Ї ВУ МО ЕВ држ ВІ, ВІН, !
Е З її док . де 3 Хто шо й - іо ш КЕ
Е и й ІЖТ- 8,3 хв, спосіб (21 Е
Е соч до - ІЗ Е
УК ли
Ко--я :
КЕ : ж !
Бей .
Е : З Е
В де ІЗ Е
Е Га ее З Е
Е ІЗ Е
Е ІЗ Е
Е 5 я ї КЕ ! ЕЕ З !
К се І І
Е й а Епоха зи Й поя я гг іттте Е
Е Е ВМС С ТЕвВ: віях вия, ВВ ІМ» НГ, Е
КБ а як . са і їз : г а "Зоре ку ще ТБ - 5,0 хв, сносіб С
Е й В ра З Е
Е Е; : Е
Е Гай і ноя КВ, : Е
Е ї З ї ІЗ Е ! й ОО Е
Е ; ія ІЗ Е в : Е
Е : З Е
Е т З Е
Е З І Е
Е І Е
Е ІЗ Е
Е і с В ІЗ Е по о !
Е . КУ ІЗ сл ств тя Я чу гедх тире Е
ЕВ ен ви ВОМС ЛЕВИ дю ж ЗР, ОО ІМ НГО Е
Е шк й Її Й о й Шк І - Й іш їжею І Е ! - А в ТЕТ - 2.1 хв. спосіб 1 !
Е з ВЗ й З З
Е г яке : І Е
Е Е: і: Я ІЗ Е
Е а ЩЕ Ф З Е
Е же Св ЦЕ я З Е
К ї; ІЗ І ! Е З !
Е: Е З Е
Таблиця 33
ЕЕ МИ Ствукттвя пн нині ЯМ ага В МЕ нин ї ! й ж В ! и | Е
Е есть Й З Е
У а
Е З Е
Е з -3 3 Е ! док вит | хікже тт й ра ха Е ор І І. Емо ПЕН шої З БІВ І ЯНГ, Е
КО с Ж. ий - ще. шок й Е
Й Мр ри ЕТ - 153 хв, спосіб 22)
Е Ж З Е
Е ї- авея Ше З Е : ше Ж
Е Її ло І Е
Е З Е
! з се ек | !
К Шо З х їх К
Е ДН ЗК З Е ше и
Е ой К х К ! в-ї1а й аа вим ПЕН шож - БІВ ОБІГ, Е фр й ге М в ЕТ - 1083 хв, спосіб 11 Е
Е сн ЩІ НІ К
В тер і. ІЗ Е
К Я б с І К
Е ре Г; х К
Е ї Хессек 5 Е
Е Е 5 З Е
Е З Е
Ж " х Е іх . на ще ; -е
Е ше стек З КЕ
Е й Е ІЗ І Е
К й НІ І
Е ; З Е
Е їди я І з НИ т зт т х я В р Е а що ОВХИМС ПЕВ шок - 14 МН, рф Я-я и (ЕТ - 3,31 хв, спосій (1)
Ши.
Е Як нь сти З Е
Е р о З Е
Е оч- Я | Е
Е х ІЗ І
Е хх В З Е
Е зм Х З Е
Е р. К
Е Я 5 К з а
Е : Я Я й З Е
Е х ід а Ук Хе; та тт кн я В ще В ко ж ши ек ОВХЛЯС ПЕРЕ шок 613 (МОН, : х і і :
К Й З х І
Е Я 5 х К оче й .
Таблиця 34 я "шшш Ствуютура обнненнннннняя дажр ява БУМ пеня
Е ; т Е
Е 8 ї КЕ
Е чех І З
К гі ІЗ К
К Я ІЗ К
Е Я ї КЕ
Е я й І Е : із змо ; :
Е га | ; Е зав ; !
Е Е це І Е і-й зх жк ВХ МСИПЕв шо ВББІМЯНГО !
ЖК й ; й та й ІЗ - т - НО Е
Е й Е і М з-д хЕ. пвохі й (І Е : ! 5 ДМ у . Е « ще
Е і "М й ! Е
Е ї Ж в | З
Е г. Ї В І Е шко ня
Е ІК шк І Е
Е- Е
Е ІЗ І З
К У р їх І
К їх ДК ІЗ К
Е ІЗ І
К ІЗ К
Е іа ї КЕ
Е сит у, ІЗ К
Е ЕК ; ІЗ І
Е ІЗ І Е
Е й я ЧИ й ІЗ І
Е шо ; вимо ЛЕВ) веж іл ДА НЕ Е
Е й і ї ВМО ПЕвУ вже БЕХ ІМе-нг, Е
Е жи В МУ 7 К - - я НК-шея як В
ЕВ Я5 Оки Кк ТЕТ - 2,19 хв, спосіб (11 !
Е ДЕ Е :
Е і є: ! Е
Е Її оз І Е
Е 5 !
Ж ! З Е ! ;щ ! Е
Е ч я же ІЗ К ! -у ви Й : Е
Е ІЗ КЕ
Е ІЗ Е г :
Е ІЗ І !
Е | е ї: ОВЮМО ЛЕВ вот І ІМ НГ, Е
Ко я вдо Х тя -к й дошк ше Е
КМ а: іже ЕТ - 3,17 хв, снесіб «ІЇ Е
Е Е КЕ; ЕЙ Е І Е
Е й КЗ й ІЗ КЕ
К - ІЗ К
Е х яку ІЗ І
Е В нт М І Е
Зрхкккккккюкккккі вн Н ж КК НН А НМ М МК М НН Ж КН НМ НН ММ М М КК НН ЛК КК НН НН
Е їх З Е
Е Зі ІЗ КЕ
Е Й ІЗ І
К Де ЩІ ІЗ К
Е її КТй х І Е ! Ї Ї ! !
Е х І Е : С . : ;
Е жі : Е бе о .
Е и 1 5. ок стук. пвош ж ЖК То тт Е : ДОД Е Е ЕЕ ; ОВЕМС ПЕВ шия З БІ ІМКНГ, Е
Е Б-ТУЯ Й вес І й Ка в о а - -ід КЕ
Е : ! т. Е ЕТ - 3 0 хв свецібй 1 Е
Е ж ; Е І й й и Е
Е оо пе ря І Е
Е ; Е ІЗ КЕ
Е хх ІЗ К
К Ф сх ІЗ К ! тує щ з : !
Е кох ІЗ Кк
Е К ; ІЗ Е
Е Ї пи І Е : й 5 | :
Е і і Е
Таблиця 35
ЕТ ЄСтвуктуря З ЯР ай ВАЛМЄ Е
Е я В З
Е у й ІУ К
Е й 7 ІУ К
Е к. З К
З Как. 5 З
Е ЕЯКОЙ З Е
Е В о, жк ІЗ КЕ
Е да ЕІ З Е
З Х З Е
К ЯЩЧчК 3. 5 Б и Кишеня ль їтощ Кт чл К
ЕК шо ве | ВЕ МО СІЕВ пов БЕБІ НГ, Е
Е І З ІЗ Зо ж пи їх Е
Е ук ї ї. ЗЕ - 3,35 хв, спогіб (1 Е
Е Кок ки! ян пат 07 Е ! М | !
К ох КЗ 2 З К ! Гі і З Е ! ! -- й !
Е З т З К
Е ІУ К
Е їй З К
Е а | З
Е І Е
К й ІЗ К
Е й й ІУ К
Е і; З НІ Е
Е х Ж І Е
Е 5. З я ІУ яса свт пт и ШК - я В
Е нев ше івсай се МВА МО ЕВ ож о ЗБ ВІ МН Е
Ж б ЖК ІЗ Е: я І що єнот Е з -тя6 ї-ш йо Є ЯКЕ - 224 хв, спосіб (3 !
Е ве чі в І : ї А Е
З й Ге 5 З
Е 00 сх Е З
Е зкмчом, ох ІУ К
Е з і ; Е З
Е ч ! Е З ту ф. | З
Е се : З З ! Її «в | !
КЕ 5 г тя нн інн нон нон нн нон
Е і Е З
Е с се 3 К
Е ня х, І Е
Е й я Е З
Е 7. Ка. ІУ К
Е й З | З
Е со и че Крук жех стр. мс ВВ ол гкт тт З
Е Мая не мить ВХ МС ЕН шк ЗБЕ ЗІ ГМК, З
Е веж ІЗ Е ке І й : Е жо У х К ІЗ І шо. - - А тт К
КТ Я и щи че. ЕТ 2,17 хв, спосіб (23 :
К с о со І К ! і: Ша | !
Е М Шу . ІУ К
Е щей х шо 5 Е
Е ях жо Я ІЗ К
К Ще Ще х І
З Її Я З Е ! т " | !
З ІЗ
З
Е у зв З К
Е й | Е
Е із ІУ К : мое В | : : дини :
Е У ІУ К
Е . Е З
К сі че г. їх К
Е се є Ем | Е
Е 5 5 К
Е ; ; З дрековжо тк. хист ло гкли тя З
Ки-зоа ша ом, вх: МО ТЕВ: шов - ФВ ВІН, Е
ВТІК У З Хе годе шою Е
Е ДН Е ЗАТ - 5 МТ в, ПОСІВ КА Е
Е бер ря З І Е
Е ах со о З З
Е й ско З 3 К
Е й 5 х ІУ К
Е лайк Що Ї З З
Е і ча Е З
Е в З З
Е Ж 3 К
Таблиця 36
КЕ Мо, | Структура ї ЯМЕ або ВХ Е ем
Е В ЕЕ: Е Е
Е оч ся З Е
Е МЕ: | Е
Е | З Е
Е «око І Е
Е жа а і Е
К У ї 5 І
Е чі Ку З сковух : ; ка пт їкуштІт Е : ДН са з вит ОВК МО ЛЕВ беж - Ба В ІМЯНГ, Е
ЕН й ше М: ЕТ 1З спогій 2 Е
ЕН Й хй Я З З 5, Ж, СПОШЬ (5 Е
Е я, в тей, сві І Е
Е і Бе З Е
Е - й З Е
Е ве о В Е
Е - І Е ! КО В :
Е ЕЙ З Е
К Я НІ І
! же: | !
Е о З Е
К а І Кк
Е ка і Е
Е х НІ ту т вт се с з . тр КЕ
Е і ї ВХ МС ЛЕВИ шок - БІБ ІМеНИ, Е
Ж око я. ЕН Х деткошо юс нтасіщ гл Ї З шк шк ме ЕТ 3,34 хв, спосіб (3) ! ЕЙ В ! З ! ! ДЕ нь й і Е
ГИ | Е
Е З з КУ І К
Ї Мосс І | !
Ка
Е й В Е
К ом; НІ І
Е у Ї З В
К НІ І
К НІ І
Е 5 х ЕІ І
Е З Е
К НІ І
К НІ І
Е . З Е
Е Е З Е
Е У ГУ Е
Е х ГУ Е
В ; З г ут. я - кшд дж пере Е
Е зе а ЗВКОМО ЕВ ши ЗД БМ, Е
БО с Зх Здтштіх и І фОжТя а є КІ - 3) хв, КЕКСІВ С Е
Е са зе 3 Е
Е ЩІ т М | !
Е їй о, і Е
Е М З Е
Е вх зве З !
Е і - м, З Е
Е Ї і Е ї З Е
Е з Е ій х І : г , ! Ме яке | !
К х іс 5 І ! о Є : !
Е З і В Е
Е » й НІ І
Е В І К
Е : З Е
К х ГУ К
Е ч І пе вух т. я Я пи хх, ся п К
ВИДИ ех ге ОВХМО ТЕВ ш'я е БІ ОБ ІМЯНІГ, Е
Ф б о В 3 я ідо: З фл 2 с Ди ЕТ - 306 хв, споіб (М)
Е З : ї !
Е За г х я 5 К ! Зо ово я Е
Е о і З Е
Е - Ж вх З Е
Е я сх і З Е
Е Кк У й НІ К
Е не к Я її І К
Е Ї сій і Е
Таблиця 37 ки Структува ї ЯР або ЕК ЛЯЄ !
К ІЗ Е а :
Е я с І Е
Е Бе. І Е ! : і !
К а й ІЗ Е
Е се З Е
Е Де З Е оба о
Е -о й з І хувжих К сен ДК : де Е
Е І І Кк ОВЮМС ЕВ шов З ЖК ІМяНГУ, Е
Ев- Ось ме ОЕТ - 3,24 хв, сносіб 1)
Е х К хх й ІЗ К ! ее Мр й :
НВ В, :
Е й Як ІЗ Е ! і шк: ; !
Е г З Е
К ІЗ К
К ІЗ Е
Е фоееих З Е
Е ІЗ Е
В З : хо кі жах 2 - жд тая В
Е що Ук Пн-яМвВІСрсСіЬЕ: 1,243, З ЗБ, ЗНМ ВЯ
Е . ї - ех ч ж зам Шо КЕ
Е те ї па. І1-11,Б ГБ, З.ЯГ п, ЕН, 3.5 84, ІРО ц, Е
Е же а 189 Гн, 1 3,5 1-18 Огн, ІН 3,78, Е
Е з з ІЗ й ї ою ПИ т зжж : . : Е
Е й птБ1ЇЩОг в, З, в, 1НО, Зі, 110 Гн, Гн,
КВ ; Й іш ЕН), 4,8ж-3,13 іш, ЗНО), З, 5ВІЯЯ 1513 Гн, ЗВГ с щи. ОІНЗ Я, 658, І113,5 ги, ІН), БИ ІЗ г,
І ге ІН З.ЕК с, 1, 5,81 а, 1-5. 1, Бі сх,
Е сн хе со Зняття ст ол кот зт ш тт Е
Е з я ї ! ШУ, Ту ШО с, ВН.
Е - й ТЬ Її ІЗ Е вт й і ! ; не :
Е ях ек З Е
Е Е І З
Е ІЗ Е
! ! З !
Е З ІЗ Е
Е ке й : !
Е ви ОСВАЯМЕ (СОС Ота, З 1,13 в, ЗВ, 2, Во : ! 5 ї п, 1-51,8 Гн, НІ, Зав 1518 Б гв, 13 ЗВ, С
Е ї ;. ІЗ тю ж. у г У и ВК НН, сх - тт К
Е га ! пТБ1О в, 1 НУ Зі 1-11 Б, 3,8 8, 18). !
Е Її х Ше ї К-т Ха т то- чи м с- КУ - ча К
РАВ ; МИ са 5йіва, 118 г ВГ, ІН, Я, 8, 113 Я ! Ше М ІНОЗ. 5.37-5.31 0, ЗНЗ, 5,37, 1, 5,518, Е
Е х ІЗ З 7 З 5 Я т Ме лк шо Е
Е що Ж щ те Баг, ІН 8,Б-6,Бі сш, ЗНУ, Т,О-7,ВЯ !
Е с и Ше, : лдт тік ; Е ! т Р, й "Й ї . ІВ 7 (Е пт іо В, ан. Е : Е: Мені чно .
Е ох: К
Е ре З Е
Е Е З Е
Е сс ІЗ З
Е Е Ек ІЗ К
Е Е ІЗ Е
Е Е | їх х - х тот - чя Е
Е й в н-яМвІСрсСіЕ: 253 1-10 гГи, НУ 335 ! шо ПІІ аг, ІНЬ, За п, 1-1 г, ІНЬ З, ТЕ В, Е
Е в. ЦИ. й ІЗ 7 ще о дж що щу « Е ! й мом те 85,3Гв, ІН, 3.51 їх, ЗНО, 3. Ва 1-53, 183 С з їх щи ав ба, 113,5 в, НІ. Я 555 ТБ 1; в, 1Н, 553
Ж. нм 7 ; ІЗ - що ж дор ах шо А й од К
К-ОУ у Ше: а. 7-51, НО, 5,27 8, 2-15 в, 1, 5.3
Е У БХ х. що ж х - : кох 1 тт К
Е 5 М. я пішор. в, 13, 5,4, 1-51, 183, 5,0, НО -кі 0 Х се ОБ.Б2-6, аб, НІ ВІВ ТБ, Гц, 1. Т,- Е
Е ня оо у. що г ра т з-д т- шк: ч К ! Е ЩЕ с 17.13 8. НО, ЗВТ в. ЗБ. 7,7. Я ст, ЗНУ.
К ке, Я За : Е
К я с їасся : Е
Е КА у ! З
Таблиця 38 г Фтвтктуваї ТТ ЯМ або ВАМ Е
К са ІЗ К
Е БІ ій ІЗ К
Е Е ЗЕ ї К
Е Б ї К
Е я с 3: уд - че що сю З
Е зе : н-яМмвІСорсСіа: 283, 7151103 гв, 183, 341, З
Е ІЗ З « Е вх : з й : М,
Е х ІЗ Е тт дн хо ж . що 2-х К ку - в се Гв. інь 35, 1105 ГБ, ЗНЛ. З, Ж, !
Е й Й ! Ж п1в11,8 Ен. Ні. З 535, 3НІ За зшш 1135
Е й ЩІ а Я Хо й ож ; м - а с - й 5 й ше вв М Е вер ; ти и 18, Гв, ІНЬ Я бе, 15130, ІН), 3,55 (8, !
ЖОВ кх : ІЗ Я ек хх в Кк х - : я жо К
Е а Е м в іш в, аг, гц, ІН, ВЕ ТТ г НО НУ 5 ! ЩІ: ніч Я З Е зобу їн) Баш, і, В, 1, з, ! : ев за, 21-14, гв, 1Н), 5,358, 13, ЗВО, В ВГ, ! Ше ча ї Тк лоді вч я Я дж дя м тя з шко х ха ПІНУ, 7.3В-7,ав т, ЗНО), 7,5-Т,БО іш, ІН). ! не о З !
З і з І З
Ж З х Кк
І з ІЗ Е ! З З Е
Е І Е
! ! ! ! ! р і Е ! ї і
К їх І
Е (бо В дж овтее : 15 тех Е да со ОВХЛМС ПЕВ вих ВІЗ ІМЯНГ,
Ж зх ку : ї Тед ди ще ! я Ве ка шк ПЕТ - 10 хв. спесіб (1 !
І К К Кк їх І
Е Нв ин з ІЗ К
Е Ї і І ІЗ З
Е ке У ! зх І Е : ї Ба й. . :
Е т т : кв :
Е І Е ї . :
Ге :
К йо " їх І : ! З !
К се їх І св о одежа поіо кт гріти
Е її ВЕ МС ЕК б БІіЯ ГК, Е ї5 як ІЗ - я
Ж зе я їз а я яд дося шо !
ЕЕ -АчО За и ОЕТ - З, па хв, сносіб «1 Е ! : ! ї Е З й ? ' ! ! ЇХ К. З !
Е Ї : К
Е 5 ІЗ КЕ шк і ; че :
Ж ії в Е
Е й : К ! :
Е х р ІЗ Е
Е її ІЗ К ї ; Е
Е ще : : І Е : оо . :
З є ЕВ І тло вти тт. сон й Ж ФІ ТЯ І
З Ще 43 ре ж тах тане ів Ме ЛЕВ шо ш ж МІ ІМТ 4 З
Б ; Ве Ід я ка ж: ! ! шим Її ї Ж Її - й ШЕ хв, ПОКІБ ВЕ Е
Е их са ч ІЗ К ще !
Е ит ї З Е : і г | :
Таблиця 39
Ге Ствуктува ТЕ ЯР яйа ВХ МЕ пон З
Е ; Ве З : ще обо а
Е і Е І :
З Ше ОЕХЛЯС ЕВ): шов ВТБ ІМАНЕ,
Ж р Я ІЗ Е х К - е НИ : фе и Мр ВТ - 3 хв. спецій «1) ! де ей і
Г- .
Е і З Я
К ІЗ х Я та в | ?
К ка зх З й - - Й е-оооштух Я
Еш її Я Ат 1, хв, спесіб (2) ! ор а
А ин
Кооч-н-ня
Е й І : ! Кошй і
Е ІЗ З Я
Е : З скдуз тет й птжшо ож хол сту : ! їз. с у ще вхо ПЕВ по ж 35, ОВ (МеВ, : 145 ще з ЗВТ 150 хв, стем й (З ! ше ші ; ; В
Е Й з, й ІЗ Я «А
Е дсасй, І :
Е ве й і В :
Е со: я 5 Я : шо . :
Е я ЯОВХУМО ЛЕВ єгях - 5 по гад НІя З
Ї взяв ог иа (ВХЛМЄ ПЕВ) вих - 637,00 (МНК,
Е ДЕ Я 3 КТ - 3 25 хв, спосіб :
Ши
Е ше " З : "Шо
Сполуки відповідно до даного винаходу та/або сполуки, які є вихідними для сполук відповідно до даного винаходу, підходять для боротьби із симптомами і/або захворюваннями, які викликані вірусом грипу. Наприклад, вони підходять для лікування та/або запобігання або ослаблення симптомів, наприклад, симптомів застуди, що супроводжують лихоманку, ознобу, головного болю, м'язового болю, загального нездужання та т.п., симптомів запалення дихальних шляхів, таких як фарингалгія, виділення з носа, закладеність носа, кашель, мокротиння та т.п., шлунково-кишкових симптомів, таких як біль у животі, нудота, діарея та т.п.,
а також ускладнень, що супроводжують вторинну інфекцію, таких як гостра енцефалопатія та пневмонія.
Оскільки сполуки відповідно до даного винаходу являють собою проліки, таким чином, мають переваги, що полягають у високій всмоктуваності у ротовій порожнині, гарній біодоступності, гарному кліренсі та високій здатності проходження через легені, вони можуть бути чудовими лікарськими засобами.
Оскільки сполуки, які є вихідними для сполук відповідно до даного винаходу, мають такі властивості, як висока інгібуюча активність кеп-залежної ендонуклеази і висока селективність до вірус-специфічного ферменту, вони можуть являти собою лікарські засоби, що характеризуються зниженими побічними ефектами.
Крім того, оскільки сполуки відповідно до даного винаходу та/або сполуки, які є вихідними для сполук відповідно до даного винаходу, також мають переваги, що полягають у високій стійкості до метаболізму, високій розчинності, високій всмоктуваності у ротовій порожнині, гарній біодоступності, гарному кліренсі, високій здатності проходження через легені, тривалому часі напіввиведення, високому ступені небілкового зв'язування, слабкому інгібуванні каналу
ЕКО, слабкому інгібуванні СУР, інгібуючій дії у відношенні ЦПЕ (цитопатогенного ефекту) та/або негативному результаті дослідження на фототоксичність, тест Еймса та дослідження на токсичність відносно генів або токсичність, таку як ураження печінки, демонструють негативні результати. Таким чином, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути чудовими лікарськими засобами.
Сполуки відповідно до даного винаходу та/або сполуки, які є вихідними для сполук відповідно до даного винаходу, можна вводити перорально або парентерально. У випадку перорального введення дані сполуки також можна застосовувати у вигляді звичайного препарату, наприклад, у вигляді будь-якої з лікарських форм твердих препаратів, таких як таблетки, порошки, гранули, капсули та т.п.; розчинів; маслянистих суспензій або рідких препаратів, таких як сиропи або еліксири та т.п. У випадку парентерального введення сполуки відповідно до даного винаходу можна застосовувати у вигляді водних або маслянистих суспензій для ін'єкцій або крапель для носа. При їхньому одержанні можна використовувати звичайні допоміжні речовини, зв'язувальні речовини, змащуючі речовини, водні розчинники,
Зо масляні розчинники, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, стабілізатори та т.п.
Фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу можна одержувати шляхом об'єднання (наприклад, змішування) терапевтично ефективної кількості даної сполуки з фармацевтично прийнятними речовинами-носіями або розріджувачами.
Доза сполук відповідно до даного винаходу може бути різною в залежності від способу введення, віку, ваги і стану пацієнта та типу захворювання, й у випадку перорального введення дорослому зазвичай можна вводити від приблизно 0,05 мг до 3000 мг, переважно від приблизно 0,1 мг до 1000 мг на день, при необхідності, у вигляді декількох окремих доз. Крім того, у випадку парентерального введення дорослому вводять від приблизно 0,01 мг до 1000 мг, переважно від приблизно 0,05 мг до 500 мг на день.
Приклад дослідження 1: Вимірювання інгібуючої активності кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ) 1) Одержання субстрату
Замовляли 30-мір РНК (5-рр-Іт2-ФО|2АА ОАЦ(-Суз) аСА ОСА СОА ОА даС ОО асо
СОА-ВНО2г-3" виробництва дарап Віо бегмісе5 Со., ТО), у якому С у кінцевому 5'-положенні модифікований дифосфатом, гідроксильна група у 2-положенні модифікована шляхом метоксилювання, шостий Ш від кінцевого 5'--положення позначений СуЗ, і З'-положення позначене ВНО2, і кеп-структуру додавали за допомогою системи Зсгірісар, виробництва
ЕРІСЕМТРКЕ (продукт являв собою іт7 (5"-ррр-І(5") (т2-Ф|2АА ОАЦІ(-Суз) СА ОСА СОА США даси аси сОдІ-ВНОг)-37). Його відокремлювали й очищали шляхом денатуруючого електрофорезу у поліакриламідному гелі та застосовували в якості субстрату. 2) Одержання ферменту
РНП одержували з вірусної частинки за допомогою стандартного способу (посилальний документ: МКОГ О0у(1976) 73, рІа27-338 ОЇ СА М. КОСНОМАМЗКУ). Зокрема, вірус АЛУБМ/ЗЗ (1 х 103 БОЕ/мл, 200 мкл) інокулювали в 10-денному курячому яйці з ембріоном, що розвивається. Після інкубації при 37 "С протягом 2 днів виділяли алантоїсну рідину з курячого яйця. Вірусну частинку очищали шляхом ультрацентрифугування із застосуванням 20 95 розчину сахарози, розчиненої в Тгйопх-100 і лізолецитині, фракцію РНП (фракція, що містить 50-70 95 гліцерину) збирали шляхом ультрацентрифугування із градієнтом 30-70 95 щільності гліцерину та застосовували в якості ферментного розчину (що містить приблизно 1 нМ бо комплексу РВ1-РВ2-РА).
3) Ферментна реакція
Ферментний реакційний розчин (2,5 мкл) (сполука: 53 мМ Трис гідрохлориду (рН 7,8), 1 мМ
МОСІ», 1,25 мМ дитіотреїтолу, 80 мМ Масі, 12,5 95 гліцерину, 0,15 мкл розчину ферменту) вносили в 384-ямковий планшет з поліпропілену. Потім у планшет додавали 0,5 мкл розчину досліджуваної сполуки, яку послідовно розбавляли диметилсульфоксидом (ДМСО). В якості позитивного контролю (РС) або негативного контролю (МС) у планшет додавали 0,5 мкл ДМСО, відповідно. Вміст кожного планшета інтенсивно перемішували. Потім для ініціювання реакції додавали 2 мкл розчину субстрату (1,4 нМ розчин субстратної РНК, 0,05 95 Тмееп20). Після інкубації при кімнатній температурі протягом 60 хвилин збирали 1 мкл реакційного розчину та додавали до 10 мкл високоочищеного деіїонізованого розчину формаміду (що містить стандарт
Сепезсап 120 Її? 5іле 5іапдага в якості маркера для калібрування за розмірами виробництва
Арріїєй Віозузіете5 (АВІ)) для зупинки реакції. У випадку МС реакцію зупиняли заздалегідь шляхом додавання ЕДТК (4,5 мМ) перед ініціюванням реакції (всі концентрації, описані вище, є кінцевими концентраціями). 3) Вимірювання коефіцієнта інгібування (значення ІСво)
Розчин, у якому реакцію зупиняли, гріли при 85"С на протязі 5 хвилин, швидко охолоджували в льоді протягом 2 хвилин й аналізували за допомогою генетичного аналізатора
АВІ РКІ2М 3730. Пік кеп-залежної ендонуклеази кількісно оцінювали за допомогою аналітичного програмного забезпечення АВІ Сепетаррег, коефіцієнт інгібування реакції за участю СЕМ (95) для досліджуваної сполуки одержували шляхом прийняття інтенсивності флуоресценції для РС і МС, рівної 0 95 інгібування й 100 95 інгібування, відповідно, значення ІСсо одержували за допомогою програмного забезпечення для апроксимації кривих (ХІй2.0: модель 205 (виробництва ІОВ) і т.п.). Значення ІСво для досліджуваних речовин, що є вихідними сполуками, представлені в таблиці 39.
Приклад дослідження 2: Дослідження, що підтверджує інгібуючу дію на ЦПЕ «Матеріал» - 296 розчин ЕСб5 Е-МЕМ (отриманий шляхом додавання канаміцину та ЕС5 до МЕМ (мінімального живильного середовища) (Іпмігодеп) - 0,595 розчин ВБА Е-МЕМ (отриманий шляхом додавання канаміцину та ВБА до МЕМ
Зо (мінімального живильного середовища) (Іпмігодеп) - НВ55 (збалансований сольовий розчин Хенкса) - Клітини МОВК
Клітини доводили до необхідної кількості клітин (3х105/мл) 2 95 розчином ЕС5 Е-МЕМ. - Клітини МОСК
Після дворазового промивання із застосуванням НВОЗ клітини доводили до необхідної кількості клітин (5х105/мл) 0,5 95 розчином ВБА Е-МЕМ. - Розчин трипсину
Трипсин зі свинячої підшлункової залози (5БІСМА) розчиняли у ФБР'/-) і фільтрували через 0,45 мкм фільтр. - Епмівіоп (Рекіпеї!тег) - Набір УУ5Т-8 (Кіспіда Спетісаї! Со., Па.) - 10 95 розчин ДСН «Послідовність операцій» - Розведення та розподіл досліджуваного зразка
В якості живильного середовища при використанні клітин МОВК застосовували 2 95 розчин
ЕС5 Е-МЕМ і при використанні клітин МОСК застосовували 0,5 95 розчин ВБА Е-МЕМ. Надалі в даному описі для розведення вірусу, клітин і досліджуваного зразка застосовували те саме живильне середовище.
Досліджуваний зразок заздалегідь розводили живильним середовищем до до необхідної концентрації, а потім проводили 2-5-кратне послідовне розведення в 96-ямковому планшеті (50 мкл/ямка). Готовили два планшети, один для вимірювання активності проти грипу й один для вимірювання цитотоксичності. Кожний аналіз проводили три рази для кожного лікарського засобу.
При використанні клітин МОСК до клітин додавали трипсин для одержання кінцевої концентрації З мкг/мл тільки при вимірюванні активності проти грипу. - Розведення та розподіл вірусу грипу
Вірус грипу заздалегідь розводили живильним середовищем до необхідної концентрації й у кількості 50 мкл/'ямка вносили в кожну ямку 96-ямкового планшета, що містить досліджувану речовину. Живильне середовище в кількості 50 мкл/ямка вносили в кожну ямку планшета, що бо містить досліджувану речовину, для вимірювання цитотоксичності.
- Розведення та розподіл клітин
Клітини, доведені до необхідної кількості клітин, у кількості 100 мкл/ямка вносили в кожну ямку 96-ямкового планшета, що містить досліджуваний зразок.
Отриманий склад перемішували за допомогою мішалки для планшета й інкубували в інкубаторі з атмосферою СО2 протягом З днів для вимірювання активності проти грипу та вимірювання цитотоксичності. - Розподіл М/5Т-8
Клітини в 96-ямковому планшеті, який інкубували протягом З днів, візуально досліджували під мікроскопом і вивчали зовнішній вигляд клітин і наявність або відсутність кристалів досліджуваної сполуки. Надосадову рідину видаляли, щоб клітини не адсорбувалися з планшета.
Набір МУ5Т-8 розводили в 10 разів живильним середовищем й у кількості 100 мкл вносили в кожну ямку планшета. Після перемішування за допомогою мішалки для планшета клітини інкубували в інкубаторі з атмосферою СО2 протягом часу від 1 до З годин.
Після інкубації в кожну ямку планшета для вимірювання активності проти грипу вносили 10 95 розчин ДСН у кількості 10 мкл/ямка для інактивації вірусу. - Вимірювання коефіцієнта абсорбції
Після перемішування 96-ямкового планшета коефіцієнт абсорбції вимірювали на Епмівіоп на двох довжинах хвиль, 450 нм/620 нм. «Розрахунки значення кожного вимірюваного параметра»
Значення розраховували із застосуванням Місгозой Ехсе! або програми, що має аналогічні розрахункові й обчислювальні функції, на основі наступних розрахункових рівнянь. - Розрахунки ефективної інгібуючої концентрації для досягнення загибелі 50 95 клітин, інфікованих грипом (ЕС5О)
ЕС50О-10- 2 - (50 95 - високий 9бо) / (високий Уо - низький 90) х Под(висока конц.) - Іосд(низька конц.)) х
Іод(висока конц.)
Результати вимірювання для досліджуваних речовин (сполуки із прикладів порівняння), що є вихідними сполуками, у прикладі дослідження 1 і прикладі дослідження 2 наведені в таблиці 39.
Коо)
Таблиця 40 ен ре я ря
НМ НМ НМ НМ НМ НМ ш-е 1 281 | 718 | Паб 296 | 235 |Ш42 393 | 264 щ-е/ 217 | 710,90 | аб 1,63 | 300 |З 390 | зв і-т2 28 | 338 | 29 087 | 066 |Ш46 2,91 | зв
Таблиця 41 77111077 77711711 сЕМІС5ОНМ | СРЕБСБОНМ З
Відповідно до наведених вище результатів вихідні сполуки проявляють високу інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ) і/або сильну інгібуючу дію у відношенні ЦПЕ та, таким чином, можуть бути підходящими агентами для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних при інфікуванні вірусом грипу.
Нижче описані приклади біологічних досліджень сполук відповідно до даного винаходу.
Приклад дослідження 3: Дослідження інгібування СУР
Із застосуванням комерційно доступних об'єднаних мікросом печінки людини і при використанні в якості маркерів О-деетилювання 7-етоксирезоруфіну (СУР1АЗ2), метилгідроксилювання толбутаміду (СУР2С9), 4-гідроксилювання мефенітоїну (СУР2С19), О- деметилювання декстрометорфану (СУР2Об) та гідроксилювання терфенедину (СУРЗА4), як типових реакцій метаболізму субстратів п'яти основних форм ферменту СУР у людини (СУРІА2, 209, 2С19, 206, ЗА4), оцінювали ступінь інгібування кожного процесу утворення метаболіту сполукою відповідно до даного винаходу.
Використовували наступні умови реакції: субстрат, 0,5 мкмоль/л етоксирезоруфіну (СУРІА2), 100 мкмоль/л толбутаміду (СУР2С9) 50 мкмоль/л 5-мефенітоінмефенітоіну (СУР2С19), 5 мкмоль/л декстрометорфану (СУР20О6), 1 мкмоль/л терфенедину (СУРЗА4); час реакції, 15 хвилин; температура реакції, 37 "С; фермент, об'єднані мікроси печінки людини 0,2 мг білка/мл; концентрація сполуки відповідно до даного винаходу, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (чотири крапки).
Кожні п'ять видів субстратів, мікросоми печінки людини або сполука відповідно до даного винаходу в 50 ммоль/л буфері НЕРЕЗ в якості реакційного розчину у вигляді композиції, описаної вище, додавали в 9б-ямковий планшет, в якості кофактора додавали НАДФН для ініціювання реакцій метаболізму, що виступають в якості маркерів, і після інкубації при 37 "С протягом 15 хвилин додавали розчин метанол/ацетонітрил - 1/1 (06б./06.) для припинення реакції. Після центрифугування при 3000 об/хв протягом 15 хвилин резоруфін (метаболіт
СУРІА?2) у надосадовій рідині кількісно оцінювали за допомогою флуоресцентного багатофункціонального лічильника, а гідроксид толтрибутаміду (метаболіт СУР2СОР), 4-
Зо гідроксид мефенітоіїну (метаболіт СУР2С19), декстрометорфан (метаболіт СМУР2Об) і терфенадиновий спирт (метаболіт СУРЗА4) кількісно оцінювали шляхом РХ/МС/МС.
В якості контролю (100 95) приймали додавання в реакційну систему тільки ДМСО, який є розчинником, що розчиняє сполуку відповідно до даного винаходу, для кожної концентрації сполуки відповідно до даного винаходу, доданої у вигляді розчину, розраховували залишкову активність (96) та на основі зворотного припущення за допомогою логістичної моделі із застосуванням концентрації та швидкості інгібування розраховували ІСбо. (Результат)
Сполука ПІ-2: п'ять видів 220 мкмоль/л
Приклад дослідження 4: дослідження біодоступності
Матеріали і способи для проведення експериментів з оцінки всмоктування у ротовій порожнині (1) Експериментальні тварини: використовували мишей або пацюків лінії Спраг-Доулі (50). (2) Умови розведення: мишам або пацюкам лінії 50 забезпечували вільний доступ до твердого корму та стерилізованої водопровідної води. (3) Режим дозування та принцип поділу на групи: пероральне введення та внутрішньовенне введення проводили із застосуванням заздалегідь визначених дозувань. Поділ на групи здійснювали в такий спосіб. (Дозування коректували для кожної сполуки)
Пероральне введення: від 1 до 30 мг/кг (п- від 2 до 3)
Внутрішньовенне введення: від 0,5 до 10 мг/кг (п- від 2 до 3)
(4) Одержання розчинів для введення: пероральне введення проводили у вигляді розчину або суспензії. Внутрішньовенне введення проводили після розчинення. (5) Способи введення: пероральне введення проводили винятково в шлунок за допомогою зонда для перорального введення. Внутрішньовенне введення проводили через хвостову вену за допомогою шприців з голкою. (6) Параметри оцінки: кров збирали послідовно та концентрацію сполуки відповідно до даного винаходу у плазмі вимірювали шляхом РХ/МС/МС. (7) Статистичний аналіз: для дослідження змін концентрації сполуки відповідно до даного винаходу у плазмі, площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (ППК) розраховували за допомогою програмного забезпечення для застосування нелінійного методу найменших квадратів, УМпМопіїпй (зареєстрована торговельна марка) і біодоступність (ВА) сполуки відповідно до даного винаходу розраховували на основі ППК для групи з пероральним введенням і групи з внутрішньовенним введенням. (Результат)
Сполука 1І-6: 14,9 95
Сполука ПІ-2: 4,2 95
Відповідно до наведених вище результатів проліки мають поліпшену біодоступність у порівнянні з вихідною сполукою.
Отже, сполука відповідно до даного винаходу має чудову всмоктуваність у ротовій порожнині та може бути підходящим агентом для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних при інфікуванні вірусом грипу.
Приклад дослідження 5: Дослідження стійкості до метаболізму
Сполуку відповідно до даного винаходу піддавали впливу протягом постійного проміжку часу із застосуванням комерційно доступних об'єднаних мікросів печінки людини і рівень залишкової сполуки обчислювали шляхом порівняння зразка, що прореагував, і зразка, що не прореагував, таким чином, оцінюючи ступінь метаболізму у печінці.
Реакцію (окислювальну реакцію) проводили при 37 "С протягом 0 хвилин або 30 хвилин у присутності 1 ммоль/л розчину НАДФН в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Трис-НСІ рН 7,4, 150 ммоль/л хлориду калію, 10 ммоль/л хлориду магнію), що містить 0,5 мг білка/мл мікросом
Зо печінки людини. Після проведення реакції 50 мкл реакційного розчину додавали до 100 мкл розчину метанол/ацетонітрил - 1/1 (об./06.), перемішували і центрифугували при 3000 об/хв протягом 15 хвилин. Сполуку відповідно до даного винаходу в надосадовій рідині кількісно оцінювали шляхом РХ/МС/МС або твердофазної екстракції (ТФЕ)/МС і розраховували кількість сполуки відповідно до даного винаходу, що залишилася після проведення реакції, приймаючи кількість сполуки після проведення реакції протягом О хвилин за 100 95. Реакцію гідролізу проводили при відсутності НАДФН і реакцію глюконідування проводили у присутності 5 ММ розчину УДФ-глюкуронової кислоти замість НАДФН за допомогою аналогічних операцій. (Результат) показаний 95 інгібування при 2 мкмоль/л досліджуваної сполуки.
Сполука ПІ-2: 90,1 Фо
Приклад дослідження 6: флуоресцентне дослідження інгібування продуктами метаболізму
СУРЗАХ4
Флуоресцентне дослідження інгібування продуктами метаболізму СУРЗА4 являє собою дослідження посилення інгібування сполуки відповідно до даного винаходу під впливом СУРЗА4 у результаті метаболічної реакції, і дослідження проводили із застосуванням ферменту
СУРЗА4, експресованого в Ев5сПпегіспіа осоїї, і з використанням реакції, в якій 7- бензилокситрифторметилкумарин (7-ВЕС) дебензилюється ферментом СУРЗА4 з одержанням метаболіту, 7-гідрокситрифторметилкумарину (НЕС), що випускає флуоресцентне випромінювання, в якості показника.
Використовували наступні умови реакції: субстрат, 5,6 мкмоль/л 7-ВЕС; час попередньої реакції, О або 30 хвилин; час реакції, 15 хвилин; температура реакції, 25 "С (кімнатна температура); вміст СУРЗА4 (експресованого в Е5сПегіспіа соїї) під час попередньої реакції 62,5 пмоль/мл, під час реакції 6,25 пмоль/мл (при 10-кратному розведенні); концентрація досліджуваного лікарського засобу на основі сполуки відповідно до даного винаходу, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 мкмоль/л (шість крапок).
Фермент у буфері К-Рі (рН 7,4) і розчин сполуки відповідно до даного винаходу в якості передреакційного розчину додавали в 96б-ямковий планшет з одержанням зазначеної вище попередньої реакційної композиції, частину складу переносили в інший 96-ямковий планшет і розводили в 10 разів із застосуванням субстрату та буфера К-Рі, додавали НАДФН в якості кофактора для ініціювання реакції, що виступає в якості показника (без попередньої інкубації), і бо після протікання реакції протягом заздалегідь встановленого часу додавали розчин ацетонітрил/0,5 моль/л Тріс (трісгідроксіамінометан) - 4/1 (об./06.) для завершення реакції. Крім того, до розчину, що залишився, для попередньої інкубації додавали НАДФН для ініціювання попередньої інкубації (з попередньою інкубацією) та після інкубації протягом заздалегідь встановленого часу частину розчину переносили в інший планшет і розбавляли в 10 разів із застосуванням субстрату та буфера К-Рі для ініціювання реакції, що виступає в якості показника. Після проходження реакції протягом заздалегідь встановленого часу додавали розчин ацетонітрил/0,5 моль/л Тріс (трісгідроксіамінометан) - 4/1 (об./06.) для завершення реакції. Для планшета, в якому проводили кожну з реакцій, що виступають в якості показника, за допомогою флуоресцентного обладнання для прочитання планшетів (зб. - 420 нм, вик. - 535 нм) вимірювали значення флуоресценції для 7-НЕС, який є метаболітом.
В якості контролю (100 95) приймали додавання в реакційну систему тільки ДМСО, який є розчинником, що розчиняє сполуку відповідно до даного винаходу, для кожної концентрації сполуки відповідно до даного винаходу, доданого у вигляді розчину, розраховували залишкову активність (96) та на основі зворотного припущення за допомогою логістичної моделі із застосуванням концентрації та швидкості інгібування розраховували ІСзхо. При різниці між значеннями ІСво, що становить 5 мкмоль/л або більше, результат визначали, як (ї), і при різниці, що становить З мкмоль/л або менше, результат визначали, як (-). (Результат)
Сполука ПІ-2: (-)
Приклад дослідження 7: Флуктуаційний тест Еймса
Оцінювали мутагенність сполук відповідно до даного винаходу. 20 мкл черевиннотифозної палички пацюків, що зберігається в холоді, (ЗаіІтопеїйПа ї1урпітигішт штам ТАЗУ8, штам ТА100) інокулювали в 10 мл рідкого живильного середовища (2,596 живильний бульйон Охоіїй Ме2) і вирощували при 37 "С протягом 10 годин, а потім інтенсивно перемішували. 9 мл бактеріального розчину штаму ТА9У8 центрифугували (2000 х д, 10 хвилин) для видалення живильного розчину. Бактерії суспендували в 9У мл буфера Місго Е (КНРО3,5 г/л, КНгРОХ1 г/л, (МНа2650:1 г/л, дегідрат цитрату тринатрію: 0,25 г/л, Ма5О» »- 7НО: 01 г/л), суспензію додавали до 110 мл середовища для проведення впливу (буфер Місго
Е, що містить біотин: 8 мкг/мл, гістидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл). 3,16 мл бактеріального розчину штаму ТА100 додавали до 120 мл середовища для проведення впливу для одержання досліджуваного бактеріального розчину. У кожному з випадків змішували 12 мкл розчину сполуки відповідно до даного винаходу в ДМСО (2-3-кратне розведення в декілька етапів, починаючи з максимальної дози 50 мг/мл), де ДМСО виступає в якості негативного контролю, і 50 мкг/мл розчину 4-нітрохінолін-1-оксиду в ДМСО у випадку штаму ТА9З8, 0,25 мкг/мл розчину 2-(2-фурил)-3-(5-нііро-2-фурил)іуакриламіду в ДМСО у випадку штаму ТА100 в умовах неметаболічного активування, 40 мкг/мл розчину 2-аміноантрацену в ДМСО у випадку штаму
ТАЗ9У8, 20 мкг/мл розчину 2-аміноантрацену в ДМСО у випадку штаму ТАТ100 в умовах метаболічного активування, що виступає в якості позитивного контролю, і 588 мкл досліджуваного бактеріального розчину (змішаного розчину 498 мкл досліджуваного бактеріального розчину та 90 мкл суміші 59 в умовах метаболічного активування) та вирощували при 37" С протягом 90 хвилин при інтенсивному перемішуванні 460 мкл бактеріального розчину, який піддавали впливу сполуки відповідно до даного винаходу, змішували з 2300 мкл індикаторного середовища (буфер Місго Е, що містить біотин: 8 мкг/мл, гістидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл, бромкрезолового пурпурного: 37,5 мкг/мл), вносили в 48 ямок планшета в кількості 50 мкл/ямка та вирощували стаціонарним способом при 37 "С протягом З днів. Так як вміст ямки, що містить бактерії, які мають здатність до проліферації в результаті мутації гена ферменту, що синтезує амінокислоту (гістидин), міняє колір з пурпурного на жовтий через зміну рН, для кожної дози підраховували кількість ямок, що містять бактерії, здатні до проліферації, які забарвилися в жовтий колір, з 48 ямок і результат оцінювали у порівнянні з групою негативного контролю. (-) означає, що мутагенність негативна, і (ж) означає, що мутагенність позитивна. (Результат)
Сполука ПІ-2: (-)
Приклад дослідження 8: Дослідження ПЕКО
Для оцінки ризику подовження інтервалу ОТ на електрокардіограмі при використанні сполуки відповідно до даного винаходу вивчали дію сполуки відповідно до даного винаходу на
Ки струм уповільненого випрямлення (ік), який відіграє важливу роль у процесі реполяризації шлуночків, із застосуванням клітин НЕК293, експресуючих ген специфічних калієвих каналів серця людини (ПЕКО).
Після фіксації на клітині мембранного потенціалу -80 мВ за допомогою методу локальної фіксації потенціалу на цілій клітині із застосуванням автоматизованої системи фіксації потенціалу (Раїспхрге55 7000А, Ахоп Іпзігитепів Іпс.) реєстрували Ік/, індукований імпульсною стимуляцією деполяризації при 440 мВ протягом 2 секунд і наступною імпульсною стимуляцією реполяризації при -50 мВ протягом 2 секунд. Після стабілізації генерованого струму позаклітинний розчин (Масі: 135 ммоль/л, КСІ: 5,4 ммоль/л, МаНегРОзх:о,3 ммоль/л, Сасі» " 2Н20: 1,8 ммоль/л, МоуСіг " 6Н2О: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)-1- піперазинетансульфокислота): 10 ммоль/л, рН-7,4), у якому у цільовій концентрації розчинена сполука відповідно до даного винаходу, наносили на клітини при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Використовуючи зареєстрований Ік, на основі поточного значення мембранного потенціалу спокою вимірювали абсолютне значення пікового слідового струму за допомогою програмного забезпечення для аналізу (Оаїахргеб55 мег.1, Моіесціаг Оемісе5
Согрогаїйоп). Крім того, розраховували 95 інгібування відповідно до пікового слідовим струмом до нанесення сполуки відповідно до даного винаходу та порівнювали з групою, в якій застосовували тільки носій (0,1 96 розчин диметилсульфоксиду), для оцінки впливу сполуки відповідно до даного винаходу на Ікк. (Результат) показаний 95 інгібування при концентрації досліджуваної сполуки від 0,3 до 10
МКМ.
Сполука ПІ-2: 7,9 95
Приклад дослідження 9: Дослідження розчинності
Розчинність сполуки відповідно до даного винаходу визначали при додаванні 1 95 розчину
ДМСО. Готовили 10 ммоль/л розчин сполуки в ДМСО та 2 мкл розчину сполуки відповідно до даного винаходу додавали до 198 мкл розчину УР-1 (до 2,0 г хлориду натрію та 7,0 мл хлороводневої кислоти додавали воду до 1000 мл) і розчину УР-2 (1 об'єм води додавали до 1 об'єму розчину, який містить 3,40 г дигідрофосфату калію та 3,55 г безводного моногідрофосфату натрію, до 1000 мл), відповідно. Суміш інтенсивно перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі та фільтрували. Фільтрат розводили в 10 разів розчином метанол/вода - 1/1 (об./об.) і концентрацію сполуки у фільтраті вимірювали шляхом РХ/МС або
ТФЕ/МС методом абсолютного калібрування.
Зо (Результат)
Сполука ПІ-2: 42,2 мкмоль/л
Приклад дослідження 10: Дослідження розчинності порошку
Підходящі кількості сполуки відповідно до даного винаходу поміщали в ампули й у кожну ампулу додавали 200 мкл УР-1-ої рідини (до 2,0 г хлориду натрію та 7,0 мл хлороводневої кислоти додавали воду до 1000 мл), Ур-2-ої рідини (додавали воду до 500 мл фосфатно- буферного розчину з рН 6,8) і суміші 20 ммоль/л розчину таурохолату натрію (ТСА) та Ур-2-ої рідини (до 1,08 г ТСА в Др-2-ої рідини додавали Ур-2-у рідину до 100 мл). Після повного розчинення сполуки додавали підходящу кількість сполуки. Після інтенсивного перемішування протягом 1 години при 37 "С суміш фільтрували і до 100 мкл кожного з фільтратів (подвійне розведення) додавали 100 мкл метанолу. При необхідності проводили додаткове розведення.
Після підтвердження наявності або відсутності в ампулах бульбашок повітря й осаду ампули інтенсивно перемішували з герметичною пробкою. Концентрацію сполуки визначали шляхом
ВЕРХ методом абсолютного калібрування. (Результат)
Сполука ПІ-2: розчин УР-1; 7,1 мкг/мл, розчин УР-2; 4,4 мкг/мл, 20 ммоль/л розчин ТСАЛІР-2; 16,1 мкг/мл
Приклад дослідження 11: Тест Еймса
Тест Еймса проводили з використанням бактерій сальмонели (ЗаїІтопеїПа їурпітигішт) ТАЗ8,
ТА100, ТА1535 і ТА1537 й ЕзсПпегіспіа соїї М/Р2имгА в якості досліджуваних штамів після метаболічної активації в способі попередньої інкубації або без неї для перевірки наявності або відсутності мутагенності у сполук відповідно до даного винаходу. (Результат)
Сполука ПІ-2: (-)
Приклад дослідження 12: дослідження гемолізу на світлі
Сполуку відповідно до даного винаходу розчиняли з одержанням цільових концентрацій та змішували з 2,5 об. 96/06. 96 суспензією червоних кров'яних клітин, отриманих з дефібринованої крові вівці, у мікропланшеті у концентраціях від 0,0008 до 0,1 мас. 95/06. 95. Суміші піддавали впливу 10 Дж/сме дози УФ-опромінення в діапазоні довжин хвиль від 290 до 400 нм, УФА й УФВ із застосуванням ультрафіолетових флуоресцентних ламп, ламп с1205ЄЕ і РІ 205-8ВІ В бо виробництва Запкуо ЮОепКі Со., (4. ії Рапазопіс Согрогайоп, відповідно. Після завершення опромінення суміші центрифугували і надосадові рідини сумішей збирали і поміщали в мікропланшет. Фототоксичність оцінювали шляхом вимірювання поглинання в надосадових рідинах при довжинах хвиль 540 нм і 630 нм. Значення поглинання при довжинах хвиль 540 нм і 630 нм використовували в якості індикаторів ушкодження біомембрани (96 фотогемолізу) і гіпероксидування ліпідної мембрани (утворення метгемоглобіну), відповідно. Застосовували наступні критерії фототоксичності. Сполуку вважали нефототоксичною (-), якщо спостерігали бо фотогемолізу « 10 та максимальна зміна поглинання при 630 нм (ЛОБ) « 0,05. Сполуку вважали нефототоксичною (ж), якщо фотогемоліз становив більше 10 95, і максимальна зміна поглинання при 630 нм (ДОБ) становила більше 0,05. (Результат)
Сполука ПІ-2: (-)
На фігурах 1 і 2 показані результати вимірювання концентрації сполуки ПІ-2 ії сполуки 1І-6 у плазмі після перорального введення проліків сполуки ІІ-6, вихідна сполука якої являє собою сполуку ІПІ-2, пацюкам після приймання їжі.
Крім того, концентрація сполуки ІІ-б у всіх зразках плазми перебувала на рівні межі визначення або нижче. Таким чином, було встановлено, що проліки сполуки 1І-6, вихідна сполука якої являє собою сполуку ІІІ-2, негайно перетворюються в сполуку 1-2 після введення іп мімо (див. фігуру 2).
На основі представлених вище результатів досліджень було виявлено, що сполука, перетворена у проліки, абсорбується в організмі після перорального введення та швидко перетворюється у вихідну сполуку в крові. Таким чином, сполука відповідно до даного винаходу може бути підходящим агентом для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних при інфікуванні вірусом грипу.
Приклад дослідження 13: Дослідження внутрішньовенного введення
Матеріали і спосіб для проведення експериментів з дослідження внутрішньовенного введення (1) Експериментальні тварини: використовували пацюків лінії 50. (2) Умови розведення: пацюкам лінії 5О забезпечували вільний доступ до зерна та стерилізованої водопровідної води.
Зо (3) Режим дозування та принцип поділу на групи: внутрішньовенне введення проводили із застосуванням заздалегідь визначених дозувань. Поділ на групи здійснювали в такий спосіб. (Дозування коректували для кожної сполуки)
Внутрішньовенне введення: 0,5-1 мг/кг (п-:2-3) (4) Одержання розчину для введення: внутрішньовенне введення проводили після розчинення. (5) Спосіб введення: внутрішньовенне введення проводили через хвостову вену за допомогою шприців з голкою. (6) Параметри оцінки: кров збирали послідовно та концентрацію сполуки відповідно до даного винаходу у плазмі вимірювали шляхом РХ/МС/МС. (7) Статистичний аналіз: для дослідження змін концентрації сполуки відповідно до даного винаходу у плазмі розраховували загальний кліренс (СЦОЮ і період напівелімінації (1/2, 7) за допомогою програмного забезпечення для застосування нелінійного методу найменших квадратів, ММіпМопіїп (К). (Результат)
Сполука Мо ПІ-2:
ССЦ: 16,4 мл/хв/кг
МИ/2, 7: 3,4 годин
На основі наведених вище результатів було встановлено, що сполука ІП-2 являє собою сполуку, що має низький загальний кліренс і тривалий період напіввиведення.
Таким чином, сполука відповідно до даного винаходу має відмінну стійкість та може бути підходящим агентом для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних при інфікуванні вірусом грипу.
Приклад лікарської форми
Наступні приклади лікарських форм наведені тільки в якості прикладів і не обмежують об'єм даного винаходу.
Приклад лікарської форми 1: Таблетки
Змішували сполуки відповідно до даного винаходу, лактозу та стеарат кальцію. Суміш подрібнювали, гранулювали і висушували з одержанням гранул підходящого розміру. Потім до гранул додавали стеарат кальцію та суміш спресовували і формували з одержанням таблеток. бо Приклад лікарської форми 2: Капсули
Рівномірно змішували сполуки відповідно до даного винаходу, лактозу та стеарат кальцію з одержанням порошкових лікарських засобів у вигляді порошків або дрібних гранул. Порошкові лікарські засоби вносили в капсульні ємності з одержанням капсул.
Приклад лікарської форми 3: Гранули
Рівномірно змішували сполуки відповідно до даного винаходу, лактозу та стеарат кальцію, і суміш спресовували і формували. Потім суміш подрібнювали, гранулювали і просіювали з одержанням гранул підходящого розміру.
Приклад лікарської форми 4: Таблетки, що розпадаються у ротовій порожнині
Сполуки відповідно до даного винаходу та кристалічну целюлозу змішували і гранулювали з одержанням таблеток, що розпадаються у ротовій порожнині.
Приклад лікарської форми 5: Сухі сиропи
Сполуки відповідно до даного винаходу та лактозу змішували, подрібнювали, гранулювали і просіювали з одержанням сухих сиропів із частинок підходящого розміру.
Приклад лікарської форми 6: Склади для ін'єкції
Змішували сполуки відповідно до даного винаходу та фосфатний буфер з одержанням сполуки для ін'єкції.
Приклад лікарської форми 7: Склади для інфузії
Змішували сполуки відповідно до даного винаходу та фосфатний буфер з одержанням сполуки для ін'єкції.
Приклад лікарської форми 8: Склади для інгаляції
Сполуки відповідно до даного винаходу та лактозу змішували і дрібно подрібнювали з одержанням сполук для інгаляції.
Приклад лікарської форми 9: Мазі
Змішували сполуки відповідно до даного винаходу та вазелін з одержанням мазей.
Приклад лікарської форми 10: Накладки
Поєднували сполуки відповідно до даного винаходу та підкладку, таку як лейкопластир і т. п., з одержанням накладок.
ІПромислова придатність)
Сполука відповідно до даного винаходу після абсорбції в організмі проявляє інгібуючу активність кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ). Сполука відповідно до даного винаходу може бути підходящим агентом для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних при інфікуванні вірусом грипу.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука, представлена формулою (1): РО пов ке ши ск ув х г ж А ; (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РІ, 5) -Ф(-0)-РМ, с) -Ф(-0)-І-РА!, а) -С(-0)-І-О-РНА, е) -Ф(-0)-І-0-І-О-РН!, У -(-0)-І-0-0(-0)-РА, 9) -С(-0)-О-рег, п) «6(-0)-МСКурег), ї) -С(-0)-0-І-0-РАг, Ї)-С(РАЗ)»АО-РНЯ, К) -С(РАЗ)2»-0-І-0-рРНя, І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ,
    т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, п) -Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАЯ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-МЩ(РАУ)», 50 а) -Ф(РНАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-І-О-РАХ, У) -С(РАЗ)»О-0(-0)-М(-К)-І-М(РАУ)», 8) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РАХ, У -Ф(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І -МЩ(-К)-С(-0)-РАУ, и) -«С(РАЗ)»-О-Р(-О)(-РА)»,
    10. м) -Ф(РАЗ)»-рн, м) «б(-МЧРАЖ2Ц-М(РАТ) 2), х) -Ф(РАЗ)2-С(РАЗ)»-С(-0)-0-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-0-РАг, 2) -Р(-ОХ-РНЕ)-РНУ), аа)-5(-0)5-РНО, аб) -РАТ, і ас) -«С(РАЗ)»-С(РАЗ)»-О-рРНг, де Ї являє собою лінійний або розгалужений алкілен або лінійний або розгалужений алкенілен; К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; РРО являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А; РА являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або алкілсульфанільну групу, необов'язково заміщену групою- замісником А; РАг являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; Ко) кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний з РА? незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою- замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений сгрупою-замісником «А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або триалкілсиліл; кожний з РА5 незалежно являє собою гідрокси або ОВп; рНЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; кожний з РА7 незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; РАЗ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А; РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А; рив ії ра: спільно з суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А; рн являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; РА!" являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкеніл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою- замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоциклільну групу, гетероциклільну групу, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламінсалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл або фосфо; бо А" являє собою СЕ'ЯВ'В, 5 або 0;
    Аг являє собою СЕ2АВДЗ28В, 5 або 0; АЗ являє собою СЕЗАДЗВ, 5 або 0; кожний з А? незалежно являє собою СЕ"ЯВ8, 5 або 0; кількість гетероатомів, серед атомів, що утворюють кільце, яке складається з А", А?, АЗ, А", атома азоту, суміжного з А", і атома вуглецю, суміжного з А", становить 1 або 2; кожний з ВБ'Я ії В'Є незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний з Б2А і 228 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний з ЕЗА ії ЗВ незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний з ВА і В"8 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; ВЗА ї 2ЗВ спільно із суміжним атомом вуглецю можуть утворювати неароматичний карбоцикл або неароматичний гетероцикл; де група, представлена формулою: де я ї «й і р ме Ат зн ЖК являє собою групу, представлену формулою: Аве МАРЛЮ ш ось В ее Ї КУ ху 1 ї" вн Ок я й щ «Е Е - ее Ж В в або :і п являє собою будь-яке ціле число від 1 до 2.
    2. Сполука за п. 1, де група, представлена формулою: о а 5 її з во ще Ада їх хх М, Арх А Мо АЛЛА являє собою групу формули: ОР о оР а об о оту вт о а шк ї А | і Р ! ї ЕК ІЗ і і іх г ї Н ве сн «кро Ан Же вх ш зал чл «адлх ОР о ОР ЇЇ х І ши Бак бе ши ій пу - М в сис хх «М. ще ух чи шк ЯК. й м хАлд або лЄ ; де Р приймає ті самі значення, які зазначені у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука за п. 1, представлена наступною формулою:
    ОР о опега ов о ден г) Й ша ин оку чн ой о КА и: п р Ше шт Мн «окх п й Ка / чик ра -й с хм : 4 вч У ОР о ОР Ох . Ї і 5 ша ; ан ее ит а о М ря що о щи й мой Ї ж ет і ії ий Е- й й у чи 7 т а ОР о ово око ЕВ) ше М 7 г . У оо ІФ М ! вах Є М, А св си у - "М ди М Аз х їй до, дина я ак пофаьх ос АГА еНАТ ТІ НАД ов о ва РО в а ше А Х, во ше бути сни ее. ххх ХА А пох УА «бок Гросй Ша ре зок ех ан А АТО ЦО А і Як іс ОР о | ОР о ок ЕВ; ог о а: ши ше би б, лу щи й Кз ие и Моря сей ду в мо оо оче в, ртуть ак Ру ретуит Я не чен чаш шен ще ЗА с ех га чИ є йо Баш ЧИ е йо К вч й ва г р е х В х х ОР о ОР о ОР о ОР о ши ва о тт ша М т зер М тр оо ую ме б н ке У ву чу мае пу т с ша. ана риють, Кс . | їх ; Ж й щі й ші Й ще! шик Й Х В! ву д а за їх в й а Б А в У в й ри , й В; вч я І; й ли ов о ов о ОР о Ро го! ик ра ра ме ря А оч о. й А АЖ ми 0. Ах дея певошево ев вох - «нн жор; нь я є би ри шо щі У " Ше ту ккх у й фі р г Ж Й що де Й їй же й М т А ся ий ся ТК й Е А й й: в А в ОР о ОР о о. А й ча 4 І чі : йо ее ви Об ши Ко хол дл не: ; чи. ше яке А ол в Я я ай 2 - ; - В - А в або , де Р приймає ті самі значення, які зазначені вище, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука за п. 1, представлена однією з наступних формул: ОР о ОР о ОР ї о Ж мах о. ре р.в С 9 ее м Ме М р! Т р М у Ї і че - зол ех кт сни з Ед и ксв Сайко і Що х і І. а сяк | у Е-М Ї Я в- А Ки ов й Її че Ї-в Е з з з ОР ї ов о о. А їх зи КК |! і ай зе гу Шк й Оу иа ве М. А - В А : ще М Же "ле ЛА ий к- ке Й ще Е ч ик 5 А « й ес або , де Р приймає ті ж самі значення, які зазначені у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука за п. 1, представлена однією з наступних формул: ово оо ОР ОО с , і І з ц ц ро: Оу АК те о ку т С Се щи й о - А ай дей зас М ре тр Же шу КА шко Кох -щ- ШЕ дичні я Ох, ях . т у на у т у ит З ще г у їх р й я о р лу ве ИН за ли НИ я У Мн і че й У чи НІ кв ра ов а ОР ОО ОР о бу А во з ше в Оу чн ї « щ-х ! | я їх и дн «в і каш у зи СЕ ей дити дк А нов й МК ших Ше ут Су м щ 4 у що ше що и ік Хе ша Я Н і ку ; -5 є в, З г З ко ОР о ов о о си о У зе Мить ех А. Оу ни, хх я Аут . ВУ А к їх. М А Яну и М ке ве -щ- ше дих мой У? Ко; Гой нич ох ме р Хо т - р ї хо я в лина и КЕ Е КЕ по ово РО ОР ОО ох С же М ту оз ре тв кю В я ра М Ще хе а кре оме зи и зоря соди Ге Й ра ки ях р» ие Ме я и м Кз ку ос р ; йо к-чу Ї А к-к Ї т» Е СО в-й 4 во ї ЧИ м хв 4 в І, нн ОР о ОР о ОР о о Її К і | ях Я і Її А, і я ЕВ; і що мен й г Ж ге ще ср А м ле бу й т ХМ о М | , І | и за М й хе М ре хх х М «м ор, ли В Еч ме г и Ме й М «ри й- ї в т ЕЕ, йе я АХ Шия В ух к т І; що й г4 Га ВІ р щі Су Що р. ке й МЕ ок Й Я ше ше ИН АД Ах не хв со о до о і РО ді Х ; хх З ! А Б о. А, ДМ пу в не ВЕ у ух жк А х Той "м де . у р ке Хо их и м реа - ча ша ше шк що зе А кн Й Я Мо Е я або ; де Р приймає ті ж самі значення, які зазначені у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РНО,
    10. 65)-С(-0)-РН, 9) -С(-0)-О-Ре, п) -6(-0)-М-КуР), ї) -С(-0)-0-І-0-РАг, І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, м) -Ф(РАЗ)»-РАЄ (за виключенням бензильної групи), х) -Ф(РАЗ)2-С(РАЗ)»-С(-0)-0-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-О-РА, їі
    2) -Р(-ОХ-РА)-РНУ), де Ї являє собою лінійний або розгалужений нижчий алкілен; К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; РАЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; РА! являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; РАг являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А; кожний з РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; рН являє собою алкіл, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; РАЄ являє собою карбоциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену групою-замісником А; РАВ являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А; РА? являє собою алкокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, алкіламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений групою-замісником А; і рив ї рА» спільно із суміжним атомом фосфору можуть утворювати гетероцикл, необов'язково заміщений групою-замісником А, група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, алкіламіно, карбоциклільну групу, гетероциклільну групу, алкілкарбоніл, галоген-, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл або триалкілсиліл.
    7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Зо Р являє собою водень або групу, вибрану з групи формули: т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, де кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; і рН являє собою алкіл, який необов'язково заміщений групою-замісником А, карбоциклільну групу, яка необов'язково заміщена групою-замісником А, або гетероцикліл, який необов'язково заміщений групою-замісником А; група-замісник А являє собою оксогрупу, алкіл, алкіламіно, карбоциклільну групу, гетероциклільну групу, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл або триалкілсиліл.
    8. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з групи формули: т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, де кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; і РА? являє собою алкіл.
    9. Сполука за п. 1, представлена наступною формулою: зн ов ок М - мо ся Ко о ва? а ЦК ї ви або її фармацевтично прийнятна сіль.
    10. Сполука за п. 1, представлена наступною формулою:
    о ! мет ото о зр й це ми зо Моря Ме Х З ор ее я яса ся у кч або її фармацевтично прийнятна сіль.
    11. Сполука, представлена наступною формулою: он о он (в) он о Ку (в) (в) еф хх ок о Ж ет хх ул сх у сю осру АЮ З З Й , 5 , Й або он (8) о хх М сх ет а З або її фармацевтично прийнятна сіль.
    12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль.
    13. Застосування фармацевтичної композиції за п. 12 для лікування або запобігання інфекційного грипозного захворювання.
    14. Застосування фармацевтичної композиції за п. 12 для лікування або запобігання захворювання, опосередкованого кеп-залежною ендонуклеазою.
UAA201710501A 2015-04-28 2016-04-27 Заміщені поліциклічні похідні піридону та їх проліки UA123725C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015090909 2015-04-28
JP2015236844 2015-12-03
PCT/JP2016/063139 WO2016175224A1 (ja) 2015-04-28 2016-04-27 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123725C2 true UA123725C2 (uk) 2021-05-26

Family

ID=57199167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710501A UA123725C2 (uk) 2015-04-28 2016-04-27 Заміщені поліциклічні похідні піридону та їх проліки

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10392406B2 (uk)
EP (4) EP4219508B1 (uk)
JP (2) JP6697209B2 (uk)
KR (2) KR101981912B1 (uk)
CN (3) CN112876473A (uk)
AU (1) AU2016256125B9 (uk)
BR (1) BR112017022550B1 (uk)
CA (1) CA2984130C (uk)
CL (1) CL2017002711A1 (uk)
CO (1) CO2017010384A2 (uk)
CR (1) CR20170530A (uk)
CY (1) CY2021006I1 (uk)
DK (2) DK3428170T3 (uk)
ES (2) ES2986814T3 (uk)
FI (3) FI3290424T3 (uk)
HK (1) HK1248673A1 (uk)
HR (2) HRP20241039T1 (uk)
HU (3) HUE052739T2 (uk)
IL (1) IL255295B (uk)
LT (2) LT3428170T (uk)
LU (1) LUC00198I2 (uk)
MD (1) MD3428170T2 (uk)
MX (1) MX385402B (uk)
NZ (1) NZ736259A (uk)
PE (1) PE20180194A1 (uk)
PL (2) PL4219508T3 (uk)
PT (3) PT4219508T (uk)
RS (2) RS65734B1 (uk)
RU (1) RU2712275C9 (uk)
SG (1) SG11201708721XA (uk)
SI (2) SI4219508T1 (uk)
SM (1) SMT202100102T1 (uk)
TW (3) TW201825492A (uk)
UA (1) UA123725C2 (uk)
WO (1) WO2016175224A1 (uk)
ZA (1) ZA201707111B (uk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2938877T3 (es) * 2015-04-28 2023-04-17 Shionogi & Co Derivados de piridona policíclicos sustituidos y profármacos de los mismos
CR20180356A (es) 2015-12-15 2018-08-22 Shionogi & Co Un medicamento caracterizado por combinar un inhibidor de la endonucleasa cap-dependiente del virus de la influenza y un fármaco anti-influenza
MX2018016267A (es) 2016-06-20 2019-05-20 Shionogi & Co Metodo para producir derivado de piridona policiclica sustituida y cristal del mismo.
NZ791086A (en) * 2016-08-10 2025-08-29 Shionogi & Co Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
CN109721615B (zh) * 2017-09-18 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CA3078442A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Shionogi & Co., Ltd. Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
US11718599B2 (en) 2017-10-11 2023-08-08 Daikin Industries, Ltd. Method for producing cyclic carbonate having unsaturated group, and novel cyclic carbonate
TWI795462B (zh) 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
KR102477187B1 (ko) 2018-01-17 2022-12-12 장시 카이시 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
US10596171B2 (en) 2018-01-22 2020-03-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Cap-dependent endonuclease inhibitors
CN108440564B (zh) * 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药
MX395463B (es) 2018-04-24 2025-03-25 Shionogi & Co Forma de dosificacion solida que tiene excelente estabilidad
CN112236146B (zh) * 2018-04-24 2025-04-15 盐野义制药株式会社 稳定性优良的固体制剂
CN109956956B (zh) * 2018-05-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
EP3815689A4 (en) 2018-06-27 2022-04-20 National University Corporation Hokkaido University ARENAVIRUS GROWTH INHIBITOR COMPRISING A POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE
WO2020015669A1 (zh) * 2018-07-17 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 抗流感病毒三并环衍生物
WO2020020267A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
CN110872247A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海复星星泰医药科技有限公司 Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法
TWI844564B (zh) * 2018-09-10 2024-06-11 美商共結晶製藥公司 流感病毒複製之抑制劑
EP3858814A4 (en) * 2018-09-29 2022-10-05 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. NITROXOLINE PRODRUG AND ITS USE
WO2020078401A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and uses thereof
US12226448B2 (en) * 2018-12-20 2025-02-18 Société des Produits Nestlé S.A. Peanut oral immunotherapy dosing schedule for missed doses
CN109516998B (zh) * 2018-12-25 2021-06-25 深圳市华先医药科技有限公司 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN111484508B (zh) * 2019-01-29 2022-11-25 北京四环制药有限公司 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用
US12234246B2 (en) 2019-03-05 2025-02-25 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of baloxavir marboxil
JP7158808B2 (ja) * 2019-03-12 2022-10-24 塩野義製薬株式会社 インフルエンザ及び合併症リスク因子を有する対象における置換多環式ピリドン誘導体及びそのプロドラッグを用いたインフルエンザの処置
WO2020194024A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
CN109912624B (zh) * 2019-04-11 2021-05-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种巴洛沙韦酯关键母核中间体的合成方法
CN111825699B (zh) * 2019-04-15 2023-02-21 上海复星星泰医药科技有限公司 含硫杂环化合物及其制备方法
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN110105372B (zh) * 2019-06-05 2022-05-10 南京焕然生物科技有限公司 一种r-7-(苄氧基)-四氢-1h-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的制备方法
TWI841759B (zh) * 2019-07-11 2024-05-11 中國大陸商南京征祥醫藥有限公司 可用於治療流感病毒感染之化合物
CA3146423A1 (en) * 2019-08-13 2021-02-18 Stefan De Buck Improved dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients
US20210069204A1 (en) * 2019-08-13 2021-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage of baloxavir marboxil for pediatric patients
WO2021057834A1 (zh) * 2019-09-27 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种酯化合物的晶型及其制备方法
CN111057070A (zh) * 2019-10-30 2020-04-24 浙江工业大学 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112779304B (zh) * 2019-11-06 2023-11-03 广东东阳光药业股份有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
CN115175913B (zh) * 2019-11-13 2023-11-28 南京知和医药科技有限公司 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
WO2021129602A1 (zh) * 2019-12-23 2021-07-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
CN113045589B (zh) * 2019-12-27 2024-08-23 广东东阳光药业股份有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN112898346B (zh) * 2020-01-23 2023-11-10 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
CN115348874A (zh) * 2020-01-24 2022-11-15 里珍纳龙药品有限公司 蛋白质-抗病毒化合物偶联物
CN112940009A (zh) * 2020-02-03 2021-06-11 南京知和医药科技有限公司 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途
CN112876510A (zh) * 2020-02-10 2021-06-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途
CN111233891B (zh) * 2020-03-04 2021-05-04 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN113527296B (zh) * 2020-03-13 2025-03-07 北京凯因科技股份有限公司 一种流感病毒抑制剂
WO2021180147A1 (zh) * 2020-03-13 2021-09-16 北京凯因科技股份有限公司 一种流感病毒抑制剂
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113620948B (zh) * 2020-05-06 2022-11-25 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
RU2745985C1 (ru) * 2020-05-07 2021-04-05 Андрей Александрович Иващенко Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
JP7407976B2 (ja) * 2020-05-21 2024-01-04 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 縮合環誘導体及びその薬学的用途
CN111875619B (zh) * 2020-07-30 2021-06-25 深圳市新阳唯康科技有限公司 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法
CN113683613B (zh) * 2020-09-08 2023-06-09 知和(山东)大药厂有限公司 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途
CN112079848A (zh) * 2020-09-24 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112409379B (zh) * 2020-09-28 2023-07-28 长沙晶易医药科技股份有限公司 氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN114478575A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种巴洛沙韦酯晶型d及其制备方法
AR124071A1 (es) 2020-11-17 2023-02-08 Shionogi & Co Nueva sal de acridinio y método para producirla
CN114539285B (zh) * 2020-11-25 2025-10-17 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种玛巴洛沙韦的制备方法
EP4262983A1 (en) * 2020-12-15 2023-10-25 Synthon B.V. Solid forms of baloxavir, salts of baloxavir and cocrystals of baloxavir
CN114671889A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法
JP2024054430A (ja) * 2020-12-28 2024-04-17 塩野義製薬株式会社 Ｄｐ１アンタゴニストおよびキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬
CN112724156B (zh) * 2020-12-30 2022-05-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用
US20240025921A1 (en) 2021-01-08 2024-01-25 Phaeno Therapeutics Co., Ltd. Pyridone multiple-membered ring derivatives and use thereof
CN116829153A (zh) * 2021-05-10 2023-09-29 南京征祥医药有限公司 治疗流感化合物的晶型及应用
WO2023286078A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of an intermediate of baloxavir morboxil
WO2023018913A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Merck Sharp & Dohme Llc Polycyclic cap-dependent endonuclease inhibitors for treating or preventing influenza
CN113960192B (zh) * 2021-10-08 2023-06-30 江苏正济药业股份有限公司 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用
CN118317964A (zh) * 2021-11-17 2024-07-09 辰欣药业股份有限公司 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法
CN114014874B (zh) * 2021-12-20 2023-04-28 中国科学院上海药物研究所 一种玛巴洛沙韦中间体的制备方法
CN115947737B (zh) * 2022-01-26 2023-11-28 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种含硒化合物及其用途
CN117343079B (zh) * 2022-07-05 2024-08-20 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型抗流感病毒化合物及其药物组合物和用途
KR20250078466A (ko) * 2022-10-08 2025-06-02 스자좡 디스커버리 메디슨 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 인플루엔자 바이러스 억제 유도체 및 그 용도
WO2024109707A1 (zh) * 2022-11-21 2024-05-30 合肥医工医药股份有限公司 稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN116284046B (zh) * 2023-02-22 2025-11-11 山东新华制药股份有限公司 巴洛沙韦衍生物及其制备方法和应用
AU2024252268A1 (en) * 2023-04-14 2025-09-25 Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. Acyl ethyl ester polycyclic compound, and pharmaceutical composition and use thereof
WO2025073819A2 (en) 2023-10-05 2025-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing baloxavir marboxil
WO2025152855A1 (zh) * 2024-01-16 2025-07-24 上海翊石医药科技有限公司 用于治疗流感的化合物及其制备方法
CN118561867B (zh) * 2024-05-27 2025-04-18 安徽贝克制药股份有限公司 一种帽状依赖性核酸内切酶抑制剂及其制备方法和其应用
CN119841849B (zh) * 2024-09-26 2025-08-15 浙江大学 一种吡啶酮类化合物、合成方法及其应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
EP1477175B1 (en) * 2002-02-19 2011-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
KR101580310B1 (ko) * 2005-04-28 2016-01-04 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식 카르바모일피리돈 유도체
CA2626956A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
RS57244B1 (sr) * 2009-06-15 2018-07-31 Shionogi & Co Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona
JP5766690B2 (ja) 2010-04-12 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
RS57490B1 (sr) 2010-09-24 2018-10-31 Shionogi & Co Supstituisani prolek derivata policikličnog karbamoil piridona
US8278541B2 (en) * 2011-01-12 2012-10-02 Trick Percussion Products, Inc. Drum pedal with optical sensor
US8859290B2 (en) 2011-07-22 2014-10-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of influenza endonuclease activity and tools for their discovery
KR20140090197A (ko) * 2011-10-12 2014-07-16 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체
US20130102600A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Heteroaryl hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20130102601A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
KR20150014506A (ko) 2012-05-23 2015-02-06 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서 유용한 7-옥소-4,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체
US9434745B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh 7-oxo-thiazolopyridine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP2015524457A (ja) 2012-08-06 2015-08-24 ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー ジヒドロキシピリミジン炭酸誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防における使用
WO2014043252A2 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxypyridinones, hydroxypyrimidinones and hydroxypyridazinones
WO2014074926A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
NZ709260A (en) * 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN104903319B (zh) 2013-01-08 2017-05-31 萨维拉制药有限公司 萘啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
AR094378A1 (es) 2013-01-08 2015-07-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de pirimidona y su uso en el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad viral
JP2016508145A (ja) 2013-01-08 2016-03-17 ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー ピリドン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用
KR102323515B1 (ko) 2013-09-12 2021-11-05 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 아자-피리돈 화합물 및 이의 용도
KR102286860B1 (ko) 2013-09-12 2021-08-05 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 피리다지논 화합물 및 이의 용도
CN104016983B (zh) * 2013-10-08 2018-11-02 上海创诺制药有限公司 吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途
EP3166943A1 (en) 2014-07-07 2017-05-17 Savira Pharmaceuticals GmbH Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
CA2953862A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridopyrazine-1,8-diones and their use in the treatment, amelioration or prevention of viral diseases
ES2938877T3 (es) * 2015-04-28 2023-04-17 Shionogi & Co Derivados de piridona policíclicos sustituidos y profármacos de los mismos
US20170081331A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
TW201726678A (zh) 2015-10-30 2017-08-01 赫孚孟拉羅股份公司 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途
CR20180356A (es) * 2015-12-15 2018-08-22 Shionogi & Co Un medicamento caracterizado por combinar un inhibidor de la endonucleasa cap-dependiente del virus de la influenza y un fármaco anti-influenza
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
WO2017153919A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza

Also Published As

Publication number Publication date
TWI625330B (zh) 2018-06-01
MX385402B (es) 2025-03-18
EP4424314A2 (en) 2024-09-04
CL2017002711A1 (es) 2018-04-27
HK1248673A1 (zh) 2018-10-19
HK1259624A1 (en) 2019-12-06
CA2984130A1 (en) 2016-11-03
SI3428170T1 (sl) 2021-03-31
HRP20241039T1 (hr) 2024-11-08
AU2016256125A1 (en) 2017-11-02
LT3428170T (lt) 2021-02-10
DK4219508T3 (da) 2024-08-05
RS61381B1 (sr) 2021-02-26
SI4219508T1 (sl) 2024-09-30
LUC00198I2 (uk) 2024-10-04
HRP20210241T1 (hr) 2021-04-02
JP2017105750A (ja) 2017-06-15
SMT202100102T1 (it) 2021-03-15
EP4424314A3 (en) 2025-02-19
BR112017022550A2 (pt) 2018-07-17
EP4219508A1 (en) 2023-08-02
KR20170131651A (ko) 2017-11-29
AU2016256125B2 (en) 2020-01-30
EP3290424A1 (en) 2018-03-07
TW201811789A (zh) 2018-04-01
NZ757062A (en) 2021-05-28
CY2021006I2 (el) 2021-06-25
IL255295A0 (en) 2017-12-31
MX2017013809A (es) 2018-03-15
IL255295B (en) 2019-08-29
BR112017022550B1 (pt) 2021-02-23
SG11201708721XA (en) 2017-11-29
AU2016256125B9 (en) 2020-02-20
EP3290424B1 (en) 2023-01-04
LT4219508T (lt) 2024-08-26
TW201825492A (zh) 2018-07-16
NZ736259A (en) 2019-09-27
RU2712275C2 (ru) 2020-01-28
US20180118760A1 (en) 2018-05-03
CY2021006I1 (el) 2021-06-25
KR20190002742A (ko) 2019-01-08
PT4219508T (pt) 2024-08-05
FI4219508T3 (fi) 2024-08-02
EP4219508B1 (en) 2024-06-05
EP3428170A1 (en) 2019-01-16
EP3428170B1 (en) 2021-01-06
HUE052739T2 (hu) 2021-05-28
TW201702245A (zh) 2017-01-16
PL3428170T3 (pl) 2021-05-31
MD3428170T2 (ro) 2021-06-30
RU2712275C9 (ru) 2020-03-19
US10633397B2 (en) 2020-04-28
TWI671298B (zh) 2019-09-11
HUE061440T2 (hu) 2023-06-28
PT3428170T (pt) 2021-03-02
CN107709321A (zh) 2018-02-16
CA2984130C (en) 2021-07-20
CN112876473A (zh) 2021-06-01
WO2016175224A1 (ja) 2016-11-03
FIC20240038I1 (fi) 2024-11-12
FI3290424T3 (fi) 2024-02-26
PE20180194A1 (es) 2018-01-26
DK3428170T3 (da) 2021-03-01
EP3290424A4 (en) 2018-03-07
CO2017010384A2 (es) 2017-12-15
ZA201707111B (en) 2019-01-30
KR101981912B1 (ko) 2019-05-23
JP2020125331A (ja) 2020-08-20
ES2857906T3 (es) 2021-09-29
KR101981880B1 (ko) 2019-05-23
JP6697209B2 (ja) 2020-05-20
US10392406B2 (en) 2019-08-27
US20190112315A1 (en) 2019-04-18
US20200283455A1 (en) 2020-09-10
HUE067891T2 (hu) 2024-11-28
RS65734B1 (sr) 2024-08-30
CR20170530A (es) 2018-01-25
PT3290424T (pt) 2023-02-22
CN112940010B (zh) 2021-11-02
RU2017137518A3 (uk) 2019-07-17
PL4219508T3 (pl) 2024-10-28
ES2986814T3 (es) 2024-11-12
CN112940010A (zh) 2021-06-11
RU2017137518A (ru) 2019-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123725C2 (uk) Заміщені поліциклічні похідні піридону та їх проліки
RU2745071C2 (ru) Лекарственный препарат для лечения гриппа, характеризующийся тем, что в нем объединены ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы и лекарственное средство против гриппа
ES2974287T3 (es) Derivado de anillo fusionado que tiene actividad inhibidora de MGAT-2
ES2625330T3 (es) Compuestos multicíclicos y métodos de uso de estos
JP2024503755A (ja) ウイルス感染症治療用ヌクレオシド系化合物及びその用途
UA125218C2 (uk) Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки
EP4400105A1 (en) Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity
EA013214B1 (ru) Применение фармацевтической композиции для лечения диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных заболеваний и ожирения
WO2020007322A1 (zh) 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用
TW202432557A (zh) 一種含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法與應用
JP2021535192A (ja) 末梢セロトニンと関連する疾患または障害を処置するためのトリプトファンヒドロキシラーゼ１（ｔｐｈ１）の結晶性スピロ環式化合物インヒビター
AU2022331233A1 (en) Nucleoside derivatives and prodrugs thereof having viral growth inhibitory action
US11180498B2 (en) Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and [1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridines as potent antivirals
CN109942630B (zh) 基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途
WO2014175699A1 (ko) 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물.
US12227509B2 (en) Dihydropyrazolopyrazinone derivative having MGAT2 inhibitory activity
IL302458B2 (en) Derivative of an amide with antiviral activity
US20180353492A1 (en) Non-aromatic heterocyclic derivative having mgat2 inhibitory activity
US20250161241A1 (en) Cysteamides, therapeutic compositions thereof, and related methods
RU2803743C2 (ru) Производное дигидропиразолопиразинона, обладающее ингибирующей активностью в отношении mgat-2
BR112023007766B1 (pt) Derivado de amida que apresenta atividade antiviral, seus usos e sua composição farmacêutica
WO2025127097A1 (ja) 脂肪性肝疾患の治療用医薬
HK40112712A (en) Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity
CN119101108A (zh) 甾体化合物及其应用
CN120554247A (zh) 一种青蒿酸类化合物及其制备方法和应用