CN103827082A - 一种制备帕拉米韦及其中间体的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备帕拉米韦式(I)或其药学上可接受的盐的新工艺，以及其中所用的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及制备帕拉米韦或其药学上可接受的盐的新的工艺及其新的中间体。具体地，本发明涉及制备帕拉米韦或其药学上可接受的盐的效率更高的工艺，包括采用更少反应步骤的高非对映选择性反应以获得帕拉米韦。
背景技术
帕拉米韦化学名为(1S,2S,3S,4R)-3-[1’S)-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸并具有下列结构式：
帕拉米韦目前已经被开发为抗病毒药物并且具体地用于治疗流感。作为神经氨酸酶抑制剂，帕拉米韦能够有效抑制所有类型的流感病毒的复制。帕拉米韦能够通过注射施用并且已知耐受性好并仅导致轻微的副作用。
CN1227466,CN1282316和WO01/00577A1中已经公开了设计帕拉米韦制备的若干工艺。
如流程图1中所示，CN1227466公开了包括手性2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的开环，之后是氨基保护反应，Diels-Alder轭合物环加成，还原，乙酰化，胍基化以及最终的水解以产生帕拉米韦。这一工艺的主要缺点是使用非常昂贵的起始材料1。而且这一工艺不适于规模化。
流程图1
WO2009021404公开了包括如流程图2中所说明的将N-Boc保护的手性2-氮杂双环并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮和2-乙基丁醛为起始材料反应来制备帕拉米韦。
流程图2
这一工艺的主要缺点是合成路线长，产率低和生产成本高。
本发明涉及制备帕拉米韦的效率更高的工艺，其包括较短的合成了路线和更高的总产率。该工艺不需要层析纯化并且适于大规模生产。
发明内容
在一个方面中，本发明提供一种制备帕拉米韦(I)的工艺，
其包括：
(a)将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；
与式(III)的脒化合物反应，
其中R2、R3各自独立地为氮保护基团，而R4为离去基团，
以得到式(IV)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(b)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
以产生式(VI)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(c)将式(VI)的化合物用还原剂还原，之后乙酰化，得到式(VII)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(d)将式(VII)的化合物，其中R1不是H，用碱或酸水解得到式(VIII)的化合物，
其中R2和R3如上文所定义的；
(e)除去式(VII)的化合物，其中R1是H，或式(VIII)的化合物中的氮保护基团（R2和R3）得到帕拉米韦(I)。
在另一个方面中，本发明提供了制备式(IV)的化合物的工艺：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团，
所述工艺包括将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1如上文所定义的；
与式(III)的脒化合物反应，
其中R2和R3如上所定义的而R4为离去基团，
以得到式(IV)的化合物。
在还有另一个方面，本发明提供了一种制备式(VI)的化合物的工艺：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团,
所述工艺包括将式(IV)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的，
与式(V)的化合物反应
以得到式(VI)的化合物。
其中R1、R2、R3基团选择如上所述；R4为不同的离去基团。
在另外的方面，本发明提供了式(IV)的化合物：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；且R2和R3各自独立地为氮保护基团。
在另一个方面，本发明还提供了式(VI)的化合物，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团。
附图简述
图1描绘了化合物13的1H NMR。
图2描绘了化合物15的1H NMR。
图3描绘了化合物16的1H NMR。
图4描绘了化合物17的1H NMR。
图5描绘了化合物帕拉米韦的1H NMR。
发明详述
本发明涉及制备帕拉米韦(I)或其药学上可接受的盐的新工艺：
所述工艺包括：
(a)将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；
与式(III)的脒化合物反应，
其中R2、R3各自独立地为氮保护基团，而R4为离去基团，
以得到式(IV)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(b)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
以产生式(VI)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(c)将式(VI)的化合物用还原剂还原，之后乙酰化，得到式(VII)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(d)将式(VII)的化合物，其中R1不是H，用碱或酸水解得到式(VIII)的化合物，
其中R2和R3如上文所定义的；
(e)除去式(VII)的化合物，其中R1是H，或式(VIII)的化合物中的氮保护基团（R2和R3）得到帕拉米韦(I)。
起始原料化合物(II)可以用己知的文献程序方便地合成。
在一些实施方案中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中所述的(C1-C4)烷基任选地由一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，所述的离去基团为烷硫基、芳硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。在一些其他的实施方案中，离去基团为(C1-C4)烷硫基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。
在一些实施方案中，所述的还原剂选自：(1)与过渡金属氯化物、过渡金属硫酸盐或过渡金属磷酸盐组合的碱金属硼氢化物；(2)PtO2/H2、雷尼Ni/H2、Pd/C/H2或Rh/H2；(3)溶于酸(如乙酸)中的过渡金属如锌和铁；(4)红铝；以及(5)NaBH4/Me2SO4。
在还有另外的实施方案中，所述的碱金属硼氢化物选自NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN以及NaBH(OAc)3。
在还有另外的实施方案中，所述的过渡金属氯化物选自NiCl2、CoCl2以及ZnCl2。
在一些实施方案中，所述的乙酰化步骤通过使用乙酸酐、乙酰氯或乙酰基混合酸酐(例如乙酰甲酸酐)来实现。在一些另外的实施方案中，乙酰化步骤通过使用式Ra(C=O)O(C=O)Rb的羧酸酐来实现，其中Ra和Rb可以相同或不同且各自独立地为H或(C1-C4)烷基。
在另一个方面中，本发明提供了制备式(IV)的化合物的工艺：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团，
所述工艺包括将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1如上文所定义的；
与式(III)的脒化合物反应，
其中R2和R3如上所定义的而R4为离去基团，
以得到式(IV)的化合物。
在一些实施方案中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中所述的(C1-C4)烷基任选地由一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，离去基团为烷硫基、芳硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。在一些其他的实施方案中，离去基团为(C1-C4)烷硫基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。在一些实施方案中，R2和R3如上所述。
如本文所讨论的，针对中间体IV的合成，反应溶剂可以选自但不限于乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或其他合适的溶剂。反应温度范围可以从室温至80℃。如果R4是烷基或芳基硫化物，升温及添加HgCl2、AgNO3等硫化物沉淀试剂可以提高反应速度以及产率。如果R4是吡唑基或三唑基，添加有机碱(如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基苯胺、DBU等)也可以提高反应速度以及产率。
反应结束后，化合物(IV)可以通过一般纯化方法如萃取、洗涤、结晶和重结晶等得到。
在一些实施方案中，所述方法还包括将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应
产生式(VI)的化合物，
其中R1、R2、R3如上所述。
在还有另一个方面，本发明提供了一种制备式(VI)的化合物的工艺：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团,
所述工艺包括将式(IV)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的，
与式(V)的化合物反应
以得到式(VI)的化合物。
化合物(V)可以用己知文献程序方便地制备。如本文所用的，反应溶剂可选自甲苯、四氢呋喃或其他适合的有机溶剂。反应温度范围可以从室温至100℃，反应可在碱性条件下进行，如在三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基苯胺、DBU等存在时。
申请人意外发现，如果大位阻基团被用于R2和/或R3时，则式(VI-1)的非对映异构副产物的形成大大减少。例如，当叔丁氧羰基被用于R2和/或R3时，则副产物的形成显著减少。不受到特定理论的限制，据信叔丁氧羰基的位阻有助于将不期望的副产物的形成最小化。化合物(VI)可以通过一般的纯化方法如萃取、洗涤、结晶和重结晶等得到。
在一些实施方案中，所述工艺还包括使用还原剂将式(VI)的化合物还原，之后乙酰化试，以得到式(VII)的化合物。
其中R1、R2和R3如上文所述。
在一些实施方案中，所述还原剂选自：(1)与过渡金属氯化物、过渡金属硫酸盐或过渡金属磷酸盐组合的碱金属硼氢化物；(2)PtO2/H2、雷尼Ni/H2、Pd/C/H2或Rh/H2；(3)溶于酸(如乙酸)中的过渡金属如锌和铁；(4)红铝；以及(5)NaBH4/Me2SO4。
在一些实施方案中，所述的碱金属硼氢化物选自NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN以及NaBH(OAc)3。在还有另外的实施方案中，过渡金属氯化物选自NiCl2、CoCl2以及ZnCl2。
当使用碱金属硼氢化物与过渡金属氯化物作为还原性系统时，反应溶剂选自但不局限于质子化溶剂如甲醇、乙醇等。反应温度可从约-78℃到室温，例如在0℃。
所获得的还原性反应混合物可用乙酰化试剂直接淬灭。乙酰化试剂和化合物(VI)之间的摩尔当量比可在约1至约50的范围内，例如为约5摩尔当量、10摩尔当量、15摩尔当量或20摩尔当量。反应温度可以从约-78℃到室温，例如在0℃。
在一些实施方案中，所述的乙酰化步骤通过使用乙酸酐、乙酰氯或乙酰基混合酸酐(例如乙酰甲酸酐)来实现。在一些另外的实施方案中，乙酰化步骤通过使用式Ra(C=O)O(C=O)Rb的羧酸酐来实现，其中Ra和Rb可以相同或不同，且各自独立地为H或(C1-C4)烷基。
化合物(VII)可以通过一般纯化方法如萃取、洗涤、结晶和重结晶等得到。
在一些实施方案中，所述工艺还包括将式(VII)的化合物，其中(R1不是H，经碱或酸水解以得到式(VIII)的化合物，
其中R2和R3如上文所定义的。
在一些实施方案中，所述工艺还包括脱去式(VII)的化合物中的氮保护基团（R2和R3），其中R1为H；或脱去式(VIII)的化合物中的氮保护基团（R2和R3），以得到帕拉米韦(I)。
在一些实施方案中，本文所用的氮保护基团是叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴甲氧羰基、9-(2-硫代-)芴甲氧羰基、9-(2,7-二溴)芴甲氧羰基、17-四苯并[a,c,g,i]芴甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、苯并[f]茚-3-基甲氧羰基、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫呫吨基)]甲氧羰基、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅烷基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、1,1-二甲基-2-卤代乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1,1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙氧基羰基、2,2-双(4′-硝基苯基)乙氧羰基、N-(2-特戊酰氨基)-1,1-二甲基乙氧羰基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙氧羰基、2-(2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷氧基羰基、2-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、1-异丙基丙烯氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、4-硝基肉桂酰氧基羰基、3-(3′-吡啶基)丙-2-烯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、N-羟基哌啶基、烷基二硫氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-4-戊烯酰基、N-吡啶甲酰基、N-3–吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。
在一些另外的实施方案中，所述氮保护基团是叔丁氧羰基，乙氧羰基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基（例如对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基），丙烯氧基羰基，三甲基硅烷基乙氧羰基，乙酰基，取代的乙酰基（例如N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基或N-苯乙酰基），N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。在还有另外的实施方案中，所述氮保护基团是叔丁氧羰基。
在一些实施方案中，将所述氮保护基团用有机、无机酸、或其混合物脱去。在一些其他的实施方案中，将所述氮保护基团用TFA/Et3SiH、HCl、HBr或其混合物脱去。
帕拉米韦可以通过一般的纯化方法如萃取、洗涤、结晶或重结晶等方法得到，例如从乙醇和水的混合物重结晶。在一些实施方案中，所述重结晶溶剂是甲醇和水的混合物。
在另外的方面中，本发明提供了式(IV)的化合物，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团。在一些实施方案中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、或(C1-C4)烷基苯基；其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，所述氮保护基团（式IV中的R2和R3）如上文所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了下式的化合物：
在另一个方面中，本发明提供了式(VI)的化合物，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团。在一些实施方案中，R1是H、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、或(C1-C4)烷基苯基；其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，所述氮保护基团（式VI中的R2和R3）如上所述。
在一些实施方案中，本发明还提供了下式的化合物：
定义:
贯穿本申请，除非另作说明，术语“烷基”，无论单独或作为取代基团的一部分使用，包括含有一至八个碳原子的直链和支链，优选地一至三个碳原子，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基等。
术语“环烷基”表示含有三至八个碳原子的环形脂肪族基团，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“芳基”表示非取代的芳香族基团，例如苯基，萘基等，优选地苯基。
术语“芳烷基”表示由芳基取代的烷基，例如苄基，苯乙基等。
如本文所用的，除非另作说明，芳基或芳烷基上的取代基为一个或多个卤素，优选地一个或两个卤素。
在一些实施方案中，本发明提供如流程图3所示的制备帕拉米韦(I)的工艺：
流程图3
本发明的一些方面和实施方案可以通过以下的实施例来进一步详细描述。该示例性实施例并不预期限制本发明的范围。
实施例
实施例1
1.(1S,4R)-甲基-4-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)环戊-2-烯-羧酸酯(13)
于0℃向溶于二氯甲烷（150mL）的(1S,4R)-甲基-4-氨基环戊-2-烯羧酸酯酒石酸盐11（7.29g,25mmol）的混合物加入ET3N(9mL,65mmol)，并将所获得的混合物搅拌15分钟后。向其加入叔丁基(1H-吡唑-1-基)亚甲基二氨基甲酸甲酯12(7.38g,24mmol)。加完后，通过TLC监测反应的完成（PE:EtOAc=5:1）。有机相以水和浓盐水清洗，并且无水Na2SO4干燥过夜。将混合物过滤并浓缩以获得白色固体13，其被用于下一步而无需纯化。
MS（M+1）：384。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.49(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),5.94–5.83(m,2H),5.38–5.31(m,1H),3.73(s,3H),2.60(dt,J=14.0,8.5Hz,1H),1.94(dt,J=13.9,4.7Hz,1H),1.50(d,J=7.4Hz,18H)（参见所附的图表1）。
实施例2
2(3aR,4R,6S,6aS)-甲基-4-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基)-4,5,6,6α-四氢-3αH-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸酯(5)
a）2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯(14)的制备
将盐酸羟胺（7.2g，0.1mol）溶于水（7mL）。加入甲苯（27mL），之后加入2-乙基丁醛（10.0g,0.1mol）。将两相混合物大力搅拌同时冷却。缓慢加入（加入是强烈放热的）氢氧化钠溶液（大约30%，14.6g，0.11mol）以维持温度在15–25℃之间。将混合物搅拌60分钟，之后静置分层。将有机相用水和浓盐水清洗，Na2SO4干燥过夜并直接用于下一个步骤。
将N-氯琥珀酰亚胺（NCS）（13.3g,0.1mol）悬浮于二甲基甲酰胺（DMF）（17mL）中，并冷却至约10℃。伴随足够的冷却滴加上文制备的甲苯溶液（3.15mol）以维持温度在10–25℃。加完后，通过TLC监测反应直到反应完成。缓慢加入（轻微放热）水（100mL）同时维持温度在15–25℃中。将两相混合物在15–25℃搅拌15分钟并且分层。将水层用甲苯（10mL）萃取并将有机层用水（3X20mL）和浓盐水清洗，Na2SO4干燥过夜并直接用于下一个步骤。
b）(3aR,4R,6S,6aS)-甲基-4-(2,3-二(叔丁氧羰基)胍基)-3-(戊-3-基)-4,5,6,6α-四氢-3αH-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸酯(15)的制备。
将13（来自实施例1，9.2g,0.024mol）溶解于甲苯（100mL）和三乙胺（10.0g,0.099mol）并将反应混合物加热至60-70℃。向此溶液中加入溶于甲苯（40mL）的2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯14（来自实施例2，14.8g,0.099mol）。加完后，通过TLC监测反应的完成（PE:EtOAC=3:1）。反应混合物冷却至20-25℃，将沉淀物通过过滤除去，并且将滤饼以50g甲苯清洗。将有机相滤液用水和浓盐水清洗，并且无水Na2SO4干燥过夜。将混合物过滤并且通过旋转蒸发浓缩。所获得的残留物经硅胶快速柱层析（使用PE/EtOAc（30：1–4：1，v/v））纯化得白色固体产物15。
产量：10.0g，（85%）。
MS（M+1）：497。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.29(s,1H),8.55(d,J=6.4Hz,1H),5.30(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),4.53(d,J=4.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(d,J=9.1Hz,1H),3.25(t,J=5.4Hz,1H),2.93–2.84(m,1H),2.20(dd,J=7.6,3.7Hz,2H),1.87–1.60(m,4H),1.49(d,J=5.0Hz,18H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),0.87(t,J=7.5Hz,3H)（参见所附的图表2）。
实施例3
3.(1S,2S,3S,4R,1’S)-甲基-3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4-(2,3-二(叔丁氧羰基)-胍基)-2-羟基环戊烷羧酸酯（16）：
将化合物15（来自实施例2，5.0g，10.08mmol）和六水合氯化镍（2.5g,10.5mmol）溶于甲醇（40mL）。将绿色溶液冷却至-15℃同时形成悬浮液。将硼氢化钠（0.456g，12mmol）于-5–-10℃加到反应混合物中（反应时高度放热的）。黑色悬浮物形成并伴随气体放出。完全加入硼氢化钠溶液之后，搅拌反应混合物直到TLC显示15完全消耗。缓慢加入醋酐（15g,0.13mol）溶液并维持反应温度在0-5℃，将反应混合物于0℃搅拌2-12小时(黑色溶液变成绿色溶液)。通过加入25%的氨水将混合物的pH值调至大约9。通过旋转蒸发浓缩混合物。将所获得的残留物用水（30mL）稀释，并用EtOAc（50mL×3）萃取。将混合的有机相萃取物用水和浓盐水溶液清洗并且无水Na2SO4干燥过夜。将混合物过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残留物经快速层析（使用DCM/甲醇100:0至100:2，v/v）纯化得白色固体产物16。
产量：3.8g（71%）。
MS（M+1）：543。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(s,1H),8.72(d,J=9.9Hz,1H),8.59(d,J=8.5Hz,1H),4.53–4.39(m,1H),4.26(d,J=16.4Hz,2H),3.96(t,J=10.2Hz,1H),3.71(s,3H),2.90–2.75(m,1H),2.53(dt,J=13.6,8.8Hz,1H),2.10(s,3H),2.03(d,J=6.3Hz,1H),1.90–1.76(m,1H),1.38(dd,J=73.9,7.9Hz,18H),1.25(ddd,J=15.2,13.1,7.3Hz,4H),0.79(t,J=7.3Hz,3H),0.75(dd,J=14.1,6.9Hz,3H)（参见所附的图表3）。
实施例4
4、(1S,2S,3S,4R)-3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4-(2,3-二(叔丁氧羰基)-胍基)-2-羟基环戊烷羧酸（17）
于室温下向化合物16（来自实施例3，2.0g,3.69mmol）溶于MeOH/THF（1:1，v/v,12mL）的混合物加入NaOH水溶液（1N，7mL）。反应完成后（通过TLC监测，DCM:MeOH=10:1），将混合物通过旋转蒸发浓缩。所获得的溶液使用冰冻的1N HCL水溶液将pH值调节至7并用EtOAc快速萃取2次。将混合的有机相萃取物用水和浓盐水溶液清洗并且无水Na2SO4干燥过夜。将混合物过滤并通过旋转蒸发浓缩。将所获得的白色泡沫在正己烷中打浆搅拌，过滤，干燥，得白色固体17。
产量：1.6g（84%）。
MS（M+1）：529。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.41(s,1H),8.80(d,J=9.8Hz,1H),8.62(d,J=8.3Hz,1H),4.43(dd,J=23.3,14.3Hz,2H),4.00(t,J=9.8Hz,1H),2.83(s,1H),2.53(dt,J=16.9,8.4Hz,1H),2.14(s,3H),1.91(dd,J=12.5,6.0Hz,1H),1.46(dd,J=30.1,9.5Hz,18H),1.47–1.14(m,6H),0.97–0.69(m,6H)（参见所附的图表4）。
实施例5
5、(1S,2S,3S,4R)-3-(1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4-胍基-2-羟基环戊烷羧酸（帕拉米韦I）
0℃下将化合物17（来自实施例4，1.1g，2mmol）溶于HCL水溶液（6N，6mL，36mmol）。将混合物室温下搅拌过夜。将所获得的溶液用冰冷的1N NaOH水溶液中和至pH6-7。将混合物通过旋转蒸发浓缩至1.5mL。向其加入甲醇（20ml）。将沉淀物过滤并将滤液浓缩。将所获得的白色固体从甲醇/水（1:1，v/v）重结晶以获得白色固体帕拉米韦I。
产量：500mg（73%）
MS（M+1）：329。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.34–4.20(m,2H),3.81–3.68(m,1H),2.78–2.66(m,1H),2.54–2.40(m,1H),2.17–2.05(m,1H),1.69(ddd,J=24.0,12.0,6.1Hz,1H),1.42–1.24(m,3H),0.97–0.69(m,8H)（参见所附的图表5）。
Claims (29)
1.一种制备式(IV)的化合物的工艺：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2、R3各自独立地为氮保护基团，
所述工艺包括包括将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1如上文所定义，
与式(III)的脒化合物反应，
其中R2和R3如上文所定义，而R4为离去基团，
以得到式(IV)的化合物。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述离去基团是烷硫基、芳硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。
3.根据权利要求1或2所述的工艺，进一步包括将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应
以得到式(VI)的化合物
其中R1、R2和R3基团如上文所定义的。
4.一种制备式(VI)的化合物的工艺：
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团，
所述工艺包括将式(IV)的化合物
其中R1、R2和R3基团如上文所定义的，
与式(V)的化合物反应
以得到式(VI)的化合物。
5.根据权利要求3或4所述的工艺，其还包括将式(VI)的化合物用还原剂还原，之后乙酰化，得到式(VII)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的。
6.根据权利要求5中所述的工艺，其中所述还原剂选自：(1)与过渡金属氯化物、过渡金属硫酸盐或过渡金属磷酸盐组合的碱金属硼氢化物；(2)PtO2/H2、雷尼Ni/H2、Pd/C/H2或Rh/H2；(3)溶于酸如乙酸中的过渡金属如Zn和Fe；(4)红铝；以及(5)NaBH4/Me2SO4。
7.根据权利要求6中所述的工艺，其中所述碱金属硼氢化物选自NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN以及NaBH(OAc)3。
8.根据权利要求6或7中所述的工艺，其中所述过渡金属氯化物选自NiCl2、CoCl2以及ZnCl2。
9.根据权利要求5中所述的工艺，其中所述乙酰化使用乙酸酐、乙酰氯或乙酰基混合酸酐来实现。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的工艺，其还包括将式(VII)的化合物，其中R1不是H，经碱或酸水解以得到式(VIII)的化合物，
其中R2和R3如上文所定义的。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的工艺，其还包括脱去式(VII)的化合物，其中R1为H，中的氮保护基团（R2和R3）；或脱去式(VIII)的化合物中的氮保护基团（R2和R3），以得到帕拉米韦(I)
12.根据权利要求1-11中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴甲氧羰基、9-(2-硫代-)芴甲氧羰基、9-(2,7-二溴)芴甲氧羰基、17-四苯并[a,c,g,i]芴甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、苯并[f]茚-3-基甲氧羰基、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫呫吨基)]甲氧羰基、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅烷基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、1,1-二甲基-2-卤代乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1,1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙氧基羰基、2,2-双(4′-硝基苯基)乙氧羰基、N-(2-特戊酰氨基)-1,1-二甲基乙氧羰基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙氧羰基、2-(2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷氧基羰基、2-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、1-异丙基丙烯氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、4-硝基肉桂酰氧基羰基、3-(3′-吡啶基)丙-2-烯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、N-羟基哌啶基、烷基二硫氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-4-戊烯酰基、N-吡啶甲酰基、N-3–吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。
13.根据权利要求11或12中所述的工艺，其中所述氮保护基团用有机酸或无机酸或其混合物脱去。
14.根据权利要求11或12中所述的工艺，其中所述氮保护基团用TFA/Et3SiH、HCl、HBr、或其混合物脱去。
15.一种制备帕拉米韦(I)的工艺，
其包括：
(a)将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；
与式(III)的脒化合物反应，
其中R2和R3如上文所定义的，而R4为离去基团，
以得到式(IV)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(b)将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
以产生式(VI)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(c)将式(VI)的化合物用还原剂还原，之后乙酰化，得到式(VII)的化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义的；
(d)将式(VII)的化合物，其中R1不是H，用碱或酸水解得到式(VIII)的化合物，
其中R2和R3如上文所定义的；
(e)除去式(VII)的化合物，其中R1是H，或式(VIII)的化合物中的氮保护基团（R2和R3）得到帕拉米韦(I)。
16.根据权利要求15中所述的工艺，其中所述离去基团是烷硫基、芳硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。
17.根据权利要求15或16中所述的工艺，其中所述还原剂选自：(1)与过渡金属氯化物、过渡金属硫酸盐或过渡金属磷酸盐组合的碱金属硼氢化物；(2)PtO2/H2、雷尼Ni/H2、Pd/C/H2或Rh/H2；(3)溶于酸(如乙酸)中的过渡金属如Zn和Fe；(4)红铝；以及(5)NaBH4/Me2SO4。
18.根据权利要求17中所述的工艺，其中所述碱金属硼氢化物选自NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN以及NaBH(OAc)3。
19.根据权利要求17中所述的工艺，其中所述过渡金属氯化物选自NiCl2、CoCl2以及ZnCl2。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的工艺，其中所述乙酰化使用乙酸酐、乙酰氯或乙酰基混合酸酐来实现。
21.根据在权利要求15-20中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴甲氧羰基、9-(2-硫代-)芴甲氧羰基、9-(2,7-二溴)芴甲氧羰基、17-四苯并[a,c,g,i]芴甲氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基、苯并[f]茚-3-基甲氧羰基、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫呫吨基)]甲氧羰基、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅烷基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、1,1-二甲基-2-卤代乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1,1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙氧基羰基、2,2-双(4′-硝基苯基)乙氧羰基、N-(2-特戊酰氨基)-1,1-二甲基乙氧羰基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙氧羰基、2-(2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷氧基羰基、2-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、1-异丙基丙烯氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、4-硝基肉桂酰氧基羰基、3-(3′-吡啶基)丙-2-烯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、N-羟基哌啶基、烷基二硫氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-4-戊烯酰基、N-吡啶甲酰基、N-3–吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。
22.根据权利要求15-20中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团用有机酸或无机酸或其混合物脱去。
23.根据权利要求15-20中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团用TFA/Et3SiH、HCl、HBr或其混合物脱去。
24.一种式(IV)的化合物:
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；
R2和R3各自独立地为氮保护基团。
25.根据权利要求24中所述的化合物，其中所述氮保护基为叔丁氧羰基，乙氧羰基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基（例如对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基），丙烯氧基羰基，三甲基硅烷基乙氧羰基，乙酰基，取代的乙酰基（例如N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基或N-苯乙酰基），N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。
26.根据权利要求24中所述的化合物，具有以下结构：
27.一种式(VI)的化合物，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2和R3各自独立地为氮保护基团。
28.根据权利要求27中所述的化合物，其中所述氮保护基为叔丁氧羰基，乙氧羰基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基（例如对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基），丙烯氧基羰基，三甲基硅烷基乙氧羰基，乙酰基，取代的乙酰基（例如N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基或N-苯乙酰基），N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。
29.根据权利要求27中所述的化合物，其具有以下结构:
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