CN113754718A - 三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法 - Google Patents

三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三肽亮氨酰‑精氨酰‑色氨酸的液相合成方法，属于有机合成技术领域。包括：Fmoc‑Arg（Pbf）‑OH与甲醇反应后脱除Fmoc保护基得到NH2‑Arg（Pbf）‑OCH3；Boc‑IIe‑OH、N‑羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳酰亚胺反应得到Boc‑IIe‑NHS；NH2‑Arg（Pbf）‑OCH3、Boc‑IIe‑NHS和二异丙基乙胺反应，再脱除甲酯保护基得到Boc‑IIe‑Arg（Pbf）‑OH；Boc‑IIe‑Arg（Pbf）‑OH与Trp‑OCH3缩合得到Boc‑IIe‑Arg（Pbf）‑Trp‑OCH3；再经脱除甲酯保护基和同时脱除Pbf和Boc保护基得到产品。

Description

三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法。
背景技术
癌症是全球死亡率最高的病因之一，DNA嵌段类型的抗癌药已经成为抗癌药的重要分支，引起广泛关注。环（亮氨酰-精氨酰）cyclo（Leu-Arg二肽是一系列具有显著抗炎，抗癌，抗真菌作用的活性二肽，其中cyclo（D-Leu-D-Arg）从人体伤口中的无色杆菌首次提取得到，在0.5ug/ml的浓度下创造了对金黄色葡萄球菌目前已知的最高活性记录，且与氨苄西林有协同抗菌作用，cyclo（L-Leu-D-Arg)能诱导乳腺癌细胞株MADAM-B23细胞凋亡和DNA分解，是首次分离并报道的对医学上重要的抗真菌和癌细胞的潜在药物来源的环二肽；cyclo（L-Leu-L-Arg)可热杀真菌镰刀菌和链霉菌，同样具有抗菌和抗真菌活性，近年来，随着对环（亮氨酰-精氨酰）二肽抗真菌和抗癌活性的不断研究，有望作为新的一类药物投入临床研究。
CN101747411A发明公开了一种氨基酰色安酰色氨酸三肽苄酯及其制备方法和应用，该发明对在肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型上的抗肿瘤活性评价结果显示，合成的化合物具有优秀的抗肿瘤活性，未见毒副反应，临床上可作为抗肿瘤剂应用。该化合物结构为AA-Trp-Trp-OBzl，从化学结构上分析，应该为色氨酰基团的存在使得整个化合物对抗肿瘤起作用。
现有技术中多肽的合成可以采用固态合成方法与液体合成方法，液体合成法通常利用带保护的两段氨基酸在缩合剂与催化剂的作用下进行缩合反应得到。但是，前述方式并不是都能行得通。
发明内容
为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法。所述技术方案如下：
本发明实施例提供了一种三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，包括以下步骤：
(1)Fmoc-Arg（Pbf）-OH与甲醇反应后脱除Fmoc保护基得到NH2-Arg（Pbf）-OCH3，为常规反应，反应配比与反应温度与现有技术相同。
(2)在溶剂A中，Boc-IIe-OH和N-羟基琥珀酰亚胺在二环己基碳酰亚胺作用下于室温进行反应得到Boc-IIe-NHS，固液分离。其中，Boc-IIe-OH、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：1.0-1.2：1.0-1.2，二环己基碳酰亚胺为脱水剂。
(3)将NH2-Arg（Pbf）-OCH3和二异丙基乙胺加入到步骤(2)得到的滤液中，室温下反应，反应完成后得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3，再脱除甲酯保护基得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH。其中，NH2-Arg（Pbf）- OCH3、Boc-IIe-NHS和二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0-1.2：1.5-2.5，二异丙基乙胺为碱和缩合反应的催化剂。
在步骤(2)和步骤(3)中，由于NH2-Arg（Pbf）-OCH3这个保护的精氨酸Pbf位阻较大，Boc-IIe-OH直接和它缩合时候不好反应（基本无法进行），而采用NHS制成Boc-IIe-NHS后，反应非常容易进行。
(4)Trp-OH进行甲基保护得到Trp-OCH3（具体得到盐酸盐），为常规反应，反应配比与反应温度与现有技术相同。
(5)在溶剂B中，Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH与Trp-OCH3在碱、缩合剂和催化剂的作用下反应得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3，为常规反应，反应配比与反应温度与现有技术相同。
(6)Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3脱除甲酯保护基得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH（具体得到盐酸盐），为常规反应，反应配比与反应温度与现有技术相同。
(7)Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH同时脱除Pbf和Boc保护基得到产品（可得到盐酸盐或三氟乙酸盐），为常规反应，反应配比与反应温度与现有技术相同。
其中，在步骤(2)和(3)中，溶剂A选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯等，优选为四氢呋喃。
具体地，在步骤(2)中，将Boc-IIe-OH和N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂A中，分批加入二环己基碳酰亚胺，室温下搅拌反应，反应完成后过滤。在步骤(3)中，将NH2-Arg（Pbf）-OCH3溶于步骤(2)得到的滤液中，分批加入二异丙基乙胺，室温下搅拌反应，反应完成后蒸除溶剂，再加入乙酸乙酯溶解，加盐酸调整pH至中性，取有机层，蒸除溶剂得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3。
其中，在步骤(1)中，将Fmoc-Arg（Pbf）-OH溶于甲醇中，滴加氯化亚砜，于20-60℃下反应，反应完全后蒸除甲醇得到Fmoc-Arg（Pbf）-OCH3。在步骤(4)中，将Trp-OH溶于甲醇中，滴加氯化亚砜，升温至50-65℃搅拌反应，反应完成后蒸除甲醇得到Trp-OCH3。
其中，在步骤(1)中，在有机溶剂（具体可以为四氢呋喃）中，加入Fmoc-Arg（Pbf）-OCH3和有机胺，室温下反应，反应1-3小时，反应完成后蒸除溶剂，再加入质量比为1:0.5-2.0（优选为1:1）的乙腈-水混合溶剂进行溶解，过滤，滤液旋干得到NH2-Arg（Pbf）- OCH3。其中，有机胺选自哌啶或二乙胺等，优选为哌啶。
具体地，在步骤(3)中，Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3与强碱溶液进行反应，反应温度为室温至50℃，反应2-5小时，反应完成后，加萃取溶剂并加酸调整至pH至6-7，取有机层并水洗，蒸除溶剂得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH。在步骤(6)中，Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3与强碱溶液进行反应，反应2-5小时，反应温度为室温至50℃，反应完成后，加萃取溶剂并加酸调整至pH至6-7，取有机层并水洗，蒸除溶剂得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH。其中，强碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液等；萃取溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷。
其中，在步骤(5)中，碱将pH值调整至7-9。溶剂B 选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯等，优选为二氯甲烷。催化剂选自二甲氨基吡啶和1-羟基苯并三唑等中的一种或多种，优选为二甲氨基吡啶。碱选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶等，优选为三乙胺。缩合剂选自二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDCI）等中的一种或多种，优选为二环己基碳二亚胺。
具体地，在步骤(7)中，Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH与脱保护剂进行反应得到粗品，反应温度为室温至60℃，反应时间3-6小时，脱保护剂为浓盐酸或者三氟乙酸。其中，浓盐酸的用量为Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH重量的6-10倍，三氟乙酸的用量为Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH重量的3-5倍。
进一步地，在步骤(7)中，如果脱保护剂为三氟乙酸，反应完成后，加入结晶溶剂A，降温结晶、固液分离和干燥得到精品。其中，结晶溶剂A选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚等，结晶溶剂A的用量为三氟乙酸重量的5-10倍。在步骤(7)中，如果脱保护剂为浓盐酸，反应完成后，过滤，滤液蒸除盐酸后加水溶解，再加入结晶溶剂B，降温结晶、固液分离和干燥得到精品。其中，水的用量为粗品重量的1-3倍，结晶溶剂B选自丙酮、四氢呋喃或乙腈等（优选为丙酮），结晶溶剂B的用量为水的重量的3-5倍。
该技术路线采用纯液相合成，将三个氨基酸片段保护与活化后连接，得到的中间体易于纯化，后处理方法简单，最终产品不需要使用色谱柱纯化，直接使用常见溶剂结晶纯化，得到的产品纯度95%以上，适合大规模生产。
附图说明
图1是步骤(1)的反应式；
图2是步骤(2)的反应式；
图3是步骤(3)的反应式；
图4是步骤(4)的反应式；
图5是步骤(5)的反应式；
图6是步骤(6)的反应式；
图7是步骤(7)的反应式。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
参见图1-7，本发明实施例提供了一种三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，包括如下步骤
(1)NH2-Arg（Pbf）-OCH3（分子量440）的制备：
三口瓶中，搅拌下依次加入甲醇270克，Fmoc-Arg（Pbf）-OH27克（0.0416mol）（分子量649)克，室温下滴加氯化亚砜3克，升温至40℃搅拌反应约4小时，至原料全部反应完毕，减压蒸去甲醇得白色粉末Fmoc-Arg（Pbf）-OCH3 27.5克（收率100%），直接向其中加入哌啶17克，四氢呋喃70克，室温搅拌2小时，蒸去溶剂，残余物中加入1：1乙腈与水的混合溶剂400克，过滤，弃掉滤渣，滤液旋干得18.2克，收率99.4%。
(2)Boc-IIe-NHS的制备的制备：
将Boc-IIe-OH11.4克和NHS7.6克溶于四氢呋喃200克，分批加入DCC16克,室温搅拌至原料反应完毕，过滤掉不溶物，得到滤液备用。
(3)Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH（分子量639）的制备：
三口瓶中依次加入18.2克NH2-Arg（Pbf）-OCH3和上述制备好的Boc-IIe-NHS四氢呋喃液体，另外加入DIEA10.4克，加完后继续搅拌反应10小时，蒸去溶剂，残余物加入300克乙酸乙酯溶解，使用2%稀盐酸洗至中性，有机层蒸去溶剂得23.8克中间产物Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3(收率88%），加入氢氧化钠溶液（7克氢氧化钠溶于60克的水），另外加入70克二氯甲烷，室温下搅拌4小时，反应完毕后使用稀盐酸调pH至6-7，有机层水洗两次，蒸去有机溶剂得目标产物19.8克，收率85.1%。
(4)Trp-OCH3盐酸盐的制备盐酸盐（分子量254.5）的制备：
500ml三口瓶中加入200克甲醇，加入色氨酸50克，室温下滴加氯化亚砜59克，滴加完毕后升温至60℃反应3小时至原料反应完毕，减压蒸去溶剂和剩余的氯化亚砜，加入二氯甲烷200克搅拌1小时，过滤，烘干得白色粉末67.6克。
(5)Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3的制备（分子量839）：
二氯甲烷中分别加入之前制备好的Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH,12.8克和Trp-OCH3盐酸盐5.1克，使用三乙胺2.1克调pH至8-9，另外加入DMAP 0.4克，搅拌下加入DCC5.5克反应至原料反应完毕，过滤除掉不溶物，滤液使用稀盐酸洗至中性，蒸去溶剂得产物15.8克，收率94%。
(6)Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH的制备（分子量825）：
在反应瓶中，依次加入Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3 8.4克和氢氧化钠溶剂（加入2克氢氧化钠溶于15克的水），另外加入20克二氯甲烷，室温下搅拌4小时，反应完毕后使用稀盐酸调pH至6-7，有机层水洗两次，蒸去有机溶剂得目标产物7.1克，收率86%。
(7) NH2-IIe- Arg-Trp-OH（分子量473）的制备：
单口瓶中加入Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH 6克，加入浓盐酸100克，室温搅拌5小时，过滤掉不溶物，滤液蒸去过量的盐酸和水，得到灰黑色粉末3.1克，将其使用10克水溶解，搅拌下加入60克丙酮，放入冰箱冷冻2小时，离心干燥得棕色产物2.5克，收率67.6%，纯度95%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)Fmoc-Arg（Pbf）-OH与甲醇反应后脱除Fmoc保护基得到NH2-Arg（Pbf）-OCH3；
(2)在溶剂A中，Boc-IIe-OH和N-羟基琥珀酰亚胺在二环己基碳酰亚胺作用下于室温进行反应得到Boc-IIe-NHS，固液分离，所述Boc-IIe-OH、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：1.0-1.2：1.0-1.2；
(3)将NH2-Arg（Pbf）-OCH3和二异丙基乙胺加入到步骤(2)得到的滤液中，室温下反应，反应完成后得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3，再脱除甲酯保护基得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH，所述NH2-Arg（Pbf）- OCH3、Boc-IIe-NHS和二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0-1.2：1.5-2.5；
(4)Trp-OH进行甲基保护得到Trp-OCH3；
(5)在溶剂B中，Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH与Trp-OCH3在碱、缩合剂和催化剂的作用下反应得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3；
(6)Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3脱除甲酯保护基得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH；
(7)Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH同时脱除Pbf和Boc保护基得到产品。
2.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，在步骤(2)和(3)中，所述溶剂A选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯。
3.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，将Boc-IIe-OH和N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂A中，分批加入二环己基碳酰亚胺，室温下搅拌反应，反应完成后过滤；在步骤(3)中，将NH2-Arg（Pbf）-OCH3溶于步骤(2)得到的滤液中，分批加入二异丙基乙胺，室温下搅拌反应，反应完成后蒸除溶剂，再加入乙酸乙酯溶解，加盐酸调整pH至中性，取有机层，蒸除溶剂得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3。
4.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，将Fmoc-Arg（Pbf）-OH溶于甲醇中，滴加氯化亚砜，于20-60℃下反应，反应完全后蒸除甲醇得到Fmoc-Arg（Pbf）-OCH3；
在步骤(4)中，将Trp-OH溶于甲醇中，滴加氯化亚砜，升温至50-65℃搅拌反应，反应完成后蒸除甲醇得到Trp-OCH3。
5.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，在有机溶剂中，加入Fmoc-Arg（Pbf）-OCH3和有机胺，室温下反应，反应完成后蒸除溶剂，再加入质量比为1:0.5-2.0的乙腈-水混合溶剂进行溶解，过滤，滤液旋干得到NH2-Arg（Pbf）-OCH3，所述有机胺选自哌啶或二乙胺。
6.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，
在步骤(3)中，所述Boc-IIe-Arg（Pbf）-OCH3与强碱溶液进行反应，反应温度为室温至50℃，反应完成后，加萃取溶剂并加酸调整至pH至6-7，取有机层并水洗，蒸除溶剂得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-OH；
在步骤(6)中，所述Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OCH3与强碱溶液进行反应，反应温度为室温至50℃，反应完成后，加萃取溶剂并加酸调整至pH至6-7，取有机层并水洗，蒸除溶剂得到Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH；
所述强碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液，所述萃取溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述碱将pH值调整至7-9，所述溶剂B 选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲苯；所述催化剂选自二甲氨基吡啶和1-羟基苯并三唑中的一种或多种，所述碱选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，在步骤(7)中，所述Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH与脱保护剂进行反应得到粗品，反应温度为室温至60℃，所述脱保护剂为浓盐酸或者三氟乙酸，所述浓盐酸的用量为Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH重量的6-10倍，所述三氟乙酸的用量为Boc-IIe-Arg（Pbf）-Trp-OH重量的3-5倍。
9.根据权利要求8所述的三肽亮氨酰-精氨酰-色氨酸的液相合成方法，其特征在于，
在步骤(7)中，如果脱保护剂为三氟乙酸，反应完成后，加入结晶溶剂A，降温结晶、固液分离和干燥得到精品，所述结晶溶剂A选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，所述结晶溶剂A的用量为三氟乙酸重量的5-10倍；
在步骤(7)中，如果脱保护剂为浓盐酸，反应完成后，过滤，滤液蒸除盐酸后加水溶解，再加入结晶溶剂B，降温结晶、固液分离和干燥得到精品，水的用量为粗品重量的1-3倍，所述结晶溶剂B选自丙酮、四氢呋喃或乙腈，所述结晶溶剂B的用量为水的重量的3-5倍。
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