KR20210008061A - 메타보트로픽 및 이오노트로픽 막통과 수용체의 신규한 조절제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기 화학, 약물학 및 의약에 관한 것이며 화학식 I의 2-페닐에틸아미드 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌 화합물:
[화학식 I]
을 사용하는 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 가려움발진, 크론병 및 결장염, 위장관 질환, 예컨대 설사 및 자극성 대장 증후군, 호흡기도 질환, 예컨대 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기관지염 및 비염, 및 또한 기침 및 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관되는 일련의 다른 질환의 치료에 관련된다. 상기 화합물, 그리고 또한 이의 약학적으로 허용가능한 부가물, 수화물 및 용매화물은 오피오이드 수용체의 작용제, 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 치료 유효량의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
을 사용하는 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 가려움발진, 크론병 및 결장염, 위장관 질환, 예컨대 설사 및 자극성 대장 증후군, 호흡기도 질환, 예컨대 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기관지염 및 비염, 및 또한 기침 및 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관되는 일련의 다른 질환의 치료에 관련된다. 상기 화합물, 그리고 또한 이의 약학적으로 허용가능한 부가물, 수화물 및 용매화물은 오피오이드 수용체의 작용제, 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 치료 유효량의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 유기 화학, 약물학 및 의약에 관한 것이며, 특히, 통각, 혈관확장, 신경성 염증 발생 및 면역계 세포의 화학주성에 관여되는, 메타보트로픽(metabotropic) 및 이오노트로픽(ionotropic) 막통과 수용체의 조절제인 화합물을 사용하는 염증성 및 자가면역 질환, 위장관 질환, 호흡기도 질환, 기침 및 일련의 다른 질환의 치료에 관련된다.
메타보트로픽 및 이오노트로픽 막통과 수용체는 동물 및 인간의 신체에서 통각, 혈관확장, 염증 및 다른 중요한 공정을 조절하는 2개의 가장 큰 단백질 그룹이다. 대부분의 막통과 수용체의 생물학적 효과는 대응하는 세포 수용체의 활성을 활성화하거나 억제하는 내인성 조절제와의 상호작용으로 인해 구현된다.
특히, 내인성 타키키닌(tachykinin) 및 오피오이드(opioid)는 신경성 염증 및 가려움발진, 통각, 혈관확장, 근섬유의 수축 및 면역계 세포의 화학주성의 발생에 관여되는 신경펩타이드 그룹이다. 내인성 타키키닌 및 오피오이드의 생물학적 효과는 타키키닌(뉴로키닌) 및 오피오이드 메타보트로픽 수용체와의 상호작용으로 인해 구현된다. 이들 G-단백질에 콘주게이션된 수용체는 중추 및 말초 신경계에 널리 퍼져있으며 호흡기도 및 요로(Life Sci. 2000;66(23):2221-31), 뿐만 아니라 위장관(Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016 Feb;23(1):3-10; Cell Tissue Res. 2014 May;356(2):319-32), 유두 진피 및 다른 피부 구획(J Comp Neurol. 1999 Jun 14;408(4):567-79; Physiol Rev. 2014 Jan;94(1):265-301)에 위치하는 일차 구심성 뉴런에 주로 편재되어 있다. 말초 신경계의 타키키닌 및 오피오이드 수용체의 활성 조절은 넓은 스펙트럼의 생물학적 효과와 연관된다.
위장관(GIT)에서, 오피오이드 및 타키키닌 수용체는 주로 점막 근육판 세포, 면역 세포 상에서, 그리고 점막하 및 근육총의 뉴런에서 주로 발현된다(J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91; Regul Pept. 2009 Jun 5;155(1-3):11-7). GIT에서 오피오이드 및 타키키닌 수용체의 활성 조절은 내장 운동성, 분비 및 면역 활성, 내장 민감성 및 통각에 대한 영향을 갖는다(Holzer P. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin A. J., Ed.; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337; Regul Pept. 2009 Jun 5;155(1-3):11-7). 따라서, 예를 들어, GIT에서 μ-오피오이드 수용체(MOR)의 활성화는 복통 및 내장 통각과민의 감소를 일으킨다(Biochemical Pharmacology 92 (2014) 448-456). 동시에, 동물에서 나타난 바와 같은 말초 NK3 수용체 활성의 억제(Neurogastroenterol Motil, 2003, 15, 363-9; Neurogastroenterol Motil, 2004, 16, 223-31)는 결장직장 긴장, 그리고 또한 스트레스-유도 과민성에 의해 유도되는 통각을 감소시킨다. NK1 및 NK2 타키키닌 수용체, 뿐만 아니라 μ-오피오이드 수용체는 이들 수용체가 기능적 대장 질환, 특히 설사의 치료를 위해 가장 유망한 표적이라는 관점에서, GIT 운동성에 대해 현저한 효과를 갖는다(Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217; Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb;16(2):181-94). 여러 전임상 및 임상 연구에서, 오피오이드 수용체의 활성화 및 타키키닌 수용체 활성의 억제는 이온 및 유체의 분비를 감소시키고, 소장 및 대장을 통한 수송을 지연하고, 항문 괄약근에서의 압력을 증가시키는 것으로 나타났다(Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb;16(2):181-94; Pharmacol Ther, 1997, 73, 173-217).
이중 및 삼중 타키키닌 수용체 길항제가 위장관 장애의 치료에서 선택적 길항제보다 명백하게 더 효과적임을 주지하는 것이 중요하다. 따라서, 예를 들어, 선택적 타키키닌 수용체 길항제는 콜린성 성분이 차단된 경우에만 동물의 장 운동성에 대해 유의미한 효과를 갖는 것으로 나타났다(Holzer P. Role of tachykinins in the gastrointestinal tract. In: Holzer P, editor. Tachykinins. Handbook of experimental pharmacology, vol. 164. Berlin: Springer; 2004. p. 511-58). 그러나, 모든 3개 타키키닌 수용체를 동시에 차단하면서, 기니 피그의 하부 대장에서의 연동이 또한 아세틸 콜린에스터라제 수용체 길항체의 참여 없이 유의미하게 감소되었다(Gastroenterology, 2001, 120, 938-45).
이에 따라, 오피오이드 및 타키키닌 수용체의 조절제는 GIT의 여러 기능적 및 염증성 질환, 예컨대 설사, 자극성 대장 증후군, 결장염, 크론병 등의 치료법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 오피오이드 및 타키키닌 수용체에 대한 동시 작용은 만성 복통 및 GIT의 기능적 장애의 치료에서 상승 효과를 제공할 수 있다(J Med Chem. 2011 Apr 14; 54(7): 2029-2038). 또한, 오피오이드 및 타키키닌 수용체의 신호전달에 대한 동시 작용은 저용량 제조물의 사용 및 오피오이드 치료법에 전형적인 부작용의 발생율 감소를 허용한다(Regul Pept. 2009 Jun 5;155(1-3):11-7).
오피오이드 및 타키키닌 수용체의 조절제는 또한 호흡기도 질환의 치료법을 위해 사용될 수 있다. 특히, 타키키닌은 기도 평활근의 강력한 수축인자이다. 또한, 혈관 내피 세포 상에서 타키키닌의 작용은 혈관확장의 진행을 유도하고 호흡기도의 미세순환 혈류의 혈관 투과도를 증가시킨다(Drug News Perspect 1998, 11(8): 480; BMC Pulm Med. 2011 Aug 2;11:41). 또한, 타키키닌은 호흡기도의 점액샘 및 상피 세포의 분비를 증가시키며(Pflugers Arch. 2008 Nov;457(2):529-37; Physiol Rev. 2015 Oct;95(4):1241-319) 호흡기도 조직에서 면역계 세포의 강력한 화학유인물질이고 활성화제이다(Drug News Perspect. 1998 Oct;11(8):480-9; Trends Immunol. 2009 Jun;30(6):271-6). 타키키닌 및 오피오이드는 기침 반사(Pharmacol Ther. 2009 Dec;124(3):354-75; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000 Oct;279(4):R1215-23; Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;158(1):42-8), 부교감, 콜린성, 기관지수축 반사(Nat Neurosci. 2012 Jul 26;15(8):1063-7; Prog Histochem Cytochem. 2010 Feb;44(4):173-202)를 포함하는 다양한 폐 반사를 조절한다. 호흡기도 질환에서 타키키닌의 병태생리적 역할은 명백하게 NK1 및 NK2 수용체의 활성화에 의해 매개되는 반면, NK2 및 NK3 수용체의 활성화는 기침의 발병기전에 참여한다(Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;158(1):42-8; Eur J Pharmacol. 2002 Aug 23;450(2):191-202). 또한, 타키키닌은 이오노트로픽 수용체(Neuropeptides. 2010 Feb;44(1):57-61), 특히, 온도 감각 인지의 검출 및 조절에 관여되며 호흡기도의 일차 구심성 뉴런 및 주변 조직에서 발현되는 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성을 효과적으로 조절하는 것으로 나타난다(Gut. 2008 Jul;57(7):923-9; J Neurosci. 2008 Jan 16;28(3):566-75). 기침 및 비염의 발병기전에서 TRPV1의 관여에 부가하여, 이는 통증 민감성의 발생에 있어서 중요한 역할을 담당한다(Expert Opin Ther Pat. 2012 Jun;22(6):663-95; Recent Pat CNS Drug Discov. 2013 Dec;8(3):180-204; Expert Opin Investig Drugs. 2012 Sep;21(9):1351-69). 여러 임상 연구 및 동물 모델에서, TRPV1 이온 채널 길항제의 투여는 기침에 대한 역치 반응을 증가시키고(J Allergy Clin Immunol. 2014 Jul;134(1):56-62), 또한 COPD(Am J Respir Crit Care Med. 2016 Jun 15;193(12):1364-72; Sci Transl Med. 2012 Nov 7;4(159):159ra147) 및 천식(Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(6):1822-32)의 증상 세기를 감소시키는 것으로 나타났다. 동시에, 타키키닌 및 오피오이드 수용체가 복잡한 피드백 시스템에 의해 TRPV1 이온 채널에 연결되어 있음을 주지하는 것이 중요하다. 따라서, 예를 들어, TRPV1의 활성화는 오피오이드 진통제에 대한 내성 발생을 유도한다(Channels (Austin). 2015;9(5):235-43). 상기 이유로, TRPV1 이온 채널 활성의 동시 억제와 함께 오피오이드 수용체의 활성화가 다양한 질환의 통증 증상을 치료하기 위해 효과적인 전략이다. 반면에, TRPV1 이온 채널의 활성 억제는 타키키닌의 생산 감소 및 신경성 염증의 세기 감소를 일으킨다(Pulm Pharmacol Ther. 2018 Apr;49:1-9). 고온에 의해 활성화되는 TRPV1 이온 채널과는 대조적으로, TRPM8 이온 채널은 30℃ 미만의 주변 조직 온도에서 활성화된다. TRPM8의 활성화는 전염증성 사이토카인의 증강된 발현 및 인간 기관지 상피 세포(Inflammation. 2018 Aug;41(4):1266-1275) 및 비강(Medicine (Baltimore). 2017 Aug;96(31):e7640)에 의한 점액의 과다분비를 일으킨다. 따라서, 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성 억제와 함께, 오피오이드 수용체의 활성화는 여러 호흡기도 질환, 예컨대 천식, 폐 섬유증, COPD 및 기관지염에 대한 특징적 증상으로서 기침의 치료에서 상승 효과를 가질 수 있다. 문헌 데이터에 따르면, 오피오이드 및 타키키닌 수용체, TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 조절제가 이들 호흡기도 질환에 대해 직접적인 병인론적 작용을 가질 수 있음을 주지하는 것이 중요하다. 이에 따라, 특히 타키키닌 수용체 길항제가 천식 환자에서 기관지경련을 억제하고 기도 과다반응을 감소시킴이 임상 연구에서 나타났다(Eur Respir J. 2004 Jan;23(1):76-81; Pulm Pharmacol Ther. 2006;19(6):413-8; BMC Pulm Med. 2011 Aug 2;11:41). COPD 환자에서 모르핀 흡입은 질환의 숨참 및 다른 증상의 실질적 완화를 일으켰다(BMC Pulm Med. 2017 Dec 11;17(1):186).
오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 조절제는 또한 염증성 및 자가면역 질환의 치료법에서, 특히 건선 및 비정형 피부염에서 가려움발진의 치료법(Br J Dermatol. 2019 Jan 8, J Am Acad Dermatol. 2018 Mar;78) 및 크론병 및 궤양성 결장염에서 통증 대증요법(Pharmaceuticals (Basel). 2019 Mar 30;12(2); Inflamm Bowel Dis. 2015 Feb;21(2):419-27)을 위해 사용될 수 있다. 감각 신경 종말 및 피부의 주변 조직에 위치하는 TRPV1 이온 채널의 활성화는 성분 P 및 다른 내인성 타키키닌의 생산에 있어서, 그리고 신경성 염증의 발생에 있어서(Br J Dermatol. 2019 Jan 8) 유의미한 증가를 일으킨다. 또한, 성분 P의 증가된 생산은 비만 세포의 NK1-매개 활성화, 종양 괴사 인자의 생산 증가 및 가려움발진의 발생을 일으킨다(J Am Acad Dermatol. 2018 Mar;78(3 Suppl 1):S63-S66). 임상 연구에서, 가려움발진의 발생에 있어서 성분 P 및 NK1 수용체의 관여가 나타났으며, NK1 수용체 길항제는 기준선 값에 비해 질환 증상의 세기를 신뢰성 있게 감소시켰다(Acta Derm Venereol. 2018 Jan 12;98(1):26-31). 이에 따라, TRPV1 이온 채널 및 타키키닌 수용체의 활성 억제는 아토피성 피부염, 가려움발진 및 가려움발진의 발생과 동반되는 다른 질환을 치료하기 위해 가능한 치료 접근이다.
문헌 데이터에 기반하여, 타키키닌 수용체, TRPV1 및 TRPM8 이온 채널 활성의 동시 억제와 함께 오피오이드 수용체의 활성화에 대한 전략은 염증성 및 자가면역 질환(예컨대 건선, 아토피성 피부염, 크론병 및 궤양성 결장염), 위장관 질환(예컨대 자극성 대장 증후군, 결장염 및 수술 후 장 폐색), 호흡기도 질환(예컨대 천식, COPD, 기관지염, 비염) 및 폐 섬유증, 기관지염, 천식, COPD 및 다른 질환의 경우에서의 기침을 포함하는 기침의 치료에 대해 가능한 접근임을 결론지을 수 있다.
고 아핀 3-시아노-1-나프타미드 유도체(WO2001077089, WO2002026724) 또는 나프토산 아미드(WO2001077069, WO2000059873)에 기반하는 수용체의 혼합 NK1/NK2 길항제 및 선택적 NK1 길항제를 포함하는, 오피오이드 수용체의 다양한 작용제, 타키키닌 수용체의 길항제, 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제가 현재 알려져 있다. 오피오이드 수용체의 작용제, 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제인 화합물이 과학 문헌에 기재되어 있지 않음을 주지하는 것이 중요하다. 가까운 발명의 예로서, 주로 염증성 피부 질환의 치료를 위한 아릴글리신아미드 유도체(EP1295599)에 관련되는, 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)사의 작업을 나타낼 수 있다. 메나리니 그룹(Menarini Group)사는 자극성 대장 증후군의 치료를 위한 NK2-수용체의 글리코실화 바이사이클릭 사이클로헥사펩타이드 길항제의 개발을 수행한다(Br J Pharmacol. 2001 Sep;134(1):215-23, Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):140-8). 본 발명의 목적인 화합물의 가장 가까운 유사체는 시바-가이기(Ciba-Geigy)사로부터의 공보(WO1996026183)에서 제공된다. 중추 신경계 질환의 치료를 위한 페닐알라닌 유도체를 포함하는 타키키닌 수용체의 비-선택적 길항제가 본원에 기재되어 있다. 그러나, 시바-가이기(Ciba-Geigy)사에 의해 공개된 화합물의 구조에서 리간드는 화합물의 대사 안정성을 크게 감소시키는 2개의 에스테르 치환기를 함유한다.
따라서, 현재까지 염증성 및 자가면역 질환, 위장관, 폐 및 호흡기 질환의 치료법에서 사용될, 오피오이드 수용체의 작용제, 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제로서 작용하는 약물은 존재하지 않는다. 따라서, 오피오이드 및 타키키닌 수용체, 뿐만 아니라 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 조절제를 포함하는 새로운 효과적인 약물의 개발 및 임상 실시로의 도입에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 오피오이드 수용체의 활성화, 뿐만 아니라 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성 억제에서 효과적인 신규한 화학적 화합물의 수득 및 염증성, 자가면역 질환, 위장관 질환, 호흡기도 및 기침의 치료법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 오피오이드 수용체(μ, 델타 및 카파)의 작용제, 타키키닌 수용체(NK1, NK2 및 NK3), 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제인 신규한 약물을 제공하는 것이며, 상기 약물은 염증성 및 자가면역 질환, 위장관 질환, 호흡기도 질환 및 기침의 치료를 위해 효과적이다.
본 발명의 기술적 결과는 오피오이드 수용체의 효과적인 작용제, 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제의 개발 및 생산이며, 이는 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 건선, 아토피성 피부염, 가려움발진, 뿐만 아니라 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 다른 질환의 치료를 위해 화합물을 경구 및 국소 적용에서 사용할 수 있도록 한다.
상기 기술적 결과는 오피오이드 수용체의 작용제, 타키키닌 수용체, 뿐만 아니라 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제로서 2-페닐에틸아미드 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌 화합물(화합물(I)) 또는 부가물, 수화물, 용매화물을 사용하여 달성된다:
본 발명은 또한 화합물(I)을 나타내는, 오피오이드 및 타키키닌 수용체, 뿐만 아니라 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 조절제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 2-페닐에틸아미드 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성, 자가면역 질환, 위장관 질환, 호흡기 질환, 기침, 예컨대 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 그리고 또한 오피오이드 수용체, 타키키닌 수용체(NK1, NK2 및 NK3), TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 다른 질환의 방지 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 2-페닐에틸아미드 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌 화합물 또는 이의 부가물, 수화물, 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 질환, 호흡기 질환, 요로 질환, 위장관 질환, 기침, 예컨대 천식, COPD, 기관지염, 비염, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 건선, 아토피성 피부염, 가려움발진, 뿐만 아니라 오피오이드 및 타키키닌 수용체, 뿐만 아니라 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 다른 질환의 방지 및/또는 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 약학 조성물은 본 발명에 따른 유효량의 화합물(I) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 아주반트를 포함한다. 일반 구현예에서, 아주반트는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제이다.
본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드, 타키키닌 수용체, 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애의 방지 및/또는 치료 방법을 포함하며, 방법은 상기 대상체에 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일부 비제한적 구현예에서, 질환은 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 결장염, 건선, 아토피성 피부염이다. 본 발명의 일부 특정 구현예에서, 유기체는 인간 또는 동물 유기체이다.
본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드, 타키키닌 수용체, 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애의 방지 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 방법은 상기 대상체에 치료 유효량의 화합물(I)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 건선, 아토피성 피부염, 가려움발진의 방지 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 방법은 상기 대상체에 치료 유효량의 화합물(I)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 약제의 제조에서 화합물(I)의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 다른 추가 치료제와의 조합으로 화합물(I)을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물(I)은 후술되는 합성 기법을 사용하는 것을 포함하는, 다양한 널리-알려진 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물(I)의 약리학적 표적의 스크리닝 과정에서, 놀랍게도 화합물(I)이 오피오이드 μ-, 델타- 및 카파-수용체의 작용제이고, 제1, 제2 및 제3 유형 타키키닌 수용체의 길항제이고, TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 차단제임이 확인되었다. 화합물(I)의 실험적으로 결정된 치료 표적의 스펙트럼에 따라, 화합물(I)의 용도가 가장 유망한 적응증이 결정되었다. 화합물(I)의 용도는 장기적으로 염증성, 자가면역 질환(예컨대 건선, 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 결장염), 위장관 장애(예컨대 설사, 자극성 대장 증후군), 호흡기 질환(예컨대 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염), 그리고 또한 가려움발진의 치료법을 위한 것임이 확인되었다.
이에 따라, 화합물(I)은 오피오이드 수용체의 신규한 작용제, 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제이며, 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 건선, 아토피성 피부염, 가려움발진의 치료를 위해 사용될 수 있다.
용어 및 정의
용어 ≪화합물(I)≫은 또한 하기 구조식으로 나타나는 2-페닐에틸아미드 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌에 관한 것이다:
용어 ≪C≫는 온도에 관해 사용되는 경우, 섭씨 척도 또는 섭씨 온도 척도를 의미한다.
용어 ≪IC 50 ≫은 효소의 절반-최대 억제가 달성되는, 평가 하의 화합물의 농도를 의미한다.
용어 ≪약학적으로 허용가능한 부가물≫ 또는 ≪부가물≫에는 서로에 대한 분자의 직접 부가 산물이 포함되며, 이는 비교적 무독성 화합물을 사용하여 수득된다. 약학적으로 허용가능한 무독성 부가물의 예는 비독성 니트로 유도체 또는 요소에 의해 형성된 부가물일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부가물은 비이온성 텐시드, 사이클로덱스트린 등의 부가물, 그리고 또한 전하-전달 복합체(π-부가물)이다. 용어 "부가물"에 비화학양론적 부가물이 또한 포함됨을 주지해야 한다.
용어 ≪용매화물≫은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 분자의 약학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 사용된다. 용어 ≪수화물≫은 나타내는 용매가 물인 경우 사용된다.
본 문서에서 감각 신경 종말의 용어 ≪비정상적 자극≫은 병리의 부재 하에 신체에서의 기준선과 유의미하게 상이한 자극이다. 비정상적 자극은 면역계 세포의 기관 또는 조직으로의 오버플로우, 감각 신경 종말의 자극을 일으키는 돌기의 비정상성, 그리고 또한 다른 요인에 의해 유도될 수 있다.
용어 ≪아주반트≫는 약제의 제형물에 존재하거나 약제에 필요한 물리화학적 특성을 부여하기 위한 약제 생산, 제조 방법에서 사용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 성분을 의미한다.
용어 ≪치료≫, ≪치료법≫은 포유류, 바람직하게는 인간에서의 병리적 상태의 치료를 포괄하며, a) 질환의 감소, b) 질환 과정의 차단(정지), c) 질환 중증도의 완화, 즉 질환의 퇴행 유도, d) 용어가 사용되는 질환 또는 상태, 또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 역전을 포함한다.
용어 ≪예방≫, ≪방지≫는 위험 요인의 제거, 그리고 또한 질환의 임상 단계의 발생 가능성 확률의 감소를 위해 유도되는, 포유류, 바람직하게는 인간에서의 질환의 임상-미만 단계의 예방적 치료를 포괄한다. 예방 치료법을 위한 환자는 요인들에 기반하여 선택되며, 이는 알려진 데이터에 기반하여 집단 대비 질환의 임상 단계의 원인의 위험 증가가 관여된다. 방지적 치료법은 a) 일차 방지 및 b) 이차 방지이다. 일차 방지는 아직 질환의 임상 단계에 도달하지 않은 환자의 방지적 치료로서 정의된다. 이차 방지는 질환의 동일하거나 유사한 임상 상태의 재발 방지이다.
본 발명의 목적인 화합물(I)은 감각 신경 종말의 비정상적 자극 및 오피오이드 수용체, 타키키닌 수용체(NK1, NK2 및 NK3), TRPV1 및 TRPM8 이온 채널 상에서 이의 작용에 의해 매개되는 매개체의 활성과 연관되는 질환, 특히 최초의 병리적 변화에 의해 제공되거나, 다양한 질환 또는 일부 약물의 만성 투여와 연관되는 것을 포함하는, 호흡기 질환(예컨대 기침, 천식, 만성 기관지염, 비염), 위장관 질환(예컨대 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 수술 후 장 폐색), 전신 및 국소 요로 질환의 치료법을 위한 전망을 갖는다.
일반 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 감각 신경 종말의 비정상적 상황과 연관된 다른 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
화합물의 치료적 사용 방법
본 발명의 하나의 목적에는 또한 본 발명에 따른 치료 유효량의 화합물의 해당 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 포함된다.
치료 유효량은 환자에서 치료(예방)에 대해 요망되는 반응이 가장 뚜렷해질 수 있는 환자에게 투여되거나 전달되는 화합물의 양을 의미한다. 정확히 요구되는 양은 환자의 연령, 체중 및 일반 상태, 질환의 중증도, 약물의 투여 방법, 다른 약물을 사용하는 조합 치료 등에 따라 대상체 별로 변할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약학 조성물은 임의의 양으로(바람직하게는 활성 성분의 1일 용량은 1일 당 환자 별로 최대 0.5 g, 가장 바람직하게는 1일 용량은 5~50 ㎎/일임) 질환을 치료하거나 방지하기 효과적인 임의의 투여 경로(바람직하게는 경구 투여 경로)에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
요망되는 투여량으로 약물을 구체적인 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합한 후, 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 국소(흡입에 의해, 비강내, 피부상) 등으로 인간 또는 다른 동물에 투여될 수 있다.
투여는 매일, 매주(또는 임의의 다른 시간 간격 동안) 1회 및 수 회로 모두, 또는 때때로 수행될 수 있다. 또한, 하나 이상의 화합물은 특정 기간의 일수(예로, 2~10일) 동안 매일 환자에게 투여되고, 약물의 섭취를 포함하지 않는 기간(예로, 1~30일)이 뒤따를 수 있다.
본 발명의 화합물이 조합 치료법 요법의 일환으로 사용되는 경우, 조합 치료법의 각 성분의 용량이 요망되는 치료 기간 동안 투여된다. 조합 치료법을 구성하는 화합물은 환자의 신체에 동시적으로, 모든 성분을 함유하는 투여량 형태로, 및 성분의 개별 투여량 형태로 투여될 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물(또는 전구약물 또는 다른 약학적으로 허용가능한 유도체) 및 본 발명의 정수인 화합물과의 조합으로 환자의 신체에 투여될 수 있고 화합물의 약리학적 활성에 영향을 갖지 않으며 치료량의 화합물을 전달하기 충분한 용량으로 투여되는 경우 무독성이도록 하는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 용매 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 청구되는 약학 조성물은 특정 투여형에 적합한, 임의의 용매, 희석제, 분산액 또는 현탁액, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 및 유화제, 보존제, 응집성 물질, 활택제 등을 포함할 수 있는, 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질은 비제한적으로 단당류 및 올리고당류, 그리고 또한 이의 유도체; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 카카오 오일 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩, 목화씨, 잇꽃, 참깨, 올리브, 옥수수 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 알긴산; 발열원-비함유수; 등장성 용액, 링거 용액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액을 포함한다. 조성물은 또한 다른 무독성 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 제막제, 감미제, 풍미제 및 향신료, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 투여형, 즉 약학 조성물의 한 클래스이며, 그 제형은 치료 유효 용량으로 신체에 대한 특정 투여 경로에 대해, 예를 들어 신체에 대한 경구, 국소, 흡입에 의한, 예를 들어 흡입 스프레이 형태로, 또는 혈관내 경로에 의한, 비강내, 피하, 근육내, 뿐만 아니라 주입 방법에 의한, 권장되는 투여량으로의 투여를 위해 최적화된다.
본 발명의 약학 투여형은 리포좀의 사용 방법에 의해, 마이크로캡슐화 방법, 나노형태의 제조 방법에 의해, 또는 약학 업계에 알려져 있는 다른 방법에 의해 수득되는 제형물을 포함할 수 있다.
예를 들어 정제 형태로, 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분은 하나 이상의 약학 부형제, 예컨대 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카, 아라비아 검, 만니톨, 마이크로결정성 셀룰로스, 하이프로멜로스 또는 유사한 화합물과 혼합된다.
정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체, 또는 코팅에 적합한 다른 물질로 코팅될 수 있다. 정제는 다양한 방식, 예컨대 직접 압축, 건식 또는 습식 제립, 또는 고온 융합으로 제조될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 약학 조성물은 활성 성분을 다른 성분과 혼합하고 생성 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐 내로 충전하여 수득될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 수성 현탁액, 등장성 식염수 용액, 또는 멸균 주사용 용액이 사용되며, 이들은 약리학적으로 상용성인 제제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유한다.
약학 조성물의 예
본 발명에 기재된 성분은 하기 제형물 형태로 인간 또는 동물에서 질환의 방지 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다(활성 성분은 ≪성분≫으로 나타냄):
정제 I
㎎/정제
성분
0.5
마이크로결정성 셀룰로스
66.5
나트륨 카복시메틸전분
2,3
마그네슘 스테아레이트
0.7
정제 II
㎎/정제
성분
0.5
마이크로결정성 셀룰로스
62.0
나트륨 카복시메틸전분
2.3
마그네슘 스테아레이트
0.7
정제 III
㎎/정제
성분
50
마이크로결정성 셀룰로스
620
나트륨 카복시메틸전분
23
마그네슘 스테아레이트
7
정제 IV
㎎/정제
성분
50
락토스(유럽 약전)
223.75
나트륨 크로스카르멜로스
6.0
옥수수 전분
15
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)
2.25
마그네슘 스테아레이트
3.0
정제 V
㎎/정제
성분
200
락토스(유럽 약전)
182.75
나트륨 크로스카르멜로스
12.0
옥수수 전분(5% w/v 페이스트)
2.25
마그네슘 스테아레이트
3.0
캡슐
㎎/캡슐
성분
10
락토스(유럽 약전)
488.5
마그네시아
1.5
캡슐
㎎/캡슐
성분
10
락토스(유럽 약전)
488.5
마그네시아
1.5
비강내 제형물 I
㎎/㎖
성분
1.0
나트륨 시트레이트 2수화물
3.823
시트르산 1수화물
0.609
글리세롤
25.0
덱스트로스
5.5
벤질 알코올
2.5
물
100%가 되도록
비강내 제형물 II
㎎/㎖
성분
1.0
나트륨 시트레이트 2수화물
3.823
시트르산 1수화물
0.609
글리세롤
25.0
덱스트로스
5.5
물
100%가 되도록
비강내 제형물 II
㎎/㎖
성분
1.0
나트륨 2수소 포스페이트 2수화물
3.38
2나트륨 수소 포스페이트 2수화물
2.08
글리세롤
25.0
덱스트로스
5.5
벤질 알코올
2.5
물
100%가 되도록
비강내 제형물 II
㎎/㎖
성분
1.0
나트륨 2수소 포스페이트 2수화물
3.38
2나트륨 수소 포스페이트 2수화물
2.08
글리세롤
25.0
덱스트로스
5.5
물
100%가 되도록
흡입형 제형물
㎎/㎖
성분
2.0% w/v
글리세롤
20.0% w/v
주사용수
100%가 되도록
이들 제형물은 표준 약학 절차에 따라 제조할 수 있다. 정제 (I)~(II)는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 사용으로 장용성 코팅에 의해 코팅할 수 있다.
조합 치료법에서 화합물(I)의 용도
본 발명에 따른 화합물(I)이 개별 활성 약학 제제로서 투여될 수 있다는 사실과 무관하게, 이는 또한 하나 이상의 다른 제제와의 조합으로 사용될 수 있고, 특히 다른 제제는 기침 반사 억제제(코데인, 글라우신, 부타미레이트, 비티오딘), 점액용해제(브롬헥신, 암브록솔), 점액조절제(카보시스테인), 거담제(백리향, 칼륨 요오다이드, 브론코라이틴), 항생제, NSAID 또는 다른 소염제 등을 나타낼 수 있다. 함께 섭취하는 경우, 치료제는 동시에 또는 순차적으로 상이한 시간에 투여되는 상이한 약학 투여형을 나타낼 수 있거나, 치료제는 하나의 약학 투여형 내로 조합될 수 있다.
다른 약학 제제와의 조합으로 본 발명의 화합물에 관한 어구 "조합 치료법"은 어떻게든 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 모든 제제의 동시적 또는 순차적 투여를 의미한다. 공동-투여는 특히, 예를 들어, 하나의 정제, 캡슐, 주사 또는 고정된 비의 활성 성분을 갖는 다른 형태에서의 공동-전달뿐만 아니라 각각의 화합물에 대한 몇몇, 별도 투여형으로의 각각의 동시적 전달을 시사한다.
이에 따라, 본 발명의 화합물의 투여는 항균 및 소염 약물, 증상 또는 약물 중 하나의 부작용 억제용 약물의 사용을 포함하는, 해당 질환의 방지 또는 치료 분야의 기술자에게 알려져 있는 추가적인 치료법과의 조합으로 수행될 수 있다.
약학 투여형이 고정된 용량인 경우, 조합은 허용가능한 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용한다. 본 발명의 화합물(I)은 또한 이들 약물의 조합이 불가능한 경우, 다른 제제와 순차적으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않는다; 본 발명의 화합물은 또 다른 약물의 투여 전 또는 후 환자의 신체에 공동-투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
2-페닐에틸아민 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌의 제조:
(S)-메틸 2-(2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도)-3-페닐프로파노에이트(04)(1.50 g, 5.29 mmol), 페닐에틸아민(0.86 g, 6.35 mmol, 1.2 Eq), TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)(2.04 g, 6.35 mmol, 1.2 Eq) 및 트리에틸아민(0.64 g, 6.35 mmol, 1.2 Eq)을 20 ㎖의 건조 아세토니트릴 중에 용해하고 5시간 동안 실온에서 혼합한다. 반응물을 칼륨 카보네이트의 3% 용액(500 ㎖)으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다(2×40 ㎖). 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트에 의해 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 증발 후 수득된 잔류물(1.65 g)을 분취용 HPLC의 도움을 받아 정제하였다. 그 결과, 분석용 HPLC 데이터에 의해 99% 순도를 갖는 1.1 g의 산물을 제조하였다.
APCI-MS (m/z (세기)): 402.90 ([M+H]+, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.30-7.09 (m, 10H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.43 (td, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.36-3.12 (m, 4H), 2.90 (dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 3H).
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성의 특징
본 발명의 목적인 화합물의 생물학적 활성을 상이한 시험관내 및 생체내 실험에서 연구하였다. 특히, 상이한 시험관내 및 생체내 모델에서 화합물(I)의 활성 연구 시, 기니 피그에서 캡사이신의 투여에 의해 유도된 기침 모델 상에서 화합물(I)의 억제 효과가 있었다.
시험관내 화합물(I)의 생물학적 활성 연구는 화합물(I)이 오피오이드 수용체의 작용제, 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제임이 확립되도록 하였다. 모든 상황에 대해, 기침 모델, 그리고 또한 위장관 장애의 상이한 모델에서 화합물(I)의 활성은 상기 언급된 단백질에 대한 영향과 연관된다.
실시예 1. 타키키닌 수용체 1형의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 성분의 최대 시작 농도는 100 μM이다. 8개 농도의 평가 화합물로 효과를 결정하였고, 각각의 농도를 2번씩 조사하였다. 인간 NK1R을 발현하는 U373 세포를 실험에서 사용하였고, 상기 세포를 작용제 [Sar9,Met(O2)11]-SP(1 nM)와의 사전 인큐베이션 후 화합물(I)과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광측정(Glia. 1992; 6(2):89-95)을 사용하여 세포내 칼슘 농도에 의해 결정하였다.
연구 결과 화합물(I)이 IC50=59 μM을 갖는 타키키닌 수용체 1형의 길항제임이 확립되었다.
실시예 2. 타키키닌 수용체 2형의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 성분의 최대 시작 농도는 100 μM이다. 8개 농도의 평가 화합물로 효과를 결정하였고, 각각의 농도를 2번씩 조사하였다. 인간 NK2R을 발현하는 CHO 세포를 실험에서 사용하였고, 상기 세포를 작용제 [Nleu10]-NKA-(4-10)(10 nM)과의 사전 인큐베이션 후 평가 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광측정(Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16;200(3):1512-20)을 사용하여 세포내 칼슘 농도에 의해 결정하였다.
연구 결과 화합물(I)이 IC50=6.4 μM을 갖는 타키키닌 수용체 2형의 길항제임이 확립되었다.
실시예 3. 타키키닌 수용체 3형의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 성분의 최대 시작 농도는 100 μM이다. 5개 농도의 평가 화합물로 효과를 결정하였고, 각각의 농도를 2번씩 조사하였다. NK3R을 발현하는 CHO-K1 세포를 실험에서 사용하였고, 상기 세포를 작용제 [MePhe10]-NKB(1 nM)와의 사전 인큐베이션 후 평가 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광측정(Br J Pharmacol. 1999 Oct;128(3):627-36)을 사용하여 세포내 칼슘 농도에 의해 결정하였다.
연구 결과 화합물(I)이 IC50=15 μM을 갖는 타키키닌 수용체 3형의 길항제임이 확립되었다.
실시예 4. μ-오피오이드 수용체의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 성분의 최대 시작 농도는 300 μM이다. 10개 농도의 평가 화합물로 효과를 결정하였고, 각각의 농도를 2번씩 조사하였다. 인간 재조합 μ-오피오이드 수용체를 실험에서 사용하였고, 상기 수용체를 작용제 [3H]DAMGO(0.5 nM)와의 사전 인큐베이션 후 평가 화합물과 또는 120분 인큐베이션한다. 수용체의 활성을 방사선리간드 변위 방법에 의해 결정하였다. 연구 결과 화합물(I)이 IC50=4.1 μM을 갖는 μ-오피오이드 수용체의 작용제임이 확립되었다.
실시예 5. 델타-오피오이드 수용체의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 성분의 최대 시작 농도는 300 μM이다. 10개 농도의 평가 화합물로 효과를 결정하였고, 각각의 농도를 2번씩 조사하였다. 재조합 인간 델타 오피오이드 수용체를 실험에서 사용하였고, 상기 수용체를 작용제 [3H]DADLE(0.5 nM)과의 사전 인큐베이션 후 평가 화합물과 120분 동안 인큐베이션한다. 수용체의 활성을 방사선리간드 변위 방법에 의해 결정하였다. 연구 결과 화합물(I)이 IC50=64 μM을 갖는 델타-오피오이드 수용체의 작용제임이 확립되었다.
실시예 6. 카파-오피오이드 수용체의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하였다. 성분의 최대 시작 농도는 300 μM이다. 10개 농도의 평가 화합물로 효과를 결정하였고, 각각의 농도를 2번씩 조사하였다. 인간 재조합 델타 오피오이드 수용체를 실험에서 사용하였고, 상기 수용체를 작용제 [3H]U69593(0.5 nM)과의 사전 인큐베이션 후 평가 화합물과 120분 동안 인큐베이션한다. 수용체의 활성을 방사선리간드 변위 방법에 의해 결정하였다. 연구 결과 화합물(I)이 IC50=7,1 μM을 갖는 카파-오피오이드 수용체의 작용제임이 확립되었다.
실시예 7. TRPV1 이온 채널의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하여 성분 농도가 50 μM인 평가 용액을 제조하였다. TRPV1 발현 CHO 세포를 실험에서 사용하였다. 실험 당일, 세포를 4 μM의 형광 지시약 Fluo-4 AM의 용액과 인큐베이션하였다. 세포를 TRPC1 이온 채널의 알려진 작용제인 캡사이신(30 nM)과의 사전 인큐베이션 후, 평가 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광측정을 사용하여 세포내 칼슘 농도에 의해 결정하였다(Behrendt, H.J. et al. (2004), Br. J. Pharmacol., 141: 737-745. FINAL).
연구 결과 화합물(I)이 IC50=51 μM을 갖는 TPRV1 이온 채널의 차단제임이 확립되었다.
실시예 8. TRPV8 이온 채널의 활성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
화합물(I)을 DMSO 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다; 이어서 스톡 용액을 DMSO로 연속 희석하여 성분 농도가 50 μM인 평가 용액을 제조하였다. TRPM8 발현 HEK293 세포를 실험에서 사용하였다. 실험 당일, 세포를 4 μM의 형광 지시약 Fluo-4 AM의 용액과 인큐베이션하였다. 세포를 TRPM8 이온 채널의 알려진 작용제인 이실린(Icilin)(100 nM)과의 사전 인큐베이션 후, 평가 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광측정을 사용하여 세포내 칼슘 농도에 의해 결정하였다(Behrendt, H.J. et al. (2004), Br. J. Pharmacol., 141: 737-745. FINAL).
연구 결과 화합물(I)이 IC50=62 μM을 갖는 TPRM8 이온 채널의 차단제임이 확립되었다.
실시예 9. 생체내 위장관의 운동성에 대한 화합물(I)의 효과 연구
GIT의 운동성에 대한 화합물(I)의 효과를 표준 절차에 의해 연구하였다(Li Y.Y., Li Y.N., Ni J.B., Chen C.J., Lv S., Chai S.Y., Wu R.H., Y
ce B., Storr M. Involvement of cannabinoid-1 and cannabinoid-2 receptors in septic ileus // Neurogastroenterol Motil. 2010. V. 22. P. 350-388). 연구를 수컷 balb/c 마우스에서 수행하였고, 그 개별 체중은 그 성별 내에서의 평균 값으로부터 ±20% 이하로 일탈한다. 동물에 활성탄 용액(50 ㎎/㎖, 10 ㎖/㎏으로)의 위내 투여를 제공하고, 동물의 내장 상에서 활성탄의 이동 속도(분)를 평가하였다. 화합물(I)을 활성탄 투여 1시간 전에 위내 1회 투여하였다. 비교 제조물로서, 3 ㎎/㎏ 용량의 효신 부틸 브로마이드(부스코판(Buscopan)), 33 ㎎/㎏ 용량의 트리메부틴(트리메다트(Trimedat)), 30 ㎎/㎏ 용량의 메베베린(두스파탈린(Duspatalin))을 사용하였다. 수득된 데이터를 샘플에서 최대 또는 최소 비정상 관찰(유출)의 존재에 대해 그럽스(Grubb's) 평가를 사용해서 확인하였다. 상기 평가에서 "제거될" 것으로 결정된 값은 추가 검정에서 사용하지 않았다. 모든 데이터에 대해, 서술 통계를 사용하였다: 평균 값(M) 및 평균 값의 표준 오차(m)를 계수하였다. 실험 과정에서 수득된 값의 분포 정규성을 콜모고로프-스미르노프(Kolmogorov-Smirnov) 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 스튜던트(Student's) t-평가(t-평가)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 몇몇 군의 비교를 위해 정규 분포와 다른 분포인 경우, 크루스칼-왈리스(Kruskall-Wallis) 평가(단(Dann's) 포스트 혹 평가)를 사용하였다. 5% 신뢰도 수준에서 구별을 결정하였다. 연구 결과를 표 1에 제시한다.
| 군 | 제조물의 투여 요법 | n | 활성탄의 유출 시간, 분 |
| 온전한 군 | 10 | 73.8±3.7 | |
| 화합물(I)(15 ㎎/㎏) | 활성탄 투여 1시간 전 위내 1회 | 10 | 147.6±8.94* |
| 화합물(I)(7.5 ㎎/㎏) | 10 | 123.4±11.43* | |
| 화합물(I)(3 ㎎/㎏) | 10 | 130.4±11.42* | |
| 화합물(I)(1.5 ㎎/㎏) | 10 | 108.7±9.28* | |
| 효신 부틸 브로마이드(3 ㎎/㎏) | 10 | 87.6±4.75* | |
| 트리메부틴(33 ㎎/㎏) | 10 | 110.8±6.52* | |
| 메베베린(30 ㎎/㎏) | 10 | 114.5±12.22* |
주: *는 온전한 군과의 유의차임(P < 0.05)
화합물(I)의 투여는 마우스에서 활성탄 배출 시간을 1.5~2배만큼 증가시켰다. 수득된 데이터는 화합물(I)이 현저한 진경 효과를 가지며 설사, 자극성 대장 증후군, 뿐만 아니라 GIT 운동이상과 연관된 다른 질환의 치료를 위해 유용하다고 결론지을 수 있도록 한다. 화합물(I)의 효과는 효신 부틸 브로마이드, 트리메부틴 및 메베베린의 효과를 능가한다.
실시예 10: 래트에서의 스트레스-유도 배변 모델에서 화합물(I)의 활성 연구
스트레스-유도 배변 모델에서 화합물(I)의 활성 연구를 표준 절차에 의해 수행하였다(Taguchi R., Shikata K., Furuya Y., Hirakawa T., Ino M., Shin K., Shibata H. Selective corticotropin-releasing factor 1 receptor antagonist E2508 reduces restraint stress-induced defecation and visceral pain in rat models // Psychoneuroendocrinology. 2017. P. 110-115).
래트를 실험이 수행되는 방에서 24시간 동안 적응시켰다. 충족한 래트에서 연구를 수행하였다. 화합물(I)을 위내, 1회 투여하였다. 1시간 후, 래트를 천에 가까이 놓아서 앞발이 신체로 눌리도록 하였다. 이러한 형태로, 래트를 통문 상의 개별 우리 내로 배치하고 40분 동안 방치하였다. 이어서 40분의 관찰 기간 동안 배출된 배설물 전체를 즉석에서 칭량하였다.
모든 데이터에 대해, 서술 통계를 적용한다: 산술 평균(M) 및 평균의 표준 오차(m)를 계수한다. 실험 과정에서 수득한 값의 분포 정규성을 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 1-웨이 아노바(ANOVA)(단 포스트 혹 평가와 함께)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 정규 분포와 다른 분포인 경우, 몇몇 군의 비교를 위해 1-웨이 아노바(터키 포스트 혹 평가와 함께)를 사용하였다.
연구 결과는 화합물(I)의 위내 투여가 래트에서 스트레스-유도 배변을 용량-의존적으로 감소시킴을 나타내었다. 수득된 데이터는 화합물(I)이 현저한 진경 효과를 가지며 설사가 동반되는 자극성 대장 증후군의 치료법을 위해 유용한 것으로 결론지을 수 있게 한다.
| 군 | 용량, ㎎/㎏ | n | 배설물 중량, g |
| 온전한 군 | - | 10 | 0.24±0.05 |
| 대조군 | - | 10 | 2.65±0.35* |
| 화합물(I) | 0.3 | 10 | 2.35±0.35* |
| 1 | 10 | 1.43±0.12 | |
| 3 | 10 | 1.00±0.06& |
주:
*-온전한 군과의 유의차(P < 0.05)
&-대조군과의 유의차(P < 0.05)
실시예 11. 옥사졸론-유도 염증성 대장 질환 모델에 대한 화합물(I)의 활성 연구.
옥사졸론-유도 염증성 대장 질환 모델(궤양성 결장염 및 크론병 모델)에 대한 화합물(I)의 활성 연구를 표준 절차에 의해 수행하였다(Heller F., Fuss I.J., Nieuwenhuis E.E., Blumberg R.S., Strober W. Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis, is mediated by IL-13-producing NK-T cells // Immunity. 2002. P. 629-638).
연구를 암컷 balb/c 마우스에서 수행하였다. 3.5 F 카테터를 3~4 ㎝ 깊이로 대장 내에 도입하였다. 이어서, 150 ㎕의 50% 에탄올 중 1% 옥사졸론 용액을 결장 관강 내로 천천히 도입하고, 카테터를 천천히 제거하고, 도입된 용액이 흘러나가는 것을 피하기 위해 마우스를 60초 동안 수직 위치로(머리를 아래로) 유지하였다. 실험 동물을 우리로 복귀시키고 동물을 따뜻하게 유지하였다. 화합물(I)을 옥사졸론의 직장 투여 1시간, 25시간 및 49시간 후 3회, 위내 투여하였다. 옥사졸론의 직장 투여 72시간 후, 내장 벽 손상의 거시적 평가를 점수 척도의 도움을 받아 수행한다: 0점 - 병소 없음, 1점 - 충혈, 궤양 없음, 2점 - 내장 벽의 충혈 및 비후화, 궤양 없음, 3점 - 내장 벽의 비후화 없이 1개의 궤양, 4점 - 2개 이상의 궤양 또는 염증 부위, 5점 - 2개 이상의 중증 궤양 및 염증 부위, 또는 내장에서 길이 1 cm를 초과하는 1개의 궤양/염증 부위, 6~10점 - 내장의 길이 2 cm 초과 병소, 점수는 손상된 각각의 1 cm 당 1점씩 증가함
모든 데이터에 대해, 서술 통계를 적용한다: 산술 평균(M) 및 평균의 표준 오차(m)를 계수한다. 실험 과정에서 수득한 값의 분포 정규성을 샤피로-윌크 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 1-웨이 아노바(ANOVA)(단 포스트 혹 평가와 함께)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 정규 분포와 다른 분포인 경우, 몇몇 군의 비교를 위해 1-웨이 아노바(터키 포스트 혹 평가와 함께)를 사용하였다. 5% 신뢰도 수준에서 구별을 결정하였다. 연구 결과를 표 3에 제시한다.
연구 결과는 염증성 대장 질환 모델 상에서 위내 투여 시 화합물(I)이 현저한 치료 효과를 가지며, 특히 대장 벽의 손상을 온전한 동물의 수준까지 감소시킴을 나타내었다. 수득된 데이터는 화합물(I)이 크론병 및 궤양성 결장염의 치료법에 유용함을 결론지을 수 있도록 한다.
| 군 | 용량, ㎎/㎏ | n | 결장 벽의 손상 정도, 점 |
| 온전한 군 | - | 10 | 0.00±0.00 |
| 대조군 | - | 10 | 2.00±0.21* |
| 화합물(I) | 10 | 10 | 2.20±0.96 |
| 20 | 10 | 0.00±0.00& | |
| 프레드니솔론 | 10 | 10 | 1.40±0.37* |
주:
*-온전한 군과의 유의차(P < 0.05)
&-대조군과의 유의차(P < 0.05)
실시예 12. 마우스에서 겨자 오일의 투여에 반응하는 급성 통증 반응 모델에 대한 화합물(I)의 활성 연구
급성 통증 반응 모델에 대한 화합물의 활성 연구를 표준 절차를 사용하여 수행하였다(Laird M.A., Martinez-Caro L., Garcia-Nicas E., Cervero F. A new model of visceral pain and referred hyperalgesia in the mouse // J. Pain 92 (2001). P. 335-342).
연구는 balb/c 수컷 마우스에서 수행하였고, 그 개별 체중은 그 성별 내에서의 평균 값으로부터 ±10% 이하로 일탈한다. 먼저, 마우스를 가볍게 마취하였다(절식 24시간 후). 이어서 생리 용액 중 1% 겨자 오일 용액을 카테터 3.5 F의 도움을 받아 4 cm 깊이로 동물에 도입하였다. 건강한 대조군에는 용매를 도입하였다. 겨자 오일의 도입 5분 후, 동물에서 통증의 존재(복부 핥음의 횟수, 복부 벽 외전, 바닥을 향하는 하복부 기형, 복부 팽창)를 처음 20분 동안 평가하였다. 화합물(I)을 겨자 오일 투여 1시간 전에 위내 1회 투여하였다. 수득된 데이터를 샘플에서 최대 또는 최소 비정상 관찰(유출)의 존재에 대해 그럽스 평가를 사용해서 확인하였다. 상기 평가에서 "제거될" 것으로 결정된 값은 추가 검정에서 사용하지 않았다. 모든 데이터에 대해, 서술 통계를 사용하였다: 평균 값(M) 및 평균 값의 표준 오차(m)를 계수하였다. 실험 과정에서 수득된 값의 분포 정규성을 콜모고로프-스미르노프 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 스튜던트 t-평가(t-평가)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 정규 분포와 다른 분포인 경우, 몇몇 군의 비교를 위해 크루스칼-왈리스 평가(단 포스트 혹 평가와 함께)를 사용하였다. 5% 신뢰도 수준에서 구별을 결정하였다. 연구 결과를 표 4에 제시한다.
| 군 | 병리의 유도 | 제조물의 투여 | n | 0~20분 |
| 온전한 군 | 식염수 | 10 | 2.2±0.33 | |
| 대조군 | 식염수 중 1% 겨자 오일 | 겨자 오일의 투여 1시간 전 위내 1회 | 10 | 10.4±1.59* |
| 화합물(I) (15 ㎎/㎏) | 10 | 2.56±0.78 & | ||
| 화합물(I)(7.5 g/㎏) | 10 | 15.1±1.7* | ||
| 화합물(I)(3 g/㎏) | 10 | 8.56±0.94* | ||
| 화합물(I)(1.5 g/㎏) | 10 | 14.8±3.01* |
주:
*-온전한 군과의 유의차(P < 0.05)
&-대조군과의 유의차(P < 0.05)
화합물(I)의 투여는 동물에 대한 겨자 오일의 직장 투여에 의해 유도되는 통증 감각의 횟수를 온전한 값 수준까지 감소시켰다. 수득된 데이터는 화합물(I)이 내장에서 통증 증후군의 현저한 진통 효과를 가지며 이에 따라 화합물(I)이 자극성 대장 증후군, 궤양성 결장염, 크론병 및 다른 위장관 질환에서의 통증 증상의 치료법에 유용함을 결론지을 수 있도록 한다.
실시예 13. 기니 피그에서의 캡사이신 기침 모델에서 흡입 투여 시 화합물(I)의 활성 연구
캡사이신 기침 모델을 표준 절차에 따라 구현하였다(Tanaka M., Maruyama K. Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82). 연구는 아구티(Agouti) 계열 기니 피그 상에서 수행하였고, 그 개별 체중 값은 그 성별 내의 평균 값으로부터 ±10% 이하로 일탈한다. 기니 피그를 플라스틱 챔버에 두었다. 기침을 유도하기 위해, 동물에 5분 동안 30 μM 농도의 캡사이신 용액을 네불라이저를 사용해서 흡입시켰다. 흡입용 용액은 하기와 같이 제조하였다: 1.2 ㎎의 캡사이신을 20 ㎖의 혼합물: 10% 에탄올 및 10% Tween-80 중에 희석하였다. 화합물(I)을 캡사이신 용액의 흡입 15분 전에, 1분 동안 흡입에 의해 1회 투여하였다. 캡사이신 흡입 후 15분 동안 기침 발작 횟수를 계수하였다. 수득된 데이터를 샘플에서 최대 또는 최소 비정상 관찰(유출)의 존재에 대해 그럽스 평가를 사용해서 확인하였다. 상기 평가에서 "제거될" 것으로 결정된 값은 추가 검정에서 사용하지 않았다. 모든 데이터에 대해, 서술 통계를 사용하였다: 평균 값(M) 및 평균 값의 표준 오차(m)를 계수하였다. 실험 과정에서 수득된 값의 분포 정규성을 콜모고로프-스미르노프 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 스튜던트 t-평가(t-평가)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 정규 분포와 다른 분포인 경우, 몇몇 군의 비교를 위해 크루스칼-왈리스 평가를 단 포스트 혹 평가와 함께 사용하였다. 5% 신뢰도 수준에서 구별을 결정하였다. 연구 결과를 표 5에 제시한다.
| 군 | n | 흡입(평가) 시작부터 15분 동안 기침 발작의 횟수 | 기침의 억제(대조군 대비 %) |
| 온전한 군 | 16 | 0.0±0.0 | - |
| 대조군(위약) | 18 | 15.2±0.8* | - |
| 화합물 I(0.25 ㎎/㎏) | 18 | 8.1±0.2*& | 46.7 |
주:
*-온전한 군과의 유의차(P < 0.05)
&-대조군과의 유의차(P < 0.05)
화합물(I)의 흡입 투여는 기니 피그에 대한 캡사이신 흡입 후 15분 동안 기침 발작의 횟수를 유의미하게 감소시켰다. 수득된 결과는 화합물(I)이 현저한 진해 효과를 가짐을 결론지을 수 있도록 한다.
실시예 14. 기니 피그에서의 시트레이트 기침 모델에서 흡입 투여 시 화합물(I)의 활성 연구
시트레이트 기침 모델을 표준 절차에 따라 구현하였다(Tanaka M., Maruyama K. Mechanisms of Capsaicin- and Citric-Acid-Induced Cough Reflexes in Guinea Pigs // J Pharmacol Sci. 2005. V. 99. P. 77-82). 연구는 아구티(Agouti) 계열 기니 피그 상에서 수행하였고, 그 개별 체중 값은 그 성별 내의 평균 값으로부터 ±10% 이하로 일탈한다. 기니 피그를 플라스틱 챔버에 두었다. 기침을 유도하기 위해, 동물에 10분 동안 식염수 중 0.4 m 농도의 시트르산 용액에 의해 네불라이저를 사용해서 흡입시켰다. 화합물(I)을 시트르산 용액의 흡입 15분 전에, 1분 동안 1회, 흡입 투여하였다. 기침 발작 횟수를 시트르산 흡입의 10분 동안 계산하였다. 수득된 데이터를 샘플에서 최대 또는 최소 비정상 관찰(유출)의 존재에 대해 그럽스 평가를 사용해서 확인하였다. 상기 평가에서 "제거될" 것으로 결정된 값은 추가 검정에서 사용하지 않았다. 모든 데이터에 대해, 서술 통계를 사용하였다: 평균 값(M) 및 평균 값의 표준 오차(m)를 계수하였다. 실험 과정에서 수득된 값의 분포 정규성을 콜모고로프-스미르노프 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 스튜던트 t-평가(t-평가)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 정규 분포와 다른 분포인 경우, 몇몇 군의 비교를 위해 크루스칼-왈리스 평가(단 포스트 혹 평가와 함께)를 사용하였다. 5% 신뢰도 수준에서 구별을 결정하였다.
화합물(I)의 흡입 투여는 기니 피그에 대한 시트르산 용액의 흡입 후 10분 동안 기침 발작의 횟수를 유의미하게 감소시켰다. 약리학적 효과는 동물에 대한 평가 화합물의 투여 15분 후 이미 발현되었다.
| 군 | n | 10분 동안 흡입 동안의 기침 발작의 횟수 | 챔버에서 기침의 억제(병리 대조군 대비 %) |
| 온전한 군 | 10 | 0.3±0.2 | - |
| 대조군(위약) | 10 | 48.8±4* | - |
| 화합물 I(0.25 ㎎/㎏) | 10 | 29.7±2.7*& | 39.1 |
주:
*-온전한 군과의 유의차(P < 0.05)
&-대조군과의 유의차(P < 0.05)
수득된 결과는 화합물(I)이 효과의 빠른 개시 속도를 특징으로 하는 흡입 투여 시 현저한 진해 효과를 가짐을 결론지을 수 있도록 한다. 이에 따라, 화합물(I)은 기침, 그리고 또한 다른 호흡기 질환, 예컨대 COPD, 기관지염 및 천식의 치료법을 위해 사용될 수 있다.
실시예 15. 래트로의 경구 투여 후 화합물(I)의 약동력학 및 조직 생체이용률의 연구
화합물(I)은 오피오이드 수용체의 작용제이므로, 그 높은 전신 생체이용률 및 뇌-혈관 장벽을 통해 잠재적으로 부작용의 발생을 일으킬 수 있다.
화합물(1)의 낮은 전신 이용율을 확인하기 위해, 10 ㎎/㎏ 용량으로 래트에 경구 투여 후 화합물(1)의 약동력학 및 생체이용률 연구를 수행하였다. 연구는 18마리 수컷 Vistar 래트 상에서 수행하였다. 동물에서의 채혈은 제조물의 투여 후 24 h 동안 주어진 시점에 수행하였다. 혈장 샘플에서 화합물(1)의 함량을 HPLC-MS/MS에 의해 분석하였고, 산출점은 1 ng/㎖이었다. 연구 결과를 표 7에 나타낸다.
| 조직 | n | 화합물(I)의 최대 농도, ng/㎖ | 24시간 동안의 평균 농도, ng/㎖ |
| 혈장 | 6 | 32.6±30.5 | 5.5 |
| 뇌 | 6 | 0±0 | 0.0 |
시험관내 연구 원천에서 화합물(I)이 1 μM 초과 농도로 오피오이드 및 타키키닌 수용체 상에서 조절 효과를 나타냄이 나타났으므로, 화합물(I)이 전신 투여 시 임의의 독성 효과를 갖지 않을 것임을 주장할 수 있다. 또한, 치료 용량으로 투여되는 경우, 화합물(I)은 래트의 뇌 내로 침투하지 않고 동물의 CNS 상에 임의의 효과를 갖지 않을 수 있다.
실시예 16: 마우스로의 경구 투여 후 화합물(I)의 약동력학 및 조직 생체이용률의 연구
화합물(1)의 낮은 전신 이용율을 확인하고 경구 투여 시 화합물(1)의 조직 생체이용률을 평가하기 위해, 마우스에 10 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여 후 화합물(1)의 약동력학 및 생체이용률을 연구하였다. 동물에서의 채혈은 제조물의 투여 후 24 h 동안 주어진 시점에 수행하였다. 혈장 샘플에서 화합물(1)의 함량을 HPLC-MS/MS에 의해 분석하였고, 산출점은 1 ng/㎖이었다. 연구 결과를 표 8에 제시한다.
| 조직 | n | 화합물(I)의 최대 농도, ng/㎖ | 24시간 동안 화합물(I)의 평균 농도, ng/㎖ |
| 혈장 | 6 | 14.2 | 0.8 |
| 뇌 | 6 | 8.62 | 1.5 |
| 척추 | 6 | 96 | 11 |
| 림프절 | 6 | 81 | 9 |
| 심장 | 6 | 32 | 3 |
| 근육 | 6 | 86 | 9 |
| 위 | 6 | 34053 | 1853 |
| 소장 | 6 | 5949 | 1331 |
| 대장 | 6 | 5299 | 989 |
시험관내 연구 과정에서 화합물(I)이 1 μM 초과(즉 300 ng/㎖ 초과) 농도로 오피오이드 및 타키키닌 수용체 상에서 조절 효과를 나타냄이 나타났으므로, 화합물(I)이 위장관 조직에 위치하는 수용체 상에서만 약리학적 효과를 유도할 것임을 주장할 수 있다. 또한, 뇌에서 성분의 평균 농도는 최소 유효 농도보다 약 3단위가 낮은 크기이다.
실시예 17. 마우스의 중추 신경계의 기능적 상태에 대한 화합물(I)의 효과 연구
경구 투여 시 화합물(I)의 안전성의 최종 확인을 위해, 공개 현장 평가에서 마우스의 중추 신경계의 기능적 상태에 대한 화합물(I)의 효과 연구를 수행하였다. "공개 현장" 평가는 동물의 자연적 거동의 등록에서 운동 및 조사 활동, 지향 반응 및 감정 반응성의 평가로 구성된다. 연구는 표준 절차에 따라 수행하였다(Buresh Y., Bureshova O., Joseph P. Houston. Methods and main experiments to study the brain and behavior (Moscow, 1991, pp. 119-122).
연구는 수컷 balb/c 마우스에서 수행하였고, 그 개별 체중은 그 성별 내에서의 평균 값으로부터 ±10% 이하로 일탈한다.
화합물(I)을 위내, 1회 투여하였다. 중추 신경계에 대한 효과의 평가는 "공개 현장"에서의 마우스의 근사 조사 거동의 연구에서 화합물(I)의 투여 2시간 후에 수행하였다. 실험 "공개 현장" 시설은 사각형 바닥과 흰색 벽을 갖는, 100 × 100 × 60 cm 크기의 챔버였다. 챔버 바닥은 16개 사각형으로 구분되며, 각각의 사각형에는 지름 6 cm를 갖는 둥근 구멍이 존재한다. 챔버를 챔버 바닥으로부터 1 m 높이에 위치하는, 100와트 파워를 갖는 백열 전기 램프로 조명한다. 동물을 챔버 구석 중 하나에 배치하고, 15분 동안 이것이 지나가는 수평 사각형(수평 활동)의 수, 그 뒷다리로 일어서는(수직 활동) 횟수, 세척(그루밍) 횟수, 및 대변 볼의 수에 의한 배변을 기록하였다. 이어서 전체 운동 활동을 계산하고, 활동은 지나간 수평 사각형, 뒷다리로 일어섬 및 세척의 합으로서 계산하였다.
수득된 데이터를 샘플에서 최대 또는 최소 비정상 관찰(유출)의 존재에 대해 그럽스 평가를 사용해서 확인하였다. 상기 평가에서 "제거될" 것으로 결정된 값은 추가 검정에서 사용하지 않았다. 모든 데이터에 대해, 서술 통계를 사용하였다: 평균 값(M) 및 평균 값의 표준 오차(m)를 계수하였다. 실험 과정에서 수득된 값의 분포 정규성을 콜모고로프-스미르노프 평가의 도움을 받아 확인하였다. 정규 분포의 경우, 스튜던트 t-평가(t-평가)를 사용하여 군-간 구별을 평가하였다. 정규 분포와 다른 분포인 경우, 몇몇 군의 비교를 위해 크루스칼-왈리스 평가를 단 포스트 혹 평가와 함께 사용하였다. 5% 신뢰도 수준에서 구별을 결정하였다. 연구 결과를 표 9에 제시한다.
위내 투여 시 화합물(I)은 동물의 실험군 및 대조군 지수 간 통계적 유의차의 부재로 입증되는 바와 같이, "공개 현장" 평가에서 마우스에서의 근사-조사 거동값에 대해 독성 영향을 갖지 않았다.
| 군 | n | 15분 이내에 건넌 사각형의 수(수평 활동) |
15분 내 뒷다리로 일어난(수직 활성) 횟수 | 15분 이내 세척(그루밍) 횟수 | 15분 동안의 일반 신체 활동 | 15분 이내 배변 활동의 횟수 |
| 온전한 군 | 10 | 446.4±19.4 | 72.5±2.9 | 7.0±2.2 | 525.9±20.0 | 0.5±0.3 |
| 대조군 | 10 | 443.3±15.6 | 67.1±3.5 | 8.0±1.5 | 518.4±15.3 | 0.2±0.1 |
| 화합물(I)(0.75 ㎎/㎏) | 10 | 468.5±13.0 | 69.9±4.3 | 7.2±1.4 | 545.6±16.5 | 0.2±0.1 |
| 화합물(I)(1.5 ㎎/㎏) | 10 | 414.2±24.1 | 63.0+4.2 | 8.5±1.6 | 485.7±24.8 | 1.6±0.6 |
| 화합물(I)(2.5 ㎎/㎏) | 10 | 459.5±19.0 | 72.8±3.5 | 8.6±1.6 | 540.9±18.0 | 0.0±0.0 |
| 화합물(1)(5 ㎎/㎏) | 10 | 480.6±22.1 | 71.7±4.4 | 2.3±1.0 | 554.6±23.9 | 1.5±0.2 |
| 화합물(1) (10 ㎎/㎏) | 10 | 449.2±15.6 | 66.1±3.3 | 6.8±1.3 | 522.1±16.5 | 0.0±0.0 |
| 화합물 1 (20 ㎎/㎏ r | 10 | 479.4±29.3 | 64.9±4.0 | 6.2±1.3 | 545.5±30.4 | 0.0±0.0 |
| 화합물(I) (30 ㎎/㎏) | 10 | 448.4±16.4 | 69.0±3.8 | 5.9±1.4 | 523.3±16.6 | 0.0±0.0 |
실시예 18. 단회 위내 투여 시 화합물(I)의 급성 독성 연구
급성 독성 연구를 24마리의 수컷 및 24마리의 암컷 래트에서, 그리고 또한 24마리의 수컷 및 24마리의 암컷 마우스에서 수행하였다. 화합물(I)의 투여 전에, 동물의 체중을 투여 1시간 후 기록하고, 실험 동물의 상태를 관찰하였다. 이어서, 래트 및 마우스의 체중을 성분 투여 후 14일 동안 매일 기록하고, 동물의 사망 및 상태의 비정상성의 경우를 검출하기 위한 검사를 수행하였다.
화합물(I)을 5000 ㎎/㎏의 용량으로 위내 - 2000 ㎎/㎏의 용량으로 복강내, 래트 및 마우스에 투여하였다. 대조군(암컷 및 수컷 대상체)은 용매(수중 0.1% Tween-80 용액)를 수여받았다. 2000 ㎎/㎏의 용량을 화합물의 불량한 용해도에 관해 15분 마다 2회 복강내 투여하였다.
수컷 및 암컷 래트 및 마우스에 투여된 화합물(I)의 최대 가능 용량, 위내 - 5000 ㎎/㎏ 및 복강내 - 2000 ㎎/㎏은 동물의 사망을 유도하지 않았다. 5000 ㎎/㎏의 용량으로 화합물(I)의 위내 투여 시 및 2000 ㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여 시, 수컷 및 암컷 마우스 및 래트 모두에서 체중 증가에 지연이 존재하는 것으로 나타났다. 실험 동물의 자연적 거동, 유도된 반응에 대한 반응에서 차이는 관찰되지 않았다. 수득된 데이터에 기반하여, 화합물(I)은 온건하게 독성인 화합물이며 GOST 12.1.007-76에 따른 독성 클래스 III에 속한다.
따라서, 수행된 연구 과정에서 화합물(1)이 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 조절제임이 나타났다. 이들 치료 표적에 대한 영향은 화합물(1)이 기침, 복통, 염증성 및 기능적 대장 질환의 모델에서 현저한 치료 효과를 갖도록 한다. 낮은 전신 생체이용률 및 뇌 내로의 침투 부재는 이러한 다중-약물의 전신 적용에서 일어날 부작용의 발생을 제거할 수 있도록 한다.
본 발명이 개시되는 구현예를 참조하여 기재된다는 사실에도 불구하고, 본 기술분야의 기술자에게는 상세히 기재된 구체적 실험이 단순히 본 발명의 예시 목적으로 제시되며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것이 자명할 것이다. 본 발명의 정수에서 벗어나지 않고 다양한 변형이 구현될 수 있음이 이해되어야 한다.
Claims (14)
- 오피오이드 수용체의 작용제, 타키키닌 수용체의 길항제 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제로서의 하기 화학식의 2-페닐에틸아미드 N-(p-하이드록시페닐아세틸)페닐알라닌 화합물 또는 이의 부가물, 수화물 또는 용매화물:
.
- 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TPRV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애의 방지 및/또는 치료를 위한 청구항 1에서 정의되는 화합물의 용도.
- 아세토니트릴 매질 중 축합제를 사용하여 (S)-메틸 2-(2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도)-3-페닐프로파노에이트 및 페닐에틸아민을 반응시키는 단계를 포함하는 청구항 1의 화합물의 제조 방법.
- 청구항 1의 화합물을 나타내는, 오피오이드 수용체의 작용제, 타키키닌 수용체의 길항제 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 길항제.
- 치료 유효량의 청구항 1에서 정의된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애를 방지 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물.
- 청구항 5에 있어서,
상기 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애는 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 건선, 가려움발진, 아토피성 피부염 및/또는 가려움발진인 약학 조성물. - 청구항 5에 따른 약학 조성물의 제조에 있어서의 청구항 1에서 정의되는 화합물의 용도.
- 대상체에 청구항 5의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애를 방지 및/또는 치료하는 방법.
- 대상체에 치료 유효량의 청구항 1에서 정의되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애를 방지 및/또는 치료하는 방법.
- 대상체에 치료 유효량의 청구항 1에서 정의되는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 기침, 천식, COPD, 기관지염, 비염, 설사, 자극성 대장 증후군, 크론병, 결장염, 건선, 가려움발진, 아토피성 피부염 및/또는 가려움발진을 방지 및/또는 치료하는 방법.
- 약제의 제조에 있어서의 청구항 1에서 정의되는 화합물의 용도.
- 청구항 11에 있어서,
상기 약제는 오피오이드 및 타키키닌 수용체 및 TRPV1 및 TRPM8 이온 채널의 활성과 연관된 장애를 방지 및/또는 치료하기 위해 사용되는 용도. - 치료 유효량의 청구항 1에서 정의되는 화합물 및 하나 이상의 다른 추가적인 치료제를 포함하는 조합물.
- 청구항 13에 있어서,
상기 다른 추가적인 치료제는 기침 반사를 억제하는 제제, 점액용해제, 점액조절제, 거담제, 항생제, NSAID 또는 마취제로부터 선택되는 조합물.
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