JP2010536731A

JP2010536731A - 環状デプシペプチド類

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Publication number: JP2010536731A
Application number: JP2010520585A
Authority: JP
Inventors: フィリップ・クラステル; ブリギッタ−マリア・リーヒティ; ヨゼフ・ゴットフリート・マインガスナー; エスター・シュミット; エアヴィン・パウル・シュライナー
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2007-08-17
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2010-12-02
Anticipated expiration: 2028-08-14
Also published as: TW200922613A; CU20130063A7; CN103298827B; PE20141199A1; ES2632392T3; BRPI0815547B8; CU20100032A7; TN2010000074A1; EP2183273A1; AR068343A1; MY151973A; CA2696570C; CN103298827A; CU23943B1; KR101227231B1; CA2696570A1; US8178650B2; WO2009024527A1; US9127044B2; EA017735B1

Abstract

本願は、式(Ｉ)の構造を有する環状デプシペプチド類、またはその誘導体、および、例えばカリクレイン７およびヒト好中球エラスターゼインヒビターとしてのその使用に関する。

Description

発明の分野
本発明は環状デプシペプチド類、またはその誘導体に関する。

発明の背景
カリクレイン７は、キモトリプシン様活性を示すカリクレイン遺伝子ファミリーのＳ１セリンプロテアーゼである。ヒトカリクレイン７(ｈＫ７、ＫＬＫ７または角質層キモトリプシン酵素(ＳＣＣＥ)、Swissprot P49862)は皮膚生理学(１、２、３)において重要な役割を有する。それは主に皮膚で発現され、皮膚生理学において重要な役割を有することが報告されている。ｈＫ７は、剥離の過程における角化扁平上皮の細胞間接着構造の分解に関与する。剥離過程はよく制御され、角質層の一定の厚みを維持するために角質細胞のデノボ製造と繊細なバランスが取られ、皮膚の最外側層は、皮膚バリア機能に必須に関与する。この点に関して、ｈＫ７はコルネオデスモソーム(corneodesmosomal)タンパク質であるコルネオデスモシンおよびデスモコリン１を開裂できることが報告されている(４、５、６)。両方のコルネオデスモソームの分解は剥離に必要である。加えて、つい最近、２種の脂質処理酵素β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼがｈＫ７により分解され得ることが示された(７)。両方の脂質処理酵素は、それらの基質グルコシルセラミド類およびスフィンゴミエリンと共分泌され、これらの極性脂質前駆体をそれらのあまり極性ではない生成物、例えばセラミドに処理し、これが続いて細胞外層状膜に統合される。この層状膜構造は、機能的皮膚バリアに必須である。最後に、ｈＫ７がインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)前駆体をその活性形態にインビトロで活性化することが示されている(８)。ケラチン生成細胞がＩＬ−１βを発現するが、活性形態の特異的ＩＬ−１β変換酵素(ＩＣＥまたはカスパーゼ１)を発現しないため、ヒト表皮におけるＩＬ−１β活性化は他のプロテアーゼを介して起こることが提唱され、その可能性のある候補がｈＫ７である。

最近の研究は、上昇したｈＫ７活性を、アトピー性皮膚炎、乾癬またはネザートン症候群のような炎症性皮膚疾患と関連付けている。これは、誤制御された剥離に至るコルネオデスモソームの無制御の分解、層状膜構造の妨害に至る脂質処理酵素分解の増加または炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの未制御活性化に至るはずである。正味の結果は、障害された皮膚バリア機能および炎症であろう(ＷＯ−Ａ−２００４／１０８１３９も参照のこと)。

ｈＫ７活性が種々のレベルで制御されるとの事実のため、種々の因子が炎症性皮膚疾患におけるｈＫ７活性の増加を担うはずである。最初に、発現されるプロテアーゼの量が遺伝因子により影響を受けるはずである。ｈＫ７遺伝子における３'−ＵＴＲの多型のような遺伝的連関が最近記載された(９)。著者らは、カリクレイン７遺伝子の３'−ＵＴＲにおける記載した４塩基対挿入がｈＫ７ｍＲＮＡを安定化し、ｈＫ７の過発現をもたらすとの仮説を立てている。第二に、チモーゲンのように、ｈＫ７が層状体を介して角質層細胞外空間に分泌され、自己活性化できないため、それは他のプロテアーゼ、例えばｈＫ５による活性化が必要である(５)。かかる活性化酵素の無制御の活性はｈＫ７の過発現に至るはずである。第三に、活性化ｈＫ７は、ＬＥＫＴＩ、ＡＬＰまたはエラフィンのような天然インヒビターにより阻害できる(１０、１１)。かかるインヒビターの発現の減少または無発現が、ｈＫ７活性の増加をもたらすはずである。最近、ＬＥＫＴＩをコードするｓｐｉｎｋ５遺伝子がネザートン症候群(１２)の原因因子であり、この遺伝子の単一点突然変異がアトピー性皮膚炎と関連することが発見された(１３、１４)。最後に、ｈＫ７活性の他のレベル制御はｐＨである。ｈＫ７は、中性から僅かにアルカリ性のｐＨで最適であり(２)、皮膚の最内側から最外側層にかけて中性から酸性のｐＨ勾配がある。石鹸のような環境因子は、角質層の最外側層のｐＨをｈＫ７の最適ｐＨを超えて高め、それによりｈＫ７活性が増加される。

ｈＫ７の活性の増加が、炎症性および過増殖性皮膚疾患を含む障害された皮膚バリアを伴う皮膚疾患に関連するとの仮説は、次の試験により支持される：最初に、ネザートン症候群患者は、表現型依存性のセリンプロテアーゼ活性増加、コルネオデスモソームの減少、脂質処理酵素β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼの減少、および障害されたバリア機能を示す(１５、１６)。第二に、ヒトカリクレイン７を過発現するトランスジェニックマウスは、アトピー性皮膚炎患者で見られるのと類似の皮膚表現型を示す(１７、１８、１９)。第三に、アトピー性皮膚炎および乾癬患者の皮膚における高レベルのｈＫ７が記載された(１７、２０)。さらに、Ｋ７の活性増加および故に上皮性バリア機能不全もまた、炎症性腸疾患およびクローン病のような他の上皮性疾患の病因に重要な役割を有し得る。

それ故に、ｈＫ７は、上皮性機能不全が関与する疾患、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群のような炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば炎症性腸疾患およびクローン病の処置の標的の可能性があると考えられ、そしてその特異的モジュレーター(アゴニストまたはインヒビター)の必要性がある。

ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ、ヒト白血球エラスターゼ、ＨＬＥとしても既知)はセリンプロテイナーゼのキモトリプシンファミリーに属する。その触媒活性は約ｐＨ７で最適化され、触媒部位は３個の水素結合したアミノ酸残基：Ｈｉｓ５７、Ａｓｐ１０２、およびＳｅｒ１９５(キモトリプシンでの番号付けで)を有し、これはいわゆる触媒三連構造を形成する。この酵素は、２１８アミノ酸残基および４個のジスルフィド架橋の一ペプチド鎖から成る。他のエラスチン分解性(elastinolytic)または非エラスチン分解性セリンプロテイナーゼと３０〜４０％配列同一性を示す。ＨＮＥは主に酸化インスリンＢ鎖をＰ１位置のＶａｌで開裂するが、それはまたＰ１位におけるＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＣｙｓとの結合も加水分解する。

ＨＮＥは多形核白血球(ＰＭＮＬ)のアズール顆粒に位置し、そこでＨＮＥ濃度はかなり高い(３μg酵素／１０^６細胞)。主要な生理学的機能は、細菌および免疫複合体を消化し、宿主防御過程に参加することである。ＨＮＥは、走化性因子に応答して好中球が血液から他の組織、例えば気道に移動する助けとなる。ＨＮＥはまた創傷治癒、組織修復、およびＰＭＮＬのアポトーシスにも参加する。

エラスチン(肺結合組織、動脈、皮膚、および靱帯における高度に柔軟性でおよび高度に疎水性の成分)に加えて、ＨＮＥは、種々のタイプのコラーゲン類、膜タンパク質、および軟骨プロテオグリカン類を含む重要な生物学的機能を有する多くのタンパク質を分解する。ＨＮＥはまた、プロコラゲナーゼ、プロストロメライシン、およびプロゼラチナーゼの活性化により細胞外マトリックスタンパク質の分解を間接的に助ける。ＨＮＥは、多くの内因性プロテイナーゼインヒビター、例えばα２−抗プラスミン、α１−抗キモトリプシン、抗トロンビン、およびメタロプロテイナーゼの組織インヒビターを不活性化する。

細胞外エラスターゼ活性は、下部気道のエラスチン分解損傷からの保護を担うα１−プロテアーゼインヒビター(α１ＰＩ)により肺系で密接に制御されているが、一方で分泌性白血球プロテイナーゼインヒビターは主として上部気道を保護する。多くの肺病態生理学的状態、例えば、肺気腫、慢性気管支炎、および嚢胞性線維症において、内因性エラスターゼインヒビターはＨＮＥ活性の制御に不十分である。

ＨＮＥは、炎症性疾患、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、および他の炎症性疾患ならびに未熟児における気管支肺異形成症に関連する組織損傷の主要因であると見なされる。ＨＮＥは、気道炎症性疾患に一般的に関連する増加したおよび異常な気道分泌の病因に関与する。それ故、慢性気管支炎および嚢胞性線維症患者由来の気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液のＨＮＥ活性は増加している。さらに、過剰なエラスターゼが、これらの慢性炎症性疾患だけでなく、急性炎症性疾患、例えばＡＲＤＳおよび敗血症性ショックにも関与しているとして提案されている。

それ故に、ＨＮＥは、ＨＮＥ活性が関連する疾患、例えば炎症性疾患、例えば肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、および他の炎症性疾患ならびに未熟児における気管支肺異形成症、および増加したおよび異常な気道分泌が関与する疾患ならびに急性炎症性疾患の処置の可能性のある標的であるとみなされる。それ故、ＨＮＥの特異的モジュレーター(アゴニストまたはインヒビター)の必要性が存在する。

処置は、局所適用または全身投与、例えば各々クリーム、軟膏および坐薬、または経口またはｓｃまたはｉｖ投与または吸入であってよい。

コンドロマイセスは、デルタプロテオバクテリア綱内のミクソコッカス目に属する、粘液細菌科の属である。ミクソコッカス目細菌は、ミクソバクテリアとも呼ばれるが、ほとんどの他の細菌と区別される２個の特徴を有するグラム陰性桿状細菌。それらは飢餓により能動的滑走機構を使用して固体表面上を遊走し、凝集して子実体を形成する(Kaiser(2003))。本発明者らは、カリクレイン７を特異的に調節できるコンドロマイセスにより製造される環状デプシペプチドを同定した。

発明の要約
一つの局面において、本発明は式(Ｉ)：

〔式中、
Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が見られ、ＸおよびＡ_１は互いに独立した選択肢であり、Ｘは任意の化学残基であり、Ａ_１はアスパラギン酸ではない標準アミノ酸または標準アミノ酸の誘導体であり、Ａ_２はスレオニンまたはセリンであり、Ａ_３は非塩基性標準アミノ酸またはその非塩基性誘導体であり、Ａ_４はＡｈｐ、デヒドロ−ＡＨＰ、プロリンまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンまたはバリンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そして、Ａ_７はロイシン、イソロイシンまたはバリンである。〕
の構造を有する環状デプシペプチド類、またはその誘導体に関する。

あるいは、本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体は式(Ｉ')：

〔式中、ＸおよびＡ_１は請求項で定義の通りであり、そして
Ｒ２はＨまたはメチルであり、
Ｒ３は非塩基性アミノ酸またはその非塩基性誘導体の側鎖であり、
Ｒ５はアミノ酸イソロイシンまたはバリンの側鎖であり、
Ｒ６はチロシンまたはその誘導体の側鎖であり、
Ｒ７はアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり、
Ｙは水素またはメチル基であり、
そして、Ａｈｐはデヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐ−Ｉ、Ａｈｐ−II、プロリンまたはその誘導体により置換され得る。〕
に従い記載できる。

本発明はまた、かかる環状デプシペプチドまたはその誘導体の薬学的に許容される塩に関する。

本発明の環状デプシペプチド類において、ＸはＨまたはアシル残基、例えばＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯまたは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり得る。
本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸、またはその誘導体、例えばグルタミンニトリルまたはグルタミン酸エステルであり得る。

本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_２はスレオニンまたはその誘導体であり得る。
本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_３はロイシンであり得る。
本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_６はチロシンであり得る。

本発明の環状デプシペプチド類のある態様において、Ａ_４はＡｈｐ誘導体３−アミノ−ピペリジン−２−オン、Ａｈｐ−ＩまたはＡｈｐ−IIであり得る。

本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体のある態様において、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はＡｈｐまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンまたはバリンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はイソロイシンまたはバリンである。

本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体の他の態様において、ＸはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はＡｈｐまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、およびＡ_７はイソロイシンである。

本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体のさらに他の態様において、ＸはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はデヒドロ−ＡＨＰまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はイソロイシンである。

本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体の別の態様において、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はデヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はイソロイシンである。

本発明は、さらに、式(Ｉ)

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が見られ、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はＡｈｐまたはプロリン、またはその誘導体であり、Ａ_５はフェニルアラニンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてここでＡ_７はバリンである。〕
の構造を有する環状デプシペプチド類、またはその誘導体にも関する。

その特定の態様において、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はＡｈｐ、またはその誘導体であり、Ａ_５はフェニルアラニンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はバリンである。

その別の態様において、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はプロリン、またはその誘導体であり、Ａ_５はフェニルアラニンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はバリンである。これらの態様において、Ａ_５とＡ_６の間のアミド結合の窒素原子はメチルで置換されていてよい。

本発明の環状デプシペプチド、またはその誘導体において、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６およびＡ_７はＬ−アミノ酸であり得る。さらに、Ａ_４は３Ｓ,６ＲＡｈｐであり得る。

本発明はまた、上記デプシペプチド類、およびその誘導体の医薬としての使用にも関する。例えば癌、特に卵巣癌の処置のため、または炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎の処置のため、または癌、特に卵巣癌、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息の処置のため。

一つの態様において、本発明は、炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌の処置用医薬としての、上記デプシペプチド類、およびその誘導体の使用に関する。

他の態様において、本発明は、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息の処置用医薬としての上記デプシペプチド類、およびその誘導体の使用に関する。

さらに別の態様において、本発明は、炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒の処置用医薬としての上記デプシペプチド類、およびその誘導体の使用に関する。

本発明はまた、本発明の環状デプシペプチド、またはその誘導体を、例えばコンドロマイセス株、その変異株または突然変異株を、適当な培地で培養し、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することにより、またはコンドロマイセス株、その変異株または突然変異株の生合成遺伝子を異種微生物宿主株で発現させ、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することにより製造する方法も包含する。

本発明のこれらの方法は、コンドロマイセス・クロカタス株(Chondromyces crocatus)(DSM 19329)またはコンドロマイセス・ロブスタス株(Chondromyces robustus)(DSM 19330)またはコンドロマイセス・アピクラタス株(Chondromyces apiculatus)(DSM 21595)で行うことができる。

本発明は、故に、DSM 19329またはDSM 19330またはDSM 21595の下に寄託された、単離されたコンドロマイセス微生物およびこれらの単離コンドロマイセス微生物により製造した環状デプシペプチド類、またはその誘導体にも関する。

式(II)の化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル(６００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 式(II)の化合物の^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル(１５０MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 式(VIII)の化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル(６００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 式(VIII)の化合物の^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル(１５０MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) Ａｈｐが３−アミノ−ピペリジン−２−オンに変換されている式(II)の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル(実施例４)。実施例５の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 実施例１９の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 実施例２１の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 実施例２６の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 実施例３２の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 実施例４４の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ) 実施例４５の環状デプシペプチドの誘導体の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。(５００MHz、ｄ_６−ＤＭＳＯ)

発明の詳細な記載
上記および特許請求の範囲に記載の通り、本発明は、一つの局面において式(Ｉ)：

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が見られ、ＸおよびＡ_１は互いに独立した選択肢であり、Ｘは任意の化学残基であり、Ａ_１はアスパラギン酸ではない標準アミノ酸であり、Ａ_２はスレオニンまたはセリンであり、Ａ_３は非塩基性標準アミノ酸またはその非塩基性誘導体であり、Ａ_４はＡｈｐ、デヒドロ−ＡＨＰ、プロリンまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンまたはバリンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そして、Ａ_７はロイシン、イソロイシンまたはバリンである。〕
の構造を有する、環状デプシペプチド類、またはその誘導体に関する。

あるいは、本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体は、式(Ｉ')：

〔式中、ＸおよびＡ_１は請求項で定義の通りであり、そして
Ｒ２はアミノ酸スレオニンまたはセリンの側鎖であり、
Ｒ３は非塩基性アミノ酸またはその非塩基性誘導体の側鎖であり
Ｒ５はアミノ酸イソロイシンまたはバリンの側鎖であり
Ｒ６はチロシンまたはその誘導体の側鎖であり、
Ｒ７はアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり
Ｙは水素またはメチル基であり、
そして、ここで、Ａｈｐはデヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐ−Ｉ、Ａｈｐ−II、プロリンまたはその誘導体により置換され得る。〕
に従い記載できる。

本発明はまた、かかる環状デプシペプチドまたはその誘導体の薬学的に許容される塩に関する。
本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_５とＡ_６の間のアミド結合の窒素原子はメチルで置換されていてよい。

本発明の環状デプシペプチド類において、ＸはＨまたはアシル残基、例えばＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯまたは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり得る。
本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり得る。

本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_２はスレオニンであり得る。
本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_３はロイシンであり得る。

本発明の環状デプシペプチド類において、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり得る。
本発明の環状デプシペプチド類のある態様において、Ａ_４はＡｈｐ誘導体３−アミノ−ピペリジン−２−オン、Ａｈｐ−ＩまたはＡｈｐ−IIであり得る。

本発明の環状デプシペプチド、またはその誘導体のある態様において、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はＡｈｐまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンまたはバリンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はイソロイシンまたはバリンである。

本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体の他の態様において、ＸはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はＡｈｐまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はイソロイシンである。

本発明の環状デプシペプチド類、またはその誘導体の別の態様において、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、Ａ_２はスレオニンであり、Ａ_３はロイシンであり、Ａ_４はデヒドロ−ＡＨＰまたはその誘導体であり、Ａ_５はイソロイシンであり、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてＡ_７はイソロイシンである。

本発明は、さらに式(Ｉ)

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が見られ、ここで、Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、ここで、Ａ_１はグルタミン、グルタミン酸またはその誘導体であり、ここで、Ａ_２はスレオニンであり、ここで、Ａ_３はロイシンであり、ここで、Ａ_４はＡｈｐまたはプロリン、またはその誘導体であり、ここで、Ａ_５はフェニルアラニンであり、ここで、Ａ_６はチロシンまたはその誘導体であり、そしてここでＡ_７はバリンである。〕
の構造を有する環状デプシペプチド類、またはその誘導体にも関する。

本発明の環状デプシペプチド、またはその誘導体において、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６およびＡ_７はＬ−アミノ酸であり得る。さらに、Ａ_４は３Ｓ,６ＲＡｈｐであり得る。
Ａ_５はイソロイシン、フェニルアラニンまたはバリンである。Ａ_５は特にイソロイシンまたはバリン、および好ましくはイソロイシンである。

他の態様において、特にＡ_４がＡｈｐではないときＡ_５はフェニルアラニンであってよく、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。
他の態様において、Ａ_４は５−ヒドロキシプロリンであり、そしてＡ_５はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。

他の態様において、Ａ_４はＡｈｐであり、そしてＡ_５はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。
他の態様において、Ａ_４はＡｈｐ−Ｉであり、そしてＡ_５はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。

他の態様において、Ａ_４はＡｈｐ−IIであり、そしてＡ_５はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。
他の態様において、Ａ_４はＡｈｐであり、Ａ_５およびＡ_７はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。

他の態様において、Ａ_４はＡｈｐ−Ｉであり、Ａ_５およびＡ_７はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。
他の態様において、Ａ_４はＡｈｐ−IIであり、Ａ_５およびＡ_７はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。
他の態様において、Ａ_４は５−ヒドロキシプロリンであり、Ａ_５およびＡ_７はイソロイシンであり、そして残りの可変基は請求項１に定義の通りである。

ここで使用するＡ_１はグルタミン、グルタミン酸、オルニチン、または、例えばグルタミンニトリル、グルタミン酸エステル、例えばＣ_１−１２アルキルエステル(例えばグルタミン酸メチルエステル)または例えばＣ_６−２４アリールエステル(例えばグルタミン酸フェニルまたはベンジルエステル)のようなグルタミン誘導体である。

本発明はまた、医薬としての上記デプシペプチド類、およびその誘導体の使用に関する。例えば癌、特に卵巣癌の処置のため、または炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎の処置のため。

他の態様において、本発明は、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息処置用医薬としての、上記デプシペプチド類、およびその誘導体の使用に関する。

さらに別の態様において炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒、本発明は、処置用医薬としての、上記デプシペプチド類、およびその誘導体の使用に関する。

本発明はまた、本発明の環状デプシペプチド、またはその誘導体を、例えばコンドロマイセス株、その変異株または突然変異株を、適当な培地で培養し、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化する、またはコンドロマイセス株、その変異株または突然変異株の生合成遺伝子を異種微生物宿主株で発現させ、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することにより製造する方法も包含する。

本発明のこれらの方法は、コンドロマイセス・クロカタス(DSM 19329)またはコンドロマイセス・ロブスタス(DSM 19330)またはコンドロマイセス・アピクラタス(DSM 21595)で行うことができる。

本発明は次のものを提供する：
式(Ｉ)：

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が形成され、ここで、ＸおよびＡ_１は互いに独立した選択肢であり、
そして、
Ｘは、Ｈまたはアミノ基修飾部分であり、典型的にアリールカルボニル残基またはアシル残基から選択してよく、
Ａ_１はグルタミン、オルニチン、グルタミン酸またはその誘導体であり；
Ａ_２はスレオニンまたはセリンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４はＡｈｐ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、デヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐ−Ｉ、Ａｈｐ−II、プロリン、５−ヒドロキシ−プロリンまたはその誘導体であり、ここで、融合点(Ａ_３およびＡ_５との)は、プロリン、および５−ヒドロキシプロリンの窒素原子およびカルボキシル酸素であり(結合による水素原子の置換により)、
ここで、Ａｈｐ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、デヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐ−Ｉ、およびＡｈｐ−IIは下記に定義の通りであり、そして、融合点(Ａ_３およびＡ_５との)は、該化合物の窒素原子であり(結合による水素原子の置換により)：

ここで、ＸはＯまたは結合であり、そしてＲは有機部分または請求項３に定義のラジカルであり、
Ａ_５はイソロイシン、フェニルアラニンまたはバリンであり、
Ａ_６はチロシン、Ｎ−Ｍｅ−チロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７はロイシン、イソロイシンまたはバリンである。〕
の構造を有する、環状デプシペプチド、またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩。

ＸがＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯ、ＣＨ_３ＣＯまたはフェニル−ＣＯである、請求項１のデプシペプチド。

Ａ_５とＡ_６の間のアミド結合の窒素原子がメチルで置換されており、チロシンのＯＨ基がＯＲであり、ここで、Ｒは水素、非置換であるか、またはアリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルでさらに置換された(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_２−１２)アルケニル、(Ｃ_２−１２)アルキニル、ハロ(Ｃ_１−１２)アルキル、ハロ(Ｃ_２−１２)アルケニル、ハロ(Ｃ_２−１２)アルキニル、(Ｃ_１−１２)アルコキシカルボニル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ−カルボニル(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルキルアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項１のデプシペプチド。

Ａ_４がＡｈｐ誘導体３−アミノ−ピペリジン−２−オン、Ａｈｐ−ＩまたはＡｈｐ−IIであり、ここでＲが(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_２−１２)アルケニル、(Ｃ_２−１２)アルキニル、ハロ(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、フェニルおよびフェニル(Ｃ_１−６)アルキルから成る群から選択される請求項１のデプシペプチド。

アシル残基ＸがＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯまたは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり、
Ａ_１がグルタミン、グルタミン酸、またはその誘導体であり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３がロイシンであり、
Ａ_４がＡｈｐ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、プロリン、５−ヒドロキシ−プロリンまたはその誘導体であり、
Ａ_５がイソロイシンであり、
Ａ_６がチロシン、Ｎ−Ｍｅ−チロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７がイソロイシンまたはバリン、好ましくはイソロイシンである、
請求項１のデプシペプチド。

Ａ_４がＡｈｐ、Ａｈｐ−Ｉ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、プロリン、または５−ヒドロキシ−プロリン、好ましくはＡｈｐ、Ａｈｐ−Ｉ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、または５−ヒドロキシ−プロリン、また好ましくはＡｈｐ、Ａｈｐ−Ｉまたは５−ヒドロキシ−プロリン、より好ましくはＡｈｐである、何れかの請求項のデプシペプチド。

式ＡまたはＢ

〔式中、ＸおよびＡ_１は請求項１に定義の通りであり、そして
Ｒ２はアミノ酸スレオニンまたはセリンの側鎖であり、
Ｒ３はロイシンの側鎖であり、
Ｒ５はアミノ酸イソロイシンまたはバリンの側鎖であり、特にＲ５はイソロイシンであり、
Ｒ６は、所望により誘導体化されていてよい、特に、所望によりそのヒドロキシル基を請求項３に定義の通り誘導体化されていてよい、チロシンの側鎖であり、
Ｒ７はアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり、特にＲ７はイソロイシンであり、
Ｙは水素またはメチルであり、Ｙは特にメチルである。〕
に従う化合物である、請求項１のデプシペプチド。

Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６およびＡ_７がＬ−アミノ酸である、何れかの請求項の環状デプシペプチド。

Ａ_４が３Ｓ,６ＲＡｈｐである、何れかの請求項の環状デプシペプチド。

Ａ_１がグルタミン、オルニチン、または実施例のいずれかに記載のグルタミン誘導体であり、例えばグルタミンニトリル、グルタミン酸エステル、例えばＣ_１−１２アルキルエステル(例えばグルタミン酸メチルエステル)または例えばＣ_６−２４アリールエステル(例えばグルタミン酸フェニルまたはベンジルエステル)から選択される、何れかの請求項の環状デプシペプチド。

何れかの請求項の環状デプシペプチドを薬学的に許容される担体および／または成分と共に含む、医薬組成物。

医薬として使用するための、特に、請求項１３−１５の通り患者の処置方法に使用するための医薬として使用するための、何れかの請求項の環状デプシペプチド、および該方法の請求項において記載の疾患または障害の処置用薬の製造における、該デプシペプチド類の使用。

炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息を有する対象の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１−１０のいずれかの環状デプシペプチド、またはその誘導体を投与することを含む、方法。

対象がケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌を有する、請求項１３の方法。

対象がケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚を有する、請求項１４の方法。

対象が嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息を有する、請求項１３の方法。

コンドロマイセス株、その変異株または突然変異株を、適当な培地で培養し、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することを含む、請求項１−１０何れかの環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法。

コンドロマイセス株、その変異株または突然変異株の生合成遺伝子を異種微生物宿主株で発現させ、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することを含む、請求項１−１０何れかの環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法。

株がコンドロマイセス・クロカタス(DSM 19329)またはコンドロマイセス・ロブスタス(DSM 19330)またはコンドロマイセス・アピクラタス(DSM 21595)である、請求項１７または１８の方法。

DSM 19329またはDSM 19330またはDSM 21595の下に寄託された、請求項１−１０何れかの環状デプシペプチド、またはその誘導体を製造する、単離されたコンドロマイセス微生物。

請求項２０の単離されたコンドロマイセス微生物により製造された、または請求項１７−１８の方法により得られた環状デプシペプチド、またはその誘導体。

請求項１の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、択一的に
ａ)−Ａ_４が

である請求項１の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で有機または無機酸、またはルイス酸で処理することによる、方法；

ｂ)−Ａ_４が

である化合物を、−５０〜１００℃の温度で、分子水素またはその供給源で、触媒の存在下、溶媒中で処理することによる、方法；

ｃ)−Ａ_４が

である上記の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、還元剤の存在下、有機または無機酸またはルイス酸で処理することによる、方法；または

ｄ)−Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸、またはルイス酸で処理することによる、方法；

ｅ)−Ａ_１が

であり、ここで、ｎ＝１、２であり、そしてＡ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、アルキル、置換アルキルである化合物の製造方法であって、Ａ_１がＧｌｎまたはＡｓｎであり、そしてＡ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、アルキル、置換アルキルである化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、溶媒中、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸またはルイス酸で処理することによる、方法；

ｆ)−Ａ_１が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、置換Ｏ−アルキル、Ｏ−アシルである化合物の製造方法であって、Ａ_１がＧｌｎまたはＡｓｎであり、そしてＡ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、溶媒の存在下または非存在下に、脱水剤で処理することによる、方法；

ｇ)−Ａ_４が

であり、そしてＡ_６が

であり、ここで、Ｒが好ましくはアルキル、置換アルキル、アシル、アルコキシカルボニルである化合物の製造方法であって、Ａ_４が

であり、そしてＡ_６がＴｙｒである化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、溶媒の存在下または非存在下に、アルキル化剤またはアシル化剤で処理することによる、方法。

特に、そして本質的に明細書および／または実施例に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩。

本発明の環状デプシペプチド類の具体的態様は次の通りである：

式(II)−(VII)、(XI)−(XIV)および(XVII)の環状デプシペプチド類は本発明のコンドロマイセス・クロカタス株(DSM 19329)により製造され得る。

本発明の環状デプシペプチド類の他の具体的態様は次の通りである：

式(VIII)−(Ｘ)の環状デプシペプチド類は、本発明のコンドロマイセス・ロブスタス株(DSM 19330)により製造され得る。

式(XV)−(XVI)の環状デプシペプチド類は、本発明のコンドロマイセス・アピクラタス株(DSM 21595)により製造され得る。

略語一覧

“化学残基”は任意の有機または有機化学部分であり得る。表現“化学残基”は、置換または非置換脂肪族基、例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_１２アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、またはハロゲンを含み、これに限定されない。例えば、特許請求の範囲において定義する化学残基は、下記の化学基のいずれかであり得る。

表現“化学残基”は、アミノ酸、ペプチド類、ポリペプチド類、タンパク質などを含み、これに限定されない。
有機化学部分の例は、例えばＢｒまたはＣｌのようなハロゲンである。

“脂肪族基”は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せを含み得る非芳香族性部分であり、所望により１個以上の不飽和、例えば二重および／または三重結合ユニットを含んでよい。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環状であってよく、そして好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、典型的に約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルコキシアルキル類、例えばポリアルキレングリコール類、ポリアミン類、およびポリイミン類を、例えば含む。かかる脂肪族基はさらに置換されていてよい。

ここで使用する用語“Ｃ_１−Ｃ_３アルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”または“Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル”は、各々、１〜３個、１〜１２個または１〜６個の炭素原子を含む、飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ_１−Ｃ_３アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルラジカルを含む；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルラジカルを含み、これに限定されない；そしてＣ_１−Ｃ_１２アルキルラジカルの例は、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルラジカルなどを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換アルキル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の脂肪族置換基で置換されたアルキル、例えばＣ_１−Ｃ_１２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味する。

適当な脂肪族置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、脂肪族エーテル類、芳香族性エーテル類、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、所望によりハロゲンで置換された−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル(例えばペルハロアルキル類)、Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル所望によりハロゲンで置換された、所望によりハロゲンで置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ_２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ_２、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(ＮＲ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ(ＮＲ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−アリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含み、これに限定されない。アリール類、ヘテロアリール類、アルキル類などはさらに置換され得ることは理解すべきである。

ここで使用する用語“Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル”または“Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜１２個または２〜６個の炭素原子を含む炭化水素部分の一水素原子の除去に由来する一価基を意味する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、アルカジエンなどを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換アルケニル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の脂肪族置換基で置換された前記で定義の“Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル”または“Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル”基を意味する。

ここで使用する用語“Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル”または“Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜１２個または２〜６個の炭素原子を含む炭化水素部分一水素原子の除去に由来する一価基を意味する。代表的アルキニル基は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換アルキニル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の脂肪族置換基で置換された前記で定義の“Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル”または“Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル”基を意味する。

ここで使用する用語“Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ”は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、前記で定義のＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味する。Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“ハロ”および“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。

ここで使用する用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル(idenyl)などを含み、これに限定されない、１個または２個の芳香環を有する単または二環式炭素環式環系を意味する。

ここで使用する用語“置換アリール”は、１個、２個、３個またはそれ以上の芳香族性置換基で置換された、前記で定義のアリール基を意味する。

芳香族性置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、脂肪族エーテル類、芳香族性エーテル類、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、所望によりハロゲンで置換された−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル(例えばペルハロアルキル類)、所望によりハロゲンで置換されたＣ_２−Ｃ_１２−アルケニル、所望によりハロゲンで置換された−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ_２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ_２、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−アリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含み、これに限定されない。アリール類、ヘテロアリール類、アルキル類などはさらに置換され得ることは理解すべきである。

ここで使用する用語“アリールアルキル”は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル残基を介して親化合物に結合しているアリール基を意味する。例は、ベンジル、フェネチルなどを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換アリールアルキル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の芳香族性置換基で置換された、前記で定義のアリールアルキル基を意味する。

ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、少なくとも１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；０個、１個または２個の環原子が、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子が炭素であり、環に含まれるＮまたはＳのいずれも所望により酸化されていてよい、５〜１０環原子を有する単、二、または三環状芳香族性ラジカルまたは環を意味する。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどを含み、これに限定されない。ヘテロ芳香環は、この化学構造に炭素またはヘテロ原子を介して結合し得る。

ここで使用する用語“置換ヘテロアリール”は、１個、２個、３個または４個の芳香族性置換基で置換された、前記で定義のヘテロアリール基を意味する。

ここで使用する用語“Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル”は、単環式または二環式飽和炭素環式環化合物の一水素原子の除去に由来する一価基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、およびビシクロ[２.２.２]オクチルを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の脂肪族置換基で置換された、前記で定義のＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル基を意味する。

ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、非芳香族性の５、６または７員環または二または三環基縮合系を意味し、ここで、(ｉ)各環が１〜３個の酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を含み、(ii)各５員環が０〜１個の二重結合を有し、そして各６員環が０〜２個の二重結合を有し、(iii)窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてよく、(iv)窒素ヘテロ原子は所望により４級化されていてよく、(iv)上記環のいずれれもベンゼン環と縮合してよく、そして(ｖ)残りの環原子は、所望によりオキソ置換されていてよい炭素原子である。代表的ヘテロシクロアルキル基は、[１,３]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換ヘテロシクロアルキル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の脂肪族置換基で置換された、前記で定義のヘテロシクロアルキル基を意味する。

ここで使用する用語“ヘテロアリールアルキル”は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル残基を介して親化合物に結合しているヘテロアリール基を意味する。例は、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“置換ヘテロアリールアルキル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の芳香族性置換基による独立した置換により置換された、前記で定義のヘテロアリールアルキル基を意味する。

ここで使用する用語“Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ”は、窒素原子を介して親分子部分に結合している、前記で定義の１個または２個のＣ_１−Ｃ_３−アルキル基を意味する。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノの例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“アルキルアミノ”は、構造−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)(ここで、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルは前記で定義の通りである)を有する基を意味する。

ここで使用する用語“ジアルキルアミノ”は、構造−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)(ここで、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルは前記で定義の通りである)を有する基を意味する。ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピペリジノなどであるが、これに限定されない。

ここで使用する用語“アルコキシカルボニル”は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているエステル基、すなわち、アルコキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。

ここで使用する用語“カルボキシアルデヒド”は、式−ＣＨＯの基を意味する。
ここで使用する用語“カルボキシ”は、式−ＣＯＯＨの基を意味する。

ここで使用する用語“カルボキサミド”は、式−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル)などの基を意味する。

ここで使用する用語“ヒドロキシ保護基”は、合成工程中、望まない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当分野で既知の不安定な化学部分を意味する。該反応工程後、ここに記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去し得る。当分野で既知のヒドロキシ保護基は、一般的に、T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。ヒドロキシル保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラメトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２,２,２−トリクロロ(ehloro)エトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどを含む。本発明の好ましいヒドロキシル保護基は、アセチル(Ａｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３)、ベンゾイル(Ｂｎまたは−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６Ｈ_５)、およびトリメチルシリル(ＴＭＳまたは−Ｓｉ(ＣＨ_３)_３)である。

ここで使用する用語“保護ヒドロキシ”は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上記で定義のヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。

ここで使用する用語“アミノ保護基”は、合成工程中、望まない反応に対してアミノ基を保護することが当分野で既知の不安定な化学部分を意味する。該反応工程後、ここに記載のアミノ保護基は選択的に除去し得る。当分野で既知のアミノ保護基は、一般的に、T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。アミノ保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、これに限定されない。

ここで使用する用語“保護アミノ”は、上記アミノ保護基で保護されたアミノ基を意味する。

ここで使用する用語“アシル”は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、および亜燐酸を含み、これに限定されない酸由来の残基を含む。例は、脂肪族カルボニル類、芳香族性カルボニル類、脂肪族スルホニル類、芳香族性スルフィニル類、脂肪族スルフィニル類、芳香族性スルホニル類、脂肪族スルファニル類、芳香族性スルファニル類、芳香族性ホスフェート類および脂肪族ホスフェート類を含む。

“アミノ酸”は、一般式ＮＨ_２ＣＨＲＣＯＯＨを有するアミン官能基およびカルボキシル官能基両方を含む分子である。用語アミノ酸は、標準アミノ酸および非標準アミノ酸を含む。

“標準アミノ酸”は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンである。

“アスパラギン酸ではない標準アミノ酸”は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから成る群から選択される。グルタミンまたはグルタミン酸の場合、“その誘導体”は、例えばニトリルまたは例えばグルタミン−ニトリル、グルタミン酸エステルのようなエステルである。

“非標準アミノ酸”は、標準アミノ酸ではないアミノ酸(アミン官能基およびカルボキシル官能基両方を含む分子)である。その例は、セレノシステイン(いくつかのタンパク質でＵＧＡコドンで包含される)、ピロリシン(いくつかのメタン生成細菌により、メタンを製造するための酵素において使用され、コドンＵＡＧでコードされる)、ランチオニン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、３−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピペリドン、ガンマ−アミノ酪酸、オルニチン、シトルリン、ホモシステイン、ドーパミンまたはヒドロキシプロリンである。

“非塩基性標準アミノ酸”は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンである。

“Ａｈｐ”(３−アミノ−６−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン)は、例えばシアノ細菌に見られる非標準アミノ酸である。“Ａｈｐ誘導体”は、３−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン(デヒドロ−ＡＨＰ)、３−アミノ−ピペリジン−２−オンおよびＡＨＰのエーテルおよびエステル誘導体を含み、これに限定されない。好ましいＡｈｐ誘導体は、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、または下記のＡｈｐ−ＩまたはＡｈｐ−IIであり、ここで、Ｒは(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_２−１２)アルケニル、(Ｃ_２−１２)アルキニルハロ(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、フェニルおよびフェニル(Ｃ_１−６)アルキルから成る群から選択される。

この非標準アミノ酸群の種々のメンバーは次の通りである：

プロリン誘導体は、例えば５−ヒドロキシプロリンを含む。
“アミノ酸誘導体”は、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−Ｓ−アルキル、アルコキシカルボニル、Ｏ−カルボニル−アルコキシ、カーボネート、Ｏ−カルボニル−アリールオキシ、Ｏ−カルボニル−アルキルアミノ、Ｏ−カルボニル−アリールアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−トリアルキルアンモニウム、Ｎ−アシル、Ｎ−カルボニル−アルコキシ、Ｎ−カルボニル−アリールオキシ、Ｎ−カルボニル−アルキルアミノ、Ｎ−カルボニル−アリールアミノ、Ｎ−スルホニルアルキル、またはＮ−スルホニルアリールを含み、これに限定されない。

“非塩基性標準アミノ酸誘導体”は、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−Ｓ−アルキル、アルコキシカルボニル、Ｏ−カルボニル−アルコキシ、カーボネート、Ｏ−カルボニル−アリールオキシ、Ｏ−カルボニル−アルキルアミノ、Ｏ−カルボニル−アリールアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−トリアルキルアンモニウム、Ｎ−アシル、Ｎ−カルボニル−アルコキシ、Ｎ−カルボニル−アリールオキシ、Ｎ−カルボニル−アルキルアミノ、Ｎ−カルボニル−アリールアミノ、Ｎ−スルホニルアルキル、またはＮ−スルホニルアリールを含み、これに限定されない。

“チロシン誘導体”は、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アシル、Ｏ−ＰＯ_３ＨおよびＯ−ＳＯ_３Ｈ、ならびにオルトまたはメタ位でのハロゲン化を含み、これに限定されない。

チロシンのＯＨ基はＯＲであってよく、ここで、Ｒは
水素、(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_２−１２)アルケニル、(Ｃ_２−１２)アルキニル、ハロ(Ｃ_１−１２)アルキル、
ハロ(Ｃ_２−１２)アルケニル、ハロ(Ｃ_２−１２)アルキニル、(Ｃ_１−１２)アルコキシカルボニル、
(Ｃ_１−１２)アルコキシカルボニル(Ｃ_１−１２)アルキル、
非置換であるか、またはアリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルでさらに置換された(Ｃ_１−１２)アルキルアミノカルボニルから成る群から選択される。

“デプシペプチド誘導体”は、ここに記載の通り修飾されたデプシペプチド類および下記実施例に具体的に記載したものを含み、これに限定されない。該誘導体は当分野で既知の方法を使用して製造できる。

本発明は、さらに、本発明の化合物の薬学的に許容される塩および誘導体およびかかる化合物を得る方法に関する。本化合物を得る一つの方法は、本発明のコンドロマイセス株、またはその突然変異株または変異株の、適当な条件下での、好ましくは下記の醗酵法を使用した培養によるものである。

少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の“塩”は、それ自体既知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物で(例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩)、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物で(例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩)、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成試薬を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は、通常の方法で、例えば、本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩の、例えば、弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。

塩は、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩を、例えば、適当な酸での処理により、そして酸付加塩を、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。

本発明の方法により得られる異性体混合物を、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶化および／またはクロマトグラフィー分割、例えばシリカゲル、または、例えば、逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーにより分割でき、そしてラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩を形成し、そうして得られたジアステレオ異性体を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーにより分割することにより、分割できる。

中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理(worked up)および／または精製できる。

本発明の環状デプシペプチド類は、キモトリプシン様プロテアーゼ類を阻害できる。キモトリプシン様プロテアーゼ類の例は、エラスターゼ類およびカリクレイン７である。特に、本発明の環状デプシペプチド類は、優れたカリクレイン７インヒビターである。

“インヒビター”は、酵素反応を、１００μM、例えば５０μM、３０μM、２０μMまたは１０μM未満のＩＣ_５０測定値で阻害する環状デプシペプチドである。特に好ましいのは、ヒトカリクレイン７に対して３０μM未満のＩＣ_５０を有する環状デプシペプチド類、例えば１０μM、１μM、１００nM、５０nM、４０nM、３０nM、２０nM、１０nM未満、またはそれ未満のＩＣ_５０を有する環状デプシペプチド類である。例えば実施例５、１９および３３の化合物は、それぞれ０.００９μM、０.００７μM、０.００５μMのＩＣ_５０値を有する。ヒトカリクレインに対するＩＣ_５０は、蛍光消光基質Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ(ＥＤＡＮＳ)−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ＾Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ｇｌｕ−ＮＨ_２(ここで、＾はＭＳ分析で同定して、切断可能な結合を示す)を使用して測定でき、これはBiosyntan(Berlin, Germany)から購入できる。酵素反応を、１５０mM ＮａＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有５０mM クエン酸ナトリウム緩衝液でｐＨ５.６で行う。ＩＣ_５０値測定のために、このアッセイを室温で３８４ウェルプレートで行う。全最終アッセイ体積は、３０μlである。試験化合物を９０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ／水に溶解し、水(０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有)で望むアッセイ濃度の３倍に希釈する。１１個の最終化合物濃度は：０.３nM、１nM、３nM、１０nM、３０nM、１００nM、３００nM、１μM、３μM、１０μMおよび３０μMである。各アッセイについて、１０μl 水／ＣＨＡＰＳ(±試験化合物)を各ウェルに添加し、続いて１０μl プロテアーゼ溶液(１.５×アッセイ緩衝液で希釈)を添加する。最終アッセイ溶液中のプロテアーゼ濃度は０.２nMである(Bradford法に従い測定した酵素濃度による)。１時間の室温でのインキュベーション後、反応を１０μl 基質溶液(１.５×アッセイ緩衝液に溶解した基質、最終濃度は２μM)の添加により開始する。化合物の酵素作用に対する作用を線形プログレス曲線から得て、１回目は基質直後(ｔ＝０分)に取り、２回目は１時間後(ｔ＝６０分)である２回の読みとりから測定する。ＩＣ_５０値を、非線形回帰分析ソフトウェア(XLfit, Vers. 4.0; ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, UK)を使用して、阻害パーセンテージ対インヒビター濃度のプロットから計算する。

故に、本環状デプシペプチド類を使用して処置または予防し得る“疾患”および“障害”は、キモトリプシン様プロテアーゼ類に関連することが既知の疾患である。より好ましくは、エラスターゼ類またはカリクレイン７活性に関連することが既知の疾患である。同様に好ましいのは、ヒト好中球エラスターゼに関連することが既知の疾患である。故に、本発明の環状デプシペプチド類を使用して処置または予防し得る疾患および障害は、疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節炎、炎症を起こした関節、滑液包炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、線維筋痛症、全身性エリテマトーデス、静脈炎、腱炎、発疹、乾癬、アクネ、湿疹、顔面脂漏性湿疹、手、顔または首の湿疹、包皮感染、足白癬、瘻孔感染、感染した局所潰瘍、新生児の臍感染、皺、瘢痕、ケロイド、おでき、疣贅およびアレルギー性掻痒、痔、創傷、創傷感染、火傷による創傷、真菌感染および自己免疫性疾患を含む免疫学的障害を含む。本発明の環状デプシペプチド類で処置し得る好ましい疾患は、慢性閉塞性肺疾患(肺気腫および慢性気管支炎を含む)、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎(IIＰ)、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷害(ＡＬＩ)／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝炎(肝不全)、慢性リウマチ性関節炎、関節硬化症、骨関節炎、乾癬、歯周病、アテローム性動脈硬化症、臓器移植拒絶反応、虚血／再灌流が原因の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固(ＤＩＣ)および深部静脈血栓症を含む、凝血異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、クローン病、全身性エリテマトーデスを含む。本発明の環状デプシペプチド類を使用して処置または予防し得るより好ましい疾患および障害は炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば炎症性腸疾患およびクローン病、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息を含み、これに限定されない、“上皮性機能不全”または“上皮性疾患”である。他の好ましい態様において、本発明の環状デプシペプチド類は癌、特に卵巣癌の処置に使用できる。

故に、本発明の環状デプシペプチド類を使用して処置または予防し得る好ましい疾患および障害は、炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、および喘息を含む。

故に、本発明の環状デプシペプチド類を使用して処置し得るより好ましい疾患および障害は、ケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌を含む。

故に、本発明の環状デプシペプチド類を使用して処置または予防し得る、等しく好ましい疾患および障害は、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息を含む。

本発明の環状デプシペプチド類を使用して処置または予防し得るより好ましい疾患および障害は、ケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒、ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚を含む。

ヒトカリクレイン７(ｈＫ７)は、ヒト皮膚に位置するセリンプロテアーゼ活性を有する酵素である。それは最初角質層キモトリプシン酵素(ＳＣＣＥ)と記載され、角質層のタンパク質の開裂による角質層の剥離に役割を有し得る(例えば、コルネオデスモシンおよびプラコグロビン)。角質層は、表皮のバリアを形成する最外側層であり、高度に統合された脂質に囲まれた角化上皮性細胞から成る。それは上皮分化により形成され続け、正常表皮において角質層の一定の厚みがケラチン生成細胞の増殖と剥離の間のバランスにより維持される。炎症性皮膚疾患におけるＳＣＣＥ発現増加は病因的に重要である可能性がある(Hansson, et al. (2002))。上皮ケラチン生成細胞においてヒトカリクレイン７を発現するトランスジェニックマウスは、上皮厚の増加、角質増殖、皮膚炎症、および重篤な掻痒症(pruritus)を伴う病的皮膚変化を発症することが示された。角質層キモトリプシン酵素遺伝子における３'ＵＴＲにおける４bp(ＡＡＣＣ)挿入とアトピー性皮膚炎の間の遺伝的関連が報告されており(Vasilopoulos, et al. (2004))、本酵素がアトピー性皮膚炎の発症に重要な役割を有することを示唆する。アトピー性皮膚炎は、小児の１５％−２０％に影響する皮膚バリア障害を伴う疾患である。

カリクレイン７は、キモトリプシン様活性を示すカリクレイン遺伝子ファミリーのＳ１セリンプロテアーゼである。ヒトカリクレイン７(ｈＫ７、ＫＬＫ７または角質層キモトリプシン酵素(ＳＣＣＥ)、Swissprot P49862)は、皮膚生理学に重要な役割を有する(１、２、３)。それは主に皮膚で発現され、皮膚生理学に重要な役割を有することが報告されている。ｈＫ７は、剥離の過程における角化扁平上皮の細胞間接着構造の分解に関与する。剥離過程はよく制御され、角質層の一定の厚みを維持するために角質細胞のデノボ製造と繊細なバランスが取られ、皮膚の最外側層は、皮膚バリア機能に必須に関与する。この点に関して、ｈＫ７はコルネオデスモソームタンパク質コルネオデスモシンおよびデスモコリン１を開裂できることが報告されている(４、５、６)。両方のコルネオデスモソームの分解は剥離に必要である。加えてつい最近、２種の脂質処理酵素β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼがｈＫ７により分解され得ることが示された(７)。両方の脂質処理酵素は、それらの基質グルコシルセラミド類およびスフィンゴミエリンと共分泌され、これらの極性脂質前駆体をそれらのあまり極性ではない生成物、例えばセラミドに処理し、これが続いて細胞外層状膜に統合される。この層状膜構造は、機能的皮膚バリアに必須である。最後に、ｈＫ７がインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)前駆体をその活性形態にインビトロで活性化することが示されている(８)。ケラチン生成細胞がＩＬ−１βを発現するが、活性形態の特異的ＩＬ−１β変換酵素(ＩＣＥまたはカスパーゼ１)を発現しないため、ヒト表皮におけるＩＬ−１β活性化は他のプロテアーゼを介して起こることが提唱され、その可能性のある候補がｈＫ７である。

ｈＫ７活性が種々のレベルで制御されるため、種々の因子が炎症性皮膚疾患におけるｈＫ７活性の増加を担うはずである。最初に、発現されるプロテアーゼの量が遺伝因子により影響を受けるはずである。ｈＫ７遺伝子における３'−ＵＴＲの多型のような遺伝的連関が最近記載された(９)。著者らは、カリクレイン７遺伝子の３'−ＵＴＲにおける記載した４塩基対挿入がｈＫ７ｍＲＮＡを安定化し、ｈＫ７の過発現をもたらすとの仮説を立てている。第二に、チモーゲンのように、ｈＫ７が層状体を介して角質層細胞外空間に分泌され、自己活性化できないため、それは他のプロテアーゼ、例えばｈＫ５による活性化が必要である(５)。かかる活性化酵素の無制御の活性化はｈＫ７の過活性化に至るはずである。第三に、活性化ｈＫ７は、ＬＥＫＴＩ、ＡＬＰまたはエラフィンのような天然インヒビターにより阻害できる(１０、１１)。かかるインヒビターの発現の減少または無発現が、ｈＫ７活性の増加をもたらすはずである。最近、ＬＥＫＴＩをコードするｓｐｉｎｋ５遺伝子がネザートン症候群(１２)の原因因子であり、この遺伝子の単一点突然変異がアトピー性皮膚炎と関連することが発見された(１３、１４)。最後に、ｈＫ７活性の他のレベル制御はｐＨである。ｈＫ７は、中性から僅かにアルカリ性のｐＨで最適であり(２)、皮膚の最内側から最外側層にかけて中性から酸性のｐＨ勾配がある。石鹸のような環境因子は、角質層の最外側層のｐＨをｈＫ７の最適ｐＨを超えて高め、それによりｈＫ７活性が増加される。

ｈＫ７の活性の増加は、炎症性および過増殖性皮膚疾患を含む障害された皮膚バリアを伴う皮膚疾患に関連する。最初に、ネザートン症候群患者は、表現型依存性のセリンプロテアーゼ活性増加、コルネオデスモソームの減少、脂質処理酵素β−グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼの減少、および障害されたバリア機能を示す(１５、１６)。第二に、ヒトカリクレイン７を過発現するトランスジェニックマウスは、アトピー性皮膚炎患者で見られるのと類似の皮膚表現型を示す(１７、１８、１９)。第三に、アトピー性皮膚炎および乾癬患者の皮膚における高レベルのｈＫ７が記載された(１７、２０)。さらに、Ｋ７の活性増加および故に上皮性バリア機能不全もまた、炎症性腸疾患およびクローン病のような他の上皮性疾患の病因に重要な役割を有し得る。

それ故に、ｈＫ７は、上皮性機能不全が関与する疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群のような炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば、高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌の処置の標的の可能性があると考えられ、そしてその特異的モジュレーター(アゴニストまたはインヒビター)の必要性がある。

ヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ、ヒト白血球エラスターゼ、ＨＬＥとしても既知)はセリンプロテイナーゼのキモトリプシンファミリーに属する。その触媒的性は約ｐＨ７で最適化され、触媒部位は３個の水素結合したアミノ酸残基：Ｈｉｓ５７、Ａｓｐ１０２、およびＳｅｒ１９５(キモトリプシンでの番号付けで)を有し、これはいわゆる触媒三連構造を形成する。この酵素は、２１８アミノ酸残基および４個のジスルフィド架橋の一ペプチド鎖から成る。他のエラスチン分解性(elastinolytic)または非エラスチン分解性セリンプロテイナーゼと３０〜４０％配列同一性を示す。ＨＮＥは主に酸化インスリンＢ鎖をＰ１位置のＶａｌで開裂するが、それはまたＰ１位におけるＡｌａ、Ｓｅｒ、またはＣｙｓとの結合も加水分解する。

ＨＮＥは多形核白血球(ＰＭＮＬ)のアズール顆粒に位置し、そこでＨＮＥ濃度はかなり高い(３μgの酵素／１０^６細胞)。主要な生理学的機能は、細菌および免疫複合体を消化し、宿主防御過程に参加することである。ＨＮＥは、走化性因子に応答して好中球が血液から他の組織、例えば気道に移動する助けとなる。ＨＮＥはまた創傷治癒、組織修復、およびＰＭＮＬのアポトーシスにも参加する。

処置は、当分野で既知の方法で、局所適用または全身投与、例えば各々クリーム、軟膏および坐薬、または経口またはｓｃまたはiv投与または吸入であってよい。

一つの局面において本発明のデプシペプチド類は、２００７年４月２４日にＤＳＭＺ(DSM 19329)に寄託したコンドロマイセス・クロカタス株の培養により得られ、または２００７年４月２４日にＤＳＭＺ(DSM 19330)に寄託したコンドロマイセス・ロブスタス株の培養により得られ、または２００８年６月２３日にＤＳＭＺ(DSM 21595)に寄託したコンドロマイセス・アピクラタス株の培養により得られる。

これらの株の寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の観点の下になした。寄託株は、取り消せず、特許の発行により限定または条件なしに公にされる。寄託株は、当業者の簡便のためにのみ提供するものであり、寄託が実施に必須であることを容認するものではない。

本発明は、特定の株コンドロマイセス・クロカタスおよびコンドロマイセス・ロブスタスおよびコンドロマイセス・アピクラタスの培養に限定されないことは理解すべきである。むしろ、本発明は、デプシペプチド類を製造できる他の生物、例えば、これらの生物から、既知手段、例えばＸ線照射、紫外線照射、化学変異誘発物質での処理、ファージ暴露、抗生物質選択などにより誘導させ得るこの株の突然変異体または変異体であり得る。

本発明のデプシペプチド類は種々の微生物により生合成され得る。本発明の化合物を合成し得る微生物は、ミクソバクテリアとも呼ばれるミクソコッカス目の細菌を含み、これに限定されない。ミクソバクテリア属に属するメンバーの非限定的例は、コンドロマイセス(Chondromyces)、ソランギウム(Sorangium)、ポリアンギウム(Polyangium)、ビッソファガ(Byssophaga)、ハプロアンギウム(Haploangium)、ヤーニア(Jahnia)、ナンノシスティス(Nannocystis)、コフレリア(Koffleria)、ミクソコッカス(Myxococcus)、コラロコッカス(Corallococcus)、シストバクター(Cystobacter)、アーカンギウム(Archangium)、スチグマテラ(Stigmatella)、ヒアランギウム(Hyalangium)、メリッタンギウム(Melittangium)、ピキソコッカス(Pyxicoccus)を含む。ミクソバクテリアの分類法は複雑であり、Garrity GM, Bell JY, Lilburn TG (2004) Taxonomic outline of the prokaryotes, Bergey's manual of systematic bacteriology, 2^nd edition, release 5.0 May 2004. (http://141.150.157.80/bergeysoutline/main.htm)を参考にした。

構造式(Ｉ−XVII)の化合物は、コンドロマイセス・クロカタスまたはコンドロマイセス・ロブスタスまたはコンドロマイセス・アピクラタスの培養物の接種を介して、制御条件下での適当な培地の好気性醗酵により製造する。適当な培地は好ましくは水性であり、同化できる炭素、窒素、および無機塩を含む。

適当な培地は、実施例１および２に下記の増殖培地を含み、これに限定されない。醗酵は、約３〜約２０日間、約１０℃〜約４０℃の範囲の温度で行う；しかしながら最適な結果のためには、醗酵を約３０℃で行うのが好ましい。醗酵中の栄養培地のｐＨは約６.０〜約９.０であり得る。

デプシペプチド類製造微生物を接種した培養培地を、好気的条件下、例えば、ロータリー・シェーカーまたは回転タンク発酵槽を使用してインキュベートし得る。通気は、インキュベーション中の空気、酸素または適当なガス状混合物の接種培養培地への注入により達成し得る。十分量のデプシペプチド化合物が蓄積するとすぐに、寛容のおよび通常の方法で、例えば抽出およびクロマトグラフィー法、沈殿または結晶化、および／またはここに開示の方法により、それらを濃縮し、培養物から単離してよい。抽出の例として、培養を適当な有機溶媒、例えばｎ−ブタノール、酢酸エチル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、トルエン、ｎ−ブチルアセテートまたは４−メチル−２−ペンタノンと混合し、撹拌してよく、有機層中のデプシペプチド化合物を、減圧下の溶媒除去により回収できる。得られた残渣を、所望により例えば水、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物で再構成し、適当な有機溶媒、例えばヘキサン、四塩化炭素、ジクロロメタンまたはそれらの混合物で再抽出してよい。溶媒除去後、化合物を、例えばクロマトグラフィー法によりさらに精製し得る。クロマトグラフィーの例として、固相、例えばシリカゲルまたは酸化アルミナを、エーテル類、ケトン類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類を含む有機溶出溶媒またはその混合物と共に適用するか、または種々の官能基を有する修飾シリカゲルの逆相クロマトグラフィーを適用し、種々のｐＨのアセトニトリル、メタノールまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒またはその水性混合物で溶出する。他の例は、例えば固体−液体または液体−液体モードの分配−クロマトグラフィーである。また、例えばSephadex LH-20(Sigma-Aldrich)を使用し、種々の溶媒、好ましくはアルコール類で溶出する分子ふるいクロマトグラフィーも適用し得る。

この分野では一般的なように、製造ならびに回収および精製法は、バイオアッセイ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはそれらの組み合わせを含む種々の分析法により、種々の検出法を適用して、ＴＬＣには典型的にはＵＶ光、ヨウ素蒸気を適用して、または発色剤を噴霧して、ＨＰＬＣには、典型的にはＵＶ光、質量感受性または光散乱法を適用してモニターしてよい。例えばＨＰＬＣ技術は、官能化シリカゲルの逆相カラムの使用と、特異的ｐＨでの極性水混和性溶媒および水の直線勾配混合物である溶離剤、および種々の波長のＵＶ光および質量感受性ディテクターでの検出法の適用により代表される。

微生物により生合成されたデプシペプチドは、所望により、無作為および／または指向性化学修飾に付し、誘導体または構造類似体である化合物を形成してよい。類似の機能的活性を有するかかる誘導体または構造類似体は、本発明の範囲内である。デプシペプチド類は、所望により、当分野で既知であり、ここに記載の方法を使用して修飾してよい。

例えば、本発明のデプシペプチド類の誘導体は、式

の環状デプシペプチド類の誘導体化により製造してよく、それは次の方法を含む：
ａ)−Ａ_４が

である化合物の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ中、または、溶媒なしで、７８℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜室温の温度での、有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、またはルイス酸、例えば三フッ素化ホウ素エーテラートで処理することによる、方法。

ｂ)−Ａ_４が

である化合物の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−５０〜１００℃の温度、好ましくは室温での、溶媒、例えば２−プロパノール中、触媒、例えばパラジウムの存在下、分子水素またはその供給源、例えばシクロヘキセン、ギ酸アンモニウムで処理することによる、方法。

ｃ)−Ａ_４が

である化合物の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−５０℃〜室温の温度での、溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ中、または溶媒なしで、還元剤、例えばトリエチルシラン存在下、有機または無機酸、例えば硫酸、塩酸またはルイス酸、例えば三フッ素化ホウ素エーテラートで処理することによる、方法。

ｄ)−Ａ_４が

である化合物の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物の、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜５０℃の温度で、溶媒、例えば置換および非置換アルカノール類、ＴＨＦ、ジクロロメタン、好ましくは置換および非置換アルカノール類中、または溶媒なしで、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、またはルイス酸、例えば金属塩での処理による方法。

ｅ)−Ａ_１が

であり、ここで、ｎ＝１、２であり、そしてＡ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくは、アルキル、置換アルキルである化合物の製造方法であって、Ａ_１がＧｌｎまたはＡｓｎであり、そしてＡ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、アルキル、置換アルキルである化合物を、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜室温の温度で、溶媒、例えば置換および非置換アルカノール類、ＴＨＦ、ジクロロメタン、好ましくは置換および非置換アルカノール類中、または溶媒なしで、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、またはルイス酸、例えば三フッ素化ホウ素エーテラートで処理することによる、方法。

ｆ)−ｔＡ_１が

であり、Ａ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、置換Ｏ−アルキル、Ｏ−アシルである化合物の製造方法であって、Ａ_１がＧｌｎまたはＡｓｎおよびＡ_４であり、そしてＡ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜室温の温度で、溶媒、例えばジクロロメタン中、または溶媒なしで、例えばジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下に、脱水剤、例えばトリフルオロ酢酸無水物で処理することによる、方法。

ｇ)−Ａ_４が

であり、そしてＡ_６が

であり、ここで、Ｒが好ましくはアルキル、置換アルキル、アシル、アルコキシカルボニルである化合物の製造方法であってＡ_４が

であり、そしてＡ_６がＴｙｒである化合物を、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜室温の温度の温度で、好ましくは超音波により促進して、溶媒、例えばＤＭＦ中、または溶媒なしで、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、アルキル化剤、例えばメチルアイオダイド、臭化ベンジル、臭化プロパルギルまたはアシル化剤、例えばクロロギ酸エチルまたはアルキルまたはアリールイソシアネートで処理することによる、方法。

特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、特性、例えば分子量、反応条件、ＩＣ_５０などを表す全ての数字は、全ての場合に用語“約”により修飾されていると理解すべきである。従って、反する指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に明示する数値パラメーターはおおよそである。最低限でも、そして、特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限する意図はないが、各数値パラメーターは、少なくとも、有効数字を考慮し、通常の丸め手法を適用して、解釈すべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメーターがおおよそであったとしても、実施例、表および図の数字はできるだけ正確に記載する。しかし、全ての数値は、実験、試験測定法、統計学的分析などの違いにより一定の誤差を本質的に含み得る。

他に定義しない限り、ここに使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものに類似のまたは同等な方法および材料を本発明の実施または試験に際して使用できるが、適切な方法および物質を下記に示す。ここに記載の全ての刊行物、特許出願、特許、および他の引用文献を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優勢である。加えて、物質、方法、および実施例は例示のためのみであり、限定する意図はない。

実施例１
化合物の製造
実施例１.１式(II)−(VII)、(XI)−(XIV)および(XVII)の化合物の製造
株：コンドロマイセス・クロカタス株を、我々の研究室の環境サンプルである、腐ったクルミ材から単離した。
この株は、子実体の形態学ならびに１６Ｓ−ＲＮＡ遺伝子の部分配列に基づき、疑いなくコンドロマイセス・クロカタスとして同定された。コンドロマイセス・クロカタスは、DSMZ(DSMZ(2007))により生物学的リスクグループ１に分類された。コンドロマイセスは、デルタプロテオバクテリア綱内のミクソコッカス目に属する、粘液細菌科の属である。ミクソコッカス目細菌は、ミクソバクテリアとも呼ばれるが、ほとんどの他の細菌と区別される２個の特徴を有するグラム陰性桿状細菌。それらは飢餓により能動的滑走機構を使用して固体表面上を遊走し、凝集して子実体を形成する(Kaiser(2003))。
本発明のコンドロマイセス・クロカタス株は、受託番号19329としてDSMZに寄託されている。

本発明のコンドロマイセス・クロカタス株は純粋な培養物としては生存できず、伴侶株なしでは維持できない。伴侶株は寒天プレート(ＬＢ培地)上の一定量の醗酵共培養の画線により純粋培養として得られ、維持できる。同様の観察が、Reichenbachグループにより成された(Jacobi, et al. (1996), Jacobi, et al. (1997))。本発明のコンドロマイセス・クロカタスの伴侶株の１６Ｓ−ｒＲＮＡ遺伝子の部分的ＤＮＡ配列に基づき、最も適合するのはアルファプロテオバクテリア綱内のリゾビウム目のボセア・チオオキシダンス(Bosea thiooxidans)である。試験した４２４bp配列フラグメント１６Ｓ−ｒＲＮＡは、Genebankからの配列ＡＦ５０８１１２(ボセア・チオオキシダンス)と約９８％同一性(少なくとも８個のヌクレオチド置換)を有している。ボセア・チオオキシダンスは、インドの軽かった周辺の種々の農場から採取された土壌サンプルから単離された。それは、還元無機硫黄化合物を、いくつかの有機基質存在下で酸化でき、１９９６年に新種および新属として記載された(Das, et al. (1996))。記載された全５種のボセアの部分的１６Ｓ−ＲＮＡ配列由来の系統発生樹は、コンドロマイセス・クロカタスから単離されたボセア伴侶株について別の位置を示す。

培養：１００Ｌ発酵槽培養を次のプロトコールに従い行った：
前培養を、本発明のコンドロマイセス・クロカタス株の液体培養からの５ml(＝１０％)を、２００mlのバッフル付振盪フラスコ中の５０mlの培地ＭＤ１(Bode et al. 2003に従い適合、表６参照)に接種することにより開始した。１１日間、ロータリー・シェーカー上で、３０℃で１２０rpmのインキュベーション後、１回目の中間培養を、５００mlのバッフル付振盪フラスコ中、前培養物由来の各１０ml(＝１０％)を５×１００mlの培地ＭＤ１に接種することにより開始した。７日間、ロータリー・シェーカー上で、３０℃で１２０rpmのインキュベーション後、２回目の中間培養を、２Ｌのバッフルが付いていない振盪フラスコ中、１９×５００mlの培地ＭＤ１に１回目の中間培養物からの各２５ml(＝５％)を接種することにより開始した。６日間、ロータリー・シェーカー上で、３０℃で１５０rpmのインキュベーション後、２回目の中間培養物全部(９.５リットル＝９.５％)を使用して、１００リットルの製造培地ＰＯＬ１に接種した(Kunze et al. 1995に従い適合、表７参照)。
この１００Ｌ主培養を、１００Ｌ規模スチールタンク醗酵槽で行った。温度を３０℃に、通気を２０ｌ／分(＝０.２vvm)に、そして撹拌速度を５０rpmに制御した。０.５バールのわずかな加圧を醗酵槽容器内部で維持した。培養ｐＨを、３ＮＨ_２ＳＯ_４または３ＮＮａＯＨの制御された添加により６.９−７.１に維持した。約１日の遅滞期後、酸素消費が約４日間加速し、培養物の指数増殖を示した。最後の２日間、酸素消費はわずかに減少し、培養の静止期を示した。７日間後、培養を、５.３mg／ｌの、式IIの環状デプシペプチドと共に回収した。

抽出：全醗酵ブロスを１６００ｌスチール容器に移し、１時間デカントした。湿潤細胞ペレット(２００ｇ)を、濾紙を通した濾過により、底部から回収した。細胞ペレットを、それを各３０分間、３回、１０ｌ酢酸エチルでturax処理(turaxing)することにより抽出した。次いで、残った水を溶媒相から分離した。溶媒相を５ｌの水で洗浄し、次いで蒸発させて‘細胞抽出物’と呼ぶ乾燥抽出物を得た。
培養濾液を２００ｌ酢酸エチルで抽出した。１時間のturax処理を含む２時間の接触時間後、有機相を分離し、２０ｌの水で洗浄し、最後に蒸発させて、‘培養濾液抽出物’と呼ぶ乾燥抽出物を得た。

化合物単離：培養濾液抽出物(４.４ｇ)を８０mL メタノールに溶解した。不溶性成分を遠心により除去し、上清を蒸発乾固して、３.３ｇ抽出物を得た。抽出物を７.５mL ＭｅＯＨ、３mL ＤＭＳＯおよび０.５mL ジクロロメタンに溶解し、０.０１％ギ酸(溶媒Ａ)、および０.１％ギ酸含有アセトニトリル(溶媒Ｂ)を溶媒として使用する、逆相クロマトグラフィー(Waters Sunfire RP18 １０μm、３０×１５０mm)により精製した。流速は５０mL／分であった。勾配を表１に示す。物質を７回のクロマトグラフィーで精製した。各回に集めたフラクションをＨＰＬＣで分析し、本発明の環状デプシペプチドを含むフラクションを合わせ、真空で蒸発乾燥させた。クロマトグラフィーは、１３４mgの式(II)の環状デプシペプチドを＞９７％の純度で、および８０mgを９０％の純度でもたらした。

細胞抽出物(６.６７ｇ)をジクロロメタン／メタノール４：１に溶解した。溶媒を濾過し、濾液を珪藻(２ｇ珪藻／１ｇ抽出物、Isolute(登録商標), International Sorbent Technology Ltd., Hengoed Mid Glam, UK)に吸着させ、続いて蒸発させた。固体残渣を予め充填されたシリカゲルカラム(４×１８cm、９０ｇシリカゲル４０−６３)に載せ、シクロヘキサン、酢酸エチルおよびメタノールの勾配で溶出した。勾配を表２に示し、流速は２８ml／分であった。２８mlのフラクション容積を集めた。フラクションを、ＵＶトレースで可視のピークに従い合わせ、１２個のプールされたフラクションを得た(ＡＬ)。デプシペプチド類(Ｈ−Ｊ)含有フラクションを逆相クロマトグラフィーでさらに精製した。クロマトグラフ法および後処理工程は培養濾液について前記の方法と同一である。合計４６.１mgの式(II)の環状デプシペプチド中、１７.９mgの式(III)の環状デプシペプチドおよび６.１mgの式(VI)および(VII)のデプシペプチドの１：１混合物が単離された。化合物(VI)および(VII)の構造の割り当ては、高解像度ＭＳおよび化合物(VI)と(VII)の混合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータと化合物(II)の^１Ｈ−ＮＭＲデータの比較に基づく。
他の式(II)の環状デプシペプチドも細胞抽出物中に低濃度で発見されている。とりわけ、他の環状デプシペプチド類は式(IV)、(Ｖ)および(XI)−(XV)および(XVII)のものである。

化合物の特徴付け：
式(II)の化合物の物理的データ
IR(KBrペレット):3337, 3297, 3062, 2966, 2936, 2877, 1736, 1659, 1533, 1519, 1464, 1445, 1410, 1385, 1368, 1249, 1232, 1205, 989, 832 cm^-1
FT-MS(9.4 T APEX-III):951.5165;C₄₆H₇₂N₈O₁₂+Naの計算値:951.5162
¹H NMR(600MHz, d₆-DMSO) δ_H:-0.10(3H, d, J=7.0 Hz), 0.65(4H, m), 0.78(3H, d, J=7.0 Hz), 0.82(3H, t, J=7.2 Hz), 0.85(3H, d, J=7.0 Hz), 0.89(3H, d, J=7.0 Hz), 1.02(1H, m), 1.03(6H, 2 x d, J=7.0 Hz), 1.10(1H, m), 1.21(3H, d, J=7.0 Hz), 1.25(1H, m), 1.40(1H, m), 1.52(1H, m), 1.76(6H, m), 1.84(1H, m), 1.93(1H, m), 2.15(2H, m), 2.48(1H, m), 2.59(1H, m), 2.69(1H, m), 2.72(3H, s), 3.17(1H, m), 4.32(2H, m), 4.44(2H, m), 4.64(1H, d, J=9.5 Hz), 4.71(1H, m), 4.94(1H, s), 5.06(1H, m), 5.49(1H, m), 6.08(1H, d, J=2.2 Hz), 6.65(2H, d, J=8.4), 6.74(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.4 Hz), 7.27(1H, s), 7.36(1H, d, J=9.5 Hz), 7.66(1H, d, J=10.2 Hz), 7.74(1H, d, J=8.8 Hz), 8.02(1H, d, J=8.1 Hz), 8.43(1H, d, J=8.1 Hz), 9.19(1H, s)。
¹³C NMR(150MHz)d₆-DMSO δ_C:10.35, CH₃;11.22, CH₃;13.79, CH₃;16.00, CH₃;17.63, CH₃;19.49, 2 x CH₃;20.83, CH₃;21.72, CH₂ ;23.30, CH₃;23.70, CH₂ ;24.16, CH;24.41, CH₂ ;27.35, CH₂;29.74, CH₂;30.07, CH₃;31.44, CH₂;33.13, CH;33.19, CH₂;33.68, CH;37.39, CH;39.05, CH₂;48.75, CH;50.59, CH;52.01, CH;54.11, CH;54.65, CH;55.24, CH;60.60, CH;71.86 CH;73.89, CH;115.28, 2 x CH;127.31, Cq;130.35, 2 x CH;156.25, Cq;169.09, Cq;169.25, Cq;169.34, Cq;169.74, Cq;170.60, Cq;172.41, Cq;172.52, Cq;173.78, Cq;176.32, Cq

式(III)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:965.5318;C₄₇H₇₄N₈O₁₂+Naの計算値:965.5318
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:-0.10(3H, d, J=7.0 Hz), 0.64(4H, m), 0.78(3H,d, J=7.0 Hz), 0.82(3H, t, J=7.0 Hz), 0.83(3H, t, J=7.3 Hz), 0.85(3H, d, J=7.0 Hz), 0.89(3H, d, J=7.0 Hz), 1.01(3H, d, J=7.1 Hz), 1.04(1H, m), 1.10(1H, m), 1.21(3H, d, J=7.0 Hz), 1.25(1H, m), 1.32(1H, m), 1.40(1H, m), 1.53(2H, m), 1.77(6H, m), 1.84(1H, m), 1.92(1H, m), 2.12(1H, m), 2.16(1H, m), 2.28(1H, m), 2.59(1H, m), 2.68(1H, m), 2.72(3H, s), 3.17(1H, m), 4.32(1H, m), 4.38(1H, m), 4.43(1H, d, J=10.2 Hz), 4.46(1H, m), 4.63(1H, d, J=9.5 Hz), 4.71(1H, m), 4.94(1H, m), 5.06(1H, m), 5.49(1H, m), 6.11(1H, s, broad), 6.65(2H, d, J=8.8 Hz), 6.73(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.27(1H, s), 7.37(1H, d, J=9.5 Hz), 7.66(1H, d, J=10.2 Hz), 7.75(1H, d, J=9.7 Hz), 8.07(1H, d, J=8.1 Hz), 8.45(1H, d, J=8.8 Hz), 9.24(1H, broad)

式(IV)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:947.5196;C₄₇H₇₂N₈O₁₁+Naの計算値:947.5213
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:0.08(3H, d, J=7.0 Hz), 0.68(3H, t, J=7.2 Hz), 0.71(3H, d, J=7.0 Hz), 0.78(3H, d, J=7.0 Hz), 0.83(3H, t, J=7.3 Hz), 0.84(1H, m), 0.87(3H, t, J=7.2 Hz), 0.88(3H, d, J=7.0 Hz), 0.99(3H, d, J=7.1 Hz), 1.08(1H, m), 1.17(3H, d, J=6.7 Hz), 1.18(1H, m), 1.31(2H, m), 1.43(1H, m), 1.51(1H, m), 1.54(1H, m), 1.76(2H, m), 1.90(1H, m), 1.94(1H, m), 2.01(1H, m), 2.10(1H, m), 2.16(1H, m), 2.26(1H, m), 2.46(2H, m), 2.73(1H, m), 2.74(3H, s), 3.19(1H, m), 4.34(1H, m), 4.36(1H, m), 4.51(1H, m), 4.55(1H, m), 4.66(1H, d, J=10.0 Hz), 4.79(1H, d, J=11.0 Hz), 5.19(1H, m), 5.28(1H, m), 5.44(1H, m), 6.25(1H, d, J=7.3 Hz), 6.33(1H, d, J=8.8 Hz), 6.68(2H, d, J=8.8 Hz), 6.75(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(1H, s), 7.32(1H, d, J=8.8 Hz), 7.91(1H, d, J=9.5 Hz), 8.05(1H, d, J=8.1 Hz), 8.57(1H, d, J=8.9 Hz), 9.38(1H, broad)

式(Ｖ)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:933.5053;C₄₆H₇₀N₈O₁₁+Naの計算値:953.5056
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:0.08(3H, d, J=7.0 Hz), 0.68(3H, t, J=7.2 Hz), 0.71(3H, d, J=7.0 Hz), 0.79(3H, d, J=7.0 Hz), 0.83(1H, m), 0.88(3H, t, J=7.2 Hz), 0.89(3H, d, J=7.0 Hz), 1.01(3H, d, J=7.0 Hz), 1.03(3H, d, J=7.0 Hz)1.08(1H, m), 1.17(3H, d, J=6.7 Hz), 1.20(1H, m), 1.31(1H, m), 1.42(1H, m), 1.54(1H, m), 1.74(2H, m), 1.91(2H, m), 2.02(1H, m), 2.10(1H, m), 2.15(1H, m), 2.46(3H, m), 2.75(3H, s), 2.76(1H, m), 3.19(1H, m), 4.32(1H, m), 4.34(1H, m), 4.51(1H, m), 4.55(1H, m), 4.66(1H, d, J=9.5 Hz), 4.79(1H, d, J=11.0 Hz), 5.19(1H, m), 5.28(1H, m), 5.43(1H, m), 6.25(1H, d, J=7.0 Hz), 6.33(1H, d, J=8.5 Hz), 6.68(2H, d, J=8.8 Hz), 6.75(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.8 Hz), 7.90(1H, d, J=9.5 Hz), 7.99(1H, d, J=8.1 Hz), 8.52(1H, d, J=8.8 Hz), 9.30(1H, broad)

式(XI)の化合物の物理的データ
ESI-MS:pos. mode:m/z=951.5(M+Na), neg. Mode:m/z=927.5(M-H);モノアイソトピックMW 928.5, C₄₆H₇₂N₈O₁₂
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:-0.11(3H, d, J=6.6 Hz), 0.64(4H, m), 0.77(3H,d, J=6.6 Hz), 0.83(3H, m), 0.85(3H, m), 0.87(3H, m), 0.89(3H, m), 1.01(3H, m), 1.10(1H, m), 1.21(3H, d, J=5.9 Hz), 1.32(1H, m), 1.40(1H, m), 1.52(2H, m), 1.75(5H, m), 1.84(1H, m), 1.91(1H, m), 2.05(1H, m), 2.15(2H, m), 2.27(1H, m), 2.59(1H, m), 2.68(1H, m), 2.73(3H, s), 3.16(1H, m), 4.31(1H, m), 4.37(1H, m), 4.43(1H, m), 4.45(1H, m), 4.63(1H, d, J=8.8 Hz), 4.69(1H, m), 4.94(1H, m), 5.05(1H, m), 5.50(1H, m), 6.15(1H, s, broad), 6.65(2H, d, J=8.1 Hz), 6.75(1H, s), 7.00(2H, d, J=8.1 Hz), 7.29(1H, s), 7.37(1H, d, J=9.5 Hz), 7.64(1H, d, J=9.5 Hz), 7.78(1H, d, J=8.8 Hz), 8.09(1H, d, J=8.1 Hz), 8.49(1H, d, J=9.5 Hz), (チロシンのOHは不可視)

式(XII)の化合物の物理的データ
ESI-MS:pos. mode:m/z=923.5(M+Na), neg. Mode:m/z=899.5(M-H);モノアイソトピックMW 900.5, C₄₄H₆₈N₈O₁₂
¹H NMR(500MHz)d₆-DMSO δ_H:-0.11(3H, d, J=6.4 Hz), 0.63(4H, m), 0.75(3H, d, J=6.4 Hz), 0.83(6H, d, J=7.0 Hz), 0.87(3H, d, J=6.4 Hz), 1.03(1H, m), 1.10(1H, m), 1.20(3H, d, J=6.4 Hz), 1.25(1H, m), 1.38(1H, m), 1.50(1H, m), 1.73(1H, m), 1.75(2H, m), 1.77(1H, m), 1.79(3H, m), 1.85(3H, s), 1.85(1H, m), 2.12(1H, m), 2.16(1H, m), 2.55(1H, m), 2.67(1H, m), 2.70(3H, s), 3.13(1H, m), 4.30(1H, m), 4.40(1H, m), 4.43(2H, m), 4.59(1H, d, J=9.5 hz), 4.71(1H, m), 4.92(1H, m), 5.02(1H, m), 5.46(1H, m), 6.08(1H, s, broad), 6.62(2H, d, J=8.5 Hz), 6.71(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.5 Hz), 7.22(1H, s), 7.34(1H, d, J=9.2 Hz), 7.64(1H, d, J=9.5 Hz), 7.93(1H, d, J=9.2 Hz), 8.06(1H, d, J=7.6 Hz), 8.39(1H, d, J=8.5 Hz), 9.06(1H, s, broad)

式(XIII)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:961.5039;C₄₉H₇₀N₈O₁₂+Naの計算値:985.5005
¹H NMR(500MHz)d₆-DMSO δ_H:-0.12(3H, d, J=6.4 Hz), 0.62(4H, m), 0.75(3H, d, J=6.4 Hz), 0.81(4H, m), 0.87(3H, d, J=6.4 Hz), 1.08(1H, m), 1.20(3H, m), 1.22(3H, m), 1.38(1H, m), 1.46(1H, m), 1.50(1H, m), 1.71(1H, m), 1.73(2H, m), 1.76(2H, m), 1.82(1H, m), 1.94(1H, m), 2.01(1H, m), 2.23(2H, m), 2.56(1H, m), 2.66(1H, m), 2.69(3H, s), 3.13(1H, m), 4.30(1H, m), 4.41(2H, m), 4.55(1H, m), 4.65(1H, d, J=9.5 Hz), 4.70(1H, m), 4.92(1H, m), 5.04(1H, m), 5.48(1H, m), 6.09(1H, s, broad), 6.64(2H, d, J=8.5 Hz), 6.81(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.5 Hz), 7.33(1H, s), 7.35(1H, d, J=9.2 Hz), 7.46(2H, t, J=7.3 Hz), 7.53(1H, t, J=7.3 Hz), 7.66(1H, d, J=9.5 Hz), 7.88(2H, d, J=7.3 Hz), 7.95(1H, d, J=9.5 Hz), 8.46(1H, d, J=8.5 Hz), 8.71(1H, d, J=7.3 Hz);(チロシンのOHは不可視)

式(XIV)の化合物の物理的データ
ESI-MS:pos. mode:m/z=927.5(M+H), neg. Mode:m/z=925.5(M-H);モノアイソトピックMW 926.5, C₄₇H₇₄N₈O₁₁
¹H NMR(500MHz)d₆-DMSO δ_H:0.00(1H, m), 0.48(3H, t, J=7.5 Hz), 0.70(3H,d, J=7.0 Hz), 0.73(3H, t, J=7.0 Hz), 0.76(3H, d, J=7.3 Hz), 0.79(3H, t, J=7.3 Hz), 0.83(6H, d, J=6.4 Hz), 0.89(1H, m), 0.95(1H, m), 0.98(3H, d, J=7.0 Hz), 1.04(3H, d, J=6.1 Hz), 1.09(1H, m), 1.17(1H, m), 1.28(1H, m), 1.31(1H, m), 1.36(1H, m), 1.38(1H, m), 1.55(1H, m), 1.61(1H, m), 1.68(1H, m), 1.79(1H, m), 1.82(1H, m), 1.95(2H, m), 2.15(3H, m), 2.25(1H, m), 2.66(3H, s), 2.76(1H, m), 3.14(1H, m), 3.40(1H, m), 3.42(1H, m), 4.33(1H, m), 4.36(1H, m), 4.45(2H, m), 4.55(2H, m), 4.69(1H, m), 5.06(1H, m), 6.63(2H, d, J=8.2 Hz), 6.71(1H, s, broad), 7.01(2H, d, J=8.2 Hz), 7.27(1H, s, broad), 7.36(1H, d, J=9.5 Hz), 8.00(1H, d, J=9.5 Hz), 8.17(1H, d, J=4.00 Hz), 8.22(1H, d, J=7.3 Hz), 8.53(1H, d, J=9.5 Hz), 9.14(1H, s, broad)

式(XVII)の化合物の物理的データ
ESI-MS:pos. mode:m/z=985.4(M+Na), neg. Mode:m/z=961.5(M-H);モノアイソトピックMW 962.5, C₄₅H₇₀N₈O₁₃S
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO). δ_H:化学シフトのアサインメントなし(２個のジアステレオマーの混合物、構造アサインメントは他の関連化合物、例えば化合物(II)との比較による)

実施例１.２：式(VIII、IX、Ｘ)の化合物の製造
株：コンドロマイセス・ロブスタス株を糞サンプルから単離した。本発明のコンドロマイセス・ロブスタス株は、子実体の形態学ならびに１６Ｓ−ＲＮＡ遺伝子の部分配列に基づき、コンドロマイセス・ロブスタスと同定された。コンドロマイセス・ロブスタスは、DSMZ(DSMZ(2007))により生物学的リスクグループ１に分類された。コンドロマイセスは、デルタプロテオバクテリア綱内のミクソコッカス目に属する、粘液細菌科の属である。ミクソコッカス目細菌は、ミクソバクテリアとも呼ばれるが、ほとんどの他の細菌と区別される２個の特徴を有するグラム陰性桿状細菌。それらは飢餓により能動的滑走機構を使用して固体表面上を遊走し、凝集して子実体を形成する(Kaiser(2003))。
本発明のコンドロマイセス・ロブスタス株は、受託番号19330としてDSMZに寄託されている。

培養：１００Ｌ発酵槽培養を次のプロトコールに従い行った：
前培養を、本発明のコンドロマイセス・ロブスタス株の液体培養由来の各２０ml(＝２０％)を、５００mlのバッフル付振盪フラスコ中、６×１００mlの培地ＭＤ１(Bode et al. 2003に従い適合)に接種することにより開始した。１日間、ロータリー・シェーカー上で、３０℃で１２０rpmのインキュベーション後、前培養由来の各１００ml(＝２５％)を１回目の中間培養を、２Ｌのバッフル付振盪フラスコ中、６×４００mlの培地ＭＤ１にに接種することにより開始した。３日間ロータリー・シェーカー上で、３０℃で１２０rpmのインキュベーション後、２回目の中間培養を、１５リットルの培地ＭＤ１を含む２０Ｌスチールタンク発酵槽に１回目の中間培養由来の３リットル(＝２０％)を接種することにより開始した。温度を３０℃に、通気を２０ｌ／分(＝１.０vvm)および撹拌速度を８０rpmに制御した。０.５バールのわずかな加圧を醗酵槽容器内部で維持した。ｐＨを制御しなかったが、培養のｐＨは、開始時のｐＨ６.９５から７日目のｐＨ６.８８にわずかに低下しただけであった。７日後、２回目の中間培養(１８リットル＝２０％)を使用して、９０リットルの製造培地ＰＯＬ１(Kunze et al. 1995に従い適合)(出発体積＝１０８リットル)に接種した。主培養を、１００Ｌ規模スチールタンク醗酵槽で行った。温度を３０℃に、通気を３０ｌ／分(＝０.３vvm)および撹拌速度を開始時５０rpmに、そして４日後８０rpmに制御した。０.５バールのわずかな加圧を醗酵槽容器内部で維持した。培養ｐＨを、２ＮＨ_２ＳＯ_４または１.５ＮＮａＯＨの制御された添加により６.８−７.２に維持した。１４日後、培養物を回収し、３mg／ｌの力価であった。

抽出：全醗酵ブロスを１６００ｌスチール容器スチール容器に移し、１時間デカントした。湿潤細胞ペレット(約２００ｇ)を、濾紙を通した濾過により、底部から回収した。細胞ペレットを、それを各３０分間、３回、１０ｌ酢酸エチルでturax処理することにより抽出した。次いで、残った水を溶媒相から分離した。Ｔ媒相を５ｌの水で洗浄し、次いで蒸発させて‘細胞抽出物’と呼ぶ１１.９ｇ乾燥抽出物を得た。
培養濾液を２００ｌ酢酸エチルで抽出した。１時間のturax処理を含む２時間の接触時間後、有機相を分離し、２０ｌの水で洗浄し、最後に蒸発させて、‘培養濾液抽出物’と呼ぶ１２.５ｇの乾燥抽出物を得た。

化合物単離：各抽出物(菌糸体および培養濾液由来)をジクロロメタン／メタノール４：１に溶解した。溶媒を濾過し、濾液を珪藻(２ｇ珪藻／１ｇ抽出物、Isolute^{(登録商標)}, International Sorbent Technology Ltd., Hengoed Mid Glam, UK)に吸着させ、続いて蒸発させた。固体残渣を予め充填されたシリカゲルカラム(４×１８cm、１００ｇシリカゲル４０−６３)に載せ、シクロヘキサン、酢酸エチルおよびメタノールの勾配で溶出した。勾配を表４に示し、流速は２８ml／分であった。２８mlのフラクション容積を集めた。フラクションを、ＵＶトレースで可視のピークに従い合わせた。本発明の環状デプシペプチドを含むフラクションを、溶媒として０.０１％ギ酸(溶媒Ａ)、および０.１％ギ酸含有アセトニトリル(溶媒Ｂ)を使用する、逆相クロマトグラフィー(Waters Sunfire RP18 １０μm、３０×１５０mm)で精製した。流速は５０mL／分であった。勾配を表５に示す。注入に際し、物質をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ１：１(濃度２００mg／mL)に溶解した。回収フラクションをＨＰＬＣにより分析し、ＨＰＬＣにより分析し本発明の環状デプシペプチドを含むフラクションを合わせ、真空で蒸発乾燥させた。抽出物のクロマトグラフィーは、５２mgの純粋(＞９７％)な式(VIII)の環状デプシペプチドをもたらした。合計８５mgの純粋な式(VIII)の環状デプシペプチドが合わせた抽出物から単離できた。
他の式(VIII)の環状デプシペプチドも細胞抽出物中に低濃度で発見されている。とりわけ、他の環状デプシペプチド類は、式(IX)および(Ｘ)のものである。

培地(５０mM ＨＥＰＥＳでｐＨ７.０に調整)

化合物の特徴付け：
式(VIII)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:985.5007;C₄₉H₇₀N₈O₁₂+Naの計算値:985.5005。
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:0.74(6H, d, J=7.0 Hz), 0.85(3H, d, J=7.0 Hz), 0.88(3H, d, J=7.0 Hz), 0.89(6H, d, J=7.0 Hz), 1.18(3H, d, J=6.7 Hz), 1.32(1H, m), 1.46(1H, m), 1.57(2H, m), 1.72(3H, m), 1.81(1H, m), 1.88(1H, m), 1.98(1H, m), 2.02(2H, m), 2.11(3H, m), 2.42(1H, m), 2.73(1H, m), 2.77(3H, s), 2.87(1H, m), 3.12(1H, m), 3.64(1H, m), 4.23(1H, m), 4.40(1H, m), 4.58(1H, d, J=9.5 Hz), 4.75(2H, m), 4.93(1H, m), 5.07(1H, s), 5.40(1H, m), 6.03(1H, s), 6.74(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.4 Hz), 6.84(2H, d, J=7.8 Hz), 7.02(2H, d, J=8.4 Hz), 7.10(1H, d, J=9.3 Hz), 7.14(1H, t, J=7.8 Hz), 7.19(2H, t, J=7.8 Hz), 7.26(1H, s), 7.42(1H, d, J=9.8 Hz), 7.89(1H, d, J=9.2 Hz), 8.03(1H, d, J=7.9 Hz), 8.38(1H, d, J=8.9 Hz), 9.40(1H, s)
¹³C NMR(150MHz)d₆-DMSO δ_C:17.13, CH₃;17.63, CH₃;19.32, CH₃;20.90, CH₃;21.64, CH₂;22.34, CH₃;22.34, CH₃;23.32, CH₃;24.10, CH;25.63, CH;27.63, CH₂;29.30, CH₂;30.37, CH₃;30.86, CH;31.52, CH₂;32.83, CH₂;35.33, CH₂;38.98, CH₂;44.42, CH₂;48.52, CH;50.19, CH;50.24, CH;51.99, CH;54.62, CH;55.63, CH;60.90, CH;71.86 CH;73.70, CH;115.32, 2 x CH;126.21, CH;127.50, Cq;127.74, 2 x CH;129.42, 2 x CH;130.43, 2 x CH;136.72, Cq;156.23, Cq;168.93, Cq;169.18, Cq;169.18, Cq;170.18, Cq;170.39, Cq;171.72, Cq;171.96, Cq;172.50, Cq;173.82, Cq

式(IX)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:969.5058;の計算値C₄₉H₇₀N₈O₁₁+Na;969.5056。
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:):0.53(3H, d, J=6.6 Hz), 0.73(3H, d, J=6.6 Hz), 0.74(3H, d, J=6.6 Hz), 0.81(3H, d, J=6.6 Hz), 0.86(6H, d, J=6.6 Hz), 1.08(3H, d, J=6.5 Hz), 1.20(1H, m), 1.33(3H, m), 1.52(1H, m), 1.64(1H, m), 1.80(2H, m), 2.01(1H, m), 2.04(2H, m), 2.15(4H, m), 2.25(1H, m), 2.30(1H, m), 2.74(3H, s), 2.83(1H, m), 3.12(1H, m), 3.32(1H, m), 3.38(1H, m), 4.14(1H, m), 4.27(1H, m), 4.40(1H, m), 4.59(1H, m), 4.61(1H, m), 4.94(1H, m), 4.99(1H, m), 5.10(1H, m), 6.42(2H, d, J=8.8 Hz), 6.75(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.8 Hz),7.10(1H, t, J=7.3 Hz), 7.15(2H, t, J=7.3 Hz), 7.23(2H, d, J=7.3 Hz), 7.30(1H, s), 7.41(1H, d, J=9.5 Hz), 8.05(1H, d, J=9.5 Hz), 8.23(1H, d, J=8.1 Hz), 8.47(1H, d, J=4.4 Hz), 8.71(1H, d, J=10.2 Hz). (チロシンのヒドロキシ基のプロトンシグナルは不可視)

式(Ｘ)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:955.4896;の計算値C₄₈H₆₈N₈O₁₁+Na:955.4900。
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO). δ_H:化学シフトのアサインメントなし(２個の回転異性体の混合物、構造アサインメントは化合物(IX)のＮＭＲデータとの比較(Ｎ−メチル基がない)による。

実施例１.３：式(XV−XVI)の化合物の製造
株：コンドロマイセス・アピクラタス株を土壌サンプルから単離した。本発明のコンドロマイセス株は、１６Ｓ−ＲＮＡ遺伝子の部分的配列に基づき、コンドロマイセス・アピクラタスと同定された。コンドロマイセス・アピクラタスは、DSMZ(DSMZ(2007))により生物学的リスクグループ１に分類された。コンドロマイセスは、デルタプロテオバクテリア綱内のミクソコッカス目に属する、粘液細菌科の属である。ミクソコッカス目細菌は、ミクソバクテリアとも呼ばれるが、ほとんどの他の細菌と区別される２個の特徴を有するグラム陰性桿状細菌。それらは飢餓により能動的滑走機構を使用して固体表面上を遊走し、凝集して子実体を形成する(Kaiser(2003))。
本発明のコンドロマイセス・ロブスタス株は、受託番号DSM 21595としてDSMZに寄託されている。

培養：前培養を、本発明のコンドロマイセス・アピクラタス株の液体培養由来の各２０ml(＝２０％)を、５００mlのバッフル付振盪フラスコ中、１０×１００mlの培地ＭＤ１(Bode et al. 2003に従い適合)に接種することにより開始した。６日間、ロータリー・シェーカー上で、３０℃で１２０rpmのインキュベーション後、総量１Ｌの培養を５０Ｌ Wave^{(登録商標)}バッグに、５Ｌの培地ＭＤ１と共に移した。７日間、BioWave 200 SPSリアクター(Wave Biotec AG, Switzerland)でインキュベーション後、４０Ｌの培地Ｍ７／１４をバッグに添加して製造を開始させた。培養物を１９日後に回収した。

抽出：回収に際し、Waveバッグのヘッドスペースの空気を真空で除去し、バッグを吊して樹脂および細胞を沈降させた。１時間沈降後、４３ｌの上清を取り、廃棄した。残った細胞および樹脂を含む７ｌを一夜凍結させた。解凍後、細胞および樹脂を、濾紙を通す濾過により得た。濾液を廃棄した。細胞／樹脂ペレット(湿重量約３kg)を金属容器に移し、１５ｌ酢酸エチルで２回抽出し、最初の抽出の間は５分間turax処理した。両方のバッチの混合物を濾紙を通して分離し、次いで濾液を合わせた。水相由来の有機溶媒相を分離後、溶媒相を２ｌの純水で洗浄し、次いで乾燥するまで蒸発させた。水相を廃棄した。

化合物単離：抽出物(５ｇ)をジクロロメタン／メタノール４：１に溶解した。溶媒を濾過し、濾液を珪藻(２ｇ珪藻／１ｇ抽出物、Isolute^{(登録商標)}, International Sorbent Technology Ltd., Hengoed Mid Glam, UK)に吸着させ、続いて蒸発させた。固体残渣を予め充填されたシリカゲルカラム(４×１８cm、１００ｇシリカゲル４０−６３)に載せ、シクロヘキサン、酢酸エチルおよびメタノールの勾配で溶出した。勾配は表２に示し、流速は２８ml／分であった。２８mlのフラクション容積を集めた。フラクションを、ＵＶトレースで可視のピークに従い合わせた。本発明の環状デプシペプチド類を含むフラクションを、溶媒として０.０１％ギ酸(溶媒Ａ)、および０.１％ギ酸含有アセトニトリル(溶媒Ｂ)を使用する逆相クロマトグラフィー(Waters Sunfire RP18 １０μm、３０×１５０mm)でさらに精製した。流速は５０mL／分であった。勾配を表１に示す。注入に際し、物質を１.６mL ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ１：１に溶解した。回収フラクションをＨＰＬＣにより分析し、本発明の環状デプシペプチド類を含むフラクションを合わせ、真空で蒸発乾燥させた。抽出物のクロマトグラフィーは、７mgの純粋な式(XV)の環状デプシペプチドおよび１.２ｇの純粋な式(XVI)の環状デプシペプチドをもたらした。

(５０mM ＨＥＰＥＳでｐＨ７.０に調整)

(ｐＨ７.４に調節)

化合物の特徴付け：
式(XV)の化合物の物理的データ
FT-MS(9.4 T APEX-III):実測値:1014.5272;C₅₀H₇₃N₉O₁₂+Naの計算値:1014.5276。
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:0.72(3H, d, J=6.6 Hz), 0.82(3H, d, J=6.6 Hz), 0.85(6H, d, J=6.6 Hz), 1.01(1H, m), 1.02(6H, d, J=6.6 Hz), 1.17(3H, d, J=6.6 Hz), 1.21(1H, m), 1.31(1H, m), 1.36(2H, m), 1.42(1H, m), 1.49(1H, m), 1.54(1H, m), 1.56(1H, m), 1.69(3H, m), 1.79(1H, m), 1.81(1H, m), 2.40(1H, m), 2.48(1H, m), 2.73(1H, m), 2.76(3H, s), 2.87(1H, m), 2.91(1H, m), 2.98(1H, m), 3.10(1H, m), 3.63(1H, m), 4.22(1H, m), 4.42(1H, td, J=8.1, 5.1 Hz), 4.58(1H, m), 4.75(2H, m), 4.90(1H, m), 5.06(1H, m), 5.38(1H, m), 5.42(2H, broad), 5.96(1H, t, J=5.5 Hz), 6.06(1H, s, broad), 6.78(2H, d, J=8.1 Hz), 6.83(2H, d, J=7.3 Hz), 7.00(2H, d, J=8.1 Hz), 7.10(1H, d, J=9.5 Hz), 7.14(1H, t , J=7.3 Hz), 7.19(2H, t, J=7.3 Hz), 7.46(1H, d, J=9.5 Hz), 7.77(1H, d, J=9.5 Hz), 7.97(1H, d , J=8.1 Hz), 8.37(1H, d, J=8.8 Hz), 9.50(1H, s, broad)

式(XVI)の化合物の物理的データ
ESI-MS:pos. mode:m/z=1004.4(M+Na), neg. Mode:m/z=976.5(M-H);モノアイソトピックMW 977.5, C₄₉H₇₁N₉O₁₂
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:0.72(6H, d, J=6.6 Hz), 0.85(3H, d, J=6.6 Hz), 0.87(3H, d, J=6.6 Hz), 1.01(6H, d, J=6.6 Hz), 1.17(3H, d, J=6.6 Hz), 1.30(1H, m), 1.35(2H, m), 1.43(1H, m), 1.48(1H, m), 1.56(1H, m), 1.57(1H, m), 1.69(1H, m), 1.71(2H, m), 1.79(1H, m), 2.08(1H, m), 2.41(1H, m), 2.48(1H, m), 2.77(3H, s), 2.87(1H, m), 2.92(1H, m), 2.98(1H, m), 3.09(1H, m), 3.63(1H, m), 4.22(1H, m), 4.42(1h, td, J=8.1, 5.1 Hz), 4.57(1H, m), 4.74(1, m), 4.76(1H, m), 4.91(1H, m), 5.06(1H, s), 5.39(1H, m), 5.43(2H, s, broad), 5.96(1H, t, J=5.5 Hz), 6.07(1H, s, broad), 6.78(2H, d, J=8.1 Hz), 6.84(2H, d, J=7.3 Hz), 7.00(2H, d, J=8.1 Hz), 7.11(1H, d, J=9.5 Hz), 7.15(1H, t , J=7.3 Hz), 7.19(2H, t, J=7.3 Hz), 7.42(1H, d, J=9.5 Hz), 7.78(1H, d, J=9.5 Hz), 7.98(1H, d , J=8.1 Hz), 8.39(1H, d, J=8.8 Hz), 9.52(1H, s, broad)

実施例２：インビトロでの生物学的活性測定
例えば式II−Ｘの化合物を含む、本発明の化合物は薬理学的活性を示し、それ故に医薬として有用である。例えば、本発明の化合物は、カリクレイン−７活性およびＨＮＥ活性。
本発明の化合物は、次のアッセイで測定して、１nM〜１０μMのＩＣ_５０値を有する：

実施例２.１：インビトロでのカリクレイン−７阻害活性
材料および緩衝液
蛍光消光基質Ａｃ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ(ＥＤＡＮＳ)−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ＾Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ｇｌｕ−ＮＨ_２(ここで、＾はＭＳ分析で同定して、切断可能な結合を示す)をBiosyntan(Berlin, Germany)から購入し、ＤＭＳＯ中５mM貯蔵溶液として−２０℃に維持する。全ての他の化学物質は分析グレードである。
酵素反応を、１５０mM ＮａＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む、５０mM クエン酸ナトリウム緩衝液でｐＨ５.６で行う。
全タンパク質およびペプチド含有溶液を、シリコン処理チューブ(Life Systems Design, Merenschwand, Switzerland)中で取り扱う。化合物溶液ならびに酵素および基質溶液を３８４ウェルプレート(黒色Cliniplate;cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland)にCyBi-Well ９６チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)の手段により移す。

ＦＩ用装置類
蛍光強度(ＦＩ)測定のために、Ultra Evolutionリーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)を使用する。この装置は、３５０nm(２０nmバンド幅)および５００nm(２５nmバンド幅)帯域フィルターを、各々蛍光励起および放出獲得のために供える。シグナル：バックグラウンド比を高めるために、適当な二色ミラーを使用する。光学フィルターおよび二色ミラーはTECANから購入する。各ウェルのフルオロフォアを、測定あたり３回のフラッシュで励起させる。

ＩＣ_５０値の測定
ＩＣ_５０値測定のために、アッセイを室温で３８４ウェルプレートで行う。全ての最終アッセイ体積は、３０μlであった。試験化合物を９０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ／水に溶解し、水(０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有)で望むアッセイ濃度の３倍に希釈する。１１個の最終化合物濃度は：０.３nM、１nM、３nM、１０nM、３０nM、１００nM、３００nM、１μM、３μM、１０μMおよび３０μMである。各アッセイについて、１０μl 水／ＣＨＡＰＳ(±試験化合物)を各ウェルに添加し、続いて１０μl プロテアーゼ溶液(１.５×アッセイ緩衝液で希釈)を添加する。最終アッセイ溶液中のプロテアーゼ濃度は０.２nMである(Bradford法に従い測定した酵素濃度による)。１時間の室温でのインキュベーション後、反応を１０μl 基質溶液(１.５×アッセイ緩衝液に溶解した基質、最終濃度は２μM)の添加により開始する。化合物の酵素作用に対する作用を線形プログレス曲線から得て、１回目は基質直後に取り、２回目は１時間後である２回の読みとりから測定する。ＩＣ_５０値を、非線形回帰分析ソフトウェア(XLfit, Vers. 4.0; ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, UK)を使用して、阻害パーセンテージ対インヒビター濃度のプロットから計算する。
環状デプシペプチド類は、ｈカリクレイン７を表１１に示すＩＣ_５０値で阻害する。

実施例２.２：インビトロでのＨＮＥ阻害活性
材料および緩衝液
ヒト好中球エラスターゼ(cat. no. SE563)をElastin Products Company, Inc. (EPC, Owensville, USA)から購入する。乾燥粉末(純度は供給者によると＞９５％)を２０mM 酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ５.０、５０％(ｖ／ｖ)グリセロールに溶解し、数等分して−８０℃に冷却する。
蛍光消光基質(ＤＡＢＣＹＬ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ＾Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＥＤＡＮＳ、ここで、＾はＭＳ分析で同定して、切断可能な結合を示すをBachem AG(Bubendorf, Switzerland)から購入し、ＤＭＳＯ中５mM貯蔵溶液として−２０℃で貯蔵する。
全ての他の全ての他の化学物質は分析グレードであった。
酵素反応を、５００mM ＮａＣｌ、および０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有１００mM Ｔｒｉｓ／時間Ｃｌ緩衝液でｐＨ７.５で行った。
全タンパク質およびペプチド含有溶液をシリコン処理チューブ(Life Systems Design, Merenschwand, Switzerland)中で取り扱う。
化合物溶液ならびに酵素および基質溶液を、３８４ウェルプレート(黒色Cliniplate;cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland)にCyBi-Well ９６チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)の手段により移す。

環状デプシペプチド類は、ヒト好中球エラスターゼを表１１に示すＩＣ_５０値で阻害する。
加えて、環状デプシペプチド類はヒトキモトリプシンを０.００１μM〜０.０２μMの範囲のＩＣ_５０で阻害する。
式(VIII)の環状デプシペプチドの生物学的活性をカリクレイン７で測定した。本発明の環状デプシペプチドは、ヒトカリクレイン７を３nM未満のＩＣ_５０で阻害する。この環状デプシペプチドは、ヒトキモトリプシンおよびヒト好中球エラスターゼを、各々約０.００４μMおよび約０.００２５μMのＩＣ_５０で阻害した。

実施例３：インビボでのカリクレイン−７阻害活性の測定
Ａ) マウスの皮膚バリア破壊の回復試験
方法：皮膚バリア破壊を、無毛ＳＫＨ１マウス群の皮膚を繰り返しS-Sqame^{(登録商標)}皮膚サンプリングディスクで剥ぐことにより達成した。≧４０mg／cm^２／時間の経表皮水分喪失(ＴＥＷＬ)が達成されたとき、この方法を終えた。ＴＥＷＬを、Tewameter TM210(Courage Khazaka, Cologne, DE)で指定した。バリア破壊直後、３０μl試験化合物を１０mM濃度で適用した。対照動物を溶媒(エタノール／プロピレングリコール、３／７(ｖ／ｖ))のみで同様に処置した。ＴＥＷＬをバリア破壊前、直後、および３時間後に測定した。各動物において、回復パーセントを次の式を使用して計算した：(１−[３時間目のＴＥＷＬ−ベースラインＴＥＷＬ]／[剥いだ直後のＴＥＷＬ−ベースラインＴＥＷＬ])×１００％。

結果：
試験化合物(式IIの環状デプシペプチド)の１回投与が、溶媒のみで処置されたマウスにおける修復と比較して、バリア修復を５７％加速させた(ｐ＜０.０５)、表１２。

Ｂ) アレルギー性接触性皮膚炎(ＡＣＤ)のマウスモデルにおける抗炎症性活性試験
方法：Ｃｒｌ：ＮＭＲＩマウスの、毛を剃った腹部を５０μlの２％オキサゾロンで１日目に感作し、８日目に右耳の内側表面を１０μl オキサゾロンで攻撃した。攻撃していない左耳を対照として使用し、皮膚炎を９日目の耳介重量(炎症性腫脹の指標として取る)の差異により評価した。動物を、攻撃後３０分に１０μl 試験化合物または溶媒のみで局所的に処置した。処置効果を、媒体のみで処置した動物と比較した炎症性耳介腫脹の阻害パーセントとして計算した。

結果：Ａ試験化合物(式IIの環状デプシペプチド)の１回適用はＡＣＤの炎症性腫脹を１０mMで４０％および３０mM濃度で４６％抑制した(溶媒処理動物に対してｐ＜０.００１(表１３／１４))。

＋：ジメチルアセトアミド／エタノール／アセトン混合物(１／２／２)

Ｃ) アレルギー性接触性皮膚炎(ＡＣＤ)のブタモデルにおける抗炎症性活性試験
ＡＣＤ誘発前８日間、５００μlの１０％２,４−ジニトロフルオロベンゼン(ＤＮＦＢ、ＤＭＳＯ／アセトン／オリーブ油[１／５／３、ｖ／ｖ／ｖ]に溶解)を、両耳の根元および両鼠蹊(１００μl／部位)の皮膚上に感作のために適用した。攻撃反応を、毛を剃った背側外側背面の対側性試験部位(各々７cm^２サイズ)上への１５μlのＤＮＦＢ(１.０％)で誘発させた。処置のために、試験化合物およびプラセボ(溶媒のみ)を、攻撃０.５および６時間後に各動物の２試験部位に対側性に適用した。試験部位を、炎症がピークに達したときである攻撃２４時間後に臨床的に試験した。攻撃を０から４のスケールで採点し(表１５)、指定部位あたり組み合わせて最大１２点とした。皮膚発赤を、反射率測定によりＡ＊値を使用して測定した。

結果：試験化合物(式IIの環状デプシペプチド)の１％溶液でのＡＣＤに罹患した試験部位の処置処置は、臨床性炎症性変化を、３０％(ｐ＜０.０１)および測定された皮膚の欲せ基を２７％(ｐ＜０.０５)阻害した(表１６)。

＋：４匹の動物に各々おける２試験部位

実施例４：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化
ａ)一工程法：２mLのジクロロメタン／アセトニトリル(１：１)中の２０mgの式(II)の環状デプシペプチドおよび０.０２７mL トリエチルシランの溶液に、−５０℃で、０.０１４mLの三フッ素化ホウ素エーテラートをゆっくり添加した。反応混合物を−５℃に温め、その温度にさらに３０分維持し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣のＨＰＬＣ(XTerra [５cm]；アセトニトリル／炭酸アンモニウム緩衝液ｐＨ１０勾配)での精製により、９.８mgの式(II)の環状デプシペプチドの誘導体(式中、Ａｈｐが３−アミノ−ピペリジン−２−オンに置換されている)を得た。ESI MS:935.36 [M+Na]⁺。

ｂ)２工程法：３００mLのジクロロメタン／アセトニトリル(１：１)中の式(II)の環状デプシペプチドの溶液に、−５０℃で、０.６８mLの三フッ素化ホウ素エーテラートをゆっくり添加した。反応混合物を−２０℃に温めた。次いでさらに０.６８mLの三フッ素化ホウ素エーテラートをゆっくり添加し、反応混合物を、出発物質がもはや観察されなくなるまで(ＨＰＬＣ)この温度に維持した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して、式(II)の環状デプシペプチドの誘導体(式中、Ａｈｐが３−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに置換されている)を得た。ESI MS:933.28 [M+Na]⁺。
粗物質を４００mLの２−プロパノールに溶解し、１１５mgのＰｄ／Ｃ(１０％)を添加し、混合物を、出発物質が消費されるまで(ＨＰＬＣ)大気圧下で水素化した。得られた残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)＋１０％ＭｅＯＨ)で精製し、６８４mgの式(II)の環状デプシペプチド(式中、Ａｈｐが３−アミノ−ピペリジン−２−オンに置換されている)を得た。

実施例５：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化
５mLの１−ＰｒＯＨ中の７５mg(０.０８１mmol)の式(II)の環状デプシペプチドの溶液に、３０μLの硫酸を添加し、反応混合物をｒ.ｔ.で４８時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ビカーボネート溶液で洗浄した。有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)＋１０％ＭｅＯＨ)で精製した。収量：６５mg(８３％)の式(II)の環状デプシペプチドの誘導体(式中、Ａｈｐが３−アミノ−６−プロポキシ−ピペリジン−２−オンに置換されている)。ESI MS:993.37 [M+Na]⁺。

同様に、対応するアルコールでの処理により、次の化合物を得た：

同様に、次のタイプの化合物が類似の条件下に得られた：

実施例２１：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化
２mLのジクロロメタン中の２５mg(０.０２７mmol)の式(II)の環状デプシペプチドの溶液を０℃に冷却した。次いでＤＩＰＥＡおよびトリフルオロ酢酸無水物(ＴＦＡＡ)を添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、さらに４時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸および飽和ビカーボネート溶液で千手下。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)＋１０％ＭｅＯＨ)で精製した。収量：１４mg(５７％)の式(II)の環状デプシペプチドの誘導体(式中、Ａ_１のアミド側鎖がニトリルに置換されている)。ESI MS:933.30 [M+Na]⁺。

同様に、次のタイプの化合物を得た：

実施例２６：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化
２mLのジクロロメタン(ＭＣ)中の２５mg(０.０２７mmol)の式(II)の環状デプシペプチドの溶液を０℃に冷却した。次いで、２４μLのＤＩＰＥＡおよび１４μLのヘキシルクロロホルメートをゆっくり添加した。反応混合物をｒｔに温め、さらに４時間撹拌した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸および飽和ビカーボネート溶液、および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)＋１０％ＭｅＯＨ)で精製した。収量：２０mg(７０％)の式(II)の環状デプシペプチドの誘導体(式中、Ａ_６のフェノール部分が対応する炭酸ヘキシルエステルに置換されている)。ESI MS:1079.41 [M+Na]⁺。

同様に、実施例４に記載の化合物を出発物質として使用して、次の化合物を得た：

実施例３２：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化
２mLの乾燥アセトン中の２００mg(０.２１mmol)の実施例５の環状デプシペプチド、５７.５mg(０.４１mmol)のＫ_２ＣＯ_３の混合物に、６０.５mg(０.３１mmol)の(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペニルブロマイドを添加し、一夜超音波処理した(温度は約５０℃に上昇)。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をＨＰＬＣ(１５cm Zorbax；アセトニトリル／水性ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液：２０→９５％)で精製した。収量：１００mg(４５％)のＡ_６におけるＯ−((Ｅ)−３−フェニル−２−プロペン−１−イル)Ｌ−チロシンを特徴とする実施例５の環状デプシペプチドの誘導体。ESI MS:1109.37 [M+Na]⁺。

同様に、実施例４または５の環状デプシペプチドの適当なアルキル化剤での処理により、次の化合物を得る：

実施例４２：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化
２mLの乾燥アセトン中の２００mg(０.２１mmol)の実施例５の環状デプシペプチド、４６.５mg(０.３１mmol)のヨウ化ナトリウム、および５７.５mg(０.４１mmol)のＫ_２ＣＯ_３の混合物に、４４mg(０.３１mmol)の３−(クロロメチル)−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを添加し、一夜超音波処理した(温度は約５０℃に上昇)。後処理のために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をＨＰＬＣ(１５cm Zorbax；アセトニトリル／水性ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液：２０→９５％)で精製した。収量：９０mg(４０.５％)のＡ_６におけるＯ−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル−Ｌ−チロシンを特徴とする実施例５の環状デプシペプチドの誘導体。ESI MS:1101.39 [M+Na]⁺。

実施例４３：
同様に、式(II)の環状デプシペプチドの３−(クロロメチル)−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールでの処理は、Ａ_６におけるＯ−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル−Ｌ−チロシンを特徴とする化合物を提供する。ESI MS:1059.19 [M+Na]^＋。

実施例４４：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化

１７mg(０.０１６５mmol)の実施例３３の環状デプシペプチドの溶液に、２mLのジクロロメタン８４５μLのトリフルオロ酢酸を添加し、ｒ.ｔ.で４時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、溶媒を真空で除去して、２２.５mgの対応する粗酸を得た。
２０mgの前記酸、６.８１mg(０.０３１mmol)の８−アミノ−３,６−ジオキサオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および１５.８mg(０.０４１mmol)のＨＡＴＵを２mLの乾燥ＤＭＦに溶解し、１１μLのＤＩＥＰＡを添加し、ｒ.ｔ.で一夜撹拌した。後処理のために、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ_４およびＮａＨＣＯ_３溶液および塩水せ洗浄した。有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をＨＰＬＣ(１５cm Zorbax；アセトニトリル／水性ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液：２０→９５％)で精製した。収量：７mg(２９％)の表題化合物。ESI MS:1194.32 [M+Na]^＋。

８−アミノ−３,６−ジオキサオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１mLの乾燥ＤＭＦ中の１００mg(０.２２６mmol)の８−(９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)−３,６−ジオキサオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをピペリジン(８９.５μL；０.８６２mmol)で、ｒ.ｔ.で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残基を勾配ｃＨｅｘ→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(１：１)＋３％ＭｅＯＨのシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：１２mg(２４％)の表題化合物。ESI MS:220.08 [M+H]⁺。

８−(９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)−３,６−ジオキサオクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５０mg(０.３８９mmol)の８−(９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)−３,６−ジオキサオクタン酸、５４６mg(９.７３mmol)イソブチレン、および４.３μLの９５−９８％Ｈ_２ＳＯ_４の溶液をｒ.ｔ.で３日間撹拌した。後処理のために、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ビカーボネート溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣を、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配のシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１４５mg(８４.４％)の表題化合物を得た。ESI MS:464.12 [M+Na]⁺。

実施例４５：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化

１１mlのトルエン／ＤＭＦ(１０：１)中の１０１mg(０.１mmol)の実施例４１の化合物および４０mg ＣｕＩの混合物に、５０ＬのＤＩＥＰＡおよび１mLの１−アジド−２−[２−(２−アジド−エトキシ)−エトキシ]−エタン１Ｍ溶液を添加し、４５℃で６時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ(１：１)＋２０％ＭｅＯＨ)で精製して、１４mg(１１.７％)の表題化合物を得た。ESI MS:1231.34 [M+Na]⁺。

実施例４６：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化

２５mL 水中の２５mgの式(II)のデプシペプチドを室温で撹拌した。この溶液において、ＨＰＬＣ分析でさらなるピークが観察され、これは、式(II)のデプシペプチドと平衡を形成した。２０日後、溶液を凍結乾燥を使用して乾燥させ、さらなるピークを実施例１に記載の逆相クロマトグラフィーを使用して単離した。これにより０.７５mgの実施例４６の環状デプシペプチド(式中、Ａｈｐが５−ヒドロキシプロリンに置換されている)を得た。
ESI-MS:pos. mode:m/z=951.5(M+Na), neg. Mode:m/z=927.4(M-H);モノアイソトピックMW 928.5, C₄₆H₇₂N₈O₁₂
¹H NMR(600MHz)d₆-DMSO δ_H:0.00(1H, m), 0.50(3H, t, J=7.3 Hz), 0.71(3H, m), 0.76(3H, t, J=7.0 Hz), 0.76(3H, d, J=7.3 Hz), 0.85(6H, d, J=6.6 Hz), 0.88(1H, m), 1.00(1H, m), 1.03(3H, d, J=6.6 Hz), 1.06(6H, d, J=6.6 Hz), 1.10(1H, m), 1.16(1H, m), 1.26(1H, m), 1.36(1H, m), 1.43(1H, m), 1.51(2H, m), 1.79(1H, m), 1.83(1H, m), 1.97(1H, m), 1.99(1H, m), 2.17(2H, t, J=7.7 Hz), 2.39(1H, m), 2.48(1H, m), 2.67(3H, s), 2.78(1H, m), 3.43(1H, m), 4.32(1H, m), 4.33(1H, m), 4.45(1H, m), 4.48(1H, m), 4.58(1H, m), 4.61(1H, m), 4.67(1H, m), 5.09(1H, m), 5.47(1H, m), 6.66(2H, d, J=8.1 Hz), 6.74(1H, s, broad), 7.03(2H, d, J=8.1 Hz), 7.31(1H, s, broad), 7.33(1H, d, J=9.5 Hz), 8.04(1H, d, J=9.5 Hz), 8.17(1H, d, J=8.1 Hz), 8.23(1H, d, J=2.9 Hz), 8.43(1H, d, J=9.5 Hz), 9.25(1H, s, broad), (ヒドロキシプロリンのOH基は不可視)。

実施例４７：本発明の環状デプシペプチドの誘導体化

２５mL ０.５ＮＨＣｌ中の１００mgの式(II)のデプシペプチドの溶液を５０℃で２４時間撹拌した。後処理のために、反応混合物のｐＨを５ＮＮａＯＨでｐＨ７に合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(実施例１の記載と同一条件)で精製し、１７mgの実施例４７の環状デプシペプチド(式中、Ａ_１におけるグルタミンがグルタミン酸に置換されている)を得た。
ESI-MS:pos. mode:m/z=952.8(M+Na), neg. Mode:m/z=928.5(M-H);モノアイソトピックMW 929.5, C₄₆H₇₁N₇O₁₃
¹H NMR(600MHz, d₆-DMSO)δ_H:. -0.11(3H, d, J=6.6 Hz), 0.64(4H, m), 0.77(3H, d, J=6.6 Hz), 0.81(3H, t, J=7.3 Hz), 0.84(3H, d, J=6.6 Hz), 0.88(3H, d, J=6.6 Hz), 1.02(6H, m), 1.05(1H, m), 1.10(1H, m), 1.19(3H, d, J=5.9 Hz), 1.24(1H, m), 1.40(1H, m), 1.51(1H, m), 1.75(1H, m), 1.78(5H, m), 1.85(2H, m), 2.10(2H, m), 2.45(1H, m), 2.60(1H, m), 2.67(1H, m), 2.71(3H, s), 3.20(1H, m), 4.28(1H, m), 4.29(1H, m), 4.44(2H, m), 4.63(1H, d, J=9.5 Hz), 4.69(1H, m), 4.93(1H, m), 5.04(1H, m), 5.47(1H, m), 6.24(1H, s, broad), 6.64(2H, d, J=8.8), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.37(1H, d, J=9.5 Hz), 7.69(1H, d, J=9.5 Hz), 7.80(1H, d, J=9.5 Hz), 8.51(1H, d, J=8.8 Hz), 8.57(1H, d, J=5.1 Hz), チロシンおよびグルタミン酸のOH基は不可視)

本発明はまた次のものも提供する：
１. 式(Ｉ)：

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が見られ、
ここで、ＸおよびＡ_１は互いに独立した選択肢であり、
そして
Ｘは任意の化学残基であり
Ａ_１はアスパラギン酸ではない標準アミノ酸であり、
Ａ_２はスレオニンまたはセリンであり、
Ａ_３は非塩基性標準アミノ酸またはその非塩基性誘導体であり、
Ａ_４はＡｈｐ、デヒドロ−ＡＨＰ、プロリンまたはその誘導体であり、
Ａ_５はイソロイシンまたはバリンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり
Ａ_７はロイシン、イソロイシンまたはバリンである。〕
の構造を有する環状デプシペプチド、またはその誘導体、または環状デプシペプチドまたはその誘導体の薬学的に許容される塩。

２. Ａ_５とＡ_６の間のアミド結合の窒素原子がメチルで置換されている、請求項１に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

３. ＸがＨまたはアシル残基であるである、請求項１または２に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

４. ＸがＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯまたは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯである、請求項１−３のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

５. Ａ_１がグルタミンである、請求項１−４のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

６. Ａ_２がスレオニンである、請求項１−５のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

７. Ａ_３がロイシンである、請求項１−６のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

８. Ａ_６がチロシンである、請求項１−７のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

９. Ａ_４がＡｈｐ誘導体３−アミノ−２−ピペリドンである、請求項１−８のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１０. Ｘが(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり、
Ａ_１がグルタミンであり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４がＡＨＰまたはその誘導体であり、
Ａ_５がイソロイシンまたはバリンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７はイソロイシンまたはバリンである、
請求項１−４のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１１. ＸはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯであり、
Ａ_１がグルタミンであり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４がＡＨＰまたはその誘導体であり、
Ａ_５がイソロイシンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり
Ａ_７はイソロイシンである、
請求項１−４のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１２. ＸがＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯであり、
Ａ_１がグルタミンであり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４はデヒドロ−ＡＨＰまたはその誘導体であり、
Ａ_５がイソロイシンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり
Ａ_７はイソロイシンである、
請求項１−４のいずれかに記載の環状デプシペプチドまたはその誘導体。

１３. Ｘが(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、
Ａ_１がグルタミンであり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４はデヒドロ−ＡＨＰまたはその誘導体であり、
Ａ_５がイソロイシンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり
Ａ_７はイソロイシンである、
請求項１−４のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１４. 式(Ｉ)：

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が見られ、
そして、
Ｘは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、
Ａ_１はグルタミンであり、
Ａ_２はスレオニンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４はＡｈｐまたはプロリン、またはその誘導体であり、
Ａ_５はフェニルアラニンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７はバリンである。〕
の構造を有する、環状デプシペプチド、またはその誘導体、または、環状デプシペプチドまたはその誘導体の薬学的に許容される塩。

１５. Ｘが(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、
Ａ_１がグルタミンであり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３がロイシンであり、
Ａ_４がＡｈｐ、またはその誘導体であり、
Ａ_５がフェニルアラニンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７がバリンである、
請求項１４に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１６. Ｘが(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯであり、
Ａ_１がグルタミンであり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３がロイシンであり、
Ａ_４がプロリン、またはその誘導体であり、
Ａ_５がフェニルアラニンであり、
Ａ_６がチロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７がバリンである、
請求項１４に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１７. Ａ_５とＡ_６の間のアミド結合の窒素原子がメチルで置換されている、請求項１４に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１８. Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６およびＡ_７がＬ−アミノ酸である、請求項１−１７のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

１９. Ａ_４が３Ｓ,６ＲＡｈｐである、請求項１−１８のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

２０. 医薬として使用するための、請求項１−１９のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

２１. 癌、特に卵巣癌の処置、または炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌に使用するための、請求項１−２１のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体。

２２. 請求項１−１９のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体を含む、医薬組成物。

２３. 炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌を有する対象の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１−２０のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体を投与することを含む、方法。

２４. コンドロマイセス株、その変異株または突然変異株を、適当な培地で培養し、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することを含む、請求項１−１９のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法。

２５. コンドロマイセス株、その変異株または突然変異株の生合成遺伝子を異種微生物宿主株で発現させ、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することを含む、請求項１−１９のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法。

２６. 株がコンドロマイセス・クロカタス(DSM 19329)またはコンドロマイセス・ロブスタス(DSM 19330)である、請求項２４または２５に記載の方法。

２７. DSM 19329またはDSM 19330の下に寄託された、請求項１−１９のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体を製造する、単離されたコンドロマイセス微生物。

２８. 請求項２７に記載のコンドロマイセス微生物により製造された、または請求項２４−２６のいずれかにキサＩＯ方法により得られた、環状デプシペプチド、またはその誘導体。

２９. 請求項１に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法であって、択一的に、
ａ)−Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で有機または無機酸、またはルイス酸で処理することによる、方法；
ｂ)−Ａ_４が

である化合物を、−５０〜１００℃の温度で、分子水素またはその供給源で、触媒の存在下、溶媒中で処理することによる、方法；
ｃ)−Ａ_４が

である請求項１に記載の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、還元剤の存在下、有機または無機酸またはルイス酸で処理することによる、方法；または
ｄ)−Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸、またはルイス酸で処理することによる、方法。

参考文献
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Claims

式(Ｉ)：

〔式中、Ａ_７のカルボキシ基とＡ_２のヒドロキシ基の間にエステル結合が形成され、ここで、ＸおよびＡ_１は互いに独立した選択肢であり、
そして、
Ｘは、Ｈまたはアミノ基修飾部分であり、典型的にアリールカルボニル残基またはアシル残基から選択してよく、
Ａ_１はグルタミン、オルニチン、グルタミン酸またはその誘導体であり；
Ａ_２はスレオニンまたはセリンであり、
Ａ_３はロイシンであり、
Ａ_４はＡｈｐ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、デヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐ−Ｉ、Ａｈｐ−II、プロリン、５−ヒドロキシ−プロリンまたはその誘導体であり、ここで、融合点(Ａ_３およびＡ_５との)は、プロリン、および５−ヒドロキシプロリンの窒素原子およびカルボキシル酸素であり(結合による水素原子の置換により)、
ここで、Ａｈｐ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、デヒドロ−ＡＨＰ、Ａｈｐ−Ｉ、およびＡｈｐ−IIは下記に定義の通りであり、そして、融合点(Ａ_３およびＡ_５との)は、該化合物の窒素原子であり(結合による水素原子の置換により)：

ここで、ＸはＯまたは結合であり、そしてＲは有機部分または請求項３に定義のラジカルであり、
Ａ_５はイソロイシン、フェニルアラニンまたはバリンであり、
Ａ_６はチロシン、Ｎ−Ｍｅ−チロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７はロイシン、イソロイシンまたはバリンである。〕
の構造を有する、環状デプシペプチド、またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
ＸがＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＨ_２ＣＯ、(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯ、ＣＨ_３ＣＯまたはフェニル−ＣＯである、請求項１に記載のデプシペプチド。
Ａ_５とＡ_６の間のアミド結合の窒素原子がメチルで置換されており、チロシンのＯＨ基がＯＲであり、ここで、Ｒは水素、非置換であるか、またはアリール、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルでさらに置換された(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_２−１２)アルケニル、(Ｃ_２−１２)アルキニル、ハロ(Ｃ_１−１２)アルキル、ハロ(Ｃ_２−１２)アルケニル、ハロ(Ｃ_２−１２)アルキニル、(Ｃ_１−１２)アルコキシカルボニル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ−カルボニル(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルキルアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項１に記載のデプシペプチド。
Ａ_４がＡｈｐ誘導体３−アミノ−ピペリジン−２−オン、Ａｈｐ−ＩまたはＡｈｐ−IIであり、ここでＲが(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_２−１２)アルケニル、(Ｃ_２−１２)アルキニル、ハロ(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルコキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_１−１２)アルキル、フェニルおよびフェニル(Ｃ_１−６)アルキルから成る群から選択される請求項１に記載のデプシペプチド。
アシル残基ＸがＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯまたは(ＣＨ_３)_２ＣＨＣＯであり、
Ａ_１がグルタミン、グルタミン酸、またはその誘導体であり、
Ａ_２がスレオニンであり、
Ａ_３がロイシンであり、
Ａ_４がＡｈｐ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、プロリン、５−ヒドロキシ−プロリンまたはその誘導体であり、
Ａ_５がイソロイシンであり、
Ａ_６がチロシン、Ｎ−Ｍｅ−チロシンまたはその誘導体であり、
Ａ_７がイソロイシンまたはバリン、好ましくはイソロイシンである、
請求項１に記載のデプシペプチド。
Ａ_４がＡｈｐ、Ａｈｐ−Ｉ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、プロリン、または５−ヒドロキシ−プロリン、好ましくはＡｈｐ、Ａｈｐ−Ｉ、３−アミノ−ピペリジン−２−オン、または５−ヒドロキシ−プロリン、また好ましくはＡｈｐ、Ａｈｐ−Ｉまたは５−ヒドロキシ−プロリン、より好ましくはＡｈｐである、請求項１から５のいずれかに記載のデプシペプチド。
式ＡまたはＢ

〔式中、ＸおよびＡ_１は請求項１に定義の通りであり、そして
Ｒ２はアミノ酸スレオニンまたはセリンの側鎖であり、
Ｒ３はロイシンの側鎖であり、
Ｒ５はアミノ酸イソロイシンまたはバリンの側鎖であり、特にＲ５はイソロイシンであり、
Ｒ６は、所望により誘導体化されていてよい、特に、所望によりそのヒドロキシル基を請求項３に定義の通り誘導体化されていてよい、チロシンの側鎖であり、
Ｒ７はアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり、特にＲ７はイソロイシンであり、
Ｙは水素またはメチルであり、Ｙは特にメチルである。〕
に従う化合物である、請求項１に記載のデプシペプチド。
Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６およびＡ_７がＬ−アミノ酸である、請求項１から７のいずれかに記載の環状デプシペプチド。
Ａ_４が３Ｓ,６ＲＡｈｐである、請求項１から８のいずれかに記載の環状デプシペプチド。
Ａ_１がグルタミン、オルニチン、または実施例のいずれかに記載のグルタミン誘導体であり、例えばグルタミンニトリル、グルタミン酸エステル、例えばＣ_１−１２アルキルエステル(例えばグルタミン酸メチルエステル)または例えばＣ_６−２４アリールエステル(例えばグルタミン酸フェニルまたはベンジルエステル)から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の環状デプシペプチド。
請求項１から１０のいずれかに記載の環状デプシペプチドを薬学的に許容される担体および／または成分と共に含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、特に、請求項１３から１５のいずれかに記載の通り患者の処置方法に使用するための医薬として使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の環状デプシペプチド、および該方法請求項において記載の疾患または障害の処置用薬の製造における、該デプシペプチド類の使用。
炎症性および／または過増殖性およびそう痒性皮膚疾患、例えばケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌、嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息を有する対象の処置方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１−１０のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体を投与することを含む、方法。
対象がケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚、炎症性腸疾患およびクローン病、ならびに膵炎、または癌、特に卵巣癌を有する、請求項１３に記載の方法。
対象がケロイド、肥厚性瘢痕、アクネ、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ネザートン症候群または他のそう痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、高齢者の不特定掻痒ならびに上皮性バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば高齢者の皮膚を有する、請求項１４に記載の方法。
対象が嚢胞性線維症(ＣＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、遺伝性気腫、リウマチ性関節炎、ＩＢＤ、乾癬、喘息を有する、請求項１３に記載の方法。
コンドロマイセス株、その変異株または突然変異株を、適当な培地で培養し、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することを含む、請求項１から１０のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法。
コンドロマイセス株、その変異株または突然変異株の生合成遺伝子を異種微生物宿主株で発現させ、所望によりそのようにして製造した環状デプシペプチドを化学誘導体化することを含む、請求項１から１０のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体の製造方法。
株がコンドロマイセス・クロカタス(DSM 19329)またはコンドロマイセス・ロブスタス(DSM 19330)またはコンドロマイセス・アピクラタス(DSM 21595)である、請求項１７または１８に記載の方法。
DSM 19329またはDSM 19330またはDSM 21595の下に寄託された、請求項１から１０のいずれかに記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体を製造する、単離されたコンドロマイセス微生物。
請求項２０に記載の単離されたコンドロマイセス微生物により製造された、または請求項１７から１８の方法により得られた環状デプシペプチド、またはその誘導体。
請求項１に記載の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、択一的に
ａ)−Ａ_４が

である請求項１に記載の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で有機または無機酸、またはルイス酸で処理することによる、方法；
ｂ)−Ａ_４が

である請求項１に記載の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−５０〜１００℃の温度で、分子水素またはその供給源で、触媒の存在下、溶媒中で処理することによる、方法；
ｃ)−Ａ_４が

である上記の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、還元剤の存在下、有機または無機酸またはルイス酸で処理することによる、方法；または
ｄ)−Ａ_４が

である請求項１に記載の環状デプシペプチドの誘導体、またはその誘導体の製造方法であって、Ａ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸、またはルイス酸で処理することによる、方法；
ｅ)−Ａ_１が

であり、ここで、ｎ＝１、２であり、そしてＡ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、アルキル、置換アルキルである化合物の製造方法であって、Ａ_１がＧｌｎまたはＡｓｎであり、そしてＡ_４が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、アルキル、置換アルキルである化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、溶媒中、置換または非置換アルカノールおよび有機または無機酸またはルイス酸で処理することによる、方法；
ｆ)−Ａ_１が

であり、ここで、Ｒが好ましくはＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、置換Ｏ−アルキル、Ｏ−アシルである化合物の製造方法であって、Ａ_１がＧｌｎまたはＡｓｎであり、そしてＡ_４が

である化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、溶媒の存在下または非存在下に、脱水剤で処理することによる、方法；
ｇ)−Ａ_４が

であり、そしてＡ_６が

であり、ここで、Ｒが好ましくはアルキル、置換アルキル、アシル、アルコキシカルボニルである化合物の製造方法であって、Ａ_４が

であり、そしてＡ_６がＴｙｒである化合物を、−７８℃〜１５０℃の温度で、溶媒の存在下または非存在下に、アルキル化剤またはアシル化剤で処理することによる、方法。
特に、そして本質的に明細書および／または実施例に記載の環状デプシペプチド、またはその誘導体、またはその薬学的に許容される塩。