CN106380471A - 一种双嘧达莫的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学域，具体涉及一种双嘧达莫的制备方法，其使二乙醇胺和2，6‑二氯‑4，8‑二哌啶基嘧啶并(5，4‑D)嘧啶在较低的温度下反应生成双嘧达莫，并对双嘧达莫粗品进行二次精制，使最后得到的双嘧达莫收率和化学纯度分别提高到94％和98％以上，其具有反应温和，反应效率高，成本低下等优点，适于大力推广应用。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种双嘧达莫的制备方法。
背景技术
双嘧达莫，英文/拉丁文名称Dipyridamole，化学名：2，2'，2"，2”'-[4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2,6-二基]双次氮基]-四乙醇，其为黄色结晶性粉末，无臭，在三氯甲烷中易溶，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在稀酸中易溶，熔点为162～168℃，其分子式如下：
双嘧达莫作为一种心血管疾病药物已有广泛的研究与应用。研究表明，双嘧达莫的主要药理作用为扩张血管，抑制血小板聚集及黏附，具有抗血栓形成的作用。近年来又有研究表明，双嘧达莫能抑制病毒的增殖过程，被用于病毒性上呼吸道感染及轮状病毒性肠炎的治疗。其可抑制磷酸二酯酶阻止环磷酸腺苷分解、稳定肥大细胞，抑制其脱颗粒即血管活性物质释放，还能抑制二氧嘧啶核苷酸、脱氧胞嘧啶和核苷等进入细胞内，并抑制RNA病毒及某些DNA病毒，阻止病毒的特异性增殖过程。
现有技术中普遍以二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶在150～200℃高温的的条件下制备得到双嘧达莫。如在专利DD117456中描述了用于生产双嘧达莫的方法，其反应条件是在155-160℃下加热2，6-二氯-4，8-二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶和二乙醇胺得到双嘧达莫，然而，高温容易导致杂质的形成，增加了后续精制的困难。
因此，如何有效地去除高温反应形成的杂质成为亟需解决的问题。
中国专利申请201510118075.4公开了一种合成药物的纯化工艺，其包括以下步骤：向溶剂甲醇和双嘧达莫粗品中加入对甲基苯磺酸和1-(3-氨基苯基)-3-甲基-2-咪唑啉酮，搅拌反应得到磺酸盐中间产物；将磺酸盐中间产物与70％甲醇溶液混溶，加液碱调节所述体系pH为8～8.5，然后加入活性炭，升温脱色搅拌、压滤，冷却滤液，离心、洗涤、干燥，得到纯化后的高纯度双嘧达莫。该方法能有效地去除高温反应生成的杂质，经该方法精制后的双嘧达莫的化学纯度可达到95％，但还不够理想。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种双嘧达莫的制备方法，以解决以上缺陷。
本发明提供了一种双嘧达莫的制备方法，包括以下步骤：
A)将二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶按1：(1～3)的重量比加入反应器中；边搅拌边逐渐升温至150～160℃，反应1～3h，得混合物；
B)降温至90～100℃，继续搅拌1～2h；继续降温至80～85℃，加入上述混合物2～5倍量的甲苯，搅拌10～30min；继续降温至70～75℃，加入上述混合物6～12倍量的无水乙醇，搅拌10～30min；继续降温至65～70℃，加入上述混合物5～20倍量的纯化水，搅拌0.5～2h；继续降温至25～30℃，搅拌10～30min；继续降温至-5～5℃，搅拌2～4h，过滤，滤饼用纯化水洗涤1～3次，60～80℃下减压干燥至衡重，得粗品；
C)将上述粗品溶于80～95％的乙酸溶液中，常温搅拌0.5h，过滤，滤渣用纯化水洗涤1～2次，合并洗液与滤液，得混合液；常温下边搅拌边往上述混合液中加入氯化钠5～8g，搅拌0.5～2h后过滤出结晶，于35～42℃下晾干，得一次精盐；
D)将上述一次精盐溶于一次精盐2～4倍量的80～100℃的热水中，按一次精盐：苯磺酸＝1:(0.8～1)的重量比加入苯磺酸，升温至50～60℃后缓慢降温至0℃，搅拌1～2h，经抽滤、干燥得二次精盐；
E)将二次精盐溶于所述二次精盐3～5倍量的60～70％的乙醇溶液，加入氨水调节pH为8～8.5，加入少量活性炭，搅拌10～20min，过滤，滤饼在常温下用60～70％的乙醇溶液洗涤，洗涤液抽入结晶锅，加入蒸馏水至液体出现浑浊，搅拌20～30min，冷却结晶，离心，洗涤，烘干，即得双嘧达莫精制品。
优选地，所述步骤A)中二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶的重量比(6～8):1。
优选地，所述步骤A)中二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶的重量比7.03:1。
优选地，所述步骤A)中边搅拌边逐渐升温至155℃，反应时间为3h。
优选地，所述步骤B)优选为降温至95℃，继续搅拌1h；继续降温至82℃，加入上述混合物3倍量的甲苯，搅拌30min；继续降温至75℃，加入上述混合物12倍量的无水乙醇，搅拌30min；继续降温至68℃，加入上述混合物15倍量的纯化水，搅拌1h；继续降温至26℃，搅拌30min；继续降温至0℃，搅拌3h，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次，70℃下减压干燥至衡重，得粗品。
优选地，所述步骤C)中优选将上述粗品溶于95％的乙酸溶液中。
优选地，所述步骤D)中所述一次精盐和苯磺酸的重量比为1:0.8。
优选地，所述步骤D)中优选将一次精盐溶于95℃的热水中。
发明人在通过试验研究如何有效去除因高温反应产生的杂质时，意外地发现，将二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶置于逐渐较低的反应温度下反应不同的时间，并且在其中加入甲苯、乙醇和水来纯化，再经混合酸精制处理，能够得到化学纯度高达98.8～99.9％的双嘧达莫。同时，发明人发现，不同的温度区间对杂质的形成有较大的影响；发明人通过大量的试验，最终得出最佳的温度区间为-5～160℃，并且发明人还发现，在本发明制备方法中，甲苯、乙醇和水的添加顺序对杂质的生成也有一定的影响。如按照乙醇、甲苯和水的添加顺序，所制得的双嘧达莫的纯度为92.2％，收率仅为83.5％，然而当添加顺序为甲苯、乙醇和水时，双嘧达莫的纯度达到99.3％，收率达到95％，这一点是发明人意想不到的。
同时，发明人意外地发现，单独用苯磺酸精制，双嘧达莫的收率较低，然而，将双嘧达莫粗品先用80～95％乙酸溶液进行一次精制后再用苯磺酸进行二次精制，能够大大地提高双嘧达莫的收率。
与现有技术相比，本发明制备方法具有以下优势：
本发明所述制备方法具有反应条件温和，反应收率高，成本低的优点；经本发明制备方法制备得到的双嘧达莫化学纯度和收率高，杂质少。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、一种双嘧达莫的制备方法
本发明实施例1所述制备方法由以下步骤制得：
A)将二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶按1：(1～3)的重量比加入反应器中；边搅拌边逐渐升温至155℃，反应3h，得混合物；
B)降温至95℃，继续搅拌1h；继续降温至82℃，加入上述混合物3倍量的甲苯，搅拌30min；继续降温至75℃，加入上述混合物12倍量的无水乙醇，搅拌30min；继续降温至68℃，加入上述混合物15倍量的纯化水，搅拌1h；继续降温至26℃，搅拌30min；继续降温至0℃，搅拌3h，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次，70℃下减压干燥至衡重，得粗品；
C)将上述粗品溶于95％的乙酸溶液中，常温搅拌0.5h，过滤，滤渣用纯化水洗涤2次，合并洗液与滤液，得混合液；常温下边搅拌边往上述混合液中加入氯化钠6g，搅拌1h后过滤出结晶，于38℃下晾干，得一次精盐；
D)将上述一次精盐溶于一次精盐3倍量的95℃的热水中，按一次精盐：苯磺酸＝1:0.8的重量比加入苯磺酸，升温至55℃后缓慢降温至0℃，搅拌2h，经抽滤、干燥得二次精盐；
E)将二次精盐溶于所述二次精盐4倍量的65％的乙醇溶液，加入氨水调节pH为8，加入少量活性炭，搅拌20min，过滤，滤饼在常温下用65％的乙醇溶液洗涤，洗涤液抽入结晶锅，加入蒸馏水至液体出现浑浊，搅拌30min，冷却结晶，离心，洗涤，烘干，即得双嘧达莫精制品。
收率(w/w)＝95％；HPLC纯度＝99.3％。
实施例2、一种双嘧达莫的制备方法
按相同的步骤重复进行实施例1所述制备方法，但步骤A)中二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶的重量比6:1，所述步骤A)中边搅拌边逐渐升温至150℃，反应时间为1h；所述步骤B)为降温至90℃，继续搅拌1h；继续降温至80℃，加入上述混合物2倍量的甲苯，搅拌10min；继续降温至70℃，加入上述混合物6倍量的无水乙醇，搅拌10min；继续降温至65℃，加入上述混合物5倍量的纯化水，搅拌0.5h；继续降温至25℃，搅拌10min；继续降温至-5℃，搅拌2h，过滤，滤饼用纯化水洗涤1次，60℃下减压干燥至衡重，得粗品；所述步骤C)中优选将上述粗品溶于80％的乙酸溶液；所述步骤D)中所述一次精盐：苯磺酸的重量比为1:0.9，所述步骤D)中优选将一次精盐溶于80℃的热水中，其余参数和操作如实施例1。
收率(w/w)＝94.8％；HPLC纯度＝98.6％。
实施例3、一种双嘧达莫的制备方法
按相同的步骤重复进行实施例1所述制备方法，但步骤A)中二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶的重量比8:1，所述步骤A)中边搅拌边逐渐升温至160℃，反应时间为2h；所述步骤B)为降温至100℃，继续搅拌2h；继续降温至85℃，加入上述混合物5倍量的甲苯，搅拌30min；继续降温至75℃，加入上述混合物12倍量的无水乙醇，搅拌30min；继续降温至0℃，加入上述混合物20倍量的纯化水，搅拌2h；继续降温至30℃，搅拌30min；继续降温至5℃，搅拌4h，过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，80℃下减压干燥至衡重，得粗品；所述步骤C)中优选将上述粗品溶于95％的乙酸溶液；所述步骤D)中所述一次精盐：苯磺酸的重量比为1:1，所述步骤D)中优选将一次精盐溶于100℃的热水中，其余参数和操作如实施例1。
收率(w/w)＝94.3％；HPLC纯度＝98.2％。
对比例1、一种双嘧达莫的制备方法
按相同的步骤重复进行实施例1所述制备方法，但调换步骤B)中甲苯和无水乙醇的添加顺序，其余参数和操作如实施例1。
收率(w/w)＝83.5％；HPLC纯度＝92.2％。
对比例2、一种双嘧达莫的制备方法
按相同的步骤重复进行实施例1所述制备方法，但步骤B)为降温至95℃，继续搅拌1h；继续降温至82℃，加入上述混合物3倍量的甲苯，搅拌30min；继续降温至75℃，加入上述混合物12倍量的无水乙醇，搅拌30min；继续降温至68℃，加入上述混合物15倍量的纯化水，搅拌1h；继续降温至26℃，搅拌30min；过滤，滤饼用纯化水洗涤2次，70℃下减压干燥至衡重，得粗品，其余参数和操作如实施例1。
收率(w/w)＝92.7％；HPLC纯度＝92.4％。
对比例2与实施例1的区别在于：去掉了降温至0℃，搅拌3h步骤。
对比例3、一种双嘧达莫的制备方法
按相同的步骤重复进行实施例1所述制备方法，但步骤B)中加入混合物10倍量的甲苯，加入混合物5倍量的无水乙醇，其余参数和操作如实施例1。
收率(w/w)＝88.2％；HPLC纯度＝93.6％。
对比例4、一种双嘧达莫的制备方法
A)将二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶按1：(1～3)的重量比加入反应器中；边搅拌边逐渐升温至155℃，反应3h，得混合物；
B)降温至95℃，继续搅拌1h；继续降温至82℃，加入上述混合物3倍量的甲苯，搅拌30min；继续降温至75℃，加入上述混合物12倍量的无水乙醇，搅拌30min；继续降温至68℃，加入上述混合物15倍量的纯化水，搅拌1h；继续降温至26℃，搅拌30min；继续降温至0℃，搅拌3h，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次，70℃下减压干燥至衡重，得粗品；
C)将上述粗品溶于粗品3倍量的95℃的热水中，按粗品：苯磺酸＝1:0.8的重量比加入苯磺酸，升温至55℃后缓慢降温至0℃，搅拌2h，经抽滤、干燥得精盐；
D)将上述精盐溶于所述精盐4倍量的65％的乙醇溶液，加入氨水调节pH为8，加入少量活性炭，搅拌20min，过滤，滤饼在常温下用65％的乙醇溶液洗涤，洗涤液抽入结晶锅，加入蒸馏水至液体出现浑浊，搅拌30min，冷却结晶，离心，洗涤，烘干，即得双嘧达莫精制品。
收率(w/w)＝80.2％；HPLC纯度＝90.1％。
对比例4与实施例1的区别在于：去掉了用乙酸溶液进行一次精制过程。
试验例一、质量评价
取经本发明实施例1～3以及对比例1～4所述制备方法制备得到的双嘧达莫，按照《中药药典》2000版二部对其性状、含氯化合物、杂质含量，干燥失重，炽灼残渣，重金属指标进行检测，检测结果如表1所示。
表1检测结果
表1所知，经本发明实施例1～3所述制备方法制备得到的样品双嘧达莫为黄色结晶性粉末，无臭，其化学纯度高达98.2～99.3％，具有纯度高，杂质少的优点。
经对比例1～4所述制备方法制备得到的双嘧达莫的化学纯度与实施例1相比有明显的降低，在90.1～93.6％之间。其中，对比例1所述制备方法调换了甲苯和无水乙醇的添加顺序，经该方法制备得到的双嘧达莫含有较多的杂质，且其化学纯度仅为92.2％，这说明，甲苯、乙醇的添加顺序对产品的杂质含量和化学纯度有较大的影响；经对比例2所述制备方法制备得到的双嘧达莫的化学纯度为92.4％；对比例3所述制备方法增大了甲苯的用量的同时减少了乙醇的用量，使甲苯的用量大于乙醇的用量，经该方法制备得到的双嘧达莫的化学纯度为93.6％，这说明，在本发明制备方法中，乙醇用量大于甲苯的用量有利于提高产品的纯度；对比例4单独用苯磺酸进行精制，其所制备得到的双嘧达莫的化学纯度为90.1％，且杂质含量不合格。
Claims (8)
1.一种双嘧达莫的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶按1：(1～3)的重量比加入反应器中；边搅拌边逐渐升温至150～160℃，反应1～3h，得混合物；
B)降温至90～100℃，继续搅拌1～2h；继续降温至80～85℃，加入上述混合物2～5倍量的甲苯，搅拌10～30min；继续降温至70～75℃，加入上述混合物6～12倍量的无水乙醇，搅拌10～30min；继续降温至65～70℃，加入上述混合物5～20倍量的纯化水，搅拌0.5～2h；继续降温至25～30℃，搅拌10～30min；继续降温至-5～5℃，搅拌2～4h，过滤，滤饼用纯化水洗涤1～3次，60～80℃下减压干燥至衡重，得粗品；
C)将上述粗品溶于80～95％的乙酸溶液中，常温搅拌0.5h，过滤，滤渣用纯化水洗涤1～2次，合并洗液与滤液，得混合液；常温下边搅拌边往上述混合液中加入氯化钠5～8g，搅拌0.5～2h后过滤出结晶，于35～42℃下晾干，得一次精盐；
D)将上述一次精盐溶于一次精盐2～4倍量的80～100℃的热水中，按一次精盐：苯磺酸＝1:(0.8～1)的重量比加入苯磺酸，升温至50～60℃后缓慢降温至0℃，搅拌1～2h，经抽滤、干燥得二次精盐；
E)将二次精盐溶于所述二次精盐3～5倍量的60～70％的乙醇溶液，加入氨水调节pH为8～8.5，加入少量活性炭，搅拌10～20min，过滤，滤饼在常温下用60～70％的乙醇溶液洗涤，洗涤液抽入结晶锅，加入蒸馏水至液体出现浑浊，搅拌20～30min，冷却结晶，离心，洗涤，烘干，即得双嘧达莫精制品。
2.如权利要求1所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶的重量比(6～8):1。
3.如权利要求2所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中二乙醇胺和2，6-二氯-4，8-二哌啶基嘧啶并(5，4-D)嘧啶的重量比7.03:1。
4.如权利要求1所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中边搅拌边逐渐升温至155℃，反应时间为3h。
5.如权利要求1所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤B)优选为降温至95℃，继续搅拌1h；继续降温至82℃，加入上述混合物3倍量的甲苯，搅拌30min；继续降温至75℃，加入上述混合物12倍量的无水乙醇，搅拌30min；继续降温至68℃，加入上述混合物15倍量的纯化水，搅拌1h；继续降温至26℃，搅拌30min；继续降温至0℃，搅拌3h，过滤，滤饼用纯化水洗涤2次，70℃下减压干燥至衡重，得粗品。
6.如权利要求1所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤C)中优选将上述粗品溶于95％的乙酸溶液中。
7.如权利要求1所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中所述一次精盐和苯磺酸的重量比为1:0.8。
8.如权利要求1所述的双嘧达莫的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中优选将一次精盐溶于95℃的热水中。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |