CS245789B2 - Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 substituovanou aminoskupinou - Google Patents

Description

Tyto sloučeniny mají účinek na centrální nervovou soustavu a lze jich proto použít jako účinné složky ve farmaceutických prostředcích.

Sloučeniny podle vynálezu je možno znázornit obecným vzorcem I

Rl znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenylový zbytek monosubstituovaný halogenem nebo nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, fenylový zbytek disubstituovaný halogenem, naftylový zbytek, cyklohexylový zbytek, thi2 en-2-ylový zbytek nebo thien-3-ylový zbytek,

R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,

R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo kyanoskupinu,

R4 znamená jednu ze skupin — COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a Ce=N a

Alk znamená skupinu (CH2) , kde n je celé číslo· 2, 3, 4.

Sloučeniny obecného vzorce I skýtají s minerálními nebo organickými kyselinami adlční soli. Do rámce vynálezu spadá rovněž příprava adičních solí sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými kyselinami.

Způsob podle vynálezu k výrobě slouěenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se příslušně substituovaný 3-chlorpyridazin obecného vzorce III

245739 ve kterém

Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s nadbytkem hydrazinhydrátu NH2—NH2, vzniklý hydrazinoderivát obecného vzorce III nh-nHj

N~N (u n ve kterém

Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se katalyticky hydrogenuje, a vzniklý aminoderivát obecného vzorce IV

ve kterém

Rl, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s ω-halogenovanou sloučeninou obecného vzorce V

X—Alk—R4 (V) ve kterém

X znamená atom halogenu,

Rd znamená skupinu COO-alkyl nebo kyanoskupinu a

Alk mají výše uvedený význam, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění v adiční sůl s kyselinou.

Postup podle vynálezu je znázorněn reakčním schématem.·

(R4 = COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo CN).

Jako výchozí látky se použije pyridazinu chlorovaného v poloze 3 který se přemění v příslušný 3-aminopyrtdazin. Poněvadž při praktickém provádění je přímá cesta k získání amínoderivátu spojena s obtížemi postupuje se přes hydrazinový meziprodukt 0becného vzorce III který se získá v dobrém výtěžku zahříváním chlorovaného pyridazinu obecného vzorce II pod zpětným chladičem s nadbytkem hydrazinhydrátu. Z hydrazinovaného derivátu obecného vzorce III se hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, získá aminoderivát obecného vzorce IV.

Působením ω-halogenovaného esteru obecného vzorce V X-Alk-R4, kde X znamená halogen, s výhodou brom, Alk má výše uvede24 ný význam a Rá znamená skupinu — COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo kyanoskupinu, na aminoderivát obecného vzorce IV se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R4 znamená —COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo kyanoskupinu. Reakce se provádí zahříváním reakčních složek v prostředí rozpouštědla, například dimethylformamidu, při teplotě 50 až 100 °C.

3-chlorpyridaziny, použité jako výchozí látky, jsou známé sloučeniny nebo je možno je připravit známými postupy, zejména působením nadbytku oxychloridu fosforečného na příslušné 2H-pyridaz-3-ony.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.

Příklad 1

Hydrochlorid 3- (3-ethoxykarbonylpropylamino j -4-methyl-6- (naf t-l-yl j -pyridazinu obecného vzorce I, kde

Rz = H;

R3 = CH3;

Alk= (CH2)3;

R₄ = —COOC2H5.

a) 3-Hydrazino-4-methyl-6- (naft-l-yl) -pyridazin

Směs 6,0 g 3-chlor-4-methyl-6-( naft-l-yl)-pyridazinu se 4,8 g hydrazinhydrátu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. 0chlazením se vyloučí sraženina, která se odsaje, promyje vodou a překrystaluje z methanolu. Teplota tání 206 °C.

b) 3-Amlno-4-methyl-6- (naft-l-yl) -pyridazin

789

K roztoku 5,0 g hydrazinového derivátu, připraveného podle odstavce a), v methanolu se přidají 2 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku jedné atmosféry po 72 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědla se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z měthanolu. Teplota tání 110 °C.

cj Hydrochlorid 3-{3-ethoxykarbonylpropylamino) -4-methyl-6- (naft-l-yl j -pyridazinu

1,18 g aminoderivátu, připraveného podle odstavce bj, se rozpustí v co nejmenším množství dimethylformamidu, načež se přidá 1,46 g ethylesteru kyseliny ω-brommáselné.

Směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 stupňů Celsia. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, zalkalizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Olejový zbytek se vyjme malým množstvím měthanolu a vzniklým roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík, až roztok má kyselou reakci. Pak se přidá bezvodý ether a vzniklá sraženina se odsaje. Po překrystalování z isopropanolu má teplotu tání 168 °C.

Příklady2až 23

Výše popsaným postupem, avšak za použití různých výchozích 3-chlorpyridazinů a/ /nebo halogenovaných esterů se připraví sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce I.

ι.· θ' « *3 TJ CJ XD

2Ž5 ffl Q g ft r£ N P. O 03 Fh :

§ _§ τΗ Λ Ό tí sO ! O^ Q

S ® £5 w o >φ

s	,_t	0 tJ ΙΟ ·—
Φ	rH	co a
t-i G)		Λ §
£!	*2	Ό S
4-» Φ	s	•fe t_| a 0
CZ5	0	O—J 0 s
S i—4	Λ o	Lm >, X> 43
O		° tj
tí ca	Ί3	Lm Q) i s
£3 M Φ	£3	·ρΗ Λ Ό X—*

o in —, C\J ,-H xJ § •F-í 2 a ctí Λ H o fe *-* •S λ

O 04 04 ,

T3 o

Ϊ-Ι

Ό £3 £>

O t-i *O £3

O

Sh £>

O

S-4

Ό £5

O α

ca

Ph o

Ph

CL.

O

C/3 (CH2)3 COOC2H5 hydrobromid 250 (sraženina]

Tabulka I

245739

cd ω

Λ ω

ω

příklad Ri R2 R3 Alk R4 báze nebo sůl

č. teplota tání °C (rozpouštědlo)

CO r_	O			,—,	z—*
O	in		Z—,	rH	rH
cm a	CM		rH .—1	*—·
	Ό ·»“<	cd .a	s§	d	d
S ω o	a 0	*a ω	tí cd 5 0 0	a 0	s 0
řs		>N	K	Í-M	an
Λ d	λ	cd	nS O,	rC	43
o 0	o		O O	O	O
P~i >	S-l	w	w	í-l	í-t
Ό N	d		Ό ·ί-Η	d	d
>, tu			X—'	>>	>
Λ £,	Λ		Λ	Λ	Λ

a	a	a	a	a
CM	pq	pq	pq	pq
ω	0	u	O	0
o	0	0	O	0
0	0	0	O	0
u	u	ω	O	0

to

CM a

o to

CM to to

CQ O ffi

o

CM

CM

CM CO

CM CM

O >S-i +~>

ω o

ft s

'03 «—4 ω

w

Λ a

>φ a>

d a

N

O f-4 ft

5r—« >

o υ

ce

ÍH ft

N

O

Λ cd d

N

Φ rQ >N

O ft

Příklad 24

Hydrobromid 3-(3-kyanopropylamino )-4,6-difenylpyridazinu obecného vzorce I, kde

Rl = r₃ Alk = (CH2)3;

\=S R4 = C = N

2,47 g 3-amino-4,6-difenylpyridazinu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,63 g 4-brombutyronitrilu. Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 60 °C, načež se ponechá vychladnout. Vzniklé krystaly se odsávají a překrystalují z isopropanolu. Teplota tání 202 až 204 stupňů Celsia.

Příklady 25 a 26

Výše popsaným postupem, avšak za použití různých výchozích 3-aminopyridazinů se získají — hydrobromid 3-(3-kyanopropylamino)-4methyl-6-fenylpyridazinu o teplotě tání nad 265 °C, — hydrobromid 3-(3-kyanopropylamino )-6fenylpyridazinu o teplotě tání 262 až 264 °C.

Z výsledků testů vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají vliv na neuron obsazením místa pro recepci kyseliny χ-aminomáselné. Vyznačují se farmakologickými vlastnostmi při pokusech na zvířatech, takže je možno jich použít v humánním lékařství pro léčení psychických neurologických nebo neuromuskulárních onemocnění.

Zejména je možno sloučenin podle vynálezu použít pro léčení duševních poruch nebo poruch chování, jako je deprese, astenie, Parkinsova nemoc, poruchy zažívání nebo nespavost.

Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat orálně nebo injekčně. Farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinnou složku, mohou být tuhé nebo kapalné a mít podobu například tablet, pilulek, granulek, čípků nebo injekcí.

Dávkování může kolísat v širokých mezích, zejména podle druhu a vážnosti onemocnění a podle způsobu aplikace. U dospělého při orální aplikaci činí denní dávka nejčastěji 0,050 až 0,500 g a lze ji popřípadě rozdělit v několik dílčích dávek.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 substituovanou aminoskupinou, obecného vzorce I ¹ N~N (I) ve kterém

   Rl znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenylový zbytek monosubstituovaný halogenem nebo nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, fenylový zbytek disubstituovaný halogenem, naftylový zbytek, cyklohexylový zbytek, thien-2-ylový zbytek nebo thien-3-ylový zbytek

   R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,

   R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo kyanoskupinu,

   R4 znamená jednu ze skupin —COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a —C=N, a

   Alk znamená skupinu (CH2)-, kde n je celé číslo 2, 3, 4, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že v prvním stupni se příslušně substituovaný 3-chlorpyridazin obecného vzorce II ve kterém

   Rl, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s nadbytkem hydrátu hydrazinu NH2—NH2, ve druhém stupni se vzniklý hydrazinoderivát obecného vzorce III

   R_t i

   Rf<s J-HH-UH;, N-N (IH) ve kterém

   Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje, a ve třetím stupni se vzniklý aminoderivát obecného vzorce IV

   Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s ω-halogenovanou slouče ninou obecného vzorce V

   X—Alk—Ri (V) ve kterém

   X znamená atom halogenu,

   R4 znamená skupinu —COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo kyanoskupinu a

   Alk má výše uvedený význam a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění v adiční sůl s kyselinou.