WO2019216795A1 - Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение - Google Patents

Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение Download PDF

Info

Publication number
WO2019216795A1
WO2019216795A1 PCT/RU2019/050060 RU2019050060W WO2019216795A1 WO 2019216795 A1 WO2019216795 A1 WO 2019216795A1 RU 2019050060 W RU2019050060 W RU 2019050060W WO 2019216795 A1 WO2019216795 A1 WO 2019216795A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
opioid
activity
trpm8
ion channels
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/050060
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP19799411.4A priority Critical patent/EP3792247A4/en
Priority to SG11202011189TA priority patent/SG11202011189TA/en
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс"
Priority to JP2021513748A priority patent/JP7301954B2/ja
Priority to EA202092712A priority patent/EA202092712A1/ru
Priority to AU2019267188A priority patent/AU2019267188B2/en
Priority to IL278603A priority patent/IL278603B2/en
Priority to CU2020000083A priority patent/CU24662B1/es
Priority to BR112020022807-9A priority patent/BR112020022807B1/pt
Priority to US17/054,686 priority patent/US11414377B2/en
Priority to KR1020207035511A priority patent/KR20210008061A/ko
Priority to CA3099849A priority patent/CA3099849A1/en
Priority to MX2020012035A priority patent/MX2020012035A/es
Priority to CN201980044155.6A priority patent/CN112384495B/zh
Publication of WO2019216795A1 publication Critical patent/WO2019216795A1/ru
Priority to PH12020551928A priority patent/PH12020551928A1/en
Priority to ZA2020/07027A priority patent/ZA202007027B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

Definitions

  • This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and relates to the treatment of inflammatory and autoimmune diseases, diseases of the gastrointestinal tract, respiratory tract, cough, as well as a number of other diseases through the use of a compound that is a modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors involved in in particular, in the processes of nociception, vasodilation, the development of neurogenic inflammation and chemotaxis of cells of the immune system.
  • Metabotropic and ionotropic transmembrane receptors are the two largest groups of proteins that regulate nociception, vasodilation, development of inflammation and other important processes in animals and humans.
  • the biological effects of most transmembrane receptors are realized through interaction with endogenous modulators that activate or suppress the activity of the corresponding cellular receptors.
  • endogenous tachykinins and opioids are groups of neuropeptides involved in the development of neurogenic inflammation and pruritus, the processes of nociception, vasodilation, contraction of muscle fibers and chemotaxis of cells of the immune system.
  • the biological effects of endogenous tachykinins and opioids are realized through interaction with tachykinin (neurokinin) and opioid metabotropic receptors.
  • tachykinin neurokinin
  • opioid metabotropic receptors are widely distributed in the central and peripheral nervous systems and are mainly localized in primary afferent neurons located in the respiratory and urinary tract (Life Sci. 2000; 66 (23): 2221-31), as well as in the gastrointestinal tract.
  • opioid and tachykinin receptors are predominantly expressed on mucosal muscle plate cells membrane, immune cells, as well as in neurons of the submucosa and muscle plexus (J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91; Regul Pept. 2009 Jun 5; 155 (1-3): 11-7).
  • Modulation of the activity of opioid and tachykinin receptors in the digestive tract affects intestinal motility, secretory and immune activity, visceral sensitivity and nociception (Holzer R. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin AJ, Ed .; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337; Regul Pept.
  • NKt and NK 2 tachykinin receptors have a pronounced effect on gastrointestinal motility (Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217; Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb; l6 (2): 181-94), in connection with which these receptors are the most promising targets for the treatment of functional diseases of the intestine and, in particular, diarrhea.
  • a number of preclinical and clinical studies have shown that activation of opioid receptors and suppression of tachykinin receptor activity reduces ion and fluid secretion, delays transit through the small and large intestines, and increases pressure in the anal sphincter (Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb; l6 (2) : l8l-94; Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217).
  • tachykinin receptors are apparently more effective than selective antagonists in the treatment of diseases of the gastrointestinal tract.
  • selective antagonists of tachykinin receptors have a significant effect on intestinal motility in animals only when the cholinergic component is blocked (Holzer P. Role of tachykinins in the gastrointestinal tract. In: Holzer P, editor. Tachykinins. Handbook of experimental pharmacology, vol 164. Berlin: Springer; 2004. p. 511-58).
  • modulators of opioid and tachykinin receptors can be used to treat a number of functional and inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, such as diarrhea, irritable bowel syndrome, colitis, Crohn's disease, etc.
  • the simultaneous effect on opioid and tachykinin receptors can give a synergistic effect in the treatment chronic abdominal pain and functional disorders of the gastrointestinal tract (J Med Chem. 2011 Apr 14; 54 (7): 2029-2038).
  • the simultaneous effect on the signaling of opioid and tachykinin receptors potentially allows you to use low doses of the drug and reduce the likelihood of side effects characteristic of Regul Pept opioid therapy. 2009 Jun 5; 155 (1-3): 11-7).
  • Modulators of opioid and tachykinin receptors can also be used to treat respiratory diseases.
  • tachykinins are potent constrictors of the smooth muscles of the airways.
  • the effects of tachykinins on vascular endothelial cells cause the development of vasodilation and increase vascular permeability of the microvasculature of the respiratory tract (Drug News Perspect 1998, 11 (8): 480; IUD Pulm Med. 2011 Aug 2; 11: 41).
  • tachykinins increase the secretion of mucous glands and epithelial cells of the respiratory tract (Pflugers Arch. 2008 Nov; 457 (2): 529-37; Physiol Rev.
  • Tachykinins and opioids modulate various pulmonary reflexes, including the cough reflex (Pharmacol Ther. 2009 Dec; l24 (3): 354-75; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000 Oct; 279 (4): Rl2l5-23; Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul; l58 (l): 42-8), parasympathetic, cholinergic, bronchoconstrictive reflexes (Nat Neurosci.
  • tachykinins in respiratory diseases appears to be mediated by activation of NKi and NK receptors, while activation of NK 2 and NK 3 receptors is involved in the pathogenesis of cough (Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul; l58 (l) : 42-8; Eur J Pharmacol. 2002 Aug 23; 450 (2): 191-202).
  • tachykinins apparently, can effectively modulate the activity of ionotropic receptors (Neuropeptides.
  • TRPV1 ion channel antagonists raises the threshold for cough sensitivity (J Allergy Clin Immunol. 2014 Jul; l34 (l): 56-62) and also reduces the severity of COPD symptoms (Am J Respir Crit Care Med. 2016 Jun 15; 193 (12): 1364-72; Sci Transl Med. 2012 Nov 7; 4 (159): 159 ha147) and asthma (Br J Pharmacol. 2012 Jul; 166 (6) : 1822-32). It is important to note that tachykinin and opioid receptors are associated with TRPV1 ion channels by a complex feedback system.
  • TRPV1 For example, activation of TRPV1 leads to the development of tolerance to opioid analgesics (Channels (Austin). 2015; 9 (5): 235-43). For this reason, activation of opioid receptors, while suppressing the activity of the ion channel TRPV 1 is an effective strategy for the treatment of pain symptoms of various diseases. On the other hand, suppression of the activity of the TRPV1 ion channel leads to a decrease in the production of tachykinins and a decrease in the severity of neurogenic inflammation (Pulm Pharmacol Ther. 2018 Apr; 49: l-9). In contrast to the high temperature activated TRPV1 ion channel, the TRPM8 ion channel is activated when the surrounding tissue temperature is below 30 ° C.
  • TRPM8 Activation of TRPM8 leads to enhanced expression of pro-inflammatory cytokines and hypersecretion of mucus by human bronchial epithelial cells (Inflammation. 2018 Aug; 41 (4): 1266-1275) and nasal cavity (Medicine (Baltimore). 2017 Aug; 96 (3 l): e7640) .
  • opioid receptors together with the suppression of the activity of tachykinin receptors and TRPV1 and TRPM8 ion channels, can have a synergistic effect in the treatment of cough, which is a characteristic symptom, for a number of respiratory tract diseases such as asthma, pulmonary fibrosis, COPD and bronchitis.
  • Modulators of opioid and tachykinin receptors and ion channels TRP V 1 and TRPM8 can also be used for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases, in particular for the treatment of pruritus in psoriasis and atypical dermatitis (Br J Dermatol. 2019 Jan 8, J Am Acad Dermatol. 2018 2018 Mar; 78) and pain symptoms in Crohn's disease and ulcerative colitis (Pharmaceuticals (Basel). 2019 Mar 30; 12 (2); Inflamm Bowel Dis. 2015 Feb; 2l (2): 4l9-27).
  • TRPV1 ion channels located at the ends of the sensory nerves and surrounding skin tissues leads to a significant increase in the production of substance P and other endogenous tachykinins and the development of neurogenic inflammation (Br J Dermatol. 2019 Jan 8). Moreover, increased production of substance P leads to NKi-mediated mast cell activation, increased production of tumor necrosis factor and the development of pruritus (J Am Acad Dermatol. 2018 Mar; 78 (3 Suppl l): S63-S66).
  • a strategy aimed at activating opioid receptors while suppressing the activity of tachykinin receptors, TRPV1 and TRPM8 ion channels is a possible approach to the treatment of inflammatory and autoimmune diseases (such as psoriasis, atypical dermatitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis ), diseases of the gastrointestinal tract (such as irritable bowel syndrome, colitis and postoperative bowel obstruction), respiratory tract (such as asthma, COPD, bronchus t, rhinitis) and coughing, including cough in pulmonary fibrosis, bronchitis, asthma, COPD, and other diseases.
  • inflammatory and autoimmune diseases such as psoriasis, atypical dermatitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis
  • diseases of the gastrointestinal tract such as irritable bowel syndrome, colitis and postoperative bowel obstruction
  • respiratory tract such as asthma, COPD, bronchus t, rhinitis
  • coughing including cough in pulmonary
  • various opioid receptor agonists, tachykinin receptor antagonists and ion channel antagonists TRPV 1 and TRPM8 are known, including selective NKi antagonists and mixed NK1 / NK2 antagonists receptors based on high affinity derivatives of 3-cyano-1-naphthamide (W02001077089, W02002026724) or naphthoic acid amide (W02001077069, W02000059873). It is important to note that to date, the scientific literature does not describe compounds that are opioid receptor agonists, antagonists of tachykinin receptors and ion channels TRPV1 and TRPM8.
  • Examples of related inventions include the development of Boehringer Ingelheim, which is mainly associated with arylglycinamide derivatives (EP1295599) for the treatment of inflammatory skin diseases.
  • Menarini Group is developing a glycosylated bicyclic cyclohexapeptide LK receptor antagonist for the treatment of irritable bowel syndrome (Br J Pharmacol. 2001 Sep; l34 (l): 2l5-23, Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7; 549 (l-3): 140 -8).
  • the closest analogues of the compound of the present invention are given in Ciba-Geigy publications (WO 1996026183).
  • This invention relates to the production and use of a new chemical compound that is effective in activating opioid receptors, as well as in inhibiting the activity of tachykinin receptors and TRPV 1 and TRPM8 ion channels, in the treatment of inflammatory, autoimmune diseases, diseases of the gastrointestinal tract, respiratory tract, and coughing.
  • An object of the present invention is to develop a new drug that is an opioid receptor agonist (mu, delta and kappa), a tachykinin receptor antagonist (NKt, NK 2 and NK 3 ) and ion channels TRPV 1 and TRPM8, effective for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases, diseases of the gastrointestinal tract, respiratory tract and cough.
  • opioid receptor agonist mi, delta and kappa
  • NKt, NK 2 and NK 3 tachykinin receptor antagonist
  • TRPM8 ion channels
  • the technical result of this invention is the development and preparation of an effective opioid receptor agonist, tachykinin receptor antagonist and ion channels TRPV1 and TRPM8, which allows the use of this compound for oral and topical use for the treatment of cough, asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, Crohn’s disease, colitis, psoriasis, atopic dermatitis, pruritus, as well as other diseases associated with the activity of opioid, tachykinin receptors and ion channels TRPV1 and TRPM8.
  • the present invention also relates to a modulator of opioid and tachykinin receptors, as well as ion channels TRPV1 and TRPM8, representing Compound I.
  • the invention also relates to a method for producing the compound 2-phenylethylamide 1CH- (p-hydroxyphenylacetyl (phenylalanine.
  • the present invention also relates to the use of a compound 2-phenylethylamide - (p-hydroxyphenylacetyl) phenylalanine or its adduct, hydrate, solvate for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of inflammatory, autoimmune diseases, diseases of the gastrointestinal tract, respiratory tract, cough, such as asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, Crohn’s disease, colitis, as well as other diseases associated with the activity of opioid receptors, tachykinin receptors (NKi, NK 2 and NK 3 ), ion channels TRPV1 and TRPM8.
  • inflammatory, autoimmune diseases, diseases of the gastrointestinal tract, respiratory tract, cough such as asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, Crohn’s disease, colitis, as well as other diseases associated with the activity of opioid receptors, tachykinin receptors (
  • the invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of diseases, respiratory tract, urinary tract, gastrointestinal tract, cough, such as asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, irritable bowel syndrome, Crohn’s disease, colitis, psoriasis, atopic dermatitis, pruritus, as well as other diseases associated with the activity of opioid and tachykinin receptors, as well as ionic channels TRPV1 and TRPM8 containing an effective amount of Compound I of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient is a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.
  • the invention also includes a method of preventing and / or treating a disorder associated with the activity of the opioid, tachykinin receptors and TRPV1 and TRPM8 ion channels in a subject in need of such treatment, comprising administering a pharmaceutical composition of the invention to said subject.
  • the disease is cough, asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, colitis, psoriasis, atopic dermatitis, pruritus.
  • the organism is a human or animal organism.
  • the invention relates to a method for preventing and / or treating a disorder associated with the activity of opioid, tachykinin receptors and TRPV1 and TRPM8 ion channels in a subject in need of such treatment, comprising administering a therapeutically effective amount of Compound I to said subject.
  • the invention also relates to a method for the prevention and / or treatment of cough, asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, colitis, psoriasis, atopic dermatitis, pruritus in a subject in need of such treatment, comprising administering a therapeutically effective amounts of Compound I to a specified subject.
  • the invention also relates to the use of Compound I for the manufacture of a medicament.
  • the present invention relates to a combination comprising Compound I in combination with one or more other additional therapeutic agents.
  • Compound I which is the subject of the present invention, can be obtained using various well-known synthetic methods, including including using the synthetic methods described below.
  • Compound I is an agonist of mu, delta and kappa opioid receptors, an antagonist of tachykinin receptors of the first, second and third types and an ion channel blocker TRPV1 and TRPM8.
  • TRPV1 and TRPM8 an ion channel blocker
  • Compound I is promising for the treatment of inflammatory, autoimmune diseases (such as psoriasis, atopic dermatitis, Crohn's disease, ulcerative colitis), diseases of the gastrointestinal tract (such as diarrhea, irritable bowel syndrome), respiratory tract (such as cough, asthma, COPD, bronchitis, rhinitis), as well as pruritus.
  • autoimmune diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, Crohn's disease, ulcerative colitis
  • diseases of the gastrointestinal tract such as diarrhea, irritable bowel syndrome
  • respiratory tract such as cough, asthma, COPD, bronchitis, rhinitis
  • Compound I is a new opioid receptor agonist, antagonist of tachykinin receptors and TRPV1 and TRPM8 ion channels, which can be used to treat cough, asthma, COPD, bronchitis, rhinitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, Crohn’s disease, colitis, psoriasis, atopic dermatitis, pruritus.
  • Compound I refers to 2- phenylethylamide N- (p-hydroxyphenylacetyl) phenylalanine, also represented by the structural formula:
  • C when used with reference to temperature means a centigrade or Celsius temperature scale.
  • 1C 5 about means the concentration of the test compound at which half-maximum inhibition of the enzyme is achieved.
  • adducts includes the product of the direct attachment of molecules to each other, which are obtained using relatively non-toxic compounds.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic adducts include non-toxic adducts. nitro derivatives or urea.
  • Other pharmaceutically acceptable adducts include adducts of nonionic tensides, cyclodextrins, and others, as well as charge-transfer complexes (p-adducts). It should be noted that the term “adducts” also includes adducts of non-stoichiometric composition.
  • solvate is used to describe a molecular complex comprising a compound of the invention and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, for example ethanol.
  • hydrate is used when the specified solvent is water.
  • aberrant stimulation of sensory nerve endings in this document means stimulation that differs significantly from the baseline in the body in the absence of pathology. Aberrant stimulation can be caused by an excessive influx of cells of the immune system to an organ or tissue, disruption of processes leading to stimulation of the ends of sensory nerves, as well as other factors.
  • excipient means any pharmaceutically acceptable substance of inorganic or organic origin that is part of the drug or used in the manufacturing process, manufacture of the drug to give it the necessary physicochemical properties.
  • treatment cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reduction, b) blocking (suspension) of the course of the disease, c) alleviation of the severity of the disease, i.e. inducing a regression of the disease; d) reversing the disease or condition to which the term is applied, or one or more symptoms of the disease or condition.
  • prevention covers the elimination of risk factors, as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of clinical stages of the disease.
  • Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increase in the risk of clinical stages of the disease compared with the general population.
  • Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention.
  • Primary prevention is defined as preventive treatment in patients whose clinical stage of the disease has not yet occurred.
  • Secondary prophylaxis is the prevention of the repeated onset of the same or similar clinical condition of the disease.
  • Compound I which is the subject of the present invention, is promising for the treatment of diseases associated with aberrant stimulation of the ends of sensory nerves and the activity of mediators mediated by their action on opioid receptors, tachykinin receptors (NKi, NK 2 and NIC,), ion channels TRPV1 and TRPM8, in particular for the treatment of respiratory diseases (such as cough, asthma, chronic bronchitis, rhinitis), diseases of the gastrointestinal tract (such as irritable bowel syndrome, Crohn's disease, colitis and postoperative obstruction s intestine), urinary tract having both systemic and local, including primary pathological changes caused by, or associated with various diseases or prolonged use of certain medications.
  • the compounds of the invention can be used to treat other diseases associated with aberrant stimulation of sensory nerve endings.
  • the subject of the invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • a therapeutically effective amount is meant an amount of a compound administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis).
  • the exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • the compound of the invention or a pharmaceutical composition containing the compound can be administered to the patient in any quantity (preferably, the daily dose of the active substance is up to 0.5 g per patient per day, most preferably, the daily dose is 5-50 mg / day) and any route of administration (preferably an oral route of administration) effective for treating or preventing a disease.
  • the daily dose of the active substance is up to 0.5 g per patient per day, most preferably, the daily dose is 5-50 mg / day
  • any route of administration preferably an oral route of administration
  • composition constituting the essence of the invention, can be introduced into the human body or other animals orally, parenterally, topically (inhalation, intranasal, cutaneous), etc.
  • the introduction can be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval), or from time to time.
  • one or more compounds can be introduced into the patient’s body every day for a certain period of days (for example, 2-10 days), and then a period without taking the substance (for example, 1-30 days) follows.
  • a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the required treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions that comprise a compound of the invention (or a prodrug or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as can be administered to the patient along with the compound constituting the essence of the present invention, and which do not affect the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to ostavki therapeutic amount of the compound.
  • a compound of the invention or a prodrug or other pharmaceutically acceptable derivative
  • pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients such as can be administered to the patient along with the compound constituting the essence of the present invention, and which do not affect the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to ostavki therapeutic amount of the compound.
  • compositions of this invention comprise a compound of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, sliding materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, sliding materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and ethyl laur
  • composition of the composition may be other non-toxic compatible moving substances, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, film-forming agents, sweeteners, flavoring agents and flavorings, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible moving substances such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, film-forming agents, sweeteners, flavoring agents and flavorings, preservatives and antioxidants.
  • the subject of the present invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, topically, by inhalation, for example, in the form of an inhalation spray, or intravascularly, intranasally , subcutaneously, intramuscularly, as well as by the infusion method, in recommended dosages.
  • a therapeutically effective dose for example, for administration to the body orally, topically, by inhalation, for example, in the form of an inhalation spray, or intravascularly, intranasally , subcutaneously, intramuscularly, as well as by the infusion method, in recommended dosages.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome methods, microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, or other methods known in the pharmaceutical art.
  • the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
  • a pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with other substances and filling the mixture with soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used that contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • compositions The substance described in this invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diseases of humans or animals in the form of the following formulations (“substance” means the active ingredient):
  • composition for inhalation mg / ml
  • Tablets (1) - (P) can be enteric coated using, for example, cellulose acetate phthalate.
  • Compound I of the present invention can be administered as an individual active pharmaceutical agent, it can also be used in combination with one or more other agents, in particular, the other agent may be a cough reflex inhibitor (codeine, glaucin, butamirate , biodiodine), a mucolytic agent (bromhexine, ambroxol), a mucoregulatory agent (carbocysteine), expectorant (thyme, potassium iodide, broncholithin), antibiotic, NSAIDs or other anti-inflammatory noe means etc.
  • the therapeutic agents can be different dosage forms that are administered simultaneously or sequentially at different times, or the therapeutic agents can be combined into a single dosage form.
  • combination therapy in relation to the compounds of this invention in combination with other pharmaceutical agents, means the simultaneous or sequential administration of all agents, which in one way or another will provide a beneficial effect of the combination of drugs.
  • Co-administration includes, in particular, co-delivery, for example, in one tablet, capsule, injection, or in another a form having a fixed ratio of active substances, as well as simultaneous delivery in several separate dosage forms for each compound, respectively.
  • a compound of this invention can be carried out in combination with additional treatment methods known to those skilled in the art for the prevention and treatment of relevant diseases, including the use of antibacterial and anti-inflammatory drugs, drugs to suppress the symptoms or side effects of one of the drugs.
  • the dosage form is a fixed dose, such a combination uses the compound of the invention in an acceptable dosage range.
  • Compound I according to this invention can also be introduced into the patient's body sequentially with other agents, in the case when the combination of these drugs is not possible.
  • the invention is not limited to the sequence of administration; the compound of the present invention can be administered to the patient together, before or after the administration of another drug.
  • reaction mass was diluted with 3% potassium carbonate solution (500 ml) and extracted with dichloromethane (2x40 ml). The extract was washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent was removed in vacuo. The residue obtained after evaporation (1.65 g) was purified by preparative HPLC. The result was 1.1 g of product with a purity of at least 99% according to analytical HPLC.
  • the biological activity of Compound I has been studied in various in vitro and in vivo experiments.
  • the inhibitory effect of Compound I on a cough model induced by capsaicin in guinea pigs was shown.
  • Compound I is an opioid receptor agonist, an antagonist of tachykinin receptors and ion channels TRPV1 and TRPM8. Moreover, the activity of Compound I in cough models, as well as in various models of disorders of the gastrointestinal tract, is associated with an effect on the above proteins.
  • Example 1 The study of the effect of Compound I on the activity of the tachykinin receptor of the first type
  • Compound I was dissolved in DMSO to a concentration of 100 mM; then the stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 mM. The effect was determined at 8 concentrations of the test compound, each concentration was studied twice.
  • the experiment used U373 cells expressing human NKiR, which, after preincubation with an agonist [Sar9, Met (02) ll] -SP (1 nM), were incubated with Compound I.
  • Receptor activity was determined by intracellular calcium concentration by fluorescence spectroscopy (Glia. 1992; 6 (2): 89-95).
  • Example 2 The study of the effect of Compound I on the activity of the tachykinin receptor of the second type
  • Compound I was dissolved in DMSO to a concentration of 100 mM; then the stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 mM. The effect was determined at 8 concentrations of the test compound, each concentration was studied twice.
  • the experiment used CHO cells expressing human NK 2 R, which, after preincubation with the agonist [NleulO] - NKA- (4-10) (10 nM), were incubated with the test compound. Receptor activity determined by intracellular calcium concentration by fluorescence spectroscopy (Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16; 200 (3): 1512-20).
  • Example 3 The study of the effect of Compound I on the activity of the tachykinin receptor of the third type
  • Compound I was dissolved in DMSO to a concentration of 100 mM; then the stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 mM. The effect was determined at 5 concentrations of the tested compounds, each concentration was studied twice.
  • the experiment used CHO-K1 cells expressing NK 3 R, which, after preincubation with the [MePhel0] -NKB agonist (1 nM), were incubated with the test compound. Receptor activity was determined by intracellular calcium concentration by fluorescence spectroscopy (Br J Pharmacol. 1999 Oct; l28 (3): 627-36).
  • Example 6 The study of the effect of Compound I on the activity of the kappa-opioid receptor
  • Example 7 The study of the effect of Compound I on the activity of the ion channel TRPV1
  • Compound I was dissolved in DMSO to a concentration of 100 mM; then the stock solution was diluted with DMSO to prepare a test solution with a concentration of 50 mM.
  • CHO cells expressing TRPV 1 were used. On the day of the experiment, the cells were incubated with a solution of 4 ⁇ M fluorescent indicator Fluo-4 AM. The cells were then incubated with Capsaicin (30 nM), a known TRPV1 ion channel agonist, and incubated with the test compound.
  • Receptor activity was determined by intracellular calcium concentration by fluorescence spectroscopy (Behrendt, H.J. et al. (2004), Br. J. Pharmacol., 141: 737-745. FINAL)
  • Example 8 The study of the effect of Compound I on the activity of the ion channel TRPM8
  • Compound I was dissolved in DMSO to a concentration of 100 mM; then the stock solution was diluted with DMSO to prepare the test solution with concentration substances - 50 mM.
  • HEK293 cells expressing TRPM8 were used. On the day of the experiment, the cells were incubated with a solution of 4 ⁇ M fluorescent indicator Fluo-4 AM. Then, the cells after incubation with Itilin (100 nM), a known TRPM8 ion channel agonist, were incubated with the test compound. Receptor activity was determined by intracellular calcium concentration by fluorescence spectroscopy (Behrendt, HJ et al. (2004), Br. J. Pharmacol., 141: 737-745. FINAL)
  • the animals were intragastrically injected with a solution of activated carbon (50 mg / ml, in a volume of 10 ml / kg) and the rate (in minutes) of the movement of activated carbon through the intestines of the animals was evaluated.
  • Compounds I were administered once intragastrically 1 hour before the administration of activated carbon.
  • Hyoscine butyl bromide (Buscopan) at a dose of 3 mg / kg, trimebutin (Trimedat) at a dose of 33 mg / kg, mebeverin (Duspatalin) at a dose of 30 mg / kg were used as comparison preparations.
  • the data obtained were checked using the Grubbs test for the presence in the sample of the largest or smallest anomalous observation (outlier).
  • Compound I 1.5-2 times increased the evacuation time of activated carbon in mice.
  • the data obtained allow us to conclude that Compound I has a pronounced antispasmodic effect and is applicable for the treatment of diarrhea, irritable bowel syndrome, as well as other diseases associated with impaired gastrointestinal motility.
  • the severity of the action of Compound I is superior to that of hyoscine butyl bromide, trimebutin and mebeverin.
  • Example 10 The study of the activity of Compound I in a model of stress-induced defecation in rats
  • Example 11 A study of the activity of Compound I on a model of oxazolone-induced inflammatory bowel disease.
  • the experimental animals were injected with a 3.5 F catheter to the colon to a depth of 3-4 cm. Then the animals were slowly injected with 150 ⁇ l of 1% solution of oxazolone in 50% ethanol into the lumen of the colon, the catheter was slowly removed and the mouse was held in an upright position (upside down) for 60 s to avoid leakage of the injected solution.
  • the experimental animals were returned to the cells and kept the animal warm.
  • Compound I was administered intragastrically, three times: 1 hour, 25 hours and 49 hours after rectal administration of oxazolone.
  • Example 12 A study of the activity of Compound I in an acute pain response model in response to the administration of mustard oil in mice
  • mice balb / c The study was conducted on male mice balb / c, the individual mass value of which deviated from the average value within the sex by no more than + 10%.
  • mice were lightly anesthetized (after 24 hours of fasting). Then the animals were injected with a 1% solution of mustard oil in physiological saline in a rectal manner to a depth of 4 cm using a 3.5 F. catheter. The solvent was administered to the healthy control. 5 minutes after the introduction of mustard oil, the presence of pain in the animal was assessed (the number of licking of the abdomen, abduction of the abdominal wall, deformation of the lower abdomen to the floor, stretching of the abdomen) during the first 20 minutes. Compound I was administered once intragastrically 1 hour before the administration of mustard oil.
  • Compound I reduced the amount of pain caused by rectal administration of mustard oil to animals to the level of intact values.
  • the data obtained allow us to conclude that Compound I have a pronounced analgesic effect in case of pain in the intestine, and thus, Compound I is applicable for the treatment of pain symptoms in irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn’s disease, and other gastrointestinal diseases.
  • Example 13 Studies of the activity of Compound I when inhaled in a model of capsaicin cough in guinea pigs
  • the capsaicin cough model was implemented according to the standard method (Tanaka M., Maruyama K. Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82).
  • the study was conducted on marine Agouti pigs, whose individual weight values deviated from the average value within the sex by no more than + 10%. Guinea pig was placed in a plastic chamber. To induce cough, the animals were inhaled with a nebulizer using a capsaicin solution at a concentration of 30 ⁇ M for 5 minutes.
  • An inhalation solution was prepared as follows: 1.2 mg of capsaicin was diluted in 20 ml of a mixture of 10% ethanol and 10% tween-80. Compound I was administered once, inhaled for 1 minute, 15 minutes before the capsaicin solution was inhaled. The number of coughing fits within 15 minutes after capsaicin inhalation was counted. The data obtained were checked using the Grubbs test for the presence in the sample of the largest or smallest anomalous observation (outlier). The values defined as “flying out” in this test were not used for further analysis. Descriptive statistics were used for all data: the mean value (M) and the standard error of the mean (m) were calculated.
  • Example 14 Studies of the activity of Compound I by inhalation on a model of citrate cough in guinea pigs
  • the citrate cough model was implemented according to the standard method (Tanaka M., Maruyama K. Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82).
  • the study was carried out on Agouti guinea pigs, the individual mass of which deviated from the average value within the sex by no more than + 10%. Guinea pig was placed in a plastic chamber. To induce coughing, the animals were inhaled with a nebulizer using a solution of citric acid at a concentration of 0.4 M in saline for 10 minutes.
  • Compound I was administered once, inhaled for 1 minute, 15 minutes prior to inhalation of the citric acid solution. The number of coughing attacks within 10 minutes of citric acid inhalation was counted. The data obtained were checked using the Grubbs test for the presence in the sample of the largest or smallest anomalous observation (outlier). The values defined as “flying out” in this test were not used for further analysis. Descriptive statistics were used for all data: the mean value (M) and the standard error of the mean (m) were calculated. Using the Kolmogorov-Smirnov criterion, the normality of the distribution of the values obtained during the experiment was verified. In the case of a normal distribution, the Stu dent test (t-test) was used to assess the intergroup differences. In the case of a non-normal distribution, the Kruskal-Wallis test (with Dunn post-analysis) was used to compare several groups. Differences were determined at a 5% confidence level.
  • Compound I has a pronounced antitussive effect upon inhalation, which is characterized by a high rate of onset of the effect.
  • Compound I is useful for the treatment of cough, as well as other respiratory diseases such as COPD, bronchitis and asthma.
  • Example 15 The study of the pharmacokinetics and tissue bioavailability of Compound I after oral administration to rats
  • Compound I is an opioid receptor agonist, its high systemic bioavailability and penetration through the blood-brain barrier can potentially lead to the development of side effects.
  • Example 16 A study of the pharmacokinetics and tissue bioavailability of Compound I after oral administration to mice
  • the experimental setup "open field” was a camera measuring 100x100x60 cm, with a square floor and white walls.
  • the chamber floor is divided into 16 squares, in each square there is a circular hole with a diameter of 6 cm.
  • the camera is lit with an electric incandescent lamp with a power of 100 watts, located at a height of 1 m from the floor of the camera.
  • the animal was placed in one of the corners of the chamber, and within 15 minutes the number of horizontal squares crossed by it (horizontal activity), standing on its hind legs (vertical activity), washing (grooming), and bowel movements according to the number of fecal balls was recorded. Then, the total motor activity was calculated, which was calculated as the sum of the crossed horizontal squares, standing on the hind legs and washing.
  • the data obtained were checked using the Rabb test G for the presence in the sample of the largest or smallest anomalous observation (outlier). The values defined as “flying out” in this test were not used for further analysis. Descriptive statistics were used for all data: the mean value (M) and the standard error of the mean (m) were calculated. Using the Kolmogorov-Smirnov criterion, the normality of the distribution of the values obtained during the experiment was verified. In the case of a normal distribution, the Stu dent test (t-test) was used to assess the intergroup differences. In the case of a non-normal distribution, the Kruskal-Wallis test with Dunn post-analysis was used to compare several groups. Differences were determined at a 5% confidence level. The results of the study are shown in table 9.
  • Example 18 The acute toxicity study of Compound I with a single intragastric administration
  • Compound I was administered to rats and mice intragastrically at a dose of 5000 mg / kg, intraperitoneally at a dose of 2000 mg / kg.
  • Control groups females and males received a solvent (0.1% solution of tween-80 in water).
  • a dose of 2000 mg / kg was intraperitoneally administered 2 times with an interval of 15 minutes due to the poor solubility of the compound.
  • Compound I administered to male and female rats and mice intragastrically 5000 mg / kg and intraperitoneally 2000 mg / kg did not cause death of animals. It was shown that with intragastric administration of Compound I at a dose of 5000 mg / kg and with intraperitoneal administration at a dose of 2000 mg / kg, a lag in body weight gain is observed in both males and female mice and rats. Differences in spontaneous behavior, responses to evoked reactions of experimental animals with respect to the control group were not observed. Based on the data obtained, Compound I is a moderately toxic compound and belongs to the toxicity class III in accordance with GOST 12.1.007-76.
  • Compound 1 is a modulator of the opioid and tachykinin receptors and ion channels TRPV1 and TRPM8.
  • the effect on these therapeutic targets allows Compound 1 to exert a pronounced therapeutic effect in models of cough, abdominal pain, inflammatory and functional bowel diseases.
  • Low systemic bioavailability and lack of penetration into the brain eliminates the occurrence of side effects that could occur with the systemic use of such a multi-targeted agent.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, почесуха, болезнь Крона, колит, заболеваний желудочно- кишечного тракта, таких как диарея и синдром раздраженного кишечника, заболеваний дыхательных путей, таких как астма, ХОБЛ, бронхит, ринит, а так же кашля и ряда других заболеваний связанных с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8 посредством применения соединения 2-фенилэтиламид N-(p- гидроксифенилацетил)фенилаланина формула (I). Данное соединение, а также его фармацевтически приемлемые аддукты, гидраты, сольваты, являются агонистами опиоидных рецепторов, антагонистами тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.

Description

НОВЫЙ МОДУЛЯТОР МЕТАБОТРОПНЫХ И ИОНОТРОПНЫХ
ТРАНСМЕМБРАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, кашля, а так же ряда других заболеваний посредством применения соединения, являющегося модулятором метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов вовлеченных, в частности, в процессы ноцицепции, вазодилатации, развития нейрогенного воспаления и хемотаксиса клеток иммунной системы.
Уровень техники
Метаботропные и ионотропные трансмембранные рецепторы являются двумя наиболее крупными группами белков, регулирующих ноцицепцию, вазодилатацию, развитие воспаление и другие важнейшие процессы в организме животных и человека. Биологические эффекты большинства трансмембранных рецепторов реализуются за счет взаимодействия с эндогенными модуляторами, активирующими или подавляющими активность соответствующих клеточных рецепторов.
В частности, эндогенные тахикинины и опиоиды являются группами нейропептидов участвующих в развитии нейрогенного воспаления и зуда, процессах ноцицепции, вазодилатации, сокращения мышечных волокон и хемотаксиса клеток иммунной системы. Биологические эффекты эндогенных тахикининов и опиоидов реализуются за счет взаимодействия с тахикининовыми (нейрокининовыми) и опиоидными метаботропными рецепторами. Эти рецепторы, сопряжённые с О-белком широко распространены в центральной и периферической нервных системах и преимущественно локализованы в первичных афферентных нейронах расположенных в дыхательных и мочевыводящих путях (Life Sci. 2000;66(23):2221-31), а так же в желудочно-кишечном тракте (Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016 Feb;23(l):3-l0; Cell Tissue Res. 2014 May;356(2):319-32), папиллярной дерме и других слоях кожи (J Comp Neurol. 1999 Jun 14;408(4):567-79; Physiol Rev. 2014 Jan;94(l):265-30l). Модулирование активности тахикининовых и опиоидных рецепторов периферической нервной системы ассоциировано с широким спектром биологических эффектов.
В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) опиоидные и тахикининовые рецепторы преимущественно экспрессируются на клетках мышечной пластинки слизистой оболочки, иммунных клетках а также в нейронах подслизистой оболочки и мышечного сплетения (J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91; Regul Pept. 2009 Jun 5;155(1-3):11-7). Модулирование активности опиоидных и тахикининовых рецепторов в ЖКТ оказывает влияние на моторику кишечника, секреторную и иммунную активности, висцеральную чувствительность и ноцицепцию (Holzer Р. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin A. J., Ed.; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337; Regul Pept. 2009 Jun 5;155(1-3): 11-7).Так например, активация мю-опиоидных рецепторов (MOR) в ЖКТ приводит к снижению абдоминальной боли и висцеральной гипералгезии (Biochemical Pharmacology 92 (2014) 448-456). В то же время, подавление активности периферических NKi-рецепторов, как было показано на животных (Neurogastroenterol Motil, 2003, 15, 363-9; Neurogastroenterol Motil, 2004, 16, 223-31), уменьшает ноцицепцию, вызванную колоректальным растяжением, а также гиперчувствительность, вызванную стрессом. NKt и NK2 тахикининовые рецепторы, а так же мю-опиоидные рецепторы оказывают выраженное влияние на моторику ЖКТ (Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217; Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb;l6(2): 181-94), в связи с чем данные рецепторы являются наиболее перспективными мишенями для лечения функциональных заболеваний кишечника и в частности диареи. В ряде доклинических и клинических исследований было показано, что активация опиоидных рецепторов и подавление активности тахикининовых рецепторов снижает секрецию ионов и жидкости, задерживает транзит через тонкую и толстую кишку и повышают давление в анальном сфинктере (Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb;l6(2): l8l-94; Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217).
Важно отметить, что двойные и тройные антагонисты тахикининовых рецепторов по-видимому более эффективны, чем селективные антагонисты при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. Так, например было показано, что селективные антагонисты тахикининовых рецепторов оказывают значительный эффект на перистальтику кишечника животных только при блокировании холинергического компонента (Holzer Р. Role of tachykinins in the gastrointestinal tract. In: Holzer P, editor. Tachykinins. Handbook of experimental pharmacology, vol. 164. Berlin: Springer; 2004. p. 511-58). Однако при одновременном блокировании всех трех тахикининовых рецепторов, перистальтика в дистальном отделе толстой кишки морской свинки значительно снижалась и без участия антагонистов ацетилхолиновых рецепторов (Gastroenterology, 2001, 120, 938-45). Таким образом, модуляторы опиоидных и тахикининовых рецепторов могут применяться для терапии ряда функциональных и воспалительных заболеваний ЖКТ, таких как диарея, синдром раздраженного кишечника, колит, болезнь Крона и др. Более того, одновременное действие на опиоидные и тахикининовые рецепторы может давать синергетический эффект при лечении хронической абдоминальной боли и функциональных расстройств ЖКТ (J Med Chem. 2011 Apr 14; 54(7): 2029-2038). Более того, одновременное действие на сигналинг опиоидных и тахикининовых рецепторов потенциально позволяет использовать низкие дозы препарата и уменьшить вероятность развития побочных эффектов, характерных для терапии опиоидами Regul Pept. 2009 Jun 5;155(1-3):11-7).
Модуляторы опиоидных и тахикининовых рецепторов так же могут применяться для терапии заболеваний дыхательных путей. В частности, тахикинины являются мощными констрикторами гладких мышц дыхательных путей. Кроме того, действие тахикининов на клетки эндотелия сосудов вызывают развитие вазодилатации и увеличивают проницаемость сосудов микроциркуляторного русла дыхательных путей (Drug News Perspect 1998, 11(8): 480; ВМС Pulm Med. 2011 Aug 2; 11 :41). Кроме того, тахикинины повышают секрецию слизистых желез и клеток эпителия дыхательных путей (Pflugers Arch. 2008 Nov;457(2):529-37; Physiol Rev. 2015 Oct;95(4): 1241-319) и являются мощными хемоаттрактантами и активаторами клеток имунной системмы в тканях дыхательных путей (Drug News Perspect. 1998 Oct;l 1(8):480-9; Trends Immunol. 2009 Jun; 30(6): 271-6). Тахикинины и опиоиды модулируют различные легочные рефлексы, включая рефлекс кашля (Pharmacol Ther. 2009 Dec;l24(3):354-75; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000 Oct;279(4):Rl2l5-23; Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;l58(l):42-8), парасимпатический, холинергический, бронхоконстрикторный рефлексы (Nat Neurosci. 2012 Jul 26;15(8):1063-7; Prog Histochem Cytochem. 2010 Feb;44(4):l73- 202). Патофизиологическая роль тахикининов в заболеваниях дыхательных путей, по- видимому, опосредована активацией NKi и ЫК -рецепторов, в то время как активация NK2 И NK3 рецепторов участвует в патогенезе кашля (Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;l58(l):42-8; Eur J Pharmacol. 2002 Aug 23;450(2): 191-202). Кроме того, тахикинины, по-видимому, могут эффективно модулировать активность ионотропных рецепторов (Neuropeptides. 2010 Feb;44(l):57-6l), в частности, ионных каналов TRPV1 и TRPM8 участвующих в определении и регуляции сенсорного восприятия температуры и экспрессированных, в первичных афферентных нейронах и в окружающих тканях дыхательных путей (Gut. 2008 Jul;57(7):923-9; J Neurosci. 2008 Jan l6;28(3):566-75). Помимо вовлеченности TRPV1 в патогенез кашля и ринита, он играет важную роль в развитии болевой чувствительности (Expert Opin Ther Pat. 2012 Jun;22(6):663-95; Recent Pat CNS Drug Discov. 2013 Dec;8(3): 180-204; Expert Opin Investig Drugs. 2012 Sep;2l(9): 1351-69). В ряде клинических исследований и в моделях заболевания на животных было показано, что введение антагонистов ионного канала TRPV1 повышает порог чувствительности к кашлю (J Allergy Clin Immunol. 2014 Jul;l34(l):56-62), а так же снижает выраженность симптоматики ХОБЛ (Am J Respir Crit Care Med. 2016 Jun 15;193(12): 1364-72; Sci Transl Med. 2012 Nov 7;4(159): 159га147) и астмы (Br J Pharmacol. 2012 Jul; 166(6): 1822-32). При этом, важно отметить, что тахикининовые и опиоидные рецепторы связаны с ионными каналами TRPV1 сложной системой обратных связей. Так, например, активация TRPV1 приводит к развитию толерантности к опиоидным анальгетикам (Channels (Austin). 2015;9(5):235-43). По этой причине, активация опиоидных рецепторов, с одновременным подавлением активности ионных канало TRPV 1 является эффективной стратегией для лечения болевой симптоматики различных заболеваний. С другой стороны, подавление активности ионного канала TRPV1 приводит к снижению продукции тахикининов и уменьшению выраженности нейрогенного воспаления (Pulm Pharmacol Ther. 2018 Apr;49: l-9). В отличии от ионного канала TRPV1, активируемого высокой температурой, ионный канал TRPM8 активируется при температуре окружающих тканей ниже 30°С. Активация TRPM8 приводит к усиленной экспрессии провоспалительных цитокинов и гиперсекреции слизи эпителиальными клетками бронхов человека (Inflammation. 2018 Aug;41(4): 1266-1275) и назальной полости (Medicine (Baltimore). 2017 Aug;96(3 l):e7640). Таким образом, активация опиоидных рецепторов, совместно с подавлением активности тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8 может оказывать синергетический эффект в терапии кашля, являющегося характерным симптомом, для целого ряда заболеваний дыхательных путей, таких как астма, легочный фиброз, ХОБЛ и бронхит. Важно отметить, что согласно литературным данных модуляторы опиоидных и тахикининовых рецепторов, ионных каналов TRP V 1 и TRPM8 могут оказывать прямое патогенетическое действие на указанные заболевания дыхательных путей. Так, в частности, в клинических исследования было показано, что антагонисты тахикининовых рецепторов подавляют бронхоспазм и снижают гиперреактивность дыхательных путей у пациентов с астмой (Eur Respir J. 2004 Jan;23(l):76-8l; Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(6):413-8; BMC Pulm Med. 2011 Aug 2; 11 :41). У пациентов с ХОБЛ ингаляции морфина приводили к существенному облегчению отдышки и других симптомов заболевания (ВМС Pulm Med. 2017 Dec 11; 17(1): 186).
Модуляторы опиоидных и тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRP V 1 и TRPM8 так же могут иметь применение для терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в частности для терапии зуда при псориазе и атипическом дерматите (Br J Dermatol. 2019 Jan 8, J Am Acad Dermatol. 2018 Mar;78) и болевой симптоматики при болезни Крона и язвенном колите (Pharmaceuticals (Basel). 2019 Mar 30;12(2); Inflamm Bowel Dis. 2015 Feb;2l(2):4l9-27). Активация ионных каналов TRPV1, расположенных в окончаниях сенсорных нервов и окружающих тканей кожи приводит к существенному повышению продукции вещества Р и других эндогенных тахикининов и развитию нейрогенного воспаления (Br J Dermatol. 2019 Jan 8). Более того, повышенная продукция вещества Р приводит к NKi-опосредованной активации тучных клеток, повышению продукции фактора некроза опухоли и развитию зуда (J Am Acad Dermatol. 2018 Mar;78(3 Suppl l):S63-S66). В клинических исследованиях была показана вовлеченность вещества Р и NKi рецептов в развитие пруриго (почесухи), при этом антагонист NKi рецептов достоверно снижал выраженность симптомов заболевания по сравнению с исходными значениями (Acta Derm Venereol. 2018 Jan 12;98(1):26-31). Таким образом, подавление активности ионных каналов TRPV1 и тахикининовых рецепторов является возможным терапевтическим подходом к лечению атопического дерматита, почесухи и других заболеваний сопровождающихся развитием зуда.
На основании литературных данных можно заключить, что стратегия, направленная на активацию опиоидных рецепторов, с одновременным подавление активности тахикининовых рецепторов, ионных каналов TRPV1 и TRPM8 является возможным подходом к лечению воспалительных и аутоиммунных заболеваний (таких как псориаз, атипический дерматит, болезнь Крона и язвенный колит), заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как синдром раздраженного кишечника, колит и послеоперационная непроходимость кишечника), дыхательных путей (таких как астма, ХОБЛ, бронхит, ринит) и кашля, в том числе кашля, при легочном фиброзе, бронхите, астме, ХОБЛ и других заболеваниях.
К настоящему времени известны различные агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты тахикининовых рецепторов и антагонисты ионных каналов TRPV 1 и TRPM8, включающие селективные антагонисты NKi и смешенные NK1/NK2 антагонисты рецепторов на основе высоко аффинных производных З-циано-1-нафтамида (W02001077089, W02002026724) или амида нафтойной кислоты (W02001077069, W02000059873). Важно отметить, что к настоящему моменту в научной литературе не описаны соединения, являющиеся агонистами опиоидных рецепторов, антагонистами тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8. В качестве примеров близких изобретений можно привести разработки компании Boehringer Ingelheim в основном связаные с производными арилглицинамида (ЕР1295599) для лечения воспалительных заболеваний кожи. Компания Menarini Group проводит разработку гликозилированного бициклического циклогексапептидного антагониста ЫК -рецептора для лечения синдрома раздраженного кишечника (Br J Pharmacol. 2001 Sep;l34(l):2l5-23, Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(l-3): 140-8). Наиболее близкие аналоги соединения, являющегося предметом настоящего изобретения приведены в публикациях компании Ciba-Geigy (WO 1996026183). В данной работе описаны неселективные антагонисты тахикининовых рецепторов на основе производных фенилаланина для лечения заболеваний центральной нервной системы. Однако, в структурах соединений, опубликованных компанией Ciba-Geigy, лиганды содержат два сложноэфирных заместителя, которые существенно снижают метаболическую стабильность соединения.
Таким образом, на сегодняшний день нет ни одного препарата, действующего как агонист опиоидных рецепторов, антагонист тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8, который бы применяли в терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Поэтому сохраняется потребность в создании и внедрении в клинику новых эффективных лекарственных средств на основе модуляторов опиоидных и тахикининовых рецепторов, а так же ионных каналов TRPV1 и TRPM8.
Данное изобретение касается получения и применения нового химического соединения, обладающего эффективностью в активации опиоидных рецепторов, а также в подавлении активности тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV 1 и TRPM8, в терапии воспалительных, аутоиммунных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, а также кашля.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, являющегося агонистом опиоидных рецепторов (мю, дельта и каппа), антагонистом тахикининовых рецепторов (NKt, NK2 и NK3) и ионных каналов TRPV 1 и TRPM8, эффективного для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и кашля.
Техническим результатом данного изобретения является разработка и получение эффективного агониста опиоидных рецепторов, антагониста тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8, позволяющим использовать данное соединение при пероральном и топическом применении для терапии кашля, астмы, ХОБЛ, бронхита, ринита, диареи, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, колита, псориаза, атопического дерматита, зуда, а так же прочих заболеваний связанных с активностью опиоидных, тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8.
Указанный технический результат достигается путем применения соединения 2- фенилэтиламид Ыфр-гидроксифенилацетил (фенилаланина (Соединение I)
Figure imgf000009_0001
или его аддукта гидрата, сольвата в качестве агониста опиоидных рецепторов, антагониста тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8.
Настоящее изобретение также относится к модулятору опиоидных и тахикининовых рецепторов, а так же ионных каналов TRPV1 и TRPM8, представляющему собой Соединение I.
Изобретение так же относится к способу получения соединения 2-фенилэтиламид 1Ч-(р-гидроксифенилацетил (фенилаланина.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения 2- фенилэтиламид -(р-гидроксифенилацетил)фенилаланина или его аддукта, гидрата, сольвата для получения фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительных, аутоиммунных заболеваний, заболеваний желудочно- кишечного тракта, дыхательных путей, кашля, таких как астма, ХОБЛ, бронхит, ринит, диарея, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, колит, а так же прочих заболеваний связанных с активностью опиоидных рецепторов, тахикининовых рецепторов (NKi, NK2 и NK3), ионных каналов TRPV1 и TRPM8.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения заболеваний, дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, кашля, таких как астма, ХОБЛ, бронхит, ринит, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, колит, псориаз, атопический дерматит, почесуха, а так же прочих заболеваний связанных с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов, а так же ионных каналов TRPV1 и TRPM8, содержащей эффективное количество Соединения I по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах воплощениях изобретения вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
Изобретение также включает способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных, тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8 у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение фармацевтической композиции по изобретению указанному субъекту. В некоторых неограничивающих вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой кашель, астму, ХОБЛ, бронхит, ринит, диарею, синдром раздраженного кишечника, колит, псориаз, атопический дерматит, почесуху. В частных случаях воплощения изобретения организм представляет собой организм человека или животного.
Изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных, тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному субъекту.
Также, изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения кашля, астмы, ХОБЛ, бронхита, ринита, диареи, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, колита, псориаза, атопического дерматита, почесухи у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения I указанному субъекту.
Изобретение относится также к применению Соединения I для получения лекарственного средства.
Также, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей Соединение I в сочетании с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими агентами.
ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение I, являющееся предметом настоящего изобретения, может быть получено с использованием различных общеизвестных синтетических методик, в том числе с использованием описанных ниже синтетических методик.
В ходе проведения скрининга фармакологических мишеней Соединения I неожиданно оказалось, что Соединения I является агонистом опиоидных рецепторов мю, дельта и каппа, антагонистом тахикининовых рецепторов первого, второго и третьего типа и блокатором ионных каналов TRPV1 и TRPM8. В соответствии со спектром экспериментально определенных терапевтических мишеней Соединения I были определены показания, в которых применение Соединения I представлялось наиболее перспективным. Оказалось, что применение Соединения I перспективно для терапии воспалительных, аутоиммунных заболеваний (таких как псориаз, атопический дерматит, болезнь Крона, язвенный колит), заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как диарея, синдром раздраженного кишечника), дыхательных путей (таких как кашель, астма, ХОБЛ, бронхит, ринит), а также почесухи.
Таким образом, Соединение I являются новым агонистом опиоидных рецепторов, антагонистом тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8, который может применяться для терапии кашля, астмы, ХОБЛ, бронхита, ринита, диареи, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, колита, псориаза, атопического дерматита, почесухи.
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «Соединение I» относится к 2-фенилэтиламид N-(p- гидроксифенилацетил)фенилаланину, также представленному структурной формулой:
Figure imgf000011_0001
Термин «С», когда он используется со ссылкой на температуру, означает стоградусную шкалу или температурную шкалу Цельсия.
Термин «1С5о» означает концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование фермента.
Термин «фармацевтически приемлемые аддукты» или «аддукты» включает продукт прямого присоединения молекул друг к другу, которые получены с помощью относительно нетоксичных соединений. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддуктов могут служить аддукты образованные нетоксичными нитропроизводными или мочевиной. К другим фармацевтически приемлемым аддуктам относятся аддукты неионных тензидов, циклодекстринов и другие, а так же комплексы с переносом заряда (p-аддукты). Необходимо отметить, что термин «аддукты» включает так же аддукты нестехиометрического состава.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Термин «аберрантная стимуляцией» окончаний сенсорных нервов в настоящем документе означает стимуляцию, существенно отличающуюся от базового уровня в организме при отсутствии патологии. Аберрантная стимуляция может быть вызвана избыточным притоком клеток иммунной системы к органу или ткани, нарушением процессов, приводящих к стимуляции окончаний сенсорных нервов, а также другими факторами.
Термин «вспомогательное вещество» означает любое фармацевтически приемлемое вещество неорганического или органического происхождения, входящее в состав лекарственного препарата или используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико- химических свойств.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Соединение I, являющееся предметом данного изобретения, перспективно для лечения заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов и активностью медиаторов опосредованных их действием на опиоидные рецепторы, тахикининовые рецепторы (NKi, NK2 и NIC,), ионные каналы TRPV1 и TRPM8, в частности для терапии заболеваний дыхательных путей (таких как кашель, астма, хронический бронхит, ринит), заболеваний желудочно-кишечного тракта (таких как синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, колит и послеоперационная непроходимость кишечника), мочевыводящих путей, имеющих как системный, так и локальный характер, в том числе, обусловленных первичными патологическими изменениями, или связанных с различными заболеваниями или длительным приемом некоторых лекарственных препаратов. В некоторых частных вариантах соединения по изобретению могут быть использованы для лечения других заболеваний, связанных с аберрантной стимуляцией окончаний сенсорных нервов.
СПОСОБ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, могут быть введены в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,5 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 5-50 мг/сутки) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно (ингаляционно, интраназально, накожно) и т. п.
Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, одного или нескольких соединений могут вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение по изобретению (или пролекарственную форму или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не влияют на фармакологическую активность этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединение по данному изобретению совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, скользящие материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, ингаляционно, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с другими веществами и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Примеры фармацевтических композиций Вещество, описанное в данном изобретении, может быть использовано для профилактики и/или лечения болезней человека, или животных в виде следующих составов (под «Веществом» понимается активный ингредиент):
Таблетка I мг/таблетка
Вещество 0.5
Микрокристаллическая целлюлоза 66.5
Карбоксиметилкрахмал натрия 2,3
Магния стеарат 0.7
Таблетка II мг/таблетка
Вещество 0.5
Микрокристаллическая целлюлоза 62.0
Карбоксиметилкрахмал натрия 2,3
Магния стеарат 0.7
Таблетка III мг/таблетка
Вещество 50
Микрокристаллическая целлюлоза 620
Карбоксиметилкрахмал натрия 23
Магния стеарат 7
Таблетка IV мг/таблетка
Вещество 50
Лактоза Ph. Eur 223.75
Кроскармеллоза натрия 6.0
Кукурузный крахмал 15
Поливинилпироллидон (5% w/v паста) 2.25
Стеарат магния 3.0
Таблетка V мг/таблетка
Вещество 200
Лактоза Ph. Eur 182.75
Кроскармеллоза натрия 12.0
Кукурузный крахмал (5% w/v паста) 2.25
Стеарат магния 3.0 Капсула мг/капсула
Вещество 10
Лактоза Ph. Eur 488.5
Магнезия 1.5
Капсула мг/капсула
Вещество 10
Лактоза Ph. Eur 488.5
Магнезия 1.5
Состав для интраназального введения I мг/мл
Вещество 1,0
Натрия цитрата дигидрат 3,823
Лимонной кислоты моногидрат 0,609
Глицерол 25,0
Декстроза 5,5
Бензиловый спирт 2,5
Вода до 100%
Состав для интраназального введения II мг/мл
Вещество 1,0
Натрия цитрата дигидрат 3,823
Лимонной кислоты моногидрат 0,609
Глицерол 25,0
Декстроза 5,5
Вода до 100%
Состав для интраназального введения II мг/мл
Вещество 1,0
Натрия дигидрофосфата дигидрат 3,38
Динатрия гидрофосфата дигидрат 2,08
Глицерол 25,0
Декстроза 5,5
Бензиловый спирт 2,5
Вода до 100% Состав для интраназального введения II мг/мл
Вещество 1,0
Натрия дигидрофосфата дигидрат 3,38
Динатрия гидрофосфата дигидрат 2,08
Глицерол 25,0
Декстроза 5,5
Вода до 100%
Состав для ингаляций мг/мл
Вещество 2.0% w/v
Глицерол 20.0% w/v
Вода для инъекций до 100%
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Таблетки (1)-(П) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, фталата ацетата целлюлозы.
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ I В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Несмотря на то, что Соединение I по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой средство тормозящее кашлевой рефлекс (кодеин, глауцин, бутамират, битиодин), муколитическое средство (бромгексин, амброксол), мукорегуляторное средство (карбоцистеин), отхаркивающие средство (чабрец, йодид калия, бронхолитин), антибиотик, НПВС или другое противовоспалительное средство и т.д. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.
Таким образом, введение соединения данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных и противовоспалительных препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.
Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединение данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение I по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Получение 2-фенилэтиламид ]Ч-(р-гидроксифенилацетил)фенилаланина:
Figure imgf000019_0001
(S)-Memn 2-(2-(4-гидроксифенил)ацетомидо)-3-фенилпропаноата (04) (1.50 г, 5.29 ммоль), фенилэтиламина (0.86 г, 6.35 ммоль, 1.2 экв), TBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)- 1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат) (2.04 г. 6.35 ммоль, 1.2 экв) и триэтиламин (0.64 г, 6.35 ммоль, 1.2 экв) растворили в 20 мл сухого ацетонитрила и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную массу разбавили 3% раствором карбоната калия (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Экстракт промыли водой, сушили сульфатом натрия, растворитель удалили в вакууме. Полученный после упаривания остаток (1.65 г) был подвергнут очистке при помощи препаративной ВЭЖХ. В результате получили 1.1 г продукта чистотой не менее 99% по данным аналитической ВЭЖХ.
APCI-MS (m/z (intensity)): 402.90 ([М+Н]+, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-i/б) d 9.05 (s, Ш), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.30-7.09 (m, ЮН), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.43 (td, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.36-3.12 (m, 4H), 2.90 (dd, .7=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 3H).
Характеристика биологической активности соединений по изобретению
Биологическая активность Соединения I, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в различных in vitro и in vivo экспериментах. В частности, при изучении активности Соединения I в различных in vitro и in vivo моделях было показано ингибирующее действие Соединения I на модели кашля индуцированной введением капсаицина у морских свинок.
Исследования биологической активности Соединения I in vitro, позволили установить, что Соединения I является агонистом опиоидных рецепторов, антагонистом тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8. По-видимому, активность Соединения I в моделях кашля, а также в различных моделях расстройств желудочно-кишечного тракта связана с действием на вышеуказанные белки.
Пример 1. Исследование влияния Соединения I на активность тахикининового рецептора первого типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 mM. Эффект определяли при 8 концентрациях тестируемого соединения, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки U373, экспрессирующие NKiR человека, которые после преинкубации с агонистом [Sar9,Met(02)l l]-SP (1 нМ) инкубировали с Соединением I. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Glia. 1992; 6(2):89-95).
В результате исследования было установлено, что Соединение I является антагонистом тахикининового рецептора первого типа с ICso=59 мкМ.
Пример 2. Исследование влияния Соединения I на активность тахикининового рецептора второго типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 mM. Эффект определяли при 8 концентрациях тестируемого соединения, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки СНО, экспрессирующие NK2R человека, которые после преинкубации с агонистом [NleulO]- NKA-(4-10) (10 нМ) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16;200(3): 1512-20).
В результате исследования было установлено, что Соединение I является антагонистом тахикининового рецептора второго типа с ICso=6,4 мкМ.
Пример 3. Исследование влияния Соединения I на активность тахикининового рецептора третьего типа
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 100 mM. Эффект определяли при 5 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались клетки СНО-К1, экспрессирующие NK3R, которые после преинкубации с агонистом [MePhel0]-NKB (1 нМ) инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Br J Pharmacol. 1999 Oct;l28(3):627-36).
В результате исследования было установлено, что Соединение I является антагонистом тахикининового рецептора третьего типа с 1С5о=15 мкМ.
Пример 4. Исследование влияния Соединения I на активность мю- опиоидного рецептора
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 300 mM. Эффект определяли при 10 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались рекомбинантный мю-опиоидный рецептор человека, который после преинкубации с агонистом [3HJDAMGO (0,5 нМ) затем инкубировали с тестируемым соединением в течении 120 минут. Активность рецепторов определяли по методу вытеснения радиолиганда. В результате исследования было установлено, что Соединение I является агонистом мю опиоидного рецептора с 1С50=4,1 мкМ.
Пример 5. Исследование влияния Соединения I на активность дельта- опиоидного рецептора
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 300 mM. Эффект определяли при 10 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались рекомбинантный дельта-опиоидный рецептор человека, который после преинкубации с агонистом [3HJDADLE (0.5 нМ) затем инкубировали с тестируемым соединением в течении 120 минут. Активность рецепторов определяли по методу вытеснения радиолиганда. В результате исследования было установлено, что Соединение I является агонистом дельта опиоидного рецептора с ICso=64 мкМ.
Пример 6. Исследование влияния Соединения I на активность каппа- опиоидного рецептора
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор серийно разбавляли ДМСО. Максимальная стартовая концентрация вещества - 300 mM. Эффект определяли при 10 концентрациях тестируемых соединений, каждую концентрацию исследовали дважды. В эксперименте использовались рекомбинантный дельта-опиоидный рецептор человека, который после преинкубации с агонистом [3HJU69593 (0,5 нМ) затем инкубировали с тестируемым соединением в течении 120 минут. Активность рецепторов определяли по методу вытеснения радиолиганда. В результате исследования было установлено, что Соединение I является агонистом каппа опиоидного рецептора с 1С50=7,1 мкМ.
Пример 7. Исследование влияния Соединения I на активность ионного канала TRPV1
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для приготовления испытуемого раствора с концентрацией вещества - 50 mM. В эксперименте использовались клетки СНО экспрессирующие TRPV 1. В день эксперимента клетки инкубировали с раствором 4 мкМ флуоресцентного индикатора Fluo-4 AM. Затем клетки после преинкубации с Капсаицином (30 нМ), известным агонистом ионного канала TRPV1, инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Behrendt, H.J. et al. (2004), Br. J. Pharmacol., 141 : 737-745. FINAL)
В результате исследования было установлено, что Соединение I является блокатором ионного канала TRPV1 с ICso=5 l мкМ.
Пример 8. Исследование влияния Соединения I на активность ионного канала TRPM8
Соединение I растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ; затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для приготовления испытуемого раствора с концентрация вещества - 50 mM. В эксперименте использовались клетки НЕК293 экспрессирующие TRPM8. В день эксперимента клетки инкубировали с раствором 4 мкМ флуоресцентного индикатора Fluo-4 AM. Затем клетки после преинкубации с Ицилином (100 нМ), известным агонистом ионного канала TRPM8, инкубировали с тестируемым соединением. Активность рецепторов определяли по внутриклеточной концентрации кальция методом флуоресцентной спектроскопии (Behrendt, H.J. et al. (2004), Br. J. Pharmacol., 141 : 737-745. FINAL)
В результате исследования было установлено, что Соединение I является блокатором ионного канала TRPM8 с ICso=62 мкМ.
Пример 9. Исследования влияния Соединения I на моторику желудочно- кишечного тракта in vivo
Влияние Соединения I на моторику ЖКТ было изучено с помощью стандартной методики (Li Y.Y., Li Y.N., Ni J.B., Chen C.J., Lv S., Chai S.Y., Wu R.H., Yuce B., Storr M. Involvement of cannabinoid-l and cannabinoid-2 receptors in septic ileus // Neurogastroenterol Motil. 2010. V. 22. P. 350-388). Исследование проводилось на мышах-самцах линии balb/c, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на ±20%. Животным внутрижелудочно вводили раствор активированного угля (50 мг/мл, в объеме 10 мл/кг) и оценивали скорость (в минутах) продвижения активированного угля по кишечнику животных. Соединения I вводили однократно внутрижелудочно за 1 час до введения активированного угля. В качестве препаратов сравнения использовали гиосцина бутилбромид (Бускопан) в дозе 3 мг/кг, тримебутин (Тримедат) в дозе 33 мг/кг, мебеверин (Дюспаталин) в дозе 30 мг/кг. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова- Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стью дента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 1. Таблица 1
Влияние Соединения I на моторику желудочно-кишечного тракта
Figure imgf000024_0001
Примечание: *- достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой
Введение Соединения I в 1,5-2 раза увеличило время эвакуации активированного угля у мышей. Полученные данные позволяют заключить, что Соединения I оказывает выраженный спазмолитический эффект и применимо для лечения диареи, синдрома раздраженного кишечника, а также других заболеваний связанных с нарушением моторики ЖКТ. По выраженности действия Соединения I превосходит действие гиосцина бутилбромида, тримебутина и мебеверина.
Пример 10. Исследование активности Соединения I на модели стресс- индуцированной дефекации у крыс
Исследование активности Соединения I на модели стресс-индуцированной дефекации было проведено с помощью стандартной методики (Taguchi R., Shikata К., Furuya Y., Hirakawa T., Ino M., Shin К., Shibata H. Selective corticotropin-releasing factor 1 receptor antagonist E2508 reduces restraint stress-induced defecation and visceral pain in rat models // Psychoneuroendocrinology. 2017. P. 110-115).
Крыс в течение 24 часов адаптировали к комнате, в которой проводился эксперимент. Исследование проводилось на сытых крысах. Соединение I вводили однократно, внутрижелудочно. Через 1 час крысу пеленали в ткань так, чтобы у нее передние лапы были прижаты к телу. В таком виде крысу помещали в индивидуальную клетку на решетку и оставляли на 40 минут. Затем взвешивали суммарно весь кал, выделившийся за период наблюдения - 40 минут.
Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Шапиро-Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ l-way ANOVA (с постанализом Даннета). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1- way ANOVA (с постанализом Тьюки). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 2.
Результаты исследования показали, что внутрижелудочное введение Соединения I дозозависимо уменьшает стресс-индуцированную дефекацию у крыс. Полученные данные позволяют заключить, что Соединение I оказывает выраженный спазмолитический эффект и применимо для терапии синдрома раздраженного кишечника, сопровождающегося диареей.
Таблица 2
Влияние Соединения I на массу кала на модели стресс-индуцированной дефекации у крыс (М±т, п=10)
Figure imgf000025_0001
Примечание:
*- достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой
& -достоверность различия (Р < 0,05) с контролем
Пример 11. Исследование активности Соединения I на модели оксазолон- индуцированного воспалительного заболевания кишечника.
Исследование активности Соединения I на модели оксазолон-индуцированного воспалительного заболевания кишечника (модель язвенного колита и болезни Крона) было проведено с помощью стандартной методики (Heller F., Fuss I.J., Nieuwenhuis Е.Е., Blumberg R.S., Strober W. Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis, is mediated by IL- 13 -producing NK-T cells // Immunity. 2002. P. 629-638 ).
Исследование было проведено на самках мышей линии balb/c. Экспериментальным животным в толстую кишку вводили катетер 3,5 F на глубину 3-4 см. Затем животным медленно вводили 150 мкл 1% раствора оксазолона в 50% этаноле в просвет толстой кишки, медленно удаляли катетер и держали мышь в вертикальном положении (вниз головой) в течение 60 с, чтобы избежать вытекания введенного раствора. Экспериментальных животных возвращали в клетки и держали животное в тепле. Соединение I вводили внутрижелудочно, трехкратно: через 1 час, 25 часов и 49 часов после ректального введения оксазолона. Через 72 часа после ректального введения оксазолона проводили макроскопическую оценку повреждения стенок кишечника с помощью бальной шкалы: 0 баллов - нет повреждений, 1 балл - гиперемия, язвы отсутствуют, 2 балла - гиперемия и утолщение кишечной стенки, язвы отсутствуют, 3 балла - одна язва без утолщения стенки кишечника, 4 балла - 2 или более сайта изъязвления или воспаления, 5 баллов - 2 или более серьезных сайтов изъязвления и воспаления или один сайт изъязвления/воспаления, затрагивающий >1 см длины кишечника, 6-10 баллов - повреждение затрагивает >2 см длины кишечника, скор увеличивается на 1 балл на каждый поврежденный 1 см.
Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Шапиро-Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ l-way ANOVA (с постанализом Даннета). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1- way ANOVA (с постанализом Тьюки). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 3.
Результаты исследования показали, что на модели воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита и болезни Крона) Соединение I при внутрижелудочном введении оказывает выраженный терапевтический эффект, в частности, уменьшает поражение стенок толстого кишечника до уровня интактных животных. Полученные данные позволяют заключить, что Соединение I применимо для терапии болезни Крона и язвенного колита. Таблица 3
Влияние Соединения I на поражение стенок толстого кишечника на модели оксазолон- индуцированного язвенного колита на мышах (М±т, п=10)
Figure imgf000027_0001
Пример 12. Исследование активности Соединения I на модели острой болевой реакции в ответ на введение горчичного масла у мышей
Исследование активности соединения на модели острой болевой реакции было проведено с помощью стандартной методики (Laird М.А., Martinez-Caro L., Garcia-Nicas E., Cervero F. A new model of visceral pain and referred hyperalgesia in the mouse // J. Pain 92
(2001). P. 335-342).
Исследование проводилось на мышах-самцах balb/c, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на+10%. Сначала проводили легкую анестезию мышей (после 24 ч голодания). Затем животным вводили 1%-раствор горчичного масла в физиологическом растворе в ректально на глубину 4 см с помощью катетера 3.5 F. Здоровому контролю вводили растворитель. Через 5 минут после введения горчичного масла производили оценку наличия болевых ощущений у животного (количество лизаний живота, отведений брюшной стенки, деформации нижней части живота к полу, растяжения живота) в течение первых 20 минут. Соединение I вводили однократно внутрижелудочно за 1 час до введения горчичного масла. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова-Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стьюдента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 4.
Таблица 4
Влияние Соединения I на количество болевых ощущений на модели острой болевой реакции в ответ на введение горчичного масла у мышей.
Figure imgf000028_0001
Примечание:
*- достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой
& -достоверность различия (Р < 0,05) с контролем
Введение Соединения I снизило до уровня интактных значений количество болевых ощущений, вызванных ректальным введением горчичного масла животным. Полученные данные позволяют заключить, что Соединение I оказывают выраженный анальгетический эффект при болевом синдроме в кишечнике и таким образом Соединение I применимо для терапии болевой симптоматики при синдроме раздраженного кишечника, язвенном колите, болезни Крона и других заболеваниях ЖКТ.
Пример 13. Исследования активности Соединения I при ингаляционном введении в модели капсаицинового кашля на морских свинках
Модель капсаицинового кашля реализовали по стандартной методике (Tanaka М., Maruyama К. Mechanisms of Capsaicin- and Citric- Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82). Исследование проводилось на морских свинках линии Агути, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на+10%. Морскую свинку помещали в пластиковую камеру. Для индукции кашля животным ингалировали с помощью небулайзера раствор капсаицина в концентрации 30 мкМ в течение 5 минут. Раствор для ингаляции готовили следующим образом: 1,2 мг капсаицина разводили в 20 мл смеси: 10%-м этаноле и 10%-м твине-80. Соединение I вводили однократно, ингаляционно в течение 1 минуты за 15 минут до ингаляции раствора капсаицина. Подсчитывали количество приступов кашля в течение 15 минут после ингаляции капсаицина. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова- Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стью дейта (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Крас кела-Уолл пса с постанализом Данна. Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 5.
Таблица 5
Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 15 минут на модели капсаицинового кашля на морских свинках при ингаляционном введении за 15 минут до ингаляции раствора капсаицина
Figure imgf000029_0001
Примечание:
* - достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой
& -достоверность различия (Р < 0,05) с контролем Ингаляционное введение Соединения I выраженно снизило количество покашливаний в течение 15 минут после ингаляции капсаицина морским свинкам. Полученные результаты позволяют заключить, что Соединение I оказывает выраженное противокашлевое действие.
Пример 14. Исследования активности Соединения I при ингаляционном введении на модели цитратного кашля на морских свинках
Модель цитратного кашля реализовали по стандартной методике (Tanaka М., Maruyama К. Mechanisms of Capsaicin- and Citric- Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82). Исследование проводилось на морских свинках линии Агути, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на+10%. Морскую свинку помещали в пластиковую камеру. Для индукции кашля животным ингалировали с помощью небулайзера раствор лимонной кислоты в концентрации 0.4 М в физиологическом растворе в течение 10 минут. Соединение I вводили однократно, ингаляционно в течение 1 минуты за 15 минут до ингаляции раствора лимонной кислоты. Подсчитывали количество приступов кашля в течение 10 минут ингаляции лимонной кислоты. Полученные данные были проверены с использованием теста Граббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова- Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стью дента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса (с постанализом Данна). Различия определялись при 5% уровне достоверности.
Ингаляционное введение Соединения I существенно снизило количество покашливаний в течение 10 минут после ингаляции раствора лимонной кислоты морским свинкам. Фармакологический эффект проявлялся уже через 15 минут после введения исследуемого соединения животным. Таблица 6
Влияние Соединения I на количество покашливаний в течение 10 минут на модели цитратного кашля на морских свинках при ингаляционном введении за 15 минут до ингаляции раствора лимонной кислоты
Figure imgf000031_0001
Примечание:
* - достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой
& -достоверность различия (Р < 0,05) с контролем
Полученные результаты позволяют заключить, что Соединение I оказывает выраженное противокашлевое действие при ингаляционном введении, характеризующееся высокой скоростью наступления эффекта. Таким образом Соединения I применимо для терапии кашля, а также других заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, бронхит и астма.
Пример 15. Исследование фармакокинетики и тканевой биодоступности Соединения I после перорального введения крысам
Поскольку Соединения I является агонистом опиоидных рецепторов, его высокая системная биодоступность и проникновение через гемато-энцефалический барьер потенциально может приводит к развитию побочных эффектов.
Для подтверждения низкой системной доступности Соединения 1 было проведено исследование фармакокинетики и биодоступности Соединения 1 после перорального введения крысам в дозе 10 мг/кг. Исследование проводили на 18 самцах крыс линии Вистар. Отбор образцов крови у животных проводили в заданных временных точках в течение 24 часов после введения препарата. Содержание Соединения 1 в образцах плазмы анализировали методом ВЭЖХ-МС/МС, предел количественного определения составил 1 нг/мл. Результаты исследования приведены в таблице 7. Таблица 7
Исследование фармакокинетики и тканевой биодоступности Соединения I после перорального введения крысам в дозе 10 мг/кг.
Figure imgf000032_0001
Поскольку в ходе in vitro исследований было показано, что Соединение I проявляет модулирующее действие на опиоидные и тахикининовые рецепторы в концентрации выше 1 мкМ, можно утверждать, что при системном введении Соединение I не будет оказывать никаких токсических эффектов. Более того, при введении в терапевтической дозе Соединение I не проникает в головной мозг крыс и не может оказывать каких-либо эффектов на ЦНС животных.
Пример 16. Исследование фармакокинетики и тканевой биодоступности Соединения I после перорального введения мышам
Для подтверждения низкой системной доступности Соединения 1 и оценки тканевой биодоступности Соединения 1 при пероральном введении было проведено исследование фармакокинетики и биодоступности Соединения 1 после перорального введения мышам в дозе 10 мг/кг. Отбор образцов крови у животных проводили в заданных временных точках течение 24 часов после введения препарата. Содержание Соединения 1 в образцах плазмы анализировали методом ВЭЖХ-МС/МС, предел количественного определения составил 1 нг/мл. Результаты исследования приведены в таблице 8.
Таблица 8
Исследование фармакокинетики и тканевой биодоступности Соединения I после перорального введения мышам в дозе 10 мг/кг.
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Поскольку в ходе in vitro исследований было показано, что Соединение I проявляет модулирующее действие на опиоидные и тахикининовые рецепторы в концентрации выше 1 мкМ (т.е. более 300 нг/мл), можно утверждать, что при пероральном введении Соединение I будет оказывать фармакологическое действие только рецепторы расположенные в тканях желудочно-кишечного тракта. Более того, средняя концентрация вещества в головном мозге примерно на три порядка ниже минимальной действующей концентрации.
Пример 17. Исследование влияния Соединения I на функциональное состояние центральной нервной системы мышей
Для окончательного подтверждения безопасности Соединение I при пероральном введении было проведено исследование влияния Соединения I на функциональное состояние центральной нервной системы мышей в тесте открытое поле. Тест «Открытое поле» заключается в оценке двигательной и исследовательской активности, ориентировочной реакции и эмоциональной реактивности при регистрации спонтанного поведения животных. Исследование выполнено согласно стандартной методике (Буреш Я., Бурешова О., Джозеф П.Хьюстон. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения, Москва, 1991 г. С.119-122).
Исследование проводилось на мышах-самцах линии balb/c, индивидуальное значение массы которых отклонялось от среднего значения в пределах пола не более чем на+10%.
Соединение I вводили однократно, внутрижелудочно. Оценка влияния на центральную нервную систему проводилась через 2 часа после введения Соединения I при исследовании ориентировочно-исследовательского поведения мышей в "открытом поле". Экспериментальная установка "открытое поле" представляла собой камеру размером 100x 100x60 см, с квадратным полом и стенками белого цвета. Пол камеры разделен на 16 квадратов, в каждом квадрате - круглое отверстие диаметром 6 см. Сверху камера освещена электрической лампой накаливания мощностью 100 Ватт, расположенной на высоте 1 м от пола камеры. Животное было помещено в один из углов камеры, и в течение 15 минут регистрировали количество пересеченных им горизонтальных квадратов (горизонтальная активность), вставаний на задние лапы (вертикальная активность), умываний (груминг), актов дефекаций по количеству фекальных шариков. Затем вычисляли общую двигательную активность, которую рассчитывали как сумму пересеченных горизонтальных квадратов, вставаний на задние лапы и умываний.
Полученные данные были проверены с использованием теста Г раббса на наличие в выборке наибольшего или наименьшего аномального наблюдения (выброса). Значения, определенные как «вылетающие» в данном тесте, не использовались для дальнейшего анализа. Для всех данных применялась описательная статистика: подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Колмогорова- Смирнова была проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался критерий Стью дента (t-тест). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался критерий Краскела-Уоллиса с постанализом Данна. Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблице 9.
Соединение I при внутрижелудочном введении не обладало токсическим влиянием на показатели ориентировочно-исследовательского поведения у мышей в тесте «открытое поле», о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых отличий между показателями опытных и контрольных групп животных.
О
О
Таблица 9 ч
Влияние Соединения I на функциональное состояние центральной нервной системы мышей в тесте «открытое поле»
40
С/1 при внутрижелудочном введении за 2 часа до проведения теста
О
Figure imgf000035_0001
о
Figure imgf000035_0002
о
С/1 о о
04 о
Пример 18. Исследование острой токсичности Соединения I при однократном внутрижелудочном введении
Исследование острой токсичности выполнено на 24 крысах самцах и 24 крысах самках, а также на 24 мышах самцах и 24 мышах самках. Перед введением Соединения I регистрировали массу тела животных, после введения в течение 1 часа наблюдали за состоянием экспериментальных животных. Далее в течение 14 суток после введения субстанции ежедневно регистрировали массу тела крыс и мышей и проводили осмотр с целью выявления случаев гибели и отклонений от нормы в состоянии животных.
Соединение I вводили крысам и мышам внутрижелудочно в дозе 5000 мг/кг, внутрибрюшинно - в дозе 2000 мг/кг. Контрольные группы (самки и самцы) получали растворитель (0,1%-й раствор твин-80 в воде). Дозу 2000 мг/кг внутрибрюшинно вводили за 2 раза с интервалом в 15 минут в связи с плохой растворимостью соединения.
Максимально возможные вводимые самцам и самкам крыс и мышей дозы Соединения I внутрижелудочно 5000 мг/кг и внутрибрюшинно 2000 мг/кг не вызывали гибели животных. Показано, что при внутрижелудочном введении Соединения I в дозе 5000 мг/кг и при внутрибрюшинном введении в дозе 2000 мг/кг наблюдается отставание в приросте массы тела, как у самцов, так и у самок мышей и крыс. Отличий в спонтанном поведении, ответах на вызванные реакции подопытных животных относительно группы контроля не наблюдалось. На основании полученных данных Соединение I является умеренно токсичным соединением и относится к III классу токсичности в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76.
Таким образом, в ходе проведенных исследований было показано, что Соединение 1 является модулятором опиоидных и тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8. Действие на данные терапевтические мишени позволяет Соединению 1 оказывать выраженный терапевтический эффект в моделях кашля, абдоминальной боли, воспалительных и функциональных заболеваний кишечника. Низкая системная биодоступности и отсутствие проникновения в головной мозг, позволяет исключить возникновение побочных эффектов, которые могли бы иметь место при системном применении подобного мультитаргетного средства.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 Соединение 2-фенилэтиламид 1Ч-(р-гидроксифенилацетил)фенил аланина формулы
Figure imgf000038_0001
или его аддукта, гидрата или сольвата в качестве агониста опиоидных рецепторов, антагониста тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV 1 и TRPM8
2. Применение соединения, определенного в п.1, для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV 1 и TRPM8
3. Способ получения соединения по п.1, включающий проведение реакции между (8)-метил 2-(2-(4-гидроксифенил)ацетомидо)-3-фенилпропаноатом и фенилэтил амином с использованием конденсирующего агента в среде ацетонитрила.
4. Агонист опиоидных рецепторов, антагонист тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8, представляющий собой соединение по п.1.
5. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов и ионных каналов TRPV1 и TRPM8, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, определенного в и.1, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по и.5, где расстройство, связанное с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов, представляет собой кашель, астму, ХОБЛ, бронхит, ринит, диарею, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, колит, псориаз, почесуху, атопический дерматит и/или зуд.
7. Применение соединения, определенного в и.1, для получения фармацевтической композиции по и.5.
8. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов или ионных каналов TRPV1 и TRPM8, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по и 5.
9. Способ предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов или ионных каналов TRPV1 и TRPM8, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, определенного в п.1, указанному субъекту.
10. Способ предупреждения и/или лечения кашля, астмы, ХОБЛ, бронхита, ринита, диареи, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, колита, псориаза, атопического дерматита, почесухи и/или зуда, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, определенного в п.1, указанному субъекту.
11. Применения соединения, определенного в п.1, для получения лекарственного средства.
12. Применение по и.11, где лекарственное средство используют для предупреждения и/или лечения расстройства, связанного с активностью опиоидных и тахикининовых рецепторов или ионных каналов TRPV1 и TRPM8.
13. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, определенного в и. 1, и один или несколько других дополнительных терапевтических агентов.
14. Комбинация по и.13, где другой дополнительный терапевтический агент выбирают из средства тормозящего кашлевой рефлекс, муколитического средства, мукорегуляторного средства, отхаркивающего средства, антибиотика, НПВС или обезболивающего средства.
PCT/RU2019/050060 2018-05-11 2019-05-07 Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение WO2019216795A1 (ru)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/054,686 US11414377B2 (en) 2018-05-11 2019-05-07 Modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof
BR112020022807-9A BR112020022807B1 (pt) 2018-05-11 2019-05-07 Modulador dos receptores de transmembrana metabotrópicos e inotrópicos, seus usos, combinação e composição farmacêutica
JP2021513748A JP7301954B2 (ja) 2018-05-11 2019-05-07 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用
SG11202011189TA SG11202011189TA (en) 2018-05-11 2019-05-07 Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof
AU2019267188A AU2019267188B2 (en) 2018-05-11 2019-05-07 Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof
IL278603A IL278603B2 (en) 2018-05-11 2019-05-07 A new modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and its use
KR1020207035511A KR20210008061A (ko) 2018-05-11 2019-05-07 메타보트로픽 및 이오노트로픽 막통과 수용체의 신규한 조절제 및 이의 용도
EP19799411.4A EP3792247A4 (en) 2018-05-11 2019-05-07 NOVEL MODULATOR OF METABOTROPIC AND IONOTROPIC TRANSMEMBRANE RECEPTORS AND USE THEREOF
EA202092712A EA202092712A1 (ru) 2018-05-11 2019-05-07 Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение
CU2020000083A CU24662B1 (es) 2018-05-11 2019-05-07 Compuesto de 2-feniletilamida n-(p-hidroxifenilacetil)fenilalanina como modulador de receptores transmembranas metabotrópicos e ionotrópicos
CA3099849A CA3099849A1 (en) 2018-05-11 2019-05-07 2-phenylethylamine n-(p_hydroxyphenylacetyl) phenylalanine and use therof in the treatment of inflammatory disorders
MX2020012035A MX2020012035A (es) 2018-05-11 2019-05-07 Novedoso modulador de receptores metabotrópicos e ionotrópicos transmembrana y uso del mismo.
CN201980044155.6A CN112384495B (zh) 2018-05-11 2019-05-07 新的代谢型和离子通道型跨膜受体调节剂及其用途
PH12020551928A PH12020551928A1 (en) 2018-05-11 2020-11-11 Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof
ZA2020/07027A ZA202007027B (en) 2018-05-11 2020-11-11 Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018117463A RU2697414C1 (ru) 2018-05-11 2018-05-11 Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
RU2018117463 2018-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019216795A1 true WO2019216795A1 (ru) 2019-11-14

Family

ID=67640490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/050060 WO2019216795A1 (ru) 2018-05-11 2019-05-07 Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11414377B2 (ru)
EP (1) EP3792247A4 (ru)
JP (1) JP7301954B2 (ru)
KR (1) KR20210008061A (ru)
CN (1) CN112384495B (ru)
AU (1) AU2019267188B2 (ru)
CA (1) CA3099849A1 (ru)
CL (1) CL2020002908A1 (ru)
CU (1) CU24662B1 (ru)
EA (1) EA202092712A1 (ru)
GE (1) GEP20237454B (ru)
IL (1) IL278603B2 (ru)
MA (1) MA52582A (ru)
MX (1) MX2020012035A (ru)
PH (1) PH12020551928A1 (ru)
RU (1) RU2697414C1 (ru)
SG (1) SG11202011189TA (ru)
WO (1) WO2019216795A1 (ru)
ZA (1) ZA202007027B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11414377B2 (en) * 2018-05-11 2022-08-16 Ibd Therapeutics Llc Modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579841A (en) * 1981-07-20 1986-04-01 University Patents, Inc. Dipeptide derivatives having opiate activity
WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-08-29 Novartis Ag 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
WO2000059873A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Astrazeneca Ab N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists
WO2001077089A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Astrazeneca Ab New neurokinin antagonists for use as medicaments
WO2001077069A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Astrazeneca Ab Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments
WO2002026724A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 Astrazeneca Ab Cyclized benzamide neurokinin antagonists for use in therapy
EP1295599A1 (en) 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
RU2309144C2 (ru) * 2005-03-25 2007-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств
CN107739316A (zh) * 2017-11-14 2018-02-27 中国医科大学 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610145A (en) * 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579841A (en) * 1981-07-20 1986-04-01 University Patents, Inc. Dipeptide derivatives having opiate activity
WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-08-29 Novartis Ag 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
WO2000059873A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Astrazeneca Ab N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists
WO2001077089A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Astrazeneca Ab New neurokinin antagonists for use as medicaments
WO2001077069A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Astrazeneca Ab Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments
WO2002026724A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 Astrazeneca Ab Cyclized benzamide neurokinin antagonists for use in therapy
EP1295599A1 (en) 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
RU2309144C2 (ru) * 2005-03-25 2007-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств
CN107739316A (zh) * 2017-11-14 2018-02-27 中国医科大学 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA DERM VENEREOL, vol. 98, no. 1, 12 January 2018 (2018-01-12), pages 26 - 31
AM J PHYSIOL REGUL INTEGR COMP PHYSIOL, vol. 279, no. 4, October 2000 (2000-10-01), pages R1215 - 23
AM J RESPIR CRIT CARE MED, vol. 158, no. 1, July 1998 (1998-07-01), pages 42 - 8
AM J RESPIR CRIT CARE MED, vol. 193, no. 12, 15 June 2016 (2016-06-15), pages 1364 - 72
BEHRENDT, H.J. ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 141, 2004, pages 737 - 745
BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, vol. 200, no. 3, 16 May 1994 (1994-05-16), pages 1512 - 20
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 92, 2014, pages 448 - 456
BMC PULM MED, vol. 11, 2 August 2011 (2011-08-02), pages 41
BMC PULM MED, vol. 17, no. 1, 11 December 2017 (2017-12-11), pages 186
BR J DERMATOL, 8 January 2019 (2019-01-08)
BR J PHARMACOL, vol. 128, no. 3, October 1999 (1999-10-01), pages 627 - 36
BR J PHARMACOL, vol. 134, no. 1, September 2001 (2001-09-01), pages 215 - 23
BR J PHARMACOL, vol. 166, no. 6, July 2012 (2012-07-01), pages 1822 - 32
BURESH Y.BURESHOVA O.JOSEPH P., METHODS AND MAIN EXPERIMENTS TO STUDY THE BRAIN AND BEHAVIOR, 1991, pages 119 - 122
CELL TISSUE RES, vol. 356, no. 2, May 2014 (2014-05-01), pages 319 - 32
CHANNELS (AUSTIN, vol. 9, no. 5, 2015, pages 235 - 43
CURR OPIN ENDOCRINOL DIABETES OBES, vol. 23, no. 1, February 2016 (2016-02-01), pages 3 - 10
DRUG NEWS PERSPECT, vol. 11, no. 8, 1998, pages 480
DRUG NEWS PERSPECT, vol. 11, no. 8, October 1998 (1998-10-01), pages 480 - 9
EUR J PHARMACOL, vol. 450, no. 2, 23 August 2002 (2002-08-23), pages 191 - 202
EUR J PHARMACOL, vol. 549, no. 1-3, 7 November 2006 (2006-11-07), pages 140 - 8
EUR RESPIR J, vol. 23, no. 1, January 2004 (2004-01-01), pages 76 - 81
EXPERT OPIN INVESTIG DRUGS, vol. 16, no. 2, February 2007 (2007-02-01), pages 181 - 94
EXPERT OPIN INVESTIG DRUGS, vol. 21, no. 9, September 2012 (2012-09-01), pages 1351 - 69
EXPERT OPIN THER PAT, vol. 22, no. 6, June 2012 (2012-06-01), pages 663 - 95
GASTROENTEROLOGY, vol. 120, 2001, pages 938 - 45
GLIA, vol. 6, no. 2, 1992, pages 89 - 95
GUT, vol. 57, no. 7, July 2008 (2008-07-01), pages 923 - 9
HELLER F.FUSS I.J.NIEUWENHUIS E.E.BLUMBERG R.S.STROBER W.: "Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis, is mediated by IL-13-producing NK-T cells", IMMUNITY, 2002, pages 629 - 638, XP009082045, DOI: 10.1016/S1074-7613(02)00453-3
HOLZER P. TACHYKININS: "Handbook of Biologically Active Peptides", 2013, ELSEVIER, pages: 1330 - 1337
HOLZER P: "Tachykinins. Handbook of experimental pharmacology", vol. 164, 2004, SPRINGER, article "Role of tachykinins in the gastrointestinal tract", pages: 511 - 58
INFLAMM BOWEL DIS, vol. 21, no. 2, February 2015 (2015-02-01), pages 419 - 27
INFLAMMATION, vol. 41, no. 4, August 2018 (2018-08-01), pages 1266 - 1275
J ALLERGY CLIN IMMUNOL, vol. 134, no. 1, July 2014 (2014-07-01), pages 56 - 62
J AM ACAD DERMATOL, vol. 78, March 2018 (2018-03-01), pages 63 - 66
J COMP NEUROL, vol. 408, no. 4, 14 June 1999 (1999-06-14), pages 567 - 79
J COMP NEUROL, vol. 503, 2007, pages 381 - 91
J MED CHEM, vol. 54, no. 7, 14 April 2011 (2011-04-14), pages 2029 - 2038
J NEUROSCI, vol. 28, no. 3, 16 January 2008 (2008-01-16), pages 566 - 75
LAIRD M.A.MARTINEZ-CARO L.GARCIA-NICAS E.CERVERO F.: "A new model of visceral pain and referred hyperalgesia in the mouse", J. PAIN, vol. 92, 2001, pages 335 - 342, XP085018928, DOI: 10.1016/S0304-3959(01)00275-5
LI YYLI Y.N.NI J.B.CHEN C.J.LV S.CHAI S.Y.WU R.H.YIICE B.STORR M.: "Involvement of cannabinoid-1 and cannabinoid-2 receptors in septic ileus", NEUROGASTROENTEROL MOTIL, vol. 22, 2010, pages 350 - 388
LIFE SCI, vol. 66, no. 23, 2000, pages 2221 - 31
MEDICINE, vol. 96, no. 31, August 2017 (2017-08-01), pages e7640
NAT NEUROSCI, vol. 15, no. 8, 26 July 2012 (2012-07-26), pages 1063 - 7
NEUROGASTROENTEROL MOTIL, vol. 15, 2003, pages 363 - 9
NEUROGASTROENTEROL MOTIL, vol. 16, 2004, pages 223 - 31
NEUROPEPTIDES, vol. 44, no. 1, February 2010 (2010-02-01), pages 57 - 61
PFLUGERS ARCH, vol. 457, no. 2, November 2008 (2008-11-01), pages 529 - 37
PHARMACEUTICALS, vol. 12, no. 2, 30 March 2019 (2019-03-30)
PHARMACOL THER, vol. 124, no. 3, December 2009 (2009-12-01), pages 354 - 75
PHARMACOL THER, vol. 73, 1997, pages 173 - 217
PHYSIOL REV, vol. 94, no. 1, January 2014 (2014-01-01), pages 265 - 301
PHYSIOL REV, vol. 95, no. 4, October 2015 (2015-10-01), pages 1241 - 319
PROG HISTOCHEM CYTOCHEM, vol. 44, no. 4, February 2010 (2010-02-01), pages 173 - 202
PULM PHARMACOL THER, vol. 19, no. 6, 2006, pages 413 - 8
PULM PHARMACOL THER, vol. 49, April 2018 (2018-04-01), pages 1 - 9
RECENT PAT CNS DRUG DISCOV, vol. 8, no. 3, December 2013 (2013-12-01), pages 180 - 204
REGUL PEPT, vol. 155, no. 1-3, 5 June 2009 (2009-06-05), pages 11 - 7
SCI TRANSL MED, vol. 4, no. 159, 7 November 2012 (2012-11-07), pages 159 - 147
TAGUCHI R.SHIKATA K.FURUYA Y.HIRAKAWA T.INO M.SHIN K.SHIBATA H.: "Selective corticotropin-releasing factor 1 receptor antagonist E2508 reduces restraint stress-induced defecation and visceral pain in rat models", PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY, 2017, pages 110 - 115
TANAKA M.MARUYAMA K.: "Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs", J PHARMACOL SCI, vol. 99, 2005, pages 77 - 82
TRENDS IMMUNOL, vol. 30, no. 6, June 2009 (2009-06-01), pages 271 - 6

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11414377B2 (en) * 2018-05-11 2022-08-16 Ibd Therapeutics Llc Modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021523235A (ja) 2021-09-02
CA3099849A1 (en) 2019-11-14
IL278603B2 (en) 2024-03-01
BR112020022807A2 (pt) 2021-02-02
IL278603A (ru) 2021-03-01
CU20200083A7 (es) 2021-06-08
RU2697414C1 (ru) 2019-08-14
CL2020002908A1 (es) 2021-03-26
CN112384495B (zh) 2023-07-18
MX2020012035A (es) 2021-03-29
GEP20237454B (en) 2023-01-10
CN112384495A (zh) 2021-02-19
AU2019267188B2 (en) 2024-02-15
IL278603B1 (en) 2023-11-01
ZA202007027B (en) 2022-08-31
EA202092712A1 (ru) 2021-02-17
PH12020551928A1 (en) 2021-06-14
KR20210008061A (ko) 2021-01-20
JP7301954B2 (ja) 2023-07-03
CU24662B1 (es) 2023-05-11
SG11202011189TA (en) 2020-12-30
MA52582A (fr) 2021-03-17
US11414377B2 (en) 2022-08-16
AU2019267188A1 (en) 2020-11-26
US20210070692A1 (en) 2021-03-11
EP3792247A4 (en) 2022-01-12
EP3792247A1 (en) 2021-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090270455A1 (en) Therapeutic agent for intestinal diseases and visceral pain
JP2003523324A (ja) 組合せ医薬および胃腸疾患の処置へのそれらの使用
WO2019216795A1 (ru) Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение
RU2685277C1 (ru) Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
EA040699B1 (ru) Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение
OA19851A (en) Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof.
BR112020022807B1 (pt) Modulador dos receptores de transmembrana metabotrópicos e inotrópicos, seus usos, combinação e composição farmacêutica
EP3165522B1 (en) Cyclopropyl unsaturated quinoline compound as leukotriene receptor antagonist and use thereof in therapy
KR102553153B1 (ko) 포유류에서 질환을 치료하기 위한 신규한 다중표적 약물
KR20150036115A (ko) 위식도 역류증에 대한 약제
RU2772018C1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат
JP4243701B2 (ja) ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬
US20170042836A1 (en) Treatment of Irritable Bowel Syndrome
EA040691B1 (ru) Применение бензил (2s)-2-[2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-фенил пропаноата для предупреждения и/или лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
CN113825763B (zh) 一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用
US20230165852A1 (en) Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists
King et al. Inhibition of gastrointestinal (GI) NHE3 normalizes GI transit in models of opioid-induced constipation, multiple sclerosis and cystic fibrosis
JP5410816B2 (ja) 小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としての医薬組成物
CN117295498A (zh) 用于预防或治疗纤维化的药物组合物
CN112823008A (zh) 包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂和氨甲蝶呤的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19799411

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3099849

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 139950140003007150

Country of ref document: IR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021513748

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020022807

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019267188

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190507

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20207035511

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2019799411

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020022807

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20201109