CN102459207A - 环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途 - Google Patents

环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中：R2为氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；m、n、o和p独立地代表0至3的数值；A为共价键、氧原子、C1-6-亚烷基或-O-C1-6-亚烷基，其中氧原子的末端连接至R1基团且亚烷基的末端连接至双环化合物的碳；R1为任选取代的芳基或杂芳基；R3为氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4为任选被取代的5-元杂环化合物；其中该化合物为碱的状态或酸加成盐的状态。本发明可用于治疗。

Description

环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途
本发明涉及环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸酯衍生物，涉及其制备及其治疗用途。
仍然需要发现并开发抑制酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的产品。本发明的化合物满足了这一目的。
本发明的化合物相应于通式(I)：
Figure BDA0000129713820000011
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；
m、n、o和p彼此独立地代表0至3，并且m+o和n+p各自小于或等于4；
A表示共价键、氧原子、基团C1-6-亚烷基或基团-O-C1-6-亚烷基，其中氧原子的末端连接至基团R1且亚烷基的末端连接至双环的碳；
R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000129713820000012
唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BDA0000129713820000013
唑基、吲唑基和苯并三唑基的基团；
R6表示卤素原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基(thioalkyl)、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基(halothioalkyl)、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的基团；基团R7可以被一个或多个可相同或不同的基团R6取代；
R3表示氢或氟原子、基团C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000129713820000021
唑基、异
Figure BDA0000129713820000022
唑基、吡唑基、
Figure BDA0000129713820000023
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基的5-元杂环；
该杂环未被取代或被一个或多个选自卤素原子和基团C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)，SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-的取代基取代；
R8、R9、R10和R11彼此独立地代表氢原子或基团C1-6-烷基，或者与其连接的原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂氧氮杂
Figure BDA0000129713820000025
(oxazepine)和哌嗪环的环，该环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure BDA0000129713820000026
唑烷酮(oxazolidinone)、
Figure BDA0000129713820000027
嗪酮(oxazinone)或氧氮杂
Figure BDA0000129713820000028
酮(oxazepinone)环；在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷(thiadiazinane)二氧化物环。
通式(I)化合物中，化合物的第1子群由其中R2表示氢原子或羟基的化合物构成。通式(I)化合物中，化合物的第2子群由其中R2表示氢原子的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第3子群由其中m、n和o具有值0或1，且p具有值0、1或2的化合物构成。
在该子群中，化合物的又一子群由其中m、n、o和p具有值1，或者m和o具有值1、n具有值0且p具有值2的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第4子群由其中m、n、o和p具有值1的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第5子群由其中A表示共价键或氧原子的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第6子群由其中A表示氧原子的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第7子群由以下化合物构成，其中：
R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示苯基、萘基、苯并噻唑基或异喹啉基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或氯原子；或C1-6-卤代烷基，更具体地三氟甲基；或基团C1-6-烷氧基，更具体地甲氧基或乙氧基；
R7表示可被一个或多个可相同或不同的基团R6取代的苯基。
通式(I)化合物中，化合物的第8子群由以下化合物构成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示苯基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或氯原子；或基团C1-6-卤代烷基，更具
体地三氟甲基；
R7表示可被一个或多个可相同或不同的基团R6取代的苯基，R6选自卤素原子(更具体地氟或氯原子)或基团C1-6-烷氧基(更具体地甲氧基或乙氧基)。
通式(I)化合物中，化合物的第9子群由以下化合物构成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6取代的基团R5；
R5表示2-萘基；
R6表示基团C1-6-烷氧基(更具体地甲氧基或乙氧基)。
通式(I)化合物中，化合物的第10子群由以下化合物构成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6取代的基团R5；
R5表示1-萘基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或氯原子。
通式(I)化合物中，化合物的第11子群由以下化合物构成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6取代的基团R5；
R5表示2-苯并噻唑基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或氯原子。
通式(I)化合物中，化合物的第12子群由以下化合物构成，其中：
R1表示未被取代的基团R5；
R5表示7-异喹啉基。
通式(I)化合物中，化合物的第13子群由以下化合物构成，其中：
R1表示未被取代的基团R5；
R5表示6-异喹啉基。
通式(I)化合物中，化合物的第14子群由其中R3表示氢原子的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第15子群由以下化合物构成，其中：
R4表示选自噻唑基、噻二唑基、三唑基、
Figure BDA0000129713820000041
唑基和异唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个基团C1-6-烷基、CONR8R9或CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)取代；
R8、R9、R10和R11彼此独立地代表氢原子或基团C1-6-烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第16子群由其中R4表示未被取代的4-噻唑基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第17子群由以下化合物构成，其中：
R4表示未被取代或被一个或多个CONR8R9取代的2-噻唑基；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第18子群由其中R4表示未被取代的1，2，3-噻二唑-4-基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第19子群由其中R4表示被一个或多个C1-6-烷基取代的1，3，4-噻二唑-2-基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第20子群由以下化合物构成，其中：
R4表示被一个或多个CONR8R9或CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)取代的异
Figure BDA0000129713820000051
唑-5-基；
R8、R9、R10和R11彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述基团C1-6-烷基为甲基或乙基。
通式(I)化合物中，化合物的第21子群由其中R4表示被一个或多个基团C1-6-烷基取代的基团1H-1，2，4-三唑-5-基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第22子群由以下化合物构成，其中：
R4表示未被取代或被一个或多个基团CONR8R9取代的2-
Figure BDA0000129713820000052
唑基；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述基团C1-6-烷基为甲基。
通式(I)化合物中，化合物的第23子群由其中R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或o和/或p和/或A同时如上述基团中所定义的通式(I)化合物构成。
通式(I)化合物中，可引用下面的化合物(由AutoNom软件生成IUPAC命名)：
1.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
2.(3aR，5s，6aS)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
3.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
4.(3aR，5r，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(内型)
5.(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
6.(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(内型)
7.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，2，3-噻二唑-4-基甲基酯(外型)
8.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基酯(外型)
9.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，2，3-噻二唑-4-基甲基酯(外型)
10.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000061
唑-5-基)甲基酯(外型)
11.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000062
唑-5-基]甲基酯(外型)
12.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000063
唑-5-基)甲基酯(外型)
13.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)
14.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基酯(外型)
15.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)噻唑-2-基]甲基酯(外型)
16.(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000064
唑-5-基)甲基酯(外型)
17.(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000065
唑-5-基]甲基酯(外型)
18.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
19.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基唑-2-基)甲基酯(外型)
20.(3aR，4S，6aS)-4-[(6-甲氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
21.(3aR，4R，6aS)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(内型)
22.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基酯(外型)
23.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)噻唑-2-基]甲基酯(外型)
24.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000072
唑-5-基)甲基酯(外型)
25.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000073
唑-5-基]甲基酯(外型)
26.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)
Figure BDA0000129713820000074
唑-2-基]甲基酯(外型)
27.(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000075
唑-5-基)甲基酯(外型)
28.(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异唑-5-基]甲基酯(外型)
29.(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
30.(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(内型)
31.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000077
唑-5-基)甲基酯(外型)
32.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000078
唑-5-基]甲基酯(外型)
33.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000081
唑-5-基)甲基酯(外型)
34.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000082
唑-5-基)甲基酯(外型)
35.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异唑-5-基]甲基酯(外型)
36.(3aR，5s，6aS)-5-(2，4-二氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯(外型)
37.(3aR，5s，6aS)-5-(2，4-二氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异唑-5-基]甲基酯(外型)
38.(3aR，5s，6aS)-5-(异喹啉-7-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯(外型)
39.(3aR，5s，6aS)-5-(异喹啉-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000087
唑-5-基)甲基酯(外型)
40.(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000088
唑-5-基)甲基酯(外型)
41.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基
Figure BDA0000129713820000089
唑-2-基)甲基酯(外型)
42.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}异
Figure BDA00001297138200000810
唑-5-基)甲基酯(外型)，及其盐酸盐
43.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)唑-2-基]甲基酯(外型)
44.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基异
Figure BDA00001297138200000812
唑-5-基)甲基酯(外型)
45.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-甲基氨基甲酰基异
Figure BDA00001297138200000813
唑-5-基)甲基酯(外型)
所述通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。通式(I)化合物还可以以顺式或反式立体异构体的形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱的形式或酸加成盐的形式存在。这些加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地使用药学上可接受的酸制备，但其他酸的盐(例如有用于纯化或分离式(I)化合物的盐)也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中适用下列定义：
-Ct-z，其中t和z可取值1至8，指可能含t至z个碳原子的碳链，例如C1-3是指可能含1至3个碳原子的碳链；
-烷基，指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如C1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链的碳链，更具体地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-亚烷基，指直链或支链的饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基表示1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体地亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-环烷基，指环状烷基，例如C3-7-环烷基表示3至7个碳原子的碳环基团，更具体地环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
-烷氧基，指包含直链或支链的饱和脂肪链的-O-烷基；
-烷硫基，指包含直链或支链的饱和脂肪链的-S-烷基；
-卤代烷基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷基；
-卤代烷氧基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷氧基；
-卤代烷硫基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷硫基；
-卤素原子，指氟、氯、溴或碘。
-术语‘外型’是指基团-A-R1相对于环结合处的氢位于顺式位置。术语‘内型’是指基团-A-R1相对于环结合处的氢位于反式位置。
-r和s根据IUPAC规则，表示假不对称碳原子(pseudo-asymmetriccarbon atoms)的立体化学。
本发明的化合物可通过下面方案中例示的多种方法制备。这些方法以及所用的中间体化合物是本发明的主题。
方案1
Figure BDA0000129713820000101
因此，第一种制备方法(方案1)包括在碱(例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或N，N-二异丙基乙基胺)的存在下、在溶剂(例如甲苯、乙腈或二氯乙烷)中、在室温和溶剂的回流温度之间的温度，将通式(II)的胺(其中A、R1、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义)与通式(III)的碳酸酯(其中Z表示氢原子或硝基，R3和R4如上面定义的通式(I)中所定义)反应。
方案2
Figure BDA0000129713820000102
得到所述通式(I)化合物(其中A更具体地表示氧原子或基团-O-C1-6-亚烷基-)的第二种方法(方案2)在第一步骤中包括：将通式(IIa)的醇(其中R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义；G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基-的C1-6-亚烷基-部分；且PG表示保护基团，例如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基(benzhydryl))；
-或利用Mitsunobu反应条件(Synthesis，1981，1-28)与通式R1OH(IV)的醇衍生物(其中R1如上面所定义)反应，
-或利用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald O-芳基化或O-杂芳基化反应(例如使用钯或铜催化剂)与通式R1X(IVa)的卤代衍生物(其中R1如上面所定义且X表示氟、氯、溴或碘原子)反应；
然后进行脱保护反应，例如在三氟乙酸或氯化氢的异丙醇或二
Figure BDA0000129713820000111
烷溶液的存在下，得到通式(IIb)的胺，其中G、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(IIa)中所定义且R1如上面所定义。然后在上述条件(方案1)下根据与上面定义的通式(III)的碳酸酯的缩合反应，将由此得到的通式(IIb)的衍生物转化为通式(I)化合物。
获得所述通式(I)化合物(其中A更具体地表示氧原子或基团-O-C1-6-亚烷基-)的一种不同路线(方案2)包括：根据上面定义的脱保护反应将上面定义的通式(IIa)的醇脱保护以得到通式(IIc)的氨基醇；然后在上述条件(方案1)下，将该通式(IIc)的氨基醇(其中G、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(IIa)所定义)与上面定义的通式(III)的碳酸酯反应，得到通式(Ia)的氨基甲酸酯衍生物，其中G、R2、R3、R4、m、n、o和p如上面定义的通式(IIa)所定义。然后利用Mitsunobu反应条件通过上面定义的通式R1OH(IV)的醇的作用，或者使用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald O-芳基化或O-杂芳基化反应(例如使用钯或铜催化剂)通过上面定义的通式R1X(IVa)的卤代衍生物的作用，将由此得到的氨基甲酸酯衍生物(Ia)转化为通式(I)化合物。
方案3
开发了第三种方法(方案3)用于合成通式(I)化合物(其中R1表示基团R5，其尤其是被基团R6(C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基的类型)或被基团R7(如上面定义的通式(I)所定义)取代)。因此，第一步骤包括：将通式(IId)的胺(其中A、R2、R5、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义，且U1表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基)在上述条件(方案1)下与上面定义的通式(III)的碳酸酯反应，得到通式(Ib)的氨基甲酸酯衍生物，其中A、R2、R3、R4、R5、m、n、o和p如上面定义的通式(I)中所定义，且U1如上面所定义。然后对上面定义的通式(Ib)的关键中间体进行过渡金属(例如钯(0))催化的偶合反应，其中U1位于其中引入基团R6或R7所需要的位置(方案3)：
或通过Suzuki型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸，
或根据Stille型反应，例如使用芳基或杂芳基三烷基亚锡(heteroaryltri-alkylstannous)衍生物，
或通过Negishi型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基卤化物锌酸盐(heteroaryl halide zincate)衍生物。
本发明的另一主题涉及通式(Ia)化合物
Figure BDA0000129713820000122
其中R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)中所定义；且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基-的C1-6-亚烷基-部分。
在这些化合物，可提及：
(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异唑-5-基]甲基酯；
(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯。
本发明的另一主题涉及通式(II)化合物：
Figure BDA0000129713820000132
其中R1、R2、m、n、o和p如通式(I)中所定义，A表示氧原子或共价键，条件是当A表示共价键时，R1表示苯并噻唑基。
在这些化合物中，可提及：
(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(1H NMR 400MHzDMSO，δ(ppm)：7.10(t，2H)；6.95(m，2H)；4.85(m，1H)；2.90(m，2H)；2.75(m，4H)；2.00(m，2H)；1.70(m，2H))；
(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯；
(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯。
本发明的另一主题涉及通式(IIe)化合物：
其中R1、R2、m、n、o和p如通式(I)中所定义，A表示氧原子或共价键，条件是当A表示共价键时，R1表示苯并噻唑基。
在这些化合物中，可提及：
(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR，5s，6aS)-5-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR，4R，6aS)-4-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。
通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)和(IVa)的其他化合物以及其他反应物可市售获得或公开于文献中，或可根据此处描述的方法或本领域技术人员已知的方法而制备。
下面的实施例例示本发明的一些化合物的制备。这些实施例并非限制性，只起例示本发明的作用。微量分析和IR、NMR和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)谱确定了所得化合物的结构和纯度。
MP(℃)表示熔点，单位为摄氏度。
Rf表示TLC(薄层色谱)分析获得的保留时间。
实施例标题的括号中给出的编号对应于下文表中第一栏的编号。
使用IUPAC(国际理论与应用化学联合会)命名法来命名下面实施例的化合物。
实施例1(化合物6)
(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(内型)
1.1.(3aR，5s，6aS)-5-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将0.20g(0.88mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(根据WO 2006/108059公开的方法得到)溶解于4.4ml二甲基甲酰胺，并加入0.19g(1.10mmol)的1-溴-3-碘苯和0.03g(1.32mmol)的氢化钠。将该混合物在90℃搅拌15小时。通过加入水和乙酸乙酯稀释所得的混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物，然后将合并的有机相经硫酸钠干燥并在过滤后蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。得到0.175g(52％)预期产物，其为无色油状物的形式。
1.2.(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，将0.170g(0.44mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤1.1.得到)、0.088g(0.53mmol)的4-乙氧基苯基硼酸和0.434g(1.33mmol)的碳酸铯加入四氢呋喃和水的9/1混合物(5ml)中。加入0.036g(0.04mmol)的PdCl2dppf.CH2Cl2且在75℃加热该介质15小时。将该介质冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离出有机相并用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。得到预期产物0.145g(77％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝424。
1.3.(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯
将0.14g(0.34mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤1.2.得到)溶解于二氯甲烷，并加入1.71mL(6.85mmol)的4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000161
烷溶液。将该混合物在室温搅拌2小时。
用1M氢氧化钠后处理，二氯甲烷萃取后，然后经硫酸钠干燥并蒸发至干得到0.084g无色油状物。
1.4.(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯
将0.07g(0.28mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤1.3.得到)溶解于2.5ml二氯甲烷和0.06mL(0.34mmol)N，N-二异丙基乙基胺，然后加入0.09g(0.31mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯(4-硝基苯基酯)(WO 2008/013834)。将该混合物在室温搅拌15小时然后用乙酸乙酯稀释。将有机相连续用1M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(2次)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。得到预期产物0.088g(67％)，其为黄色油状物的形式。
LC-MS：M+H＝465
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d，1H)；7.70(d，1H)；7.60(d，2H)；7.30(t，1H)；7.15(d，1H)；7.05(s，1H)；7.00(d，2H)；6.80(d，1H)；5.35(S，2H)；5.00(m，1H)；4.10(q，2H)；3.55(m，2H)；3.35(m，2H)；2.75(m，2H)；2.30(m，2H)；1.70(m，2H)；1.35(t，3H)。
实施例2(化合物7)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，2，3-噻二唑-4-基甲基酯(外型)
2.1.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯
将2.00g(8.80mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(合成见：WO 2006/108059)溶解于88ml甲苯中。加入2.77g(10.56mmol)的三苯基膦和1.47g(11.44mmol)的4-氯苯酚，然后将该介质冷却至0℃，接着缓慢加入1.69g(9.68mmol)偶氮二甲酸二乙酯在10ml甲苯中的溶液。将该介质在室温搅拌14小时。
减压下浓缩所得的混合物。将所得残余物溶于1N氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。将所得残余物溶于50ml二氯甲烷，接着通过缓慢加入50ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000171
烷溶液脱保护。在室温搅拌1小时后，将该介质在真空下浓缩且将残余物溶于1N盐酸水溶液中。将水相用乙酸乙酯萃取两次然后通过加入碳酸钾将其缓慢碱化至pH为10。将水相用二氯甲烷萃取三次。合并这三份有机萃取物，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2至95/5/0.5混合物洗脱。得到预期产物1.22g(61％)，其为蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝238
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.35(d，2H)；7.00(d，2H)；4.95(m，1H)；3.55(宽s，1H)；2.80(m，2H)；2.75-2.60(m，4H)；2.00(m，2H)；1.70(m，2H)。
2.2.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，2，3-噻二唑-4-基甲基酯
将0.070g(0.61mmol)的1，2，3-噻二唑-4-甲醇(DD232495)和0.18mL(1.06mmol)的N，N-二异丙基乙基胺溶解于1ml 1，2-二氯乙烷中，然后将其冷却至0℃。加入0.11g(0.56mmol)氯甲酸对硝基苯基酯溶解于2ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入0.12g(0.50mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤2.1.得到)。将该混合物在60℃加热15小时。
冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液，且将该产物用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机相连续用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，将其过滤并蒸发至干。经硅胶柱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1混合物洗脱后，得到预期产物0.068g(58％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：122-124℃
LC-MS：M+H＝380
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.20(s，1H)；7.30(d，2H)；6.90(d，2H)；5.55(s，2H)；4.95(m，1H)；3.55(m，2H)；3.20(m，2H)；2.80(m，2H)；2.05-1.90(m，2H)；1.90-1.80(m，2H)。
实施例3(化合物8)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基酯(外型)
3.1.(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)甲醇
将1g(4.67mmol)的5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯溶解于45ml甲醇，并在室温伴随搅拌分批加入0.353g(9.33mmol)的硼氢化钠。将该介质在室温搅拌1小时然后真空下浓缩。将所得残余物溶于氯化钠饱和水溶液。通过伴随搅拌缓慢加入1N盐酸水溶液，将该水溶液调至pH为7。在室温搅拌1小时后，将水相用二氯甲烷萃取三次，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到预期产物0.802g(100％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝173
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.10(d，2H)；4.60(t，1H)；1.65(s，9H)。
3.2.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基酯
根据描述于实施例2步骤2.2中的操作完成该步骤。起始于0.10g(0.42mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤2.1.得到)、0.07g(0.46mmol)的(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基)甲醇(步骤3.1.得到)、0.08g(0.42mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯和0.15mL(0.88mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，经制备型硅胶板色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2混合物洗脱后，得到预期产物0.08g(54％)，其为蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝436
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.30(d，2H)；6.90(d，2H)；5.4(s，2H)；4.95(m，1H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；2.85(m，2H)；2.00(m，2H)；1.90(m，2H)；1.45(s，9H)。
实施例4(化合物16)
(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000191
唑-5-基)甲基酯(外型)
4.1.(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯
根据描述于实施例2步骤2.1中的操作完成该步骤。起始于1.4g(6.16mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(合成见：WO 2006/108059)、1.39g(8.62mmol)的3-三氟甲基-苯酚、1.39g(8.01mmol)的偶氮二甲酸二乙酯、2.26g(8.62mmol)的三苯基膦和30ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000192
烷溶液，得到预期产物0.48g(29％)，其为蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝272
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.45(t，1H)；7.30-7.05(m，3H)；4.95(tq，1H)；3.05-2.70(m，6H)；2.25(m，2H)；1.65(m，2H)。
4.2.碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000193
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯
向冷却至约0℃的2.0g(14.07mmol)的3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000194
唑-5-基甲醇、1.71ml(21.11mmol)的吡啶和0.17g(1.41mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶在15ml二氯甲烷的溶液中，分批加入2.84g(14.07mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯。将该介质在0℃持续搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。
滤出形成的沉淀，然后用异丙醚彻底清洗。在约60℃真空下干燥后，得到预期产物3.12g(72％)，其为白色固体的形式，其不需进一步纯化而用于下面的步骤。
m.p.(℃)：143-145℃
1H NMR(DMSO)(ppm)：8.40(d，2H)；8.25(宽s，1H)；7.90(宽s，1H)；7.65(d，2H)；7.0(s，1H)；5.50(s，2H)。
4.3.(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000195
唑-5-基)甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于0.15g(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤4.1.得到)、0.18g(0.61mmol)的碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000196
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤4.2.得到)、0.03g(0.28mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和0.21mL(1.22mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1至97/3/0.3混合物洗脱后，得到预期产物0.21g(87％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：130-132℃
LC-MS：M+H＝440
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.55(t，1H)；7.25(d，1H)；7.20(d，1H)；7.15(s，1H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；5.10(m，1H)；3.55(m，2H)；3.20(m，2H)；2.85(m，2H)；2.05-1.95(m，2H)；1.95-1.80(m，2H)。
实施例5(化合物22)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基酯(外型)
5.1.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯
根据描述于实施例2步骤2.1中的操作完成该步骤。起始于1.4g(6.16mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(合成见：WO 2006/108059)、1.51g(8.00mmol)的7-乙氧基-2-萘酚、1.28g(7.39mmol)的偶氮二甲酸二乙酯和1.93g(7.39mmol)的三苯基膦，以及30ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000201
烷溶液，得到预期产物1.36g(74％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝298
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.70(d，2H)；7.20(m，2H)，7.00(m，2H)，5.05(m，1H)；4.15(dq，2H)；2.95(m，2H)；2.85-2.50(m，4H)；2.10(m，2H)；1.85(m，2H)；1.40(t，3H)。
5.2.2-羟基甲基噻唑-4-甲酸甲酯
5.2.1.2-[(乙酰基氧基)甲基]噻唑-4-甲酸乙酯
将2.7g(10.80mmol)的2-(溴甲基)噻唑-4-甲酸乙酯溶解于108ml乙腈中。加入2.225g(22.67mmol)的乙酸钾并将该介质在室温搅拌14小时。
减压下浓缩所得的混合物。将所得残余物溶于氯化钠水溶液并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到预期产物2.347g(95％)，其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.15(s，1H)；5.35(s，2H)；4.35(dq，2H)；2.10(s，3H)；1.35(t，3H)。
5.2.2.2-羟基甲基噻唑-4-甲酸甲酯
将2.347g(10.24mmol)的2-乙酰氧基甲基噻唑-4-甲酸乙酯(步骤5.2.1.得到)溶解于100ml二氯甲烷和甲醇的5/1混合物。加入2.58mL(11.26mmol)的4.37N甲醇钠-甲醇溶液，并将该介质在室温搅拌2小时，然后减压下浓缩。将所得残余物溶于饱和氯化钠水溶液并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2混合物洗脱。得到预期产物0.92g，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：158-160℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(s，1H)；4.95(s，2H)；3.90(s，3H)；2.50(宽s，1H)。
5.3.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲氧基羰基)噻唑-2-基]甲基酯
根据描述于实施例2步骤2.2中的操作完成该步骤。起始于0.25g(0.84mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤5.1.得到)、0.18g(1.09mmol)的2-羟基甲基噻唑-4-甲酸甲酯(步骤5.2.得到)、0.20g(1.01mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯和0.37mL(2.10mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和氨水的99/1/0.1混合物洗脱后，得到预期产物0.25g，其为蜡状物的形式。
5.4.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基酯
在密封管中，将0.125g(0.25mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲氧基羰基)噻唑-2-基]甲基酯(步骤5.3.得到)溶解于5ml甲醇中。加入10mL(70mmol)的7N氨的甲醇溶液，并在密封管中在60℃加热该介质14小时，伴随搅拌。
将冷却至室温的该介质在真空下浓缩，且将所得残余物进行制备型硅胶板色谱，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的95/5/0.5混合物洗脱。由此得到预期产物0.072g(59％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：143-145℃
LC-MS：M+H＝482
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.30(s，1H)；7.75(d，2H)；7.75(s，1H)；7.60(s，1H)；7.20(m，2H)；6.95(m，2H)；5.40(s，2H)；5.10(m，1H)；4.15(dq，2H)；3.60(m，2H)；3.25(m，2H)；2.90(m，2H)；2.15-2.05(m，2H)；2.05-1.90(m，2H)；1.40(t，3H)。
实施例6(化合物25)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000221
唑-5-基]甲基酯(外型)
6.1.碳酸3-甲基氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000222
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯
根据实施例4(步骤4.2.)中描述的操作进行该步骤。起始于2.00g(12.81mmol)的3-甲基氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000223
唑-5-基甲醇、2.58g(12.81mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯、1.52g(19.21mmol)的吡啶和0.157g(1.28mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶，得到纯产物2.6g(63％)，其为白色粉末的形式。
m.p.(℃)：166-168℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，2H)；7.50(d，2H)；7.0(s，1H)；6.90(宽s，1H)；5.50(s，2H)；3.10(d，3H)。
6.2.(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000224
唑-5-基]甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于0.15g(0.50mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤5.1.得到)、0.17g(0.55mmol)的碳酸3-甲基氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000225
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤6.1.得到)、0.03g(0.28mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和0.19mL(1.11mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和氨水的98/2/0.2混合物洗脱后，得到预期产物0.13g(54％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：108-110℃
LC-MS：M+H＝480
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.69(s，1H)；7.69(d，2H)；7.18(s，1H)；7.16(s，1H)；6.95(m，2H)；6.81(s，1H)，5.25(s，2H)；5.06(m，1H)；4.12(dq，2H)；3.56(m，2H)；3.23(m，2H)；2.85(m，2H)；2.77(d，3H)；2.06(m，2H)；1.94(m，2H)；1.38(t，3H)。
实施例7(化合物26)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)
Figure BDA0000129713820000231
唑-2-基]甲基酯(外型)
7.1.2-羟基甲基
Figure BDA0000129713820000232
唑-4-甲酸甲酯
7.1.1.2-[(乙酰基氧基)甲基]唑-4-甲酸乙酯
将9.5g(10.80mmol)的2-(溴甲基)
Figure BDA0000129713820000234
唑-4-甲酸乙酯溶解于135ml乙腈中。加入9.96g(101.47mmol)的乙酸钾并将该介质在室温搅拌14小时。
真空下浓缩所得的混合物。将所得残余物溶于氯化钠水溶液并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。得到油状残余物8.50g，该产物无需进一步纯化而用于下面的步骤。
7.1.2.2-(羟基甲基)
Figure BDA0000129713820000235
唑-4-甲酸甲酯
将8.50g(11.16mmol)的2-乙酰氧基甲基
Figure BDA0000129713820000236
唑-4-甲酸乙酯(步骤7.1.1.得到)溶解于二氯甲烷和甲醇的5/1混合物(280ml)中。加入2.55mL(11.16mmol)的4.37N甲醇钠的甲醇溶液，并将该介质在室温搅拌3小时。
将所得的混合物冷却至0℃，接着加入10ml饱和氯化铵水溶液，然后减压下浓缩。将所得残余物溶于饱和氯化钠水溶液并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1至97/3/0.3混合物洗脱。得到预期产物1.3g，其为棕色油状物的形式。
熔点(℃)：81-82℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.25(s，1H)；4.85(s，2H)；4.00(s，3H)；3.50(s，1H)。
7.2.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲氧基羰基)唑-2-基]甲基酯
根据描述于实施例2步骤2.2中的操作完成该步骤。起始于0.15g(0.63mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤2.1.得到)、0.12g(0.82mmol)的2-羟基甲基唑-4-甲酸甲酯(步骤7.1.2.得到)、0.15g(0.76mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯和0.27mL(1.58mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和氨水的99/1/0.1混合物洗脱后，得到预期产物0.24g(90％)，其为油状物的形式。
7.3.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)
Figure BDA0000129713820000243
唑-2-基]甲基酯
根据描述于实施例5步骤5.4中的操作完成该步骤。起始于0.24g(0.58mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲氧基羰基)
Figure BDA0000129713820000244
唑-2-基]甲基酯(步骤7.2.得到)、和8.00mL(64mmol)的8N甲胺的乙醇溶液，并经制备型硅胶板进行色谱，用二氯甲烷、甲醇和氨水的95/5/0.5混合物洗脱，得到预期产物0.11g(45％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：104-106℃
LC-MS：M+H＝420
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.60(s，1H)；8.25(s，1H)；7.30(d，2H)；6.95(d，2H)；5.20(s，2H)；4.95(m，1H)；3.55(m，2H)；3.20(m，2H)；2.85(m，2H)；2.80(d，3H)；2.05-1.95(m，2H)；1.95-1.80(m，2H)。
实施例8(化合物31)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000245
唑-5-基)甲基酯(外型)
8.1.(3aR，5r，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5醇盐酸盐(1∶1)
将3.00g(13.20mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(合成见：WO 2006/108059)溶解于二
Figure BDA0000129713820000246
烷和1，2-二氯乙烷的2/1混合物(150mL)中。伴随搅拌将30mL(120mmol)的4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000247
烷溶液倾倒入该介质中。在室温搅拌3小时后，将该介质浓缩至干，并将以盐酸盐形式得到的该产物溶于乙醚，以形成盐。滤出并减压下干燥后，得到预期产物1.745g(81％)，其为吸湿性固体的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.40(s，1H)；8.75(s，1H)；5.10(s，1H)；4.15(tq，1H)；3.25(m，2H)；3.10(m，2H)；2.80(m，2H)；1.85(m，2H)；1.55(m，2H)。
8.2.(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000251
唑-5-基]甲基酯
将0.627g(3.67mmol)的5-(羟基甲基)异
Figure BDA0000129713820000252
唑-3-甲酸乙酯溶解于10ml二氯甲烷中，加入1.17mL(6.72mmol)的N，N-二异丙基乙基胺并将该介质冷却至0℃，接着加入0.647g(3.21mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯在5ml二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌该介质1小时，然后将其缓慢加入预先冷却至-10℃的0.50g(3.06mmol)的(3aR，5r，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐(步骤8.1.得到)和0.59mL(3.36mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在二氯甲烷和甲醇的2/1混合物(15ml)中的溶液中。在室温搅拌3小时后，加入1N氢氧化钠水溶液，且用二氯甲烷萃取该介质三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1然后98/2混合物洗脱。得到预期产物0.78g(79％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝325
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：6.90(s，1H)；5.25(s，2H)；4.60(d，1H)；4.40(dq，2H)；4.10(tq，1H)；3.50(m，2H)；3.30(m，2H)；2.55(m，2H)；2.00(m，2H)；1.35(m，5H)。
8.3.(3aR，5s，6aS)-5-(4-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异唑-5-基]甲基酯
将0.76g(2.34mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000254
唑-5-基]甲基酯(步骤8.2.得到)溶解于24ml甲苯中。加入0.737g(2.81mmol)的三苯基膦和0.527g(3.05mmol)的4-溴苯酚，然后将该介质冷却至0℃，接着缓慢加入0.49g(2.81mmol)的偶氮二甲酸二乙酯在3ml甲苯中的溶液。将该介质在室温搅拌14小时然后真空下浓缩。将所得残余物溶于1N氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，先后用二氯甲烷以及二氯甲烷和甲醇的99/1混合物洗脱。得到预期产物0.87g(61％)，其为蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝479
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.45(d，2H)；6.95(s，1H)；6.90(d，2H)；5.25(s，2H)；4.95(tq，1H)；4.35(dq，2H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；2.85(m，2H)；1.95(m，2H)；1.85(m，2H)；1.35(t，3H)。
8.4.(3aR，5s，6aS)-5-(4-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯
根据描述于实施例5步骤5.4中的操作完成该步骤。起始于5ml甲醇中的0.350g(0.73mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000262
唑-5-基]甲基酯(步骤8.3.得到)和5mL(35mmol)的7N氨的甲醇溶液，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和氨水的99/1/0.1至98/2/0.2混合物洗脱后，得到预期产物0.072g(59％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：132-134℃
LC-MS：M+H＝450
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.45(d，2H)；6.90(d，2H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；4.95(tq，1H)；3.55(m，2H)；3.20(m，2H)；2.85(m，2H)；2.22(m，2H)；1.85(m，2H)。
8.5.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000263
唑-5-基)甲基酯
惰性气氛下，将0.20g(0.44mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000264
唑-5-基)甲基酯(步骤8.4.得到)、0.074g(0.53mmol)的4-氟-苯基硼酸和0.434g(1.33mmol)的碳酸铯置于四氢呋喃和水的10/1混合物(11ml)中。加入0.036g(0.04mmol)的PdCl2dppf.CH2Cl2并将该介质在约75℃加热15小时。
冷却至室温后，将该介质溶于二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液中。将水相用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化，先后用二氯甲烷以及二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2混合物洗脱。得到预期产物0.14g(72％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：200-201℃
LC-MS：MH-＝464
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.65(t，2H)；7.55(d，2H)；7.25(t，2H)；7.00(d，2H)；6.80(s，1H)；5.25(s，2H)；5.00(m，1H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；2.85(m，2H)；2.05(m，2H)；1.90(m，2H)。
实施例9(化合物27)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000271
唑-5-基)甲基酯(外型)
9.1.(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000272
唑-5-基]甲基酯
根据描述于实施例8步骤8.3中的操作完成该步骤。起始于0.60g(1.85mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000273
唑-5-基]甲基酯(步骤8.2.得到)、0.39g(2.22mmol)的4-氯-1-萘酚、0.35g(2.03mmol)的偶氮二甲酸二乙酯和0.58g(2.22mmol)的三苯基膦，并经硅胶色谱先后用二氯甲烷以及二氯甲烷和甲醇的99/1混合物洗脱后，得到预期产物0.94g(54％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+(NH4+)＝502
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.25(d，1H)；8.10(d，1H)；7.70(t，1H)；7.65(t，1H)；7.60(d，1H)；6.95(d，1H)；6.95(s，1H)；5.30(s，2H)；5.20(tq，1H)；4.40(dq，2H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；2.90(m，2H)；2.15(m，2H)；1.95(m，2H)；1.35(t，3H)。
9.2.(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯
根据描述于实施例8步骤8.4中的操作完成该步骤。起始于0.40g(0.82mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000281
唑-5-基]甲基酯(步骤9.1.得到)和10mL(70mmol)的7M氨的甲醇溶液，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和氨水的99/1/0.1至98/2/0.2混合物洗脱后，得到固体形式的预期产物0.23g(61％)。
m.p.(℃)：185-187
LC-MS：M+H＝456
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.25(d，1H)；8.15(d，1H)；8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.70(t，1H)；7.65(t，1H)；7.60(d，1H)；6.95(d，1H)；6.80(s，1H)，5.25(s，2H)；5.20(m，1H)；3.60(m，2H)；3.25(m，2H)；2.95(m，2H)；2.15(m，2H)；1.95(m，2H)。
实施例10(化合物28)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129713820000282
唑-5-基]甲基酯(外型)
根据描述于实施例8步骤8.4中的操作完成该步骤。起始于0.40g(0.82mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000283
唑-5-基]甲基酯(步骤9.1.得到)和10mL(80mmol)的8M甲胺的乙醇溶液，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1混合物洗脱后，得到预期产物0.16g(55％)，其为白色粉末的形式。
m.p.(℃)：131-133℃
LC-MS：M+H＝470
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(s，1H)；8.25(d，1H)；8.15(d，1H)；7.75(t，1H)；7.65(t，1H)；7.60(d，1H)；6.95(d，1H)；6.82(s，1H)，5.25(s，2H)；5.20(m，1H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；2.95(m，2H)；2.80(d，3H)；2.15(m，2H)；1.95(m，2H)。
实施例11(化合物18)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
11.1.(3aR，5s，6aS)-5-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将0.20g(0.88mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(WO 2006/108059)、0.19g(1.10mmol)的3-溴苯酚、0.21g(1.06mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯和0.34g(1.09mmol)的树脂负载的三苯基膦(聚合物负载的三苯基膦，3.2mmol/g在聚苯乙烯上)溶解于3.5ml甲苯中。将该混合物在室温搅拌15小时。滤出树脂后，加入乙酸乙酯，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机相。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱。由此得到预期产物0.14g(42％)，其为油状物的形式。
11.2.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，将0.14g(0.37mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤11.1.得到)、0.08g(0.51mmol)的4-乙氧基苯基硼酸和0.04g(1.04mmol)的氯化锂置于乙醇、甲苯和水的1/1/0.4混合物(3.6ml)中。将0.46mL(0.92mmol)的2M碳酸钠水溶液和0.02g(0.02mmol)的Pd(PPh3)4加入该介质。在75℃加热15小时后，将该介质冷却至室温，然后溶于乙酸乙酯和水。将水相用乙酸乙酯萃取两次然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱。由此得到预期产物0.088g(57％)，其为蜡状物的形式。
11.3.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯
根据实施例1步骤1.2描述的操作进行该步骤。起始于0.08g(0.21mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤11.2.得到)和1.04ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000291
烷溶液，得到预期产物0.06g(96％)，其为油状物的形式。
11.4.(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于0.06g(0.20mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤11.3.得到)、0.04mL(0.22mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.05g(0.18mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(WO 2008/013834)，并经硅胶色谱用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱后，得到预期产物0.05g(69％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝465
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(d.1H)；7.75(d，1H)；7.60(d，2H)；7.35(t，1H)；7.15(d，1H)；7.05(s，1H)；7.00(d，2H)；6.85(d，1H)；5.35(s，2H)；5.10(m，1H)；4.10(q，2H)；3.55(m，2H)；3.30(m，2H)；2.90(m，2H)；2.10(m，2H)；1.90(m，2H)；1.40(t，3H)。
实施例12(化合物1)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
12.1.(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于1.02g(6.23mmol)的(3aR，5r，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐(根据实施例8的步骤8.1得到)、2.09g(7.85mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(WO 2008/013834)和3.25mL(18.66mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2然后97/3/0.3混合物洗脱后，得到预期产物0.34g(20％)，其为蜡状物的形式。
12.2.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯
根据描述于实施例11步骤11.1中的操作完成该步骤。起始于0.04g(0.16mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，3-噻唑-2-基甲基酯(步骤12.1.得到)、0.02g(0.19mmol)的4-氯-苯酚、0.04g(0.20mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯和0.08g(0.25mmol)的树脂负载的三苯基膦(聚合物负载的三苯基膦，3.2mmol/g在聚苯乙烯上)，并经硅胶色谱用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱后，得到固体形式的预期产物0.025g(41％)。
m.p.(℃)：75-77℃
LC-MS：M+H＝379
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.8(d，1H)；7.75(d，1H)；7.35(d，2H)；6.90(d，2H)；5.35(s，2H)；4.95(m，1H)；3.55(m，2H)；3.25(宽m，2H)；2.85(宽m，2H)；2.0(m，2H)；1.85(m，2H)。
实施例13(化合物29)
(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
13.1.(3aR，4R，6aS)-4-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，将1.00g(4.44mmol)的(3aR，6aS)-4-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于15ml无水四氢呋喃中；将该介质冷却至-78℃，然后滴加6.66mL(6.66mmol)的三仲丁基硼氢化锂(lithiumtri-sec-borohydride，L-Selectride)的1N四氢呋喃溶液。该介质经3小时伴随搅拌温热至室温，然后冷却至0℃，接着滴加35％过氧化氢水溶液直至放气停止。将该介质用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并减压下浓缩。得到预期产物0.826g(82％)，其为无色油状物的形式。
13.2.(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据描述于实施例11步骤11.1中的操作完成该步骤。起始于0.15g(0.66mmol)的(3aR，4R，6aS)-4-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤13.1.得到)、0.130g(0.73mmol)的4-氯-1-萘酚、0.160g(0.79mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯和0.206g(0.659mmol)的树脂负载的三苯基膦(聚合物负载的三苯基膦，3.2mmol/g在聚苯乙烯上)，并经硅胶色谱用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱后，得到预期产物0.077g(30％)。
13.3.(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯
根据实施例1步骤1.2描述的操作进行该步骤。起始于0.103g(0.27mmol)的(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤13.2.得到)和1.33ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000311
烷溶液，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的97/3/0.3然后96/4/0.4混合物洗脱后，得到预期产物0.068g(89％)，其为红色油状物的形式。
13.4.(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于0.059g(0.21mmol)的(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤13.3.得到)、0.04mL(0.25mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.066g(0.23mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(WO 2008/013834)，并经硅胶色谱用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱后，得到预期产物0.017g(19％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝429
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(s，1H)；8.25(d，1H)；8.15(d，1H)；7.75-7.60(m，4H)；7.00(d，1H)；5.20(s，2H)；4.90(s，1H)；3.70(m，1H)；3.60(m，1H)；3.30(m，2H)；2.90(m，2H)；2.20(m，2H)；1.90(m，1H)；1.55(m，1H)。
实施例14(化合物30)
(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(内型)
14.1.(3aR，4R，6aS)-4-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据实施例1步骤1.1描述的操作进行该步骤。起始于0.150g(0.66mmol)的(3aR，4R，6aS)-4-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤13.1.得到)、0.144g(0.82mmol)的1-溴-3-氟苯、0.024g(0.99mmol)的氢化钠和3mlN，N-二甲基甲酰胺，并经硅胶色谱得到预期产物0.083g(33％)，其为无色油状物的形式。
14.2.(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据描述于实施例11步骤11.2中的操作完成该步骤。起始于0.123g(0.324mmol)的(3aR，4R，6aS)-4-(3-溴苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤14.1.得到)、0.075g(0.45mmol)的4-乙氧基苯基硼酸、0.039g(0.91mmol)的氯化锂、0.40mL(0.80mmol)的2N碳酸钠水溶液和0.02g(0.02mmol)的Pd(PPh3)4，并经硅胶色谱得到预期产物0.105g(77％)，其为无色油状物的形式。
14.3.(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯
根据实施例1步骤1.2描述的操作进行该步骤。起始于0.105g(0.25mmol)的(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤14.2.得到)和1.24ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000331
烷溶液，并经硅胶色谱得到预期产物0.068g(84％)，其为油状物的形式。
14.4.(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于0.053g(0.19mmol)的(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤14.3.得到)、0.04mL(0.23mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.068g(0.21mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(WO 2008/013834)，并经硅胶色谱用环己烷和乙酸乙酯的95/5然后90/10混合物洗脱后，得到预期产物0.055g(63％)，其为油状物的形式。
LC-MS：M+H＝465
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(s，1H)；7.70(s，1H)；7.60(d，2H)；7.35(t，1H)；7.20(d，1H)；7.10(s，1H)；7.00(d，2H)；6.90(d，1H)；5.20(s，2H)；4.90(q，1H)；4.10(q，2H)；3.60(m，2H)；3.30(m，2H)；3.05(m，1H)；2.80(m，1H)；2.10(m，1H)；1.85(m，2H)；1.55(m，1H)；1.35(t，3H)。
实施例15(化合物40)
(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000332
唑-5-基)甲基酯(外型)
15.14-氟-2-苯并噻唑
将2.00g(10.14mmol)的4-氟-2-苯并噻唑甲酸溶解于甲苯和乙醇的等体积混合物(50ml)中。加入2.508g(13.19mmol)的对甲苯磺酸一水合物。回流14小时后，将该介质浓缩至干，且残余物溶于饱和碳酸钠水溶液。将水相萃取两次，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并减压下浓缩。得到预期产物1.5g(97％)，其为油状物的形式。
15.2.(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，将1g(6.53mmol)的4-氟-2-苯并噻唑(步骤15.1中得到)溶解于30ml四氢呋喃中。该介质冷却至-78℃，并滴加4.49mL(7.18mmol)的1.6M正丁基锂溶液。将该介质温热至0℃然后再次冷却至-78℃，接着加入1.618g(7.18mmol)的(3aR，6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯在5ml四氢呋喃中的溶液。伴随搅拌将该介质冷却至室温保持1小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。将该介质用二氯甲烷萃取三次，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥然后真空下浓缩。经硅胶色谱先后用二氯甲烷以及二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1混合物洗脱，并将所得固体在乙醚中重构后，得到预期产物1g(41％)，其为白色粉末的形式。
LC-MS：M+H＝379
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.95(d，1H)；7.45(m，1H)；7.35(t，1H)；6.45(s，1H)；3.55(t，2H)；3.35(m，2H)；3.00(m，2H)；2.45(m，2H)；2.00(d，2H)；1.45(s，9H)。
15.3(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
将0.50g(1.32mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于30ml二氯甲烷中。伴随搅拌将5.00mL(20.00mmol)的4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000341
烷溶液缓慢加入冷却至-5℃的该介质，然后伴随搅拌将该介质冷却至室温，保持14小时。将该介质减压下浓缩至干。所得残余物在乙醚中重构并过滤后，得到预期产物0.388g(93％)，其为棕色粉末的形式。
LC-MS：M+H＝279
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.95(d 1H)；7.45(m，1H)；7.35(t，1H)；3.45(t，2H)；3.25(m，2H)；3.15(m，2H)；2.45(m，2H)；2.15(d，2H)。
15.4.(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000351
唑-5-基)甲基酯
在密封管中，将0.380g(1.21mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐混悬于6ml 1，2-二氯乙烷中。加入0.408g(1.33mmol)的碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000352
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤4.2.得到)、0.074g(0.60mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和0.63mL(3.62mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并在室温搅拌该介质10分钟，接着伴随搅拌在70℃加热4小时。将该介质冷却至室温，并用二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液稀释。水相用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的99/1/0.1然后98/2/0.2混合物洗脱后，得到预期产物0.392g(72％)，其为白色粉末的形式。
m.p.(℃)：173-174℃
LC-MS：M+H＝447
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.90(d，1H)；7.85(s，1H)；7.40(t，1H)；7.35(t，1H)；6.80(s，1H)；6.45(s，1H)；5.25(s，2H)；3.65(m，2H)；3.45(d，2H)；3.00(m，2H)；2.50(m，2H)；2.00(d，2H)。
实施例16(化合物42)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}异
Figure BDA0000129713820000353
唑-5-基)甲基酯(外型)
16.1.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000354
唑-5-基]甲基酯
根据描述于实施例8步骤8.3中的操作完成该步骤。起始于0.70g(2.16mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000355
唑-5-基]甲基酯(步骤8.2.得到)、0.679g(2.59mmol)的三苯基膦、0.290g(2.59mmol)的4-氟苯酚和0.451g(2.59mmol)的偶氮二甲酸二乙酯，并经硅胶色谱先后用二氯甲烷以及二氯甲烷和甲醇的99/1混合物洗脱后，得到预期产物0.80g(88.6％)，其为棕色蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝419
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.90(t，2H)；6.70(m，3H)；5.15(s，2H)；4.75(tq，1H)；4.35(dq，2H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；2.85(m，2H)；2.10(m，2H)；1.70(m，2H)；1.35(t，3H)。
16.2.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}异
Figure BDA0000129713820000361
唑-5-基)甲基酯(盐酸盐1/1)
将0.40g(0.96mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129713820000362
唑-5-基]甲基酯和0.084g(0.96mmol)的N，N-二甲基乙二胺溶解于5ml甲醇中。将该介质在60℃加热4小时，然后将其冷却至室温并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的97/3/0.3然后95/5/0.5混合物洗脱。得到预期产物0.267g(60.7％)，其为油状物的形式，将其溶解于10ml二氯甲烷中。加入1ml 4N氯化氢的二
Figure BDA0000129713820000363
烷溶液，且将该介质搅拌1小时然后减压下浓缩。残余物在乙醚中重构、过滤并在真空下干燥后，得到相应的预期盐0.262g(90.9％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：146-148℃
LC-MS：M+H＝461
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：10.10(宽s，1H)；9.05(t，1H)；7.10(t，2H)；6.95(m，3H)；5.25(s，2H)；4.90(m，1H)；3.65(m，2H)；3.55(m，2H)；3.25(m，2H)；3.20(m，2H)；2.85(s，8H)；2.00(m，2H)；1.85(m，2H)。
实施例17(化合物34)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯(外型)
17.1.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)八氢环戊二烯并[c]吡咯
根据描述于实施例2步骤2.1中的操作完成该步骤。起始于5.0g(22.00mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(合成见：WO 2006/108059)、3.87g(26.40mmol)的4-氯-3-氟-苯酚、4.41g(25.30mmol)的偶氮二甲酸二乙酯、6.64g(25.30mmol)的三苯基膦和20ml 4N氯化氢的二烷溶液，得到预期产物4.86g(86.5％)，其为蜡状物的形式。
LC-MS：M+H＝256
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.25(t，1H)；6.65(m，2H)；4.85(tq，1H)；3.05-2.70(m，6H)；2.20(m，2H)；1.60(m，2H)。
17.2.(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000372
唑-5-基)甲基酯
根据实施例1步骤1.3描述的操作进行该步骤。起始于1.20g(4.69mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯(步骤17.1.得到)、1.73g(5.63mmol)的碳酸3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129713820000373
唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯(步骤4.2.得到)、0.287g(2.35mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和2.04mL(11.73mmol)的N，N-二异丙基乙基胺，并经硅胶色谱用二氯甲烷、甲醇和30％氨水的98/2/0.2混合物洗脱后，得到预期产物1.45g(73％)，其为白色粉末的形式。
熔点(℃)：100-102℃
LC-MS：M+H＝424
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.85(s，1H)；7.45(t，1H)；7.05(m，1H)；6.80(d，2H)；5.25(s，2H)；5.00(m，1H)；3.55(m，2H)；3.20(d，2H)；2.85(m，2H)；2.00(m，2H)；1.90(m，2H)。
下面的表1例示本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
在该表中：
所有化合物为游离碱的形式，除了实施例42的化合物为碱/盐比例为1/1的盐酸盐的形式；
表1
Figure BDA0000129713820000382
Figure BDA0000129713820000401
Figure BDA0000129713820000411
下面的表2给出了表1化合物的1H NMR分析、熔点(m.p.)和所测量的M+H质量(或例如对于化合物31，数值标星号时给出M-H质量，其M-H为464*)的结果。
表2
Figure BDA0000129713820000412
Figure BDA0000129713820000421
Figure BDA0000129713820000431
Figure BDA0000129713820000441
Figure BDA0000129713820000451
Figure BDA0000129713820000461
Figure BDA0000129713820000471
本发明的化合物经药理试验确证了其对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制作用。
试验方案1：抑制活性通过放射酶试验证明，该试验基于测定花生四烯酸乙醇胺(anandamide)[乙醇胺1-3H]经FAAH水解的产物(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，取小鼠大脑(去掉小脑)并在-80℃储存。使用
Figure BDA0000129713820000481
仪在反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH＝8，150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中通过将组织匀浆来临时制备膜匀浆液。酶反应在96孔多屏过滤板(Multiscreen filtration plates)中进行，终体积为70μL。经无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)补充的反应缓冲液用于酶反应以及该化合物和花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-3H]的稀释。连续向孔中加入含BSA的反应缓冲液(43μL/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(7μL/孔，含1％DMSO)和膜制品(10μL/孔，即每次试验200μg的组织)。该化合物在25℃与酶预培养20分钟后，通过加入用冷的花生四烯酸乙醇胺稀释的花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-3H](15-20Ci/mmol的具体活性)(10μL/孔，最终浓度10μM，每次试验0.01μCi)启动反应。在25℃培养20分钟后，通过加入在1.5M NaCl和0.5MHCl缓冲液中制备的5M活性炭溶液(50μl/孔)终止该酶反应。将该混合物搅拌10分钟，然后通过真空抽滤回收含乙醇胺[1-3H]的水相，并通过液体闪烁(liquid scintillation)对其进行计数。
试验方案2：抑制活性通过酶试验中的荧光技术证明，该技术基于测定花生四烯酰基(arachidonoyl)7-氨基-4-甲基香豆酰胺(AAMC)经FAAH水解的荧光产物(Analytical Biochemistry(2005)，343：143-151，J.of BiomolecularScreening(2006)，11(5)：519-527和J.of Neurosciences Methods(2007)，161：47-54)。因此，取小鼠大脑(去掉小脑)并在-80℃储存。通过使用仪在反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH＝8，150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中将组织匀浆，临时制备脑组织匀浆液。该酶反应在黑色聚苯乙烯384孔板中进行，终体积为50μL。经无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)补充的反应缓冲液用于酶反应、该化合物的稀释和AAMC的稀释。连续向孔中加入含BSA的反应缓冲液(25μL/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(5μL/孔，含1％DMSO)和膜制品(10μL/孔，即每次试验200μg的组织)。在25℃与酶预培养20分钟后，该反应通过每孔加入10μL底物(AAMC，最终浓度为10μM)启动。在37℃培养40分钟后，通过荧光计数(Envision板读数器)测量产生的氨基甲基香豆素(AMC)。
在试验方案1的条件下，本发明的最具活性的化合物具有0.001μM至1μM的IC50值(抑制50％的FAAH的对照酶活性的浓度)。例如3、7、12、23、28和34号化合物分别具有3.5nM、89nM、19nM、34nM、12nM和3.2nM的IC50值。
在试验方案2的条件下，本发明的最具活性的化合物具有0.001μM至1μM的IC50值(抑制50％的FAAH的对照酶活性的浓度)。例如44和45号化合物分别具有7.4nM和0.47nM的IC50值。
由此表明本发明的化合物对酶FAAH具有抑制活性。
在止痛试验中评价了本发明的化合物的体内活性。
因此，将PBQ(苯基苯醌，以2mg/kg溶于含5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中)腹膜内(i.p.)给药于体重为25至30g的雄性OF1小鼠导致腹部强直(stretching)，注射后5至15分钟的时间内平均扭转(torsion)或收缩(contraction)30次。在给药PBQ 60分钟或120分钟之前，将该测试化合物以0.5％混悬于吐温80中，通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给药。在这些条件下，在1和30mg/kg之间的剂量范围，本发明最有效的化合物使PBQ诱导的强直数量减少了35％至80％。
例如，表1的化合物24和35(在30mg/kg的口服剂量，在120分钟)减少了50％的PBQ诱导的强直次数，
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化多种脂肪酸酰胺和酯的内源性衍生物(例如N-花生四烯酰基乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺)、N-棕榈酰乙醇胺、N-油酰乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解。这些衍生物尤其通过与大麻素和辣椒素受体相互作用产生不同的药理学活性。
本发明的化合物阻断了这一降解途径并增加这些内源性物质的组织含量。在这一方面，它们可用于预防和治疗与通过酶FAAH代谢的内源性大麻素类和/或任何其他底物相关的病理。例如可提及下面的疾病和症状：
疼痛，尤其是神经源性的急性或慢性疼痛：偏头痛；神经性疼痛，包括与疱疹病毒、糖尿病和化学治疗相关的形式；与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛、所述炎性疾病为：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎(vascularitis)、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、过敏性肠综合征；急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心(特别是化疗后的恶心)、进食障碍(尤其是不同性质的厌食症和恶病质)；神经学和精神病学疾病：震颤、运动障碍、张力障碍、痉挛、强迫症和强迫行为、Tourette综合征(Tourette’s syndrome)、任何性质或来源的任何形式的抑郁和焦虑、心境障碍、精神病；急性和慢性神经变性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈症、与脑缺血、颅损伤和髓损伤相关的损害、癫痫；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，尤其是高血压、心律失常、动脉硬化、心脏病发作、心肌缺血；肾缺血；癌症：良性皮肤瘤、乳头状瘤和脑瘤、前列腺瘤、脑瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮癌、髓母细胞癌、神经母细胞瘤、胚胎源肿瘤(tumours of embryonicorigin)、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、脉络丛肿瘤(plexus tumour)、神经上皮瘤、松果体腺瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病(sarcomatoses)、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；免疫系统疾病、尤其是自身免疫性疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病、干燥综合征(
Figure BDA0000129713820000501
syndrome)、强直性脊柱炎、未分化脊椎炎、贝赫切特症(Behcet’sdisease)、溶血性自身免疫贫血、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、淀粉样变性、移植物排斥、影响浆细胞系(plasmacytic line)的疾病；变应性疾病：速发型或迟发型超敏反应、过敏性鼻炎或变应性结膜炎、接触性皮炎；寄生性、病毒性或细菌性感染疾病：艾滋病、脑膜炎；炎性疾病，尤其是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎(vascularitis)、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、过敏性肠综合征；骨质疏松；眼部疾病：眼高压、青光眼；肺病：呼吸途径疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、呼吸途径的慢性梗阻、肺气肿；胃肠疾病：过敏性肠综合征、肠道炎症、溃疡、腹泻；尿失禁和膀胱炎。
本发明的化合物(其为碱、药学上可接受的酸的加成盐、水合物或溶剂合物的形式)在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途，构成本发明的一个完整部分。
本发明的另一主题是含式(I)化合物(或式(I)化合物的酸加成盐、或者药学上可接受的水合物或溶剂合物)的药物。这些药物尤其在治疗上述病理中具有治疗用途。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物作为活性成分。这些药物化合物含有有效剂量的本发明的化合物，或所述化合物的药学上可接受的酸的加成盐、水合物或溶剂合物，以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药学形式和所需的给药形式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、鞘内、鼻内、经皮、肺部、眼部或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的有效成分(或其可能的酸加成盐、溶剂合物或水合物)可以以单位给药形式，以与标准药学赋形剂的混合物，给予人或动物用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂、咀嚼胶和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，吸入、皮下、肌内或静脉内给药形式，和直肠或阴道给药形式。对于局部给药，本发明化合物可以以霜剂、软膏剂或洗剂使用。
作为实例，以片剂形式的根据本发明的化合物单位给药形式可包含以下成分：
Figure BDA0000129713820000511
根据呈现形式，所述单位剂型使得每天给药的活性成分为每kg体重0.1至20mg。
可以存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的，这些剂量也是本发明的一部分。根据通常实践，适合各患者的剂量通过医生根据给药方式和所述患者的体重和反应而确定。
根据其另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐或其水合物或其溶剂合物。

Claims (18)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000129713810000011
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；
m、n、o和p彼此独立地代表0至3，并且m+o和n+p各自小于或等于4；
A表示共价键、氧原子、基团C1-6-亚烷基或基团-O-C1-6-亚烷基，其中氧原子表示的末端连接至基团R1且亚烷基表示的末端连接至双环的碳；
R1表示任选被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并
Figure FDA0000129713810000012
唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure FDA0000129713810000013
唑基、吲唑基和苯并三唑基的基团；
R6表示卤素原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的基团；基团R7可以被一个或多个可相同或不同的基团R6取代；基团R7可以被一个或多个可相同或不同的基团R6取代；
R3表示氢或氟原子、基团C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure FDA0000129713810000021
唑基、异
Figure FDA0000129713810000022
唑基、吡唑基，
Figure FDA0000129713810000023
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基的5-元杂环；
该杂环未被取代或被一个或多个选自卤素原子和基团C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8RR9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-的取代基取代；
R8、R9、R10和R11彼此独立地代表氢原子或基团C1-6-烷基，或者与其连接的原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂氧氮杂
Figure FDA0000129713810000025
和哌嗪环的环，该环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure FDA0000129713810000026
唑烷酮、
Figure FDA0000129713810000027
嗪酮或氧氮杂
Figure FDA0000129713810000028
酮环；在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；
其为碱的形式或酸加成盐的形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2表示氢原子或羟基；其为碱的形式或酸加成盐的形式。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于m、n、o和p具有值1，或者m和o具有值1、n具有值0且p具有值2；其为碱的形式或酸加成盐的形式。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其特征在于A表示共价键或氧原子；其为碱的形式或酸加成盐的形式。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其特征在于
R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示苯基、萘基、苯并噻唑基或异喹啉基；
R6表示卤素原子或基团C1-6-卤代烷基或基团C1-6-烷氧基；
R7表示可被一个或多个可相同或不同的基团R6取代的苯基；
其为碱的形式或酸加成盐的形式。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其特征在于R3表示氢原子；其为碱的形式或酸加成盐的形式。
7.权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其特征在于
R4表示选自噻唑基、噻二唑基、三唑基、
Figure FDA0000129713810000031
唑基和异唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个基团C1-6-烷基、CONR8R9或CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)取代；
R8、R9、R10和R11彼此独立地代表氢原子或基团C1-6-烷基；
其为碱的形式或酸加成盐的形式。
8.式(I)化合物，其选自：
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
(3aR，5r，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(内型)
(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
(3aR，5r，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(内型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，2，3-噻二唑-4-基甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸1，2，3-噻二唑-4-基甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000033
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129713810000034
唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000035
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)噻唑-2-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000041
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129713810000042
唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-2-基甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基
Figure FDA0000129713810000043
唑-2-基)甲基酯(外型)
(3aR，4S，6aS)-4-[(6-甲氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
(3aR，4R，6aS)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(内型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)噻唑-2-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000044
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129713810000045
唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)
Figure FDA0000129713810000046
唑-2-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000047
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，4S，6aS)-4-[(4-氯-1-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
(3aR，4R，6aS)-4-[(4’-乙氧基联苯-3-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸噻唑-4-基甲基酯(内型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000052
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129713810000053
唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-2-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000054
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000055
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氯-3-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129713810000056
唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(2，4-二氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000057
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(2，4-二氯苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129713810000058
唑-5-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(异喹啉-7-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000059
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(异喹啉-6-基氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5r，6aS)-5-(4-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA00001297138100000511
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(4-氨基甲酰基
Figure FDA00001297138100000512
唑-2-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}异
Figure FDA00001297138100000513
唑-5-基)甲基酯(外型)，及其盐酸盐
(3aR，5s，6aS)-5-[(7-乙氧基-2-萘基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸[4-(甲基氨基甲酰基)唑-2-基]甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000062
唑-5-基)甲基酯(外型)
(3aR，5s，6aS)-5-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-甲基氨基甲酰基异
Figure FDA0000129713810000063
唑-5-基)甲基酯(外型)。
9.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其包括：将通式(II)的胺
Figure FDA0000129713810000064
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，
在碱的存在下，在溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度与通式(III)的碳酸酯反应
Figure FDA0000129713810000065
其中Z表示氢原子或硝基，且R3和R4如权利要求1的通式(I)中所定义。
10.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其包括：将通式(Ia)化合物
Figure FDA0000129713810000066
其中R2、R3、R4、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义；且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基-的C1-6-亚烷基-部分，
或者利用Mitsunobu反应条件与通式R1OH(IV)的醇衍生物反应，其中R1如权利要求1的通式(I)中所定义；
或者利用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald O-芳基化或O-杂芳基化反应，与通式R1X(IVa)的卤代衍生物反应，其中R1如权利要求1的通式(I)中所定义，且X表示氟、氯、溴或碘原子。
11.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R1表示基团R5，其尤其是被C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型的基团R6取代，或被权利要求1的通式(I)中所定义的基团R7取代；该方法包括对通式(Ib)化合物进行使用过渡金属催化的如下偶合反应的步骤，
Figure FDA0000129713810000071
其中A、R2、R3、R4、R5，m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义且U1表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基，U1位于其中引入基团R6或R7所需要的位置：
-或通过Suzuki型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸，
-或根据Stille型反应，例如使用芳基或杂芳基三烷基亚锡衍生物，
-或通过Negishi型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基卤化物锌酸盐衍生物。
12.通式(Ia)化合物
Figure FDA0000129713810000072
其中R2、R3、R4、m、n、o和p如权利要求1所定义；且G表示通式(I)定义的基团A的一部分，即共价键或基团-O-C1-6-亚烷基的C1-6-亚烷基-部分。
13.通式(II)化合物，
Figure FDA0000129713810000073
其中R1、R2、m、n、o和p如权利要求1所定义，A表示氧原子或共价键，条件是当A表示共价键时，R1表示苯并噻唑基。
14.通式(IIe)化合物：
Figure FDA0000129713810000081
其中R1、R2、m、n、o和p如权利要求1所定义，A表示氧原子或共价键，条件是当A表示共价键时，R1表示苯并噻唑基。
15.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式，其用作药物。
16.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8中任一项的式(I)化合物和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，该化合物为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
17.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗其中涉及通过酶FAAH代谢的内源性大麻素类和/或任何其他底物的病理的药物中的用途，该化合物为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
18.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途：神经源性急性或慢性疼痛、与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛、急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经学和精神病学疾病、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统疾病、变应性疾病、寄生性、病毒性或细菌性感染性疾病、炎性疾病、骨质疏松、眼部疾病、肺病、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎，该化合物为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
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