发明内容
本发明的目的是提供了一种制备(I)的新方法。
本发明详细说明如下:本发明是制备通式(I)所示结构式化合物及其中间体的方法,
其中:
X、Y选自O原子或S原子;
m=1~3;
n=1~4。
具体制备方法为:化合物(II)在一定条件下与化合物(III)发生反应生成中间体(IV),然后化合物(IV)在一定条件下脱除保护基生成关键中间体(V),最后(V)与化合物(VI)反应生成终产物(I)。
其中化合物(II)的制备参考以下文献:
1、Stevenson,T.M.;Kazmierczak,F.;Leonard,N.J.J.Org.Chem.1986,51,616-620.
2、Matsuno,K.;Ushiki,J.;Seishi,T.;Ichimura,M.;Giese,N.A.;Yu,J.C.;Takahashi,S.;Oda,S.;Nomoto,Y.J.Med.Chem.2003,46,4910-4925.
3、Li,F.;Feng,Y.Q.;Meng,Q.Q.;Li,W.H.;Li,Z.M.;Wang,Q.R.;Tao,F.G..ARKIVOC.2007,(1),40-50.
其中化合物(VI)的制备参考以下文献:
1、Kimura,Y.;Atarashi,S.;Kawakami,K.;Sato,K.;Hayakawa,I.J.Med.Chem.1994,37,3344-3352.
2、Yamaura,Y.;Hyakutake,M.;Moii,M.J.Am.Chem.Soc.1997,119,7615-7616.
3、Storey,J.M.D.Tetrohedron Lett.2000,41,8173-8176.
各步反应条件为:
(1)中间体(II)与(III)在溶剂A中,在碱B的作用下,反应温度为60~180℃,反应时间为30分钟到6小时生成化合物(IV);
(2)化合物(IV)在溶剂C中,在酸D存在下反应,反应温度为25~80℃,反应时间为15分钟到4小时生成中间体(V);
(3)中间体(V)与化合物(VI)的反应是在溶剂E中,在还原剂F及酸G的存在下,反应温度为-5~80℃,反应时间为15分钟到6小时,惰性气体H保护下进行反应;
(4)反应结束后,反应体系经碱液I处理,调节pH值为8~12,过滤,滤饼经混合溶剂J洗涤得到化合物(I)。
具体的反应条件描述如下:
(1)在步骤(1)中,优选的反应温度为80~180℃,最佳反应温度为100~170℃;
优选的反应时间为1~4小时,最佳反应时间为2~3小时;
(2)在步骤(2)中,优选的反应温度为30~70℃,最佳反应温度为40~60℃;
优选的反应时间为30分钟~3小时,最佳反应时间为1~2小时;
(3)在步骤(3)中,优选的反应温度为10~70℃,最佳反应温度为20~40℃;
优选的反应时间为30分钟~5小时,最佳反应时间为1~4小时;
(4)上述反应中,溶剂A选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃或二甲苯。
优选的溶剂A选自DMF、DMSO或NMP,最优选的溶剂A则是DMF或NMP。
(5)上述反应中,碱B选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaH、CH3ONa或CH3CH2ONa。
优选的碱B选自K2CO3、Cs2CO3或NaH,最优选的碱B为K2CO3或NaH。
(6)上述反应中,溶剂C选自苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或二氧六环。
优选的溶剂C选自乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃,特别优选的溶剂C为四氢呋喃。
(7)上述反应中,酸D选自0.5~5mol/L的盐酸、硫酸,最优选的酸D为1~3mol/L的盐酸。
(8)溶剂E选自CH2Cl2、CHCl3、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇或异丙醇。
优选的溶剂E选自四氢呋喃、CH2Cl2、CHCl3、乙腈、甲醇或乙醇,特别优选的溶剂E为四氢呋喃、CH2Cl2或CHCl3。
(9)还原剂F为NaBH3CN、NaBH4、NaB(OAC)3H或NaBH(OEh)3(Eh为2-乙基己酰氧基)。
优选的还原剂F为NaBH3CN、NaBH4或NaB(OAC)3H,最优选的还原剂F为NaBH4或NaB(OAC)3H。
(10)还原剂F的用量是(V)的1~10倍。还原剂F的最佳用量是(V)的3~5倍。
(11)酸G为有机酸或无机酸中的一元酸、二元酸或三元酸,如甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硼酸、苯甲酸或柠檬酸。
优选的酸G为甲酸、苯甲酸或硼酸,最优选的酸G为苯甲酸或硼酸。
(12)所述惰性气体H为N2或Ar。
(13)碱液I选自质量浓度为1~20%的NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或NaHCO3溶液。优选的碱液I是质量浓度为1~15%的Na2CO3、K2CO3或NaHCO3溶液,最优选的碱液I是浓度为5~10%的NaHCO3或Na2CO3溶液。
(14)混合溶剂J为体积比5~30%的有机溶剂的水溶液。
优选的体系为体积比10~20%的丙酮、甲醇或乙醇的水溶液。
本发明的有益效果是操作简便,各步中间体纯度都很高。本发明的方法可以使反应充分进行,各步产物收率高且容易纯化。另外,本发明的最大优点是可用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过非限制性实施例来对本发明进行说明。
实施例一:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5,8-二氧代-10-氮杂-二螺环[2,0,4,3]-十一烷)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
步骤A:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2,2-二甲氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉的制备
在室温下,将原料4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(12.5g,39mmol)溶解在200ml DMF中,然后加入K2CO3(43g,312mmol)和原料2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(10ml,78mmol),160℃加热回流反应约2小时。冷却到室温后,过滤除去固体物,减压蒸除溶剂,用300ml乙酸乙酯溶解固体物,分别用100ml水、50ml饱和食盐水洗涤产品,无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层。蒸干溶剂得到淡黄色固体14.8g,收率93%(纯度98%,HPLC)。
步骤B:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[1-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉的制备
将上述得到的4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2,2-二甲氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(30g,73.6mmol)溶解在300ml四氢呋喃中,向反应体系中加入1N的盐酸1000ml,加热回流反应。2小时后结束。待反应体系冷却后,过滤得到淡黄色固体,滤饼分别用100ml水及200ml的丙酮洗涤,得到白色固体。将白色固体加入到2000ml 5%的NaHCO3溶液中,充分搅拌,过滤。滤饼分别用200ml水及300ml丙酮洗涤。40℃下真空干燥,得到23.2g的白色固体,收率87%(纯度98.8%,HPLC)。
步骤C:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5,8-二氧代-10-氮杂-二螺环[2,0,4,3]-十一烷)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉的制备
将上述得到的4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[1-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉(10g,27.6mmol)加热溶解于200ml的四氢呋喃中,40℃下加入甲酸(1.3g,28.3mmol)。反应体系中充入惰性气体N2。搅拌10分钟后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(28.32g,133.6mmol)。反应20分钟后,加入5,8-二氧代-10-氮杂-二螺环[2,0,4,3]-十一烷(6.42g,41.4mmol)。40℃下加热反应1小时结束。过滤,减压蒸干溶剂,得到淡黄色固体。用120ml乙酸乙酯溶解,向体系中加入180ml 10%的NaHCO3溶液,搅拌10分钟后,过滤,分别用300ml水及45ml甲醇洗涤滤饼。真空干燥滤饼,得到13.7g白色固体,收率91.5%(纯度99.4%,HPLC)。
实施例二:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5,8-二硫代-10-氮杂-二螺环[2,0,4,3]-十一烷)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
步骤A:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2,2-二甲氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉的制备同实施例一中的步骤A。
步骤B:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[1-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉的制备同实施例一中的步骤B。
步骤C:4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[2(5,8-二氧代-10-氮杂-二螺环[2,0,4,3]-十一烷)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉的制备
将上述得到的4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-6-[1-氧代-3-醛丙基]-7-甲氧基-喹唑啉(8g,22.1mmol)加热溶解于120ml的CH2Cl2中,30℃下加入硼酸(1.4g,22.1mmol)。反应体系中充入惰性气体Ar。搅拌10分钟后,加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.6g,106.9mmol)。反应20分钟后,加入5,8-二硫代-10-氮杂-二螺环[2,0,4,3]-十一烷(5.14g,33.1mmol)。30℃下反应2小时结束。过滤,减压蒸干溶剂,得到黄色固体。用100ml乙酸乙酯溶解,向体系中加入150ml 8%的Na2CO3溶液,搅拌5分钟后,过滤,分别用150ml水及15ml丙酮洗涤滤饼。真空干燥滤饼,得到11.1g白色固体,收率94.1%(纯度99.7%,HPLC)。