CN101935316A

CN101935316A - 喹唑啉类化合物及其应用

Info

Publication number: CN101935316A
Application number: CN2009100327008A
Authority: CN
Inventors: 胡跃飞; 刘飞; 王歆燕; 王冬春; 许成云; 张春娥; 俞森; 邵凤; 檀爱民
Original assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Current assignee: Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2009-06-30
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2029-06-30
Also published as: CN101935316B

Abstract

本发明公开了喹唑啉类化合物及其应用，喹唑啉类化合物如通式(Ⅰ)所示。本发明还公开了该类化合物的制备方法。本发明中的喹唑啉类化合物或其可药用盐可以在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用，也可以在制备治疗细胞增生疾病药物中的应用。

Description

喹唑啉类化合物及其应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种喹唑啉类化合物或其可药用盐，及其制备方法和应用。

背景技术

传统的抗肿瘤化疗药物具有选择性差，毒副作用强，易产生耐药性等缺点。随着分子生物学和肿瘤生物学的发展，人们对肿瘤的认识逐渐从细胞水平上升到亚细胞水平和分子水平。一些与肿瘤发生和生长密切相关的生物过程逐渐被人们所了解，如：细胞的信号传导，细胞周期的调节，细胞凋亡的诱导，肿瘤血管的生长等。其中细胞的信号传导备受研究者所关注。因为肿瘤从某种意义上说就是细胞信号传导发生错误和异常，从而导致细胞分化和生长的异常。蛋白酪氨酸激酶是细胞信号传导过程中最为重要的一类激酶。蛋白酪氨酸激酶通过催化ATP上的γ-磷酸转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化从而传递细胞信号，对细胞生长、增殖、转化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的异常表达往往会引起细胞生长、增殖、转化的异常从而引发肿瘤。

蛋白酪氨酸激酶包括两类：受体型蛋白酪氨酸激酶和非受体型蛋白酪氨酸激酶。目前已经被发现受体型蛋白酪氨酸激酶目前有近60个成员，非受体型蛋白酪氨酸激酶32个。这些蛋白酪氨酸激酶中已经有多个被发现与肿瘤的发生具有明确的关系，因而被研究者作为靶点进行抗肿瘤药物的开发。其中，针对作用最为明显的几种蛋白酪氨酸激酶(如表皮生长因子受体，血管内皮生长因子受体，bcr-abl融合蛋白等)已经有多个药物上市或进入临床。

1993年，针对非受体型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，诺华公司的科学家开发第一个酪氨酸激酶抑制剂STI571。2001年，STI571被FDA批准上市，用于治疗慢性粒细胞白血病，商品名为格列卫，成为第一个先了解病因后合理设计的肿瘤治疗药物。格列卫的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。

1994年，捷利康公司的研究者在Science上发表文章报道了苯胺喹唑啉类表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂PD153035(IC₅₀＝29pM)，该化合物虽然最终未能上市，但却堪称蛋白酪氨酸激酶抑制剂最为成功的先导化合物之一。目前围绕苯胺喹唑啉母核的改造和修饰先后开发了多个药物上市或进入临床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上市并且取得了重大成功。2007年，第一个EGFR，HER2双重抑制剂拉帕替尼(lapatinib)被FDA批准上市，由于增加了HER2抑制活性，使该药在乳腺癌的治疗中表现出很好的效果。

除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多个酪氨酸激酶靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib，Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib，Sutent)先后于2005年底和2006年初获得美国FDA批准用于治疗肾细胞癌，包括c-KIT等作用靶点的舒尼替尼同时被批准用于治疗恶性胃肠道间质瘤。

这些药物的成功上市和在临床的优异表现证明以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一类喹唑啉类化合物或其可药用盐。

本发明的另一目的在于提供一种制备喹唑啉类化合物或其可药用盐的方法。

本发明的又一目的在于提供该类喹唑啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在制备酪氨酸激酶抑制剂以及治疗细胞增生类疾病(如癌症)中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种通式为(Ⅰ)的喹唑啉类化合物或其可药用盐，

式中，

X1结构为式(Ⅱ)或式(Ⅲ)的结构，式(Ⅲ)中羰基连接于哌啶结构，-(CH₂)₂-连接于喹唑啉母核上的酚羟基，其中n或n’分别独立地为1、2、3或4；n优选为2、3或4，最优选为3；n’优选为1或2，最优选为1。

-(CH₂)_n- -CO(CH₂)_n’-

式(Ⅱ) 式(Ⅲ)

R₁选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C 1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基或N，N-二-(C1-6烷基)氨基磺酰基中的一种或几种；R₁优选选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1～6烷基、C2～8烯基或C2～8炔基中的一种或几种；R₁进一步优选选自卤素、C2～8炔基中的一种或几种；R₁最优选为卤素中的一种或几种。

R₁可以单独在苯环的2、3、4、5或6位上，也可以有若干个(大于1)相同或不同的R₁同时在苯环的几个上述位点上。a是1、2、3、4或5；优选为1、2或3；最优选为2。R₁最优选在苯环的3位和4位上。

R₂为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的含氮杂环基、N，N-二烷基氨基或N，N-二环烷基氨基；R₂优选为氨基、取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的吗啉基、取代或非取代的哌啶基、N，N-二烷基氨基或N，N-二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、氨基、硝基或苯基。

R₂最优选为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、环烷基氨基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、N，N-二烷基氨基或N，N-二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基或苯基。实施例中，本发明以苯胺基、烷氧苯胺基、卤代苯胺基。

R₃为C1～3烷氧基，优选为甲氧基。

本发明的化合物的可药用盐为上述化合物与酸所成的盐；其中所述的酸选自有机酸或无机酸，如乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或甲磺酸等。

除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：

烷基(不含取代基)，如无更为具体的限定，则表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。而该1-20的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代烷氨基中的“烷基”，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20，而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C1-6烷基”的表述则表示该烷基中含有1～6个碳原子的烷基。

烷氧基，表示-O-(未取代的烷基)，其中烷基的概念如上所述。C1～6烷氧基，是指烷氧基中的烷基的碳原子数为1～6。取代烷氧基是指在烷氧基的烷基上进行了取代的基团，如卤代烷氧基。

卤代烷基，表示卤素原子取代的烷基，该取代包括单取代和多取代，其中烷基的概念如上所述。C1～6卤代烷基，是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1～6。

烯基，如无更为具体的限定，则表示含有2-20个碳原子的含有碳碳双键的不饱和烃基，包括直链和支链基团。C2～8烯基，是指含有2～8个碳原子的烯基。

炔基，如无更为具本的限定，则表示含有2-20个碳原子的含有C≡C基团的不饱和烃基，包括直链和支链基团。C2～8炔基，是指含有2～8个碳原子的炔基。

苯胺基的结构为：Ph-NH-，其中取代苯胺基是指在苯环的还有取代基的苯胺基。

烷氨基的结构为：烷基-NH-，其中取代烷氨基是指在烷基上还有其他取代基的烷氨基。

环烷基氨基的结构为：环烷基-NH-，其中取代环烷基氨基是指在环烷基上还有其他取代基的环烷基氨基。

环烷基，是指全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环戊烷、环己烷等。

含氮杂环基，是指含有氮原子的由3到8个环原子的环状基团，在该基团中，杂原子可以只含有N原子，也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个，也可以为多个。该杂环可以为饱和的类环烷结构，也可以为不饱和的芳环类结构。更具体地，该术语含氮杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基等，优选为吡咯基、吗啉基、哌啶基。

N，N-二烷基氨基，是指氨基的两个氢原子分别被烷基取代的基团，其中烷基的概念如上所述，该烷基的优选的碳原子数为1～6。两个烷基可以相同，也可以不同。

N，N-二环烷基氨基，是指氨基的两个氢原子分别被环烷基取代的基团，其中环烷基的概念如上所述，该环烷基的优选的碳原子数为3～8。两个环烷基可以相同，也可以不同。

本专利是由以下技术方案达到的，本发明提供制备通式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的办法，包括以下步骤：

化合物(Ⅵ)或(Ⅷ)可以与中间体(Ⅸ)在碱性条件下反应生成目标化合物(Ⅰ)；其中化合物(Ⅳ)与(Ⅴ)在碱性条件下反应得到化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅳ)与(Ⅶ)在碱性条件下反应得到化合物(Ⅷ)。式中，X₁、R₁、R₂、a、n、n’和R₃的定义如上所述，X₂，X₃可相同或不同，为易离去基团，优选卤素原子，如氯、溴、碘原子。

式(Ⅳ) 式(Ⅴ) 式(Ⅵ)

式(Ⅳ) 式(Ⅶ) 式(Ⅷ)

式(Ⅷ) 式(Ⅸ) 式(Ⅰ)

式(Ⅵ) 式(Ⅸ) 式(Ⅰ)

可药用盐可以用化合物(Ⅰ)和合适的酸混合用传统的方法制备，如冻干或析晶。

在化合物化合物(Ⅵ)或(Ⅷ)的制备中，所用的碱选自有机碱(如吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、三乙胺、二异丙基乙胺等)或无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、纳氮、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、苯等；反应温度控制在0-110℃。

在化合物(Ⅰ)的制备中，所用的碱选自有机碱(如吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、三乙胺、二异丙基乙胺等)或无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、纳氮、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，优选N，N-二甲基甲酰胺；反应温度控制在0-100℃，优选20-80℃。

本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。换言之，本发明提供喹唑啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)。

本发明实施例所得化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苄基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-对氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-环己基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二环己基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吡咯)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吗啡啉)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰哌啶)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-苄基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-对氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-环己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二环己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰吡略)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰吗啡啉)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰哌啶)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉进行了体外的EGFR抑制活性测试，并与Iressa(Gefitinib)、Tarceva(Erlotinib)进行了比较。

生物活性研究

材料与方法

EGFR kinase assay kit(含激酶、1.25M DTT、底物肽、ATP、P-Tyr-100及4×HTScan激酶缓冲液等)，Cell Signaling Technology公司；辣根过氧化物酶标记羊抗鼠抗体，博士德公司；TMB，Pierce公司；Streptavidin包被酶标板，Greiner Bio-one公司；Infinite M200检测仪，Tecan公司；多功能洗板机，Bio-Rad公司。

阳性化合物：Iressa，先声研究院药物化学实验室提供。

实验方案

化合物配置：阳性药Iressa是2008-08-15用DMSO配置成10^-2M的母液，4℃保存，临用前用无菌水将阳性药稀释至所需浓度(详见结果中浓度设置)；受试化合物用DMSO将化合物配成10^-2M的母液，同阳性药一样用无菌水将化合物稀释至所需浓度。

酶活测定1.立即将酶从-80℃移至冰上，待融化后在4℃短暂离心至管底，并迅速放回冰上；2.加10μl DTT(1.25M)到2.5ml的4×HTScan激酶缓冲液中(200mM HEPES，pH 7.5，20mM MgCl₂，20mM MnCl₂，12μM Na₃VO₄)。取0.6ml加入上述酶管，取12.5μl，并加入12.5μl不同浓度的化合物，同时设立阴性对照孔(100μM EDTA，作为酶100％抑制的本底)及阳性对照孔(灭菌水，作为酶0％抑制的最大信号)，在室温下孵育5分钟；3.加10μl mM ATP到1.25ml 6μM底物肽中，用灭菌水稀释至2.5ml，取25μl至上述体系中，37℃孵育30分钟；4.加50μl/孔终止液(50mM EDTA，pH 8)终止反应，每孔取25μl，并加入75μl ddH₂O至Streptavidin包被的酶标板中，37℃孵育60分钟。洗板机350μl/孔PBS/T(1×PBS，0.05％Tween-20)洗三次；5.加100μl/孔0.5％BSA/PBS 1∶1000稀释的P-Tyr-100(Phospho-Tyrsine mAb)，37℃孵育60分钟。洗板机350μl/孔PBS/T洗三次；6.加100μl/孔0.5％BSA/PBS 1∶3000稀释的辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠抗体，37℃孵育60分钟。洗板机350μl/孔PBS/T洗六次；7.加100μl/孔TMB，显色3-10分钟到恰当的颜色后，加50μl/孔的2M H₂SO₄终止反应，用Infinite M200测定A450nm。

列公式求得抑制率：

表1.本发明所述的部分化合物以及Iressa(Gefitinib)、Tarceva(Erlotinib)EGFR抑制活性对照

结论：从上表可以看出我们所设计合成的大部分化合物体外的EGFR抑制活性接近或优于阳性对照药Gefitinib，部分化合物EGFR活性接近阳性对照药Erlotinib。

EGFR细胞水平活性测定

材料与方法

KB细胞，上海细胞库；1640培养基，Hyclone；胎牛血清，GIBCO；

24孔细胞培养板，Corning；96孔无色透明高亲和力酶标板，Costar#2592；

EGF，Peprotech#100-15；裂解液，碧云天#P0013；

EGFR capture antibody，RnD #AF231；anti-phosphotyrosine antibody，clone 4G 10，Upstate #05-321；HRP labeled goat-anti-mouse antibody，Novagen#71045-3；TMB，Pierce#34028；Sunrise酶标检测仪，Tecan公司；多功能洗板机，Bio-Rad公司。

阳性化合物：Tarceva，先声研究院提供。

实验方案

化合物配置：阳性药Tarceva以及各受试化合物用DMSO配置成10^-2M的母液，-20℃保存。capture抗体包被：将EGFR抗体稀释到0.2～0.4ug/ml，以每孔100ul的量加入酶标板中，4℃包被过夜(16～18h)。PBST(PBS/0.05％Tween20，pH 7.4)洗涤3次；孔加封闭液(5％BSA/PBS)200ul，37℃封闭2h；PBST洗涤3次；

抓取EGFR蛋白：孔细胞培养板中接种80～90％融合度的KB细胞，3～5h细胞贴壁后，更换无血清1640培养基，饥饿过夜；用无血清1640培养基配置10^-5～10^-10M的药物浓度梯度稀释液；吸去24孔板中培养基，快速加入150ul/孔药物浓度梯度稀释液，细胞培养箱孵育1～2h；将EGF配置成10ug/ml的溶液，在24孔板中每孔加5ul，轻微混匀后在37℃刺激5～8min；快速吸去24孔板中上清，每孔加250ul裂解液；每孔加cell lysate 100uL，30℃100rpm振摇2h；PBST洗涤3次；

Phosphotyrosine的检测：

一抗孵育：每孔加100uL鼠源anti-phosphotyrosine antibody(0.5％BSA/PBS(W/V)1∶2000稀释)，30℃100rpm振摇1～1.5h；PBST洗涤3次；

二抗孵育：每孔加100ul HRP goat anti mouse IgG(0.5％BSA/PBS(W/V)1∶4000倍稀释)，30℃100rpm振摇1h；PBST洗涤6次；

TMB底物显色：每孔加100ul TMB substrate，室温暗室反映2～10min；待底物到适当的颜色后，每孔加入50ul 2M H₂SO₄；酶标仪450nm测OD值。

数据处理：实验设两个对照组。阴性对照组：加入10^-5M高浓度的Tarceva，不加EGF刺激；阳性对照组：不加任何药物，只加EGF刺激；计算所有给药组和对照组的平均值，按以下公式计算抑制率：

以log[给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物在细胞水平对EGFR激酶磷酸化的IC₅₀值。

实验结果

各受试化合物的IC₅₀测定值

结论：本次试验采用的阳性药物Tarceva表现较好的细胞水平EGFR激酶抑制活性，其IC₅₀稳定在10^-8M数量级，与文献报道值是一致的，由于ELISA测试体系的敏感性以及生物实验体系的误差性，化合物的IC₅₀在一定的范围(一个数量级)内波动即为正常的数值。本批化合物大部分都具有较好的EGFR磷酸化抑制作用。

另外，本发明所得部分化合物，如：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吗啡啉)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉(化合物10)，在Beagle犬体内进行了绝对生物利用的研究。

绝对生物利用度研究

1研究方案

Beagle犬2条，雄雌各半，体重约8Kg。分别i.g.化合物10供试品6.23mg/Kg和i.v.3.12mg/Kg。给药方案见表1。

表1Beagle犬试验给药方案

i.g.采血时间点为：15min、30min、1h、2h、3h、5h、7h、9h、12h、24h和48h，由前肢静脉取血0.5mL左右于肝素化采血管中，离心，取血浆-20℃冻存待测。洗脱一周后进行交叉试验，i.v.采血时间点为：5min、10min、30min、1h、2h、3h、5h、7h、12h、24h和48h。取血浆100μL用于LC-MS分析。

2实验结果

标准曲线及QC

实施例10标准曲线见表2，图1，QC结果见表3

表2化合物10标曲

权重W＝1/C 不转换X＝x 不转换Y＝y 拟合线：Y＝4.3227X-0.0156，r＝0.9996

表3QC

由QC结果可见，整个测定过程准确可靠

Beagle犬i.g.化合物10后测得血浆中药物浓度-时间数据分别列于表4，图2，i.v.化合物10后测得血浆中药物浓度-时间数据分别列于表5，图3。

表4.Beagle犬i.g.化合物10后血浆中药物浓度-时间数据(ng/mL)

ND：浓度低于10ng/mL

表5.Beagle犬i.v.化合物10后血浆中药物浓度-时间数据(ng/mL)

ND：浓度低于10ng/mL

3结果分析

药代动力学参数采用中国药科大学的药代动力学程序BAPP 2.0，按统计距理论求算相应的药代动力学参数。主要对其AUC_0-T进行比较，见表6。

表6AUC_0-T(ng/mL*h)

结论：通过n＝2的犬体内初步药动学研究表明，化合物10总体上生物利用度较高，有比较好的吸收行为，提示可以用于口服给药。

附图说明

图1为化合物10标准曲线图。

图2为Beagle犬i.g.化合物10后血浆中药物浓度-时间曲线图。

图3为Beagle犬i.v.化合物10后血浆中药物浓度-时间曲线图。

图4为化合物10在2条犬体内各自的C-T曲线图。

具体实施方式

为了更详细说明本发明。给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。

实施例1(即化合物1，下同)

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基7-甲氧基喹唑啉(制备方法参考WO96/33980，0.5克)、1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶(0.5克)、碳酸钾(0.5克)和DMF(30mL)投入到反应瓶中，加热至80℃反应4小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析得标题化合物。1H-NMR(DMSO)：1.60-1.94(m，8H)，2.15-2.34(m，1H)，2.42-2.45(m，2H)，2.75-3.08(m，2H)，3.86(s，3H)，4.01-4.12(m，2H)，6.93-8.45(m，11H)，9.49(s，1H.)，9.47(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备

将N-苯基-4-甲酰胺基哌啶(2克)、溴氯丙烷(2mL)、碳酸钾(2克)和甲苯(100mL)投入反应瓶中，加热至回流反应5小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析得1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例2

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苄基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.60-2.10(m，8H)，2.15-2.35(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.75-2.97(m，2H)，3.86(s，3H)，4.12-4.31(m，4H)，7.15-8.30(m，11H)，8.60(s，1H.)，9.55(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N-苄基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例3

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.62-1.97(m，8H)，2.15-2.35(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.92-2.96(m，2H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，4.13-4.17(m，2H)，7.04-8.46(m，11H)，9.54(s，1H.)，9.88(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N-苄基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例4

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-对氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.64-1.99(m，8H)，2.27-2.29(m，1H)，2.41-2.44(m，2H)，2.92-2.96(m，2H)，3.66(s，3H)，4.12-4.17(m，2H)，6.79-8.46(m，11H)，9.52(s，1H.)，9.67(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例5

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N，N-二正丁基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.81-0.86(m，6H)，1.14-1.79(m，14H)，1.95-1.97(m，5H)，2.46-2.47(m，2H)，2.89-2.92(m，2H)，3.11-3.15(m，4H)，3.89(s，3H)，4.12-4.15(m，2H)，7.15-8.45(m，6H)，9.54(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N，N-二正丁基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N，N-二正丁基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例6

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-环己基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N-环己基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.78-0.82(m，2H)，1.34-1.53(m，11H)，1.92-1.96(m，4H)，2.40-2.46(m，5H)，2.85-2.88(m，2H)，3.89(s，3H)，4.09-4.15(m，2H)，7.14-8.10(m，6H)，8.45(s，1H.)，9.51(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N-环己基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-环己基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例7

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二环己基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N，N-二环己基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.15-1.94(m，27H)，2.40-2.46(m，5H)，2.85-2.87(m，2H)，3.89(s，3H)，4.09-4.16(m，2H)，7.14-8.45(m，6H)，9.51(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N，N-二环己基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N，N-二环己基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例8

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-N，N-二乙基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.94-0.96(m，6H)，1.53-1.61(m，4H)，1.87-1.97(m，4H)，2.43-2.46(m，2H)，2.85-2.90(m，2H)，3.20-3.27(m，5H)，3.90(s，3H)，4.13-4.15(m，2H)，7.15-8.45(m，6H)，9.54(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-N，N-二乙基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N，N-二乙基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例9

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰吡咯)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-4-甲酰吡咯基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.56-1.95(m，12H)，2.26-2.46(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.21-3.38(m，5H)，3.90(s，3H)，4.12-4.14(m，2H)，7.14-8.45(m，6H)，9.53(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-4-甲酰吡咯基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为4-甲酰吡咯基哌啶。

实施例10

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吗啡啉)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-4-甲酰吗啡啉基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.55-1.56(m，4H)，1.93-1.97(m，4H)，2.46-2.54(m，3H)，2.87-2.90(m，2H)，3.40-3.50(m，8H)，3.90(s，3H)，4.13-4.15(m，2H)，7.16-8.45(m，6H)，9.52(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-4-甲酰吗啡啉基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为4-甲酰吗啡啉基哌啶。

实施例11

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰哌啶)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例一，不同之处在于将1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(3-溴丙基)-4-甲酰哌啶基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.77-0.81(m，2H)，1.18-1.53(m，11H)，1.92-1.96(m，4H)，2.40-2.46(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，3.90(s，3H)，4.11-4.14(m，2H)，7.14-8.45(m，6H)，9.51(s，1H).

中间体1-(3-溴丙基)-4-甲酰哌啶基哌啶的制备

制备方法同实施例一中中间体1-(3-溴丙基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为4-甲酰哌啶基哌啶。

实施例12

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基7-甲氧基喹唑啉(制备方法参考WO96/33980，0.5克)、1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶(0.5克)、碳酸钾(0.5克)和DMF(30mL)投入到反应瓶中，加热至80℃反应5小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析得标题化合物。1H-NMR(DMSO)：1.48-1.51(m，4H)，2.58-2.85(m，2H)，3.10-3.17(m，1H)，3.91(s，3H)，3.95-4.39(m，2H)，4.95(s，2H)，6.99-8.47(m，6H)，9.47(s，1H)，9.90(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备

将N-苯基-4-甲酰胺基哌啶(2克)、三乙胺(1mL)、四氢呋喃(30mL)投入到投入反应瓶中，冰浴冷却，滴加氯乙酰氯(0.82mL)的四氢呋喃(10mL)溶液，15分钟滴完，室温反应5小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析得1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例13

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-苄基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.68-1.76(m，4H)，2.42-2.44(m，1H)，2.64-3.14(m，2H)，3.90(s，3H)，4.24-4.36(m，4H)，4.94(s，2H)，7.19-8.35(m，11H)，8.47(s，1H)，9.51(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苄基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例14

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.47-1.81(m，4H)，2.58-3.17(m，3H)，3.67(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97-4.38(m，2H)，4.98(s，2H)，6.81-8.48(m，10H)，9.59(s，1H)，9.77(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例15

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-对氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.47-1.82(m，4H)，2.56-2.64(m，2H)，3.04-3.18(m，1H)，3.92(s，3H)，4.04-4.39(m，2H)，4.97(s，2H)，7.06-8.48(m，10H)，9.57(s，1H)，10.05(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N-苄基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例16

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N，N-二正丁基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.83-1.80(m，18H)，2.70-2.80(m，3H)，3.18-3.33(m，6H)，3.91(s，3H)，4.04-4.35(m，2H)，4.92(s，2H)，7.08-8.48(m，6H)，9.49(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N，N-二正丁基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换为N，N-二正丁基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例17

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-环己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N-环己基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.77-1.65(m，12H)，2.30-2.66(m，2H)，3.02-3.09(m，1H)，3.45-3.47(m，1H)，3.91(s，3H)，4.27-4.31(m，1H)，4.98(s，2H)，7.18-8.20(m，6H)，8.47(s，1H)，9.78(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N-环己基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换N-环己基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例18

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二环己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N，N-二环己基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.78-1.67(m，24H)，2.30-2.62(m，2H)，3.04-3.10(m，1H)，3.46-3.48(m，1H)，3.90(s，3H)，4.28-4.31(m，1H)，4.96(s，2H)，7.18-8.29(m，6H)，9.48(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N，N-二环己基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换N，N-二环己基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例19

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-N，N-二乙基-4-甲酰胺基哌啶。1H-NMR(DMSO)：0.94-1.09(m，6H)，1.12-1.63(m，4H)，2.70-2.79(m，2H)，3.16-3.23(m，5H)，3.85-3.91(m，1H)，3.92(s，3H)，4.31-4.44(m，1H)，4.93(s，2H)，7.18-8.48(m，6H)，9.51(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-N，N-二乙基-4-甲酰胺基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换N，N-二乙基-4-甲酰胺基哌啶。

实施例20

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吡咯)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-4-甲酰吡咯基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.36-1.83(m，8H)，2.65-2.69(m，2H)，3.03-3.25(m，4H)，3.42-3.47(m，2H)，3.90(s，3H)，4.30-4.34(m，1H)，4.95(s，2H)，7.17-8.55(m，6H)，9.55(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-4-甲酰吡咯基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换4-甲酰吡咯基哌啶。

实施例21

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰吗啡啉)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-4-甲酰吗啡啉基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.37-1.66(m，4H)，2.67-2.89(m，4H)，3.14-3.52(m，7H)，3.91(s，3H)，3.92-4.42(m，2H)，4.94(s，2H)，7.19-8.49(m，6H)，9.55(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-4-甲酰吗啡啉基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换4-甲酰吗啡啉基哌啶。

实施例22

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰哌啶)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉的制备

制备方法同实施例十二，不同之处在于将1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶改为1-(2-溴乙酰基)-4-甲酰哌啶基哌啶。1H-NMR(DMSO)：1.38-1.64(m，10H)，2.71-3.43(m，5H)，3.85-3.89(m，1H)，3.90(s，3H)，4.30-4.32(m，1H)，4.93(s，2H)，7.18-8.48(m，6H)，9.53(s，1H).

中间体1-(2-溴乙酰基)-4-甲酰哌啶基哌啶的制备

制备方法同实施例十二中中间体1-(2-溴乙酰基)-N-苯基-4-甲酰胺基哌啶的制备，不同之处在于将N-对氟苯基-4-甲酰胺基哌啶换4-甲酰哌啶基哌啶。

Claims

1.一种通式为(Ⅰ)的喹唑啉类化合物或其可药用盐，

式中，

X₁结构为式(Ⅱ)或式(Ⅲ)的结构，式(Ⅲ)中羰基连接于哌啶结构，其中n或n’为1、2、3或4；

-(CH₂)_n- -CO(CH₂)_n’-

式(Ⅱ) 式(Ⅲ)

R₁选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、C1～6烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～6烷氧基、C2～6烯氧基、C2～6炔氧基、C 1～6烷硫基中的一种或几种；

a是1、2、3、4或5；

R₂为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的含氮杂环基、N，N-二烷基氨基或N，N-二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、氨基、硝基或苯基；

R₃为C1～3烷氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R₁选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1～6烷基、C2～8烯基或C2～8炔基的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R₁选自卤素、C2～8炔基中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R₁选为卤素中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在a为1、2或3。

6.根据权利要求1、2或5所述的化合物或其可药用盐，其特征在R₁在苯环的3位和4位上。

7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于n为2、3或4；n’为1或2。

8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R₂为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的吗啉基、取代或非取代的哌啶基、N，N-二烷基氨基或N，N-二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、氨基、硝基或苯基。

9.根据权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R₂为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、环烷基氨基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、N，N-二烷基氨基或N，N-二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基或苯基。

10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R₃为甲氧基。

11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物选自：

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-苄基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-对氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N-环己基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二环己基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吡咯)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰吗啡啉)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-[(4-甲酰哌啶)哌啶-1-]丙氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-苄基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-对甲氧基苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-对氟苯基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二正丁基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N-环己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二环己基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((N，N-二乙基-4-甲酰胺基)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰吡咯)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰吗啡啉)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉

4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-((4-甲酰哌啶)哌啶)甲酰基]甲氧基}喹唑啉。

12.一种制备权利要求1所述化合物或其可药用盐的方法，其特征包括以下步骤：化合物(Ⅵ)或(Ⅷ)与中间体(Ⅸ)在碱性条件下反应生成目标化合物(Ⅰ)；其中化合物(Ⅳ)与(Ⅴ)在碱性条件下反应得到化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅳ)与(Ⅶ)在碱性条件下反应得到化合物(Ⅷ)；

式(Ⅳ) 式(Ⅴ) 式(Ⅵ)

式(Ⅳ) 式(Ⅶ) 式(Ⅷ)

式(Ⅷ) 式(Ⅸ) 式(Ⅰ)

式(Ⅵ) 式(Ⅸ) 式(Ⅰ)。

其中X₁、R₁、R₂、a、n、n’和R₃的定义同权利要求1，X₂或X₃分别为卤素原子。

13.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。

14.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备治疗细胞增生疾病药物中的应用。