CN113045589B - 流感病毒复制抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的用途。本发明的化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

Description

流感病毒复制抑制剂及其用途
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其制备它们的方法，包含 所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的用途。更具体地说，本发明所述 的化合物可以作为流感病毒帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)的抑制剂。
背景技术
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有 高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失调的病 人会引起较严重的症状，如肺炎或是心肺衰竭等。流感病毒最早是由英国人威尔逊·史密斯(Wilson Smith) 在1933年发现的，被称为H1N1。H代表血凝素；N代表神经氨酸酶。数字代表不同类型。每次大流行的 原因，均是在人类中有新病毒株的出现。
流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白 (NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、 丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可 能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性 抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。 中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两 种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin,H)和神经氨酸酶(neuraminidase,N)。H能引 起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋 白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特 异的抗原性，其抗体具有保护作用。
A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感病毒的天然宿主。有时，病毒 会传播至其它物种并且引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型病毒是引 起大部分严重疾病的，毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。根据对 这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类流感大流行死亡人数排序，已确 认人类血清型为：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7(具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2(在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒，其常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅 在人和海豹中发现。这种类型的流感病毒按照比A型慢2-3倍的速率突变，因此遗传多样性低，仅有一种 B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常人类在早年即获得一定程度的B型流感免疫力。然而， 由于B型流感病毒株的突变，使人类不可能持久免疫。但因B型流感病毒株抗原变化率低，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生B型流感大流行。
C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流 感流行，可感染人类和猪。
流感病毒进入宿主细胞后，在细胞核完成复制(vRNA-cRNA-vRNA)和转录(vRNA-mRNA)过程， 这两个过程都是由流感病毒编码的RNA聚合酶催化的。RNA聚合酶由PB1、PB2和PA亚基组成。PB1 亚基主要参与病毒基因组的复制过程；PB2亚基主要负责与宿主pro-mRNA帽状结构结合，协助完成内切 酶的剪切过程；PA亚基是流感病毒生命周期中关键蛋白，其具有内切酶活性，是合成病毒mRNA所必须 的酶。另外，在宿主细胞中不存在PA亚基类似活性的酶。流感病毒mRNA的结构需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5’帽状结构和3’-poly(A)尾。其中5’帽状结构是通过RNA聚合酶PA亚基的内切酶 活性从宿主细胞pro-mRNA的5’端剪切得到的10-13个核苷酸(即cap-snatching)，是流感病毒转录起始所 必须的。cap-snatching是流感病毒生命周期中一个关键事件，宿主细胞中不存在类似的时间和相应的酶， 因此针对cap-snatching的内切酶抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，对宿主细胞不造成影响。
接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大 流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前可用的抗病毒治疗剂M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺， 以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼米韦 (Laninamivir)。然而，对于所有这些药物，流感病毒已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。
具有新的作用机理的新的抗流感剂Baloxavir marboxil已上市，它是通过抑制帽依赖性核酸内切酶 (cap-dependent endonuclease)从而抑制病毒mRNA的合成，最终抑制病毒增殖。通过这种作用机理治疗流 感的其他化合物仍是科学家迫切需要开发的。
发明内容
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本发明提供一类作为 流感病毒的帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物的用途。与已有的同类化合物相比，本发明的化 合物不仅能很好的抑制流感病毒，还具有更低的细胞毒性，更优良的体内药代动力学性质和体内药效学性 质以及较好的肝微粒体稳定性。因此，本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的 成药性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、 氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中：
E为CR10、C或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、 -C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或 C3-6环烷基；
R8、R9和R10各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、 -S(＝O)2NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或R8、R9和与它们相连的碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、C3-6碳环或5-6个原子组成的 杂环；
环Cy为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、 3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地含有1、2、3或4个独立选自 N、O或S的杂原子；
各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 -C(＝O)NRcRd、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基 -C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环 基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独 立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
或任意2个Rx和与它们相连的原子一起形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原 子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自 独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝N、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的 杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6 个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所 取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中 所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代， 所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基或C1-6烷氨基；
其中，所述化合物不包括以下化合物：
在一些实施方案中，环Cy为C3-7碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的 杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳环、6个原子组成的杂芳环或7个原子组成的杂芳环，其中所述C3-7碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳 环、6个原子组成的杂芳环和7个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代； 所述5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的杂环、5个原子组成的杂芳环、6个原子 组成的杂芳环和7个原子组成的杂芳环各自独立地含有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，环Cy为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、二硫环戊烷、二氧环戊烷、 吡咯烷、二氢吡咯、吡唑烷、二氢吡唑、咪唑烷、二氢咪唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、吗啉、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪、硫代吗啉、二氢噻嗪、哌嗪、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、 二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃、二氢噻喃、噁唑烷、二氢噁唑、噻唑烷、二氢噻唑、噻噁烷、 高哌嗪、高哌啶、4H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噻嗪、苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、1,3,5-三嗪或硫代二唑，其中所述环丙烷、环 丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、二硫环戊烷、二氧环戊烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡唑烷、二氢吡唑、咪 唑烷、二氢咪唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、吗啉、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪、硫代 吗啉、二氢噻嗪、哌嗪、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃、二氢噻喃、噁唑烷、二氢噁唑、噻唑烷、二氢噻唑、噻噁烷、高哌嗪、高哌啶、4H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噻嗪、 苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、异噻唑、 吡嗪、哒嗪、1,3,5-三嗪和硫代二唑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代。
在一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-ORb、-NRcRd、 -C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、 C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中 所述C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、 5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-6 个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基 所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷 基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；
或任意2个Rx和与它们相连的原子一起形成C3-6碳环、5-6个原子形成的杂环、C6-10芳环或5-6个原 子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、5-6个原子形成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自 独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、 环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各 自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、 -NH2、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中 所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代， 所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三 氟甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-OH、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、 -C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-OCHF2、-OCF3、 -OCH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、1-丙炔 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6碳环基-CH2-、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗 啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、苯基、苯基-CH2-、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、 噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、 哒嗪基、1,3,5-三嗪基或(5-6个原子组成的杂芳基)-CH2-，其中所述-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、 -CHFCHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、烯丙基、丙 烯基、炔丙基、1-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6碳环基-CH2-、吡咯烷基、吡唑烷基、 咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、苯基、苯基-CH2-、吡 咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基和(5-6个原子组成的杂芳基)-CH2-各自未被取代或被1、2 或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OCF3或-OCH3；
或任意2个Rx和与它们相连的原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡唑烷、 咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、 噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡嗪、哒嗪或1,3,5-三嗪，其中所述环 丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异 噁唑、噁二唑、吡嗪、哒嗪和1,3,5-三嗪各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基 独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙 基、-CF3、-OCF3或-OCH3。
在一些实施方案中，R8、R9和R10各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷 基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或R8、R9和与它们相连的碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、C3-6碳环或5-6个原子组成的 杂环。
在一些实施方案中，R8、R9和R10各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、1-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基；
或R8、R9和与它们相连的碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、环丙烷、环丁烷、环戊烷、 环己烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩或四氢吡喃。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、1-丙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己 基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、 互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E和环Cy具有本发明所述的定义。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物，任选地， 进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
在一些实施方案中，本发明所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在一些实施方案中，本发明所述其他治疗剂为金刚胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他 韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦(Laninamivir)、拉尼米韦辛酸 酯水合物(Laninamivir Octanoate Hydrate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔(Arbidol)、利巴韦林 (Ribavirin)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号为1422050-75-6的药物、吡莫地 韦(Pimodivir)、巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)、流感疫苗(FluMistQuadrivalent、Quadrivalent、或)或它们的组合。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、 治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制 流感病毒的RNA聚合酶。
在另外一些实施方案中，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代 谢产物，药学上可接受的盐和药学上可接受的前药。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含 制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合 物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明还包括其溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发 明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物 的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混 合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
另一方面，本发明所述化合物包括使用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放 射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在 下面作更加具体完整的描述。
详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的 替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明保护范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所 述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应 用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以 在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述， 但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。 本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS 版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至 少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。 例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或 使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象也指灵长类动物(例 如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是 灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、 鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、 豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施 方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。 在另一些实施方案中，“患者”是指人类。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或 多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的 示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都 包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物 中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同 位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的 优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构 体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心， 因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映 异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具 有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分 子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表 示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构 体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学 反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-或 (S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至 少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映 体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反 式-(E)-形式存在。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消 旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可 使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z 构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何 异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光 学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如， 使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles ofAsymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral SeparationTechniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim, Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化 的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变 异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的 互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电 子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶 -4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互 变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。 N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过 酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第 4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)， 其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包 括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物 可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表 征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接 触一段时间所产生的代谢产物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为 我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于， 与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐， 草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如 离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐， 十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐， 庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯 基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等 等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包 含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱 土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化 物和芳香磺酸化物。
术语“前药”代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血 液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发 明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和 氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的 前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker etal.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明 的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子， 子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。
除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式 中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置 取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、 -C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、＝O、＝S、＝NH、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、烷基、 烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、碳环基、碳环 基-亚烷基、杂环基-亚烷基、芳基-亚烷基、杂芳基-亚烷基，其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd具有如本发明 所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“… 各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所 表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括 这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的C1烷 基，C2烷基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基，术语“C1-4烷基”特指独立公开的C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基 和叔丁基)。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷 基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原 子团。在一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子，即C1-8烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有 1-6个碳原子，即C1-6烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷基；在一些实施方 案中，烷基基团含有1-2个碳原子。所述烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)， 异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu， -CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己 基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))， 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)， 2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个碳-碳sp2双键，其中， 所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者 "E"和"Z"的定位。在一些实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子，即C2-8烯基；在一些实施方案中，烯 基基团包含2-6个碳原子，即C2-6烯基；在一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，即C2-4烯基。 烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CH-CH3) 等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个碳-碳sp三键，其中， 所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含 2-8个碳原子，即C2-8炔基；在一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，即C2-6炔基；在一些实施方 案中，炔基基团包含2-4个碳原子，即C2-4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、 炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔 基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即-O-烷基，其中烷基基团具有如本发 明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-12个碳原子，即C1-12烷氧基；在一些实施方案中， 烷氧基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷氧基；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷氧基；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷氧基。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基 (n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基, -OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基, -OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基, -OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧 基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)， 2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷氨基”包括“N-烷氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团 所取代。在一些实施方案中，烷氨基为一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-6烷氨基。 在一些实施方案中，烷氨基为一个或两个C1-4烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-4烷氨基。在一些 实施方案中，烷氨基为一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-3烷氨基。在一些实施方 案中，烷氨基为一个或两个C1-2烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即C1-2烷氨基。合适的烷氨基基团可 以是单烷氨基或二烷氨基，这样的实例包括，但并不限于，甲氨基(N-甲氨基)，乙氨基(N-乙氨基)，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，等等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、 双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基。在一些实施方案中，碳原子 的数量为3-12个，即C3-12碳环基；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个，即C3-10碳环基；在另 一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个，即C3-8碳环基；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-6个， 即C3-6碳环基；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-7个，即C3-7碳环基；在其它一些实施方案中， 碳原子的数量为3-6个，即C3-6碳环基。碳环基基团的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基， 1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环 己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-14个环原子的，单价或多价的非芳香性的饱和单环、双环或三环碳环体系。 在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子，即C3-12环烷基；在一些实施方案中，环烷基包含3-8个 碳原子，即C3-8环烷基；在一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，即C3-6环烷基。环烷基基团的实 例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等。所述环烷基基团任选地被一个 或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”或“芳环”在此处可交换使用，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原 子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个 原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽 基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的 形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷 基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所描述的取代基)。
术语“杂环基”是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中至少有一个环 原子选自杂原子，所述杂原子具有如本发明所述的含义。“杂环基”可以是完全饱和的或包含一个或多个不 饱和度，但一个芳香性环都不能有。术语“杂环基”、“杂环的”和“杂环”在此处可交换使用。在一些实施方案中，杂环基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的3-10个环原子组成的杂环基，即3-10 个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的 3-8个环原子组成的杂环基，即3-8个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为包含1，2，3或4 个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个环原子组成的杂环基，即5-8个原子组成的杂环基；在一些实施 方案中，杂环基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的3-6个环原子组成的杂环基，即3-6 个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的 5-6个环原子组成的杂环基，即5-6个原子组成的杂环基。
除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以 任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于： 环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，二氢吡咯基(2-吡咯啉基，3-吡咯啉基)， 二氢吡唑基，吡唑烷基，二氢咪唑基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基， 1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基， 四氢吡啶基，二氢吡啶基，吗啉基，二氢噁嗪基，硫代吗啉基，二氢噻嗪基，哌嗪基，噁唑烷基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪，3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪，4H-1,4- 噁嗪，4H-1,4-噻嗪，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5- 氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代-1,3-二氧 戊环基，2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基，呋喃-酮基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5- 二氧代哌啶基，嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-10个环原子，或5-8个环原子，或5-6个环原子的单价或多价的的单环、双 环或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子，所述杂原子具有 本发明所述的定义。术语“杂芳基”、“杂芳环”或“杂芳族化合物”在此可交换使用。当杂芳基基团存在-CH2- 基团时，所述-CH2-基团可任选的被-C(＝O)-替代。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立 选自O，S和N的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基，即5-10个原子组成的杂芳基。在一些实施方案 中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个环原子组成的杂芳基，即5-8个 原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基，即5-6个原子组成的杂芳基。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基，3-呋喃基)，咪唑基(如N-咪唑基，2-咪 唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，异噁唑基(如3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基)，噁唑基(如2-噁唑基， 4-噁唑基，5-噁唑基)，吡咯基(如N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4- 吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(如3-哒嗪基)，噻唑基(如2-噻唑基，4- 噻唑基，5-噻唑基)，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三 唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，噻吩基(如2-噻吩基，3-噻吩基)，吡唑基(如，2-吡唑基，3-吡唑 基)，异噻唑基，噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基)，硫代二 唑基(如1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基)，吡嗪基，1,3,5-三嗪基,呋喃酮基；也包括以下的双环基团，但绝不限于双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、 嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹 啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异 喹啉基、苯并呋喃酮基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“m个原子组成的”，其中m是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子 的数目是m。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而萘基是10个原子组成的芳基基团。
术语“D”是指氘代，即2H。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“亚烷基”表示从饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明， 亚烷基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲 基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“环烷基-亚烷基”、“碳环基-亚烷基”、“杂环基-亚烷基”、“芳基-亚烷基”、“杂芳基-亚烷基”表示环 烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基通过-亚烷基-与分子其余部分相连，其中烷基、环烷基、碳环基、 杂环基、芳基和杂芳基基团均具有如本发明所述的含义，如苄基(-CH2-Ph)。所述“环烷基-亚烷基”、“碳 环基-亚烷基”、“杂环基-亚烷基”、“芳基-亚烷基”、“杂芳基-亚烷基”基团任选地被一个或多个本发明所描 述的取代基所取代。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应， 例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机 构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
本发明所使用的术语“抑制流感病毒的复制”包括减少病毒复制的量(例如，减少至少10％)和完全阻 止病毒复制(即，100％减少病毒复制的量)。在一些实施方案中，流感病毒复制被抑制至少50％、至少65％、 至少75％、至少85％、至少90％或至少95％。
术语“有效量”指本发明化合物引起预期生物反应的量。在本发明中，预期生物反应是抑制流感病毒复 制，减少流感病毒的量或减轻或改善流感病毒感染的严重程度、持续时间、进展或发作，防止流感病毒感 染蔓延，防止流感病毒感染相关症状的复发、演变、发作或进展，或增强或提高使用的另一种抗流感感染疗法的预防或治疗作用。向受治疗者施用的化合物的确切量将取决于施用模式、感染的类型和严重程度和 受治疗者的特征，例如健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它 因素确定适当剂量。当与其它抗病毒剂联合施用时，例如与抗流感药物联合施用时，第二种试剂的“有效 量”将取决于所用药物的类型。已知经核准试剂的适合剂量并且技术人员可根据受治疗者的病状、治疗病状的类型和使用的本发明所述化合物的量进行调节。在未明确指出量的情况下，应采取有效量。例如，可 按约0.01-100 mg/体重/天的剂量范围向受治疗者施用本发明所述化合物做治疗性或预防性治疗。
如本发明所使用的术语“治疗”指治疗性和预防性治疗。例如，治疗性治疗包括由于施用一种或多种疗 法(例如，一种或多种治疗剂(例如本发明的化合物和组合物)减轻或改善流感病毒介导的病状的进展、 严重程度和/或持续时间，或改善流感病毒介导的病状的一种或多种症状(特别地，一种或多种可辨症状)。 在特定实施方案中，治疗性治疗包括改善流感病毒介导的病状的至少一个可测量物理参数。在其它实施方案中，治疗性治疗包括通过(例如)稳定可辨症状在物理上或通过(例如)稳定物理参数在生理上或二者抑 制流感病毒介导的病状的进展。在其它实施方案中，治疗性治疗包括减轻或稳定流感病毒介导的感染。可 在社区中使用抗病毒药物以治疗已经患流感的人以减少症状的严重程度并减少他们生病的天数。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能 性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适 的氨基保护基团包括但不限于乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯磺酰基(Ts)，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧 羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保 护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅 烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等 等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；andP.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本发明提供一类作为 流感病毒的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以用于预防、处理、治疗或 减轻患者病毒感染疾病。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅具有更好的药理活性，还具有更低的毒性，更优良的体内药代动力学性质和体内药效学性质，以及较好的肝微粒体稳定性。因此，本发明 提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、 氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E和环Cy具有如本发明所述的定义，其中，本发明化 合物不包括以下化合物：
在一些实施方案中，E为CR10、C或N，其中所述R10具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、 C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、1-丙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己 基。
在一些实施方案中，R8、R9和R10各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或R8、R9和与它们相连的碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、C3-6碳环或5-6个原子组成 的杂环。
在一些实施方案中，R8、R9和R10各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷 基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
或R8、R9和与它们相连的碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、C3-6碳环或5-6个原子组成 的杂环。
在一些实施方案中，R8、R9和R10各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-OCH3、-OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、1-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基或1,3,5-三嗪基；
或R8、R9和与它们相连的碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝S)-、环丙烷、环丁烷、环戊烷、 环己烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩或四氢吡喃。
在一些实施方案中，环Cy为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-8个原子组成的杂芳环， 其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或 被1、2、3或4个Rx所取代；所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地含有1、2、 3或4个独立选自N、O或S的杂原子，所述Rx具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，环Cy为C3-7碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的 杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳环、6个原子组成的杂芳环或7个原子组成的杂芳环，其中所述C3-7碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳 环、6个原子组成的杂芳环和7个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代； 所述5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的杂环、5个原子组成的杂芳环、6个原子 组成的杂芳环和7个原子组成的杂芳环各自独立地含有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子，所 述Rx具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，环Cy为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、二硫环戊烷、二氧环戊烷、 吡咯烷、二氢吡咯、吡唑烷、二氢吡唑、咪唑烷、二氢咪唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、吗啉、3,4-二 氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪、硫代吗啉、二氢噻嗪、哌嗪、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃、二氢噻喃、噁唑烷、二氢噁唑、噻唑烷、二氢噻唑、噻噁烷、 高哌嗪、高哌啶、4H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噻嗪、苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、 三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、1,3,5-三嗪或硫代二唑，其中所述环丙烷、环 丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、二硫环戊烷、二氧环戊烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡唑烷、二氢吡唑、咪 唑烷、二氢咪唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、吗啉、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪、硫代 吗啉、二氢噻嗪、哌嗪、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃、二氢噻喃、噁唑烷、二氢噁唑、噻唑烷、二氢噻唑、噻噁烷、高哌嗪、高哌啶、4H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噻嗪、 苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、异噻唑、 吡嗪、哒嗪、1,3,5-三嗪和硫代二唑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代，所述Rx具有本发 明所述的定义。
在一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-ORb、-NRcRd、 -C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、 C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中 所述C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、 3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6 个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基 所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
或任意2个Rx和与它们相连的原子一起形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原 子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自 独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基。
在一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-ORb、-NRcRd、 -C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、 C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中 所述C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、 5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-6 个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基 所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷 基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；
或任意2个Rx和与它们相连的原子一起形成C3-6碳环、5-6个原子形成的杂环、C6-10芳环或5-6个原 子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、5-6个原子形成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自 独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝N、 -CN、-OH、-NH2、-COOH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基。
在一些实施方案中，各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-OH、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、 -C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-OCHF2、-OCF3、 -OCH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、1-丙炔 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6碳环基-CH2-、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗 啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、苯基、苯基-CH2-、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、 噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、 哒嗪基、1,3,5-三嗪基或(5-6个原子组成的杂芳基)-CH2-，其中所述-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、 -CHFCHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、烯丙基、丙 烯基、炔丙基、1-丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6碳环基-CH2-、吡咯烷基、吡唑烷基、 咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、苯基、苯基-CH2-、吡 咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基和(5-6个原子组成的杂芳基)-CH2-各自未被取代或被1、2 或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OCF3或-OCH3；
或任意2个Rx和与它们相连的原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡唑烷、 咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、 噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡嗪、哒嗪或1,3,5-三嗪，其中所述环 丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、苯、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异 噁唑、噁二唑、吡嗪、哒嗪和1,3,5-三嗪各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基 独立地选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、＝S、＝NH、-CN、-OH、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙 基、-CF3、-OCF3或-OCH3。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷 基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或 被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中 所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代， 所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基或C1-6烷氨基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷 基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或 被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中 所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代， 所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧 基或C1-4烷氨基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、 环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各 自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、 -NH2、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中 所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代， 所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三 氟甲基或甲氧基。
在另一些实施方案中，本发明涉及一种式(II)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧 化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、E和环Cy具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、 溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，但绝不限于这些化合物：
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种其它治疗剂。
在另外一些实施方案中，所述其它治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的其他治疗剂是金刚胺(Amantadine)、 金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米 韦(Laninamivir)、拉尼米韦辛酸酯水合物(Laninamivir Octanoate Hydrate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比 多尔(Arbidol)、利巴韦林(Ribavirin)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号为 1422050-75-6的药物、吡莫地韦(Pimodivir)、巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)、流感疫苗(FluMistQuadrivalent、Quadrivalent、或)或它们的组合。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、 治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另一些实施方案中，所述流感病毒为流感病毒A。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述 药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在另外一些实施方案中，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者流感病毒感染性 疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)或式(II)所代表 的化合物与至少一种药学上可接受的辅剂结合所需的有效治疗量。
本发明同样包含治疗或减轻患者流感病毒感染性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I) 或式(II)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物， 代谢产物，药学上可接受的盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理 学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或式(II)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离 的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包括式(I)或式(II)所示的化合物或其立体异构体、异构体的外消 旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接 受的辅剂，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药物组合物包含有效量的至少 一种药学上可接受的辅剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者流感病毒感染性疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受 的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需 要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅剂，这些像本发明所 应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂， 乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂 和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的 生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发 明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的辅剂的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、 血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植 物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、 硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂 (例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二 醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、 褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性 滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香 剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据疾病的严重程度经口、直肠、肠胃外、 脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活 性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙 醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤 其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨 聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。 无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如 1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的辅剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油 脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通 过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注 射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过 使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现，因为化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解 速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。或者，通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注 射的储存形式，根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物 可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型 乳剂中制备可注射的储存制剂。
经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性辅剂，例如可可油、 聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述辅剂在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内 融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰 性的药学上可接受的辅剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯 胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸 盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单 硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等辅剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中 的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒 的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
活性化合物也可呈现具有一种或多种上述辅剂的微密封形式。在这种固体剂型中，活性化合物可能混 有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的 物质，例如压片润滑剂和其它压片辅剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的 包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、 吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲 剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收 促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或 凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的 组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、 鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适 合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采 用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些 油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包 括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接 受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合 物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。 为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂 制备这些药物组合物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局 部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。
以直肠栓剂制剂(见上文)或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴 片。
对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种辅剂中的活性组分的适合药膏。 适于局部滴施本发明的化合物的辅剂包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚 氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的辅剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的辅剂包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯 60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的 微粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为 药膏，例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并 且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或 分散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的 物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单 位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供的上述化合物和药物组合物可制备用于预防、治疗或减轻患者病毒感染性疾病的药品，优 选地，所述病毒感染为流感病毒感染。
本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备流感病毒RNA聚合酶抑制剂类药物中的用途，其中， 所述RNA聚合酶抑制剂为帽依赖性核酸内切酶。
本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由病毒引起的感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患 者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物，其中所述病毒为流感病毒。并且，本发明提供的上述化合物 或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、 具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通 过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
综上所述，本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂。本发明 的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性 的流感病毒突变株。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物 和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上 可接受的衍生物。
一般合成过程
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的 方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基 的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合 物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例 证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或 已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，J&K Scientific Ltd.，使用时都没 有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学 试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙 化学试剂有限公司，青岛海洋化工厂，北京偶合科技有限公司，上海特伯化学科技有限公司和韶远科技(上 海)有限公司购买得到。
无水四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过 氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上 合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13、 DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。 当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet， 多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶 合常数，用J表示，单位为赫兹(Hz)。
低分辨率质谱(MS)数据的测试条件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18, 2.1×30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲 酸的H2O)中的比例)，在210nm/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型 高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
生物测定试验中分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动 采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离源(ESI)的AB Sciex 4000三重四极杆质谱仪。定量分析在MRM模式下 进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
分析使用Waters Xbridge-C18，2.1×30mm，3.5μm柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.5％甲 酸水溶液(A)和乙腈：异丙醇(v/v＝2:1)混合溶液(B)。流速为0.5mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 20％
1.0min 90％
1.8min 90％
1.83min 20％
2.2min 20％
2.3min 90％
3.0min 90％
3.01min 20％
4.0min 终止
下面简写词的使用贯穿本发明：
Bn：苄基,苯甲基；CDCl3：氘代氯仿；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜；THF：四氢呋喃；NaBH4：硼氢化钠；
PPA：多聚磷酸；T3P：1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)；
mmol,mmoL：毫摩尔；mL,ml：毫升；μL：微升；
g：克；N,M,mol/L：摩尔每升；mass％： 质量百分比。
一般合成方法
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，R1、R2、R3、R4、R8、R9、E和环 Cy具有如本发明的定义，Rj为C1-6烷基；进一步地，各R1、R2、R3和R4独立地优选为H、F、Cl、Br或 I，Rj优选为甲基或乙基。
合成方案1
式(6-a)所示中间体可以通过合成方案1中所描述的方法制备得到，其中，E1为-CH＝、-NH-或-CHR10-， 其中R10具有如本发明的定义。首先，化合物(1-a)与化合物(2-a)反应得到化合物(3-a)。化合物(3-a)在碱性 条件下水解得到化合物(4-a)；化合物(4-a)在多聚磷酸(PPA)作用下关环生成化合物(5-a)；化合物(5-a)在硼 氢化钠作用下生成中间体(6- a)。
合成方案2
式(9-a)所示化合物以通过合成方案2中所描述的方法制备得到。首先，化合物(6- a)与化合物(7-a)在1- 丙基磷酸酐等缩合剂存在的条件下发生反应，得到化合物(8-a)。化合物(8-a)脱除羟基上的保护基Bn，得到 式(9-a)所示化合物。式(9-a)所示化合物可通过手性制备方法如制备色谱分离得到对应的立体异构体。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
制备实施例
在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。
实施例1：化合物(1-1)和化合物(1-2)的合成
步骤1)化合物(1-A)的合成
标题化合物参考专利申请WO 2017221869中公开的合成方法制备得到。
步骤2)化合物(1-B)的合成
将氯化亚铜(146mg,1.48mmol)和叔丁醇钠(1.76g,17.80mmol)混合于DMF(20mL)中，然后向其中 加入苯并噻唑(2.00g,14.80mmol)，置于氧气氛围中，室温下搅拌过夜。停止反应，向反应液中加入水(20 mL)，然后用乙酸乙酯(25mL)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化 合物为黄色固体(300mg,13.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.16(s,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H), 7.29(d,J＝6.7Hz,1H),7.22(d,3(d,本发明化。
步骤3)化合物(1-C)的合成
将化合物(1-B)(100mg,0.66mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，再向其中加入氢化钠(30mg, 0.75mmol,60mass％)，置于室温下搅拌20分钟，然后取2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(195mg,0.69mmol) 加入其中，置于55℃下继续搅拌反应过夜。停止反应，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油 醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为乳白色固体(66mg,29％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.08 (m,4H),5.69(s,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4)化合物(1-D)的合成
将化合物(1-C)(78mg,0.22mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)以及甲醇(4mL)中，再将氢氧化钠(35mg, 0.90mmol)的水(1mL)溶液加入其中，置于室温下搅拌过夜。停止反应，向反应液中加入水(20mL)，然 后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化 合物为淡黄色固体(61mg,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:320.0[M+H]+。
步骤5)化合物(1-E)的合成
将化合物(1-D)(2.03g,6.23mmol)置于多聚磷酸(30mL)中，升温至100℃，然后反应过夜。停止反应， 向反应液中缓慢加入水(30mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，再加甲醇(20mL) 完全溶解萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物为类白色固体，无需纯化直接用于下 一步反应。
步骤6)化合物(1-F)的合成
将上一步所得粗产物(1-E)(1.89g,6.23mmol)溶于THF(25mL)和甲醇(25mL)中，冷却至0℃，分批加 入硼氢化钠(565mg,14.30mmol)，加完后在0℃继续反应5分钟，然后再转移至室温下反应1小时，加入 饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得到标题化合物为白色固体(1.35g,71％)。MS(ESI, pos.ion)m/z:306.0[M+H]+。
步骤7)化合物(1-G)的合成
将化合物(1-F)(2.24g,7.34mmol)和化合物(1-A)(2.59g,8.07mmol)混合于乙酸乙酯(20mL)中，所得溶液 转移至封管中，再向其中加入T3P(12.00mL,22.00mmol,1.67mol/L)，置于110℃中加热反应过夜；停止反 应，将反应液滴加至冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和碳酸氢 钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为 二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(1.96g,44％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:615.2[M+H]+。
步骤8)化合物(1-1)和化合物(1-2)的合成
将化合物(1-G)(1.96g,3.19mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，加入无水氯化锂(1.35 g,31.90mmol)，氮气保护下升温至100℃反应过夜，加入水(10mL)，然后用1M稀盐酸调节pH至6左右， 用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，分 别得到标题化合物1-1为淡黄色固体化合物(211mg,13％)，标题化合物1-2为淡黄色固体化合物(237 mg,14.2％)。
化合物(1-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:525.1023[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.01– 6.90(m,1H),6.77–6.60(m,2H),6.17(d,J＝14.5Hz,1H),5.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.70(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.58(d,J＝9.1Hz,1H),3.94(d,J＝10.6Hz,1H),3.84(d,J＝11.7Hz,1H),3.67–3.57(m,1H), 3.50(t,J＝11.2Hz,1H),3.13–2.97(m,1H).
化合物(1-2)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:525.1026[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.58(d,J＝6.6Hz,1H),7.28(s,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.71– 6.51(m,2H),6.20(d,J＝14.1Hz,1H),5.88(d,J＝6.7Hz,1H),5.45–5.19(m,2H),4.70(d,J＝12.1Hz,1H), 4.58(d,J＝7.5Hz,1H),3.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(d,J＝8.3Hz,1H),3.63–3.44(m,2H),2.99(s,1H).
实施例2：化合物(2-1)和化合物(2-2)的合成
步骤1)化合物(2-A)的合成
分别称量2-氨基苯硫酚(1.08g,8.63mmol)和三乙胺(6.10mL,43.00mmol)混合在THF(20mL)中，再 称量1,2-二溴乙烷(0.74mL,8.60mmol)加入其中，氮气保护下升温至50℃加热反应约2小时。停止反应， 将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标 题化合物为油状液体(610mg,47％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:152.0[M+H]+。
步骤2)化合物(2-B)的合成
称量化合物(2-A)(4.80g,31.70mmol)溶解于DMF(30mL)中，置于0℃下搅拌，将氢化钠(1.40g,35.00 mmol)缓慢加入其中，15分钟后，加入2-(溴甲基)-3,4-二氟-苯甲酸乙酯(8.86g,31.70mmol)，继续搅拌5 分钟左右，转移到室温下继续反应过夜。停止反应，将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3) 萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(5.57g,50.2％)。MS (ESI,pos.ion)m/z:349.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.53(ddd,J＝8.2,4.9,1.5Hz,1H),7.17(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),7.09(dd, J＝7.7,1.2Hz,1H),7.05–6.99(m,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(t,J＝7.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.27– 4.18(m,2H),3.37–3.27(m,2H),2.99(dd,J＝6.3,4.4Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3)化合物(2-C)的合成
将化合物(2-B)(5.57g,15.90mmol)溶解于乙醇(30mL)中，再将氢氧化钠(2.55g,63.80mmol)的水(6 mL)溶液加入到其中，置于室温下反应约1小时。停止反应，用1N稀盐酸调节反应液pH值至酸性，然 后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为淡黄 色固体(5.00g,97.6％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:320.2[M-H]-。
步骤4)化合物(2-D)的合成
将化合物(2-C)(245mg,0.76mmol)溶解于氯苯(2mL)中，再称量PPA(30.00g,257.10mmol,84mass％) 加入其中，氮气保护下置于120℃中加热反应约2.5小时。停止反应，将反应液加入到冰水(15mL)中，用 乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到黄色固体为标题化合物 (69mg,29.83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.18(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.37 (dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.21(dt,J＝17.1,8.5Hz,1H),6.86(t,J＝7.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.96(t,J＝5.8Hz, 2H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H).
步骤5)化合物(2-E)的合成
将化合物(2-D)(460mg,1.52mmol)溶解于MeOH(5mL)以及THF(5mL)中，置于室温下搅拌，然 后称量硼氢化钠(119mg,3.02mmol)加入其中，置于室温下搅拌反应约20分钟。停止反应。向其中加入 饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为浅黄色固体(460mg,99.34％)，无需纯化直接用于下一步 反应。
步骤6)化合物(2-F)的合成
分别称量化合物(2-E)(437mg,1.43mmol)和化合物(1-A)(515mg,1.57mmol)混合于乙酸乙酯(30 mL)中，再向其中加入T3P乙酸乙酯溶液(0.94mL,1.57mmol,1.67mol/L)，置于60℃中加热反应约6小 时。停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取， 合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶 柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合物为黄褐色固体(420mg,47.73％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:614.9[M+H]+。
步骤7)化合物(2-1)和化合物(2-2)的合成
将化合物(2-F)(380mg,0.62mmol)和氯化锂(78mg,1.86mmol)混合于DMAc(3mL)中，氮气保护下 升温至110℃反应约3小时。将反应液加入到水(10mL)中，然后用0.5M盐酸溶液调节pH值至弱酸性， 搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫 酸钠干燥,，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v) ＝12/13)分离纯化，得到标题化合物(2-1)为淡黄色固体(45mg,14％)，标题化合物(2-2)为淡黄色固体 (90mg,28％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:523.4[M-H]-。
化合物(2-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:525.1247[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.16(dd,J＝16.2,8.3Hz,3H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(t,J＝7.6Hz, 1H),6.31(d,J＝7.3Hz,1H),5.90(d,J＝7.4Hz,1H),5.41(d,J＝14.9Hz,1H),5.16(s,1H),4.65(d,J＝13.1 Hz,1H),4.45(t,J＝11.0Hz,2H),3.83(dd,J＝24.2,10.8Hz,2H),3.64–3.36(m,4H),3.24–3.14(m,1H), 2.94(ddd,J＝13.7,12.4,9.1Hz,2H).
化合物(2-2)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:525.1395[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),6.87 (dd,J＝14.3,6.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.59–6.52(m,1H),5.99(d,J＝7.5Hz,1H),5.16(d,J＝ 15.5Hz,1H),5.10(s,1H),4.77(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),4.65(d,J＝12.6Hz,1H),4.48(d,J＝15.6Hz,1H), 3.90(dd,J＝10.9,2.5Hz,1H),3.82(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),3.59(dt,J＝17.5,7.3Hz,2H),3.50–3.42(m, 2H),3.24–3.16(m,1H),3.08–2.95(m,2H).
实施例3：化合物(3-1)和化合物(3-2)的合成
步骤1)化合物(3-A)的合成
将2-氨基苯酚(10g,91.63mmol)和DMF(50mL)加入到单口瓶中，冷却至0℃，缓慢加入氢化钠 (3.85g,96.3mmol)，0℃反应30min。滴加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(12.34mL,96.24mmol)，15min后升 温至室温反应2h，再升温至90℃反应3h。加水(200mL)，用EA(250mL×2)萃取，合并有机相，有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分 离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)纯化，得粉色固体(8.5g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H), 7.23–7.13(m,3H),7.11–7.05(m,1H).
步骤2)化合物(3-B)的合成
将化合物(3-A)(3.8g,21mmol)和DMF(50mL)加入到单口瓶中，缓慢加入氢化钠(1.1g,28mmol)， 室温反应30min，然后滴加2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(6.3g,23mmol)，室温反应4.5h，再向反应液 中加水(50mL)，用EA(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无 水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)， 得到黄色固体(1.5g,19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(ddd,J＝8.6,5.1,1.6Hz,1H),7.22–7.06(m, 5H),5.81(s,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3)化合物(3-C)的合成
将化合物(3-B)(100mg,0.26mmol)、THF(2mL)和硼烷(0.78mL,0.78mmol)加入到单口瓶中，室 温搅拌20min后升温至70℃反应3.5h，向反应液中加入甲醇(2mL)，淬灭反应，将反应液浓缩，所得 残留物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得到淡黄色油状物(39mg,40.48％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(ddd,J＝8.5,4.9,1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),7.04–6.98(m, 1H),6.98–6.92(m,2H),6.88–6.81(m,1H),4.78(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.33(t,J＝6.3Hz,2H),1.27 (t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4)化合物(3-D)的合成
将化合物(3-C)(2g,5.42mmol)、THF(20mL)、MeOH(5mL)、水(5mL)和NaOH(433mg,10.826 mmol,100mass％)加入到单口瓶中，升温至50℃反应2h。将有机相浓缩后，用2M的盐酸调pH至5 左右，用EA萃取(10mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，有机相无水硫 酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，得到淡黄色固体(1.8g,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:342.0[M+H]+。
步骤5)化合物(3-E)的合成
将化合物(3-D)(55mg,0.16mmol)、DCM(2mL)、DMF(0.025mL)和氯化亚砜(0.025mL,0.34mmol) 加入到单口瓶中，40℃反应3h。将反应液浓缩后备用。将氯化铝(64mg,0.48mmol)，DCM(2mL)加入 到单口瓶中，滴加上述浓缩后的备用溶液中，室温反应过夜。向反应液中加水(10mL)，用DCM萃取(10 mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸 乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得到黄色固体(7mg,13.44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝8.2,1.1Hz, 1H),7.60–7.50(m,1H),7.21(dd,J＝17.4,8.4Hz,2H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.80(t,J＝6.3Hz, 2H)
步骤6)化合物(3-F)的合成
将化合物(3-E)(20mg,0.06mmol)、DCM(1mL)和MeOH(0.2mL)加入到单口瓶中，加入硼氢化钠 (5mg,0.13mmol)，室温反应30min。向反应液中加水(5mL)，用DCM萃取(5mL×2)，合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得淡黄色油状物(20mg,99.35％)。
步骤7)化合物(3-G)的合成
将化合物(3-F)(148.5mg,0.46mmol)、化合物(1-A)(164mg,0.5mmol)、T3P(0.82mL,1.4mmol)和 EA(13mL)加入到微波管中，微波110℃反应1h。向反应液中加水(20mL)，用EA萃取(10mL×2)， 合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇 (v/v)＝15/1)纯化，得到淡黄色固体(170mg,58.68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:635.1[M+H]+。
步骤8)化合物(3-1)和化合物(3-2)的合成
将化合物(3-G)(170mg,0.27mmol)、DMAc(2mL)和氯化锂(114mg,2.69mmol)加入至单口瓶中， 反应混合物升温至100℃反应2h。向反应液中加水(10mL)，用2M的盐酸溶液调pH值至6左右，用 EA(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液 浓缩后，所得残留物经LUNA制备柱纯化(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)，得到标题 化合物为橙色固体(化合物(8-1):40mg,27.43％；化合物(8-2):52mg,35.66％)
化合物(3-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:545.1446[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.05(m,1H),6.95(dt,J＝22.0,7.8Hz,3H),6.60(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H), 6.51(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝7.7Hz,1H),5.58(d,J＝14.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.72(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),4.67(d,J＝12.1Hz,1H),4.48(d,J＝15.1Hz,1H),3.97(dd,J＝10.8,2.5Hz,1H),3.83(dd,J＝11.8,2.8 Hz,1H),3.75–3.66(m,1H),3.54(t,J＝10.4Hz,1H),3.44(dt,J＝22.3,12.6Hz,2H),3.00(dd,J＝17.7,7.5Hz,1H).
化合物(3-2)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:545.1446[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H), 6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.60(t,J＝7.9Hz,1H),6.30(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝ 15.1Hz,1H),5.21(s,1H),4.66(d,J＝13.4Hz,1H),4.53–4.46(m,1H),4.42(d,J＝15.1Hz,1H),3.88(d,J＝ 10.9Hz,1H),3.84–3.76(m,1H),3.75–3.66(m,1H),3.61–3.52(m,1H),3.44(dd,J＝26.1,13.7Hz,2H), 3.02–2.92(m,1H).
实施例4:化合物(4-1)和化合物(4-2)的合成
步骤1)化合物(4-A)的合成
将吲哚-2-酮(10.23g,76.83mmol)和LiCl(10.75g,253.60mmol)混合于THF(60mL)中，置于-78℃ 下搅拌，然后量取n-BuLi(61mL,150mmol,2.5mol/L)缓慢滴加到上述反应液中，并在该温度下继续搅拌 反应约1小时。然后加入碘甲烷(10.10mL,161mmol)，在该温度下继续搅拌反应约20分钟，然后转移到 室温下继续搅拌反应过夜。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并 有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸铵干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝5/1) 分离提纯，得到标题化合物为白色固体(2.38g,19.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:162.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)8.91(s,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),1.43(s,6H).
步骤2)化合物(4-B)的合成
将化合物(4-A)(2.25g,14.00mmol)、2-溴甲基-3,4-二氟苯甲酸乙酯(4.09g,14.70mmol)和K2CO3(3.86g,27.9mmol)混合于DMF(30mL)中，置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到水(15 mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝5/1)分离提纯，得到标题化合物为浅黄色固 体(3.65g,72.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:360.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(ddd,J＝ 8.6,4.9,1.4Hz,1H),7.23–7.18(m,1H),7.17–7.11(m,2H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H), 5.45(s,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.40(s,6H).
步骤3)化合物(4-C)的合成
将化合物(4-B)(3.24g,9.02mmol)和劳森试剂(2.26g,5.42mmol)混合于甲苯(50mL)中，氮气保 护，置于100℃油浴锅中加热反应过夜。停止反应，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝4/1) 法分离提纯得到黄色油状液体为标题化合物(3.24g,95.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:376.1[M+H]+；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.76(ddd,J＝8.7,5.0,1.8Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.23(td,J＝7.7,1.2Hz,1H), 7.20–7.11(m,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.51–1.39(m,9H).
步骤4)化合物(4-D)的合成
将化合物(4-C)(3.24g,8.63mmol)溶解于乙醇(30mL)中，再加入氢氧化钠(690mg,17.30mmol) 的水(6mL)溶液。反应混合物置于室温下进行反应约1小时。停止反应，用1M稀盐酸调节PH约为5， 然后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝1/1)分离提纯，，得到淡黄色固体为标题化合物(2.50g,83.4％)。 MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M-H]-。
步骤5)化合物(4-E)的合成
将化合物(4-D)(1.38g,3.97mmol)溶于PPA(3mL,84mass％)和氯苯(3mL)中，置于140℃油浴 锅中加热反应过夜。停止反应，向反应液中加入冰水(15mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并 有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v) ＝15/1)分离提纯，得到产物为黄色固体(1.10g,84.1％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.99(d,J＝8.0 Hz,1H),7.61–7.55(m,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),5.71(s,2H),1.50(s,6H).
步骤6)化合物(4-F)的合成
将化合物(4-E)(1.11g,3.37mmol)溶解于MeOH(5mL)和THF(5mL)中，置于室温下及搅拌下加 入硼氢化钠(266mg,6.75mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应约20分钟。停止反应，向其中加入饱和 氯化铵溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水 硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为浅黄色固体，直接用于下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:332.0 [M+H]+。
步骤7)化合物(4-G)的合成
将化合物(4-F)(500mg,1.51mmol)和化合物(1-A)(543mg,1.66mmol)混合于乙酸乙酯(30mL)中， 再向其中加入T3P(5.42mL,9.05mmol,1.67mol/L)，置于110℃油浴锅中封管加热反应约2小时。停止反 应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机 相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v) ＝15/1)分离提纯，得到标题化合物为黄褐色固体(371mg,38％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:641.2[M+H]+。
步骤8)化合物(4-1)和化合物(4-2)的合成
将化合物(4-G)(344mg,0.54mmol)和氯化锂(227mg,5.37mmol)混合于DMAc(3mL)中，氮气保 护，并置于110℃条件下进行搅拌反应约3小时。将反应液加水(10mL)淬灭反应，然后用0.5MHCl 加入其中，使得反应呈弱酸性，搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙 酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，得到标题化合物(4-1)为淡黄色固体(48mg,16％)；化合物(4-2)为 淡黄色固体(18mg,6％)。
化合物(4-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:551.1561[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.58–7.43(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H), 6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝15.0Hz,1H),5.80(s,1H),5.73(s,1H),5.58(d,J＝14.8Hz,1H),5.44(d,J ＝7.5Hz,1H),4.47(d,J＝11.1Hz,2H),3.94(d,J＝8.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.09–3.01(m,1H),1.41(s,3H), 1.27(s,3H).
化合物(4-2)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:551.1553[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.38–7.14(m,3H),6.87–6.70(m,2H),6.62(d,J ＝14.8Hz,1H),5.60(d,J＝13.1Hz,1H),5.47(s,1H),5.35–5.23(m,1H),4.49(s,1H),4.28(d,J＝9.0Hz,1H), 3.95–3.85(m,1H),3.71–3.59(m,2H),3.23(m,2H),1.25(d,J＝13.8Hz,6H).
实施例5：化合物(5-1)和化合物(5-2)的合成
步骤1)化合物(5-A)的合成
将化合物2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.5g,10mmol)和DMF(20mL)加入到单口瓶中，冰浴下缓 慢加入氢化钠(600mg,15mmol)，搅拌20min后，滴加2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(3.4g,12mmol)， 室温反应2h。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用用饱和 氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗 脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.64g,76％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.67(ddd,J＝8.6,5.0,1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝16.6,8.8Hz,1H),7.02–6.87(m,4H),5.68(s,2H), 4.62(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2)化合物(5-B)的合成
将化合物化合物(5-A)(2.55g,7.34mmol)加入到单口瓶中，然后加入四氢呋喃(20mL)和甲醇(10 mL)，室温下滴加2M的氢氧化钠溶液(7.5mL)，室温反应1h。减压旋掉有机溶剂，残留物加水(20mL) 稀释，用4M的盐酸调pH值至4左右，然后用EA(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠 水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(2.33g, 99.4％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:318.1[M-H]-。
步骤3)化合物(5-C)的合成
将化合物化合物(5-B)(1g,3.13mmol)加入至单口瓶中，然后加入PPA(15mL)，升温至120℃反应2 h。将反应冷却至室温后，向反应液中加冰水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(778mg,82.48％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.6,4.7,1.6Hz,1H),7.30–7.17(m,3H),5.22 (s,2H),4.60(s,2H).
步骤4)化合物(5-D)的合成
将化合物化合物(5-C)(937mg,3.11mmol)加入到单口瓶中，加入THF(10mL)和MeOH(1mL)，缓 慢加入硼氢化钠(180mg,4.661mmol)，室温反应15min。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，然后 用EA萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(938mg,99.41％)。
步骤5)化合物(5-E)的合成
将化合物化合物(5-D)(880mg,2.90mmol)、化合物(1-A)(522mg,1.595mmol)加入到微波管中，然 后加入乙酸乙酯(34mL)和1-丙基磷酸酐(5.18mL,8.7mmol)，反应混合物于微波110℃反应40min。向 反应液中加水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1) 纯化，得到标题化合物为棕色固体(670mg,37.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:613.2[M+H]+。
步骤6)化合物(5-1)和化合物(5-2)的合成
将化合物(5-E)(450mg,0.7346mmol)和氯化锂(311mg,7.337mmol)加入至单口瓶中，再加入N,N- 二乙基乙酰胺(5mL)，氮气保护，升温至100℃反应6h，加水(20mL)，用1M稀盐酸调节pH至6左右， 用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱纯化(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)， 得到标题化合物为橙色固体(化合物(5-1)：30mg,7.8％；化合物(5-1):35mg,9.12％)。
化合物(5-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:523.1414[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝7.1Hz,1H),7.15–7.04(m,2H),6.98(dd,J＝16.2,8.1Hz,1H),6.61 (s,1H),6.45(d,J＝7.5Hz,1H),6.33(d,J＝14.3Hz,1H),5.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(s,1H),5.13(d,J＝14.2 Hz,1H),4.75(d,J＝15.3Hz,1H),4.72–4.61(m,2H),4.38(d,J＝15.3Hz,1H),3.95(d,J＝10.6Hz,1H),3.83 (d,J＝11.5Hz,1H),3.58–3.51(m,1H),3.50–3.43(m,1H),3.03–2.96(m,1H).
化合物(5-2)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:523.1446[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.21(m,1H),7.11(dd,J＝8.0,3.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(t,J＝ 7.9Hz,1H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),6.35(d,J＝7.7Hz,1H),6.29(d,J＝14.4Hz,1H),5.82(d,J＝7.7Hz,1H), 5.31(s,1H),5.23(d,J＝14.3Hz,1H),4.69(d,J＝15.3Hz,1H),4.66(d,J＝13.5Hz,1H),4.40(dd,J＝9.8,2.7 Hz,1H),4.37(d,J＝15.3Hz,1H),3.87(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),3.80(dd,J＝12.0,2.9Hz,1H),3.52(t,J＝10.5Hz,1H),3.45(m,1H),2.99–2.93(m,1H).
实施例6:化合物(6-1)和化合物(6-2)的合成
步骤1)化合物(6-A)的合成
氮气保护及-20℃下，依次将氧化吲哚(3.02g,22.53mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)加入反应瓶中， 然后滴加二异丙胺(6.1mL,47mmol)和正丁基锂(29mL,44mmol)，在零度下反应1h，然后，零度下再 加入1,2-二溴乙烷(12.69g,67.55mmol)，反应混合物转移至室温反应22h。停止反应，加入饱和食盐水溶液(50mL)淬灭反应，最后用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压 浓缩，得到标题化合物粗产品为黄色固体(3.39g,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M+H]+。
步骤2)化合物(6-B)的合成
将化合物(6-A)(1.45g,8.80mmol)和2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(2.51g,8.99mmol)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(20mL)中，随后向反应液中加入氟化铯(6.02g,17.60mmol)，室温搅拌，TLC板监测反应 完全后，停止反应，将反应溶液加入到水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有 机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合 物为黄色固体(2.98g,91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.82-7.57(m,1H),7.22–7.07(m,2H), 7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(dd,J＝20.9,7.5Hz,2H),5.51(s,2H),4.46–4.36(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).。
步骤3)化合物(6-C)的合成
将化合物(6-B)(2.98g,8.34mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中，室温搅拌，将氢氧化 钠(1.35g,33.40mmol)溶于水(5mL)中，加至上述反应液中，室温搅拌1h，用1M稀盐酸调节pH至 6左右，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 得到标题化合物为黄色固体(2.68g,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:330.1[M+H]+。
步骤4)化合物(6-D)的合成
将化合物(6-C)(3.01g,9.11mmol)溶于多聚磷酸(10mL)中，在110度下搅拌反应1h，停止反应， 冷却至室温，将反应液加入到冰水(10mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化 合物为黄色固体(650.2mg,23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.53 (m,1H),7.27–7.19(m,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),5.19(d,J＝15.7Hz,2H),1.96– 1.83(m,2H),1.64(dd,J＝7.9,4.2Hz,2H).
步骤5)化合物(6-E)的合成
将化合物(6-D)(572.2mg,1.83mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(10mL)中，冷却至0℃，加入硼氢 化钠(107.2mg,2.74mmol)，加完后0℃反应15分钟，停止反应，加入到饱和氯化铵溶液(15mL)中， 随后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为黄色色 固体(565.1mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:314.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.23(d,J＝ 7.7Hz,1H),7.08(dt,J＝9.2,8.0Hz,2H),7.00(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),5.83–5.63 (m,2H),5.27(d,J＝14.5Hz,1H),1.83–1.69(m,2H),1.55–1.44(m,2H).
步骤6)化合物(6-F)的合成
将化合物(6-E)(501.2mg,1.59mmol)和化合物(1-A)(574.3mg,1.75mmol)加入到微波反应管中，加 入1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，5.7mL，9.6mmol)和乙酸乙酯(5mL)，微波110℃反应2小时， 停止反应，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.47g,47％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:623.3[M+H]+。
步骤7)化合物(6-1)和化合物(6-2)的合成
将化合物(6-F)(0.47mg,0.75mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，加入氯化锂(0.33g,7.7 mmol)，反应混合物于110℃反应5小时，停止反应，加入2M盐酸调节pH＝6-7，然后，乙酸乙酯(10mL ×3)萃取，饱和氯化钠(10mL×3)洗涤，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水 溶液(v/v)＝12/13)纯化，得到标题化合物为黄色固体(化合物(6-1)：15.5mg,3.85％；化合物(6-2)：22.1mg, 5.49％)。
化合物(6-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:533.1638[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25-7.05(m,2H),6.77(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H), 6.55(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),5.98(d,J＝14.6Hz,1H),5.72(d,J＝7.7Hz,1H),5.28(s,1H),5.10(dd,J＝14.7, 2.6Hz,1H),4.69(d,J＝12.6Hz,1H),4.57(dt,J＝19.4,9.7Hz,1H),3.91(dd,J＝11.0,2.6Hz,1H),3.83(dd,J ＝11.8,2.6Hz,1H),3.59(t,J＝10.5Hz,2H),3.48(t,J＝10.9Hz,1H),3.03(t,J＝11.0Hz,1H),1.92–1.82(m, 1H),1.81-1.72(m,1H),1.68–1.58(m,1H),1.56–1.44(m,1H).
化合物(6-2)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H), 6.92(d,J＝7.1Hz,1H),6.61(d,J＝7.7Hz,2H),6.01(d,J＝14.6Hz,1H),5.85(d,J＝7.8Hz,1H),5.17(s,1H), 5.08(d,J＝12.5Hz,1H),4.64(dd,J＝21.7,10.0Hz,2H),3.97(d,J＝10.0Hz,1H),3.81(d,J＝10.0Hz,2H), 3.51(dt,J＝19.8,11.2Hz,3H),1.92(s,1H),1.83(s,1H),1.66(s,1H),1.57(s,1H).
实施例7：化合物(7-1)和化合物(7-2)的合成
步骤1)化合物(7-A)的合成
将吲哚(2.01g,17mmol)装入反应瓶中，然后加入DMF(30mL)，随后，在0℃下加入氢化钠(819.2 mg,20.48mmol)，将反应液室温搅拌30min，然后在0℃时滴加2-(溴甲基)-3,4-二氟苯甲酸乙酯(5.01g,18.0 mmol)，室温反应5h。停止反应，加入冰水(500mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相。合并的 有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合 物为黄色液体(2.73g,50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:316.0[M+H]+。
步骤2)化合物(7-B)的合成
将化合物(7-A)(2.73g,8.66mmol)溶于叔丁醇(50mL)中，随后向反应液中加入NBS(1.72g,9.57 mmol)室温反应2h，停止反应，将反应溶液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL× 5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状液体(2.87g,85％)。MS(ESI, pos.ion)m/z:394.1[M+H]+；
步骤3)化合物(7-C)的合成
将化合物(7-B)(2.87g,7.28mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后，将盐酸(10mL,1M)加至上述 反应液中，70℃搅拌12h，然后停止反应，再将反应液用水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(75mL)和 四氢呋喃(75mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅 胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为红色片状固体(1.51g,62％)。 MS(ESI,pos.ion)m/z:332.1[M+H]+。
步骤4)化合物(7-D)的合成
将化合物(7-C)(1.51g,4.56mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中，室温搅拌，将氢氧化 钠(0.73g,18mmol)溶于水(5mL)中，加至上述反应液中，室温搅拌1h，用1N稀盐酸调节pH至6左 右，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得 到标题化合物为红色固体(1.37g,99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:304.1[M+H]+；
步骤5)化合物(7-E)的合成
将化合物(7-D)(1.68g,5.51mmol)溶于多聚磷酸(10mL)中，在110度下搅拌反应1h，停止反应， 冷却至室温，将反应液加入到冰水(10mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(v/v)＝1/1)纯化。得到标题化 合物为红色固体(0.83g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝ 8.6,4.9,1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),7.25(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),7.18(dd,J＝13.0,5.5Hz, 1H),5.12(s,2H),3.64(s,2H).
步骤6)化合物(7-F)的合成
将化合物(7-E)(801.2mg,2.80mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(10mL)中，冷却至-5℃，加入硼氢 化钠(165.1mg,4.18mmol)，加完后0℃反应1分钟，停止反应，将反应液加入到饱和氯化铵溶液(15mL) 中，随后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为黄 色固体(0.799g,99％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:286.0[M-H]-。
步骤7)化合物(7-G)的合成
将化合物(7-F)(601.2mg,2.09mmol)和化合物(1-A)(751.1mg,2.29mmol)加入到微波反应管中，然 后加入1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液,7.5mL,3mmol)和乙酸乙酯(10mL)，反应混合物于110℃微 波反应2小时，停止反应，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1) 得到标题化合物为白色固体(0.41g,32％)。
步骤8)化合物(7-1)和化合物(7-2)的合成
在氢气氛围下，将化合物(7-G)(0.47mg,0.75mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入Pd/C(10.2mg, 0.09mmol)，然后于110℃反应23h，停止反应，将反应液用硅藻土过滤，然后，反应液减压浓缩，所得 残留物经LUNA制备柱纯化(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)，分离纯化得到标题化合物为黄色固体(化合物(7-1)：15.1mg,3.78％；化合物(7-2)：14mg,3.50％)。
化合物(7-1)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:507.1487[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H),7.24–7.16(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H), 6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(d,J＝14.6Hz,1H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(s,1H), 5.04–4.92(m,1H),4.68(d,J＝13.0Hz,1H),4.55(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),3.89(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.86 –3.77(m,1H),3.52(s,1H),3.47(s,1H),3.08–2.94(m,2H).
化合物(7-2)：
HRMS(ESI,pos.ion)m/z:507.1488[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.32(m,1H),7.28(s,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.15–7.08(m,1H), 7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),5.99(d,J＝14.3Hz,1H),5.86(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(s,1H), 5.01(d,J＝14.1Hz,1H),4.69(d,J＝13.2Hz,1H),4.61(d,J＝7.7Hz,1H),4.21–4.06(m,1H),3.97(d,J＝ 10.3Hz,1H),3.84(d,J＝12.1Hz,1H),3.73–3.45(m,2H),3.13–2.89(m,2H).
活性试验实施例
在以下实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，检测了本发明化合物的抗病毒活性及细胞毒性、 药代动力学性质以及在肝微粒中的稳定性。
实施例A：细胞病变效应实验(CPE assay)：
本实验在体外细胞水平上检测了化合物抑制病毒H1N1A/Weiss/43致细胞病变(CPE)的能力。
实验步骤：MDCK细胞(Madin-Darby canine kidney cells,犬肾上皮连续细胞系，来源:ATCC#CCL-34) 以2000细胞/孔的密度接种于384孔板，在37℃，5％CO2条件下培养过夜；次日，换含有不同浓度化合 物的新鲜培养液，流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))以能产生80～95％CPE的感染复数感染细胞。化合物最 高检测浓度为100nM，3倍稀释，8个浓度，依次为：100nM、33.33nM、11.11nM、3.70nM、1.23nM、 0.41nM、0.14nM、0.05nM。同时设置不加药的病毒对照组和无病毒感染不加药的细胞对照组。细胞毒性实验组不加入病毒，用培养基代替。均设置两个复孔。37℃，5％CO2条件下孵育5天。根据CCK-8试剂 盒(来源：上海李记生物科技有限公司#D3100L4057)检测细胞活性，数据将被用来计算化合物的抗病毒效 果和细胞毒性。GraphPad Prism分析数据，计算CPE抑制率，根据拟合曲线获得EC50和CC50值。实验结 果见表1。
其中，CPE抑制率＝(加药孔吸光值-病毒对照孔吸光值)/(细胞对照孔吸光值-病毒对照孔吸光值)× 100％
细胞存活率＝(加药孔吸光值-培养基对照孔吸光值)/(细胞对照孔吸光值-培养基对照孔吸光值)×100％
表1，本发明化合物抗病毒活性和细胞毒性数据
化合物编号 EC50(nM) CC50(μM)
1-1 28.98 >100
2-1 33.54 >100
2-2 89.67 47.82
3-1 11.43 28.925
3-2 20.79 29.123
4-1 48.54 10.42
5-1 109.1 >100
6-1 51.62 >100
7-1 33.19 >100
试验结果表明，本发明化合物具有很好的抗流感病毒活性，同时具有很低的细胞毒性。
实施例B：静脉注射或口服定量本发明化合物后的药代动力学性质评价：
方法一：
本实验对本发明化合物在健康的、成年的雄性SD大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。 本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS 15+90％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射(iv)给药， 动物给予1mg/kg的剂量；对于口服(po)给药，动物给予5mg/kg的剂量。大鼠在时间点为0.083(iv)、 0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取血(0.3mL)，犬或猴在0.083(iv)、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、 6.0、8.0和24小时(猴增加48小时)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆 溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质良好。
方法二：
本实验对本发明化合物在健康的、成年的雄性SD大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。 本发明化合物以10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射(iv)给药， 动物给予0.2或1mg/kg的剂量；对于口服(po)给药，动物给予1或5mg/kg的剂量。大鼠在时间点为 0.083(iv)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取血(0.3mL)，犬或猴在0.083(iv)、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时(猴增加48小时)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。 收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。实验结果见表2。
表2：本发明部分化合物在大鼠内的药代动力学数据
试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质良好。
实施例C：肝微粒中的稳定性评价
对本发明化合物在混合大鼠、犬、猴子或人肝微粒的稳定性进行了评估。将本发明化合物与混合人、 大鼠、犬、猴子肝微粒体在37℃、pH＝7.4的条件下共同孵育，通过测定不同孵育时间的样品浓度，以“Log [药物浓度]”对“孵育时间”作图获得速率常数，求算出药物半衰期与体内清除率Clin vivo，以药物半衰期与体 内清除率值来评价药物在肝微粒体中的稳定性。具体实验系统如下：
试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬和人的肝微粒中均稳定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例” 等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例 或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互 矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特 征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对 本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (6)

1.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的辅剂。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
5.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
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