CN102070539B - 1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉及其制备方法和应用。所述1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉具有如式（Ⅰ）所示结构。所述产物（Ⅰ）的制备方法是以乙酰甲喹为原料，通过还原反应得到3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉；然后再通过一步还原反应，得到2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉；最后所得产物与氧化剂在反应，得到产物（Ⅰ）。所述的产物（Ⅰ）可以作为乙酰甲喹在靶动物体内代谢的残留标示物或是作为在动物源性食品中检测乙酰甲喹残留的标准品或对照品。
（Ⅰ）
Description
技术领域
本发明属于兽医药理毒理及化学合成技术领域，具体涉及一种1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）喹噁啉及其制备方法和应用。
背景技术
乙酰甲喹俗称“痢菌净”，化学名为1, 4-二氧-3-甲基-2-乙酰基-喹噁啉，为卡巴氧类似物，是在中国首先上市的治疗用抗菌药，对多种细菌有较强的抑制作用，特别对革兰氏阴性菌，如巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、李氏杆菌的抑制作用更强，是治疗严重危害养猪业的猪密螺旋体性痢疾（猪血痢）的首选药与特效药。通过大面积推广应用和临床观察，证明该药治疗猪密螺旋体性痢疾具有用量小、见效快、疗效高、安全可靠、成本低廉、使用方便等特点。治疗效果优于其他治疗药。该药内服易吸收，分布广泛，消除迅速。主要用于肠道感染。主治猪密螺旋体性痢疾、仔猪白痢、犊牛副伤寒、各类家畜的肠炎、腹泻、禽霍乱、雏鸡白痢、伤寒、大肠杆菌病及兔细菌性肠炎等病。其抑菌机理是抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成。因该药疗效确切和价格低廉，已在我国兽医临床广泛应用。1982年以来大面积推广应用。由于减少了因本病引起的猪只死亡、增重减少、饲料损耗率增加所造成的损失，1981年至1986年经济效益累计已达6.4亿元。但是对于该药毒理、食品动物体内残留等方面研究较少。在动物体内的代谢情况鲜有报道，对该药很多情况了解甚少。
动物源性食品中兽药残留可以引起过敏反应、细菌耐药性、慢性毒性作用等。随着1,4-二氧-喹噁啉类药物研制和推广以来，其毒副作用也备受关注。由于本类药物的特殊毒性，其使用受到禁止或严格限制。如卡巴氧在微生物和哺乳动物测试系统中均为强诱变剂，恶性和良性肿瘤发生率显著增加；喹乙醇也具有诱变性，良性肿瘤发生率也显著增加等。鉴于卡巴氧和喹乙醇在养殖业的安全性欠佳，具有潜在的安全隐患。
大部分喹噁啉类药物的药动学和残留的研究已经得到了开展，如国内外对喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮等喹噁啉类药物已经有不少研究报道，但对我国拥有自主知识产权的兽药乙酰甲喹的相关研究尚属于空白。乙酰甲喹的药动学和代谢残留尚未得到深入研究，也未有关于乙酰甲喹残留标示物以及最高残留限量的报道。
Liu等在Rapid Commun. Mass Spectrom. 2010,24,:909-918上根据对乙酰甲喹代谢的检测，公开并推测具有如式（Ⅰ）所示结构的乙酰甲喹的代谢产物，但该文献仅是根据质谱数据进行结构推测，并且没有公开如何获得该化合物。因此，人们难以大量获得该化合物的纯品。
（Ⅰ）
专利CN101648917A（公开日期2010年2月17日）公开了一种乙酰甲喹的初级代谢产物的制备方法，该产品可以用于制备检测乙酰甲喹代谢的标准品，可作为检测乙酰甲喹在动物体内的残留标示物。但是，乙酰甲喹在猪、鸡体内主要代谢物分别有8种和12种，同时，由于乙酰甲喹在动物体内的代谢形式存在多种可能，如一级代谢，二级代谢等多种代谢形式。因此单纯依靠一种初级代谢物的检测结果，不能准确反映乙酰甲喹的残留含量，因此，现有技术只能粗糙地检测乙酰甲喹在动物体内的代谢与残留，并不能准确反映乙酰甲喹在动物体内的代谢情况，不利于人们对乙酰甲喹在动物体内的药动学及其残留消除规律等相关研究。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉及其制备方法。该方法具有操作简单，条件温和的特点，适用于大量制备高纯度的1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉。
本发明的另一目的在于提供所述1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉在乙酰甲喹在靶动物体内代谢残留检测中的应用。
本发明的另一目的在于提供所述1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉在动物源性食品中乙酰甲喹残留检测的应用。
一种喹噁啉类化合物，其化学名称为1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉，具有如式（Ⅰ）所示结构：
（Ⅰ）。
所述喹噁啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）在反应器中分别加入乙酰甲喹、溶剂、还原剂，在60~100℃下进行反应，得3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉；
（2）将步骤（1）中所得产物与还原剂、溶剂在0~60℃下混合反应，柱层析纯化后得2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉；
（3）将步骤（2）中所得的产物与氧化剂、溶剂在-20℃~60℃下混合反应得1-氧-2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉；
步骤（1）中所述还原剂为连二亚硫酸钠、铁粉和盐酸、锌粉和盐酸或氢气；
步骤（2）中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、或氰基硼氢化钠；
步骤（3）中所述氧化剂为过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧醋酸、双氧水、或氧气中的一种或几种。
作为一种优选方案，步骤（1）中所述溶剂优选为醇、水或醇与水的混合物，反应时间优选为0.5~10小时；所述乙酰甲喹、还原剂、溶剂的比优选为1g:1~10g:1~100mL。
作为一种最优选方案，步骤（1）中所述溶剂最优选为60体积%乙醇溶液，还原剂最优选为连二亚硫酸钠，反应时间最优选为3小时；所述乙酰甲喹、连二亚硫酸钠、60%乙醇溶液的比例最优选为0.75g:5g:20mL。
作为一种优选方案，步骤（2）中所述反应温度更优选为0~40℃；反应时间优选为0.5~24小时；溶剂优选为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，所述3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉、硼氢化钠的摩尔比优选为1:1~10。
作为一种最优选方案，步骤（2）中所述反应温度最优选为25℃；反应时间最优选为1小时；还原剂最优选为氰基硼氢化钠，溶剂最优选为95体积%乙醇水溶液，所述3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉、氰基硼氢化钠的摩尔比最优选为1:1.3。
作为一种优选方案，步骤（3）中所述反应温度更优选为0~40℃；反应时间优选为0.5~24小时；溶剂优选为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物，所述3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹噁啉、氧化剂的摩尔比优选为1:1~3。
作为一种最优选方案，步骤（3）中所述反应温度最优选为25℃；反应时间最优选为3小时；氧化剂最优选为间氯过氧苯甲酸，溶剂最优选为二氯甲烷，所述3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹噁啉、间氯过氧苯甲酸的摩尔比最优选为1:1.1。
本发明具有如下有益效果：
1、原料廉价易得：乙酰甲喹、连二亚硫酸钠、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧醋酸、双氧水、或氧气等都是常用的原料及试剂；
2、反应条件温和：在较温和的条件下进行反应；
3、所得的1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉为人们对乙酰甲喹的药理、毒理，以及在食品动物体内残留等研究提供了标准品或对照品，方便乙酰甲喹在动物体内的药动学及其残留消除规律等相关研究，可以阐明乙酰甲喹在动物体内的药动学、代谢与残留消除规律。
附图说明
图1为本发明制备方法的合成路线图；
图2为所得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉的1H-NMR图；
图3为所得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉的13C-NMR图；
图4为所得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉的质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
在反应器中分别加入7.5克乙酰甲喹、200毫升60体积%乙醇水溶液，在80℃下于半小时内分批加入50克连二亚硫酸钠进行反应，在80℃下搅拌反应3小时，过滤，纯化得3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉，产率88%；
在反应器中分别加入1.2克3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉、12毫升95体积%乙醇水溶液，在25℃下加入氰基硼氢化钠0.4克，在25℃下反应1小时，除去溶剂，洗涤，萃取，干燥后得到2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉，产率95%；
在反应器中分别加入1.2克3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹噁啉和1.2克间氯过氧苯甲酸于0℃下混合，15分钟后缓慢升至25℃继续反应8小时，反应结束后加入10重量%碳酸钠溶液30毫升，然后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次（30mL×2），除去溶剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3：1）得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉，产率92%。
实施例2
在反应器中分别加入7.5克乙酰甲喹、200毫升80体积%乙醇水溶液，在100℃下于半小时内分批加入60克连二亚硫酸钠进行反应，在80℃下搅拌反应5小时，过滤，纯化得3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉，产率72%；
在反应器中分别加入1.2克3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉、12毫升95体积%四氢呋喃水溶液，在25℃下加入氰基硼氢化钠0.54克，在25℃下反应0.5小时，除去溶剂，洗涤，萃取，干燥后得到2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉，产率99%。
在反应器中分别加入1.2克3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹噁啉和1.0克过氧苯甲酸于0℃下混合，15分钟后缓慢升至25℃继续反应12小时，反应结束后加入10重量%碳酸钠溶液30毫升，然后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次（30mL×2），除去溶剂后柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3：1）得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉，产率85%。
所得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉1H-NMR：（400MHz，25℃，CDCl3）：δ=8.52 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.72 (m, 3H)。
13C-NMR：（100MHz，25℃，CDCl3）：158.9, 141.7, 137.9, 135.9, 130.9, 129.2, 118.8, 66.7, 23.6, 13.1.
LRMS（ESI）： 204.91 (M+H+)。
实施例3
健康猪经肌肉注射乙酰甲喹4小时后，采血样，经有机溶剂萃取3次，氮气吹干，加流动相制成样品溶液；另取未给药健康猪的血液按前述方法制成空白对照；取化合物（I）加流动相制成1mg/mL的对照品溶液。
高效液相色谱仪：UltiMate3000美国戴安公司；色谱条件：Hypersil BDS C18色谱柱，250 mm×4.6 mm×5 μm，柱温：30 ℃；流动相：甲醇（B）/水 (含0.01%甲酸)（A），梯度洗脱：0～40 min， 20%～35% B；40～45 min，35%～60% B； 45～57 min，60% B；57～60 min，60%～20% B；60～65 min，20% B；流速：1 mL/min，检测波长：241 nm。
化合物I保留时间19.87min，样品溶液中19.93min出现峰，空白样品在18min-22min未出峰。
实施例4
健康鸡经肌注乙酰甲喹6小时后，屠宰，采肝组织，经机械破碎、有机溶剂萃取3次，氮气吹干，加流动相制成样品溶液；另取未给药健康鸡的肝组织按前述方法制成空白对照；取化合物（I）加流动相制成1mg/mL的对照品溶液。
高效液相色谱仪：UltiMate3000美国戴安公司；色谱条件：Hypersil BDS C18色谱柱，250 mm×4.6 mm×5 μm，柱温：30 ℃；流动相：甲醇（B）/水 (含0.01%甲酸)（A），梯度洗脱：0～40 min， 20%～35% B；40～45 min，35%～60% B； 45～57 min，60% B；57～60 min，60%～20% B；60～65 min，20% B；流速：1 mL/min，检测波长：241 nm。
化合物I保留时间19.91min，样品溶液中19.86min出现峰，空白样品在18min-22min未出峰。
Claims (1)
1.一种喹噁啉类化合物的制备方法，其特征在于所述喹噁啉类化合物，化学名称为1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉，具有如式（Ⅰ）结构：
（Ⅰ）
具体操作步骤为：
（1）在反应器中分别加入7.5克乙酰甲喹、200毫升60体积%乙醇水溶液，在80℃下于半小时内分批加入50克连二亚硫酸钠进行反应，在80℃下搅拌反应3小时，过滤，纯化得3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉，产率88%；
（2）在反应器中分别加入1.2克3-甲基-2-(乙酰基)-喹噁啉、12毫升95体积%乙醇水溶液，在25℃下加入氰基硼氢化钠0.4克，在25℃下反应1小时，除去溶剂，洗涤，萃取，干燥后得到2-(1-羟乙基)-3-甲基-喹噁啉，产率95%；
（3）在反应器中分别加入1.2克3-甲基-2-(1-羟乙基)-喹噁啉和1.2克间氯过氧苯甲酸于0℃下混合，15分钟后缓慢升至25℃继续反应8小时，反应结束后加入10重量%碳酸钠溶液30毫升，然后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次，每次二氯甲烷的用量为30mL，除去溶剂后柱层析，柱层析中石油醚：乙酸乙酯 = 3：1，得1-氧-2-甲基-3-（1-羟乙基）-喹噁啉，产率92%。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Gu Liu et al..Optimisation of Conoidin A, a Peroxiredoxin Inhibitor.《ChemMedChem》.2009,第5卷第41页Scheme 1步骤f. * |
| GuLiuetal..OptimisationofConoidinA a Peroxiredoxin Inhibitor.《ChemMedChem》.2009 |
| Zhao-Ying Liu et al..Metabolism of mequindox in liver microsomes of rats, chicken and pigs.《Rapid Commun. Mass Spectrom.》.2010,第24卷第917页图5. * |
| 刘迎春等.高效液相色谱-电喷雾离子阱飞行时间质谱法鉴定乙酰甲喹及其代谢物.《分析化学研究报告》.2010,第38卷(第1期),第84页图2. * |
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