CN105916843A - 八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂 - Google Patents

八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂 Download PDF

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Abstract

公开了选择性地负性调节包含NR1/NR2B亚单位的NMDA受体的化合物，包括所述化合物的药物组合物、和使用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂
优先权
本申请要求2013年9月26日提交的临时申请61/883,050的优先权。通过引用所述申请的全部公开内容都被并入本申请。
技术领域
本公开涉及选择性地负性调节NR1/NR2B受体活性的化合物。
背景技术
可以认为NMDA受体是人脑中的一种重要的信号传导机制。脑处理复杂的大量信息，从而使人因应变化，存储过去的信息并在当前的情况下分析这个信息，从而作出反应和计划未来。这些惊人地复杂的计算是通过对突触强度的连续调整以分子水平进行介导的，突触是神经细胞之间通讯的节点(估计在人脑中有大约60万亿个)。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，被用于80％的这些突触。NMDA受体是使用谷氨酸介导突触传递的三类受体之一。NMDA受体在调节突触强度(即，调节突触可塑性)方面起到关键作用。因此，NMDA受体是脑功能(特别是学习和记忆的认知功能)的分子核心。这些事实成为了用新药调节NMDA受体功能来治疗多种神经精神病学疾病和认知功能障碍的巨大的治疗应用的基础。
NMDA受体功能的分子基础逐渐得到充分了解。NMDA受体由四个蛋白质亚单位组成，包括两个NR1亚单位和两个NR2亚单位。衍生自单基因的NR1亚单位在脑中普遍表达并且是所有NMDA受体所共有的。然而，四个不同的NR2亚单位(即，NR2A-D)衍生自不同的基因，所述不同的基因是在脑的不同区域中且由特定区域内的不同神经元群差别表达的。此外，个体神经元可以表达不止一种NR2亚单位且由这种神经元表达的个体NMDA受体可以包含两个相同的NR2亚单位(例如，2个NR2B亚单位)或两个不同的亚单位(一个NR2A亚单位和一个NR2B亚单位)。因此，选择性地调节一种NR2亚单位活性的药物可以对表达两种目标亚单位的受体或对仅表达一种目标亚单位的受体进行所述的选择性调节。因此，需要新的疗法应对与NR1/NR2B受体有关的疾病。
发明概述
在一个方面，描述了式I的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C2-C4烷基：OH、D、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是任意碳至多连接有一个氧或氮；或
L1选自-CO-C1-C2亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C3亚烷基-、和价键，其中C1-C2亚烷基或C1-C3亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R10和R10’独立地选自H；O-C1-C5烷基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2 -2M2、-OC(O)烷基、-OC(O)O烷基、芳基、和杂芳基；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基；
条件是，R10和R10’的任意碳至多连接有一个氧；
M是单价金属阳离子；
或者R10和R10’可以与它们所连接的氮合起来形成杂环；
R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、-O-R10、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2 -2M2、-SH、-S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、-C1-C6卤代烷基、NH2、NHR10、-C1-C6羟基烷基、N(R10)(NR10’)、-NHS(O)2R10、-O-烷基芳基、-O-(CH2)n-C(O)-芳基、和NHCOR10；M是单价金属阳离子；或
R1为环烷基；
X选自H、卤素、OH、O-C1-C6烷基、O-支链烷基、C1-C5直链烷基和C1-C5支链烷基；
Y和Y’独立地为H、F、或甲基；
L2为-(CH2)n-或-(CHR11)n-、或价键；
每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-C(O)-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2为C3-C8环烷基；C3-C8杂环基、苯基、萘基、杂芳基、或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、和CON(R10)(R10’)；和
n为1、2、或3。
在另一个方面中，描述了式II的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C1-C5烷基：H、OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或
L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-CONH-、-CON(R10)-、和价键；
每个R10和R10’独立地选自H；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、OCO烷基、和OC(O)O烷基，其中M是单价金属阳离子；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基，条件是，任意碳至多连接有一个氧；或R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；
R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、N(R10)(NR10’)、和NHCOR10，其中M是单价金属阳离子；或
R1为环烷基；
Y和Y’独立地为H、F或甲基；
L2是价键、(CH2)n或(CHR11)n；
每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2为苯基、萘基、杂芳基或双环杂芳基，其每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NHR10、-S(O)2N(R10)(R10’)、-C(O)NH2、-C(O)NR10、和-C(O)N(R10)(R10’)；和
n为1、2、或3。
在另一个方面中，描述了式III的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C1-C5烷基：H、OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或
L1选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、和价键；
每个R10和R10’独立地选自H；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基、和OC(O)O烷基，其中M是单价金属阳离子；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基，条件是，任意碳至多连接有一个氧；或R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；
R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、O-R10、OPO3 -2M2,、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、N(R10)(NR10’)、和NHCOR10，其中M是单价金属阳离子；或
R1是直链或支链的C1-C6烷基或环烷基；
X选自H、卤素、OH、O-C1-C6烷基、O-支链烷基、C1-C5直链烷基和C1-C5支链烷基；
L2为-(CH2)n-或-(CHR11)n-、或价键；
每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2为苯基、萘基、杂芳基或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NHR10、-S(O)2N(R10)(R10’)、-C(O)NH2、-C(O)NHR10、和CON(R10)(R10’)；且
n为1、2、或3。
本公开进一步涉及选择性地调节包含NR2B亚单位的NMDA受体活性的化合物，所述的包含NR2B亚单位的NMDA受体包括包含两个NR2B亚单位的受体或包含一个NR2B亚单位与一个其它NR2亚单位的组合的受体(即，NR2A/NR2B、NR2B/NR2C、或NR2B/NR2D受体)。这种化合物可以提高或降低包含NR2B的NMDA受体的活性。本发明还涉及这种化合物的治疗学用途。还描述了包括至少一种所公开化合物的药物配制剂。
本文中还描述了通过对有需要的患者给予有效量的所公开化合物来治疗所述患者的易受用所公开化合物的疗法影响的疾病的方法。这种疾病包括但不限于神经病学的功能障碍例如帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和癫痫发作；情感障碍；抑郁症；双相性精神障碍；强迫症；和其它焦虑症。
本发明的化合物或药物组合物可用于治疗经历由脑发育异常引起的功能障碍的个体，包括但不限于罹患孤独症和孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder)、脆性X综合症、Rett综合征、Angelman综合症、结节性硬化症、唐氏综合症和其它形式的智力迟钝的那些个体。
本发明另外涉及包含有效量的所公开化合物和可药用载体的药物组合物。所述的组合物可用于治疗或预防疾病或障碍。本发明包括以可药用的前体药物、水合物、盐、立体异构体或其混合物提供的所公开化合物。
本发明还包括本申请中所述的化合物或药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗由NR1/NR2B受体介导的疾病。
本发明还包括本申请中所述的任何化合物或其可药用盐，用于治疗由NR1/NR2B受体介导的疾病。
发明详述
下面的描述中公开了本发明的细节。描述了说明性的方法和原料，不过可以使用与本文中所述的那些类似的或等价的方法和材料来进行本发明的实践或检验。可以从该描述以及从权利要求书显而易见到本发明的其它特点、目的和优点。在说明书和权利要求书中，单数形式也包括复数，除非上下文明确表明不是这样。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学名词具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物都通过引用全文并入本文。
定义
本公开中使用的“一个/种”表示一个/种或多个/种(即，至少一个/种)。例如，“一个/种要素”表示一个/种要素或多于一个/种要素。
除非另有说明，术语“和/或”在本公开是指“和”或“或”。
术语“任选地被取代的”理解为是指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不必需)键连其它取代基(例如，杂原子)。例如，任选地被取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(即，纯的烃)。或者，同样任选地被取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链的任一点处键连于卤素原子、羟基基团、或本文中所述的任何其它取代基。因此，术语“任选地被取代的”是指给定的化学部分有可能包含其它官能基团，但不必然具有任何另外的官能基团。
除非另有明确限定，术语“芳基”是指具有1到2个芳香环的环状芳烃基团，包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在包含两个芳香环(双环等)的情况中，所述的芳基的芳香环可以在单个点连接(例如，联苯基)，或者是稠合连接的(例如，萘基)。芳基可以在任何连接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如，被1到5个取代基取代。示例性的取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基、和S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身也可以任选地被取代。此外，在包含两个稠合环时，此处定义的芳基基团可具有与完全饱和环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括茚满基、茚基、四氢萘基、和四氢苯并轮烯基(tetrahydrobenzoannulenyl)。
除非另有具体限定，“杂芳基”是指具有5到10个环原子的单价的单环芳基，或者是多环芳基，包含一个或多个选自N、O、或S的环杂原子，其余的环原子是C。此处定义的杂芳基还表示其中杂原子选自N、O、或S的双环杂芳基基团。所述芳基任选地独立地被本文中所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基、及其衍生物。此外，在包含两个稠合环时，此处定义的芳基基团可具有与完全饱和环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、和二氢苯并氧杂环己烯基(dihydrobenzoxanyl)。
“C1-C3烷基”是指包含1-3个碳原子的直链或支链的饱和烃。C1-C3烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C5烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃。C1-C5烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
烷基通常是低级烷基，或C1-C6烷基。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。
此处定义的“亚烷基”是指通式-(CH2)n-的基团，其中n是1到6的整数。亚烷基基团的适当的实例包括亚甲基(methylenyl)、亚乙基、和亚丙基。
术语“卤代烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃链，其至少一个碳被卤素基团(如氟、氯、溴、碘)取代。此处定义的卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、三溴甲基、和1,1,1-三氟乙基。
术语“羟烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链的饱和烃链，其至少一个碳被羟基基团取代。
术语“-烷基芳基”是指连接于邻接的C1-C6烷基的芳基基团，其中的连接位于烷基末端。例如，基团如苄基、苯基乙基或均三甲苯基(mesitylenyl)。
“环烷基”是指包含3-18个碳原子的单环饱和碳环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、9sethio[2.2.2]辛基(9sethio[2.2.2]octanyl)、或9sethio[2.2.2]辛烯基(9sethio[2.2.2]octenyl)。
“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”单环包含碳和选自氧、氮或硫的杂原子，且其中环碳原子或杂原子不分享离域π电子(芳香性)；杂环基环包括但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己烯基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、二氮杂卓基、莨菪烷基、和高莨菪烷基。
“螺环”是指两个环通过单个原子连接的双环系统。所述环在大小、性质或相同性上可以不同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。
本发明还包括药物组合物，所述的药物组合物包含有效量的所公开化合物和可药用载体。代表性的“可药用盐”包括例如水溶性和水不溶性的盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、棒酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、10sethionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶酸盐(teoclate)、对甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、和戊酸盐。
术语“单价金属阳离子”是指带正电荷的元素(由于失去电子而具有比电子更多质子的原子)。金属阳离子的实例包括但不限于周期表的单价金属和准金属(metalloid)。这些金属阳离子包括单价的碱金属，如Li、K、Na、Rb或Cs，单价的过渡金属如Cu、Au、或Ag。
术语“立体异构体”是指具有相同的原子数目和类型且在那些原子之间具有相同键连接性、但是在三维结构上不同的一组化合物。术语“立体异构体”是指这组化合物的任一成员。
术语“非对映异构体”是指不能通过绕单键旋转而重叠的一组立体异构体。例如，顺式和反式的双键、双环系统上的内型取代和外型取代、以及包含具有不同相对构型的多个立体中心的化合物都被认为是非对映异构体。术语“非对映异构体”是指这组化合物的任一成员。在所提供的某些实施例中，合成路线可以制得单一的非对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些情况中，这些非对映异构体被分离，而在其它情况中，使用波线键表示该结构要素处的构型是可变的。
术语“对映异构体(复数)”是指彼此是不能重叠的镜像关系的一对立体异构体。术语“对映异构体(单数)”是指这对立体异构体的一个成员。“外消旋”是指一对对映异构体的1:1混合物。
术语“互变异构体(复数)”是指具有相同数目和类型的原子、但是在键连接性方面不同且处于彼此平衡状态的一组化合物。“互变异构体(单数)”是这组化合物中的一个成员。通常画出的是单个互变异构体，但是应该理解，这个单个结构意在代表了可能存在的所有可能的互变异构体。实例包括烯醇-酮互变异构。在画出的是酮的时候，应该理解，烯醇形式和酮形式二者都是本发明的一部分。
“受试者”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人类的灵长类动物如猴子、猩猩、狒狒或猕猴。
“有效量”在与化合物结合使用时是指对于治疗或预防本文中所述的受试者的疾病有效的量。
本公开中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂，是指一种材料、组合物或介质，例如液体或固体的填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其涉及将药物从受试者一个器官或身体部分携带或转运到另一个器官或身体部分。
关于受试者的术语“治疗”是指改善该受试者的病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善、或至少部分减轻所述病症。
本公开中使用的术语“病症”是指疾病、病况、或病障并且与术语疾病、病况、或病障可互换地使用，除非另有陈述。
本公开中使用的术语“给药”、“施用”或“给与”是指直接对受试者给与所公开的化合物或所公开化合物的可药用盐或组合物，或者是对受试者给与该化合物或该化合物的可药用盐或组合物的前体药物衍生物或类似物，所述的前体药物衍生物或类似物在受试者的体内可以形成等效量的活性化合物。
本公开中使用的术语“前体药物”是指这样的化合物，其在体内通过新陈代谢过程(例如，通过水解)可以转化为所公开化合物。此外，如本文中使用的，前体药物是这样的药物，其在身体内是无活性的，但是在从胃肠道吸收的过程中或者在吸收之后在身体内转化成为活性化合物。前体药物在身体内转化成活性化合物可以通过化学或者生物学(即，利用酶)方式进行。
化合物
在一个实施方案中，描述了式I的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R1、L1、Y、Y’、X、L2、和R2如上述在式I中所述。
在式I的化合物的一个实施方案中，R1为芳基或杂芳基，其各自被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、卤素、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
在式I的化合物的另一个实施方案中，其中R1为被一个选自以下的取代基取代的芳基：OH、卤素、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
在式I的化合物的另一个实施方案中，Y和Y’都是氢。
在式I的化合物的另一个实施方案中，L2是价键。
在式I的化合物的另一个实施方案中，n为1。
在式I的化合物的另一个实施方案中，n为2。
在式I的化合物的另一个实施方案中，R2为任选地被一个或多个卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)取代的苯基。
在式I的化合物的另一个实施方案中，R2为被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I的化合物的另一个实施方案中，L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的支链的C2-C4烷基：OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，L1的任意碳至多连接有一个氧或氮。
在式I的化合物的另一个实施方案中，L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的直链的C2-C4烷基：OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，L1的任意碳至多连接有一个氧或氮。
在本发明的另一个实施方案中，公开了式(Ia)的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体；
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CH；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H或CH3；
n为0、1、或2；
R为H、OH或R；且
R1为H或F。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，A、B、C、和D都是CH。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，X和Y形成羰基。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，X为CH且Y为OH。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R3为H。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R为H。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R为OH。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，n为0。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，n为1。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，n为2。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R1为H。
在式Ia化合物的另一个实施方案中，R1为F。
在本发明的另一个实施方案中，公开了式(Ib)的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CRx；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1、或2；
R为H、或CH3；且
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基。
在另一个实施方案中，公开了式(Ic)的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体；
其中：
A独立地为N或CRx；
U为O、S、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
V为O、S、N、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
每个W独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)m；
----是任选的双键，其允许E环是部分饱和的或完全饱和的；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1、或2；
每个m独立地为1、或2；
R为H、OH、或CH3；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基；且
Ry为H、或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，公开了式(Id)的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体；
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CRx；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1、或2；
R为F；且
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基。
在另一个方面中，公开了式(Ie)的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体；
其中：
A独立地为N或CRx；
U为O、S、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
V为O、S、N、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
每个W独立地选自O、S、C＝O、N、NRx或C(Rx)m；
----是任选的双键，其允许E环是部分饱和的或完全饱和的；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1或2；
每个m独立地为1、或2；
R为H、OH、或CH3；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基；且
Ry为H、或C1-6烷基。
在一个说明性实施方案中，式I的化合物是：
5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
5-(4-氰基苯基)-5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(4-甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(2-甲基苯基)-N-(4-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(2-甲基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N,5-双(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-(5-羟基-5-(邻甲苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N,5-二苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-[({5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(2-甲基苯基)-N-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N,5-双(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(4-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-苯基-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-({[5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺
N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-({[5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯；
5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氰基苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-N-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-苯基乙酮；
rac-2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-苯基乙烷-1-酮；
rac-2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
1-(3-氟苯基)-2-{5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}乙烷-1-酮；
1-(3-氟苯基)-2-[5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮；
rac-2-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-{5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-{5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮；
rac-2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮；
rac-2-(2-羟基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-(叔丁基)苯基)-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-{2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-{2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基]-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-氟苯基)-2-{2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基]-5-(4-氟苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-氟苯基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-苯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(2-甲基苯基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-(6-甲基吡啶-2-基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(2-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-叔丁基苯基)-2-(吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-叔丁基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-[5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-[5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-[1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基]-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-叔丁基苯基)-2-[1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)(4-羟基苯基)甲酮；
3-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
2-(3-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
N-(4-羟基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N,5-二苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-[({5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯；
N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-苯基-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
4-(1-羟基-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚；
rac-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇；
rac-1-(3-甲氧基苯基)-2-{5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}乙-1-醇；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(3-氯苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(3-氰基苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(对-甲苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(2-(三氟甲基)苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(2-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(间-甲苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
3-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)苯基)乙酰胺；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
1-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-酮；
N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)苯基)甲烷磺酰胺；
5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吲哚-2-酮；
6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
rac-N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺；
rac-N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯基)甲烷磺酰胺；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；
rac-5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吲哚-2-酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)乙烷-1-酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(4-氟苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-(2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙氧基)苯基)乙酮；
2-(2-氟-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)苯氧基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟苯酚；
rac-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(6-羟基吡啶-3-基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(4-甲基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-2-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-5-[(4-甲基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(2-甲基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-甲基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-2-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2-羟基乙基]-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡嗪-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(3-甲氧基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(3-甲氧基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-((3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟吡啶-3-醇；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇；
1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(3-甲氧基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-(3-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基嘧啶-2-基)乙烷-1-酮；
rac-2-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}嘧啶-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(环丙基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇-3-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(环丙基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(环丙基甲基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-(3aR,5R,6aS)-5-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇；
rac-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氯苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(5-羟基-5-(噻吩-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-(5-(2-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-2-(2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氯苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(吡啶-4-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(吡啶-4-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(2-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(吡啶-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2,4-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-氯苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
N-(6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
rac-N-(6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
2-(5-(2,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(3,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇
2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-5-(2,4-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2-氯苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2,3-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2,3-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2,3-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(3,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(3,4-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酮；
1-([1,1'-联苯]-3-基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-[5-羟基-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-苯基苯基)乙烷-1-酮；
1-[4-(3-氟苯基)苯基]-2-[5-羟基-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-[5-羟基-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-[4-(3-甲基苯基)苯基]乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)乙酮；
rac-(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
氘代的rac-(3aR,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)乙酰胺；
rac-N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(5-(2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(5-(2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)新戊酰胺；
rac-N-(5-(2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)新戊酰胺；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
(3aR,6aS)-5-苄基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
2-{5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
rac-6-(2-{5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-羟基乙基)吡啶-3-醇；
2-{5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-4-(2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-4-{2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}-2-氟苯酚；
rac-4-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}-2-氟苯酚；
2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮氟苯酚；
rac-4-{2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}苯酚；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-4-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}苯酚；
2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇；
2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
4-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
4-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟苯酚；
rac-2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基丙基)苯酚；
rac-2-(5-羟基-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-1-(4-羟基苯基)-2-[(5R)-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]丙-1-酮；
1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；或
1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-1-酮。
在另一个方面中，描述了式II的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中R1、L1、Y、Y’、L2、和R2如上述对于式II所述。
在另一个实施方案中，公开了式(IIa)的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体；
其中：
A独立地为N或CRx；
U为O、S、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
V为O、S、N、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
每个W独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)m；
----是任选的双键，其允许E环是部分饱和的或完全饱和的；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
每个m独立地为1、或2；
R为H、OH、或CH3；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基；和
Ry为H、或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，公开了式(IIb)的化合物：
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CRx；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；和
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基。
在式II的另一个实施方案中，L1是-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-CONH-、-CON(R10)-、或价键。
在式II的另一个实施方案中，L1是被OH取代的C1-C2烷基或C1-C2支链烷基。
在式II的另一个实施方案中，L1是-C(O)-C1-C3亚烷基-。
在式II的化合物的又一个实施方案中，L2是价键、(CH2)n或(CHR11)n且n为1。
在式II的另一个实施方案中，Y和Y’都是H。
在式II的另一个实施方案中，Y和Y’都是甲基。
在其它实施方案中，说明性的式II的化合物包括：
2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇；
2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；或
rac-4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟苯酚。
在另一个方面中，描述了式III的化合物：
及其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中R1、L1、X、L2、和R2如上述对于式III所述。
在另一个实施方案中，公开了式(IIIa)的化合物：
其中：
X为CH或C；
Y为OH或O；
本发明的其它实施方案涉及其中L1是被OH取代的直链或支链的C1-C5烷基的式III的化合物。
在式III的化合物的其它实施方案中，L1是-C(O)-C1-C3亚烷基-。
在式III的化合物的其它实施方案中，L1是-C(O)O-。
在式III的化合物的其它实施方案中，L2为(CH2)n或(CHR11)n和n为0。
在式III的化合物的又一个实施方案中，L2为(CH2)n或(CHR11)n和n为1。
在式III的化合物的其它实施方案中，L2为(CH2)n或(CHR11)n和n为2。
在式III的化合物的另一个实施方案中，R2为苯基。在式III的化合物的另一个实施方案中，R2为被OH、OR10、或CN取代的苯基。
在式III的化合物的另一个实施方案中，R1为C1-C6烷基或环烷基。
在式III的化合物的另一个实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在式III的化合物的另一个实施方案中，R1为被OH取代的芳基。
在式III的化合物的另一个实施方案中，R1为被OH取代的苯基。
在式III的化合物的另一个实施方案中，R1为被OH取代的杂芳基。
在本发明的其它实施方案中，适合的式III的化合物包括：
2-(6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；或
rac-6-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇。
在一个实施方案中，本公开包括其中任一氢原子可以被氘原子代替的式I、式II和式III化合物。
在另一个实施方案中，还描述了式I、式II、和式III的互变异构体。
所公开化合物的使用法
在一个实施方案中，本公开涉及选择性地调节包含NR2B亚单位的NMDA受体活性的化合物，所述的包含NR2B亚单位的NMDA受体包括包含两个NR2B亚单位的受体或包含一个NR2B亚单位与一个其它NR2亚单位的受体(即，NR2A/NR2B、NR2B/NR2C、或NR2B/NR2D受体)。本公开还涉及这种化合物的治疗学用途。
调节包含NR2B的NMDA受体活性的本发明化合物的一个治疗学用途是治疗罹患重症抑郁障碍(MDD、或抑郁症)的患者。抑郁症是心境噁劣、绝望、或无价值感的体验延长到显著地妨害生活质量和活动能力的程度。重症抑郁障碍现在通常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)(如氟西汀、舍曲林和更新的变体)来治疗，但是这些药物的有效性有限。另一个需要考虑的是，即使这些药物是有效的，但是作用的起效可能延迟4-6周或更多，期间患者处于增加的自杀风险中。因此，美国食品和药物管理局对所有的抗抑郁药附加了关于自杀风险的黑框警告。仍需要具有更大抗抑郁效力和更快起作用的新的药物。
本发明化合物的另一个治疗学用途是用于精神分裂症的治疗。精神分裂症是一种致衰弱的精神障碍，包括三个症状范畴：阳性症状(幻觉、错觉)、阴性症状(减退)、和认知症状(认知能力的泛化降低)。精神分裂症一般在成年早期发生，出现阳性症状；然而，在最初的症状发作之后妨碍患者重新开始正常活动的却是慢性认知缺陷，并引起终生失能。
在已知包含NR2B的NMDA受体在脑功能中的基本作用(参见上文)的情况下，调节包含NR2B的NMDA受体的活性的本发明化合物具有许多其它治疗学用途。除了精神分裂症，本发明的化合物还可以改善罹患认知缺陷的个体(包括但不限于罹患阿尔茨海默氏病的那些个体)的认知功能。这种化合物还可以用于创伤后应激综合症的治疗。本发明的化合物可用于治疗罹患神经病学上功能障碍的个体，包括但不限于罹患帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、和癫痫发作障碍的那些个体。除了抑郁症，本发明的化合物还可用于治疗罹患情感障碍的个体，包括但不限于罹患双相性精神障碍、强迫症和其它焦虑症的那些个体。本发明的化合物可用于治疗经历由脑发育异常引起的功能障碍的个体，包括但不限于罹患孤独症和孤独症谱系障碍、脆性X综合症、结节性硬化症、唐氏综合症和其它形式的智力迟钝的那些个体。这种化合物还可以用于治疗由中枢神经系统感染、暴露于毒性剂或其它外源化学物或天然存在的毒素所引起的脑功能异常。
所公开的化合物可以以有效量给药用于治疗或预防受试者的病症和/或预防其进展。
所公开化合物的给药可以通过用于治疗剂给药的任何方式完成。这些方式包括系统给药或局部给药，例如经口给药、经鼻给药、肠胃外给药、透皮给药、皮下给药、经阴道给药、颊部给药、经直肠给药或局部给药的方式。
根据预定的给药方式，所公开的组合物可以为固体、半固体或液体的剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时为单位剂量形式并符合常规的药学实践。同样也，它们也可以以静脉内(快速推注和输注)、腹膜内、皮下或肌肉内的剂型给药，所有的剂型都是药学领域技术人员公知的。
说明性的药物组合物是包括本发明化合物和可药用载体的片剂和胶囊，所述的可药用载体例如a)稀释剂，例如，净化水、甘油三酯油如氢化的或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油如EPA或DHA或它们的酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、糖精钠、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂还包括c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然的糖，如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和/或聚维酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、褐藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、风味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如吐温80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmulPG-12、captex 355、gelucire、维生素ETGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，例如环糊精、羟基丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体组合物，特别是可注射的组合物，可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将所公开化合物溶解于可药用溶剂中或与之混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液，所述的可药用溶剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等。可以使用蛋白质如白蛋白、乳糜微粒、或血清蛋白来使所公开化合物增溶化。
还可以将所公开化合物配制为栓剂，其可以从脂肪乳液或悬浮液制备，使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载体。
还可以将所公开化合物以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层囊泡。脂质体可以由包含胆甾醇、十八胺或磷脂酰胆碱在内的多种磷脂形成。在一些实施方案中，将脂质组分的膜用药物的水溶液水合，以形成包囊有药物的脂质层，如美国专利5,262,564中所述。
还可以通过使用结合有所公开化合物的单克隆抗体作为个体载体来递送所公开化合物。还可以将所公开化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚维酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)、或被棕榈酰基残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，可以将所公开化合物结合于一类用于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开化合物不是共价结合于聚合物，如多羧酸聚合物或聚丙烯酸类。
肠胃外可注射给药通常用于皮下或静脉内的注射和输注。注射剂可以制备为常规的形式，作为液体溶液或悬浮液或适合于在注射之前溶于液体的固体形式。
组合物可以分别根据常规的混合、造粒或包衣方法来制备，且本发明的药物组合物可以包含以重量或体积计约0.1％到约99％、约5％到约90％、或约1％到约20％的所公开化合物。
根据多种因素选择采用所公开化合物的给药方案，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；所治疗的病况的严重程度；给药途径；患者的肾功能或肝功能；和所采用的具体的所公开化合物。作为本领域技术人员的医师或兽医可以容易地确定并处方用以预防、对抗或阻抑该病症进展所需的药物的有效量。
根据治疗病症的需要，在用于实现所述效果时，所公开化合物的有效剂量可以为约0.5mg到约5000mg的所公开化合物，用于体内或体外使用的组合物可以包含约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg的所公开化合物，或者可以是剂量列表中一个量和另一个量之间的量。在一个实施方案中，组合物为可以刻痕的片剂形式。
实施例
通过以下实施例和合成反应路线进一步解释和说明本公开，不应该将所述的实施例和合成反应路线看作是将本公开的范围或主旨局限于此处所述的特定过程。应该理解，提供实施例用于举例说明某些实施方案，且并非意在籍此限制本公开的范围。还应该理解，本领域技术人员可以想到采取多种其它实施方案、修饰及其等价物，而不脱离本公开的主旨和/或权利要求的范围。
在许多实施例和中间体中，在所给出的分子中存在有导致非手性的内消旋化合物的对称面。然而，在所描述的基团之间有相对的立体化学。例如，2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮具有指明了绝对构型指定的核结构。这种命名法用于描述苄基基团相对于桥头氢的相对构型。在这一实例中，苄基取代基相对于所示的双环系统的较大的吡咯烷环处于外型(exo)。应该理解，如果可以存在有多种立体异构体，其全部被包括在本发明范围内。如果任何取代基还包含立构中心，则该化合物变为手性，我们使用标记“rac”来表示这些实施例的外消旋混合物的合成。应该理解，可以从这种混合物分离出单一的对映异构体，且都被包括在本发明范围内。
实施例1--制备5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺：
反应路线1
步骤-1：制备烯丙基氨基甲酸苄酯
在室温下，向搅拌的K2CO3(121g,2.0eq,876.4mmol)在乙酸乙酯(600mL)和水(600mL)中的悬浮液加入丙-2-烯-1-胺(20.0g,350.5mmol)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃将氯甲酸苄酯(71.76g,420.6mmol)滴加入到上述的反应混合物中。使反应混合物冷却到室温并搅拌16小时。在反应完成后(通过TLC监控)，有机层用碳酸氢钠溶液(200mL x 2)、水(200mL x 2)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物烯丙基氨基甲酸苄酯(65g,97％收率)，为无色液体。计算值(M+H)：192.09；实测值(M+1):192.2
步骤-2：制备烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯
在0℃，向搅拌的氢化钠(95％)(19.57g,815.8mmol)在无水四氢呋喃(800mL)中的悬浮液缓慢加入烯丙基氨基甲酸苄酯(78g,177.0mmol)，使反应混合物回温到室温并搅拌30分钟。在30分钟之后，将反应混合物冷却到0℃，向反应混合物缓慢加入丙炔溴溶液(80wt％，在甲苯中)(159mL,0.62mmol)，使其回温到室温并搅拌3小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取(500mL x 3)。合并的有机层用水(200mL x 2)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(8％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯(74g,79％收率)，为黄色液体。计算值(M+H)：230.11；实测值(M+1):230.2
步骤-3：制备5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在0℃，向搅拌的烯丙基(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸苄酯(40g,174.4mmol)在水和二甲氧基乙烷(65mL:400mL)的混合物中的溶液加入八羰基二钴[用己烷润湿(己烷1-10％),≥90％(Co)](72g,191.9mmol)。使反应混合物缓慢回温到室温，加热到100℃并搅拌3小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应混合物浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(33g,73％收率)，为棕色固体。计算值(M+H)：260.12；实测值(M+H)：260.2。
步骤-4：制备5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在N2下，于-78℃向搅拌的溴苯(6.0g,38.21mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液缓慢加入sec-BuLi(1.3M，在己烷中)(43.5mL,57.32mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后使其回温到-40℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-78℃，在-78℃滴加5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(6.9g,26.75mmol)的无水四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌1小时并在2小时内逐渐回温到室温。在反应完成之后(通过TLC监控)，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取(250mL x 3)。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.95g,33％收率)，为浅黄色固体。计算值(M+H)：338.17；实测值[(M+H)-H2O]:320.2。
步骤-5：制备5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在N2气氛下，向搅拌的5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(7.2g,0.02mmol)的乙醇(100mL)溶液加入10％Pd/C(1.4g)。使用气球进行氢化反应并搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物滤过硅藻土垫层，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(4.0g(粗品),97％收率)，为浅黄色液体。计算值(M+H)：204.13；实测值(M+H)：204.0：
步骤-6：制备5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
在0℃，向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.05g,0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入二异丙基乙基胺(0.08mL,0.49mmol)和1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.04g,0.27mmol)，使反应混合物回温到室温并搅拌8小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷萃取(25mL x 2)。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(0.056g,69％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：353.18；实测值(M+H)：353.4。
实施例2--制备(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯：
反应路线2
步骤-1：制备2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚
在0℃，将氢化铝锂(197g,5.19mol)粉末加入到四氢呋喃(6500mL)并搅拌30分钟。然后在2小时过程中将3a,4,7,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(314g,2.077mol)的四氢呋喃(700mL)溶液缓慢滴加到上述的悬浮液。然后使反应物料回温到室温并在60℃搅拌16小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应物料冷却到0℃并用水(200mL)淬灭，随后添加15％的氢氧化钾水溶液。将得到的悬浮液过滤通过硅藻土并将硅藻土垫层用二氯甲烷(2000mL)充分洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到标题化合物2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚(270g，粗品)，为浅褐色的液体，其不经进一步纯化用于下一步骤。计算值M+H：124.10；实测值M+H：124.12。
步骤-2：制备1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-异吲哚-2-甲酸苄酯
在惰性气氛下，在0℃向搅拌的2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-异吲哚(270g,2.19mol)在无水二氯甲烷(5.5升)中的溶液加入三乙胺(607mL,4.35mol)和氯甲酸苄酯(311.6mL,2.19mol)。使反应物料回温到室温并搅拌16小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应物料用二氯甲烷(2000mL)稀释，随后加入水(5000mL)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用100-200目硅胶和5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-异吲哚-2-甲酸苄酯(303g,53.7％)，为浅褐色的色液体。计算值M+H：258.14；实测值M+H：258.18。
步骤-3：制备2,2'-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸：
在0℃，向搅拌的1,3,3a,4,7,7a-六氢-2H-异吲哚-2-甲酸苄酯(303g,1.177mol)的戊烷(1200mL)溶液加入高锰酸钾(558g,3.53mol)和溴化四丁基铵(56.9g,0.177mol)的水(7500mL)溶液并使反应混合物回温到室温。将得到的悬浮液在室温搅拌2小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应物料过滤通过硅藻土垫层，并将垫层用水(4000mL)洗涤。合并的滤液用乙酸乙酯(2000mL)洗涤并分离有机层。水层用1M盐酸酸化到pH＝1并用乙酸乙酯萃取(10000mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗制的标题化合物2,2'-(1-((苄基氧基)羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸(313g，粗品)，为带黄色的半固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。计算值M+H：322.33；实测值M+H：322.20。
步骤-4:制备(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在惰性气氛下，向搅拌的2,2'-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸(313g,0.975mol)的乙酸酐(1700mL)溶液加入乙酸钠(79.9g,0.975mol)并将得到的悬浮液在120℃搅拌3小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应物料冷却到室温，过滤并用乙酸乙酯(1000mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，使用100-200目硅胶和30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(180g,71.2％收率)，为白色固体。计算值M+H：260.12；实测值M+H：260.30。
实施例3--制备5-(邻甲苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线3
步骤-1：制备5-羟基-5-(邻甲苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在N2下，在-78℃向搅拌的1-溴-2-甲基苯(6.0g,35.08mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液缓慢加入tert-BuLi(1.2M，在己烷中,32mL,47.36mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后使其回温到-40℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-78℃，在-78℃滴加5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(6.3g,24.55mmol)的无水四氢呋喃的溶液，在-78℃搅拌1小时并在2小时内逐渐回温到室温。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取(250mL x 2)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物5-羟基-5-(邻甲苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(4.2g,49％收率)，为无色的半固体。计算值(M+H)：352.18；实测值[(M+H)-H2O]:334.2。
步骤-2：制备5-(邻甲苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在N2气氛下，向搅拌的5-羟基-5-(邻甲苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(7.5g,21.10mmol)的乙醇(100mL)溶液加入10％Pd/C(1.4g)。使用气球进行氢化反应并搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将混合物过滤通过硅藻土垫层，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物5-(邻甲苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(4.0g(粗品),85％收率)，为浅黄色液体。计算值(M+H)：218.15；实测值(M+H)：218.2：
实施例4--制备5-(3-甲氧基苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线4
步骤-1：制备5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在-78℃及N2下，向搅拌的1-溴-3-甲氧基苯(10.0g,53.46mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液缓慢加入tert-BuLi(1.5M，在己烷中，50mL,74.80mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后使其回温到-40℃并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到-78℃，在-78℃滴加5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(10.39g,40.10mmol)的无水四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌1小时并在2小时内逐渐回温到室温。在反应完成之后(通过TLC监控)，混合物用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取(250mL x 3)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3.3g,22.41％收率)，为无色的半固体。计算值(M+H)：368.18；实测值(M+H)：368.2。
步骤-2：制备5-(3-甲氧基苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在N2气氛下，向搅拌的5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3.3g,367.43mmol)的乙醇(50mL)溶液加入10％Pd/C(0.7g)。使用气球进行氢化反应并搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物过滤通过硅藻土垫层，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物5-(3-甲氧基苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(2.0g，粗品)，为白色固体。计算值(M+H)：234.14；实测值(M+H)：234.0。
实施例5--制备5-(4-(叔丁基)苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线5
步骤-1：制备5-(4-(叔丁基)苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在N2气氛下，在-78℃向搅拌的1-溴-4-(叔丁基)苯(10.0g,46.92mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液缓慢加入sec-BuLi(1.2M，在己烷中，47mL,56.3mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后使其回温到-40℃并搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却到-78℃，在-78℃滴加5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(12.15g,46.92mmol)的无水四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌1小时并在2小时内逐渐回温到室温。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(250mL x 3)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物5-(4-(叔丁基)苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(5.05g,27％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：394.23；实测值[(M+H)-H2O]:376.3。
步骤-2：制备5-(4-(叔丁基)苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在N2气氛下，向搅拌的5-(4-(叔丁基)苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(5.05g,12.8mmol)的乙醇(500mL)溶液加入10％Pd/C(1.0g)。使用气球进行氢化反应并搅拌6小时。在反应完成之后，混合物过滤通过硅藻土垫层，用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物5-(4-(叔丁基)苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(3.2g(粗品),97％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：260.19；实测值(M+H)：260.3。
表1：通过上述方法制备以下化合物。
实施例6--制备4-(5-羟基-5-(邻甲苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
反应路线6
向5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.040g,0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入4-异氰酸酯基苯甲酸甲酯(0.04g,0.22mmol)和三乙胺(0.036mL)并将得到的悬浮液在室温搅拌18小时。在反应完成后(通过TLC监控)，反应混合物用水(2mL)稀释，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化(柱：XSelect CSH C-18Prep(19x250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，梯度T/％B：0/30,0.5/30,15/90,21/90,21.5/30,26/30)。
表2:通过上述方法制备以下化合物。
实施例7--制备rac-2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线7
步骤-1:2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-苯基乙酮
在室温，向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.1g,0.46mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(0.13g,0.98mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(0.1g,0.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水(15mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用冷水(25mL x 2)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-苯基乙酮(0.11g,73％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：322.17；实测值(M+H)：322.2。
步骤-2：制备rac-2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在室温下，向搅拌的2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-苯基乙酮(0.05g,0.16mmol)的乙醇(15mL)溶液加入硼氢化钠(0.059g,1.55mmol)并搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，减压除去溶剂。残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(25mL x 3)。合并的有机层用水(10mL x 2)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.02g,40％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：324.19；实测值(M+H)：324.4。
表3:通过上述方法制备以下化合物。
实施例8--制备rac-5-(4-(叔丁基)苯基)-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线8
向5-(4-(叔丁基)苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.040g,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入2-(2,4-二氯苯基)氧杂环丙烷(0.031g,0.17mmol)和三乙胺(0.041mL,0.295mmol)并将得到的溶液在室温搅拌18小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用水(2mL)稀释并用二氯甲烷(5mL x 2)萃取，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品-5-(4-(叔丁基)苯基)-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇，将其通过制备型HPLC纯化(方法：柱：XSelect CSH C-18Prep(19x250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，T/％B：0.0/30,0.5/30,15.0/90,21.0/90,21.5/30,26.0/30)。
表5：通过上述方法制备以下化合物。
实施例9--制备5-苯基-2-(吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线9
向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.15g,0.74mmol)的甲苯(10ml)溶液加入2-溴吡啶(0.11g,0.74mmol)。反应混合物用氩气吹扫20分钟。然后在氩气气氛下加入Pd(OAc)2(0.015g,0.074mmol)和RuPhos(0.034g,0.074mmol)，随后加入叔丁醇钠。将反应混合物加热到100℃并搅拌2小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，使反应混合物冷却到室温，过滤通过硅藻土垫层并用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯，有机层用水(15mL x 2)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品化合物，其通过硅胶柱色谱纯化(4％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物5-苯基-2-(吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.12g,92％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：281.36；实测值(M+H)：281.2。
表6：通过上述方法制备以下化合物。
实施例10--制备rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线10
步骤-1：制备2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
在室温向搅拌的2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(1.0g,6.67mmol)的乙酸(2.5mL)溶液加入吡啶鎓三溴化物(2.3g,7.33mmol)并搅拌3小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水(100mL)稀释并搅拌30分钟，使产物沉淀。将固体过滤，用水充分洗涤，干燥，得到标题化合物2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(1.0g,66％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化进行下一步骤。计算值(M+H)：228.98；实测值(M+2H):231.0。
步骤-2：制备rac--2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
在室温向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.15g,0.74mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(0.13g,2.22mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.18g,0.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用冷水(15mL x3)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(4％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物5-(4-(叔丁基)苯基)-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.02g,7％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：352.18；实测值(M+H)：352.2。
步骤-3：制备rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在室温向硼氢化锂(0.043g,1.99mmol),在四氢呋喃(10mL)中的混合物加入2-(5-羟基-5-苯基八氢戊搭烯-2-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.07g,0.12mmol)并搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，混合物用冰水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50ml x 3)，合并的有机层用水(15mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(4％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.015g,21％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：354.20；实测值(M+H)：354.3。
表7：通过上述方法制备以下化合物。
实施例11--制备2-(3-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线11
步骤-1：制备3-氯丙酸苯酯
将苯酚(5g,53.1mmol)和3-氯丙酰氯(8.09g,63.7mmol)的混合物加入到圆底烧瓶中。将得到的混合物加热到100℃并搅拌16小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，使反应混合物冷却到室温，倾倒到冰水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机层用1M氢氧化钠溶液(100mL x 2)、水(50mL x 2)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品化合物，其通过硅胶柱色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物3-氯丙酸苯酯(2.5g,25％收率)，为无色的液体。1H NMR(400MHz,CdCl3)δ7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝10.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤-2：制备3-氯-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
将3-氯丙酸苯酯(1.0g,5.41mmol)和三氟甲烷磺酸(2.4g,27.0mmol)的混合物加入到圆底烧瓶中并搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用20％碳酸氢钠溶液(20mL x 3)、水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物3-氯-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.53g,53％收率)，为白色固体。计算值(M-H):183.03；实测值(M-H):183.1。
步骤-3：制备3-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
在室温向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.2g,0.98mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(0.34g,2.46mmol)和3-氯-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.19g,1.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水稀释(25mL)并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用冷水(15mL x 3)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物3-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.15g,44％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：352.18；实测值(M+H)：352.3。
步骤-4：制备2-(3-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
向搅拌的硼氢化锂(0.061g,2.85mmol)在四氢呋喃(10mL)中的浆料加入3-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.1g,0.28mmol)在室温并搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，混合物用冰水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50ml x 3)，合并的有机层用洗涤水(10mL x 2)、盐水(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(8％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物2-(3-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.052g,74％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：354.20；实测值(M+H)：354.5。
实施例12--制备2N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
反应路线12
步骤-1：制备5-苯基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在氩气气氛下，在0℃向搅拌的5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.0g,5.93mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入三氟乙酸(2.26mL,29.64mmol)和三乙基硅烷(5ml,29.64mmol)。使反应混合物回到室温并搅拌12小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品化合物，其通过硅胶柱色谱纯化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物5-苯基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.82g,96％收率)，为浅黄色液体。计算值(M+H)：320.16；实测值(M+H)：320.2。
步骤-2：制备5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯
在N2气氛下，向搅拌的5-苯基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.8g,0.56mmol)的乙醇(20mL)溶液加入10％Pd/C(0.5g)。使用气球进行氢化反应并在室温搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，混合物过滤通过硅藻土垫层并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯(1.0g(粗品),95％收率)，为无色的液体。计算值(M+H)：188.14；实测值(M+H)：188.2：
步骤-3：制备N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
在0℃向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.1g,0.53mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入二异丙基乙基胺(0.22mL,1.60mmol)和1-异氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.087g,0.59mmol)。使反应混合物回温到室温并搅拌8小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，柱纯化的产物通过制备型TLC再次纯化，得到标题化合物N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(0.1g,58％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：337.18；实测值(M+H)：337.2。
表8：通过上述方法制备以下化合物。
实施例13--制备rac-4-(1-羟基-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚
反应路线13
步骤-1:1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮
在室温向搅拌的5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.3g,1.60mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(0.44g,3.20mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.34g,1.60mmol)并将反应混合物搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水稀释(25mL)并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用冷水(25ml x 3)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.3g,63％收率)，为浅黄色固体。计算值(M+H)：322.27；实测值(M+H)：322.2。
步骤-2:rac-4-(1-羟基-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚
在室温向搅拌的1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.1g,0.31mmol)的乙醇溶液加入硼氢化钠(0.058g,1.55mmol)并搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，真空除去溶剂并将残余物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(25mL x 3)。合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物4-(1-羟基-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(0.054g,50％收率)，为灰白色的固体。计算值(M+H)：324.19；实测值(M+H)：324.3。
实施例14--制备rac-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
反应路线14
向5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.040g,0.21mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)氧杂环丙烷(0.044g,0.24mmol)和三乙胺(0.041mL,0.3mmol)并将得到的溶液在室温搅拌18小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用水(2mL)稀释并用二氯甲烷萃取(5mL x 2)，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇，将其通过制备型HPLC纯化(柱：XSelect CSH C-18Prep(19X250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，梯度T/％B：0/30,0.5/30,15/90,21/90,21.5/30,26/30)。
表9：通过上述方法制备以下化合物。
实施例15--制备(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(3-氯苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
反应路线15
在0℃，向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.05g,0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三乙胺(0.97mL,0.69mmol)和1-氯-3-异氰酸酯基苯(0.038g,0.25mmol)。使反应混合物回温到室温并搅拌8小时。在反应完成后(通过TLC监控)，反应混合物用50％碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(3-氯苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(0.056g,62％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：371.14；实测值(M+H)：371.2。
表10:通过上述方法制备以下化合物。
实施例16--制备rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线16
步骤1：制备2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
在室温向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.3g,1.38mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(0.572g,4.14mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.326g,1.51mmol)并搅拌6小时。在反应完成后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机层用冷水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.1g,20％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：352.18；实测值M+H：352.3。
步骤2：制备rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在室温向搅拌的2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.080g,0.23mmol)的乙醇(20mL)溶液加入硼氢化钠(0.043g,1.14mmol)并搅拌2小时。在反应完成后(通过TLC监控)，将反应混合物真空浓缩，将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并的有机层用水(10mL x 3)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.020g,25％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：354.20；实测值M+H：354.3。
实施例17--制备2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮
反应路线17
步骤1：制备5-羟基吡啶甲酰氯
在0℃，向5-羟基吡啶甲酸(1.0g,7.18mmol)在二氯甲烷(70mL)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的悬浮液缓慢加入草酰氯(1.25mL,14.37mmol)，使得到的悬浮液回温到室温并回流16小时。使混合物冷却到室温并真空干燥，得到标题化合物5-羟基吡啶甲酰氯(1.1g，粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：制备2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮
在0℃，向5-羟基吡啶甲酰氯(1.1g,7.18mmol，粗品)在二氯甲烷:四氢呋喃混合物(1:1,50mL)中的悬浮液缓慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(9.5mL,19.04mmol,2M，在己烷中)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃并加入氢溴酸水溶液(47％,3mL,19.04mmol)。使反应混合物回到室温并搅拌2小时。过滤所形成的固体，用二氯甲烷、乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物2-溴-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮(0.6g，粗品)，为浅棕色的固体。计算值M+H：215.96；实测值M+H：216.0。
实施例18--制备2-溴-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮
反应路线18
步骤1：制备4-乙酰基苯甲酸甲酯
向4-乙酰基苯甲酸(10g,60.91mmol)的甲醇(60mL)溶液加入硫酸(10mL)。将反应混合物加热到60℃持续4小时。在反应完成后(通过TLC监控)，将溶液浓缩，残余物溶解于乙酸乙酯(600mL)并用饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含10％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物4-乙酰基苯甲酸甲酯(9g,82％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.061(s,4H),3.877(s,3H),2.165(s,3H)。
步骤2：制备1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮
在0℃在氮气气氛下，将氢化二异丁基铝(5.26mL,0.926mmol,25％，在甲苯中)溶液加入到N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.82g,8.418mmol)在乙醚/四氢呋喃混合物(1:1,200mL)中的悬浮液。将混合物搅拌1小时，使温度缓慢回到室温。将该溶液加入0℃的4-乙酰基苯甲酸甲酯(1.5g,8.418mmol)的乙醚(200mL)溶液中并在室温搅拌2小时。然后在0℃加入在乙醚中的甲基溴化镁(10mL)并在室温搅拌1小时。加入另外的在乙醚中的甲基溴化镁(18mL,84.18mmol)并将反应混合物在室温搅拌3.5小时。将反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含14％乙酸乙酯的己烷，得到标题的1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮(0.4g,26％收率)，为无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.884-7.863(d,J＝8.4Hz,2H),7.593-7.572(d,J＝8.4Hz,2H),5.133(s,1H)。2.538(s,3H),1.421(s,6H)。
步骤3：制备2-溴-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮
向1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮(0.4g,2.24mmol)的乙酸(5mL)溶液加入吡啶鎓三溴化物(0.78g,2.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶液浓缩，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含15％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物2-溴-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮(0.05g,8.6％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.934-7.913(d,J＝8.4Hz,2H),7.619-7.559(d,J＝24Hz,2H),5.222(s,1H),4.873(s,2H),1.424(s,6H)。
实施例19--制备1-溴-3-(4-羟基苯基)丙-2-酮：
反应路线19
在氮气气氛下，在0℃向搅拌的2-(4-羟基苯基)乙酸(1.5g,9.86mmol)在二氯甲烷(75mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)的混合物中的溶液加入草酰氯(2.11mL,24.65mmol)并在室温搅拌3小时。将反应混合物真空蒸发，得到固体，将其溶解于四氢呋喃:二氯甲烷的混合物中(150mL,1:1)。然后在0℃加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(67.1mL,49.3mmol)并在室温搅拌1小时。在0℃加入48％溴化氢水溶液并将反应混合物在室温搅拌2小时。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含20％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物1-溴-3-(4-羟基苯基)丙-2-酮(0.549g，粗品)，为浅褐色的色固体。粗品不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例20--制备2-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮
反应路线20
在0℃向1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(2.0g,12.98mmol)在含33％溴化氢的乙酸(200mL)中的悬浮液加入溴(0.53mL,10.389mmol)在20mL的33％溴化氢于乙酸中的溶液并在相同的温度搅拌3小时。反应混合物用冰水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含3％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物2-溴-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(1.5g,49.66％收率)，为白色固体。计算值M+H：232.95；实测值M+H：233.0。
实施例21--制备2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮
反应路线21
步骤-1：制备6-氯吡啶甲酰氯
在0℃向6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(1.0g,7.18mmol)在二氯甲烷(150mL)和催化量的DMF(0.5mL)中的悬浮液缓慢加入草酰氯(1.25mL,14.37mmol)，使得到的悬浮液回温到室温并回流16小时。使混合物冷却到室温并真空除去挥发物，得到6-氯吡啶甲酰氯(粗品)，其不经纯化用于随后步骤。
步骤-2：制备2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮
在0℃向6-氯吡啶甲酰氯(1.0g，粗品)在二氯甲烷:四氢呋喃混合物(30mL,1:1)中的悬浮液缓慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷中，9.5mL,25.38mmol)。使混合物缓慢回温到室温并搅拌2小时。将溶液冷却到0℃并缓慢加入氢溴酸水溶液(47％，在水中，3mL,19.04mmol)。使反应混合物回温到室温并搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用20％碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用含15％乙酸乙酯的己烷，得到标题混合物2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(0.98g,65％收率)，为白色固体。计算值M+H：233.92；实测值M+H：234.1。
实施例22--制备6-(2-溴乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮
反应路线22
步骤-1：制备6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3(2H)-酮
将6-氯哒嗪-3(2H)-酮(0.5g,3.83mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.42mL,4.21mmol)在甲苯(30mL)中的溶液用氩气吹扫5分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(0.22g,0.19mmol)并将反应混合物加热到100℃，保持18小时。将溶液过滤通过硅藻土并将滤液浓缩，得到标题化合物6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3(2H)-酮(0.63g，粗品)，为浅褐色的胶状物。计算值(M+H)：167.07；实测值(M+1):167.3。
步骤-2：制备6-(2-溴乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮
向6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3(2H)-酮(0.63g,3.79mmol)在四氢呋喃:水混合物(20ml:4mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(1.0g,5.69mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物6-(2-溴乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮(0.41g,50％收率)，为浅褐色的色固体。计算值(M+H)：216.95；实测值(M+1):217.1。
实施例23--制备2-溴-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮
反应路线23
步骤1：制备1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮
将1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酮(0.1g,0.53mmol)在47％氢溴酸(3mL)中的溶液加热到100℃，保持30小时。将反应混合物冷却到室温，用水(30mL)稀释并用二氯甲烷萃取(50mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含20％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮(0.08g,86％收率)，为白色固体。计算值M-H:171.03；实测值M-H:171.1。
步骤2：制备2-溴-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮
向1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮(0.08g,0.465mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加入吡啶鎓三溴化物(0.163g,0.511mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶液浓缩，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含80％二氯甲烷的己烷，得到标题化合物2-溴-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮(0.07g,60％收率)，为白色固体。计算值M+H：250.94；实测值M+H：251.0。
实施例24--制备1-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)-2-溴乙酮
反应路线24
步骤1：制备2-(苄基氧基)-5-溴吡嗪
向5-溴吡嗪-2-醇(0.5g,2.857mmol)的甲苯(20mL)溶液加入碳酸银(1.574g,5.714mmol)并在室温搅拌5分钟。然后滴加苄基溴(0.47ml,3.428mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将悬浮液过滤通过硅藻土，滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含3％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物2-(苄基氧基)-5-溴吡嗪(0.3g,40％收率)，为白色固体。计算值M+H：264.99；实测值M+H：265.0。
步骤2：制备2-(苄基氧基)-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪
向2-(苄基氧基)-5-溴吡嗪(0.3g,1.13mmol)的甲苯(15mL)溶液加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.382g,1.131mmol)并用氩气吹扫20分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.065g,0.056mmol)并将反应混合物在100℃搅拌18小时。将悬浮液过滤通过硅藻土并将滤液浓缩，得到标题化合物2-(苄基氧基)-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.3g，粗品)，为浅褐色的胶状物。粗品不经进一步纯化直接用于下一步骤。计算值M+H：257.12；实测值M+H：257.1。
步骤3：制备1-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)-2-溴乙酮
在0℃向2-(苄基氧基)-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.3g,1.17mmol)在四氢呋喃:水混合物(7.5mL:2.5mL)中的溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.312g,1.755mmol))并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将溶液用水(30mL)稀释并用乙醚萃取(80mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含2.7％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物1-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)-2-溴乙酮(0.12g,33％收率)，为白色固体。计算值M+H：307；实测值M+H：307.0。
实施例25--制备1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-溴乙酮
反应路线25
步骤-1：制备N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺
向1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(0.5g,3.1mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.3g,3.1mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物加入HBTU(1.4g,3.7mmol)、三乙胺(0.94g,9.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用冰冷水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗品，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含5％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺(0.61g,95％)，为浅黄色的胶状物。计算值(M+H)：207.2；实测值(M+1):207.1。
步骤-2：制备1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)乙酮
在0℃向N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺(0.6g,2.91mmol)在四氢呋喃(5mL):乙醚(20mL)的混合物中的溶液加入在乙醚中的3M甲基溴化镁(1.45mL,4.36mmol)并将在氮气气氛下反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。然后合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含5％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)乙酮(0.251g,53.5％)，为灰白色固体。计算值(M+H)：162.16；实测值(M+1):162.1。
步骤-3：制备1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-溴乙酮
将1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)乙酮(0.15g,0.93mmol)和含33％溴化氢的乙酸(10mL)的混合物冷却到0℃。在0℃加入溴(0.05mL,0.93mmol)在5mL的含33％溴化氢的乙酸中的溶液并将反应混合物在0℃搅拌3小时。将溶液用冰冷水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含2％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物1-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-2-溴乙酮(0.075g,33％)，为灰白色固体。计算值(M+H)：239.97；实测值(M+1):240.0。
实施例26--制备(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基八氢环戊二烯并[c]吡咯
反应路线26
步骤1：制备(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在0℃，将氢化钠(0.273g,60％,6.82mmol)加入到(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.2g,3.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将悬浮液冷却到0℃，加入碘甲烷(0.425mL,6.82mmol)并在室温搅拌3小时。反应混合物用冰水(25mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL x2)。合并的有机提取液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。粗物质通过combiflash提纯器纯化，使用含15％乙酸乙酯的己烷，得到(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯，为黄色液体(1.0g,80％收率)。
计算值M+H：366.2；实测值M+H：366.2。
步骤2：制备(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基八氢环戊二烯并[c]吡咯
向(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.0g,2.73mmol)的乙醇(25mL)溶液加入10％Pd/C(0.1g,50％湿重)。将反应混合物脱气并在氢气球压力下氢化2小时。反应混合物过滤通过硅藻土并将滤液蒸发，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.6g，粗品)为黄色胶状物。计算值M+H：232.16；实测值M+H：232.2。
实施例27--制备2-溴-1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮
反应路线27
步骤-1：制备N,6-二甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
向6-甲氧基吡啶甲酸(2.0g,13.06mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.42g,14.58mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物加入HBTU(6.6g,17.5mmol)、三乙胺(6mL,43.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用冰冷水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含5％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物N,6-二甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(1.2g,42％)，为灰白色固体。计算值(M+H)：197.2；实测值(M+1):197.1。
步骤-2：制备1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
在0℃向N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.4g,7.14mmol)在四氢呋喃(5mL):乙醚(100mL)的混合物中的溶液加入在乙醚中的3M甲基溴化镁(4.75mL,4.27mmol)并将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌16小时。将溶液用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含12％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.825g,77.1％)，为灰白色固体。计算值(M+H)：152.16；实测值(M+1):152.1。
步骤-3：制备1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮
将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.65g,4.30mmol)在含33％溴化氢的乙酸(20mL)中的溶液加热到125℃，保持2小时。反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮(0.66g,77.8％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.078(s,1H),8.172(d,1H,J＝2Hz),7.817(dd,1H,J＝9.6Hz,J＝2.8Hz),6.335(d,1H,J＝10Hz),2.368(s,3H)。
步骤-4：制备2-溴-1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮
将1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮(0.2g,1.46mmol)在含33％溴化氢的乙酸(15mL)中的溶液在0℃冷却，滴加溴(0.075mL,1.46mmol)在5mL的含33％溴化氢的乙酸中的溶液并在0℃搅拌4小时。反应混合物用冰冷水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含3％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物2-溴-1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮(0.175g,55.6％)，为灰白色固体。计算值(M+H)：217.03；实测值(M+1):217.9。
实施例28--制备2-溴-1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮
反应路线28
步骤1：制备5-氯吡嗪-2-甲酸
向5-羟基吡嗪-2-甲酸(10g,71.42mmol)的二氯亚砜(100mL)溶液加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)并将反应混合物在80℃搅拌16小时。将二氯亚砜蒸馏掉，残余物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取(600mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品与乙醚一起研磨，得到标题化合物5-氯吡嗪-2-甲酸(10.53g,93％收率)，为棕色固体。计算值M+H：158.99；实测值M+H：159.0。
步骤2：制备5-甲氧基吡嗪-2-甲酸
向5-氯吡嗪-2-甲酸(7g,44.15mmol)的甲醇(55mL)溶液加入浓硫酸(0.4mL)并在65℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温并用甲醇(15mL)稀释。然后加入甲醇钠的甲醇(8.58g,158.94mmol,35mL)溶液并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将在30ml水中的氢氧化钠(2.825g,70.643mmol)加入到反应混合物中，随后加入40mL水。然后将反应混合物加热到40℃，保持1小时并浓缩以除去甲醇。残余物用水稀释，用38％盐酸(pH2-3)酸化并用乙酸乙酯萃取(600mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(6.43g,94％收率)，为橙色固体。计算值M+H：155.04；实测值M+H：155.1。
步骤3：制备N,5-二甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
在0℃向5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(7.1g,46.09mmol)和三乙胺(19.27,138.28mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(13.48g,69.141mmol)和1-羟基苯并三唑(7.472g,55.312mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(13.488g,138.284mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。溶液用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含16％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物N,5-二甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(4.93g,54％)，为白色固体。计算值M+H：198.08；实测值M+H：198.1
步骤4：制备1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酮：
在0℃向N,5-二甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(4.93g,25.01mmol)在四氢呋喃(25mL)和乙醚(100ml)中的溶液滴加含3M甲基溴化镁的乙醚(12.49ml,37.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，用饱和的氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(300mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酮(3.61g,94％收率)，为黄色固体。计算值M+H：153.06；实测值M+H：153.1
步骤5：制备1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮
将1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙酮(0.1g,0.65mmol)和甲硫醇钠(0.184g,2.628mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物加热到100℃，保持2小时。将反应混合物冷却到室温，用水(15mL)稀释，用1.5M盐酸酸化(pH2-3)并用乙酸乙酯萃取(60mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮(0.085g,94％)，为浅褐色的色固体。计算值M+H：139.04；实测值M+H：139.1。
步骤6：制备2-溴-1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮
向1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮(0.7g,5.06mmol)的乙酸(30mL)溶液加入吡啶鎓三溴化物(1.782g,5.574mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时并浓缩。残余物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(150ml x 3)。
合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用含2％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物2-溴-1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮(0.25g,22％收率)，为黄色固体。计算值M+H：216.95；实测值M+H：216.9。
实施例29--制备2-溴-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮：
反应路线29
步骤-1：制备6-溴-2-氟吡啶-3-醇
在0℃向2-氟吡啶-3-醇(1g,8.842mmol)和乙酸钠(0.72g,8.842mmol)的乙酸(10mL)溶液加入溴(0.23mL,8.842mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将溶液倾倒到冰中使用2N氢氧化钠溶液调节pH到6到并用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物6-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.5g,30％收率)，为无色的液体。计算值(M+H)：193；实测值(M+1):193.9
步骤-2：制备6-溴-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶
向6-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.5g,2.604mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入三乙胺(0.54mL,3.906mmol)并将反应混合物冷却到0℃。滴加三异丙基氯硅烷(0.73mL,3.385mmol)并将溶液在室温搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(50ml x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物6-溴-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(0.8g,87％收率)，为无色的液体。计算值(M+H)：348.07；实测值(M+1):348.1。
步骤-3：制备6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶
将6-溴-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(0.4g,1.148mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.43mL,1.263mmol)在甲苯中的溶液用氩气吹扫10分钟。加入四(三苯膦)钯(0)并将反应混合物加热到100℃，保持18小时。将溶液过滤通过硅藻土并将滤液浓缩，得到标题化合物6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(0.36g，粗品)，为浅褐色的胶状物。计算值(M+H)：340.5；实测值(M+1):340.2。
步骤-4：制备2-溴-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮
向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(8.46g,24.93mmol)在四氢呋喃:水(280ml,3:1)混合物中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(300ml x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物2-溴-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮(5.5g,95％收率)，为浅褐色的胶状物。计算值(M+H)：235.02；实测值(M+1):235.9。
实施例30--制备2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮
反应路线30
步骤-1：制备2-氯-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)嘧啶
向2-氯嘧啶-5-醇(1.0g,7.67mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入三乙胺(2.15mL,15.34mmol)并将反应混合物冷却到0℃。滴加三异丙基氯硅烷(2.46mL,11.50mmol)并将溶液在室温搅拌2小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(100ml x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化，使用含5％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物2-氯-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)嘧啶(1.9g,86％收率)，为无色的液体。计算值(M+H)：287.13；实测值(M+1):287.1。
步骤-2：制备2-(1-乙氧基乙烯基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)嘧啶
将2-氯-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)嘧啶(0.45g,1.56mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.62mL,1.72mmol)的甲苯溶液用氩气吹扫10分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(0.09g,0.078mmol)并将反应混合物加热到100℃，保持18小时。将溶液过滤通过硅藻土并将滤液浓缩，得到标题化合物2-(1-乙氧基乙烯基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)嘧啶(0.36g，粗品)，为浅褐色的胶状物。计算值(M+H)：323.21；实测值(M+1):323.3
步骤-3：制备2-溴-1-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酮
向2-(1-乙氧基乙烯基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)嘧啶(0.5g,1.55mmol)在四氢呋喃:水(10ml,3:1)混合物中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.41g,2.32mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30ml x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化，使用含6％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物2-溴-1-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酮(0.18g)，为浅褐色的固体。计算值(M+H)：216.95；实测值(M+1):217.1。
实施例31--制备(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
反应路线31
向活化的镁屑(0.598g,24.7mmol)在无水乙醚(25mL)中的悬浮液加入2-氟苄基溴(4.3g,23.0mmol)和1,2-二溴乙烷(4滴)。将得到的混合物在室温搅拌直到所有的镁屑进入溶液。在0℃向上述的混合物加入(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.0g,3.8mmol)的乙醚(5mL)溶液并将得到的悬浮液在室温搅拌20分钟。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mLx 3)，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空干燥，得到粗物质，将其通过柱色谱法纯化，使用100-200目硅胶，使用含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.800g,57％收率)，为白色固体。计算值M+H：370.17；实测值M+H：370.33。
实施例32--制备(3aR,5r,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
反应路线32
步骤-1：制备(2's,3aR,6aS)-四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯
在室温向(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.0g,7.7mmol)和三甲基锍碘化物(2.6g,13.1mmol)在二甲亚砜(22mL)中的溶液滴加叔丁醇钾(1.37g,12.3mmol)的二甲亚砜(26mL)溶液并将得到的混合物在室温搅拌16小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应混合物倾倒到冰-冷水(200mL)中并用乙醚萃取(150mL x3)。合并的乙醚层用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(2's,3aR,6aS)-四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯(2.1g,77％收率)，为浅棕色的油状物，其不经纯化用于下一步骤。计算值M+H：274.14；实测值M+H：274.18。
步骤-2：制备(3aR,5r,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在-10℃向碘化亚铜(0.695g,3.6mmol)在四氢呋喃(35mL)中的悬浮液加入环己基溴化镁(4.5mL,2M，在四氢呋喃中)并将得到的悬浮液在相同温度搅拌10分钟。然后通过注射器向混合物加入含(2's,3aR,6aS)-四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯(1g,3.6mmol)的四氢呋喃(10mL)并将得到的溶液在0℃搅拌1小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用饱和的氯化铵溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的乙酸乙酯层用盐水(100mL)洗涤，用干硫酸钠燥并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用含25％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到标题混合物(3aR,5r,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.900g,69％)，为浅黄色的油状物。计算值M+H：358.23；
实测值M+H：358.0。
实施例33--制备(3aR,5r,6aS)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线33
步骤-1：制备(3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(噻吩-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在-78℃向2-溴噻吩(0.567g,3.5mmol)在无水THF(20mL.)中的溶液加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，1.4mL,3.5mmol)(缓慢滴加)并将得到的溶液在-78℃搅拌20分钟。然后加入三氟化硼乙醚络合物(0.30mL,2.9mmol)。在5分钟之后，加入(3aR,5S,6aS)-四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯(0.800g,2.9mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液并在-78℃搅拌15分钟。然后将反应混合物用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，用盐水(100mL)x洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质，将其通过柱色谱法纯化，使用100-200目硅胶，使用含20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到标题混合物(3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(噻吩-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.125g,12％)，为灰白色固体。计算值M+H：358.14；实测值M+H：358.24。
步骤2：制备5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在0℃向5-羟基-5-(噻吩-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.34g,0.952mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入三乙基硼氢化锂(4.7mL,4.76mmol)并将反应混合物室温搅拌2小时。将溶液用饱和的氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.18g,85.71％收率)，为无色液体。计算值M+H：224.1；实测值M+H：224.2。
实施例34--制备(3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(吡啶-4-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
反应路线34
在-78℃将正丁基锂(3.86mL,5.79mmol,1.5M，在己烷中)逐滴加入到4-甲基吡啶(0.27g,2.89mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中并将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到-78℃并加入(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.5g,1.93mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将溶液在相同温度搅拌一小时，回温到室温，用饱和的氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机萃取液用水(35mL)、盐水(35mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。粗物质用combiflash提纯器纯化，使用含3％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(吡啶-4-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.3g,44％收率)，为无色的胶状物。计算值M+H：353.23；实测值M+H：353.2。
实施例35--制备(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
反应路线35
在-78℃将正丁基锂(2.57mL,3.86mmol,1.5M，在己烷中)逐滴加入到3-溴-2-氟吡啶(0.5g,2.89mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中并将反应混合物在相同的温度搅拌30分钟。然后加入(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.5g,1.93mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，在相同温度搅拌一小时，回温到室温并搅拌15小时。然后反应混合物用饱和的氯化铵溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。粗物质通过combiflash提纯器纯化，使用含60％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.2g,30％收率)，为黄色胶状物。计算值M+H：357.39；实测值M+H：357.2。
实施例36--制备N-(6-(2-溴乙酰基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
反应路线36
步骤1：制备N-(6-氰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向5-氨基吡啶甲腈(0.5g,4.19mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液加入吡啶(1.0mL,12.57mmol)并将溶液冷却到0℃。滴加甲磺酰氯(0.32mL,4.19mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用1.5M盐酸(30mL)和盐水溶液(40mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过combiflash柱色谱法纯化，使用含30％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物N-(6-氰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.18g,21％收率)，为浅褐色的色固体。计算值M+H：198.03；实测值M+H：198
步骤2:制备N-(6-乙酰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向冷却到0℃的N-(6-氰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.5g,2.537mmol)在四氢呋喃:乙醚混合物(20ml,1:3)中的溶液加入3M甲基溴化镁/乙醚(4.22ml,12.688mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。溶液用饱和的氯化铵溶液淬灭并用萃取乙酸乙酯(300mL x 3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，使用含40％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物N-(6-乙酰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.4g,73％收率)，为黄色固体。计算值M+H：215.04；实测值M+H：215.0
步骤3：制备N-(6-(2-溴乙酰基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
在0℃向N-(6-乙酰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(1.5g,7.008mmol)在含33％氢溴酸的乙酸(50mL)中的溶液滴加溶解在含33％氢溴酸的乙酸(20mL)中的溴(0.35mL,7.008mmol)并将反应混合物室温搅拌7小时。反应混合物用乙醚稀释，分离所形成的固体，溶解于二氯甲烷中并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，使用含30％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物N-(6-(2-溴乙酰基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.51g,25％收率)，为黄色固体。计算值M+H：292.95；实测值M+H：292.9。
表11：使用通过如上所述的方法制备的中间体，通过上述方法制备以下化合物。
实施例37--制备2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮
反应路线37
向2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-溴苯基)乙酮(0.100g,0.24mmol)和(4-羟基苯基)硼酸(0.040g,0.029mmol)在二氧杂环己烷:水(3:1,8mL)中的溶液加入碳酸钾(0.099g,0.72mmol)并将得到的混合物用氮气脱气5分钟。向上述的混合物加入与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.008g,0.012mmol)并在微波辐射下将得到的悬浮液加热到100℃，保持30分钟。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应混合物冷却到室温并用水(10mL)稀释。溶液用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，合并的有机层用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗物质，其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮(5)(0.008g,8％)，为灰白色固体。计算值M+H：428.21；实测值M+H：428.12。
表12：使用通过如上所述的方法制备的中间体，通过上述方法制备以下化合物。
实施例38--制备rac-(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线38
在氮气气氛下，在0℃向2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.2g,0.57mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入在乙醚中的3M甲基溴化镁(0.94mL,2.84mmol)并将反应混合物在室温搅拌5小时。溶液用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含15％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.025g,11.9％)，为浅褐色的色固体。计算值(M+H)：368.48；实测值(M+1):368.3。
实施例39--制备氘代的rac-(3aR,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线39
在室温向搅拌的2-((3aR,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.05g,0.142mmol)的乙醇(10mL)溶液加入硼氘化钠(0.059g,1.42mmol)并搅拌10小时。在反应完成后(通过TLC监控)，将反应混合物真空浓缩。残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机层用水(10mL x 2)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品产物，将其与乙醚:戊烷(1:1)混合物一起研磨，得到标题化合物氘代的(3aR,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.010g,20％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：355.21；实测值M+H：355.5
实施例40--制备N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)乙酰胺
反应路线40
向2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(0.1g,0.268mmol)在甲苯(2mL)和叔丁醇(2mL)混合物中的溶液加入碳酸钾(0.11g,0.806mmol)，随后加入乙酰胺(0.024g,0.403mmol)。反应混合物用氮气吹扫10分钟。最后加入4,5-双(二苯膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.031g,0.053mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.025g,0.026)。将反应混合物在CEM微波中加热到100℃，保持1小时。溶液用水(100mL)稀释并用二氯甲烷萃取(100mL x 2)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用含80％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.045g,21.43％收率)，为浅黄色的固体。计算值M+H：394.48；实测值M+H：394.2
表-13：通过上述方法制备以下化合物。
实施例41--制备rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线41
向(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.040g,0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入2-(2,4-二氯苯基)氧杂环丙烷(0.044g,0.21mmol)和三乙胺(0.041mL,0.29mmol)并将得到的溶液在室温搅拌18小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用水(2mL)稀释。有机层用二氯甲烷萃取(5mL x 2)，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇，将其通过制备性HPLC纯化(柱：XSelect CSH C-18Prep(19X250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，梯度T/％B：0/30,0.5/30,15/90,21/90,21.5/30,26/30)。
表-14:通过上述方法制备以下化合物。
实施例42--制备5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线42
步骤1：制备(3aR,6aS)-3'-苯基四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯
在室温向搅拌的(3aR,6aS,Z)-5-亚苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.2g,0.60mmol)的二氯甲烷溶液(通过如下所述方法制备)加入间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(0.41g,2.40mmol)并搅拌4小时。在反应完成后(通过TLC监控)，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。乙酸乙酯层用50％碳酸氢钠溶液(15mL x 2)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，将其通过制备性HPLC纯化(柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相：正己烷:乙醇(80:20)，流速：1.0mL/min)分离为两种异构体，得到标题化合物(3aR,6aS)-3'-苯基四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯(0.1g，主要的异构体，保留时间6.93，灰白色半固体)和0.065g的次要异构体，保留时间10.29，灰白色半固体)。计算值M+H：350.17；实测值M+H：350.2。
步骤-2：制备(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在室温向(3aR,6aS)-苄基3'-苯基四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]吡咯-5,2'-氧杂环丙烷]-2(3H)-甲酸苄酯(得自前述步骤的主要异构体,保留时间6.93)(0.2g,0.57mmol)的乙醇(10mL)溶液加入10％Pd/C(0.05g)。反应混合物使用气球进行氢化并搅拌3小时。在反应完成后(通过TLC监控)，混合物过滤通过硅藻土并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.12g(粗品),97％收率)，为灰白色的液体。计算值M+H：218.15；实测值M+H：218.2。
步骤-3：制备2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
在室温向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.11g,0.51mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(0.14g,1.01mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.087g,0.40mmol)并搅拌6小时。在反应完成后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用冷水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，将其通过制备型HPLC纯化(柱：CHIRALPAKIA(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相：正己烷:乙醇(50:50)，流速：1.0mL/min)，得到标题化合物2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.065g,36％收率)，为浅黄色固体。计算值M+H：352.18；实测值M+H：352.5。
步骤4：制备(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇&(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
在室温向搅拌的2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.04g,0.11mmol)的乙醇(20mL)溶液加入硼氢化钠(0.043g,1.14mmol)并搅拌2小时。在反应完成后(通过TLC监控)，将反应混合物真空浓缩，将残余物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品产物，将其通过制备型HPLC纯化(柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相：正己烷:乙醇(50:50)，流速：1.0mL/min)，得到标题化合物(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.0052g,13％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：354.20；实测值M+H：354.2；和(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.0044g,11％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：354.20；实测值M+H：354.3。
实施例43--制备rac-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
反应路线43
在室温向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.15g,0.69mmol)的乙醇(10mL)溶液加入三乙胺(0.21g,2.07mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.174g,0.76mmol)。将反应混合物加热到80℃并搅拌2小时。在反应完成后(通过TLC监控)，将混合物真空浓缩，得到粗品产物将其通过制备型TLC纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.09g,35.6％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：366.20；实测值M+H：366.3。
实施例44--制备(3aR,6aS)-5-苄基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
反应路线44
步骤1：制备(3aR,6aS,Z)-5-亚苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯&(3aR,6aS)-5-苄基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
在室温向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(4.48g,12.78mmol)的甲苯溶液加入对甲苯磺酸(2.67g,14.06mmol)。将反应混合物加热到110℃并搅拌1.5小时。在反应完成后(通过TLC监控)，使反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(250mL)稀释。乙酸乙酯层用50％碳酸氢钠溶液(50ml x 3)、水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3aR,6aS,Z)-5-亚苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,6aS)-5-苄基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.87g,66％收率)为浅棕色的液体(两种化合物的混合物，直接用于下一步骤)。计算值M+H：334.17；实测值M+H：334.2。
步骤2：制备(3aR,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯
在室温向(3aR,6aS,Z)-5-亚苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,6aS)-5-苄基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.6g,1.8mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入10％Pd/C(0.3g)。反应混合物使用气球进行氢化并搅拌3小时。在反应完成后(通过TLC监控)，混合物过滤通过硅藻土垫层并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(3aR,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.336g,92.8％收率)，为无色的液体。计算值M+H：202.15；实测值M+H：202.2。
步骤3：制备(3aR,6aS)-5-苄基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
在0℃向5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.1g,0.49mmol)和三乙胺(0.151g,1.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入1-异氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.071g,0.59mmol)。使反应混合物回温到室温并搅拌12小时。在反应完成后(通过TLC监控)，反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭并用二氯甲烷萃取(25mL x 3)。合并的有机层用水(10mL x 3)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品产物，其通过二氧化硅柱色谱法纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(3aR,6aS)-5-苄基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(0.11g,64.9％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：351.20；实测值M+H：351.3。
实施例45--制备rac-2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
反应路线45
在室温向搅拌的(3aR,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.1g,0.49mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(0.20g,1.49mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.13g,0.59mmol)并搅拌6小时。在反应完成后(通过TLC监控)，反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机层用冷水(25mL x 2)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮，将其通过制备型HPLC纯化(方法：Zorbax Eclipse PlusC18RHD(50mm X 2.1mm X 1.8μm)，流动相(A)：含0.01％TFA的水、流动相(B)：ACN，流速：0.3mL/minT/％B：0/10,2/90,3.8/90,4.2/10,5/10)，得到标题化合物2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮，为TFA盐(0.013g,7.8％收率)，为灰白色固体。计算值M+H：336.19；实测值M+H：336.5。
表15：通过上述方法制备以下化合物。
实施例46--制备(3aR,5r,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯和(3aR,5s,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
反应路线46
在0℃向搅拌的(3aR,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯(1.5g,7.46mmol)的乙腈(20ml)溶液加入碳酸钾(3.1g,22.38mmol)和氯甲酸苄酯(1.6mL,11.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。悬浮液用乙酸乙酯(25mL)稀释，过滤并用25mL乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其通过手性HPLC纯化(分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相：含0.01％DEA的IPA，流速：0.5mL/min)，得到标题化合物(3aR,5r,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2)(0.26g,10.4％)，为无色液体[计算值(M+H)：336.44；实测值(M+1):336.22]和(3aR,5s,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2A)(0.19g,7.6％)，为无色液体[计算值(M+H)：336.44；实测值(M+1):336.2]。给出的2和2A的立体化学是暂定的而非绝对的。
表-16:通过上述方法制备以下化合物。
实施例47--制备rac-2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
反应路线47
向(3aR,6aS)-5-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.1g,0.49mmol)在二甲基甲酰胺(0.040g,0.19mmol)和二氯甲烷(2mL)溶液加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)氧杂环丙烷(0.044g,0.22mmol)和三乙胺(0.041mL,0.29mmol)并将得到的溶液在室温搅拌18小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用水(2mL)稀释并用二氯甲烷萃取(5mL x 2)，用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗品2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇，将其通过制备型HPLC纯化(柱：XSelect CSH C-18Prep(19X 250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，梯度T/％B：0/30,0.5/30,15/90,21/90,21.5/30,26/30)。
实施例48--制备5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
反应路线48
步骤-1：制备(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2A)&(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2B)
在室温向搅拌的(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(4.0g,11.3mmol)的二氯甲烷溶液加入二乙基氨基三氟化硫(3.3mL,25.0mmol)并搅拌16小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化(0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2A)(2.8g,70％收率)，为无色的半固体。计算值(M+H)：354.43；实测值(M+1):354.18；和(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2B)(0.38g,9.5％收率)，为无色的半固体。计算值(M+H)：354.18；实测值(M+1):354.2。
步骤-2：制备(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯
在N2气氛下，向搅拌的(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.92g,2.6mol)的乙醇(20mL)溶液加入10％Pd/C(0.25g)。反应混合物使用气球进行氢化并搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，混合物过滤通过硅藻土垫层并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯[0.62g(粗品)]，为无色的半固体。计算值(M+H)：220.14；实测值(M+H)：220.2：
步骤-3：制备2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
在室温向搅拌的(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.1g,0.46mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(0.12g,0.91mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.078g,0.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将混合物用冷水稀释(10mL)并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机层用冷水(15mL x 2)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(6％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.035g,22％收率)，为浅黄色固体。计算值(M+H)：354.18；实测值(M+H)：354.2。
表17：通过上述方法制备以下化合物。
步骤-4：制备rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚
在室温向搅拌的2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.14g,0.3961mmol)的乙醇溶液加入硼氢化钠(0.14g,3.96mmol)并搅拌6小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，真空除去溶剂并将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(25mL x 3)。合并的有机层用水(25mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，将其通过柱色谱法纯化，使用制备型TLC(8％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚(0.055g,39％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：356.19；实测值(M+H)：356.5。
表18:通过上述方法制备以下化合物。
实施例49--制备rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基丙基)苯酚
反应路线49
步骤-1：制备rac-2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
在室温向搅拌的(3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.31g,1.41mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入碳酸钾(0.39g,2.82mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.32g,1.41mmol)并搅拌4小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将混合物用冷水稀释(30mL)并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机层用冷水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(4％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.18g,36％收率)，为灰白色固体。计算值(M+H)：368.19；实测值(M+H)：368.5。
步骤-2：制备rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基丙基)苯酚
在室温向搅拌的硼氢化锂(0.044g,2.04mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液加入2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.075g,0.204mmol)并搅拌12小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，反应混合物用冰水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(30ml x 3)。合并的有机层用水(10mL x 3)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品产物，其通过硅胶柱色谱纯化(6％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基丙基)苯酚(0.035g,46％收率)，为白色固体。计算值(M+H)：370.21；实测值(M+H)：370.5。
实施例50--制备rac-2-(5-羟基-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮
反应路线50
向5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇(0.10g,0.43mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.12g,0.51mmol)的乙醇(2mL)溶液加入三乙胺(0.14mL,1.02mmol)并将得到的悬浮液加热到90℃并搅拌2小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，使反应冷却到室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，用水(15mL x 2)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品2-(5-羟基-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮，将其通过制备型HPLC纯化(方法：柱：XSelect CSH C-18Prep(19x250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，T/％B：0.0/30,0.5/30,15.0/90,21.0/90,21.5/30,26.0/30)。
实施例51--制备rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
反应路线51
向2-(5-羟基-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.070g,0.19mmol)的甲醇(3mL)溶液加入NaBH4(0.02g,0.47mmol)并将得到的悬浮液在室温搅拌2小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，将反应混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)。有机层用盐水洗涤(15mL x 2)，用硫酸钠干燥并真空干燥，得到粗产物2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇，将其通过制备型HPLC纯化(方法：柱：XSelect CSH C-18Prep(19x250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，T/％B：0.0/30,0.5/30,15.0/90,21.0/90,21.5/30,26.0/30)。
表19:通过上述方法制备以下化合物。
实施例52--制备1-(4-羟基苯基)-2-[(5R)-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]丙-1-酮
反应路线52
向5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯(0.035g,0.16mmol)和2-溴-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(0.036g,0.16mmol)的乙腈(2mL)溶液加入Cs2CO3(0.16g,0.49mmol)并将得到的悬浮液加热到80℃并搅拌2小时。在反应完成之后(通过TLC监控)，使反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(5mL)稀释。得到的混合物用水洗涤(15mL x 2)，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物1-(4-羟基苯基)-2-[(5R)-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]丙-1-酮，将其通过制备型HPLC纯化(方法：柱：XSelect CSH C-18Prep(19X250mm,5um)，流动相：A-5mM乙酸铵、B-乙腈，流动模式：梯度，流速：15ml/min，T/％B：0.0/30,0.5/30,15.0/90,21.0/90,21.5/30,26.0/30)。
表-20：通过上述方法制备以下化合物。
实施例53--制备4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚
反应路线53
步骤1：制备2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
在0℃将2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.107g,0.494mmol)加入到商购的2-苄基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(0.1g,0.494mmol)和碳酸钾(0.2g,1.48mmol)在DMF(5mL)中的混合物中并将反应混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液过滤并将滤液蒸发。粗物质用combiflash提纯器纯化，使用含8％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.12g,72％收率)，为白色固体。计算值M+H：337.43；实测值M+H：337.2。
步骤2：制备4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚
在0℃，将硼氢化钠(0.112g,2.97mmol)加入到2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.1g,0.297mmol)的甲醇(5mL)溶液中并将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物蒸发并将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取(30mLx 2)。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并蒸干。粗物质通过制备型HPLC纯化(分析条件：柱：zorbax XDB C18(150mm X 4.6mm X 3.5μm)，流动相(A)：含0.01％氨的水，流动相(B)：乙腈，流速：1.0mL/min，T/％B：0/20,10/70,25/70,27/20,30/20)，得到4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚，为白色固体(0.03g,30.0％收率)。计算值M+H：339.44；实测值M+H：339.5。
表-21:通过上述方法制备以下化合物。
实施例54--制备6-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
反应路线54
步骤1：制备3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将叔丁醇钾(4.27g,37.96mmol)加入到甲基三苯溴化鏻(13.56g,37.96mmol)在四氢呋喃(80mL)中的悬浮液中并将反应混合物加热到70℃，持续4小时。然后将反应混合物冷却到50℃并加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5g,29.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液并在70℃加热15小时。将反应混合物冷却到室温并蒸干。粗物质通过combiflash提纯器纯化，使用含4％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g,80％收率)，为无色的液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.98(s,2H),4.47(s,4H),1.45(s,9H)。
步骤2：制备5,5-二氯-6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃将三氯乙酰氯(3.32mL,29.56mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液滴加到3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g,5.91mmol)
和锌-铜合金粉末(2.32g,35.47mmol)在乙醚(20mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌15小时。将溶液倾倒到碳酸钠溶液(100mL)中，过滤通过硅藻土并将滤液用乙酸乙酯萃取(100ml x 2)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物5,5-二氯-6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g，粗品)，为黑色的胶状物。粗物质直接用于下一步骤。
步骤3:制备6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃将5,5-二氯-6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1g,3.5mmol)的二氧杂环己烷(20mL)溶液逐滴加入到锌粉(0.7g,10.71mmol)在乙酸(20mL)中的悬浮液中并将反应混合物在室温搅拌15小时。然后将反应混合物过滤通过硅藻土，将滤液用33％氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。粗物质通过combiflash提纯器纯化，使用含30％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.42g,58％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(s,4H),3.28(s,4H),1.45(s,9H)。
步骤4：制备6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃将氯化苄基镁溶液(8.75mL,8.75mmol,1M，在乙醚中)逐滴加入到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.37g,1.75mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物冷却，用饱和的氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。粗物质通过combiflash提纯器纯化，使用含30％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.35g,69％收率)，为白色固体。计算值M+H：304.40；实测值M+H：204.1(M-boc)。
步骤5：制备6-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
在0℃将三氟乙酸(1.0mL)滴加到6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.2g,0.66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液并将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶液蒸干并将粗物质用含50％乙醚的己烷洗涤并干燥，得到标题化合物6-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(0.19g，粗品)，为黄色胶状物。计算值M+H：204.28；实测值M+H：204.2。
步骤6：制备2-(6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮
在0℃将2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.129g,0.599mmol)加入到6-苄基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(0.19g,0.599mmol)和碳酸钾(0.33g,2.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物蒸干。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并蒸发。粗物质用combiflash提纯器纯化，使用含8-10％甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物2-(6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.04g,20％收率)，为白色固体。计算值M+H：338.41；实测值M+H：338.3。
步骤7：制备6-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
在0℃将硼氢化钠(0.033g,0.89mmol)加入到2-(6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮(0.03g,0.089mmol)的甲醇(5mL)溶液中并将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将溶液蒸发，残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取(30mL x 2)。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并蒸干。粗物质用戊烷洗涤并干燥，得到标题化合物6-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(0.02g,65％收率)，为白色固体。计算值M+H：340.43；实测值M+H：340.2。
实施例55—细胞试验
细胞培养和铺板：根据供应商的说明书将表达NR1/NR2B的HEK293细胞(Chantest,Cleveland,OH)在37℃、5％CO2在标准组织培养烧瓶中生长到70-80％汇合作为附着单层。通过在4mM ARL-15896的存在下与0.3-0.4μg/ml四环素一起培养诱导NR2B表达，在相同的生长条件下培养18-24小时，然后转移到30℃进行另外的3-5小时。
在诱导之后，除去细胞培养基并将细胞用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水漂洗一次。然后根据生产商的说明书使用TrypLETMExpress(Life Technologies)将细胞从烧瓶移出并收集到50ml离心管中。在不含Ca2+/Mg2+的HBSS中用20mM HEPES(HHnoCa)洗涤两次之后，将细胞计数并使用锥虫蓝评价存活力。为了给细胞加载Ca2+-敏感性染料，将细胞再悬浮在于HHnoCa中稀释的fluo-8plus Component B(AAT Bioquest Products)中并在37℃培育15分钟，随后在室温培育30分钟(处于黑暗中)。然后洗涤细胞并以20,000-30,000细胞/孔以25μl/孔的最终容积再悬浮于HHnoCa中以除去胞外染料并铺板在384-孔板(Falcon,无涂层)中。
FDSS试验：向板的每个孔加入10μL的试验化合物、对照(MK801)或HHnoCa缓冲液，到10μM的最终浓度，以及具有的DMSO的最终浓度为0.1％。在黑暗中预保温10分钟之后，将板加载到Hamamatsu FDSS 6000上。在收集基线荧光图像之后，向每个孔加入3μM谷氨酸、3μM甘氨酸、和1mM Ca2+的HHnoCa缓冲液并记录Ca2+3分钟。通过计算数据收集结束时的荧光对基线荧光的比率处理数据，以评价相对于在MK801中所观察到的Ca2+内通量抑制程度。
以下的表30提供每种化合物的活性，符号意义如下：“++++”表示在浓度<100nM时有抑制；“+++”表示所公开化合物在100nM到1μM之间的浓度有抑制；“++”表示在1μM到10μM的浓度有抑制；和“+”表示在浓度>10μM时有抑制。
表22代表性地示出了某些化合物的NR2B生物活性
等价物
本领域技术人员会认识到或仅使用常规实验就能够确定本文中具体描述的具体实施方案的大量等价物。这种等价物意在被包括在权利要求的范围中。

Claims (59)

1.式I的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C2-C4烷基：OH、D、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；
或者
L1选自-CO-C1-C2亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、-C1-C3亚烷基-C(O)-C1-C3亚烷基-、和价键，其中C1-C2亚烷基和C1-C3亚烷基任选地被C1-C4烷基取代；
每个R10和R10’独立地选自H；O-C1-C5烷基；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2 -2M2、-OC(O)烷基、-OC(O)O烷基、芳基、和杂芳基；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基；
条件是，R10和R10’的任意碳至多连接有一个氧；
M是单价金属阳离子；
或者R10和R10’与它们所连接的氮一起可以形成杂环；
R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、-O-R10、-OP(O)(OH)2、OP(O)O2 -2M2、-SH、-S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、-C1-C6卤代烷基、NH2、NHR10、-C1-C6羟基烷基、N(R10)(NR10’)、-NHS(O)2R10、-O-烷基芳基、-O-(CH2)n-C(O)-芳基、和NHCOR10；M为单价金属阳离子；或
R1为环烷基；
X选自H、卤素、OH、O-C1-C6烷基、O-支链烷基、C1-C5直链烷基和C1-C5支链烷基；
Y和Y’独立地为H、F、或甲基；
L2为-(CH2)n-或-(CHR11)n-、或价键；
每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-C(O)-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2为C3-C8环烷基；C3-C8杂环基、苯基、萘基、杂芳基、或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、和CON(R10)(R10’)；和
n为1、2、或3。
2.权利要求1的化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其各自被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为被一个选自以下的取代基取代的芳基：OH、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中Y和Y’是氢。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中L2是价键。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为1。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为2。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为任选地被一个或多个卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)取代的苯基。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为被一个或多个卤素取代的苯基。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的支链的C2-C4烷基：OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，L1的任意碳至多连接有一个氧或氮。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L1是被一个或多个选自以下的取代基取代的直链的C1-C5烷基：OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，L1的任意碳至多连接有一个氧或氮。
12.式(Ia)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A、B、C和D独立地为N或CH；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H或CH3；
n为0、1、或2；
R为H、OH或F；和
R1为H或F。
13.权利要求12的化合物，其中A、B、C和D都是CH。
14.权利要求12或13的化合物，其中X和Y形成羰基。
15.权利要求12或13的化合物，其中X为CH和Y为OH。
16.权利要求12-15任一项的化合物，其中R3为H。
17.权利要求12-16任一项的化合物，其中R为H。
18.权利要求12-17任一项的化合物，其中R为OH。
19.权利要求12-18任一项的化合物，其中n为0。
20.权利要求12-18任一项的化合物，其中n为1。
21.权利要求12-18任一项的化合物，其中n为2。
22.权利要求12-21任一项的化合物，其中R1为H。
23.权利要求12-22任一项的化合物，其中R1为F。
24.式(Ib)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CRx；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H
n为0、1、或2；
R为H、或CH3；和
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基。
25.式(Ic)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A独立地为N或CRx；
U为O、S、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
V为O、S、N、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
每个W独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)m；
-----是任选的双键，其允许E环是部分饱和的或完全饱和的；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1、或2；
每个m独立地是1或2；
R为H、OH、或CH3；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基；和
Ry为H、或C1-6烷基。
26.式(Id)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CRx；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1、或2；
R为F；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基。
27.式(Ie)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A独立地为N或CRx；
U为O、S、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
V为O、S、N、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
每个W独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)m；
----是任选的双键，其允许E环是部分饱和的或完全饱和的；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
n为0、1、或2；
每个m独立地为1或2；
R为H、OH、或CH3；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基；和
Ry为H、或C1-6烷基。
28.权利要求1的化合物，选自由下述化合物组成的组：
5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
5-(4-氰基苯基)-5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(4-甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(2-甲基苯基)-N-(4-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(2-甲基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N,5-双(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-(5-羟基-5-(邻甲苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N,5-二苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-[({5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-(2-甲基苯基)-N-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N,5-双(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(4-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-羟基-5-苯基-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-({[5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯；
5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺
N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-({[5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯；
5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氰基苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-N-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-(4-叔丁基苯基)-N-(3-氯苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-苯基乙酮；
rac-2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-苯基乙烷-1-酮；
rac-2-(2-羟基-2-苯基乙基)-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
1-(3-氟苯基)-2-{5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}乙烷-1-酮；
1-(3-氟苯基)-2-[5-羟基-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮；
rac-2-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-{5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-{5-羟基-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮；
rac-2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮；
rac-2-(2-羟基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-(叔丁基)苯基)-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-叔丁基苯基)-2-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-{2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-{2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基]-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-氟苯基)-2-{2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基]-5-(4-氟苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-(3-甲氧基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-氟苯基)-2-(吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-氟苯基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-苯基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(2-甲基苯基)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-(6-甲基吡啶-2-基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(2-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-叔丁基苯基)-2-(吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
5-(4-叔丁基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-[5-(4-叔丁基苯基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-[5-羟基-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-[1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基]-5-(2-甲基苯基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(4-叔丁基苯基)-2-[1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)(4-羟基苯基)甲酮；
3-(5-羟基-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
2-(3-羟基-3-(4-羟基苯基)丙基)-5-苯基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
N-(4-羟基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N,5-二苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
4-[({5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯；
N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-(2,4-二甲基苯基)-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
5-苯基-N-(吡啶-3-基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]-5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
4-(1-羟基-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚；
rac-2-(5-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇；
rac-1-(3-甲氧基苯基)-2-{5-苯基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}乙-1-醇；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(3-氯苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(2,4-二甲基苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-苯基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-N-(3-氰基苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(p-tolyl)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(4-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(2-(三氟甲基)苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(2-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基-N-(m-tolyl)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮；
3-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)苯基)乙酰胺；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
1-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-酮；
N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)苯基)甲烷磺酰胺；
5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吲哚-2-酮；
6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
rac-N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯基)乙酰胺；
rac-N-(4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯基)甲烷磺酰胺；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；
rac-5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吲哚-2-酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)哒嗪-3(2H)-酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(5-(苄基氧基)吡嗪-2-基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)乙烷-1-酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(4-氟苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-(2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代乙氧基)苯基)乙酮；
2-(2-氟-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)苯氧基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟苯酚；
rac-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(6-羟基吡啶-3-基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(4-甲基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-2-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-5-[(4-甲基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(2-甲基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(2-甲基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-2-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-2-羟基乙基]-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡嗪-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡嗪-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(3-甲氧基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(3-甲氧基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-((3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-(3-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-甲氧基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟吡啶-3-醇；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇；
1-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(3-甲氧基苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-(6-氟-5-羟基吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-5-(3-甲氧基苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基嘧啶-2-基)乙烷-1-酮；
rac-2-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}嘧啶-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(环丙基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇-3-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(环丙基甲基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(环丙基甲基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-(3aR,5R,6aS)-5-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-(环己基甲基)-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇；
rac-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氯苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-羟基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(5-羟基-5-(噻吩-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-(5-(2-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-2-(2-(3-氟-4-羟基苯基)-2-羟基乙基)-5-(噻吩-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氯苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5R,6aS)-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(吡啶-4-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(吡啶-4-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-5-(2-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(吡啶-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2,4-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-氯苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
N-(6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
rac-N-(6-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
2-(5-(2,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(3,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}吡啶-3-醇
2-[(3aR,5R,6aS)-5-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-羟基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-5-(2,4-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2-氯苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2,3-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(2,3-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
2-((3aR,5r,6aS)-5-(2,3-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)-2-(2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-(3,4-二氟苄基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(3,4-二氟苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟-2-甲基苄基)-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-((S)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5R,6aS)-5-(4-氟苄基)-2-((R)-2-羟基-2-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酮；
1-([1,1'-联苯]-3-基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
2-[5-羟基-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-苯基苯基)乙烷-1-酮；
1-[4-(3-氟苯基)苯基]-2-[5-羟基-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(吡啶-3-基)苯基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-[5-羟基-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-[4-(3-甲基苯基)苯基]乙烷-1-酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)乙酮；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)乙酮；
rac-(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)丙基]-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
氘代的rac-(3aR,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)乙酰胺；
rac-N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(5-(2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(5-(2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酰基)吡啶-2-基)新戊酰胺；
rac-N-(5-(2-(5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)新戊酰胺；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-(3aR,5r,6aS)-5-苄基-2-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
(3aR,5R,6aS)-5-苄基-2-((R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
(3aR,5S,6aS)-5-苄基-2-((S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
(3aR,6aS)-5-苄基-N-(3-甲氧基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
2-{5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙烷-1-酮；
rac-6-(2-{5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-羟基乙基)吡啶-3-醇；
2-{5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基}-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-4-(2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-4-{2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}-2-氟苯酚；
rac-4-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}-2-氟苯酚；
2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮氟苯酚；
rac-4-{2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}苯酚；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-4-{2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-羟基乙基}苯酚；
2-[(3aR,5S,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
2-[(3aR,5R,6aS)-5-苄基-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙烷-1-酮；
rac-2-((3aR,6aS)-5-苄基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇；
2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-4-(2-((3aR,5r,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
4-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
4-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟苯酚；
rac-2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-苄基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基丙基)苯酚；
rac-2-(5-羟基-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)丙-1-酮；
rac-2-(1-羟基-1-(4-羟基苯基)丙-2-基)-5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-5-苯乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇；
rac-1-(4-羟基苯基)-2-[(5R)-5-(2-苯基乙基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基]丙-1-酮；
1-(4-羟基苯基)-2-(5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；和
1-(4-羟基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-苯乙基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-1-酮。
29.式II的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C1-C5烷基：H、OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或
L1选自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-CONH-、-CON(R10)-、和价键；
每个R10和R10’独立地选自H；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、OCO烷基、和OC(O)O烷基，其中M是单价金属阳离子；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基，条件是，任意碳至多连接有一个氧；或R10和R10’可以与它们所连接的氮一起形成杂环；
R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、N(R10)(NR10’)、和NHCOR10，其中M是单价金属阳离子；或
R1为环烷基；
Y和Y’独立地为H、F或甲基；
L2是价键、(CH2)n或(CHR11)n；
每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2为苯基、萘基、杂芳基或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NHR10、-S(O)2N(R10)(R10’)、-C(O)NH2、-C(O)NR10、和-C(O)N(R10)(R10’)；和
n为1、2、或3。
30.式(IIa)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A独立地为N或CRx；
U为O、S、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
V为O、S、N、NRy、C＝O、或C(Rx)m；
每个W独立地选自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)m；
----是任选的双键，其允许E环是部分饱和的或完全饱和的；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；
每个m独立地为1或2；
R为H、OH、或CH3；
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基；和
Ry为H、或C1-6烷基。
31.式(IIb)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
A、B、C、和D独立地为N或CRx；
X为CH或C；
Y为OH或O；
R3为H；和
Rx为H、C1-6烷基、卤素、-OH、或-OC1-6烷基，其中两个Rx取代基可以合起来形成5-6元的杂环或杂芳基环系统。
32.权利要求30的化合物，其中L1是-C(O)-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-CONH-、-CON(R10)-、或价键。
33.权利要求29的化合物，其中L1是被OH取代的C1-C2烷基或C1-C2支链烷基。
34.权利要求29的化合物，其中L1是-C(O)-C1-C3亚烷基-。
35.权利要求29的化合物，其中L2是价键、(CH2)n或(CHR11)n并且n为1。
36.权利要求29的化合物，其中Y和Y’是H。
37.权利要求29的化合物，其中Y和Y’是甲基。
38.权利要求29的化合物，选自以下：
2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；
rac-4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)苯酚；
2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮；
rac-6-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)吡啶-3-醇；
2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮；和
rac-4-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-羟基乙基)-2-氟苯酚。
39.式III的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
L1是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链的C1-C5烷基：H、OH、OR10、NH2、NHR10、和N(R10)(R10’)，条件是，任意碳至多连接有一个氧或氮；或
L1选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)-C1-C3亚烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、和价键；
每个R10和R10’独立地选自H；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：OH、O-C1-C5烷基、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基、和OC(O)O烷基，其中M是单价金属阳离子；和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的环烷基：OH和O-C1-C5烷基，条件是，任意碳至多连接有一个氧；或R10和R10’可以与它们所连接的氮一起形成杂环；
R1为芳基或杂芳基，其二者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、CN、卤素、O-R10、OPO3 -2M2,、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支链烷基、NH2、NHR10、N(R10)(NR10’)、和NHCOR10，其中M是单价金属阳离子；或
R1是直链或支链的C1-C6烷基或环烷基；
X选自H、卤素、OH、O-C1-C6烷基、O-支链烷基、C1-C5直链烷基和C1-C5支链烷基；
L2是-(CH2)n-或-(CHR11)n-、或价键；
每个R11独立地选自H、-C1-C5亚烷基-、-CO-C1-C5亚烷基-、和-亚烷基-CO-亚烷基-；
R2为苯基、萘基、杂芳基或双环杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NHR10、-S(O)2N(R10)(R10’)、-C(O)NH2、-C(O)NHR10、和CON(R10)(R10’)；和
n为1、2、或3。
40.式(IIIa)的化合物：
或其可药用的盐、前体药物、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，
其中：
X为CH或C；和
Y为OH或O。
41.权利要求39的化合物，其中L1是被OH取代的直链或支链的C1-C5烷基。
42.权利要求39的化合物，其中L1是-C(O)-C1-C3亚烷基-。
43.权利要求39的化合物，其中L1是-C(O)O-。
44.权利要求39的化合物，其中L2是价键。
45.权利要求39的化合物，其中L2为(CH2)n或(CHR11)n并且n为1。
46.权利要求39的化合物，其中L2为(CH2)n或(CHR11)n并且n为2。
47.权利要求39的化合物，其中R2为苯基。
48.权利要求39的化合物，其中R2为被OH、OR10或CN取代的苯基。
49.权利要求39的化合物，其中R1为C1-C6烷基或环烷基。
50.权利要求39的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
51.权利要求39的化合物，其中R1为被OH取代的芳基。
52.权利要求39的化合物，其中R1为被OH取代的苯基。
53.权利要求39的化合物，其中R1为被OH取代的杂芳基。
54.权利要求39的化合物，选自以下：
2-(6-苄基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-1-(4-羟基苯基)乙酮；和
rac-6-苄基-2-(2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇。
55.药物组合物，包括根据前述权利要求任一项的化合物。
56.治疗由NR1/NR2B受体介导的疾病的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的根据前述权利要求任一项的化合物或药物组合物。
57.根据前述权利要求任一项的化合物或药物组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗由NR1/NR2B受体介导的疾病。
58.前述权利要求任一项的化合物，用于制造药物，所述药物用于治疗由NR1/NR2B受体介导的疾病。
59.前述权利要求任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗由NR1/NR2B受体介导的疾病。
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