CN116410096A - 一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，该方法包括：将去甲肾上腺素、L‑酒石酸和纯水混合反应后；再加入醇溶液，所述纯水的体积大于等于所述醇溶液的体积，缓慢降温至5‑15℃，降温速率为0.1‑1℃/min，保温析晶6‑8h，固液分离，即得重酒石酸去甲肾上腺素。该方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺素结合一分子结晶水，该方法可控性好，具有生产工艺简单，生产成本低，适合工业化生产，经济收益高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。
背景技术
重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate)常用于治疗急性心肌梗死、体外循环、对血容量不足所致的休克或嗜铬细胞瘤切除术后等引起的低血压；还能作为急救时补充血容量的辅助治疗，以使血压回升，暂时维持脑与冠状动脉灌注；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。
重酒石酸去甲肾上腺素的化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，其结构如下式(I)所示：
从式(I)可知，重酒石酸去甲肾上腺素含有一分子结晶水，而含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素对于产品的质量属性影响重大。因此，各国药典规定重酒石酸去甲肾上腺素必须含有一分子的结晶水，而现有技术的制备方法能否得到含有一分子结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素是不可控的，即现有技术制备的重酒石酸去甲肾上腺素可能含有一分子结晶水，也可能不含有一分子结晶水。
因此，开发一种新的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法以得到符合药典要求的重酒石酸去甲肾上腺素是十分必要的。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法。该制备方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺结合有一分子的结晶水，且重酒石酸去甲肾上腺素产品的纯度高，收率高，符合要药典中关于重酒石酸去甲肾上腺素需有一分子结晶水的质量标准。
为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括：将去甲肾上腺素、L-酒石酸和纯水混合反应后，再加入醇溶液，所述纯水的体积大于等于所述醇溶液的体积，缓慢降温至5-15℃，降温速率为0.1-1℃/min，保温析晶6-8h，固液分离，即得重酒石酸去甲肾上腺素。
现有技术制备重酒石酸去甲肾上腺素未对结晶水工艺进行明确研究，且现有文献中报道的制备方法得到的重酒石酸去甲肾上腺素是否存在结晶水具有不确定性，而本发明制备方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺素结合一分子结晶水。本发明中重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和醇溶液存在竞争，当纯水的体积大于等于醇溶液的体积时，重酒石酸去甲肾上腺素与醇溶液的接触概率较小，而与水的接触概率较大，有利于重酒石酸去甲肾上腺素与水分子充分接触，从而得到含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素；而当水的含量占比低会导致重酒石酸去甲肾上腺素中不含有结晶水或只含有极少结晶水。在0.1-1℃/min的降温速率下，缓慢降温至5-15℃，保温析晶6-8h，能够进一步的增大重酒石酸去甲肾上腺素与水分子接触的概率，并使得水分子结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，从而提高含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素的收率。该方法的可控性好，简化了操作步骤，具有生产工艺简单，生产成本低，适合工业化生产，经济收益高等优点。该方法得到的重酒石酸去甲肾上腺素符合药典中关于重酒石酸去甲肾上腺素中结晶水的要求。
本发明能够得到稳定的符合各国药典要求的重酒石酸去甲肾上腺素一水化合物，保障用药的稳定性及安全性。
需要说明的是当降温速度过快，不能保证水分子与重酒石酸去甲肾上腺素的充分接触，从而导致所得到含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素的收率低。且快速结晶还会导致重酒石酸去甲肾上腺素的晶核来不及长大就快速形成，快速形成的晶核会包裹杂质，导致产品的纯度低。
优选地，所述醇溶液和纯水的体积比为1:1～1.5。
本发明的重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和醇溶液存在竞争，本发明中当醇溶液和纯水的体积比在1:1～1.5的范围时，醇溶液的占比较低，水分的占比较高，重酒石酸去甲肾上腺素与醇溶液的接触概率小，与水的接触概率大，有利于水分子与重酒石酸去甲肾上腺素充分接触，从而有利于水分子在析晶时结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，得到含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素。
由于水的含量占比过高会增加重酒石酸去甲肾上腺素产品在水中的溶解量，导致产品损失大，收率低，故醇溶液和纯水采用1:1～1.5的体积比为最优选择。
优选地，所述醇溶液为乙醇或异丙醇的任意一种。
本发明的醇溶液可溶解有关物质和杂质，提高产品的收率。
优选地，所述去甲肾上腺素和L-酒石酸摩尔比为1:1～1.3。该比例可确保去甲肾上腺素全部参与反应，避免其在后续工艺中随重酒石酸去甲肾上腺素共同析晶而增加产物中的杂质含量。
优选地，所述去甲肾上腺素、L-酒石酸和纯水混合反应的条件包括：在30～40℃下加热，搅拌反应0.5-1h后，降温至20～30℃。
优选地，所述去甲肾上腺素为L-去甲肾上腺素。
优选地，所述缓慢降温至8-12℃。
本发明优选的上述析晶温度，更有利于重酒石酸去甲肾上腺素结合一分子的结晶水，得到的产品含水量为5.3％-5.5％，符合中国药典2020版，记载重酒石酸去甲肾上腺素的含水量为5.0％～6.0％的要求，且产品的纯度≥99.8％，单杂≤0.10％，符合中国药典2020版记载的重酒石酸去甲肾上腺素中单杂≤0.10％，总杂小于0.5％的要求。
优选地，所述固液分离包括离心或过滤，以及干燥，得到重酒石酸去甲肾上腺素产品。
优选地，所述干燥为在40-60℃下，烘干12-15h。
本发明通过常规的离心或过滤得到重酒石酸去甲肾上腺素湿品，再通过干燥得到重酒石酸去甲肾上腺结合结晶水的产品。该结晶水和重酒石酸去甲肾上腺素稳定结合，在上述干燥条件下不会被除去。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
下面将结合具体实施例进一步详细的描述本发明。
实施例1
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(196.1g，1.3mol)和纯水338mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂338mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为1:1)，缓慢降温至15℃，降温速率为0.1℃/min，保温析晶6h，过滤，在烘箱中于40℃下，干燥12h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例2
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(181g，1.2mol)和纯水405.6mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂270.4mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为1:1.5)，缓慢降温至12℃，降温速率为0.5℃/min，保温析晶7h，过滤，在烘箱中于50℃下，干燥13h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例3
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水254mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂254mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为1:1)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例4
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(151g，1mol)和纯水423加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂423mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为1:1)，缓慢降温至5℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例5
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(196.1g，1.3mol)和纯水338mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂338mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为1:1)，缓慢降温至15℃，降温速率为0.1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于40℃下，干燥12h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例6
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(181g，1.2mol)和纯水405.6mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌01h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂270.4mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为1:1.5)，缓慢降温至12℃，降温速率为0.5℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于50℃下，干燥13h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例7
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水254mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂254mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为1:1)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例8
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(151g，1mol)和纯水423mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂423mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为1:1)，缓慢降温至5℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例1
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水68mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到30℃，保温搅拌0.5h，然后降温至20℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂608mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为9:1)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例2
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水135mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到32℃，保温搅拌0.6h，然后降温至23℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂541mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为4:1)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例3
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水203mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到33℃，保温搅拌0.7h，然后降温至25℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂473mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为7:3)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例4
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水406mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到35℃，保温搅拌1h，然后降温至28℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂270mL乙醇(乙醇和纯水的体积比为3:2)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例5
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水135mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂541mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为9:1)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例6
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水203mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂473mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为4:1)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例7
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水203mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂473mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为7:3)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例8
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g，1mol)，L-酒石酸(165g，1.1mol)和纯水406mL加入到反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶中缓慢加入溶剂273mL异丙醇(异丙醇和纯水的体积比为3:2)，缓慢降温至10℃，降温速率为1℃/min，保温析晶8h，过滤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得重酒石酸去甲肾上腺素。
对比例9
本发明提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将L-去甲肾上腺素(169g 1mol)、L-酒石酸(165g 1.1mol)和纯水338ml，加入反应瓶中，开启搅拌，并加热到40℃，保温搅拌1h，然后降温至30℃，向反应瓶加入乙醇338ml(乙醇和纯水的体积比为1:1)，放置于低温水浴槽中快速降温至3℃(用时5min，降温速率5.4℃/min)并在0～5℃搅拌反应4～5h，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，在烘箱中于60℃下，干燥15h，得到重酒石酸去甲肾上腺素。
验证例1
将实施例1-8与对比例1-9得到的重酒石酸去甲肾上腺素进行收率、结晶水、水含量及纯度的检测。
水分检测方法采用卡尔费休法：取样品0.5g，照水分测定法(中国药典2020年版四部通则0832第一法1)测定，药典规定含水量为5.0％～6.0％。结果如表1所示。
其中，溶剂量＝混合溶剂(无水乙醇与纯水)/去甲肾上腺素。例如，去甲肾上腺素投料量为100g，需要400ml的混合溶剂，溶剂量＝400/100＝4倍。
表1实施例1-8与对比例1-9得到的重酒石酸去甲肾上腺素的测定结果
从表1可知，对比例1-4得到的重酒石酸去甲肾上腺素不含有结晶水，其乙醇与纯水的体积比分别为9:1、4:1、7:3、3:2。可见，当乙醇和纯水的体积比在9～1.5:1的范围时，乙醇的含量较高，水分的含量较少，在重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和乙醇存在竞争，重酒石酸去甲肾上腺素与乙醇接触概率大，与水接触概率小，导致水分子难以与重酒石酸去甲肾上腺素接触，因此，在析晶时，水分子很难结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，从而得到不含结晶水或只含极少结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例1-4得到的重酒石酸去甲肾上腺素含有结晶水，其乙醇与纯水的体积比分别为1:1、2:3、1:1、1:1。可见，当乙醇和纯水的体积比在1:1～1.5的范围时，乙醇的含量较少，水分的含量较高，在重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和乙醇存在竞争，重酒石酸去甲肾上腺素与乙醇的接触概率小，与水的接触概率大，使得水分子能够与重酒石酸去甲肾上腺素充分接触，因此，在析晶时，水分子能够结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，从而得到含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素。实施例1-4的溶剂质量分别为去甲肾上腺素质量的4倍、4倍、3倍和5倍，但当溶剂质量为3倍时，混合溶剂(无水乙醇与纯水)的加入量较小，使得反应体系的粘度大，不利于搅拌，不适合大规模生产。
对比例5-8得到的重酒石酸去甲肾上腺素不含有结晶水，其异丙醇与纯水的体积比分别为9:1、4:1、7:3、3:2，可见，当异丙醇和纯水的体积比在9～1.5:1的范围时，异丙醇的含量较高，水分的含量较少，在重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和异丙醇存在竞争，重酒石酸去甲肾上腺素与异丙醇接触概率大，与水接触概率小，导致水分子难以与重酒石酸去甲肾上腺素接触，因此，在析晶时，水分子很难结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，从而得到不含结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素。
实施例5-8得到的重酒石酸去甲肾上腺素含有结晶水，其异丙醇与纯水的体积比分别为1:1、2:3、1:1、1:1，可见，当异丙醇和纯水的体积比在1:1～1.5的范围时，异丙醇的含量较少，水分的含量较高，在重酒石酸去甲肾上腺素结合结晶水时，水和异丙醇存在竞争，重酒石酸去甲肾上腺素与异丙醇的接触概率小，与水的接触概率大，使得水分子能够与重酒石酸去甲肾上腺素充分接触，因此，在析晶时，水分子能够结合到重酒石酸去甲肾上腺素上，从而得到含有结晶水的重酒石酸去甲肾上腺素。实施例5-8的溶剂质量分别为去甲肾上腺素质量的4倍、4倍、3倍和5倍，同样当溶剂质量为3倍时，混合溶剂(异丙醇与纯水)的加入量较小，使得反应体系的粘度大，不利于搅拌，不适合大规模生产。
因此，综上所述，当溶剂量为4倍时，且醇溶液与纯水的体积比为1:1，得到重酒石酸去甲肾上腺素含有结晶水，且重酒石酸去甲肾上腺素的纯度最高，此条件为最优选择，其中，乙醇和纯水作溶剂，比异丙醇和纯水作溶剂，得到的酒石酸去甲肾上腺素产品的纯度高，优选乙醇和纯水作为溶剂。
对比例9的重酒石酸去甲肾上腺素均不含有结晶水，不符合药典中重酒石酸去甲肾上腺素的结晶水的相关标准。
对比例9的析晶温度为3℃，且未缓慢降温，得到的重酒石酸去甲肾上腺素不含有结晶水；且快速结晶会导致重酒石酸去甲肾上腺素的晶核来不及长大就快速形成，快速形成的晶核会包裹杂质，生成其他杂质，导致产品的纯度低。这表明析晶温度在5℃-15℃的范围，为最佳析晶温度，且还要保证慢速结晶才能得到符合药典要求的重酒石酸去甲肾上腺素一水化合物，从而保障用药的稳定性及安全性。
由以上结果可见，本发明所提供的重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法能够有效结合一分子的结晶水，符合药典中关于结晶水为5.0％-6.0％的标准要求，还提高重酒石酸去甲肾上腺素产品的收率、纯度。
本发明的制备方法能够精确控制重酒石酸去甲肾上腺素产品中结合有一分子的结晶水，且产品的纯度高，收率高，可控性好，适合工业化生产，产品符合药典规定的重酒石酸去甲肾上腺素的结晶水，纯度等相关标准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于，将去甲肾上腺素、L-酒石酸和纯水混合反应后，再加入醇溶液，所述纯水的体积大于等于所述醇溶液的体积，缓慢降温至5-15℃，降温速率为0.1-1℃/min，保温析晶6-8h，固液分离，即得重酒石酸去甲肾上腺素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶液和纯水的体积比为1:1～1.5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇溶液为乙醇或异丙醇的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述去甲肾上腺素和L-酒石酸的摩尔比为1:1～1.3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述去甲肾上腺素、L-酒石酸和纯水混合反应的条件包括：在30～40℃下加热，搅拌反应0.5-1h后，降温至20～30℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述去甲肾上腺素为L-去甲肾上腺素。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缓慢降温至8-12℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述固液分离包括离心或过滤，以及干燥。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为在40-60℃下，烘干12-15h。
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