KR20050016532A - 신규 화합물, 이들의 용도 및 제조 - Google Patents

신규 화합물, 이들의 용도 및 제조

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KR20050016532A
KR20050016532A KR10-2004-7020014A KR20047020014A KR20050016532A KR 20050016532 A KR20050016532 A KR 20050016532A KR 20047020014 A KR20047020014 A KR 20047020014A KR 20050016532 A KR20050016532 A KR 20050016532A
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링베리에리크
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 자체 종래 방법으로 제조될 수 있으며, 세로토닌-관련 장애를 겪는 인간 또는 동물 대상체의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 용도 뿐만 아니라 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

신규 화합물, 이들의 용도 및 제조 {NOVEL COMPOUNDS, THEIR USE AND PREPARATION}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들의 제조 방법 뿐만 아니라, 특히 중추 신경계에 작용하는 약제 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
중추 신경계의 여러 장애 및 상태는 아드레날린성, 도파민성 및 세로토닌성 신경전달물질계에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 세로토닌은 중추 신경계에서 유래되는 여러 장애 및 상태에 관련되어 있다. 세로토닌에 대한 수용체가 관여되는 여러 약리학 및 유전학 실험은, 음식 섭취의 조절에 있어서 5-HT2C 수용체 서브타입의 관련을 강하게 시사하였다 (예컨대, Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S, Diabetes, Obesity and Metabolism 1999, 1, 207-214, 및 Drugs Future 2001, 26, 383-393 참고). 5-HT2C 수용체 서브타입은 식욕 조절과 연관된 시상하부 구조에서 전사 및 발현된다. 5-HT2C 수용체에 대해 어느 정도의 선호성을 갖는 5-HT2C 수용체 작용제 m-클로로페닐-피페라진 (mCPP) 은 정상 5-HT2C 수용체를 발현하는 마우스에서는 음식 섭취를 감소시키지만, 상기 화합물은 5-HT2C 수용체의 돌연변이된 불활성형을 발현하는 마우스에서는 활성이 없는 것으로 나타났다 (Nature 1995, 374, 542-546). 최근의 임상 연구에서는, 비만 대상체에서 mCPP 로의 2 주간 치료 후에 약하지만 지속되는 체중 감소가 얻어졌다 (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). 최근에는, 일련의 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 유도체가 5-HT2A 수용체에 대해 선택성을 갖는 5-HT2C 수용체 작용제로 동정되었다 (Isaac M. 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921). 상기 화합물은 비만 및 간질 치료에 대한 신규 접근법을 제공하는 것으로 일컬어진다.
체중 감소는 또한 다른 "세로토닌성" 제제로의 임상 연구에서도 보고되었다 (예컨대 IDrugs 1998, 1, 456-470 참고). 예를 들어, 5-HT 재흡수 저해제 플루옥세틴 및 5-HT 방출제/재흡수 저해제 덱스펜플루라민은 조절되는 연구에서 체중 감소를 나타내었다. 그러나, 세로토닌성 전달을 증가시키는 현재 이용가능한 약물은 체중에 대해 단지 중간 정도의, 일부 경우에는 일시적인 효과만을 갖는 것으로 나타나 있다.
5-HT2C 수용체 서브타입은 또한 CNS 장애, 예컨대 우울증 및 불안에 관여하는 것으로 제시되어 있다 (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).
5-HT2C 수용체 서브타입은 또한 비뇨기 장애, 예컨대 요실금에 관여하는 것으로 제시되어 있다 (IDrugs, 1999, 2, 109-120).
따라서 5-HT2C 수용체에 대해 선택적인 효과를 갖는 화합물은 상기 언급된 바와 같은 장애의 치료에 치료적 가능성을 가질 수 있다. 당연히, 선택성은 다른 세로토닌 수용체에 의해 매개되는 역효과에 대한 가능성을 또한 감소시킨다.
정보의 기술
US-A-3,253,989 에는 mCPP 의 식욕억제제로서의 용도가 개시되어 있다.
EP-A1-863 136 에는 항우울 활성을 갖고, 섭식 장애 및 불안을 포함하는 세로토닌-관련 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있는 선택적 5-HT2C 수용체 작용제인 아제티딘 및 피롤리딘 유도체가 개시되어 있다.
EP-A-657 426 에는 5-HT2C 수용체에 대해 활성을 가지며, 특히 섭식 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 트리시클릭 피롤 유도체가 개시되어 있다.
EP-A-655 440 에는 5-HT2C 수용체에 대해 활성을 가지며, 섭식 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 1-아미노에틸인돌이 개시되어 있다.
EP-A-572 863 에는 5-HT2C 수용체에 대해 활성을 가지며, 섭식 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 피라지노인돌이 개시되어 있다.
[J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542] 및 US-A-4,081,542 에는 중추 세로토닌-모방 활성을 갖는 일련의 피페라지닐피라진이 개시되어 있다. 특히, US-A-4,081,542 에는 식욕억제제로서 상기 화합물이 개시되어 있다.
[J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101] 에는 중추 세로토닌-모방 활성을 갖는 일련의 피페라지닐퀴녹살린이 개시되어 있다.
WO 00/12475 에는 특히 비만 치료를 위한, 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체 리간드로서의 인돌린 유도체가 개시되어 있다.
WO 00/12510 에는 특히 비만 치료를 위한, 5-HT2C 수용체 작용제로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌이 개시되어 있다.
WO 00/12482 에는 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 선택적이고 직접적으로 활성인 5-HT2C 수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 작용제로서의 인다졸 유도체가 개시되어 있다.
WO 00/12502 에는 특히 항비만제로서 사용하기 위한, 5-HT2C 수용체 작용제로서의 피롤로퀴놀린이 개시되어 있다.
GB-B-1,457,005 에는 항염증 활성을 나타내는 1-피페라지닐-2-[2-(페닐)에테닐]-퀴녹살린 유도체가 개시되어 있다.
[Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10) 1832-1841] 에는 2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-페녹시퀴녹살린을 포함하는 5-HT3 길항제가 개시되어 있다.
GB-B-1,440,722 에는 우울증에 대해 약학 활성을 가지는 2-(1'-피페라지닐)-퀴녹살린 화합물이 개시되어 있다.
WO 96/11920 에는 CNS-활성 피리디닐요소 유도체가 개시되어 있다.
WO 95/01976 에는 CNS 장애의 치료에 사용될 수 있고 5-HT2C 길항제로서 활성을 갖는 인돌린 유도체가 개시되어 있다.
WO 97/14689 에는 선택적 5-HT1D 수용체 길항제인 아릴-피페라진 시클릭 아민 유도체가 개시되어 있다.
WO 98/42692 에는 인간 5-HT1A, 5-HT1D 및 5-HT1B 수용체의 선택적 길항제인 시클릭 아민 유래 피페라진이 개시되어 있다.
GB-B-1,465,946 에는 β-수용체 차단제로서 활성을 갖는 치환 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리딜 화합물이 개시되어 있다.
EP-A-711757 에는 α-아드레날린 수용체 길항제로서의 [3-(4-페닐-피페라진-1-일)프로필아미노]-피리딘, 피리미딘 및 벤젠 유도체가 개시되어 있다.
WO 99/03833 에는 5-HT2 길항제 및 5-HT1A 수용체 작용제여서, 정신신경증의 치료제 또는 예방제로서 유용한 아릴-피페라진 유도체가 개시되어 있다.
WO 96/02525 에는 5-HT 수용체 길항 활성을 갖는 아릴-피페라진-유래 피페라지드 유도체가 개시되어 있다.
WO 99/58490 에는 개체에서 세로토닌성 5-HT2C 수용체를 부분 또는 완전 차단할 수 있는 아릴-히드로나프탈렌-알칸아민이 개시되어 있다.
WO 00/35922 에는 비만 치료를 위해 사용될 수 있는 5-HT2C 작용제로서의 2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)온이 개시되어 있다.
WO 00/44737 에는 비만 치료를 위해 사용될 수 있는 5-HT2C 작용제로서의 아미노알킬벤조푸란이 개시되어 있다.
5-HT2C 수용체 작용제로 보고된 추가 화합물에는, 예를 들어 WO 00/12481 에 기재된 유형의 인다졸릴프로필아민; WO 00/17170 에 기재된 유형의 인다졸; WO 00/76984, WO 02/40456 및 WO 02/40457 에 기재된 유형의 피페라지닐피라진; WO 00/77001, WO 00/77002 및 WO 00/77010 에 기재된 유형의 헤테로사이클 축합 γ-카르볼린; WO 01/09111 및 WO 01/09123 에 기재된 유형의 벤조푸릴피페라진; WO 01/09122 에 기재된 유형의 벤조푸란; WO 01/09126 에 기재된 유형의 벤조티오펜; WO 98/30548 에 기재된 유형의 아미노알킬인다졸; WO 01/12603 에 기재된 유형의 인돌; WO 01/12602 및 WO 02/44152 에 기재된 유형의 인돌린; WO 00/44753 에 기재된 유형의 피라지노(아자)인돌; EP 1132389 에 기재된 유형의 디아자-시클로펜타[a]인덴; WO 02/10169 에 기재된 유형의 피페라진 유도체; US 6372745 에 기재된 유형의 퀴녹살리논, 및 WO 98/56768 에 기재된 유형의 트리시클릭 피롤 또는 피라졸이 있다.
WO 98/33504 에는 특히 요실금 치료의 새로운 방법에 대한 1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진의 신규 의약 용도가 개시되어 있다.
WO 02/36596 에는 비만 치료를 위해 사용될 수 있는, 세로토닌 5-HT2C 수용체 작용제로서의 시클로알킬[b][1,4]-디아제피노[6,7-hi]인돌이 개시되어 있다.
WO 03/00666 에는 성 기능장애의 치료를 위한, [1,2']비피라지닐 5-HT2 수용체 리간드, 특히 5-HT2C 수용체 리간드가 개시되어 있다.
WO 03/00663 에는 성 기능장애의 치료를 위한, 5-HT2 수용체 리간드, 특히 5-HT2C 수용체 리간드로서의 피페라지닐피리미딘이 개시되어 있다.
WO 02/51844 에는 시클로알킬 축합 인돌 유도체 및 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체 리간드로서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
WO 02/42304 에는 선택적 5-HT2C 수용체 작용제로서의 시클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌이 개시되어 있다.
WO 02/36596 에는 세로토닌 5-HT2C 작용제로서의 디아제피노카르바졸 및 관련 화합물이 개시되어 있다.
WO 02/48124 에는 예컨대, 비만을 위해 사용될 수 있는 5-HT2C 수용체 작용제로서의 피페라진 유도체가 개시되어 있다.
WO 01/66548 에는 치료법에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 작용제로서의 아자인돌릴 유도체가 개시되어 있다.
WO 02/072584 에는 치료법에 사용하기 위한, 특히 항비만제로서 사용하기 위한 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 작용제로서의 테트라히드로피라지노인돌이 개시되어 있다.
WO 00/76984 및 WO 02/40457 에는 세로토닌-관련 장애의 치료를 위해 유용한 5-HT2C 수용체에 결합하는 아릴-피페라진 유도체 (작용제 및 길항제) 가 개시되어 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 5-HT2C 수용체 선택성은 WO 00/76984 및 WO 02/40457 에 따른 화합물에 비교하여 예상외로 높았다.
특정한 다른 5-HT 수용체 서브타입에 대한 뚜렷한 친화도의 부재는 5-HT 재흡수 저해제 및/또는 5-HT 방출제에 의한 상이한 모든 5-HT 수용체 서브타입의 일반적 활성화에 비해 개선된 치료적 지수를 위한 근거를 제공할 수 있다. 5-HT 재흡수 저해제 및 5-HT 방출제인 항비만 약물 덱스펜플루라민은 상기 약물과 원발성 폐 고혈압 및 심장 판막 이상의 위험성 간 연관성을 제시하는 몇몇 보고로 인해, 1997. 9. 시장에서 철수되었다 (예컨대 Kolanowski, J., A risk-benefit assessment of anti-obesity drugs. Drug Safety 1999, 20, 119-131 참고). 현재 비만 치료를 위해 시판중인 5-HT/노르아드레날린 재흡수 저해제 시부트라민은 일부 환자에서 혈압 및 심박을 증가시킬 수 있다. 시부트라민의 사용은 2 건의 심혈관계 사망으로 인해 2002. 3. 이탈리아에서 보류되었으며, 그 안정성이 현재 다른 유럽 국가에서 평가되고 있고, UK 및 프랑스에서만 영국인 사망 2 건을 포함하여 약물을 사용하는 사람들 중 총 103 건의 심각한 역반응 보고가 있었다. 함께 고려하면, 더 안전한 항비만제의 개발이 필요하다.
5-HT2A 및 5-HT2B 수용체 서브타입의 활성화로 인한 잠재적 역효과를 최소화시키는 것이 중요하다. 5-HT2A 수용체 작용기전은 혈관수축, 혈소판 응집 및 환각 에피소드에 연관되고, 5-HT2B 수용체 작용기전은 편두통의 병태생리에 작용할 수 있다. 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체의 자극은 또한 심장 섬유증에 연관될 수 있다.
하기 참고문헌은 환각 효과가 5-HT 2A 수용체의 활성화에 연관됨을 보여준다:
(a) Glennon, R.A. 등, Hallucinogens and Serotonergic Mechanisms. NIDA Res. Mongr. 1992, 119P, 131-135.
(b) Egan, C.T. 등, Agonist Activity of LSD and Lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacol. 1998, 136, 409-414.
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하기 참고문헌은 혈관수축 효과가 5-HT 2A 수용체의 활성화에 연관됨을 보여준다:
(a) Roth, B.L. 등, 5-HT2-family receptors (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C ): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231-257.
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(e) Nilsson, T. 등, Characterisation of 5-HT receptors in human coronary arteries by molecular and pharmacological techniques. Eur. J. Pharmacol. 1999, 372, 49-56.
(f) MacLean, M.R. 등, 5-hydroxytryptamine receptors mediating vasoconstriction in pulmonary arteries from control and pulmonary hypertensive rats. Br. J. Pharmacol. 1996, 119, 917-930.
(g) Cortijo, J. 등, Characterization of 5-HT receptors on human pulmonary artery and vein: functional and binding studies. Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1455-1463.
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(i) Galzin, A.-M. 등, Effects of SL 65.0472, a novel 5-HT receptor antagonist, on 5-HT receptor mediated vascular contraction. Eur. J. Pharmacol. 2000, 404, 361-368.
하기 참고문헌은 5-HT 2A 작용기전이 혈소판 응집, 혈전증 및 죽상경화증에 연관됨을 보여준다:
(a) Li, N. 등, Effects of serotinin on platelet activation in whole blood. Blood Coagul Fibrinolysis 1997, 8, 517-523.
(b) Takano, S., Role of 5-hydroxytryptamine in platelet thrombus formation and mechanisms of inhibition of thrombus formation by 5-hydroxytryptamine 2A anatagonists in rabbits. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995, 330, 297-308.
(c) de Clerck, F., The role of serotonin in thrombogenesis. Clin. Physiol. Biochem. 1990, 8 (Suppl. 3), 40-49.
죽상경화증의 개시 사건 중 하나는 내피 손상에 뒤따르는 혈소판 응집이다. 죽상경화증 도중에는, 혈소판이 보다 쉽게 응집하며, 더 많은 양의 세로토닌이 혈소판으로부터 방출된다. 활성화된 혈소판에 의해 방출되는 세로토닌에 대한 혈관 반응은 혈관 수축 (동맥 연축) 을 선호하는 방향으로 현저히 변화되어, 궁극적으로 혈전증 및 혈관의 완전 폐색이 유도될 수 있다. 혈관 평활근 세포 증식이 죽상경화증의 병태에 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 세로토닌은 5-HT2A 수용체의 자극 [임시적으로 MAPK (분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제) 의 활성화에 의해 및/또는 PKC (단백질 키나아제 C) 의존적 기전에 의해] 에 의한 혈관 평활근 세포에 대한 분열촉진물질으로 알려져 있으며, 하기를 참고한다:
(a) Lee, S.-L. 등, Serotonin stimulates mitogen-activated protein kinase activity through the formation of superoxide anion. Am. J. Physiol. 1999, 277, (2Pt.1), L-282-L291.
(b) Florian, J.A. 등, Integration of mitogen-activated protein kinase activation in vascular 5-hydroxytryptamine2A receptor signal transduction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 346-355.
(c) Banes A. 등, Mechanisms of 5-hydroxytryptamine2A receptor activation of the mitogen-activated protein kinase pathway in vascular smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 291, 1179-1187.
(d) Watanabe, T. 등, Lipid peroxidation product 4-hydroxy-2-nonenal acts synergistically with serotonin in inducing vascular smooth muscle cell proliferation. Atherosclerosis 2001, 155, 37-44.
(e) Pakala, R. 등, Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid Block Serotonin-Induced Smooth Muscle Cell Proliferation. Atherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 2316-2322.
또한, 죽상경화증 혈관에서 5-HT 에 대해 증가된 혈관수축 반응은 과민감성 5-HT2A 수용체 때문일 수 있다고 제안되어 있다 [Fujiwara, T. 등, Augmented responses to 5-HT2-receptor-mediated vasoconstrictions in atherosclerotic rabbit common carotid arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 26, 503-510 참고].
5-HT2A 수용체의 활성화를 통한 혈관 평활근 세포에서의 트롬빈 수용체 발현의 5-HT-유도 상향조절은 또한 죽상경화증에 관여한다고 제시되어 있다 [Schini-Kerth V.B. 등, Serotonin stimulates the expression of thrombin receptors in cultured vascular smooth muscle cells. Role of protein kinase C and protein tyrosine kinases. Circulation 1996, 93, 2170-2177 참고].
하기 참고문헌은 5-HT 2B 작용기전이 편두통에 연관됨을 보여준다:
(a) Schmuck, K. 등, Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 959-967.
(b) Johnson, K.W. 등, Serotonin in migraine: Theories, animal models and emerging therapies. Prog. Drug. Res. 1998, 51, 219-244.
(c) Parsons, A.A. Prophylaxis of migraine. Curr. Opin. CPNS Invest. Drugs 2000, 2, 160-166.
하기 참고문헌은 폐 고혈압이 5-HT 2B 수용체의 활성화에 연관됨을 보여준다:
(a) Launay, J.-M. 등, Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. Nature Med. 2002, 8, 1129-1135.
하기 참고문헌은 5-HT 2A , 특히 5-HT 2B 작용기전이 시판 항비만 제제, 예컨대 덱스펜플루라민으로의 치료 후 심장 섬유증의 발생에 연관됨을 보여준다:
(a) Rothman, R.B. 등, Evidence for possible involvment of 5-HT2B receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications. Circulation 2000, 102, 2836-2841.
(b) Fitzgerald, L.W. 등, Possible role of valvular serotonin 5-HT2B receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine. Mol. Pharmacol. 2000, 57,75-81.
(c) Setola, V. 등, 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "엑스타시 (Ecstasy)") induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro. Mol. Pharmacol. 2003, 63, 1223-1229.
하기에 주지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세로토닌-관련 상태, 예컨대 폐경기 및 폐경후 일과성 열감을 치료하기 위해 사용될 수 있다 [Berendsen H.H.G., "Hot flushes and serotonin"]. [Journal of the British Menopause Society. 2002, 8, 30-34] 에는 5-HT2A 수용체 길항제 또는 5-HT2C 수용체 작용제로의 비호르몬성 치료가 호르몬 치료법에 비해 여러 장점을 가질 수 있음이 제시되어 있다.
세로토닌-관련 장애의 또다른 예는 항정신병 약물 투여와 연관되는 체중 증가이다. WO 02/19998 에는 비전형 항정신병제의 사용이 환자군의 상당분인 50% 까지의 환자에서 체중 증가에 연관되는 것이 개시되어 있다. [Piesla, M.J. 등, Atypical antipsychotic-like effects of 5-HT2C agonists. Schizophrenia Res. 2001, 49 (1-2; Sp Iss, Suppl.) 95] 에는 5-HT2C 작용제가 항정신병제일 가능성을 가지는 것이 개시되어 있다. 따라서, 5-HT2C 작용제를 사용하는 치료법은 항정신병 효과를 방해하지 않으면서 항정신병 약물로 유도되는 체중 증가를 방해할 것이다. 항정신병 효과가 강화될 것으로 예측하는 것이 합리적이다.
본 발명의 개요
본 발명에 따르면, 5-HT2C 수용체에 결합하는 신규 화합물 클래스가 개발되었으며, 이들 화합물은 상기 수용체에 대한 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 바람직하게는 작용제 또는 부분 작용제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세로토닌-관련 장애 및 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 5-HT2C 수용체 선택성이 선행 기술의 화합물에 비해 뜻밖에 높은 것으로 나타났다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 신규 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이체, 광학 이성질체, N-산화물 및 전구약물 형태를 제공한다:
(식 중,
nx 은 2-4, 바람직하게는 2 이며;
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이고;
R2 는 H, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 또는 테트라히드로피란-2-일, C1-C4-아실 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이고;
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고;
X, Y, 및 Z 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
A1 은 O, CH 또는 CH2 이고;
A2 는 O, CH 또는 (CH2)n2 이고 (여기서 n2 는 0-2 의 정수임);
Al 및 A2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
A3 은 (CH2)n3 이고 (여기서 n3 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수임);
A4 는 (CMe2)n4 이고 (여기서, n4 는 0-1 의 정수임);
A5 는 N 또는 O 이고;
A6 및 A7 은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 아미노-C2 -C4-알킬, N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C2-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬이거나, A5 와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A8 은 (CH2)n8 이고 (여기서, n8 은 0-2 의 정수임);
A9 는 H 또는 CH2 이며;
단 A5 가 N 인 경우, A5 는 A6, A7 및 A8 중 두개로만 치환되며;
A5 가 O 인 경우, A5 는 A6, A7 및 A8 중 한개로만 치환된다).
화학식 I 의 화합물이 광학 이성질체 형태일 수 있는 경우, 본 발명에는 상기 개별 거울상이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물이 포함된다.
다른 측면에 있어서, 화학식 I 의 화합물은 하기인 것이다:
상기 언급된 하나 이상의 정수 n2, n3, n4 또는 n8 이 0 인 경우, 대응기 A2, A3, A4 또는 A8 은 단일 결합이다. 그러나, A9 가 H 인 경우, A8 은 A5 및 A9 사이의 단일 결합이 아니다. n8 이 1 또는 2 인 경우, A5 는 A7 로 치환되지 않는다.
A1 이 CH2 이고, A2 가 O 이고 A5 가 N 인 경우, n3 및 n4 는 둘 다 0 이 아니다.
Al 및 A2 중 하나가 O 인 경우, Al 및 A2 중 다른 하나는 O 가 아닐 수 있다.
Al 및 A2 중 하나가 CH 인 경우, Al 및 A2 중 다른 하나는 또한 CH 이다 (여기서, Al 및 A2 사이의 결합은 이중 결합임).
A5 가 O 인 경우, A5 는 A7 및 A8 로 치환되지 않으며, A9 는 H 를 나타내고 A6 은 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬이고, 또한 n3 및 n4 는 바람직하게는 둘 다 0 이다.
A3, A4, A5, A8 및 A9 가 A3 및 A9 사이의 탄소 원자와 함께 4-7 원 포화 헤테로시클릭 고리 (예컨대 아자시클릭 고리) 를 형성하는 경우, A9 는 CH2 이고, n4 는 0 이고, 합 n3 + n8 은 1-4 의 정수이다.
A9 가 CH2 인 경우, n3, n4, 및 n8 은 모두 0 이 아니다.
A9 가 CH2 이고 A5 가 N 인 경우, n4 는 0 이다. n4 가 1 인 경우, A9 는 바람직하게는 H 이고, A5 는 바람직하게는 N 이다.
A5 가 질소인 경우, A6 및 A7 은 각각 독립적으로 H, C1-C4 -알킬, C3-C6-시클로알킬이거나 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R0 이 메틸인 경우, 상기 메틸기 R0 이 부착된 탄소 원자가 (R)-배치인 것이 바람직하다.
R1 이 수소인 것이 바람직하다.
X 및 Y 가 둘 다 질소인 것이 또한 바람직하다.
R2 가 H 또는 메틸인 것이 또한 바람직하다.
R3-R5 모두가 H 인 것이 또한 바람직하다.
A6 및 A7 이 각각 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 2-에틸아민이거나 A5 와 함께 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하는 것이 또한 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 의 화합물에 관한 것이다:
(식 중:
R0-R5, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 여기서 Z 가 N 이고,
m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이고,
n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m + n 은 바람직하게는 1 이상임),
R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서,
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; R7 및 R8 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)).
R7 및 R8 이 H, 메틸, 이소프로필로부터 선택되거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하는 것이 바람직하다. R9 가 2-아미노에틸인 것이 또한 바람직하다.
화학식 Ia 의 특정 화합물에는 하기가 있다:
N,N-디메틸-(2-(3-[2-(2-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민;
N,N-디이소프로필-(2-(3-[2-(2-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민;
N,N-디메틸-2-[(3-{2-[(3-피페라진-1-일피라진-2-일)옥시]에톡시}피리딘-2-일)옥시]에탄아민;
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진;
N,N-디메틸-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)부탄-1-아민;
N-메틸-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]프로판-2-아민;
N,N-디메틸-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-아민;
N,N,2-트리메틸-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-2-아민;
[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]아민;
N-메틸-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에탄아민;
2-{2-[{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진;
2-[2-(2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시)에톡시]-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진;
{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}아민;
[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)헥실]아민;
[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)펜틸]아민;
5-({3-[2-({3-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)-N,N-디메틸펜탄-1-아민;
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피페라진-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ib 의 화합물에 관한 것이다:
(식 중,
R0-R5, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
o 는 0-2 의 정수이고;
p 는 0-2 의 정수이며 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 은 아님);
q 는 0-1 의 정수이고;
R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다).
화학식 Ib 의 특정 화합물에는 하기가 있다:
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진;
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진;
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진;
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에톡시}피라진.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Ic 의 화합물에 관한 것이다:
(식 중:
R0-R5, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
t 는 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 1 의 정수이고,
이중 결합 주위 배열은 시스 또는 트랜스일 수 있고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다).
R11 및 R12 가 둘 다 메틸인 것이 바람직하다.
화학식 Ic 의 특정 화합물에는 하기가 있다:
2-{2-[{2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진;
2-{2-[{2-[(1E)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 Id 의 화합물에 관한 것이다:
(식 중:
R0-R5, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
W 는 O 또는 CH2 이고;
r 은 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, W 가 CH2 인 경우 가장 바람직하게는 1 이고, W 가 O 인 경우 가장 바람직하게는 2 이고;
R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R13 및 R14 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다).
W 가 O 인 경우, X = N 이고 Y = N 인 것이 바람직하다. W 가 CH2 인 경우, r = t, X = N, Y = N, R13 = R11 이고 R14 = R12 인 것이 바람직하다 (여기서, t, R11 및 R12 는 화학식 Ic 에 정의된 바와 같음).
R13 및 R14 가 둘 다 메틸인 것이 바람직하다.
화학식 Id 의 특정 화합물에는 하기가 있다:
2-{2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진;
2-{2-[{2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id 의 각 화합물은 총체적으로 화학식 I 의 화합물로 불린다.
화학식 I 의 화합물이 호변이체 형태로 존재할 수 있는 기를 포함하는 경우, 본 발명에는 상기 화합물의 호변이체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 포함된다.
화학식 I 의 화합물이 기하이성질체 형태일 수 있는 경우, 본 발명에는 기하이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 포함된다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 인간 또는 동물의 치료법에 사용하기 위한 상기 화학식 I 에 따른 화합물을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 및 원하는 경우, 다른 약리학적 활성 제제와 함께, 활성 성분으로 상기 화학식 I 에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 세로토닌-관련 장애 또는 상태, 특히 5-HT2c 수용체에 관련된, 예컨대 기억 장애, 예컨대 알츠하이머 질환; 정신분열증; 기분 장애, 예컨대 우울증; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 성기능 장애, 예컨대 발기기능 장애; 간질; 녹내장; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 섭식 장애, 예컨대 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만을 겪는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 세로토닌-관련 장애 또는 상태, 특히 5-HT2C 수용체에 관련된, 예컨대 기억 장애, 예컨대 알츠하이머 질환; 정신분열증; 기분 장애, 예컨대 우울증; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 성기능 장애, 예컨대 발기기능 장애; 간질; 녹내장; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 섭식 장애, 예컨대 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만의 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 I 에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 상기 방법에는 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 이들의 염 또는 상기 화합물 또는 염을 함유하는 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체 (예컨대, 인간 또는 동물) 에 투여하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 5-HT2C 수용체 기능을 조절하는 방법에 있어서, 상기 수용체를 상기 화학식 I 에 따른 화합물의 유효 자극 또는 저해량, 바람직하게는 이들의 유효 자극량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에 묘사되는 방법에는 또한 대상체가 세로토닌-관련 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는지를 동정하는 단계가 포함될 수 있다. 상기 치료를 필요로 하는 대상체의 동정은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의할 수 있으며, 주관적이거나 (예컨대 의견에 따름) 객관적일 수 있다 (예컨대 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함).
본 발명은 또한 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다. 상기 방법에는 화학식 I 의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 배합하는 것이 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 화학식 I 에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 화학식 I 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 장애; 정신분열증; 기분 장애, 예컨대 우울증; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 성기능 장애, 예컨대 발기기능 장애; 간질; 녹내장; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 섭식 장애, 예컨대 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만으로부터 선택되는 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 장애; 정신분열증; 기분 장애, 예컨대 우울증; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 성기능 장애, 예컨대 발기기능 장애; 간질; 녹내장; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 섭식 장애, 예컨대 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만의 치료용 약제 제조를 위한, 상기 화학식 I 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
먼저, 화학식 I 들 (및 각각의 화학식 I) 을 갖는 화합물의 상기 정의에서 개별적으로 또는 조합되어 사용되는 다양한 용어를 설명할 것이다.
직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-C4-알킬은 1-4 탄소수의 알킬기이다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이 포함된다.
직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 아미노-C2-C4-알킬은 아미노기에 직접 부착된 C2-C4-알킬기이다. 아미노알킬기의 예에는 2-아미노에틸, 3-아미노-n-프로필, 및 4-아미노-n-부틸이 포함된다.
C3-C6-시클로알킬은 3-6 탄소수의 시클릭 알킬기이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다.
직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-C4-아실은 1-4 탄소수의 아실기이다. 아실기의 예에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 및 이소부티릴이 포함된다.
직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C1-C4-알콕시는 1-4 탄소수의 알콕시기이다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, 및 tert-부톡시가 포함된다.
C1-C4-알콕시카르보닐은 카르보닐기에 직접 연결된 C1-C4-알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐기의 예는 tert-부톡시카르보닐 (t-BOC) 이다.
DCM 은 디클로로메탄을 의미하며, DMSO 는 디메틸술폭시드를 의미하고, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미하고, HOAc 는 아세트산을 의미하고, HPLC 는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, HRMS 는 고해상도 질량 분광측정을 의미하고, "OT" 는 토실레이트, 즉 파라-톨루엔술포네이트를 의미하고, "OM" 은 메실레이트, 즉 메탄술포네이트를 의미하고, TEA 는 트리에틸아민을 의미하고, TFA 는 트리플루오로아세트산을 의미하고, THF 는 테트라히드로푸란을 의미한다.
용어 "포화 헤테로시클릭" 은 비방향족이고 (예컨대 부분적으로 또는 완전히 포화됨) 탄소 원자 및 O, S, 및 N 으로부터 (바람직하게는 O 및 N 으로부터, 보다 바람직하게는 N 으로부터) 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 포화 헤테로시클릭 고리의 예는 4-7 원을 가지며 피페리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 및 피페라진이 포함된다.
수소화 촉매는 촉매성 수소화 또는 탈벤질화에 적합한 촉매를 의미한다. 수소화 촉매의 예는 탄소 상 팔라듐 (Pd/C), 라니-니켈 (Raney-Nickel), 백금, 산화백금 및 산화아연이다.
수소원은 탄소 또는 산소 원자를 포함하는, 화합물의 임의 원자 상에 수소 원자를 도입하기 위해 사용되는 시약을 의미한다. 수소원의 예는 수소 기체 및 암모늄 포르메이트이다.
히드록시에틸화 제제는 화합물의 산소 또는 질소 원자 상에 히드록시에틸기를 도입하기 위해 사용되는 시약을 의미한다. 히드록시에틸화 제제의 예는 에틸렌 카르보네이트, 2-브로모에탄올, 2-클로로에탄올 및 산화에틸렌이다.
알콜 관능부를 알데히드 관능부로 전환시키기 위해, [Swern 등, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482] 의 방법을 이용할 수 있다. 상기 방법에 따르면, 알콜을 -78℃ 온도에서 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 및 옥살릴 클로라이드와 반응시킨다.
알콜 관능부를 적합한 이탈기로 전환시키기 위해, 예컨대 [J. Org. Chem. 2000, 65, 7839-7846] 에 개시된 바와 같이 0℃ 온도에서 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 존재 하에 알콜을 메탄술폰산 무수물로 처리할 수 있다.
염기는 음이온을 생성하고, 존재하는 경우 산에 대해 전자를 제공하는 임의 물질이다. 본원에서 사용되는 용어 "염기" 는 반응 도중 양성자를 받을 수 있는 시약을 나타낸다. 염기의 예에는 카르보네이트 염, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트; 할라이드, 예컨대 세슘 플루오라이드; 포스페이트, 예컨대 칼륨 포스페이트, 인산이수소칼륨, 및 인산수소칼륨; 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 및 칼륨 히드록시드; 알콕시드, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 및 리튬 tert-부톡시드; 알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민; 헤테로시클릭 아민, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸이미다졸, 피리딘; 비시클릭 아민, 예컨대 1,8-디아자비시클로(4.3.0)운덱-7-엔; 및 히드라이드, 예컨대 리튬 히드라이드, 나트륨 히드라이드, 및 칼륨 히드라이드가 포함된다. 특정 전환을 위해 선택되는 염기는 출발 물질, 반응이 수행되는 용매 또는 용매들의 성질 및 반응이 수행되는 온도에 의존한다.
용어 "전구약물 형태" 는 약리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 에스테르 또는 아미드를 의미하며, 상기 유도체는 체내에서 생체전환되어 활성 약물을 형성한다. [Goodman 및 Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8 편, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15; 및 "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Richard B. Silverman. 8 장, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)] 를 참고한다.
"약학적으로 허용가능한" 이란 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로나 달리 비바람직하지 않은 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학 용도를 위해 유용한 것이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하며, 목적하는 약리 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염에는 유기 및 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 말산, 옥살산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산, 이세티온산 (즉 2-히드록시에틸술폰산) 등으로 형성되는 산 부가염이 포함된다.
본원에서 사용되는 "치료" 에는 언급된 장애 또는 상태의 예방, 또는 일단 얻어진 장애 또는 상태의 완화 또는 제거가 포함된다.
화합물의 E- 및 Z-이성질체 둘다, 광학 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 모든 동위원소가 본 발명의 범위 내에 포함됨이 주지되어야 한다. E 는 "반대로 (entgegen)" (트랜스-이성질체) 를 의미하며, Z 는 "함께 (zusammen)" (시스-이성질체) 를 의미한다.
특히 바람직한 상기 화학식 I 의 화합물은 실시예 1-3 및 6-27 에 따른 화합물; 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세로토닌-관련 장애 또는 상태, 특히 5-HT2C 수용체-관련, 예컨대 기억 장애, 예컨대 알츠하이머 질환; 정신분열증; 기분 장애, 예컨대 우울증; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 성기능 장애, 예컨대 발기기능 장애; 간질; 녹내장; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 섭식 장애, 예컨대 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만을 겪는 인간 또는 동물 대상체의 치료를 위해 유용하다. 5-HT2C 수용체-관련 장애에는 5-HT2C 수용체에 의해 조절되는 임의 장애 또는 상태가 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5-HT2C 수용체 작용제가 바람직하거나 필요한 장애 및 상태의 치료에 사용될 수 있다.
표지된 형태, 예컨대 동위원소로 표지된 형태의 본 발명의 화합물은 진단제로 사용될 수 있다. 상기 표지의 예는 당분야에 공지되어 있으며, 131I, 35S, 32P, 18F, 14C, 11C, 3H 등이 포함된다.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물과:
(식 중:
X1 은 F, Cl, Br 및 I 로부터 선택되며,
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
하기 화학식 III 의 화합물을:
(식 중,
Y1 은 Cl, Br, I, OT, 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 IV 의 화합물을 얻고:
(식 중, X1 및 R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 IV 의 화합물과 하기 화학식 Va 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에 반응시켜:
(식 중:
m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이며,
n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m+n 은 바람직하게는 1 이상임),
R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)),
하기 화학식 VIa 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 VIa 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 하기 화학식 VIIa 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 VIIa 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔 중에 반응시켜:
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ia 의 화합물을 얻고:
[화학식 Ia]
(식 중, R0-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
f) 단계 d) 후 화학식 Ia 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ia 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ib 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물과:
[화학식 II]
(식 중:
X1 은 F, Cl, Br 및 I 로부터 선택되며,
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
하기 화학식 III 의 화합물을:
[화학식 III]
(식 중,
Y1 은 Cl, Br, I, OT, 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 IV 의 화합물을 얻고:
[화학식 IV]
(식 중, X1 및 R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 IV 의 화합물과 하기 화학식 Vb 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에 반응시켜:
(식 중:
o 는 0-2 의 정수이며,
p 는 0-2 의 정수이고 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 은 아님),
q 는 0-1 의 정수이고
R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다),
하기 화학식 VIb 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R5, 및 R10, o, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 VIb 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 하기 화학식 VIIb 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R5, 및 R10, o, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 VIIb 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ib 의 화합물을 얻고:
[화학식 Ib]
(식 중, R0-R5, R10, o, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
f) 단계 d) 후 화학식 Ib 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ib 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 IX 의 화합물과 벤질화제, 예컨대 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 또는 벤질 토실레이트를 염기의 존재 하에 반응시켜:
(식 중:
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
하기 화학식 X 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 X 의 화합물과 하기 화학식 XIa 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세톤 중에 반응시켜:
(식 중:
X2 는 할로겐, OM, 또는 OT 이며;
m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이고,
n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m+n 은 바람직하게는 1 이상임),
R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서,
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)),
하기 화학식 XIIa 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 XIIa 의 화합물을 수소로, 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에 처리하여 하기 XIIIa 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 XIIIa 의 화합물과 히드록시에틸화제, 예컨대 에틸렌 카르보네이트를 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜 하기 화학식 XIVa 의 화합물을 얻고:
(식 중,
R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
e) 화학식 XIVa 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ia 의 화합물을 얻고:
[화학식 Ia]
(식 중, R0-R6, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
f) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
g) 단계 e) 후 화학식 Ia 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ia 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ib 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 IX 의 화합물과 벤질화제, 예컨대 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 또는 벤질 토실레이트를 염기의 존재 하에 반응시켜:
[화학식 IX]
(식 중:
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
하기 화학식 X 의 화합물을 얻고:
[화학식 X]
(식 중, R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 X 의 화합물과 하기 화학식 XIb 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세톤 중에 반응시켜:
(식 중:
X2 는 할로겐, OM, 또는 OT 이며;
o 는 0-2 의 정수이고;
p 는 0-2 의 정수이고 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 이 아님);
q 는 0-1 의 정수이고;
R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다),
하기 화학식 XIIb 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 XIIb 의 화합물을 수소로, 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에 처리하여 하기 XIIIb 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 XIIIb 의 화합물과 히드록시에틸화제, 예컨대 에틸렌 카르보네이트를 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜 하기 화학식 XIVb 의 화합물을 얻고:
(식 중,
R3-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
e) 화학식 XIVb 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ib 의 화합물을 얻고:
[화학식 Ib]
(식 중, R0-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
f) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
g) 단계 e) 후 화학식 Ib 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ib 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 XV 의 화합물과 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 요오다이드, 벤질 토실레이트 및 벤질 메실레이트로부터 선택되는 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
(식 중:
X3 은 Cl, Br 및 I 로부터 선택되며, Z 는 CH 또는 N 이고,
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
하기 화학식 XVI 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5, X3 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 XVI 의 화합물과 하기 화학식 Va 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 Va]
(식 중:
m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이고,
n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m+n 은 바람직하게는 1 이상임),
R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서,
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)),
하기 화학식 XVIIa 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R6, m, n 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 XVIIa 의 화합물을 수소화 촉매로, 적합한 수소원, 예컨대 암모늄 포르메이트를 사용하여 처리한 후 히드록시에틸화제, 바람직하게는 에틸렌 카르보네이트, 및 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 가열하여 하기 화학식 VIIa 의 화합물을 얻고:
[화학식 VIIa]
(식 중:
R3-R6, m, n 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 VIIa 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ia 의 화합물을 얻고:
[화학식 Ia]
(식 중, R0-R6, m, n 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
f) 단계 d) 후 화학식 Ia 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ia 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ib 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 XV 의 화합물과 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 요오다이드, 벤질 토실레이트 및 벤질 메실레이트로부터 선택되는 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 XV]
(식 중:
X3 은 Cl, Br 및 I 로부터 선택되며, Z 는 CH 또는 N 이고,
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
하기 화학식 XVI 의 화합물을 얻고:
[화학식 XVI]
(식 중, R3-R5, X3 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 XVI 의 화합물과 하기 화학식 Vb 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 Vb]
(식 중:
o 는 0-2 의 정수이며,
p 는 0-2 의 정수이고 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 은 아님),
q 는 0-1 의 정수이고
R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다),
하기 화학식 XVIIb 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R5, 및 R10, o, p, q 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 XVIIb 의 화합물을 수소화 촉매로, 적합한 수소원, 예컨대 암모늄 포르메이트를 사용하여 처리한 후 히드록시에틸화제, 바람직하게는 에틸렌 카르보네이트, 및 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 가열하여 하기 VIIb 의 화합물을 얻고:
[화학식 VIIb]
(식 중:
R3-R5, 및 R10, o, p, q 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 VIIb 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ib 의 화합물을 얻고:
[화학식 Ib]
(식 중, R0-R5, R10, o, p, q 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
f) 단계 d) 후 화학식 Ib 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ib 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ic 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 XVIII 의 화합물과:
(식 중:
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고,
Z 는 CH 또는 N 이다),
하기 화학식 III 의 화합물을:
[화학식 III]
(식 중, Y1 은 Cl, Br, I, OT 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 또는 피리딘 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 XIX 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 XIX 의 화합물 중 알콜 관능부를 디메틸 술폭시드와 옥살릴 클로라이드로 디클로로메탄 중에 알데히드 관능부로 전환시켜, 하기 화학식 XX 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 XX 의 화합물과 하기 화학식 XXI 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 테트라히드로푸란 및 tert-부탄올로 이루어진 용매 혼합물 중에 반응시켜:
(식 중,
t 는 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 1 의 정수이며;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다),
하기 화학식 XXII 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같고,
이중 결합 주위의 배열은 시스 또는 트랜스일 수 있다);
d) 화학식 XXII 의 화합물의 분취용 HPLC 에 의한 분리 및 시스 및 트랜스 이성질체의 단리로 하기 화학식 XXIII 의 개별 시스 이성질체 및 하기 화학식 XXIV 의 개별 트랜스 이성질체를 제공하고:
(식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
e) 화학식 XXIII 및 XXIV 의 화합물을 각각 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 각각 하기 화학식 XXV 및 XXVI 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
f) 화학식 XXV 및 XXVI 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
하기 화학식 XXVII 및 XXVIII 의 화합물을 얻고:
(식 중, R0-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다 (여기서, 화학식 XXVII 및 XXVIII 의 화합물은 X = N 이고 Y = N 인 화학식 Ic 의 화합물의 이성질체임));
g) 단계 f) 후 화학식 Ic 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ic 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Id 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 XXII 의 화합물을 수소로, 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에 처리하여 하기 화학식 XXIX 의 화합물을 얻고:
(식 중:
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 및 메톡시이며, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고,
Z 는 CH 또는 N 이고,
t 는 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 1 의 정수이며;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; R11 및 R12 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
b) 화학식 XXIX 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여, 하기 화학식 XXX 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
c) 화학식 XXX 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
하기 화학식 XXXI 의 화합물을 얻고:
(식 중, R0-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다 (여기서, 화학식 XXXI 는 W = CH2, r = t, X = N, Y = N, R13 = R11 및 R14 = R12 인 화학식 Id 에 해당한다);
d) 단계 c) 후 화학식 Id 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Id 의 화합물을 제공함.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Id 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 XVIII 의 화합물을:
[화학식 XVIII]
(식 중:
R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고,
Z 는 CH 또는 N 이다),
하기 화학식 III 의 화합물과:
[화학식 III]
(식 중, Y1 은 Cl, Br, I, OT, 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 XIX 의 화합물을 얻고:
[화학식 XIX]
(식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
b) 화학식 XIX 의 알콜 관능부를, 예컨대 메탄술폰산 무수물로 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄 중에 처리함으로써 적합한 이탈기로 전환시켜, 하기 화학식 XXXII 의 화합물을 얻고:
(식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
Y2 는 할로겐, OM 또는 OT 이다);
c) 화학식 XXXII 의 화합물과 하기 화학식 XXXIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 디옥산 중에 반응시켜:
(식 중,
W 는 O 이며;
r 은 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 2 의 정수이고;
R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R13 및 R14 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
하기 화학식 XXXIV 의 화합물을 얻고:
(식 중:
r, z, W, R3-R5, 및 R13 및 R14 는 상기 정의된 바와 같다);
d) 화학식 XXXIV 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 하기 화학식 XXXV 의 화합물을 얻고:
(식 중:
r, z, W, R3-R5, 및 R13 및 R14 는 상기 정의된 바와 같다);
e) 화학식 XXXV 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
[화학식 VIII]
(식 중,
R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
하기 화학식 XXXVI 의 화합물을 얻고:
(식 중, R0-R5, R13, R14, r, W 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다 (여기서, 화학식 XXXVI 는 X = N 이고 Y = N 인 화학식 Id 에 해당한다);
f) 단계 e) 후 화학식 Id 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Id 의 화합물을 제공함.
상술된 합성 경로에서 사용되는 화학물질에는, 예를 들어 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 제제가 포함될 수 있다. 상술된 방법에는 또한 부가적으로 본원에 구체적으로 기재된 단계 이전 또는 이후에, 궁극적으로 화학식 I 의 화합물을 합성하기 위해 적합한 보호기를 첨가 또는 제거하는 단계가 포함될 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계가 다른 순서 또는 차례로 수행되어 목적 화합물을 얻을 수 있다. 적용가능한 화합물 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호) 은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groupsin Organic Synthesis, 3 판, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette 편, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속 편집본에 기재된 것들이 포함된다. 본 발명에 따른 보호기의 예는 t-BOC (tert-부톡시카르보닐), 트리틸, 및 벤질이다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 I 의 화합물 (화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id 중 임의의 것 포함) 은 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 화학식 I 의 또다른 화합물로 전환될 수 있음이 주지되어야 한다. 예를 들어, 실시예 17 에는 R2 가 수소인 화학식 I 의 대응 화합물로부터 R2 가 메틸인 화학식 I 의 화합물을 제조하는 표준 환원 알킬화 반응이 예시되어 있다 (cf. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862 에 기재된 프로토콜).
상기 기재된 공정이 수행되어, 자유 염기 또는 산 부가염의 형태인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 종래 절차에 따라 적합한 유기 용매 중에 자유 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 수득될 수 있다. 부가염 형성 산의 예는 말레산, 푸마르산, 숙신산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 옥살산, 벤조산, 말산, 염산, 황산, 인산, 이세티온산 등이다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 보유할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체 형태, 예컨대 순수한 거울상이성질체, 또는 거울상이성질체의 혼합물 (라세미체) 또는 부분입체이성질체를 포함하는 혼합물의 형태로서 수득될 수 있다. 순수한 거울상이성질체를 수득하기 위한 광학 이성질체 혼합물의 분리는 당분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 광학 활성 (키랄) 산으로 염의 분별 결정에 의해 또는 키랄 칼럼 상의 크로마토그래피적 분리에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해 필요한 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 화합물의 제조와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 자유 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 산과의 염의 형태인 화학식 I 의 화합물은 허용되는 약학 절차에 따라 적합한 의약형, 예컨대 경구용, 주사용, 비강 분무 투여용 등을 위한 조성물로 만들어질 수 있다. 본 발명에 따른 상기 약학 조성물에는 당분야에 널리 공지된 바와 같이, 상용성인 약학적으로 허용가능한 담체 물질 또는 희석제와 함께, 화학식 I 의 화합물의 유효량이 포함된다. 담체는 장용성, 경피, 피하 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기의 임의의 불활성 물질, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈컴, 콜로이드성 이산화규소 등일 수 있다. 상기 조성물에는 또한 다른 약리학적 활성제, 및 종래 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미제, 완충액 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 예컨대 경구 투여용 고체 또는 액체형, 예컨대 정제, 알약, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭서, 분산성 과립, 교갑 (cachet), 좌약 등으로, 비경구 투여용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로, 스프레이, 예컨대 비강 스프레이, 경피 제제, 예컨대 패치 등으로 제조될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세로토닌-관련 장애 또는 상태, 특히 5-HT2C 수용체-관련, 예컨대 기억 장애, 예컨대 알츠하이머 질환; 정신분열증; 기분 장애, 예컨대 우울증; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 성기능 장애, 예컨대 발기기능 장애; 간질; 녹내장; 비뇨기 장애, 예컨대 요실금; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 섭식 장애, 예컨대 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만을 겪는 인간 또는 동물 대상체의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상술된 세로토닌-관련 장애 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법에는 상술된 하나 이상의 화학식 I 의 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체 (예컨대 인간, 말, 개 또는 고양이) 에 투여하는 것이 포함된다. 본원에 나타낸 방법에는 또한 대상체가 세로토닌-관련 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는지를 동정하는 단계가 포함될 수 있다.
또한 5-HT2C 수용체 기능을 조절 (예컨대 자극 또는 저해) 하는 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다. 상기 방법에는 수용체를, 화학식 I 의 화합물의 유효 자극 또는 저해량, 바람직하게는 이들의 유효 자극량과 접촉시키는 것이 포함된다. 접촉 단계에는 또한 화합물, 그의 염, 또는 화합물 또는 염을 포함하는 조성물의 투여가 포함될 수 있다.
"유효량" 이란 치료 대상체에 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 나타낸다. 치료 효과는 객관적이거나 (즉, 어떤 시험 또는 마커로 측정가능함) 또는 주관적일 수 있다 (즉, 대상체가 효과의 증상 또는 느낌을 제공함). 특정 화합물의 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 특정 화합물의 효능, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식생활, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 병용, 치료될 상태의 중증도 및 환자가 받는 치료법을 포함하는 다양한 요인에 따라 변할 것이다. 1 일 투여량은, 예를 들어 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg 범위일 수 있으며, 단일 또는 복수 용량으로, 예컨대 각각 약 0.01 mg 내지 약 25 mg 으로 투여될 수 있다. 보통, 상기 투여량은 경구로 주어지지만, 비경구 투여도 또한 선택될 수 있다.
이제 본 발명을 하기 비제한적 실시예로 더욱 예시할 것이다. 추가 설명없이도, 당업자는 본원의 기재에 근거하여 본 발명을 그 전체 범위로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 본원에서 언급되는 모든 문헌은 그 전문이 참고문헌으로 본원에 도입된다.
일반 절차
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판원에서 입수하여 받은 대로 사용하였다. 1H 핵 자기 공명 (NMR) 및 13C NMR 스펙트럼은 Bruker Advance DPX 400 분광측정계 상에서 각각 400.1 및 100.6 MHz 에서, 또는 JEOL 270 분광측정계 상에서 기록되었다. 모든 스펙트럼은 내부 표준으로 잔류 용매를 이용하여 기록되었다. 융점은 Koefler 벤치로 결정하였고, 교정하지 않았다. 전자분무 질량 분광측정 (MS) 스펙트럼은 Perkin-Elmer API 150EX 질량 분광측정계 상에서 수득되었다. 정확한 질량 측정은 Micromass LCT 이중 탐침 상에서 수행되었다.
실시예 1 및 실시예 2 에 대한 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 조건:
분취용 LC 는 50 ×20 mm S 5㎛, 120A 칼럼으로 분취용 LC-MS Gilson-Finnigan 상에서 수행하였다. 유속은 30 ㎖/분 이었고, 상이한 구배의 아세토니트릴 및 수중 0.1% 아세트산을 사용하였다.
실시예 3-16 에 대한 HPLC 조건: 분취용 HPLC 는 YMC AQ C18, 5 ㎛ 칼럼 (20 ×50 mm) 이 장착된 Gilson 시스템 상에서 용출액: 물/아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산으로 수행되었다. 분석용 LC-UV 는 ACE C8, 3 ㎛ 칼럼 (3 ×50 mm) 으로 Agilent 1100 시스템 상에서 용출액: 물/아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산으로 수행되었다. 분석용 LC-MS 는 YMC AQ C18, 3 ㎛ 칼럼 (3 ×33 mm) 으로 Agilent 1100 시스템 상에서 용출액: 물/아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산으로 수행되었다.
실시예 17-27 에 대한 HPLC 조건: 분취용 HPLC/MS 는 하기 시스템으로 Waters/Micromass Platform ZQ 시스템 상에서 수행되었다: 시스템 A: ACE 5 C8 칼럼 (19 ×50 mm), 용출액: 상이한 구배의 MeCN 및 MilliQ 물 중 0.1% TFA. 시스템 B: Xterra MS C18, 5 ㎛ 칼럼 (19 ×50 mm), 용출액: 상이한 구배의 MeCN 및 MilliQ 물 중 10 mM NH4HCO3/NH3 완충액 (pH 10). 분석용 HPLC 는 Agilent 1100, 칼럼: ACE 3 C8 (시스템 A) 또는 칼럼: YMC-Pack (시스템 B) 상에서, 용출액: MilliQ/0.1% TFA 및 MeCN 로 수행되었다. 분취용 플래시 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 수행되었다. GC-MS 분석은 5971 MS 검출기에 연결된 HP-5MS 15 m ×0.25 mm ×0.25 ㎛ 칼럼으로 Hewlett Packard 5890 기체 크로마토그래프 상에서 수행되었다.
실시예 1
N,N -디메틸-(2-(3-[2-(2-( R )-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2 H -[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민, 아세테이트.
단계 1: 3-벤질옥시-2-브로모피리딘 *
건조 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 300 ㎖) 중 2-브로모-피리딘-3-올 (50.4 g, 0.29 mol), 벤질 브로마이드 (45.5 g, 0.28 mol) 및 칼륨 카르보네이트 (52 g, 0.38 mol) 의 혼합물을 30 분 동안 110℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 흑색 잔류물을 빙냉 0.5 M 수성 NaOH 및 EtOAc 사이에서 취하였다. 유기상을 염수로 2 회 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 69.6 g (93%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. C12H10BrNO (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 263.9946, 실측치 263.9939. *[J. Med. Chem. 1996, 39, 5267-5275] 에 이미 기재되어 있음.
단계 2: 2-{[3-(벤질옥시)피리딘-2-일]옥시}- N,N -디메틸에탄아민.
건조 DMF (50 ㎖) 중 N,N-디메틸아미노에탄올 (4.16 g, 46.7 mmol) 및 (3-벤질옥시)-2-브로모피리딘 (단계 1 로부터; 8.22 g, 31.1 mmol) 의 혼합물에 나트륨 tert-부톡시드 (5.98 g, 62.2 mmol) 를 단회에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 80℃ 에서 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 유성 잔류물을 CHCl3/물 사이에 취하였다. 수성상을 CHCl3 로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 1 회 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 이로써 8.4 g (100%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. 순도 95% (HPLC). C16H20N2O 2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 272.1525, 실측치 272.1537.
단계 3: 2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-에탄올.
MeOH (100 ㎖) 중 2-{[3-(벤질옥시)피리딘-2-일]옥시}-N,N-디메틸에탄아민 (단계 2 로부터; 8.4 g, 31.1 mmol) 의 N2-플러싱 용액에 10% Pd/C (0.8 g), 이어서 암모늄 포르메이트 (6.3 g, 100 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 질소 분위기 하에 50℃ 에서 교반하였다. 반응물을 Celite 를 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여, 반결정성 물질을 얻고, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 조정제 산물을 건조 DMF (50 ㎖) 중에 용해시키고, 칼륨 카르보네이트 (6.0 g, 43 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 150℃ 에서 가열하였다. 에틸렌 카르보네이트 (4.1 g, 46 mmol) 를 첨가하고, 또다른 1.5 h 동안 가열을 계속하였다. 고체를 여과제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0.2) 를 사용하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 3.28 g (31%) 의 표제 산물을 담갈색 오일로 얻었다. C11H18N2O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 226.1317, 실측치 226.1323.
단계 4: N,N -디메틸-(2-(3-[2-(2-( R )-메틸-3,4,5,6-테트라히드로- 2H- [1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민, 아세테이트.
DMF (50 ㎖) 중 2-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-에탄올 (단계 3 으로부터; 2.89 g, 12.8 mmol) 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (1.84 g, 19.2 mmol) 를 단회에 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진* (2.81 g, 13.5 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 60℃ 에서 교반하였다. 실리카 (~15 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실리카의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 용매 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0.2, 이어서 90:10:0.2) 를 사용하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 합한 분획으로부터 용매를 감압 하에 증발제거하고, 잔류물를 에테르 중에 용해시키고, 에테르 중 HOAc 를 첨가하였다. 냉장고에서 15 h 후, 백색 결정을 여과제거하고 건조하여 (60℃, 1 mm Hg) 2.5 g (42%) 의 표제 화합물을 얻었다: mp 75℃. 분절화 MS 분석은 언급된 구조를 지지하였다. C20H30N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 402.2379, 실측치 402.2383. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 기재된 대로 제조됨.
실시예 2
N,N -디이소프로필-(2-(3-[2-(2-( R )-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2 H -[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민, 아세테이트.
단계 1: (2-{[3-(벤질옥시)피리딘-2-일]옥시}에틸)디이소프로필아민.
건조 DMF (50 ㎖) 중 N,N-디이소프로필아미노에탄올 (4.07 g, 28.0 mmol) 및 (3-벤질옥시)-2-브로모피리딘 (실시예 1, 단계 1 로부터; 6.16 g, 23.3 mmol) 의 혼합물에 나트륨 tert-부톡시드 (3.36 g, 35.0 mmol) 를 단회에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 80℃ 에서 교반하였다. 실리카 (~15 g) 를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발제거하고 잔여 오일을 용출액으로 톨루엔/Et3N (97:3) 을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 5.8 g (76%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. 순도 85% (HPLC). 분절화 MS 분석은 언급된 구조를 지지하였다. C20H28N2O2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 328.2151, 실측치 328.2142.
단계 2: 2-[2-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-에탄올.
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3 에 주어진 절차를 이용하여 (2-{[3-(벤질옥시)피리딘-2-일]옥시}에틸)디이소프로필아민 (단계 1 로부터; 5.0 g, 15.2 mmol) 으로부터 출발하여 제조하였다. 이로써 1.8 g (42%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. 순도 91% (HPLC). 분절화 MS 분석은 언급된 구조를 지지하였다. C15H26N2O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 282.1943, 실측치 282.1948.
단계 3: N,N -디이소프로필-(2-(3-[2-(2-( R )-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2 H -[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민, 아세테이트.
표제 화합물을 실시예 1, 단계 4 에 주어진 절차를 이용하여 2-[2-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-에탄올 (1.52 g, 5.30 mmol) 및 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진* (1.24 g, 5.83 mmol) 으로부터 출발하여 제조하였다. 조정제 산물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/진한 수성 NH3 (90:10:0.2, 이어서 80:20:0.3) 를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 합한 분획으로부터 용매를 감압 하에 증발제거하고, 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 에테르 중 HOAc 를 첨가하였다. 냉장고에서 15 h 후, 백색 결정을 여과 수집하고 건조하여 (60℃, 1 mm Hg) 1.5 g (56%) 의 표제 화합물을 얻었다: mp 87℃. 순도 99% (HPLC). 분절화 HPLC 분석은 언급된 구조를 지지하였다. C24H38N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 458.3005, 실측치 458.2988. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 기재된 바와 같이 제조됨.
실시예 3
N,N -디메틸-2-[(3-{2-[(3-피페라진-1-일피라진-2-일)옥시]에톡시}피리딘-2-일)옥시]에탄아민, 트리플루오로아세테이트.
4 ㎖ 의 건조 메틸 tert-부틸 에테르 중 tert-부틸 4-(3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트* (45 mg, 0.15 mmol) 및 2-({2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (실시예 1, 단계 3 으로부터; 37 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 0.2 ㎖ 의 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고 혼합물을 1 주 동안 실온에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ㎖ 물로 켄칭하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 1.0 M NaOH 및 2 ㎖ 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 산물을 농축하고, 3 ㎖ 클로로포름 중에 재용해시키고, 하룻밤 동안 0.2 ㎖ 의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 46 mg (0.092 mmol, 61%) 의 표제 화합물을 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C19H28N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 388.2223, 실측치 388.2217. *WO 00/76984, 실시예 52, 단계 1 에 기재된 바와 같이 제조됨.
실시예 4 (중간체)
2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘.
200 ㎖ 의 아세토니트릴 중 2-클로로-3-히드록시피리딘 (5.00 g, 38.6 mmol), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2-피란 (5.85 ㎖, 38.6 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (6.40 g, 46.3 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 300 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기상을 3 ×100 ㎖ 의 NaOH 및 100 ㎖ 의 염수로 세척하고, 건조하여 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7.21 g (28.0 mmol, 73%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. MS m/z 258 (M+1)+, 계산치 258 (M+1)+.
실시예 5 (중간체)
tert- 부틸(3 R )-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트. *
200 ㎖ 의 아세토니트릴 중 2-클로로-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진** (1.59 g, 7.48 mmol) 용액에 boc-무수물 (1.63 g, 7.48 mmol) 을 1 시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하여, 10 ㎖ 의 물로 켄칭하고 농축하였다. 잔류물을 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 100 ㎖ 의 1.0 M K2CO3, 100 ㎖ 의 물 및 100 ㎖ 의 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하여, 1.70 g (5.43 mmol, 73%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 313 (M+1)+, 계산치 313 (M+1)+. *WO 00/76984, 실시예 172, 단계 2 에 보고됨. **WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 보고됨.
실시예 6
2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-({2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (67 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드 첨가로 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 62 mg (0.25 mmol, 63%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 253 (M+1)+, 계산치 253 (M+1)+.
단계 2: 2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트.
4 ㎖ 의 건조 톨루엔 중 2-({2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 30 mg, 0.12 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.15 ㎖, 0.15 mmol) 용액에 1 ㎖ 의 톨루엔 중 tert-부틸(3R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5 로부터; 31 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 실온에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 2 ㎖ 의 물로 켄칭하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 산물을 농축하고, 1 ㎖ 의 클로로포름 중에 재용해시키고, 1 시간 동안 0.2 ㎖ 의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 36 mg (0.066 mmol, 66%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C22H32N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 428.2536, 실측치 428.2546.
실시예 7
2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (68 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 71 mg (0.28 mmol, 72%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 253 (M+1)+, 계산치 253 (M+1)+.
단계 2: 2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트.
2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에탄올 (단계 1 로부터; 36 mg, 0.14 mmol) 을 사용하여 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라, 37 mg (0.069 mmol, 69%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C22H32N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 428.2536, 실측치 428.2551.
실시예 8
N,N -디메틸-4-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)부탄-1-아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-({2-[4-(디메틸아미노)부톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 4-(디메틸아미노)-1-부탄올 (77 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 55 mg (0.22 mmol, 55%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 255 (M+1)+, 계산치 255 (M+1)+.
단계 2: N,N -디메틸-4-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)부탄-1-아민, 트리플루오로아세테이트.
2-({2-[4-(디메틸아미노)부톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 29 mg, 0.11 mmol) 을 사용하여 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라 34 mg (0.062 mmol, 62%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C22H34N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 430.2692, 실측치 430.2695.
실시예 9
2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-({2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 1-메틸-2-피롤리딘에탄올 (79 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 55 mg (0.21 mmol, 53%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 267 (M+1)+, 계산치 267 (M+1)+.
단계 2: 2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트.
2-({2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 28 mg, 0.11 mmol) 을 사용하여 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라 33 mg (0.059 mmol, 59%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C23H34N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 442.2692, 실측치 442.2681.
실시예 10
N -메틸- N -[2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]프로판-2-아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-[(2-{2-[이소프로필(메틸)아미노]에톡시}피리딘-3-일)옥시]에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)에탄올 (68 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 75 mg (0.30 mmol, 76%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 255 (M+1)+, 계산치 255 (M+1)+.
단계 2: N- 메틸- N -[2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]프로판-2-아민, 트리플루오로아세테이트.
2-[(2-{2-[이소프로필(메틸)아미노]에톡시}피리딘-3-일)옥시]에탄올 (단계 1 로부터; 40 mg, 0.16 mmol) 을 사용하여 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라, 38 mg (0.070 mmol, 70%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C22H34N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 430.2692, 실측치 430.2700.
실시예 11
N,N -디메틸-3-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1:2-({2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 3-디메틸아미노-1-프로판올 (69 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 67 mg (0.28 mmol, 71 %) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 241 (M+1)+, 계산치 241 (M+1)+.
단계 2: N,N -디메틸-3-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-아민, 트리플루오로아세테이트.
2-({2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 31 mg, 0.13 mmol) 을 사용하여, 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라, 38 mg (0.072 mmol, 72%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. C21H32N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 416.2536, 실측치 416.2523.
실시예 12
2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 3-피페리딘메탄올 (65 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 52 mg (0.21 mmol, 53%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 253 (M+1)+, 계산치 253 (M+1)+.
단계 2: 2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트.
2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에탄올 (단계 1 로부터; 27 mg, 0.11 mmol) 을 사용하여 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라 37 mg (0.069 mmol, 69%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. C22H32N6 O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 428.2536, 실측치 428.2543.
실시예 13
N,N ,2-트리메틸-1-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-2-아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-({2-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 2-(디메틸아미노)-2-메틸-1-프로판올 (68 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 79 mg (0.31 mmol, 80%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 255 (M+1)+, 계산치 255 (M+1)+.
단계 2: N,N ,2-트리메틸-1-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-2-아민, 트리플루오로아세테이트.
2-({2-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 38 mg, 0.15 mmol) 을 사용하여, 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라 47 mg (0.086 mmol, 86%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. C22H34N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 430.2692, 실측치 430.2700.
실시예 14
2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-{2-[(2-{[(2 S )-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에톡시}피라진, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-[(2-{[(2 S )-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), (S)-(-)-2-히드록시메틸-1-메틸피롤리딘 (69 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 50℃ 에서 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 78 mg (0.31 mmol, 79%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. MS m/z 253 (M+1)+, 계산치 253 (M+1)+.
단계 2: 2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-{2-[(2-{[(2 S )-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에톡시}피라진 트리플루오로아세테이트.
2-[(2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에탄올 (단계 1 로부터; 37 mg, 0.15 mmol) 을 사용하여 실시예 6, 단계 2 의 절차에 따라, 39 mg (0.071 mmol, 71%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 95%. C22H32N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 428.2536, 실측치 428.2523.
실시예 15
[2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: tert- 부틸(2-{[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]옥시}에틸)-카르바메이트.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 2-아미노에탄올 (35 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 1.0 M NaOH 및 1 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (94 mg, 0.43 mmol) 를 첨가하고 반응물을 2 h 진탕하여, 2 ×2 ㎖ 의 NaOH, 이어서 2 ×2 ㎖ 의 물로 세척하였다. 유기상을 1 주 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 진탕하고, 4 ×2 ㎖ 의 물, 2 ×2 ㎖ 의 1.0 M NaOH 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하여, 53 mg (0.18 mmol, 46%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 90%. MS m/z 299 (M+1)+, 계산치 299 (M+1)+.
단계 2: [2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]아민, 트리플루오로아세테이트.
4 ㎖ 의 건조 메틸 tert-부틸 에테르 중 tert-부틸(2-{[3-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일]옥시}에틸)카르바메이트 (단계 1 로부터; 44 mg, 0.15 mmol) 및 0.22 ㎖ 의 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 용액에 tert-부틸(3R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5 로부터; 47 mg, 0.15 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 실온에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 2 ㎖ 의 물로 켄칭하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 물 및 2 ㎖ 의 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 산물을 농축하고, 2 ㎖ 의 클로로포름 중에 재용해시켜 2 h 동안 0.2 ㎖ 의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 50 mg (0.10 mmol, 67%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 100%. C18H26N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 374.2066, 실측치 374.2072.
실시예 16
N- 메틸-2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에탄아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 2-({2-[2-(메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
4 ㎖ 의 톨루엔 중 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 100 mg, 0.39 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올 (47 ㎕, 0.58 mmol) 및 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 ㎖, 0.80 mmol) 용액을 1 일 동안 100℃ 에서 가열하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 1.0 M NaOH 및 1 ㎖ 의 염수로 세척하였다. 유기상을 2 일 동안 4 ㎖ 의 2.0 M 아세트산과 함께 진탕하였다. 수성상을 3 ×3 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세척하고, 칼륨 히드록시드를 첨가하여 염기성으로 만들고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고 3 ×2 ㎖ 의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여, 12 mg (0.056 mmol, 14%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도 90%. MS m/z 213 (M+1)+, 계산치 213 (M+1)+.
단계 2: N- 메틸-2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에탄아민, 트리플루오로아세테이트.
4 ㎖ 의 건조 메틸 tert-부틸 에테르 중 2-({2-[2-(메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 12 mg, 0.056 mmol) 및 0.15 ㎖ 의 tert-부탄올 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드 용액에 tert-부틸(3R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5 로부터; 18 mg, 0.056 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ㎖ 의 1.0 M NaOH 로 켄칭하였다. 유기상을 3 ×2 ㎖ 의 1.0 M NaOH 및 1 ㎖ 의 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 산물을 농축하고, 1 ㎖ 의 클로로포름 중에 재용해시키고, 1 시간 동안 0.2 ㎖ 의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 32 mg (정량적 수율) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC UV 순도 100%. C19H28N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 388.2223, 실측치 388.2231.
실시예 17
2-{2-{[{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진.
1,2-디클로로에탄 (4 ㎖) 중 2-{2-[{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진 (실시예 1 로부터; 0.48 g, 1.19 mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.3 g, 6.2 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (0.072 g, 2.4 mmol) 를 첨가하고, 약발열성 반응물을 하룻밤 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 8 M NaOH 첨가로 혼합물을 염기성으로 만들었다 (pH > 13). 5 분 동안 교반 후, 상을 분리하고, 수성상을 CHCl3 로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성 오일을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0.2; 100 ㎖, 이어서 90:10:0.2) 를 사용하여 실리카 칼럼 (80 mm, i.d. = 30 mm) 상에서 크로마토그래피하여, 0.33 (67%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. C21H32N6O 3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 416.2536, 실측치 416.2523.
실시예 18
2-[2-(2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시)에톡시]-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
단계 1: N- {2-[2-(벤질옥시)페녹시]에틸}- N,N -디메틸아민, 히드로클로라이드. *
건조 아세톤 (200 ㎖) 중 2-(벤질옥시)페놀 (15.2 g, 75.9 mmol), N-(2-클로로에틸)-N,N-디메틸아민 히드로클로라이드 (16.4 g, 114 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (55 g, 0.40 mol) 의 혼합물을 환류 가열하였다. 3 일 후 (HPLC 에 따르면 50% 전환됨) 고체를 여과제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여 오일을 CHCl3/0.5 M NaOH 사이에 취하였다. 유기상을 물로 1 회 세척하고 건조하였다. 유기상 (200 ㎖) 을 실리카 플러그 (60 mm ×60 mm) 를 통해 여과하고, CHCl3 (100 ㎖) 이어서 CHCl3/MeOH (95:5; 500 ㎖) 로 세척하였다. 순수한 분획을 감압 하에 증발시켜, 7.7 g 의 표제 화합물 자유 염기를 담갈색 오일로 얻었다. 상기 물질을 에테르 중에 용해시키고 HCl/에테르를 첨가하여, 히드로클로라이드염을 형성하였다. 2.28 g (47%) 의 표제 화합물을 백색 결정으로 산출하였다: mp 144℃. C17H21NO2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 271.1572, 실측치 271.1569. *[Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 1737-1741] 에 보고되어 있음.
단계 2: 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀. *
MeOH (80 ㎖) 중 N-{2-[2-(벤질옥시)페녹시]에틸}-N,N-디메틸아민 (단계 1 로부터; 7.60 g, 28.0 mmol) 용액에 10% Pd/C (0.8 g) 를 첨가하고 혼합물을 2 h 동안 70 psi 및 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드 및 실리카를 통해 여과하였다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하여, 5.43 g (정량적 수율) 의 표제 화합물을 회백색 결정으로 얻었다: mp 220℃. C10H15NO2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 181.1103 실측치 181.1105. *해당 히드로클로라이드염은 [Bull. Soc. Chim. Fr. 1935, 1737-1741] 에 보고되어 있다.
단계 3: 2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}에탄올.
건조 DMF (50 ㎖) 에 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페놀 (단계 2 로부터; 5.4 g, 28.0 mmol), 에틸렌 카르보네이트 (3.20 g, 36.4 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (3.9 g, 28 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 1 시간 30 분 동안 155℃ 에서 가열하였다. 여과 용액으로부터 용매를 감압 하에 증발시키고 생성 잔류물을 CHCl3 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 실리카 플러그 (50 mm ×50 mm) 를 통해 용출액으로 CHCl3 (50 ㎖), 이어서 CHCl3/MeOH (95:5) 를 사용하여 여과하였다. 순수 분획으로부터 용매를 감압 하에 제거하여, 4.8 g (76%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C12H19NO3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 225.1365, 실측치 225.1363.
단계 4: 2-[2-(2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시)에톡시]-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
건조 DMF (25 ㎖) 중 2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시}에탄올 (단계 3 으로부터; 0.82 g, 3.6 mmol) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.59 g, 5.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 DMF (5 ㎖) 중 2-클로로-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진* (0.70 g, 3.3 mmol) 을 단회로 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 55℃ 에서 교반하였다. 작은 스푼의 실리카를 첨가하고, 용매를 여과 제거하고, 용매 감압 하에 증발시켰다. 조정제 산물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0.2; 100 ㎖, 이어서 90:10:0.2) 를 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 30 mm) 상에서 정제하여, 0.80 g (60%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C21H31N5O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 401.2427, 실측치 401.2414. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 보고되어 있음.
실시예 19
2-{2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
단계 1: {3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}메탄올.
아세토니트릴 (200 ㎖) 중 85% 순수한 2-(히드록시메틸)피리딘-3-올 히드로클로라이드 (24.9 g, 130 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (60 g, 434 mmol) 의 현탁액을 15 분 동안 환류 가열한 후, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (32.9 g, 160 mmol) 을 단회에 첨가하고, 가열을 하룻밤 동안 계속하였다. 고체를 여과제거하고 용매를 감압 하에 제거하고 생성 오일을 용출액으로 CHCl3, 이어서 CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0.2) 을 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 60 mm) 상에서 크로마토그래피하여 28.4 g (93%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C13H19NO4 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 253.1314, 실측치 253.1326.
단계 2: {3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}메틸 메탄술포네이트.
N2 분위기 하에서 건조 DCM (25 ㎖) 중 {3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}메탄올 (단계 1 로부터; 3.39 g, 13.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.95 g, 19.3 mmol) 의 빙냉 용액에 5 분 동안 DCM (10 ㎖) 중 메탄술폰산 무수물 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서, 이어서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 1 회 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 감압 하에 제거하여, 방치시 암적화되는 4.50 g (정량적 수율) 의 약적색 오일을 얻었다. 조정제 산물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: N- (2-{[3-(2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시)피리딘-2-일]메톡시}에틸)- N,N -디메틸아민.
건조 디옥산 (30 ㎖) 중 2-(N,N-디메틸아미노)에탄올 (0.84 g, 9.4 mmol) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.92 g, 8.2 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 디옥산 (10 ㎖) 중 {3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}메틸 메탄술포네이트 (단계 2 로부터; 2.1 g, 6.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 초기에 약발열성인 반응물을 하룻밤 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에 증발시키고 생성 오일을 CHCl3/물 사이에 취하였다. 수성상을 CHCl3 로 1 회 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 용매를 다시 증발시켰다. 생성 오일을 초기에 CHCl3 100% (100 ㎖), 이어서 CHCl3/MeOH/NH4OH (95:5:0.2; 100 ㎖, 이후 90:10:0.2) 를 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 30 mm) 상에서 크로마토그래피하여, 0.74 g (36%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. C17H28N2O4 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 324.2049, 실측치 324.2042.
단계 4: 2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에탄올.
2 M HOAc (20 ㎖) 중 N-(2-{[3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)피리딘-2-일]메톡시}에틸)-N,N-디메틸아민 (단계 3 으로부터; 0.69 g, 2.13 mmol) 용액을 2 일 동안 50℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 (×3) 로 세척하고, 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 8 M NaOH 를 첨가하여 염기성으로 만들고, CHCl3 (×3) 로 추출하였다. 합한 유기상으로부터 용매를 감압 하에 제거하여, 0.47 g (92%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C12H20N2O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 240.1474, 실측치 240.1476.
단계 5: 2-{2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
2-클로로-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진* (0.27 g, 1.28 mmol) 및 2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에탄올 (단계 4 로부터; 0.28 g, 1.16 mmol) 로부터 출발하여 실시예 18, 단계 4 의 절차를 따랐다. 조정제 산물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (80:20:0.5; 200 ㎖, 이어서 60:40:1; 100 ㎖, 이후 50:50:1) 를 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 30 mm) 상에서 정제하여, 0.25 g (51%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C21H32N6 O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 417.2536, 실측치 417.2541. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 보고되어 있음.
실시예 20
2-{2-[{2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
단계 1: 3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-카르브알데히드.
N2 분위기 하에서 -78℃ 로 냉각된 건조 DCM (500 ㎖) 을 포함하는 3 목 둥근 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (20.0 ㎖, 157 mmol) 를 첨가한 후 DMSO (24.5 g, 315 mmol) 를 주의깊게 적가하였다. 차가운 반응 혼합물에 DCM (25 ㎖) 중 {3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}메탄올 (실시예 19, 단계 1 로부터; 21.0 g, 82.9 mmol) 을 주의깊게 첨가하여 온도가 -65℃ 를 초과하지 못하게 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃ 에서 교반한 후, TEA (50.2 g, 497 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 다시 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수 (400 ㎖) 를 첨가하고, 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 갈색 유기상을 실리카 패드 (60 mm ×40 mm) 를 통해 여과하고, 마지막으로 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 수화된 알데히드를 톨루엔 (150 ㎖) 중에 용해시키고 Dean-Stark 조건 하에 3 h 동안 가열하여, 19.9 g (95%) 의 표제 화합물을 흑색 오일로 얻었다. C13H17NO4 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 251.1158, 실측치 251.1153.
단계 2: N,N -디메틸- N- ((2Z)-3-{3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}프로프-2-에닐)아민.
건조 THF (150 ㎖) 중 [2-(디메틸아미노)에틸](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (32.1 g, 77.4 mmol) 현탁액에 건조 t-BuOH (100 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡시드 (9.4 g, 83.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 현탁액을 15 분 동안 초음파처리한 후, THF (30 ㎖) 중 3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-카르브알데히드 (단계 1 로부터; 18.3 g, 72.8 mmol) 용액을 황색 현탁액에 첨가하고 1 시간 동안 실온에서, 이어서 60℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 (0.8 ℓ) 과 혼합하고 pH 를 HOAc (~10 ㎖) 로 3-4 로 조정한 후 CHCl3 로 2 회 추출하였다. 수성상을 염기성으로 만들고 CHCl3 (×3) 로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 용매를 감압 하에 제거하였다. 시스 및 트랜스* 이성질체로 이루어진 조정제 산물을 상이한 구배의 수중 0.1% TFA/CH3CN 를 사용하여 YMC ODS-AQ 칼럼 (30 ×250 mm) 상에서 분취용 HPLC 로 분리하였다. 시스 이성질체를 담황색 오일 (2.33 g, 10%) 로 단리하였다. C17H26N2O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 306.1943, 실측치 306.1942. *해당 트랜스 이성질체는 실시예 21, 단계 1 에 기재되어 있다.
단계 3: 2-({2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
N,N-디메틸-N-((2Z)-3-{3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}프로프-2-에닐)아민 (단계 2 로부터; 1.3 g, 4.2 mmol) 을 사용하여 실시예 19, 단계 4 의 절차를 따라 방치 시 결정화되는 0.86 g (91 %) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다: mp 71℃. C12H18N2O2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 222.1368, 실측치 222.1363.
단계 4: 2-{2-[{2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
2-클로로-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진* (0.23 g, 1.0 mmol) 및 2-({2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 3 으로부터; 0.24 g, 1.1 mmol) 로부터 출발하여 실시예 18, 단계 4 의 절차를 따랐다. 조정제 산물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (80:20:0.5; 200 ㎖, 이어서 60:40:1) 를 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 30 mm) 상에서 정제하여, 0.050 g (12%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C21H30N6O2 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 398.2430, 실측치 398.2438. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 보고되어 있음.
실시예 21
2-{2-[{2-[(1 E )-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
단계 1: N,N -디메틸- N- ((2 E )-3-{3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}프로프-2-에닐)아민.
표제 트랜스 이성질체 화합물을 실시예 20, 단계 2 에서 수행된 반응으로부터 담황색 오일 (1.2 g, 5.5%) 로 단리하였다. C17H26N2O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 306.1943, 실측치 306.1934.
단계 2: 2-({2-[(1 E )-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
N,N-디메틸-N-((2E)-3-{3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}프로프-2-에닐)아민 (단계 1 로부터; 1.0 g, 3.3 mmol) 을 사용하여 실시예 19, 단계 4 의 절차에 따라 0.83 g (정량적 수율) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C12H18N2O2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 222.1368, 실측치 222.1364.
단계 3: 2-{2-[{2-[(1 E )-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
2-클로로-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진* (0.30 g, 1.4 mmol) 및 2-({2-[(1E)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 2 로부터; 0.32 g, 1.5 mmol) 로부터 출발하여 실시예 18, 단계 4 의 절차에 따랐다. 조정제 산물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (80:20:0.5; 200 ㎖, 이어서 60:40:1) 를 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 30 mm) 상에서 정제하여, 0.030 g (5.5%) 의 표제 화합물을 담갈색 오일로 얻었다. C21H30N6O2 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 398.2430, 실측치 398.2433. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 보고되어 있음.
실시예 22
2-{2-[{2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
단계 1: 2-({2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시)에탄올.
MeOH (50 ㎖) 중 시스 및 트랜스 이성질체 N,N-디메틸-N-((2E 및 2Z)-3-{3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}프로프-2-에닐)아민 (실시예 20, 단계 2 로부터; 3.1 g, 10.1 mmol) 의 혼합물에 10% Pd/C (0.30 g) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 70 psi H2 에서 실온에서 Parr 장치 내에서 수소화시켰다. 여과 용액으로부터의 용매를 감압 하에 제거하고, 테트라히드로피라닐 보호기를 실시예 19, 단계 4 에 기재된 절차에 따라 제거하여, 1.29 g (57%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. C12H20N2O2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 224.1525, 실측치 224.1521.
단계 2: 2-{2-[{2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
2-클로로-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진* (0.48 g, 2.28 mmol) 및 2-({2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시)에탄올 (단계 1 로부터; 0.46 g, 2.07 mmol) 로부터 출발하여 실시예 18, 단계 4 의 절차를 따랐다. 조정제 산물을 용출액으로 CHCl3/MeOH/NH4OH (80:20:0.5; 200 ㎖, 이어서 60:40:1) 를 사용하여 실리카 칼럼 (100 mm, i.d.= 30 mm) 상에서 정제하여, 0.48 g (58%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. C21H32N6O2 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 400.2587, 실측치 400.2571. *WO 00/76984, 실시예 192, 단계 2 에 보고되어 있음.
실시예 23
{2-[2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}아민, 비스(트리플루오로아세테이트).
단계 1: tert- 부틸{2-[2-({3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}카르바메이트.
2-(2-아미노에톡시)에탄올 (0.45 g, 4.3 mmol) 및 2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 1.0 g, 3.9 mmol) 을 건조 DMSO (4 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.52 g, 4.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 90℃ 에서 가열하였다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 g, 5.0 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (0.3 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖) 로 희석하고, CHCl3 (×3) 로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 오일을 용출액으로 DCM/MeOH (98:2) 를 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 0.76 g (46%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도: 시스템 (A) 96%. C21H34N2O7 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 426.2366, 실측치 426.2355.
단계 2: tert- 부틸 (3 R )-4-[3-(2-{[2-(2-{2-[( tert- 부톡시카르보닐)아미노]에톡시}-에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진-2-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
tert-부틸{2-[2-({3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}카르바메이트 (단계 1 로부터; 0.74 g, 1.7 mmol) 를 2 M HOAc (5 ㎖) 및 아세토니트릴 (1 ㎖) 중에 현탁하고 2 일 동안 50℃ 에서 가열하였다. 용액을 진한 수성 암모니아로 중화하였다. 염수 (3 ㎖) 를 첨가하고 혼합물을 CHCl3 (×3) 로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4) 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 오일을 건조 DMSO (10 ㎖) 중에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (0.36 g, 3.2 mmol), 이어서 tert-부틸(3R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5 로부터; 0.59 g, 1.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 50℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물/염수 (90:10) 로 세척하고, CHCl3 (×3) 로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여 오일을 용출액으로 헥산/EtOAc (70:30) 을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 0.43 g (40%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. LC-UV 순도: 시스템 (A) 100%. C30H46N6O 8 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 618.3377, 실측치 618.3381.
단계 3: {2-[2-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}아민, 비스(트리플루오로아세테이트).
DCM/TFA (1:1; 4 ㎖) 중 tert-부틸 (3R)-4-[3-(2-{[2-(2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에톡시}에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진-2-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (단계 2 로부터; 0.405 g, 0.655 mmol) 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여 오일을 하룻밤 동안 건조하여 (1 mm Hg, 40℃) 0.424 g (100%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다. LC-UV 순도: 시스템 (A) 99%, (B) 98%. C20H30N6O4 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 418.2329, 실측치 418.2337.
실시예 24
[6-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)헥실]아민, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: (6-{3-[2-(테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시}-헥실)-카르밤산 tert- 부틸 에스테르.
2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 1.0 g, 3.9 mmol) 및 6-아미노-1-헥산올 (0.50 g, 4.3 mmol) 로부터 출발하여 실시예 23, 단계 1 의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.0 g (58%).
단계 2: [6-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)헥실]아민, 트리플루오로아세테이트.
(6-{3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시}-헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 1 로부터; 1.0 g, 2.3 mmol) 로부터 출발하여, 먼저 테트라히드로피라닐 보호기를 제거한 후, 실시예 23, 단계 2 의 절차에 따라 tert-부틸(3R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5 로부터; 0.73 g, 2.3 mmol) 와 후속 반응시킨 후, 실시예 23, 단계 3 의 절차에 따라 N-Boc 탈보호하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 62 mg (6 %). LC-UV 순도: 시스템 (A) 97%, (B) 97%. C22H34N6O3 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 430.2692, 실측치 430.2676.
실시예 25
[5-({3-[2-({3-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)펜틸]아민, 비스(트리플루오로아세테이트).
6-아미노-1-헥산올 대신 5-아미노-1-펜탄올 (1.76 g, 17.0 mmol) 로 대체하여 실시예 24 와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 0.126 g (3%). LC-UV 순도: 시스템 (A) 98%, (B) 97%. C21H32N6O3 (M) + 에 대한 HRMS m/z 계산치 416.2536, 실측치 416.2547.
실시예 26
5-({3-[2-({3-[(2 R )-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)- N,N -디메틸펜탄-1-아민.
[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)펜틸]아민 비스(트리플루오로아세테이트) (실시예 25 로부터; 0.17 g, 0.26 mmol), 1,2-디클로로에탄 (5 ㎖), 37% 수성 포름알데히드 (0.13 g, 1.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.66 g, 3.1 mmol) 를 혼합하고, 혼합물을 하룻밤 동안 50℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 8 M NaOH 로 켄칭하고, 물로 희석하고, CHCl3 로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (Hydromatrix) 감압 하에 증발시켰다. 조정제 오일을 분취용 LC-MS 시스템 (B) 으로 정제하여, 36 mg (30%) 의 표적 화합물을 담갈색 오일로 수득하였다. LC-UV 순도: 시스템 (A) 100%, (B) 100%. C24H38N6O3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 458.3005, 실측치 458.3013.
실시예 27
2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피페라진-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트.
단계 1: 4-{2-[3-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르.
2-클로로-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리딘 (실시예 4 로부터; 0.67 g, 2.6 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.66 g, 2.9 mmol) 로부터 출발하여 실시예 23, 단계 1 의 절차에 따라, 이어서 실시예 23, 단계 2 의 절차에 따라 테트라히드로피라닐 보호기를 제거하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 0.36 g (38 %). C18H29N305 에 대한 MS (ESI+) m/z 368.0 (M+H)+.
단계 2: 2-[(2 R )-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피페라진-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트.
4-{2-[3-(2-히드록시-에톡시)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1 로부터; 0.367 g, 1.00 mmol) 과 tert-부틸(3R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5 로부터; 0.313 g, 1.00 mmol) 를 실시예 23, 단계 2 의 절차에 따라 반응시킨 후, 실시예 23, 단계 3 의 절차에 따라 N-Boc 보호기를 제거하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 12 mg (2 %). LC-UV 순도: 시스템 (A) 80%, (B) 85%. C22H33N7O 3 (M)+ 에 대한 HRMS m/z 계산치 443.2645 실측치 443.2646.
약학 조성물의 제조
제조예: 정제의 제조
성분 mg/정제
1. 화학식 I 의 활성 화합물 10.0
2. 미세결정성 셀룰로오스 57.0
3. 인산수소칼슘 15.0
4. 나트륨 전분 글리콜레이트 5.0
5. 콜로이드성 이산화규소 0.25
6. 마그네슘 스테아레이트 0.75
상기 활성 성분 1 을 성분 2, 3, 4 및 5 와 약 10 분 동안 혼합하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 약 5 분 동안 혼합하여, 필름 코팅되거나 되지 않은 정제 형태로 압축하였다.
약리학적 시험
본 발명에 따른 화합물의 특정 5-HT 수용체 서브타입에 결합 또는 작용하는 능력은 당분야에 공지된 시험관 내 및 생체 내 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 실시예에서 제조된 화합물의 생물학적 활성을 상이한 시험을 이용하여 평가하였다.
친화도 분석
실시예의 화합물의 수용체 친화도는 인간 5-HT2C 수용체 단백질을 안정적으로 발현하는 형질감염된 HEK293 세포주에서 제조한 막에 결합된 3H-표지된 5-HT 를 대체하는 연속 희석된 각각의 화합물의 능력을 Scintillation Proximity 분석 기법으로 모니터링하는 경합 실험으로 결정되었다. 비특이적 결합은 5 μM 미안세린을 사용하여 결정되었다. 본 발명의 예시적 화합물에 대하여 수득한 결과를 하기에 나타내었다.
CHO 세포주에서 인간 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도는 각각 방사리간드로서 3H-표지된 리세르긴산 디에틸 아미드 (LSD) 및 5-HT 를 사용하여 결정되었다. 유사하게, CHO 세포주에서 인간 5-HT1A 및 5-HT1B 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도는 각각 방사리간드로서 3H-표지된 8-히드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린 (8-OH-DPAT) 및 5-HT 를 사용하여 결정되었다.
시험관 내 기능 분석
실시예의 화합물의 5-HT2C 수용체에 대한 작용제 효능은 칼슘-킬레이팅 형광 염료 FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.) 을 사용하여, 각각의 화합물이 인간 5-HT2C 수용체 단백질을 안정적으로 발현하는 전달감염된 HEK293 세포에서 세포내 칼슘을 기동시키는 능력으로 결정되었다.
화합물이 5-HT2A 및 5-HT2B 수용체에서 세포내 칼슘을 기동시키는 능력은 인간 5-HT2A 또는 5-HT2B 수용체를 발현하는 CHO 세포를 사용하여 유사하게 결정되었다.
5-HT (세로토닌) 의 농도 1 μM 에서의 최대 반응에 비해, 화합물의 최대 기능 반응은 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에서 1 μM 에서 발현되었다.
실시예 28
시험 화합물은 실시예 1 의 것이었다. 개별적 3 회 측정에 근거하여 3 회의 상이한 시점에서 분석한 5-HT2C 값을 제외하고, 친화도 (Ki) 는 개별적 3 회 측정에 걸쳐, 2 회의 상이한 시점에서 분석하여 결정되었다 (12 개의 개별 Ki-값). EC50 (절반-최대 효과가 일어나는 농도) 및 효율% 는 2-5 회 결정으로 얻었다.
실시예 29
시험 화합물은 실시예 2 의 것이었다. 친화도 (Ki) 는 개별적 3 회 측정을 이용하여 결정되었다. EC50 및 효능% 는 3-4 회 결정으로 얻었다.
WO 00/76984 에 기재된 일부 화합물의 수용체 친화도를 하기에 나타내었다.
WO 00/76984 의 실시예 177
WO 00/76984 의 실시예 193
WO 00/76984 의 실시예 194
상기 비교로부터 자명하듯이, 본 발명에 따른 화합물의 5-HT2C 수용체 선택성 (즉, 5-HT2A 및 5-HT2B 에 비해 5-HT2C 에 대한 Ki) 는 WO 00/76984 에 따른 화합물에 비해 예상치 못하게 높았다.
WO 02/40457 에 기재된 일부 화합물의 수용체 친화도를 하기에 나타내었다.
WO 02/40457 의 실시예 2
WO 02/40457 의 실시예 5
상기 비교로부터 자명하듯이, 본 발명에 따른 화합물의 5-HT2C 수용체 선택성 (즉, 5-HT2B, 5-HT1A 및 5-HT1B 에 비해 5-HT2C 에 대한 Ki) 는 WO 02/40457 에 따른 화합물에 비해 예상치 못하게 높았다.
관련 출원
본 출원은 그 내용이 본원에 참고로 도입된, 2002. 6. 19. 자 출원된 스웨덴 출원 0201881-0, 2002. 8. 26. 자 출원된 스웨덴 출원 0202516-1, 2002. 8. 26. 자 출원된 미국 가출원 60/406,119 및 2002. 10. 7. 자 출원된 미국 가출원 60/416,701 을 우선권으로 청구한다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 기하 이성질체, 호변이체, 광학 이성질체, N-산화물 및 전구약물 형태:
    [화학식 I]
    (식 중,
    nx 은 2-4, 바람직하게는 2 이며;
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이고;
    R2 는 H, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸 또는 테트라히드로피란-2-일, C1-C4-아실 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이고;
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고;
    X, Y, 및 Z 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
    A1 은 O, CH 또는 CH2 이고;
    A2 는 O, CH 또는 (CH2)n2 이고 (여기서 n2 는 0-2 의 정수임);
    Al 및 A2 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    A3 은 (CH2)n3 이고 (여기서 n3 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수임);
    A4 는 (CMe2)n4 이고 (여기서, n4 는 0-1 의 정수임);
    A5 는 N 또는 O 이고;
    A6 및 A7 은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 아미노-C2 -C4-알킬, N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C2-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬이거나, A5 와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    A8 은 (CH2)n8 이고 (여기서, n8 은 0-2 의 정수임);
    A9 는 H 또는 CH2 이다).
  2. 제 1 항에 있어서, R0 이 메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 메틸기 R0 이 부착된 탄소 원자가 (R)-배치인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R0 이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 가 둘 다 질소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 H 또는 메틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R3-R5 가 모두 H 인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, A6 및 A7 이 각각 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 2-에틸아민이거나 또는 함께 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia 를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    (식 중:
    R0-R5, X, Y, 및 Z 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 여기서 Z 는 N 이고,
    m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이고,
    n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m + n 은 바람직하게는 1 이상임),
    R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서,
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)).
  11. 제 10 항에 있어서, R7 및 R8 이 H, 메틸, 이소프로필로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하는 화합물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, R9 가 2-아미노에틸인 화합물.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    N,N-디메틸-(2-(3-[2-(2-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민;
    N,N-디이소프로필-(2-(3-[2-(2-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸)-아민;
    N,N-디메틸-2-[(3-{2-[(3-피페라진-1-일피라진-2-일)옥시]에톡시}피리딘-2-일)옥시]에탄아민;
    2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진;
    N,N-디메틸-4-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)부탄-1-아민;
    N-메틸-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]프로판-2-아민;
    N,N-디메틸-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-아민;
    N,N,2-트리메틸-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-2-아민;
    [2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]아민;
    N-메틸-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에탄아민;
    2-{2-[{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진;
    2-[2-(2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시)에톡시]-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진;
    {2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}아민;
    [6-({3-[2-([3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)헥실]아민;
    [5-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)펜틸]아민
    5-({3-[2-({3-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)-N,N-디메틸펜탄-1-아민; 또는
    2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피페라진-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib 를 갖는 화합물:
    [화학식 Ib]
    (식 중,
    R0-R5, X, Y, 및 Z 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며,
    o 는 0-2 의 정수이고;
    p 는 0-2 의 정수이며 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 은 아님);
    q 는 0-1 의 정수이고;
    R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다).
  15. 제 14 항에 있어서, 하기인 화합물:
    2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트;
    2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-({2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트;
    2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트;
    2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에톡시}피라진, 트리플루오로아세테이트.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ic 를 갖는 화합물:
    [화학식 Ic]
    (식 중:
    R0-R5, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
    t 는 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 1 의 정수이고, 이중 결합 주위 배열은 시스 또는 트랜스일 수 있고;
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다).
  17. 제 16 항에 있어서, R11 및 R12 가 모두 메틸인 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 하기인 화합물:
    2-{2-[{2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진; 또는
    2-{2-[{2-[(1E)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
  19. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Id 를 갖는 화합물:
    [화학식 Id]
    (식 중:
    R0-R5, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
    W 는 O 또는 CH2 이고;
    r 은 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, W 가 CH2 인 경우 가장 바람직하게는 1 이고, W 가 O 인 경우 가장 바람직하게는 2 이고;
    R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R13 및 R14 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다).
  20. 제 19 항에 있어서, W 가 O 이고, X = N, 및 Y = N 인 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서, r = t, W = CH2 , X = N, Y = N, R13 = R11 이고 R 14 = R12 인 화합물 (여기서, t, R11 및 R12 는 제 16 항에서 화학식 Ic 에 대해 정의된 바와 같음).
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14 가 둘 다 메틸인 화합물.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물:
    2-{2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진; 또는
    2-{2-[{2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 인간 또는 동물의 치료법에서의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, 치료법이 5-HT2C 수용체에 관련된 세로토닌-관련 장애 또는 상태의 치료에 대한 것인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, 세로토닌-관련 장애 또는 상태가 알츠하이머 질환과 같은 기억 장애; 정신분열증; 우울증과 같은 기분 장애; 불안 장애 ; 통증; 약물 남용; 발기기능 장애와 같은 성기능 장애; 간질; 녹내장; 요실금과 같은 비뇨기 장애; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증과 같은 섭식 장애; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만으로부터 선택되는 화합물.
  27. 5-HT2C 수용체에 관련된 세로토닌-관련 장애 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서, 세로토닌-관련 장애 또는 상태가 알츠하이머 질환과 같은 기억 장애; 정신분열증; 우울증과 같은 기분 장애; 불안 장애 ; 통증; 약물 남용; 발기기능 장애와 같은 성기능 장애; 간질; 녹내장; 요실금과 같은 비뇨기 장애; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증과 같은 섭식 장애; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만으로부터 선택되는 용도.
  29. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을, 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 특히 5-HT2C 수용체에 관련된 세로토닌-관련 장애 또는 상태의 치료 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 세로토닌-관련 장애 또는 상태가 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 장애; 정신분열증; 우울증과 같은 기분 장애; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 발기기능 장애와 같은 성기능 장애; 간질; 녹내장; 요실금과 같은 비뇨기 장애; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증과 같은 섭식 장애; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  33. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 대상체가 동물인 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효 자극 또는 저해량, 바람직하게는 자극량을 수용체와 접촉시키는 것을 포함하는, 5-HT2C 수용체 기능의 조절 방법.
  35. 하기를 포함하는, 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물과:
    [화학식 II]
    (식 중:
    X1 은 F, Cl, Br 및 I 로부터 선택되며,
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
    하기 화학식 III 의 화합물을:
    [화학식 III]
    (식 중,
    Y1 은 Cl, Br, I, OT, 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
    염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 IV 의 화합물을 얻고:
    [화학식 IV]
    (식 중, X1 및 R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 IV 의 화합물과 하기 화학식 Va 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에 반응시켜:
    [화학식 Va]
    (식 중:
    m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이며,
    n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m+n 은 바람직하게는 1 이상임),
    R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)),
    하기 화학식 VIa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 VIa]
    (식 중:
    R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 VIa 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 하기 화학식 VIIa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 VIIa]
    (식 중:
    R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 VIIa 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ia 의 화합물을 얻고:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R0-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
    f) 단계 d) 후 화학식 Ia 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ia 의 화합물을 제공함.
  36. 하기를 포함하는, 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 화학식 Ib 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물과:
    [화학식 II]
    (식 중:
    X1 은 F, Cl, Br 및 I 로부터 선택되며,
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
    하기 화학식 III 의 화합물을:
    [화학식 III]
    (식 중,
    Y1 은 Cl, Br, I, OT, 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
    염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 IV 의 화합물을 얻고:
    [화학식 IV]
    (식 중, X1 및 R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 IV 의 화합물과 하기 화학식 Vb 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에 반응시켜:
    [화학식 Vb]
    (식 중:
    o 는 0-2 의 정수이며,
    p 는 0-2 의 정수이고 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 은 아님),
    q 는 0-1 의 정수이고
    R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다),
    하기 화학식 VIb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 VIb]
    (식 중:
    R3-R5, 및 R10, o, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 VIb 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 하기 화학식 VIIb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 VIIb]
    (식 중:
    R3-R5, 및 R10, o, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 VIIb 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ib 의 화합물을 얻고:
    [화학식 Ib]
    (식 중, R0-R5, R10, o, p 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
    f) 단계 d) 후 화학식 Ib 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ib 의 화합물을 제공함.
  37. 하기를 포함하는, 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 IX 의 화합물과 벤질화제, 예컨대 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 또는 벤질 토실레이트를 염기의 존재 하에 반응시켜:
    [화학식 IX]
    (식 중:
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
    하기 화학식 X 의 화합물을 얻고:
    [화학식 X]
    (식 중, R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 X 의 화합물과 하기 화학식 XIa 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세톤 중에 반응시켜:
    [화학식 XIa]
    (식 중:
    X2 는 할로겐, OM, 또는 OT 이며;
    m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이고,
    n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m+n 은 바람직하게는 1 이상임),
    R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서,
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)),
    하기 화학식 XIIa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIIa]
    (식 중:
    R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 XIIa 의 화합물을 수소로, 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에 처리하여 하기 XIIIa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIIIa]
    (식 중:
    R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 XIIIa 의 화합물과 히드록시에틸화제, 예컨대 에틸렌 카르보네이트를 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜 하기 화학식 XIVa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIVa]
    (식 중,
    R3-R6, m, 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    e) 화학식 XIVa 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ia 의 화합물을 얻고:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R0-R6, m 및 n 은 상기 정의된 바와 같다);
    f) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
    g) 단계 e) 후 화학식 Ia 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ia 의 화합물을 제공함.
  38. 하기를 포함하는, 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 화학식 Ib 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 IX 의 화합물과 벤질화제, 예컨대 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 또는 벤질 토실레이트를 염기의 존재 하에 반응시켜:
    [화학식 IX]
    (식 중:
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
    하기 화학식 X 의 화합물을 얻고:
    [화학식 X]
    (식 중, R3-R5 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 X 의 화합물과 하기 화학식 XIb 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세톤 중에 반응시켜:
    [화학식 XIb]
    (식 중:
    X2 는 할로겐, OM, 또는 OT 이며;
    o 는 0-2 의 정수이고;
    p 는 0-2 의 정수이고 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 이 아님);
    q 는 0-1 의 정수이고;
    R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다),
    하기 화학식 XIIb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIIb]
    (식 중:
    R3-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 XIIb 의 화합물을 수소로, 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에 처리하여 하기 XIIIb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIIIb]
    (식 중:
    R3-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 XIIIb 의 화합물과 히드록시에틸화제, 예컨대 에틸렌 카르보네이트를 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜 하기 화학식 XIVb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIVb]
    (식 중,
    R3-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    e) 화학식 XIVb 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ib 의 화합물을 얻고:
    [화학식 Ib]
    (식 중, R0-R5, R10, o, p, 및 q 는 상기 정의된 바와 같다);
    f) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
    g) 단계 e) 후 화학식 Ib 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ib 의 화합물을 제공함.
  39. 하기를 포함하는, 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 XV 의 화합물과 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 요오다이드, 벤질 토실레이트 및 벤질 메실레이트로부터 선택되는 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 XV]
    (식 중:
    X3 은 Cl, Br 및 I 로부터 선택되며, Z 는 CH 또는 N 이고,
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
    하기 화학식 XVI 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XVI]
    (식 중, R3-R5, X3 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 XVI 의 화합물과 하기 화학식 Va 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 Va]
    (식 중:
    m 은 0-10, 바람직하게는 0-7, 보다 바람직하게는 0-5 의 정수이고,
    n 은 0 또는 1 의 정수이고 (여기서, 합 m+n 은 바람직하게는 1 이상임),
    R6 은 NR7R8 또는 OR9 이다 (여기서,
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R7 및 R8 은 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 는 아미노-C2-C4-알킬 또는 N,N-디-C1-C4-알킬아미노-C 2-C4-알킬임)),
    하기 화학식 XVIIa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XVIIa]
    (식 중:
    R3-R6, m, n 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 XVIIa 의 화합물을 수소화 촉매로, 적합한 수소원, 예컨대 암모늄 포르메이트를 사용하여 처리한 후 히드록시에틸화제, 바람직하게는 에틸렌 카르보네이트, 및 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 가열하여 하기 화학식 VIIa 의 화합물을 얻고:
    [화학식 VIIa]
    (식 중:
    R3-R6, m, n 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 VIIa 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ia 의 화합물을 얻고:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R0-R6, m, n 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
    f) 단계 d) 후 화학식 Ia 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ia 의 화합물을 제공함.
  40. 하기를 포함하는, 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 화학식 Ib 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 XV 의 화합물과 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 요오다이드, 벤질 토실레이트 및 벤질 메실레이트로부터 선택되는 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 XV]
    (식 중:
    X3 은 Cl, Br 및 I 로부터 선택되며, Z 는 CH 또는 N 이고,
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이다),
    하기 화학식 XVI 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XVI]
    (식 중, R3-R5, X3 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 XVI 의 화합물과 하기 화학식 Vb 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 Vb]
    (식 중:
    o 는 0-2 의 정수이며,
    p 는 0-2 의 정수이고 (여기서, o 및 p 는 바람직하게는 둘 다 0 은 아님),
    q 는 0-1 의 정수이고
    R10 은 H 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다),
    하기 화학식 XVIIb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XVIIb]
    (식 중:
    R3-R5, 및 R10, o, p, q 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 XVIIb 의 화합물을 수소화 촉매로, 적합한 수소원, 예컨대 암모늄 포르메이트를 사용하여 처리한 후 히드록시에틸화제, 바람직하게는 에틸렌 카르보네이트, 및 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 가열하여 하기 VIIb 의 화합물을 얻고:
    [화학식 VIIb]
    (식 중:
    R3-R5, 및 R10, o, p, q 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 VIIb 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되고;
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    X = N 이고 Y = N 인 하기 화학식 Ib 의 화합물을 얻고:
    [화학식 Ib]
    (식 중, R3-R5, R10, o, p, q 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    e) 필요하다면, 수득된 라세미체를 광학 이성질체로 분리하고/하거나 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 형성하고,
    f) 단계 d) 후 화학식 Ib 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ib 의 화합물을 제공함.
  41. 하기를 포함하는, 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ic 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 XVIII 의 화합물과:
    [화학식 XVIII]
    (식 중:
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고,
    Z 는 CH 또는 N 이다),
    하기 화학식 III 의 화합물을:
    [화학식 III]
    (식 중, Y1 은 Cl, Br, I, OT 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
    염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 또는 피리딘 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜 하기 화학식 XIX 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIX]
    (식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 XIX 의 화합물 중 알콜 관능부를 디메틸 술폭시드와 옥살릴 클로라이드로 디클로로메탄 중에 알데히드 관능부로 전환시켜, 하기 화학식 XX 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XX]
    (식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 XX 의 화합물과 하기 화학식 XXI 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 테트라히드로푸란 및 tert-부탄올로 이루어진 용매 혼합물 중에 반응시켜:
    [화학식 XXI]
    (식 중,
    t 는 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 1 의 정수이며;
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다),
    하기 화학식 XXII 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXII]
    (식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같고,
    이중 결합 주위의 배열은 시스 또는 트랜스일 수 있다);
    d) 화학식 XXII 의 화합물의 분취용 HPLC 에 의한 분리 및 시스 및 트랜스 이성질체의 단리로 하기 화학식 XXIII 의 개별 시스 이성질체 및 하기 화학식 XXIV 의 개별 트랜스 이성질체를 제공하고:
    [화학식 XXIII]
    [화학식 XXIV]
    (식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    e) 화학식 XXIII 및 XXIV 의 화합물을 각각 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 각각 하기 화학식 XXV 및 XXVI 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXV]
    [화학식 XXVI]
    (식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    f) 화학식 XXV 및 XXVI 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    하기 화학식 XXVII 및 XXVIII 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXVII]
    [화학식 XXVIII]
    (식 중, R0-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다 (여기서, 화학식 XXVII 및 XXVIII 의 화합물은 X = N 이고 Y = N 인 화학식 Ic 의 화합물의 이성질체임));
    g) 단계 f) 후 화학식 Ic 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Ic 의 화합물을 제공함.
  42. 하기를 포함하는, 제 19 항 및 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id 의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 XXII 의 화합물을 수소로, 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 중에 처리하여 하기 화학식 XXIX 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXIX]
    (식 중:
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 및 메톡시이며, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고,
    Z 는 CH 또는 N 이고,
    t 는 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 1 의 정수이며;
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R11 및 R12 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
    b) 화학식 XXIX 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여, 하기 화학식 XXX 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXX]
    (식 중, R3-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    c) 화학식 XXX 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    하기 화학식 XXXI 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXXI]
    (식 중, R0-R5, R11, R12, t 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다 (여기서, 화학식 XXXI 는 W = CH2, r = t, X = N, Y = N, R13 = R11 및 R14 = R12 인 화학식 Id 에 해당한다);
    d) 단계 c) 후 화학식 Id 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Id 의 화합물을 제공함.
  43. 하기를 포함하는, 제 19 항, 제 20 항, 제 22 항 또는 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 XVIII 의 화합물을:
    [화학식 XVIII]
    (식 중:
    R3-R5 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 단 하나 이상의 R3-R5 는 수소이고,
    Z 는 CH 또는 N 이다),
    하기 화학식 III 의 화합물과:
    [화학식 III]
    (식 중, Y1 은 Cl, Br, I, OT, 또는 OM 으로부터 선택되는 적합한 이탈기이다),
    염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 반응시켜, 하기 화학식 XIX 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XIX]
    (식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다);
    b) 화학식 XIX 의 알콜 관능부를, 예컨대 메탄술폰산 무수물로 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄 중에 처리함으로써 적합한 이탈기로 전환시켜, 하기 화학식 XXXII 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXXII]
    (식 중, R3-R5 및 Z 는 상기 정의된 바와 같으며,
    Y2 는 할로겐, OM 또는 OT 이다);
    c) 화학식 XXXII 의 화합물과 하기 화학식 XXXIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 디옥산 중에 반응시켜:
    [화학식 XXXIII]
    (식 중,
    W 는 O 이며;
    r 은 1-11, 바람직하게는 1-8, 보다 바람직하게는 1-6, 가장 바람직하게는 2 의 정수이고;
    R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬이거나; 또는 R13 및 R14 는 이들이 부착한 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다);
    하기 화학식 XXXIV 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXXIV]
    (식 중:
    r, z, W, R3-R5, 및 R13 및 R14 는 상기 정의된 바와 같다);
    d) 화학식 XXXIV 의 화합물을 수성산, 예컨대 수성 아세트산 또는 수성 염산으로 처리하여 하기 화학식 XXXV 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXXV]
    (식 중:
    r, z, W, R3-R5, 및 R13 및 R14 는 상기 정의된 바와 같다);
    e) 화학식 XXXV 의 화합물과 하기 화학식 VIII 의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중,
    R0 및 R1 은 각각 독립적으로 H 또는 CH3 이며;
    R2 는 C1-C4-알콕시카르보닐, 벤질, 트리틸, C1-C4-알킬, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 테트라히드로피란-2-일, 및 C1-C4-아실로부터 선택되며,
    R15 는 할로겐, 예컨대 염소이다),
    하기 화학식 XXXVI 의 화합물을 얻고:
    [화학식 XXXVI]
    (식 중, R0-R5, R13, R14, r, W 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다 (여기서, 화학식 XXXVI 는 X = N 이고 Y = N 인 화학식 Id 에 해당한다);
    f) 단계 e) 후 화학식 Id 중 R2 가 질소 보호기, 예컨대 t-BOC, 트리틸, 및 벤질인 경우, 상기 질소 보호기를, 예컨대 산성 조건 (예컨대, 클로로포름과 같은 용매 중 트리플루오로아세트산), 가수소분해 또는 비가수소분해 조건 하에 제거하여, R2 가 수소인 화학식 Id 의 화합물을 제공함.
  44. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 장애 또는 상태의 치료 방법에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 장애; 정신분열증; 우울증과 같은 기분 장애; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 발기기능 장애와 같은 성기능 장애; 간질; 녹내장; 요실금과 같은 비뇨기 장애; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증과 같은 섭식 장애; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만으로부터 선택되는 방법.
  45. 알츠하이머 질환을 포함하는 기억 장애; 정신분열증; 우울증과 같은 기분 장애; 불안 장애; 통증; 약물 남용; 발기기능 장애와 같은 성기능 장애; 간질; 녹내장; 요실금과 같은 비뇨기 장애; 폐경기 및 폐경후 일과성 열감; 제 2 형 당뇨병; 폭식 장애, 신경성 거식증 및 게걸증과 같은 섭식 장애; 항정신병 약물 투여와 연관된 체중 증가, 월경전 긴장, 수면 장애; 및 특히 비만의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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