FI89600B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt imidazo/1,2-b/pyridazin-2-ylkarbamatderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt imidazo/1,2-b/pyridazin-2-ylkarbamatderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89600B FI89600B FI883758A FI883758A FI89600B FI 89600 B FI89600 B FI 89600B FI 883758 A FI883758 A FI 883758A FI 883758 A FI883758 A FI 883758A FI 89600 B FI89600 B FI 89600B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- jab
- pyridazin
- nmr
- broad
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso[l,2-b]pyri- datsin-2-yy1ikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi 1 89600 Tämä keksintö koskee menetelmää heterosyklisten yh-5 disteiden valmistamiseksi, joilla on todettu olevan solu-myrkkyvaikutusta. Täsmällisemmin sanoen keksintö koskee menetelmääimidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yylikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia so-lumyrkkyaineina, erityisesti kasvaimen vastaisina aineina. 10 Tutkimus syövän hoitamiseksi kemiallisin ainein on tuottanut erilaisia kasvaimen vastaisia aineita, joiden tehokkuusaste on vaihteleva. Yleisesti kliinisesti käytettäviä aineita ovat adriamysiini, aktinomysiini D, metot-reksatti, 5-fluoriurasiili, cis-platina, vinkristiini ja 15 vinblastiini. Kuitenkin näillä nykyisin saatavissa olevilla kasvaimen vastaisilla aineilla tiedetään olevan erilaisia epäedullisia vaikutuksia, kuten toksisuus terveille soluille ja vastustuskyky tietyille kasvaintyypeille.
Omaamansa kasvaimen vastaisen vaikutuksen lisäksi 20 vinkristiinin tiedetään olevan mikrotiehye-toiminnan inhibiittori. Muita yhdisteitä, joilla on mikrotiehyt-toimin-taa ehkäisevä vaikutus ja joiden on ilmoitettu olevan tehoavia kasvaimen vastaisia aineita, ovat nokodatsoli, tur-bulatsoli ja NSC - 181928; 25
'z* NHCOZtle NOKODATSOLI
s 0 H
30 f > ^^NHCOiEt
N' T TUBULATSOLI
ά'χ : 35 Cl
2 . „ ( G O
H NHCOzEt CJ *« 5 NSC-181928
Kuitenkaan mitään näistä yhdisteistä ei ole vielä kokeiltu kliinisesti.
10 Täten esiintyy jatkuvaa tarvetta uusista ja parem mista kasvaimen vastaisista aineista.
Nyt on keksitty uusi luokka imidatsopyridatsiini-johdannaisia, joilla on tehokas kasvaimen vastainen vaikutus. Näillä yhdisteillä on kaava 15 ^Υ=Λ f f
R1 Y — x-L -// I
NX s/ 20 jossa R1 merkitsee mahdollisesti substituoitua karbosyk-25 listä tai heterosyklistä aryyliryhmää, tai mahdollisesti substituoitua alkyyli-, alkenyyli-, sykloalkyyli- tai syk-loalkenyyliryhmää; R2 merkitsee mahdollisesti substituoitua alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, sykloalkyyli- tai sykloalkenyyli-30 ryhmää tai mahdollisesti substituoitua karbosyklistä tai heterosyklistä aryyli- tai aralkyyliryhmää; R3 merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää; ja joko X merkitsee happi- tai rikkiatomia, ryhmää -CH2- tai ryhmää NR4, jossa R4 merkitsee vetyatomia tai CM-alkyyli-35 ryhmää; ja Y merkitsee ryhmää -CH2- tai -CH2CH2- tai 3 3 9 6 00 X-Y yhdessä merkitsee ryhmää -CH=CH-.
Mitä tulee kaavan I mukaisiin ryhmiin R1 ja R2 kar-bosyklisessä aryyliryhmässä voi olla 6 tai 10 rengasjäsen-tä, esim. fenyyli ja naftyyli, ja niissä on ainakin yksi 5 aromaattinen rengas. Heterosyklisen aryyliryhmän renkaassa voi olla 5-10 atomia, joista ainakin yksi on heteroato-mi. Heterosyklisessä renkaassa on tyypillisesti 1-4 he-teroatomia ryhmästä typpi, happi ja rikki. Esimerkkejä sopivista heterosyklisistä renkaista ovat tienyyli-, fu-10 ryyli-, pyridyyli-, indoli- ja kinoliinirenkaat.
Substituentteja, joita voi olla läsnä karbosykli-sessä tai heterosyklisessä aryyliryhmässä, ovat C^-alkyy-li, CM-alkoksi (jossa itsessään voi mahdollisesti olla substituenttina C,_2-alkoksi- tai C,.2-alkoksi-C-1.2-alkoksi-15 ryhmä), halogeeni (esim. fluori, kloori tai bromi), amino (jossa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi CM-alkyyliryhmää), CM-halogeenialkyyli (esim. trifluorimetyy-li), CM-alkyylitio, karboksi, CMalkoksikarbonyyli, -S03H, syaani ja fenyyli. Karbosyklisessa tai heterosyklisessä 20 aryyliryhmässä voi olla sopivasti 1-4 substituenttia.
Ellei toisin ole mainittu, kaavan I mukaiset alkyy-liryhmät R1 ja R2 voivat olla suora- tai sivuketjuisia al-kyyliryhmiä, ja niissä voi olla 1-10 hiiliatomia, esim.
3-10 hiiliatomia. Alkenyyli- tai alkynyyliryhmässä voi 25 olla 2-10 hiiliatomia, esim. 3-10 hiiliatomia. Syklo-alkyyli- tai sykloalkenyyliryhmässä voi olla 3-10 hiiliatomia. Substituentteja, joita voi olla läsnä alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmässä, ovat halogeeniatomit, CM-alkoksiryhmät, hydrok-30 si, amino, jossa mahdollisesti on substituenttina yksi tai kaksi CM-alkyyliryhmää) , CM-halogeenialkyyli (esim. tri-fluorimetyyli), CM-alkyylitio, karboksi, CM-alkoksikarbo-nyyli, -SO,H ja syaani.
Kun R2 merkitsee aralkyyliryhmää, tässä voi olla 35 1-4 atomia alkyyliosassa ja aryyliosa voi olla edellä 89600 4 R':n ja R2:n osalta määritelty karbosyklinen tai heterosyk-linen aryyliryhmä.
Kun R1 merkitsee alkyyliryhmää, tässä on ensisijaisesti useampia kuin kaksi hiiliatomia, esim. C^-alkyyli.
5 Kun R2 merkitsee alkyyliryhmää, tässä on ensisijai sesti 1-6 hiiliatomia, esim. 1-4 hiiliatomia.
Kun R3 tai R4 merkitsee alkyyliryhmää, tämä voi olla suora- tai sivuketjuinen ja siinä voi olla 1-4 hiiliatomia .
10 Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Täten yhdisteet (I), joissa on emäksinen aminory-hmä, voivat muodostaa suoloja happojen kanssa, ja yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, voivat muodostaa suoloja emästen kanssa.
15 Sopivia happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu kloorivety-, bromivety-, typpi-, perkloori-, rikki-, sitruuna-, viini-, fosfori-, maito-, bentsoe-, glutamiini-, oksaali-, asparagiini-, palorypäle-, etikka-, meripihka-, fumaari-, maleiini-, oksaloetikka-, ise- 20 tioni-, steariini-, ftaali-, metaanisulfoni-, p-tolueeni-sulfoni-, bentseenisulfoni-, laktobioni- ja glukuroniha-poista. Sopivia emässuoloja ovat epäorgaaniset emässuolat, kuten alkalimetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat) ja maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsiumsuola); orgaani- 25 set emässuolat, esim. fenyylietyylibentsyyliamiini-, di-bentsyylietyleenidiamiini-, etanoliamiini- ja dietanoli-amiinisuolat; ja aminohapposuolat, esim. lysiini ja argi-niini. Ensisijaisimmin suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä.
30 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää sellaisten terapeuttisesti aktiivisten imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yylikarbamaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 B9600 rr\ '3 ,
K1-,-* _L 1 ^—K-C02R
5 jossa R1 on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1 -4 substituentilla, joka on C,.6-alkyyli, CM-alkoksi, fenyyli, 10 halogeeni, mono-CM-alkyyliamino tai di-CM-alkyyliamino; naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu CM-alkoksi-ryhmällä; pyridyyli; furyyli; tienyyli; tai C3_6-alkyyli; R2 on fenyyli tai C,.6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai CM-alkoksi-, hydroksi-, morfoli-15 no-tai aminoryhmällä, jolloin aminoryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella CM-alkyyliryhmällä; R3 on vetyatomi tai CM-alkyyliryhmä; X on happi- tai rikkiatomi tai ryhmä -CH2-; Y on ryhmä -CH2- tai -CH2-CH2-; 20 tai X ja Y yhdessä muodostavat ryhmän -CH=CH-; tai sen fysiologisesti toimivan suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) pyridatsiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava 25
R1-^ -ζ ))- nh2 II
N —N
30 jossa R1, X ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R1
3 5 ZCH2C0NC02R2 III
6 89600 jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja Z on halogeeni-atomi ; (B) pyridatsiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava 5 r^V\ ?
1 I >— CN
r -y-x —ks. .m /y 3 vi
N
10 jossa R1, X ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin R2OH kanssa, jolloin R2 on edellä määritelty; tai 15 (C) yhdiste, jolla on kaava
/ N
20 J 2 jossa R1, X ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan rea-25 goimaan kaavan Hal-C02R2 mukaisen halogeeniformiaatin kans sa, jolloin R2 on edellä määritelty, ja haluttaessa alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on CI4-alkyyli.
30 Erityisen ensisijaisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä aktiivisuutensa perusteella ovat: metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imidatso-[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, metyyli-N-[(6-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)imidatso-35 [1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, i 7 b 9 6 O Ο metyy1i-N-[(6-(2,5-dimetoksibentsyy1ioksi)imidatso-[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, metyy 1 i-N- [ 6- (1-naftyylimetyylioksi) imidatso [ 1,2-b]pyri-datsin-2-yyli]karbamaatti, 5 metyyli-N-[6-(3-metyylibentsyylioksi)imidatso(1,2-b]pyri- datsin-2-yyli jkarbamaatti, metyyli-N-(6-(2,3-dimetoksibentsyylioksi)imidatso[1,2-b] -pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, metyyli-N-[6-(2,5-dimetyylibentsyylioksi)imidatso[1,2-b]-10 pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, etyyli-N-[6-(2,5-dimetoksibentsyy 1 ioksi) imidatso[ 1,2-b] -pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, etyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imidatso-[1,2-b]pyridatsin-2-yyli Jkarbamaatti, 15 metyyli-N-metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) imi datso [1,2-b]pyridatsin-2-yyliJkarbamaatti, metyyli-N- [ 6- (2-bromi-3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) imi-datso[1,2-b]pyridatsin-2-yyliJkarbamaatti, n-propyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) imidatso-20 [1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, ja n-butyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imidätso-[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, 2-metoksietyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) imi-. . datso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, 25 metyyli-N-[ 6-( 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsyylioksi) imi datso [1,2-b]pyridatsin-2-yyliJkarbamaatti, ja niiden fysiologisesti toiminnalliset johdannaiset.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on solumyrkkyaktiivisuutta, so. ne ovat myrkyllisiä : 30 tietyille eläville soluille jotka ovat vahingollisia nisäkkäille, esimerkkeinä kasvainsolut.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvaimen vastainen vaikutus on osoitettu lukuisissa standardikokeissa sekä in vitro että in vivo, pääasiallisesti niiden aktiivisuuden 35 perusteella hiiren leukemiasolulinjoja, esim. linjaa P388
8 b 9 6 O O
vastaan.
Täten kaavan I mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan tehokas kasvaimen vastainen vaikutus P388:aa vastaan in vitro uudiskasvukokeissa ja täsmällisemmissä kas-5 vupesäkkeen muodostumiskokeissa. In vivo keksinnön mukai sesti valmistetut yhdisteet saivat aikaan kasvainsolujen lukumäärän pienentymisen hiirissä, joissa oli vesivatsai-sia P388/0 -leukemiakasvaimia, ja sen seurauksena elossa-oloajan pidentymisen käsittelemättömän kasvaimen omaavaan 10 kontrolliryhmään verrattuna.
Aktiivisuuden edellä olevassa standardin mukaisessa in vivo -kasvainkokeessa on ilmoitettu olevan osoituksena kasvaimen vastaisesta vaikutuksesta ihmisessä (Goldin, A. ym. , julkaisussa Methods in Cancer Research, DeVita Jr.
15 V.T. ja Busch, H., 16, 198 - 199, Academic Press N.Y.
1979).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on myös todettu vaikuttavan ehkäisevästi tiehyetoimintaan, jota osoittaa tiehyepolymeroitumisen estyminen in vitro. 20 Aikaisemmin on tiedotettu, että yhdisteet, jotka toimivat mikrotiehyeinhibiittoreina, näyttävät estävän kasvainsolujen vaeltamista samansuuntaisesti. Sen vuoksi uskotaan, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on tunkeutumisen vastaisia ja haarapesäkkeiden 25 muodostumisen vastaisia ominaisuuksia.
Edellä selostettujen ominaisuuksien lisäksi useiden ensisijaisten keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on todettu vaikuttavan erilaisten ihmisen kasvain-solulinjojen vastaisesti in vitro (DLD-1 ihmisen paksu-30 suolen syöpä, WiDr ihmisen paksusuolen adenokarsinouma, HCT-116 ihmisen paksusuolen syöpä ja A549 ihmisen keuhkosyöpä) , mikä osoittaa yhdisteillä olevan laaja kasvaimen vastainen vaikutusspektri.
Erityisen ensisijainen yhdiste aktiivisuutensa pe-3 5 rusteella on metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)- β £9600 imidatso[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti ja sen fysiologisesti toiminnalliset johdannaiset. Tällä yhdisteellä on edelleen todettu olevan hyvä erilaisten hiiren kasvaimien vastainen vaikutus in vivo (B16-melanoma ja L1210-5 leukemia). Lisäksi sen on myös todettu olevan hyödyllinen, koska sillä on hyvä sellaisten P388-kantojen vastainen in vivo vaikutus, jotka ovat vastustuskykyisiä tärkeimmille kliinisesti käytetyille kasvaimen vastaisille aineille, mukaan lukien syklofosfamidi, metotreksaatti, aktinomysii-10 ni D, vinkristiini, adriamysiini, 5-fluoriurasiili, cis-platina, bis-kloorinitrosourea ja amsakriini. Uskotaan, että adriamysiinille, vinkristiinille ja aktinomysiini-D:lle vastustuskykyiset kasvaimet ovat itse asiassa vastustuskykyisiä hyvin erilaisille kasvaimen vastaisille 15 lääkkeille.
Haluamatta sitoutua teoriaan uskotaan, että tietyt keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet toimivat esi-lääkkeinä. Täten kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R3 on alkyyliryhmä, on suurempi aktiivisuus in vivo kuin oli-20 si odotettavissa niiden in vitro -aktiivisuuden perusteel la, ja uskotaan, että ne muuttuvat in vivo kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety.
Menetelmävaihtoehto (A) voidaan suorittaa mukavasti aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, 25 1,3-dimetyyli-imidatsolidinonissa tai heksametyylifosfori- amidissa, ja kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi 50 -120 °C:ssa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee happi- tai rikkiatomia, voidaan valmistaa saattamalla ede-30 llä määritelty sopiva kaavan R1CH2X1H, jossa R1 on edellä määritelty ja X1 on happi- tai rikkiatomi, (V) mukainen alkoholi tai tioli reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa: 10 >! 9 6 Ο ϋ a1 -^ ^-- nh2 5 ' N^=-[/
VIII
jossa Z1 on edellä määritelty.
Reaktio suoritetaan yleensä emäksen, kuten kaliumit) t-butylaatin, läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetoksi-etaanissa. Vaihtoehtoisia emäksiä ja liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat natriumhydridi ap-roottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, ja natriummetylaatti tai -etylaat-15 ti alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai ap-roottisessa liuottimessa, kuten edellä mainituissa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X ja Y yhdessä merkitsevät ryhmää -CH=CH-, voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdisteestä peräkkäisin reaktioin halogenointi-20 aineen, kuten fosforitrikloridin, ja ammoniakin kanssa.
0 tfal /NH,
—> fi i—> fY
^-01=0 H—k» N^r« R1 -CH=CH-kf, J R CH_al 25
IX IXA HA
Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla sopiva aryylialdehydi R'CHO reagoimaan 3-okso-30 pentaanihapon (levuliinihapon) kanssa emäksen läsnäollessa vesipitoisessa alkoholissa, minkä jälkeen seuraa reaktio hydratsiinin kanssa happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan X mukaista yhdistettä: 11 8 9 600
R1-HC=CH-X
5 joka voidaan dehydrate esim. käyttämällä seleenidioksidia alkoholissa, esim. etanolissa, jolloin saadaan kaavan IX mukaista yhdistettä.
10 Haluttaessa valmistaa kaavan II mukaisia yhdistei tä, joissa X ja Y ovat molemmat metyleeniryhmiä, kaavan IX tai X mukaisen yhdisteen etenyyliryhmä voidaan ensin pelkistää esimerkiksi hydraamalla katalyyttisesti käyttämällä esim. hiilellä olevaa palladiumia.
15 Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan XI mukainen halogeeniaset-a-midi: R3 i
20 zch2conh XI
reagoimaan oksalyylikloridin ja alkoholin R2OH kanssa alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan V mukaisia alkoholeja voidaan valmistaa vas- 25 taavista karboksyylihapoista tai karboksialdehydeistä standardimenetelmiä käyttäen, esim. pelkistämällä natrium-boorihydridillä liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai litiumaluminiumhydridillä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
30 Kaavan V mukaista tiolia voidaan valmistaa vastaa vasta halogenidista R’CH2Z3 (jossa Z3 on halogeeniatomi) saattamalla se reagoimaan tiourean kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, jolloin saadaan vastaavaa isotiouronium-suolaa, ja sen jälkeen hydrolysoidaan esim. natriumhydrok- 35 sidiliuoksella.
89600 12
Menetelmävaihtoehto (B) voidaan suorittaa lämmittämällä kaavan VI mukaista yhdistettä lämpötila-alueella 80 - 150 °C, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa, ja saattamalla reaktio tapahtumaan alkoholin R2OH kanssa.
5 Sopivia liuottimia ovat inertit orgaaniset liuot timet, kuten hiilivedyt, esim. bentseeni tai tolueeni. Vaihtoehtoisesti alkoholi R2OH voi itsekin toimia liuottimena .
Uskotaan, että menetelmävaihtoehto (B) tapahtuu 10 kaavan XII mukaisen isosyanaattijohdannaisvälituoteyhdis-teen kautta, 15 1 I I /> " "C=° XI1 n-y—x-
Kaavan VI mukaisia asyyliatsidijohdannaisia voidaan 20 valmistaa vastaavista karboksyylihapoista muodostamalla aktivoitu happojohdannainen (esim. happohalogenidi, kuten happokloridi, joka muodostetaan saattamalla reaktio tapahtumaan halogenointiaineen, kuten oksalyylikloridin, tio-nyylikloridin tai fosforipentakloridin, kanssa), minkä 25 jälkeen seuraa reaktio atsidin, esim. alkalimetalliatsi-din, kanssa tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa eetteri-liuottimessa, esim. vesipitoisessa dioksaanissa. Yhdisteitä VI vastaavia karboksyylihappojohdannaisia itseään voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen yhdiste rea-30 goimaan etyylibromipyruvaatin kanssa käyttämällä samanlai sia olosuhteita kuin menetelmävaihtoehdossa (A) edellä, jolloin saadaan esteriä, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi, jolloin saadaan haluttua happoa.
Menetelmävaihtoehdossa (C) reagenssi, joka toimii 35 ryhmän -C02R2 liittäjänä, voi olla vastaava halogeeniformi- 13 89600 aatti, esim. alkyylihalogeeniformiaatti, kuten metyyli-tai etyyliklooriformiaatti. Kaavan VII mukaisia yhdisteitä itseään voidaan valmistaa kaavan I mukaisesta yhdisteestä poistamalla ryhmä -C02R2 (ensisijaisesti labiili ryhmä, ku-5 ten t-butoksikarbonyyli) happamissa olosuhteissa (käyttämällä esim. mahdollisesti halogenoitua karboksyylihappoa, kuten muurahaishappoa, kloorimuurahaishappoa tai tri-fluorietikkahappoa), mahdollisesti liuottimen, esim. ha-logenoidun hiilivedyn, kuten dikloorimetaanin, läsnäolles-10 sa. Täten menetelmän (C) erityisessä suoritusmuodossa jokin kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa erilaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla yksi ryhmä -COjR2 ja suorittamalla reaktio erilaisen ryhmän -C02R2 liittäminen edellä selostetulla tavalla.
15 Menetelmän lisäreaktion mukainen sisäinen konversio voidaan saada aikaan alkyloimalla yhdiste, jossa R3 on vetyatomi, jolloin saadaan yhdistettä, jossa R3 on alkyyli-ryhmä. Alkylointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi käyttämällä alkyylihalogenidia, esim. metyyli-20 tai etyylijodidia emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa.
Kaavojen II-IX mukaiset välituoteyhdisteet ovat uusia. Ensisijaisia välituoteyhdisteitä ovat kaavojen II, IV ja VI mukaiset välituoteyhdisteet.
. 25 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa kasvaimia. Niitä voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia syöpämuotoja, mukaan lukien leukemiat, imukudoskasvaimet, tukikudossyövät ja kiinteät kasvaimet.
30 Kaavan I mukaisen yhdisteen määrä, joka on tarpeen tehotakseen solumyrkkyaineena, vaihtelee tietenkin ja on viimekädessä riippuvainen lääkärintointa harjoittavan lääkärin tai eläinlääkärin harkinnasta.
Huomioitavia tekijöitä ovat hoidettavan tila, anto-35 tie ja formulaatin luonne, nisäkkään kehon paino, pinta- 89600 14 ala, ikä ja yleistila, ja annettava erityinen yhdiste. Sopiva tehoava kasvaimen vastainen annos on alueella noin 0,01 noin 120 mg kehon painokiloa kohden, esim. noin 0,1 -120 mg kehon painokiloa kohden, ensisijaisesti noin 0,1 -5 50 mg/kg, esimerkiksi 0,5 - 5 mg/kg. Päivittäinen koko na isannos voidaan antaa yhtenä annoksena, useana annoksena tai laskimonsisäisenä ruiskeena valitun kestoajan mukaisesti. Esimerkiksi 75 kg:n nisäkkäälle annosalue on noin 8 - 9 000 mg päivää kohden, ja tyypillinen annos voi olla 10 noin 50 mg päivää kohden.
Vaikkakin aktiivisen yhdisteen antaminen yksinään on mahdollista, ensisijaisesti aktiivinen yhdiste annetaan farmaseuttisena formulaationa. Tällaiset formulaatiot lääkekäyttöä varten sisältävät kaavan I mukaista yhdistet-15 tä tai sen suolaa yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja mahdollisesti muiden terapeuttisten aineosien kanssa. Kantajan (kantajien) on oltava farmaseuttisesti hyväksyttäviä siinä mielessä, että ne sekoittuvat formulaatin muiden aineosien kanssa, eivätkä 20 ole haitallisia niiden saajalle.
Tämän keksinnön mukaiset formulaatiot soveltuvat annettaviksi suun kautta, paikallisesti, peräaukon kautta tai parenteraalisesti (ihonalainen, lihaksensisäinen ja laskimonsisäinen anto mukaan lukien). Ensisijaisia ovat 25 seosmuodot, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta tai parenteraalisesti.
Seosmuodot voivat olla tarkoituksenmukaisesti an-nosyksikön muodossa ja niitä voidaan valmistaa millä tahansa farmasia-alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. 30 Kaikkiin menetelmiin sisältyy vaihe aktiivisen yhdisteen saattamiseksi kantajan yhteyteen, joka koostuu yhdestä tai useammasta apuaineosasta. Yleensä seosmuodot valmistetaan saattamalla aktiivinen yhdiste tasaiseen ja tiiviiseen yhteyteen nestemäisen kantajan tai hienojakoisen kiinteän 35 kantajan tai molempien kanssa ja tarvittaessa tuote muoka- 15 S9600 taan halutuiksi seosmuodoiksi.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältävät suun kautta annettaviksi soveltuvat formulaatiot voidaan antaa erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina, 5 tabletteina tai pastilleina, jotka kukin sisältävät edeltäkäsin määrätyn määrän aktiivista yhdistettä; jauheena tai rakeina; tai liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa tai vedettömässä nesteessä, kuten siirappina, eliksiirinä, emulsiona tai lääkeryyppynä.
10 Peräaukon kautta annettaviksi soveltuvat formulaa tiot voivat olla peräpuikon muodossa tavanomaisen kantajan, kuten kaakaovoin kanssa.
Formulaatiot jotka soveltuvat parenteraaliseen antoon, sisältävät sopivasti aktiivisen yhdisteen steriiliä 15 vesipitoista valmistetta, joka on ensisijaisesti isotoninen saajan veren kanssa. Tällaiset formulaatiot sisältävät sopivasti kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti ja farmakologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan liuosta, joka on isotoninen saajan veren kanssa.
20 Käyttökelpoisia formulaatioita ovat myös konsen troidut liuokset tai kiinteät aineet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä, jotka sopivalla liuottimena laimennettaessa muodostavat parenteraaliseen antoon soveltuvaa edellä mainittua liuosta.
25
Biologiset koetulokset A) Tubuliinin polymerointikoe
Materiaalit ja menetelmät 1. Tubuliinin preparointi 30 a) Tuoreet hevosen aivot b) Puskurit: BBG_BB_BB2G_ 100 mM MES*/NaOH Kuten BBG, mutta Kuten BBG, mutta 8M 35 ilman glyserolia glyseroli ja ImM MGTP*
16 8 9 6 O C
2 mM EGTA* 1 mM MgS04 5 4 M glyseroli 2 mM ditioery- tritoli 10 pH 6,9 23 °C:ssa *MES = 2-(N-morfolino)etaanisulfonihappo EGTA = etyleeniglykoli-bis-(β-aminoetyylieetteri) N,N,N',N'-tetraetikkahappo 15 GTP = guanosiinitrifosfaatti
Keksintöä valaistaan nyt seuraavin sitä rajoittamattomin esimerkein.
Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteita (°C). Proto-20 nin ydinmagneettiset resonanssispektrit saatiin käyttämäl lä Bruker AH200 FT NMR- tai HFX90 FT NMR -laitetta.
Valmistuksissa ja esimerkeissä käytettiin seuraavia lyhenteitä: DME = dimetoksietaani 25 DMEU = 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidoni LAH = litiumaluminiumhydridi Välituotevhdisteiden valmistus Välituotevhdiste 1 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)pyri-30 datsiini 3,4,5—trimetoksibentsyylialkoholia (Aldrich 19,82 g, 0,1 moolia), liuotettuna DME:hen (20 ml), lisättiin 15 minuutin kuluessa suspensioon, jossa oli kalium-t-buty-laattia (11,22 g, 0,1 mol) DME:ssä (80 ml), sekoittamalla 35 N2:n suojaamana ja jäähdyttämällä jäähauteessa. Puolen tunnin kuluttua seosta käsiteltiin 3-amino-6-klooripyridat-siinilla (Helv. Chim. Acta. 37 (1954), 121, J. Druey, Kd. Meier ja K. Eichenberger) (12,95 g, 0,1 mol) ja 1,5 tunnin kuluttua kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia.
17 S 9 6 O G
Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja suodatettu kiinteä aine pestiin eetterillä. Suodos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi 5 pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (A) , joka kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla seoksella, jossa oli 5 % me-tanolia kloroformissa. Eluoituneet fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin öljyä (B), jota trituroitiin kloroformin 10 ja di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä harmahtavan valkeana kiinteänä aineena (9,44 g), sp. 142 - 144 °C; NMR ÄH (CDCl3) 6,87 (1H, JAB 8, 8 HZ, 5-H) , 6,78 (1H, JAB 8,8 Hz, 4-H) , 6,72 (2H, S, PhH) , 5,38 (2H, s, CH2) , 4,45 (2H, leveä s, NH2) , 3,87 (6H, 15 s, OMe) ja 3,84 (3H, s, OMe).
Välituotevhdiste 2 3-amino-6-(2,5-dimetoksibentsyylioksi)pyridatsiini 2,5-dimetoksibentsyylialkoholi (30,6 g, 0,182 mol) lisättiin DME:ssä (20 ml) seokseen, jossa oli kalium-t-20 butylaattia (20,38 g, 0,182 mol) DMErssä (60 ml) sekoittaen N2:n suojaamana ja jäähauteessa jäähdyttäen. Puolen tunnin kuluttua seosta käsiteltiin 3-amino-6-klooripyridat-siinilla ja 1,5 tunnin kuluttua kuumennettiin palautus-jäähdyttäen viisi tuntia, sitten jäähdytettiin ja suoda-25 tettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta (A), joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin 30 kiinteää ainetta (B) . Tämä kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla seoksella, jossa oli 5 % metanolia kloroformissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (27 g), sp. 94 - 94,5 °C; NMR ÄH (CDC13) 7,05 (1H, m, PhH), 6,90 - 6,73 (4H, m, ArH), 5,42 (2H, s, CH2), 35 4,5 (2H,leveä s, NH2) ja 3,78 ja 3,75 (6H, s, OMe).
is 8 9 600 Välituotevhdisteet 3-12
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin sopivasta alkoholista yleisellä menetelmällä, jota on selostettu väli-tuoteyhdisteiden 1 ja 2 osalta: 5 (3) 3-amino-6-(1-naftyylimetyylioksi)pyridatsiini, sp. 143 - 144 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 8,00 (3H, m, naft H), 7,55 (4H, m, naft H), 6,97 (1H, JAB 8,8 Hz, 4-H), 6,89 (1H, JAB 8,8 Hz, 5—H) , 6,0 (2H, s, CH2) ja 5,80 (2H, s, NHj) (1-naftyylimetanolista, Aldrich).
10 (4) 3-amino-6-(3-metoksibentsyylioksi)pyridat siini, sp. 55 - 60 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 7,38 (1H, dd, J8-4 Hz, PhH) , 7,13 - 6,89 (5H, m, ArH) , 6,05 (2H, s, NH2) , ,535 (2H, s, CH2) ja 3,82 (3H, s, OMe) .
15 (5) 3-amino-6-(3,5-dimetoksibentsyylioksi)pyridat siini , sp. 89 - 92 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 6,88 (1H, JAI) 8,8 Hz, 5-H) , 6,75 (1H, JAH 8,8 Hz, 4-H), 6'62 (2H, d, 2'-H ja 6'-H) , 6,42 (1H, t, 4'-H), 5,35 (2H, s, CH2) , 4,53 20 (2H, leveä s, NH2) ja 3,75 (6H, s, OMe).
(6) 3-amino-6-(3-metyylibentsyylioksi)pyridatsiini, NMR ÄH (d6-DMSO) 7,40 - 7,10 (4H, m, PhH), 6,90 (2H, JAB 8,8 Hz, 4-H ja 5-H), 5,91 (2H, leveä s, NH2) , 5,17 (2H, 25 s, CH2) ja 2,31 (3H, s, Me); M/Z 215 (M+, 30 %) , 198 (9), 123 (23), 111 (31) ja 105 (100).
(7) 3-amino-6-(3-dimetyyliaminobentsyylioksi)pyridatsiini, sp. 127 - 129 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 7,25 (1H, t, 5'-3 0 H), 7,00 (1H, JAB 8,8 Hz, 4-H), 6,92 (1H, JAB 8,8 Hz, 5-H), 6,90 - 6,70 (3H, m, 2'-, 4'- j 6'-H), 5,95 (2H, S, CH2) , 5,30 (2H, leveä s, NH2) ja 2,98 (6H, s, NMe2) . (3-dimetyyliaminobentsyylialkoholista, valmistettu pelkistämällä 3-dimetyyliaminobentsoehappoa LAH:lla, Aldrich).
35 (8) 3-amino-6-(2-metoksibentsyylioksi)pyridat-
19 8 9 6 U G
siini, sp. 166 -168 °C; NMR ÄH (CDClj) 7,8 (1H, dd, J6,7 ja 22 Hz, PhH), 7,30 (1H, dd, J6,6 ja 2,2 Hz, PhH), 6,98 (1H, dt, J6,6 Hz, PhH), 6,92 (1H, d, J6,6 Hz, PhH), 6,90 (1H, 5 JAlt 8,8 Hz, 5-H) , 6,78 (1H, JAB 8,8 Hz, 4-H) , 5,5 (2H, S, CH2) , 4,42 (2H, leveä s, NH2) ja 3,87 (3H, s, OMe) .
(9) 3-amino-6-[3,5-dimetoksi- (4-metoksietoksimetok-si)bentsyylioksijpyridatsiini, sp. 110 - 114 °C, NMR ÄH (CDC13) 6,88 (1H, JAB 8,8 10 Hz, 5-H), 6,78 (1H, JAll 8,8 Hz, 4-H), 6,7 (2H, 5,2'- ja 6'-H), 5,35 (2H, s, CH2) , 5,2 (2H, s, CH2) , 4,49 (2H, leveä s, NH2) , 4,05 (2H, m, CH2) 3,85 (6H, s, OMe), 3,61 - 3,51 (2H, m, CH2) ja 3,35 (3H, s, OMe) .
15 (10) 3-amino-6-(3-klooribentsyylioksi)pyridat- siini, NMR ÄH (d6-DMSO) 7,51 - 7,32 (4H, m, PhH), 6,91 (2H, JA1, 8,8 Hz, 4H ja 5-H), 5,92 (2H, leveä s, NH2) ja 5,34 (2H, s, CH,) ; M/Z 235 (M+, 68%), 218 (10), 125 (65) ja 97 (100).
20 (11)3-amino-6-(2-tienyylimetyylioksi)pyridatsiini, sp. 101 - 103 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) , 7,52 (1H, d, 5'-H), 7,20 (1H, d, 3'-H), 7,02 (1H, dd, 4'-H), 6,94 ja 6,85 (2H, JAB 8,8 Hz, 4-H ja 5,H), 5,95 (2H, s, CH2) ja 5,50 (2H, S, NH2) .
25 (12) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylitio)pyri- datslinia valmistettiin menetelmän mukaisesti, jota on selostettu välituoteyhdisteiden 1 ja 2 osalta käyttämällä 3,4,5-trimetoksibentsyylitiolia ja 3-amino-6-klooripyri- 30 datsiinia, jolloin saatiin tuotetta, sp. 143 - 146 °C; NMR ÄH (CDClj) 7,07 ja 6,63 (2H, JAB 8,8 Hz, 4-H ja 5-H), 6,66 (2H, s, Ph H), 4,63 (2H, leveä s, NH2) , 4,44 (2H, s, CH2) , 3,85 (6H, s, OMe) ja 3,84 (3H, s, OMe).
Välituotevhdiste 13 35 2-metoksietyyli-N-klooriasetyylikarbamaatti
20 s 9 6 Ö G
Noudatettiin menetelmää, jota ovat selostaneet Bochis, R. J. ym., J. Med. Chem. 21 (1978) 235, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 97 - 99 °C; NMR ÄH (d6- DMSO) 11,07 (1H, leveä s, NH), 4,56 (2H, s, C1CH2) , 4,28 5 (2H, m, CO.OCH2), 3,62 (2H, m, CH20Me) ja 3,34 (3H, S, Me).
Seuraavat kaavan III mukaiset välituoteyhdisteet ovat tunnettuja mainittujen kirjallisuusviitteiden perusteella : 10 z-ch2conhco2r2 . . 2 ... Välituoteyhdiste Z R Kirjallisuusviite
No._ 15 14 Cl CH3 a 15 Br t-butyyli b 16 Cl -CH2CH3 c 17 Cl -CH2CH2CH3 c 18 Cl -(CH2)3CH3 c 20 19 Cl isopropyyli d (a) Bochis, R. J. et ai.. J. Med. Chem 21 (1978) 235 (b) Leonard, N. J. ja Cruikshank, K. A., J.Ora.Chem.
40 (1985), 2480 25 (c) Pianka, M. ja Peiton, D. J., J. Chem. Soc. (1960) 983 (d) Derkach, G. I. ja Belaya, V. P., Zh Obsch. Khim 36 (1966) 1942.
Välituoteyhdisteet 20 - 32 30 Seuraavia yhdisteitä valmistettiin yleisellä mene telmällä, jota on selostettu välituoteyhdisteiden (1) ja (2) osalta, käyttämällä lähtöaineena sopivaa alkoholia. Välituoteyhdiste 20 3-amino-6-(2,3-d imetoks ibentsyy1ioks i)pyr idäts i ini 35 2,3-dimetoksibentsyylialkoholista (Aldrich) saatiin i
ΐ.ί 9 6 ϋ O
21 otsikon yhdistettä, sp. 103 - 106 °C; NMR 6H (CDCl,) 7,12 -7,05 (2H, m, 5'- ja 6Ή), 6,91 (1H, τη, 4Ή), 6,85 (1H, JA„ 9 Hz, 5H) , 6,77 (1H, JAB 9 Hz, 4H) ; 5,50 (2H, s, Ar CH2) , 4,50 (2H, leveä s, NH2) ja 3,89 (6H, S, OCH,) .
5 Välituotevhdiste 21 3-amino-6-(3,5-dimetoksi-4-etoksibentsyylioksi) pyridatsiini 3.5- dimetoksi-4-etoksibentsyylialkoholista saatiin otsikon yhdistettä, sp. 169 - 171 °C; NMR £H (CDCl,) 6,89 10 (1H, JAB 8,8 Hz, 5H); 6,79 (1H, JAB 8,8 Hz, 4H); 6,70 (2H, s, ArH) ; 5,38 (2H, s, ArCH2) ; 4,48 (2H, leveä s, NH2) ; 4,06 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH2) ; 3,88 (6H, s, OCH,) ja 1,38 (3H, t, J 7 Hz, CH?CH,) .
3.5- dimetoksi-4-etoksibentsyylialkoholiavalmistet- 15 tiin seuraavasti: a) 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi
Seosta, jossa oli syringaldehydiä (50 g, 0,275 mol), etyylijodidia (85,8 g, 0,55 mol) ja kaliumkarbonaattia (151,7 g, 1,09 mol) DMFrssa (60 ml), sekoitettiin ja 20 kuumennettiin 60 - 70 °C:ssa kuusi tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, minkä jälkeen jäännös käsiteltiin vedellä ja uutettiin dietyylieetteril-lä. Uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (59 g) valkeana kiin-25 teänä aineena, puhdasta tlc:n perusteella, ja käytettiin edelleen enempää puhdistamatta.
b) 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsyylialkoholi .. . Edellisen reaktion tuote (59 g, 0,28 mol) liuo-tet- tiin metanoli/etanoli-seokseen (600 ml, 1:1) ja käsitel-30 tiin lisäämällä annoksittain natriumboorihydridiä (10,8 g, 0,285 mol) tunnin aikana. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti vettä (50 ml) sakan saamiseksi. Seos haihdutettiin kuiviin orgaanisten liuottimien poistamiseksi, käsi-35 teltiin vedellä (300 ml) ja uutettiin kloroformilla. Uut-
22 υ 9 6 C'U
teet kuivattiin (Na;S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (26 g) valkeina neulasina.
5 Välituotevhdiste 22 3-amino-6-(2-t-butyylibentsyylioksi)pyridatsiini 2- t-butyylibentsyylialkoholista saatiin otsikon yhdistettä, sp. 147 - 149 °C; NMR ÄH (DMSO) 7,4 (2H, m,
ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,9 (1H, JAB 8 Hz, 4H), 6,85 (1H, 10 JAB 8 Hz, 5H) , 6,0 (2H, leveä s, NH2) , 5,5 (2H, s, CH2) , 1,4 (9H, s, Me3) .
(Alkoholia valmistettiin pelkistämällä LAH:lla 2-t-butyylibentsoehappoa; Crawford, M. ja Stewart, F. H. C., J. Chem. Soc. (1952) 4444).
15 Välituotevhdiste 23 3- amino-6-(2-etyylibentsyylioksi)pyridatsiini 2- etyylibentsyylialkoholista jota valmistettiin 2-etyylibentsoehaposta [Crawford, M. ja Stewart, F. H. C. , J. Chem. Soc. (1952) 4444] pelkistämällä LAH:11a.
20 Välituotevhdiste 24 3- amino-6-(2,5-dimetyylibentsyylioksi)pyridatsiini 2.5- dimetyylibentsyylialkoholista saatiin otsikon yhdistettä, sp. 109 - 111 °C.
Alkoholi valmistettu pelkistämällä LAH:11a 2,5-di-25 metyylibentsoehappoa (Aldrich).
Välituotevhdiste 25 3-amino-6-(3,4,5-trimetyylibentsyylioksi)pyridat-siini 3.4.5- trimetyylibentsyylialkoholista, jota valmis-30 tettiin pelkistämällä LAH:11a 3,4,5-trimetyylibentsoehap- poa [Kosolapoff, G. H., J. Am. Chem. Soc. (1947) 69]. Välituotevhdiste 26 3-amino-6-(2-fenyylibentsyylioksi)pyridatsiini 2-fenyylibentsyylialkoholista, jota valmistettiin 35 pelkistämällä LAH:11a 2-fenyylibensoehappoa (Aldrich).
23 8 S 6 Ο ϋ Välituotevhdiste 27 3-amino-6-{3-dietyyliaminobentsyylioksi)pyri- datsiini 3-dietyyliaminobentsyylialkoholista saatiin otsikon 5 yhdistettä, sp. 115 - 118 °C; NMR ÄH (DMSO), 7,15 (1H, t, 5'H), 6,95 (1H, JAB 8 Hz, 4H), 6,85 (1H, JAB 8 Hz, 5H), 6,75 (1H, leveä s, 2Ή), 6,65 (2H, m, 4Ή + 6Ή), 5,9 (2H, s, NH2) , 5,25 (2H, s, CH20) , 3,3 (4H, quad, 2 X CH2N) , 1,05 (6H, t, 2xMe).
10 Alkoholia valmistettiin pelkistämällä LAHilla 3-dietyyli-aminobentsoehappoa [Griess, P., Chem. Ber.(5) (1972) 1041] .
Välituotevhdiste 28 3-amino-6-(3-metyyliaminobentsyylioksi)pyridatsiini 15 3-metyyliaminobentsyylialkoholista saatiin otsikon yhdistettä kumina NMR ÄH (DMSO) 7,1 (1H, t, 5Ή), 6,95 (1H, JAB 8 Hz, 5H) , 6,85 (1H, JAB 8 Hz, 5H) , 6,6 (2H, m, 2ArH) , 6,45 (1H, d, ArH) , 5,95 (2H, s, NH2) , 5,65 (1H, leveä s, NH) , 5,2 (2H, s, CH20) , 2,65 ( 3H, s, MeN).
20 Alkoholia valmistettiin pelkistämällä LAHrlla 3-metyyli-ami-nobentsoehappoa [Houben, J. ja Brassert, W. , Chem. Ber. 43 (1919) 209].
Välituotevhdiste 29 3-amino-6- (3-metoksi-l-naftyylimetoksi)pyridatsiini 25 3-metoksi-l-naftyylimetanolista saatiin otsikon yh distettä, sp. 167 - 170 °C; NMR ÄH (DMSO), 7,95 (2H, 2d, 2ArH), 7,40 (3H, m, 3ArH), 7,30 (1H, s, 2Ή), 7,0 (1H, JAB 8 Hz, 4H) , 6,90 (1H, JAB 8 Hz, 5H) , 6,00 (2H, s, NH2) 5,75 (2H, s, CH20) , 3,90 (3H, s, OMe) .
30 Alkoholia valmistettiin pelkistämällä LAH:11a 3-metoksi-l-naftoehappoa [Lesser, R. ja Gad, G., Chem. Ber. 58B (1925) 2551 - 2559.] Välituotevhdiste 30 3-amino-6-[2-(3,4,5-trimetoksifenyyli) etolcsi]pyri- 35 datsiini 24 S 9 600 2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)etanolista saatiin öljyä. NMR ÄH (DMSO), 6,95 (1H, JAB 8 Hz, 4H), 6,90 (1H, JAB 8 Hz, 5H) , 6,60 (2H, s, 2ArH) , 6,25 (2H, leveä s, NH2) , 4,45 (2H, t, CH30), 3,75 (6H, s, 3MeO ja 5 MeO), 3,58 (3H, 5 S, 4MeO) , 3,0 (2H, t, CH2) .
Alkoholia valmistettiin pelkistämällä LAHillä 3,4,5-tri-metoksifenyylietikkahappoa (Aldrich).
Välituotevhdiste 31 3- amino-6-(2-pyridyylimetoksi)pyridiini 10 2-pyridyylimetanolista (Aldrich) saatiin otsikon
yhdistettä, sp. 114 - 115 °C; NMR ÄH
(d6-DMSO), 8,65 (1H, d, 6'-H), 7,85 (1H, tr d:stä, 5'-H), 7,55 (1H, d, 3'-H), 7,45 (1H, m, 4'-H), 7,10 (1H, JAB 8,8 Hz, 4—H) , 6,95 (1H, JAB 8,8 Hz, 5-H) , 6,05 (2H, s, NH2) , 15 5,45 (2H, S, CH2) .
Välituotevhdiste 32 3-amino-6-(2-furfuryy1ioksi)pyridäts iini
Furfuryylialkoholista saatiin otsikon yhdistettä, sp. 96 - 99 °C.
20 NMR ÄH (d6-DMSO) , 7,70 (1H, d, 5'-H), 6,90 (1H, JAB 8,8 Hz, 4-H), 6,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 5-H), 6,60 (1H, d, 4'-H), 6,50 (1H, s, 3'-H), 5,95 (2H, s, NH2) , 5,30 (2H, s, CH2) .
Esimerkki 1
Metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imi-2 5 datso[1,2-b]pyrIdatsin-2-yyli]karbamaatti Välituoteyhdistettä 1 (29,1 g, 0,1 mol) ja metyyli-N-klooriasetyylikarbamaattia (15,15 g, 0,1 mol) lämmitettiin 100 °C:ssa kolme tuntia sekoittaen N2:n suojaamana kuivassa 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonissa (DMEU) (100 30 ml) . Seos jäähdytettiin, kaadettiin jäiseen natriumvety-karbonaattiliuokseen ja suodatettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin vedellä. Kiinteä aine liuotettiin 5 % metanolia sisältävään kloroformiin ja eluoi-tiin florofisin läpi. Haihduttamalla kuiviin saatiin kiin-35 teää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen dimetyyliform- 25 B 9 6 Ο ϋ amidista ja vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena (14 g), sp. 217 - 220 °C; NMR 5H (d6-DMSO) 10,36, (1H, leveä s, NH) , 7,87, (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 6,87 (1H, JAH 8,8 Hz, 7-H), 6,85 5 (2H, s, PhH) , 5,25 (2H, s, CH2) , 3,79, 3,70 ja 3,56 (2H, s, OMe) .
Esimerkki 2
Etyyli-N-[6- (2,5-dimetoksibentsyylioksi) imidatso-[1,2-b]pyridätsin-2-yyli]karbamaa11 i 10 Välituoteyhdistettä 2 (2,61 g, 10 mmol), 2,6-luti-
diinia (1,04 g, 10 mmol) ja etyyli-N-klooriasetyylikarba-maattia (1,66 g, 10 mmol) kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia sekoittamalla N2:n suojaamana kuivassa DMEU:ssa (10 ml) . Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja kiinteä aine 15 pestiin vedellä ja eetterillä ja laskettiin sitten flo-rosilin läpi eluoimalla 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla. Haihduttamalla eluaatti kuiviin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista ja vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana 20 jauheena (1,26 g), sp. 210 - 211 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 10,24 (1H, leveä s, NH), 7,85 (2H, m, 3-H ja 8-H), 7,10 - 6,86 (4H, m, 7-H ja PhH), 5,27 (2H, s, CH2Ar) , 4,17 (2H, q, J
6,6 Hz, CH2CH3) , 3,78 ja 3,73 (6H, s, OMe) ja 1,27 (3H, t, J 6,6 Hz, CHjCHj) .
V 25 Esimerkki 3
Metyyli-N-[6-(2,5-dimetoksibentsyylioksi)imi-datso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti Välituoteyhdistettä 2 (12,0 g, 0,046 mol), 2,6-lu-ti-diinia (4,92 g, 0,046 mol) ja metyyli-N-klooriasetyyli-30 karbamaattia (6,97 g, 0,046 mol) lämmitettiin sekoittaen N2:n suojaamana 100 °C:ssa neljä tuntia kuivassa DMEU:ssa (46 ml). Seos lisättiin jääveteen ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista ja vedestä, jolloin saatiin 35 otsikon yhdistettä vaaleanruskeana jauheena (2,46 g), sp.
2 6 S 9 6 G Q
228 - 230 °C; NMR SH (d6-DMSO) 10,30 (1H, leveä s, NH) , 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,12 - 6,85 (4H, m, ArH) , 5,32 (2H, s, CH2) ja 3,79, 3,72 ja 3,69 (9H, s, OMe).
5 Esimerkit 4-22
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin yleisellä menetelmällä, jota on selostettu esimerkeissä 1-3 saattamalla 3-amino-6-substituoitudut pyridatsiinit reagoimaan sopivien klooriasetyylikarbamaattien kanssa.
10 (4) n-propyyli-N- [-6(3,4,5-trimetoksibentsyyliok- s i)imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 174 - 175 °C; NMR SH (d6-DMSO) 10,25 (1H, leveä s, NH), 7,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H) 6,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 7—H) , 6,85 (2H, s, PhH) , 5,26 (2H, s, 15 CH2Ar) , 4,07 (2H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH3) , 3,80 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMe), 1,55 (2H, dt, J 6 Hz, CM,CR,CM.) ja 0,94 (3H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH3) .
(5) n-butyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyyli-oksi)imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli)karbamaatti, 20 sp. 185 - 187 °C; NMR SH (d6-DMSO) 10,23 (1H, leveä S, NH), 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,8 (1H, s, 3-H), 6,86 (1H, JAH 8,8 Hz, 7-H) , 6,65 (2H, S, PhH), 5,27 (2H, S, CH2Ar) , 4,12 (2H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH2CH3) , 3,80 (6H, s, OMe), 3,67 (3H, s, OMe), 1,61 (2H, m, CfoCHoCHiCHi) . 1,38 25 (2H, m, CHiCHiCHiCHi) ja 0,92 (3H, t, J 6 Hz, ΟΜ,ΟΗΧΗΧΗ, Ϊ .
(6) n-propyyli-N-[6-(2,5-dimetoksibentsyylioksi)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 199 - 200 °C; NMR SH (d6-DMSO) 9,93 (1H, leveä s, NH), 7,87, (2H, m, 3-H, 8-H), 7,17 - 6,89 (4H, m, 7-H, 30 PhH), 5,42 (2H, s, CH2Ar) , 4,17 (2H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH3) , 3,85 ja 3,80 (6H, s, OMe), 1,73 (2H, dt, J 6 Hz, CH.CH.CH^ ja 1,04 (3H, t, J6 Hz, CH,CH,CH,) .
(7) Etyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, 35 sp. 204 - 206 °C; NMR SH (d6-DMSO) 10,25 (1H, leveä 27 *9 600 S, NH), 7,85, (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3,H) 6,85 (1H, JAB 8,8 HZ, 7, H) , 6,64 (2H, s, PhH) , 5,27 (2H, s, CH2Ar) , 4,15 (2H, q, J 6 Hz, CH2CH3) , 3,28 (6H, s, OMe) , 3,16 (3H, s, OMe) ja 1,25 (3H, t, J 6 Hz, CH?CH„) .
5 (8) 2-metoksietyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyy- 1ioks i)imidatso[l,2-b]pyridatsin-2-yy1i]karbamaat-ti, sp. 183 - 185 °C; NMR 5H (d,,-DMSO) 10,36 (1H, leveä s, NH), 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 6,85 10 (1H, JA„ 8,8 HZ, 7, H) , 6,84 (2H, s, PhH), 5,26 (2H, s, CH2Ar) , 4,25 (2H, m, COCH2) , 3,79 (6H, s, OMe), 3,18 (3H, s, OMe), 3,08 (2H,m, CH2OMe) ja 3,32 (3H, s, CH2OMe) .
(9) Metyyli-N- [ 6- (l-naf tyylimetyylioksi) imidatso-[1,2-bjpyridatsin-2-yyli)karbamaatti, 15 sp. 243 - 246 °C; NMR <SH (d6-DMSO) , 10,05, (1H, le veä s, NH) , 8,25 - 7,55, (9H, m, naft H ja 3-H ja 8-H), 6,92 (1H, JAI, 8,8 Hz, 7-H) , 5,92 (2H, s, CH2) ja 3,80 (3H, s, OMe).
(10) Metyyli-N- [6-(2 -metoksibentsyy1 ioksi) imidatso- 20 [l/2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 241 - 243 °C; NMR 5H (d6-DMSO) 10,1 (1H, leveä s, NH) , 7,92 (1H, s, 3-H), 7,65 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,45 (1H, d, J 7 Hz, PhH), 7,35 (1H, dd, J 7 Hz, PhH), 6,95 (2H, m, PhH), 6,72 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H), 5,36 (2H, s, CH2) , 25 3,89 (3H, s, OMe), ja 3,77 (3H, s, OMe).
(11) Metyyli-N-[6-(3,5-dimetoksibentsyylioksi) imi-datso[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 236 - 238 °C; 5H (d5-DMSO) 10,30 (1H, leveä s, NH) , 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,82 (1H, S, 3-H), 6,90 30 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H), 6,66 (2H, d, J 0,9 Hz, 2Ή ja 6'-H), 6,46 (1H, t, J 0,9 Hz, 4'-H), 5,36 (2H, S, CH2) , 3,78 (6H, s, OMe) ja 3,70 (3H, s, OMe).
(12) Metyyli-N-[6-(3-metyylibentsyylioksi) imidat-so[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, 35 sp. 205 - 208 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) , 9,95 (1H, leveä 28 «5 600 S, NH) , 7,85, (1H, s, 3-H) , 7,80 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H) , 7.30 (3H, m, 2'-H, 4'-H ja 6'-H), 7,15 (1H, m, 5'-H), 6,82 (1H, JAB 8,8 Hz, 7—H) , 5,80 (2H, s, CH2) , 3,72 (3H, s, OMe) ja 2,34 (3H, s, Me).
5 (13) t-butyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyyliok- si) imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 191,5 - 192,5 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 9,95, (1H, leveä s, NH), 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,79 (1H, leveä S, 3-H), 6,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H) , 6,86 (2H, s, PhH) , 10 5,25 (2H, s, CH2) , 3,79 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMe) ja 1,50 (9H, s, t-Bu).
(14) Metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylitio)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 221 - 223 °C; NMR ÄH (dÄ—DMSO) 10,51 (1H, leveä 15 s, NH), 8,11 (1H, s, 3-H), 7,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,17 (1H, JAB 8,8 Hz, 7,H), 6,88 (2H, S, PhH), 4,49 (2H, S, CH2) , 3,83 (6H, s, OMe) ja 3,70 (3H, s, OMe).
(15) Metyyli-N-[6-(dimetyyliaminobentsyylioksi)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, 20 sp. 200 - 203 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 10,05 (1H, leveä S, NH) , 7,93, (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7.30 (1H, t, 5'-H), 6,95 - 6,80 (4H, m, 2'-H, 4'-H, 6'-H ja 7-H), 5,40 (2H, s, CH2) , 3,78 (3H, s, MeO) ja 2,98 (6H, s, NMe2) .
25 (16) Metyyli-N-[6-(3-metoksibentsyylioksi)imidat so [1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 184 - 189,5 °C; NMR ÄH (CDClj) 10,55 (1H, leveä s, NH), 8,02 (1H, leveä s, 3-H), 7,75 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,32 (1H, dd, J7,5 Hz, 5'-H), 7,07 (2H, m, ArH), 6,88 30 (1H, dd, J 7,5 ja 2 Hz, ArH), 6,70 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H), 5,34 (2H, s, CH2) , 3,88 ja 3,83 (6H, s, OMe).
(17) Etyyli-N-[6-(bentsyylioksi-imidatso[i,2-b]py-ridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. >211 °C (hajoaa); NMR ÄH (d6-DMSO) 10,25, (1H, 35 leveä s, NH), 7,87, (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,72 (1H, s, 3- i 29 3 9 6 00 H), 7,57 - 7,37 (5H, m, Ph), 5,35 (2H, s, CH2Ar), 4,15 (2H, q, J 6 Hz, CH2CH3) ja 1,27 (3H, t, J 6 Hz, CH.CH,) .
(18) Metyyli-N-[6-n-butyylitioimidatso[1,2-b]pyri-datsin-2-yyli]karbamaatti, 5 sp. 170 - 171 °C; Nmr «SH (d6-DMSO) 10,40 (1H, leveä s, NH), 7,94 (1H, s, 3H), 7,76 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,06 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H), 3,72 (3H, s, OMe), 3,18 (2H, t, J 6 Hz, CH2S) , 1,68 (2H, m, CH2CH2S) , 1,44 (2H, m, CH2CH2CH2S) ja 0,93 (3H, t, J 6 HZ, CHjCHjCHjS) .
10 (19) Metyyli-N-[6-bentsyylitioimidatso[l,2-b]pyri- datsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 223 - 225 °C (hajoaa); NMR <SH (d6-DMSO) 10,42 (1H, leveä s, NH) , 7,99 (1H, s, 3-H) , 7,77 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,52 - 7,20 (5H, m, Ph), 7,07 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H), 15 4,45 (2H, s, CH2) ja 3,68 (3H, s, OMe).
(20) Metyyli-N- [ 6- (3,5-dimeto)csi-4- (metoksietoksi-metoksi)bentsyylioksi)imidatso[l,2-b)pyridatsin-2-yy1i]karbamaatti, sp. 149 - 150 °C; NMR SH (CDC13) 9,58 (1H, leveä s, 20 NH), 8,02 (1H, leveä s, 3-H) 7,75 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 6,75 (1H, JAB 8,8 HZ, 7-H), 6,70 (2H, s, 2'-H ja 6'-H), 5,29 (2H, s, CH2) , 5,18 (2H, s, CH2) , 4,08 - 3,91 (2H, m, CH2) , 3,85 (9H, s, OMe), 3,6 - 3,45 (2H, m, CH2) ja 3,35 (3H, s, OMe).
25 (21) Metyyli-N-[ 6-(3-klooribentsyylioksi) imidatso- [1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 268 - 270 °C; NMR SH (d6-DMSO) 10,32 (1H, leveä s, NH) 7,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 7,61 (1H, S, 2'-H), 7,53 - 7,41 (3H, m, PhH), 6,91 (1H, JAB 8,8 -30 Hz, 7-H), 5,38 (2H, S, CH2) ja 3,68 (3H, s, OMe).
(22) Metyyli-N-[6-(2-tienyylimetyyli-imidatso-[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti, sp. 207 - 209 °C; NMR SH (d6-DMSO) , 10,38 (1H, leveä s, NH) , 7,85 (1H, s, 3-H), 7,82 (1H, JAB 8,8 Hz, 8-H), 7,58 35 (1H, d, 5' -H) , 7,30 (1H, d, 3'-H), 7,05 (1H, t, 4'-H),
30 ? S 6 G G
6,82 (1H, JÄB 8,8 Hz, 7-H), 5,56 (2H, s, CH2) ja 3,66 (3H, s, OMe).
Esimerkki 23 2.2.2-trifluorietwli-N-Γ6-(3,4,5-trimetoksi-bent-5 svvlioksi)imidatsori,2-blPvridatsin-2-yylilkarba- maatti a) Etyyli-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imi- datso[1,2-b]pyridatsiini-2-karboksylaatti
Etyyli-bromipyruvaattia (117 g, 0,6 mol) lisättiin 10 seokseen, jossa oli 3-amino-6-(3,4, 5-trimetoksi-bentsyy-lioksi)pyridatsiinia (174,6 g, 0,6 mol) ja 2,6-lutidiinia (62,4 g, 0,6 mol) kuivassa DMF:ssa (600 ml) sekoittaen N2:n suojaamana. Seosta kuumennettiin 100 °C:ssa kolme tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, sitten 15 käsiteltiin vedellä ja suodatettiin, jolloin saatiin ruskeata kiinteää ainetta, joka pestiin vedellä ja eetterillä. Kiinteä aine kiteytettiin DMF:sta ja vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena (88 g), sp. 159 - 163 °C; NMR 6H (CDC13) 8,31 (1H, s, 3H), 7,84 20 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 6,82 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,30 (2H, s, CH2Ar), 4,45 (2H, q, J 7 Hz, OCH2CH3), 3,88 (6H, s, OCH,), 3,86 (3H, s, 0CH3) ja 1,44 (3H, t, J 7 Hz, CH3).
b) 6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imidatso- 25 [1,2-b]-pyridatsiini-2-karboksyylihappo
Vaiheen (a) tuotetta (1,94 g, 5 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen natriumhydroksidiliuok-sen (1 ml, 10-mol., 10 mmol), veden (9 ml) ja metanolin (5 ml) kanssa 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja tehtiin 30 happameksi laimealla suolahapolla ja suodatettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kuivattiin 60 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä jauheena (1,5 g), sp. 224 - 226 "C (hajoaa); NMR 6H (d6-DMS0) 8,56 (1H, s, 3H), 8,07 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,05 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) 35 6,88 (2H, s, ArH), 5,29 (2H, s, CH2Ar), 3,82 (6H, s, OCH3), 31 B 5 6 O Li 3,68 (3H, s, OCH,) ja 3,32 (1H, leveä s, C02H) .
c) 6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imidatso-[l,2-b]pyridatsiini-2-karboksyylihappoatsidi
Oksalyysikloridia (0,13 ml, 1,5 mmol) lisättiin 5 seokseen, jossa oli vaiheen (b) tuotetta (0,36 g, 1 mmol) ja pyridiiniä (0,079 g, 1 mmol) kuivassa bentseenissä (5 ml) sekoittaen N2:n suojaamana. Seosta kuumennettiin palau-tusjähdyttäen kolme tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin harmaata kiinteää ai-10 netta; tätä kiinteää ainetta käsiteltiin dioksaanilla (10 ml), vedellä (10 ml) ja natriumatsidilla (ylimäärän) ja sekoitettiin voimakkaasti yön ajan ympäristön lämpötilassa. Seos suodatettiin ja kiinteä aine kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä jauheena (0,29 g), 15 sp. >139 °C (hajoaa); NMR SH (CDC13) , 8,35 (1H, S, 3H) , 7,85 (1H, JAB 8,8 HZ, 8H), 6,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 6,70 (2H, s, ArH) , 5,31 (2H, s, CH2Ar) , 3,90 (6H, s, OCH,) ja 3,88 (3H, S, OCH,) .
d) 2,2,2-trifluorietyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksi- 20 bentsyylioksi)imidatso[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]kar- bamaatti
Vaiheen (c) tuotetta (2,3 g, 6 mmol), 2,2,2-trif-luorietanolia (noin 3 ml) ja tolueenia (60 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen N2:n suojaamana, kunnes tie osoi-25 tti reaktion tapahtuneen täydellisesti (noin kaksi tuntia). Seosta jäähdytettiin yön ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä jauheena (0,43 g), sp. 205 - 210 °C (hajoaa); NMR <SH (d6-DMSO) 30 10,81 (1H, leveä s, NH), 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H) , 6,90 (1H,Jab 8 Hz. 7H) , 6,85 (2H, S, ArH), 5,25 (2H, s, CH2Ar) , 4,83 (2H, q, J 9 Hz, CH2CF,) , 3,76 (6H, s, OCH,) ja 3,65 (3H, s, OCH,).
Esimerkki 24 35 2-hydroksietyyli-N-[6- (3,4,5-trimetoksibentsyyli- 32 ^9600 oksi)imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti
Noudatettiin samanlaista menetelmää jota on selostettu esimerkissä 23(d) paitsi että raakatuote kromatogra-foitiin Si02:lla eluoiden 5 % metanolia sisältävällä kloro-5 formilla ja kiteytettiin sen jälkeen uudelleen DMF/vesi-seoksesta , jolloin saatiin otsikon yhdistettä jauheena, sp. 193 - 195 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 10,35 (1H, leveä s, NH), 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,83 (1H, s, 3H), 6,86 (1H, JAB
8.8 Hz, 3H) , 6,84 (2H, s, ArH) , 5,25 (2H, s, CH2Ar) , 4,82 10 (1H, t, J 4 Hz, OH), 4,15 (2H, m), 3,80 (6H, s, OCH3) ja 3,66 (5H, m, OCH2 ja OCH3) .
Esimerkki 25 2-(1-morfoliino)etyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibent-syy 1 ioksi) imidatso [1,2 -b] pyr idät s in-2 -yy 1 i ] karba-15 maatti
Noudatettiin samanlaista menetelmää kuin se, jota on selostettu esimerkissä 2 3d), paitsi että raakatuote kromatografoitiin Si02:lla eluoiden 5 % metanolia sisäl-tä-vällä kloroformilla ja keitettiin pienen etanolimäärän 20 kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä jauheena, sp. 161 - 162 °C; NMR ÄH (d6-DMSO) 10,30 (1H, leveä s, NH) ,
7,88 (1H, s, 3H) , 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz 8H) , 6,87 (1H, JAB
8.8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,26 (2H, s, CHjAr), 4,22 (2H, t, J 5 Hz, CO.OCH2) , 3,80 (6H,s, OCH3) , 3,68 (3H, S, 25 OCH3) , 3,58 (4H, m, CH2OCH2) , 2,59 (2H, t, J 5 Hz, CO.OCH2CH2N) ja 2,45 (4H, m, CH2NCH2) .
Esimerkki 26
Metyyli-N-[N-metyyli-6-(3,4,5-trimetoksibentsyyli-oksi)imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yy1i]karbamaatti 30 Natriumhydridiä (1,26 g, 60 %, 31,5 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli metyyli-N-[6- (3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) imidatso-[ 1,2b]pyri-datsin-2-yyli]karbamaattia (9,51 g, 24,5 mmol) DMEUrssa (100 ml), N2:n suojaamana ympäristön lämpötilassa. Seosta 35 käsiteltiin jodimetaanilla (4,9 g, 2,15 ml, 35 mmol) ja
33 8 9 6 0 U
edelleen tunnin kuluttua seosta käsiteltiin mooliekviva-lenttimäärillä natriumhydridiä ja jodimetaania. Kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen (100 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta, joka 5 kromatografoitiin Si02:lla eluoiden 2 % metanolia sisältävällä kloroformilla. Tuote kiteytettiin uudelleen DMF:sta ja vedestä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena (8,29 g), sp. 177 178 °C; NMR «SH (d6-DMSO) 8,04 (1H, s, 3H) , 7,96 (1H, JAB 8,8 H2, 8H) , 6,92 (1H, JAI, 8,8 10 Hz, 7H) , 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH2) , 3,79 (9H, s, 0CH3) , 3,68 (3H, S, CO.OCH3) ja 3,42 (3H, s, NCH3) . Esimerkki 27
Metyyli-N- [N-etyyli-6- (3,4,5-trimetoksibentsyyli-oksi)imidatso[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti 15 Noudatettiin samanlaista menetelmää kuin se, jota on selos-tettu esimerkissä 26, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 153 - 155 °C; NMR «SH (d6DMS0) , 8,04 (1H, s, 3H) , 7,96 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H) , 6,92 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 20 (2H, s, ArCH2) , 3,90 (2H, q, CH2CH3) , 3,78 (9H, s, ArOCH3) , 3,66 (3H, s, NCH3) ja 1,19 (3H, t, CHoCH,) .
Esimerkki 28 2,3-dihydroksipropyyli-N-[6-(3/4,5-trimetoksibent-syy lioksi) imidatso [1,2 -b] pyr idät s in-2 -yy 1 i ] karba-25 maatti
Esimerkin 23(c) tuote saatettiin reagoimaan solke-taalin kanssa käyttämällä samanlaista menetelmää jota on selostettu esimerkissä 23(d), paitsi että saatettaessa asyyliatsidin ja solketaalin välinen reaktio loppuun raa-30 kaseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja sitten jäännöstä kuumennettiin 60 - 70 °C:ssa 0,5 tuntia laimean kloori-vetyhapon ja etanolin kanssa. Reaktioseos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kromatografoitiin Si02:lla eluoiden 7 % me-35 tanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saatiin otsi-
34 8 9 6C'J
kon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 175 - 176 °C; NMR (d6-DMSO) 10,28 (1H, leveä s, NH) , 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,86 (1H, s, 3H), 6,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH) , 5,28 (2H, s, ArCHj) , 4,90 (1H, d, J 4, Hz, 5 2'-OH), 4,65 (1H, t, J 4 Hz, l'-OH), 4,20 - 4,0 (2H, m, CO.OCH2), 3,80 (6H, s, OCH3) , 3,80 - 3,70 (1H, m, HO-CH), 3,69 (3H, s, OCH2) ja 3,40 (2H, t, J 4 Hz, HOCH?) . Esimerkki 29 2-dimetyyliaminoetyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibent-1 o syy! ioks i) imidatso [ 1,2 -b ] pyr idät s in-2 -yy 1 i ] karba- maatti
Esimerkin 23(c) tuote saatettiin reagoimaan (2-di-metyyliamino)etanolin kanssa käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 23(d), paitsi 15 että raaka-tuote kromatografoitiin Si02:lla eluoiden 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena, sp. 185 - 186 °C; NMR 5H (d6-DMS0) , 10,32 (1H, leveä s, NH) ,
20 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, S, 3H), 6,89 (1H, JAB
8,8 Hz, 7H) , 6,85 (2H, S, ArH), 5,77 (2H, S, ArCH2) , 4,60 (2H, t, J 4 Hz, CO.OCH2), 3,80 (6H, S, OCH3) , 3,69 (3H, s, OCH3) , 2,50 (2H, t, CH2N) ja 2,21 (6H, s, NMe2) .
Esimerkki 30 25 Fenyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imi datso [1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti
Esimerkin 23(c) tuote saatettiin reagoimaan fenolin kanssa käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 23(d), paitsi että raakatuote kro-30 matografoitiin Si02:lla eluoiden 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena, sp. 210 - 213 °C; NMR £H (CDC1,) 10,12 (1H, leveä s, NH) , 8,05 (1H, s, 3H) , 7,80 35 (1H, JAB 8,8 Hz, OH), 7,55 - 7,15 (5H, m, Ph), 6,69 (2H, s, 35 B96G0
ArH) , 6,67 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 5,28 (2H, s, ArCH2) ja 3,90 (9H, s, OCH3) .
Esimerkki 31 3-amino-6- (2-bromi-3,4,5-trimetoksibensyylioksi) -5 pyridatsiini a) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)pyri-datsiinia (välituoteyhdistettä 1, 2,91 g 10 mmol) etikka-hapossa (20 ml) käsiteltiin lisäämällä tiputtain 5 minuutin aikana liuos, jossa oli bromia (1,59 g, 10 mmol) etik- 10 kahapossa (2 ml). Puolen tunnin kuluttua seos suodatettiin, jolloin saatiin kermanväristä kiinteää ainetta, joka suspendoitiin veteen ja tehtiin emäksiseksi natriumhydrok-sidiliuoksella. Seos uutettiin kloroformilla ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kui- 15 viin vakuumissa, jolloin saatiin kermanväristä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,76 g) kermanvärisinä neulasina, sp. 160 - 161 °C; NMR <SH (CDC1,) 6,93 (1H, s, ArH), 6,91 (1H, JAB 8,8 HZ, 5H) , 6,80, (1H, JAB 8,8 Hz, 4H) , 5,49 20 (2H, s, CH2) , 4,95 (2H, leveä s, NH2) , 3,91 (3H, s, OCH2) , 3,90 (3H, S, OCH2) ja 3,89 (3H, s, OCH3) .
b) Metyyli-N-[6-(2-bromi-3,4,5-trimetoksibensyyli- oksi)imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti
Noudatettiin samanlaista menetelmää, jota on selos- 25 tettu esimerkeissä 1-3, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena, sp. 218 - 219 °C; NMR SH (CDC13) , 9,45 (1H, leveä s, NH), 8,03 (1H, leveä s, 3H), 7,75 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 6,94 (1H, s, ArH), 6,75 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 5,40 (2H, s, ArCH2) ja 3,96 - 3,86 (12H, m, OCH3) .
30 Esimerkit 32 - 35
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkeissä 1-3:
Esimerkki 32 35 Metyyli-N-[6-2/3-dimetoksibentsyylioksi) imidatso- 36 8 9 600 [1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti
Sp. 210 - 211 °C, NMR $H (d6-DMSO) 10, 35 (1H, leveä s, NH), 7,86 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,84 (1H, s, 3H), 7,10 (3H, S, PhH) , 6,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 5,35 (2H, s, CH2) 5 ja 3,86, 3,80 ja 3,72 (9H, s, OCH3) .
Esimerkki 33
Metyyli-N-[6-(3,5-dimetoksi-4-etoksibentsyylioksi)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yy1i]karbamaatti
Sp. 190 - 193 °C, NMR £H (d6-DMSO) 10,33 (1H, leveä 10 s, NH), 7,88 (1H, JAH 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 6,85 (2H, s, ArH) , 5,77 (2H, s,
ArCH2) , 3,90 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3) , 3,80 (6H, s, ArOCH3) , 3,69 (3H, s, CO.OCH3) ja 1,24 (3H, t, J 7 Hz, CHjCHj) . Esimerkki 34 15 Metyyli-N-[6-(2-t-butyylibentsyylioksi)imidatso- 1,2-bjpyridatsin-2-yyli-]karbamaatti
Sp. 220 - 223 °C NMR <SH (DMSO) , 9,95 (1H, leveä S, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,8 (1H, JAB 8 Hz, 7H), 7,5 (2H, m. ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,8 (1H, JAB 8 Hz, 7H), 5,5 (2H, 20 s, CH2) , 3,7 (3H, s, OMe) ja 1,4 (9H, s, Me3) .
(välituoteyhdisteestä 22) .
Esimerkki 35
Metyyli-N-[6-(2-etyylibentsyylioksi)imidatso-[1,2-b]pyridatsin-2-yylijkarbamaatti 25 Sp. 190 - 191 °C NMR 5H (DMSO), 9,95 (1H, leveä s, NH) , 7,85 (1H, s, 3H) , 7,8 (1H, JAB 8 Hz, 8H) , 7,45 (1H, d,
ArH), 7,3 (3H, m, ArH), 6,8 (1H, JAB 8 Hz, 7H) 5,4 (2H, s, 0-CH2) , 3,7 (3H, s, OMe), 2,7 (2H, quad, CH2) ja 1,2 (3H, t, Me). (välituoteyhdisteestä 23) .
30 Esimerkki 36 n-propyyli-N-[6-(2,5-dimetyylibentsyylioksi)imi-datso[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti Sp. 196 - 197 °C NMR 5H (DMSO), 9,85 (1H, leveä s, NH) , 7,85 (1H, S, 3H) , 7,80 (1H, J AB 8 Hz, 8H) , 7,25 (1H, 35 s, 6 Ή) , 7,1 (2H, 2d, 3Ή ja 4Ή), 6,8 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 37 8 9 6 0 ϋ
5,35 (2Η, s, OCH2) , 4,1 (2Η, t, OCH2) , 2,3 (6Η, 2s, 2 X
ArMe), 1,7 (2Η, quad, CH2) ja 0,95 (3H, t, Me), (n-propyy-liklooriasetyylikarbamaatista ja välituoteyhdisteestä 24) . Esimerkki 37 5 Metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetyylibentsyyliok si) imidatso[2,l-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti
Sp. 227 - 229 °C NMR <$H (DMSO) , 9,90 (1H, leveä s, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,75 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 7,15 (2H, s, ArH) , 6,80 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,25 (2H, s, OCH2) , 3,7 10 (3H, s, OMe), 2,28 (6H, s, 2 X ArMe) ja 2,15 (3H, s, ArMe) (välituoteyhdisteeestä 25).
Esimerkki 38
Metyyli-N-[6-(2-fenyylibentsyylioksi)imidatso-[1,2-b J pyridäts in-2-yyli]karbamaa11i 15 Sp. 203 - 204 °C, NMR iH (DMSO), 9,92 (1H, leveä s, NH), 7,75 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 7,70 (1H, s, 3H), 7,4 (9H, m, 9ArH) , 6,75 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,3 (2H, s, OCH2) ja 3,7 (3H, s, 0CH3) (välituoteyhdisteestä 26).
Esimerkki 39 20 Metyyli-N-[6-(3-dietyyliaminobentsyylioksi) imidat- so [ 1,2 -b] pyr idatsin-2 -yy li ] karbamaatt i-hydrokloridi
Sp. 220 - 225 °C NMR 5H (DMSO), 10,35 (1H, leveä s, NH), 7,9 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 7,8 (1H, s, 3H), 7,6 (4H, m, 4 x ArH), 6,9 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,4 (2H, s, CH20) , 3,7 25 (3H, s, OMe), 3,5 (4H, leveä s, 2 X CH2N) ja 1,05 (6H, t, 2 x Me) (välituoteyhdisteestä 27).
Esimerkki 40
Metyyli-N-[6- (3-metyyliaminobentsyylioksi) imidat-so[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatt i-hydrokloridi 30 Sp. 213 - 215 °C (hajoaa), NMR <SH (DMSO), 10,4 (1H, leveä s, NH), 7,9 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H) , 7,3 (4H, m, 4ArH) , 6,9 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,4 (2H, s, CHzO) , 3,7 (3H, s, OMe) ja 2,85 (3H, s, MeN) (välituoteyhdisteestä 28) .
35 Esimerkki 41
38 8 9 6 G C
Etyyli-N-[6-(3-dimetyyliaminobentsyylioksi) imidat- so[1,2-b]pyridätsin-2-yyli]karbamaatti
Sp. 204 - 208 °C NMR ÄH (DMSO), 9,95 (1H, leveä s, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,80 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 7,2 (1H, t, 5 5Ή), 6,85 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 6,75 (3H, m, 3ArH) , 5,3 (2H, s, CH20) , 4,2 (2H, quad, OCH2) , 2,9 (6H, s, Me2N) ja 1,25 (3H, t, Me) (välituoteyhdisteetä 7).
Esimerkki 42
Etyyli-N- [6- (1-naf tyylimetoksi) imidatso[1,2-b]py-10 ridatsin-2-yyli]karbamaatti
Sp. 240 - 245 °C NMR ÄH (DMSO), 10,0 (1H, leveä s, NH) , 8,2 (1H, m, ArH) , 8,05 (2H, m, 2ArH) , 7,95 (1H, S, 3H) , 7,90 (1H, JAB 8 Hz, 8H) , 7,85 (1H, d, 2Ή), 7,65 (3H, m, 3ArH) , 6,90 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,95 (2H, S, CH20) , 4,25 15 (2H, quad, OCH2) ja 1,35 (3H, t Me) (välituoteyhdisteestä 3) -
Esimerkki 43 n-propyy li-N- [ 6- (1-naf tyylimetoksi) imidatso [ 1,2-I$- pyridatsin-2-yyli]karbamaatti 20 Sp. 208 - 210 °C NMR ÄH (DMSO), 10,25 (1H, leveä s, NH) , 8,15 (1H, m, ArH), 8,00 (2H, m, 2ArH) , 7,90 (1H, S, 3H) , 7,85 (1H, JAB 8 Hz, 8H) , 7,75 (1H, d, 2Ή), 7,60 (3H, m, 3ArH) , 6,85 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,8 (2H, s, 0CH2) , 4,1 (2H, t, 0CH2) , 1,65 (2H, m, CH2) ja 0,9 (3H, t, Me).
25 (välituoteyhdisteestä 3).
Esimerkki 44
Metyyli-N-[6-(3-metoksi-l-naftyylimetoksi) imidatso [1,2-b]pyridäts in-2-yy1i]karbamaatti NMR ÄH (DMSO), 10,0 (1H, leveä s, NH), 8,1 (1H, d, 30 ArH), 7,9 (2H, m, Arh + 3H) , 7,85 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 6,85 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 5,8 (2H, s, CH20) , 3,90 (3H, s, OMe) ja 3,7 (3H, s, OMe) (välituoteyhdisteestä 29).
Esimerkki 45
Metyyli-N-{6-[2 - (3, A, 5-trimetoksifenyyli) etoksi]-35 imidatso[i/2-b]pyridatsin-2-yyli}karbamaatti i 39 89600
Sp. 203 - 206 °C NMR SH (DMSO) 9,95 (1H, leveä s, NH), 7,80 (1H, s, 3H), 7,75 (1H, JAB 8 Hz, 8H), 6,8 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 6,65 (2H, S, 2ArH) , 4,5 (2H, t, CH20) , 3,8 (6H, S, 3MeO, 5MeO) , 3,7 (3H, s, OMe) , 3,65 (3H, s, 4MeO) ja 5 3,0 (2H, t, CH2) (välituoteyhdisteestä 30).
Esimerkki 46
Metyyli-N-6-(3/A,5-trimetoksifenetyyli)imidatso [1,2-b]pyridatsin-2-yylikarbamaatti a) 4-okso-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)heks-5-eeni- 10 happo
Liuos, jossa oli levuliinihappoa (50 g, 0,43 mol) vedessä (200 ml), lisättiin seokseen, jossa oli 3,4,5-tri-metoksibentsaldehydiä (85 g, 0,45 mol) etanolissa (150 ml) ja natriumhydroksidiliuosta (5 %, 700 ml). Seosta lämmi-15 tettiin sekoittamalla voimakkaasti, kunnes kaikki aldehydi oli liuennut ja kaadettiin sitten jäihin (noin 2 kg). Sitten se tehtiin happameksi pH-arvoon 3 - 4 ja jätettiin paikoilleen yön ajaksi. Muodostunut kiteinen aine suodatettiin erilleen, kuivattiin vakuumissa ja kiteytettiin 20 sitten uudelleen etanolista, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (30,08 g); sp. 187 - 189 °C.
NMR 5H (d6-DMSO) , 7,57 (1H, d, JA1BI 18,0 Hz, CH) , 7,08 (2H, S, 2 Ή, 6Ή), 6,91 (1H, d, JAB 18,0 Hz, CH) , 3,83 (6H, s, 3'-MeO ja 5'MeO), 3,70 (1H, s, 4'MeO), 3,33 (1H, leveä m, 25 ei erot., C02H) , 2,92 (2H, t, JA2B2 7,0 Hz, CH2) ja 2,50 (2H, t, JA2[U 7,0 HZ, CH2) .
b) 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli) -pyridatsin-3(2H)-oni 4-okso-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)heks-5-eenihap-30 po (20 g, 0,068 mol) liuotettiin jääetikkaan (240 ml) ja sitten liuokseen hydratsiinihydraattia (3,4 g, 0,068 mol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen (noin 2 1). Seoksen oltua paikoillaan yön ajan muodostuneet kiteet suodatettiin er-35 illeen pumppua käyttäen ja kuivattiin va kuumissa, jolloin 40 *59600 saatiin tuotetta (13,58 g). Erä siitä (3,5 g kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (3,18 g); sp. 173 - 175 °C.
NMR iH (CDClj) , 8,91 (1H, leveä s, NH) , 6,82 (2H, s, CH, 5 CH), 6,70 (2H, s, CH, CH), 3,89 (6H, s, 3'-MeO ja 5'-MeO), 3,87 (3H, s, 4'MeO), 2,82 (2H, t, JAB 9,0 Hz) ja 2,56 (2H, t, JAB 9,0 HZ).
c) 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)-pyridatsin-3(2H)-oni 10 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)pyridatsin-3 (2H) -onia (5 g, 0,017 mol) hydrattiin (85 °c, 10 ilmakehän H2-paineessa) jääetikassa (150 ml) , jolloin läsnä oli 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä (0,25 g), kunnes vetyä oli sitoutunut tarpeellinen määrä. Sitten seos suoda-15 tettiin Hyflon läpi, ja suodos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa 35 °C:ssa. Jäljelle jäänet pienet määrät jääetik-kaa poistettiin atseotrooppisesti tolueenin kanssa tislaamalla ja ruskea kiinteä aine (4,9 g) puhdistettiin edelleen kromatografoimalla silikageelillä käyttämällä eluent-20 tina 1 % metanolia sisältävää dikloorimetaania. Poistamalla liuotin sopivista fraktioista saatiin tuotetta valkeana kiinteänä aineena (3,04 g); sp. 116 - 117 °C.
NMR <SH (CHClj) , 8,46 (1H, s, leveä , NH) , 6,43 (2H, S, 2Ή, 6Ή), 3,83 (6H, s, 3'MeO ja 5'MeO), 3,81 (3H, s, 4'Meo), 25 2,84 (2H, t, JAB 7 Hz, CH2) , 2,61 (2H, t, JAB 7 Hz) ja 1,95 (4H, m, erot. osit. , CH2, CH2) .
d) 6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)pyridatsin-3(2H)-oni 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksifenetyylipyridatsin-30 3(2H)-onia (1,72 g, 5,93 mmol) ja seleenidioksidia (0,98 g, 8, 83 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (80 ml) 4,5 päivää. Lisättiin vielä seleenidioksidia (0,5 g, 4,51 mmol) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä viisi päivää. Seos suodatettiin erottuneen 35 seleenin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin kuiviin i 41 8 9 600 vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata, tahmeaa, kiinteää ainetta (2,21 g). Tämä kiinteä aine flash-kromatografoltiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina 1 - 2 % metano-lia sisältävää dikloorimetaania. Yhdistämällä sopivat 5 fraktiot saatiin tuotetta hiekanruskeana, kiteisenä, kiinteänä aineena (1,43 g); sp. 122 - 124 °C.
NMR SH (CDC13) , 11,64 (1H, leveä s, NH) , 7,08 (1H, d, JAB 6
Hz, HetCH), 6,89 (1H, d, JAB 6 Hz, HetCH), 6,48 (2H, s, 2Ή, 6' H) , 3,83 (9H, 2s, 3'MeO ja 5'MeO, 4'MeO) ja 2,82 10 (4H, s, CH2-CH2) .
e) 3-kloori-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)pyri-datsiini
Seosta, jossa oli 6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)py-ridatsin-3(2H)-onia (2,80 g, 9,65 mmol) ja fosforioksiklo-15 ridia (70 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja hydrolysoitiin lisäämällä varovaisesti vähitellen vettä kolmen tunnin aikana siten, ettei lämpötila noussut yli 30 °C:seen. Seos tehtiin sitten emäksiseksi pH-arvoon 12 lisäämällä natriumhydroksidi-20 liuosta (10 N, 700 ml) ja jätettiin sitten 4 °C:seen yön ajaksi. Sakka suodatettiin erilleen pumppua käyttäen, pestiin hyvin vedellä epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja sintterillä ollut jäännös liuotettiin dikloorime-taaniin. Kuivaamisen (natriumsulfaatti) jälkeen poistamal-25 la liuotin saatiin vaaleanruskeaa kiinteää ainetta (2,84 g), joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla piidioksidilla käyttäen eluenttina 10 % etyyliasetaattia sisältävää dikloorimetaania. Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin valkeata kiinteää ainetta (2,16 g); sp. 105 - 106 30 °C.
NMR ÄH (CDCI3), 7,38 (1H, d, JAB 9 Hz, HetCH), 7,16 (1H, d, JAB 9 Hz, HetCH), 6,37 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 3,82 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO ja 5'MeO), 3,37 (2H, t, JA2B2 9 Hz, CH2) ja 3,04 (2H, t, JA2B2 9 HZ, CH2) .
35 f) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)pyri-
42 3 9 6 C O
(Satsiini 3-kloori-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)pyridatsiinia (1,97 g, 6,38 mol) lämmitettiin ammoniakin metanoliliuok-sessa (kyllästetty, 800 ml) ruostumatonta terästä olevassa 5 autoklaavissa 150 °C:ssa 65 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä. Sitten seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin tummanruskeaa, tarttuvaa, kiinteää ainetta (2,84 g), joka flash-kromatografoitiin piidioksidilla käyttäen eluenttina 3 % metanolia sisältävää dikloorime-10 taania. Yhdistämällä asiaankuuluvat fraktiot saatiin tuotetta valkeana kiinteänä aineena (0,56 g); sp. 130 -132°C. NMR 6H (CDC13) , 6,96 (1H, d, JAB 9,0 Hz, HetCH) , 6,67 (1H, leveä d, JAB 9,0 Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 4,74 ja 1,98 (2H, leveä s, -NH2) , 3,83 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO, 15 5'MeO), 3,13 (2H, osit. erot., CH2) ja 3,01 (2H osit.
erot. , m. , CH2) .
g) Metyyli-N-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)- imidatso[l,2-b-]pyridatsin-2-yyli-karbamaatti 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksifenetyyli)pyridatsii-20 nia (0,50 g, 1,73 mmol) ja metyyli-N-klooriasetyylikarba-maattia (0,26 g; 1,74 mmol) kuumennettiin kuivassa heksa-metyylifosforiamidissa (tislattu CaH:n päältä vakuumissa; 15 ml) sekoittamalla neljä tuntia 100 °C:ssa typen suojaamana. Sitten seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (150 25 ml), jolloin muodostui sakkaa. Yön ajan seisottamisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin kermanväristä kiteistä kiinteää ainetta (0,53 g). Tämä puhdistettiin edelleen flash-kromatografoi-malla (piidioksidi, eluenttina 1 - 2 % metanolia sisältävä 30 dikloorimetaani) ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin harmahtavan valkeita kiteitä (0,18 g); sp. 175 - 176 °C.
NMR <SH (CDC1,) , 10,17 (1H, leveä s, NH) , 8,18 (1H, leveä s, Het 3-H), 7,77 (1H, d, JAB 10 Hz, HetCH), 6,85 (1H, d, JAB 35 10 HZ, HetCH), 6,42 (2H, S, 2'-H, 6'-H), 3,88 (3H, s, 43 8 9 600 C02Me) ja 3,82 (9H, s, 3-MeO, 4'MeO, 5'MeO), 3,12 (2H, osit. erot., m., CH2) ja 3,02 (2H, osit. erot., m, CH2) . Esimerkki 47
Metyyli-N-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)imidatso-5 [1,2-b]pyridatsin-2-yy1ikarbamaatti a) 6-(3,4,5—trimetoksi-e—styryyli)pyridatsin—3 (2H) oni
Esimerkin 46(b) yhdistettä (10,0 g, 34,4 mmol) ja seleenidioksidia (10 g, 90,1 mmol) kuumennettiin palautus-10 jähdyttäen etanolissa (300 ml) 80 tuntia. Lisättiin lisä-erä seleenidioksidia (10 g) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin edelleen 40 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin Hyflon läpi, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin tummanruskeaa, tah-15 meaa, kiinteää ainetta (14,48 g). Tämä kromatografoitiin sitten piidioksidilla 1 - 2 % metanolia sisältävällä di-kloorimetaanilla. Yhdistämällä sopivat fraktiot ja kiteyttämällä sen jälkeen metanolista, saatiin tuotetta hiekan-ruskeana kiinteänä aineena (5,57 g); sp. 194 - 196 °C.
20 NMR «H (CDClj) , 11,95 (1H, leveä s, NH) , 7,66 (1H, d, JA1B1 10 Hz, HetCH) , 7,10 (1H, d, JA2B2 18 Hz, CH) , 7,01 (1H, d, JA1I„ 10 Hz, HetCH), 6,92 (1H, d, JA?B2 18 Hz, CH) , 6,74 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,91 (6H, S, 3'-MeO, 5'-MeO) ja 3,88 (3H, 4'-MeO).
: 25 b) 3-kloori-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)pyri- datsiini 6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)pyridatsin-3(2H)onia (5,3 g, 0,018 mol), joka oli fosforioksikloridissa (150 .. . ml), kuumennettiin 100 °C:ssa 1,25 tuntia. Sitten seos li- 30 sättiin veteen (3 1) kahden tunnin aikana pitäen lämpötila 10 - 30 °C:ssa. Sitten seos tehtiin varovaisesti emäksiseksi pH-arvoon 10 natriumhydroksidiliuoksella (10 N; 1,3 1) . Yön ajan seisottamisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta 35 hiekanruskeana, kiinteänä aineena (6,24 g). Etanolista uu- 44 8 9 600 delleen kiteytetyn erän sulamispiste oli 162 - 163,5 °C. NMR 5H (CDC13) , 7,64 (1H, d, JA1B1 10 Hz, HetCH) , 7,54 (1H, d, JA2B2 18 Hz, CH) , 7,48 (1H, d, JA1B1 10 Hz, HetCH), 7,27 (1H, d, JA2B2 18 HZ, CH) , 6,82 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,92 5 (6H, s, 3'-MeO ja 5'-MeO) ja 3,88 (3H, s, 4'-MeO).
c) 3-amino-6-(trimetoksi-a-styryyli)pyridat-siini 3-kloori-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)pyridatsii-nia (5,5 g, 17,1 mmol) , joka oli ammoniakin metanoliliuok-10 sessa (kyllästetty, 800 ml) , lämmitettiin ruostumattomassa teräsautoklaavissa 150 °C:ssa 100 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä. Poistamalla liuotin ja kromatografoimalla piidioksidilla (2-% : inen metanoli/dikloorimetaani) saatiin tuotetta vaaleanruskeana, kiinteänä aineena (1,58 g); sp. 15 139 - 142 °C.
NMR 5H (CDClj) , 7,49 (1H, d, JA1B, 10 Hz, CH) , 7,24 [2H, 2 X päällekkäin d, JA1Bi/ Ja2b2 (10 Hz, 2 x CH) ] , 6,75 (3H, d päällekkäin on s:llä, JA2B2 10 Hz, CH, 2'-H, 6'-H), 4,85 (2H, leveä s, NH2) , 3,92 (6H, s, 3-MeO ja 5-MeO) ja 3,87 20 (3H, s, 4-MeO).
d) Metyyli-N-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli-karbamaatti 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksi-a-styryyli)pyridatsii-25 nia (1,36 g, 4,72 mmol) ja metyyli-N-klooriasetyylikarba-maattia (0,68 g, 4,49 mmol) kuumennettiin kuivassa heksa-metyylifosforiamidissa (tislattu CaH2:n päältä vakuumissa, 30 ml) sekoittamalla neljä tuntia 100 °C:ssa. Sitten seos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen (40 ml) . Muodostunut 30 sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin keltaisenruskeaa, kiinteää, ainetta (1,0 g). Tämä kromatografoitiin piidioksidilla, jolloin saatiin tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,4 g); sp. 217 - 219 °C.
35 NMR (SH (d6-DMSO) , 10,49 (1H, leveä s, NH) , 7,99 (1H, s, Het
45 8 9 60U
3-H) , 7,94 (2H, d, JA1B1 10 Hz, HetCH) , 7,60 (2H, d, JA2B2 18 Hz, CH) , 7,58 (2H, d, JA1BI 10 Hz, HetCH), 7,28 (2H, d, JA2B2 18 Hz, CH) , 7,04 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 3,87 (6H, s, 3' -MeO ja 5' -MeO) , [3,72 (3H, s) ja 3,70 (2H, s)], (C02Me ja 4'-MeO).
5 Esimerkki 48
Metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imi-datso[1,2-b]pyridäts in-2-yy1i]karbamaatti 6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi) imidatso[ 1,2-b]-pyridatsiini-2-karboksyylihappo-atsidia (esim. 23 °C); 10 1,0 g, 2,6 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tun tia tolueenissa (20 ml) ja metanolissa (noin 1,5 ml). Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista, kiinteää, ainetta, joka kiteytettiin uudelleen DMF:sta ja vedestä, jolloin saatiin otsikon tuo-15 tetta (1,05 g); sp. 213 - 215 °C ja NMR oli identtinen esimerkin 1 tuotteen NMR:n kanssa.
Esimerkki 49
Metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imi-datso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti 20 a) 2-amino-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imi- datso[i,2-b]pyridatsiinitrifluoriasetaatti t-butyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti (esim. 13, 0,43 g, 1 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (2 ml) ja 25 käsiteltiin trifluorietikkahapolla (1 ml) Seoksen oltua kaksi tuntia ympäristön lämpötilassa, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeaa öljyä, jota trituroitiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,25 g) kermanvärisenä, kiinteänä ainee-30 na; sp. 150 - 157 °C; NMR ÄH (DMSO), 8,0 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,48 (1H, s, 3H), 7,16 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 6,44 (2H, s, CH2) , 4,5 (leveä s, NHj) , 3,89 (6H, s, OMe) ja 3,75 (3H, s, OMe) .
b) Metyyli-[N-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)-35 imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti 46 39 600
Vaiheen (a) tuote (1,0 g, 3,03 mmol) suspendoitiin dikloorimetaaniin ja ravisteltiin laimean natriumhydroksi-diliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä, joka 5 liuotettiin dikloorimetaaniin ja käsiteltiin sekoittaen trietyyliamiinin (0,42 ml, 3,03 mmol), metyyliklooriformi-aatin (0,23 ml, 3,03 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (18 ml, 0,3 mmol) kanssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia, sitten kuumennettiin palautusjääh-10 dyttäen kaksi tuntia ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu kiinteä aine jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kromatografoitiin Si02:lla eluoiden 2 % meta-15 nolia sisältävällä kloroformilla. Tuote kiteytettiin uudelleen DMF/H20-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,27 g); sp. 210 - 212 °C; NMR oli identtinen esimerkin 1 tuotteen NMR:n kanssa.
Esimerkit 50 - 52 20 Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkeissä 1-3.
Esimerkki 50
Metyyli-N-[6-(2,5-dimetyylibentsyylioksi)-2 5 imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli)karbamaatt1
Sp. 208 - 209 °C NMR ÄH (d6-DMSO) , 10,05 (1H, leveä s, NH) , 7,95 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,35 (1H, s, 6' -H) , 7,20 (2H, JAB 8,8 Hz, 7H + d, 3' tai 4'-H), 6,90 (1H, d, 3' tai 4' -H) , 5,90 (2H, s, CH2) , 3,80 (3H, s, OMe) , 30 2,4 (3H, s, Me) ja 2,35 (3H, s, Me) (välituoteyhdisteestä 24) .
Esimerkki 51
Metyyli-N-[6-(2-pyr idyy1imetoks i)imidatso[l,2-b]- pyridatsin-2-yyli]karbamaatti 35 Sp. 231 - 233 °C (haj . ) NMR <5H (d6-DMS0) , 9,95 (1H, 47 8 9600 leveä s, NH) , 8,55 (1H, d, 6'-H), 7,85 (3H, m, 8-H + 3-H + 5' -H) , 7,55 (1H, d, 3'-H), 7,35 (1H, m, 4'-H), 6,90 (1H, JAB 8,8 Hz, 7-H) , 5,45 (2H, s, CH2) ja 3,70 (3H, s, OMe). (välituoteyhdisteestä 31).
5 Esimerkki 52
Metyyli-N-[6-(2-furfuryylioksi)imidatso[1,2-b]-pyr idäts in-2-yyli]karbamaa11i
Sp. 220 - 224 °C NMR ÄH (d6-DMSO) , 10,05 (1H, leveä s, NH), 7,95 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, JAB 8,8 Hz, 10 8-H), 7,75 (1H, leveä s, 5' -H) , 6,90 (1H, JAB, 8,8 Hz, 7'- H) , 6,75 (1H, d, 4'-H) , 6,55 (1H, leveä s, 3'-H), 5,45 (2H, s, CH2) ja 3,80 (3H, s, OMe). (välituoteyhdisteestä 32) .
Kaikki toiminnot suoritetaan 4 °C:ssa, mikäli ei 15 toisin mainita. Hevosen aivot pestään jääkylmällä BBG-pus-kurilla ja pintakalvot ja verisuonet poistetaan. Punnitsemisen jälkeen aivojen kuorikerros pilkotaan palasiksi, homogenisoidaan seoksessa, jossa on 75 ml BBG-puskuria/100 g aivokudosta, sentrifugoidaan kiihtyvyydelle 6500 g 15 20 minuuttia, poistetaan supernatantti ja sentrifugoidaan uudelleen kiihtyvyydellä 100 000 g 75 minuuttia. Mitataan supernatantin tilavuus (V ml) ja lisätään V/10 ml 10 mM GTP:tä (Li-suolana) vedessä. Seosta inkuboidaan suljetuissa sentrifugiputkissa (30 min, 34 °C) ravistusvesihautees-25 sa tubuliinin polymeroimiseksi. Polymeroitumisen jälkeen putket tasapainotetaan ja sentrifugoidaan kiihtyvyydellä 100 000 g (1 h, 27 °C:ssa) esilämmitetyssä sentrifugissa. Suurella nopeudella saatu pelletti suspendoidaan uudelleen V/4 ml:aan BB-puskuria ja preparaattia sekoitetaan jää-30 hauteessa 30 minuuttia ja sentrifugoidaan kiihtyvyydellä 100 000 g (1 h, 4 °C:ssa) kylmästabiilien mikrotiehyeiden poistamiseksi. Yhtä suuri tilavuus BB2C-puskuria lisätään supernatanttiin joka jäädytetään nopeasti 5 ml:n näytteiksi muovisiin punnitusastioihin, joita liikutellaan kiin-35 teän C02:n ja etanolin muodostamassa lietteessä, ja säily- 48 8 9 6 00 tetään yli yön -80 °C:ssa. Noin 18 tunnin kuluttua jäädytetyt tubuliininäytteet sulatetaan, lisätään 10 mM GTP:tä H20:ssa, niin että loppupitoisuudeksi tulee 1 mM, ja mitataan uusi tilavuus (W ml) . Polymerointi/depolymerointisyk-5 li toistetaan tarkalleen edellä kuvatulla tavalla, mutta korvaamalla V suureella W, jolloin saadaan kahdesti kierrätetty tubuliini.
2. Tubuliinin polymeroitumisen turbidimetrinen tutkiminen 10 Laite: Rekisteröivä spektrofotometri, jossa on 6- asentoinen, termostoitu kyvettipidin; täysi asteikon alue = 0,2 absorbanssiyksikköä.
1 ml: n spektrofotometrikyvetissä sekoitetaan 100 μΐ GTP:n (Li-suolana) BB-puskuriliuosta, 10 μΐ H20:ta tai 15 DMSOrta sen mukaan, mikä liuotin lääkeaineelle on valittu, BB-puskuria ja tubuliinipreparaattia siten, että lopullinen Aj^^n suureneminen on 0,15 yksikköä 16 minuutin kuluttua (suunnilleen 100 μΐ tubuliinipreparaattia eli 2,5 mg proteiinia) 1 ml:n lopputilavuuteen 37 °C:ssa. Kaikki rea-20 genssit säilytetään jäähauteessa.
Polymeroituminen käynnistetään kohottamalla lämpötila 37 °C:seen ja rekisteröidään kolmen rinnakkaisnäyt-teen A350nm:n suureneminen vertailukyvettiin nähden. Vertai-lunäyte sisältää samanlaista inkubointiseosta joko ilman 25 tubuliinia tai niin, että siihen on lisätty 1 mM Ca2+. Lasketaan suureneminen alkuperäiseen Ajs^riin verrattuna 10 minuuttia sen jälkeen, kun lag-vaihe on täydellinen (ver-tailunäytteen polymeroituminen on tämän ajan kuluessa 80-% risesti täydellinen), ja se ilmoitetaan prosentteina ver-30 tailuarvosta joukolle lääkeainepitoisuuksia. Määritetään lääkeainepitoisuus, joka tarvitaan antamaan 50 %:n muutoa (IC50) vertailuarvoon nähden.
49 H 9 6 0 O
Tulokset:
Taulukko 1
Yhdiste esimerkistä nro Tubuliinin kokonaispolymeri- _saatio IC<» fum)_ 5 1 0,42 2 0,14 3 0,41 4 0,37 5 0,49 10 7 0,52 8 0,23 9 0,89 11 4,24 12 1,21 15 14 0,55 B) P3 38D|-pesäkkeidenmuodostuskoe
Menetelmä: Tässä kokeessa hiiren lymfoidineoplasman in vitro-20 mukautuneen solulinjan P338 solut saatetaan ensin alttiiksi tutkittavan yhdisteen laimennussarjalle 24 tunnin ajaksi viljelmässä. Sen jälkeen määritetään näin käsiteltyjen solujen kyky muodostaa erillisiä pesäkkeitä 14 vuorokauden kuluessa sen jälkeen, kun ne on uudelleen suspendoitu puo-25 likiinteään, lääkeainetta sisältämättömään kasvualustaan.
Aluksi logaritmisessa kasvuvaiheessa olevia soluja siirretään erillisiin 25 cm2:n kudosviljelypulloihin, joista jokainen sisältää 5 ml Hepes-puskuroitua RPMI 1640 -kasvualustaa, joka on täydennetty 10 prosentilla naudan 30 sikiöseerumia, antibiooteilla ja koeyhdisteellä. Kaikista yhdisteistä valmistetaan ensin pitoisuuksiltaan sopivat DMSO-liuokset, joista 25 μΐ lisätään sitten kuhunkin pulloon. Kaikki yhdisteet tutkitaan pitoisuussarjoina, joissa pitoisuus nousee nelinkertaisin portain, jolloin suurin 35 pitoisuus on suunnilleen nelinkertainen siihen pitoisuu- teen nähden, jonka jo tiedetään inhiboivan näiden solujen kasvu 80 - 90-prosenttisesti primaarisessa lisääntymisko- keessa.
50 «9600
Kun solut ovat olleet 24 tuntia alttiina tutkitta-5 van yhdisteen vaikutukselle, ne lasketaan ja lukumäärältään tunnettu erä eläviä soluja siirretään 15 ml: n sentri-fugiputkeen, johon lisätään sitten 4 ml matalassa lämpötilassa geeliytyvän agaroosin 0,25-%:ista liuosta täydellisessä RPMI-kudosviljelyalustassa. Kun seosta on inkuboitu 10 13 vuorokautta 37 °C:ssa, lisätään 1 ml l-%:ista p-jodini- trotetratsoliumviolettia kuhunkin putkeen viljelmän päälle ja sen annetaan tunkeutua agaroosin läpi vielä 24 - 48 tuntia. Elävät solut käyttävät aineenvaihdunnassaan tätä väriainetta siten, että muodostuu liukenematon punainen 15 kiteinen tuote, joka mahdollistaa pesäkkeiden laskemisen. Jokaisesta putkesta otetaan näytteet ja määritetään vähintään 50 solua sisältävän pesäkkeiden lukumäärä. Määritetään yhdisteen pitoisuus, joka tarvitaan estämään pesäkkeiden muodostuminen 50-%:sesti verrattuna vertailusolui-20 hin, joita on inkuboitu samoissa olosuhteissa mutta ilman tutkittavaa yhdistettä.
Tulokset Taulukko 2 25 PlSSD^-pesäkkeidenmuodostuskoe
Yhdiste esimerkistä nro IC„ (M) 50 * _ 1 1,32 x 10 2 5,16 x 10~10 3 2,15 x 10-9 30 4 5,12 x 10~9 5 1,26 X 10-8 7 6,34 X 10-9 8 2,93 X 10-9 11 4,10 x 10“8 35 14 5,24 X 10’8 51 8 9 6 01j CH Lymfosvvttinen leukemia P388/0-koe
Menetelmä Tässä kokeessa käytetään samaa sukupuolta olevia CD2-F]-hiiriä, joiden paino on 3 g:n alueella 20 g:n molem-5 min puolin. Vertailueläimet ja koe-eläimet injektoidaan intraperitoneaalisesti suspensiolla, jossa on 106 elävää P388/0-kasvainsolua, vuorokautena 0. Jokaisessa kokeessa tutkitaan useita annostustasoja, joiden alueelle sisältyy yhdisteen LD50; kunkin annostustason ryhmä käsittää 6 eläi-10 ntä. Tutkittavat yhdisteet valmistetaan joko fysiologiseen suolaliuokseen, joka sisältää 0,05 % Tween 80:aa, tai tislattuun veteen, joka sisältää 5 % dekstroosia, ja niitä annetaan intraperitoneaalisesti vuorokausina 1, 5 ja 9 laskettuna kasvaimen siirrostamisesta. Annokset mitataan 15 yksikköinä mg/kg yksittäisen eläimen kehon painon mukaan.
Kunkin eläimen kuolinpäivä rekisteröidään ja kullekin ryhmälle lasketaan keskimääräinen kuolinpäivä. Käsiteltyjen ryhmien ja vertailuryhmien keskimääräisten elinaikojen ero ilmaistaan prosentuaalisena elämisjakson pitenemisenä (% 20 ILS).
52 ^600
Tulokset
Taulukko 3
Lymfosyyttinen leukemia P388/0-koe Yhdiste Annos % ILS 30 vrk:n jäi- 60 vrk:n jäl- 5 esim, nro (mct/kai_keen elossa_keen elossa 1 10 300 6/6 2/6 2 7,3 31 3 50 136 4 20 44 10 5 150 61 7 5 111 8 10 44 9 200 180 11 675 155 1/6 0/6 15 12 675 170 26 300 263 32 750 280 1/6 33 200 240 3/6 (vrk 51) 20 Di LP,n (Hiiri)
Menetelmä:
Tutkittavat yhdisteet valmistetaan kuten on kuvattu lymfosyyttinen leukemia P388/0-kokeen (C) yhteydessä, ja niitä annetaan erilaisina annostustasoina intra-25 peritoneaalisesti kuuden samaa sukupuolta olevan, 20±3 g painavan CD2-F,-hiiren ryhmille vuorokausina 1, 5 ja 9. Hiiriä havainnoidaan 14. vuorokauteen saakka (alkaen vuorokaudessa 1), kussakin ryhmässä sattuneiden kuolintapausten lukumäärä rekisteröidään ja määritetään LD20· 53 89600
Tulokset:
Taulukko 4
Yhdiste esim, nro_LP™ (ma/ken_ 1 20-30 5 2 5 3 200 4 20 5 140 7 15 10 8 15 9 450 11 >450 12 >450 26 450 15 31 165 32 >450 E) Aktiivisuus lääkeresitentteiä kasvaimia vastaan 20 Käyttäen samankaltaista menettelyä kuin lymfo- syyttinen leukemia P388/0-kokeessa tutkittiin esimerkin 1 yhdisteen vaikutus P388/0-kasvaimiin, jotka oli tehty resistenteiksi seuraaville kliinisesti käytetyille standardi-anti tuumorlaineille: 25 Bis-kloorinitrosourea (BCNU)
Sylofosfamidi (CPA)
Adriamysiini (ADR)
Aktinomysiini D (ActD)
Metotreksaatti (MTX) 30 5 —fluor iurasi i1i (5FU) cis-platina (Cis-Pt)
Vinkristiini (VCR)
Amsakriini (AMSA)
54 8 9 6 0 G
Tulokset:
Taulukko 5
Esimerkin 1 yhdisteen aktiivisuus lääkeaineresistenttejä kasvaimia vastaan 5 Kasvain/resist. Yhdiste Optimiannos % ILS 60 vrk:n jäl- _(ma/ma)_keen elossa P388/BCNU Esim. 1 7,5 +131 0/6 BCNU 2,0 +36 0/6 10 P388/Cis-Pt Esim. 1 10,0 + 50 1/6
Cis-Pt 5,3 +21 0/6 P388/AMSA Esim. 1 5,0 +134 4/6 (vrk 31) 15 P388/ADR Esim. 1 10,0 + 90 0/6 ADR 4,5 +27 0/6 P388/MTX Esim. 1 7,5 +100 1/6 20 MTX 3,0 +15 0/6 P388/ActD Esim. 1 12,5 +109 1/6
ActD 0,5 + 27 0/6 . 25 P388/CPA Esim. 1 12,5 +150 1/6 CPA 265,0 + 55 0/6 P388/VCR Esim. 1 12,5 +145 3/6 VCR 1,5 + 36 0/6 : 30 P388/5FU Esim. 1 10,0 + 92 0/6 5FU 20,0 + 71 0/6 55 8 5 60 ύ F) In vitro-aktiivisuus ihmisen kasvainsolulin-ioia vastaan
Menetelmä:
Ihmisen kasvainsolulinjojen DLD-1, HCT-116, WiDr ja 5 A549 solut saatetaan alttiiksi tutkittavien yhdisteiden sarjalaimennetuille pitoisuuksille 96 tunnin ajaksi viljelmässä. Määritetään tällaisten solujen lisääntymiskyky koeajan kuluessa.
Logaritmisen kasvun vaiheessa olevat solut istutele) taan 96-kuoppaisille monikuoppakudosviljelylevyille, joissa on 100 μΐ/kuoppa RPMI-kasvualustaa, joka on täydennetty 10 %:lla naudan sikiöseerumia, antibiootteja ja tutkittavaa yhdistettä. Kaikki yhdisteet formuloidaan aluksi sopiviksi pitoisuuksiksi dimetyylisulfoksidiin, jolloin tässä 15 liuottimessa olevat lopulliset pitoisuudet ovat 20-kertai-set levylle haluttuun pitoisuuteen verrattuina. Sitten tehdään lopullinen 1:10-laimennus täydelliseen kasvualustaan, ja tätä valmistetta lisätään 100 μΐ levyn kuhunkin kuoppaan. Kaikki yhdisteet tutkitaan pitoisuuksina, jotka 20 vaihtelevat sarjassa nelinkertaisin portain, jolloin suurin pitoisuus on suunnilleen nelinkertainen siihen pitoisuuteen nähden, jonka jo tiedetään inhiboivan hiiren neo-plasman P388Dl-solujen lisääntyminen 80 - 90-prosenttises-ti primaarisessa lisääntymiskokeessa.
. . 25 Kun soluja on pidetty alttiina tutkittavalle yhdis teelle 96 tunnin ajan, niiden lisääntymistä verrataan käsittelemättömien vertailusolujen lisääntymiseen jommallakummalla seuraavista menetelmistä: a) Viljelmien supernatantit imetään pois ja solut ' 30 kiinnitetään ja värjätään lisäämällä metyleenisiniliuosta (5 g litrassa 50-prosenttista etanoli/vesi-seosta, 100 μΐ/kuoppa). Pidetään 30 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen sitoutumaton väri pestään pois kastamalla levyt veteen. Värjättyjä soluja solubilisoidaan yli yön käyttäen 35 l-%:ista sarkosyyliä (Sigma) fosfaattipuskuroidussa keit- 56 8 9 600 tosuolaliuoksessa (100 μ1/kuoppa). Absorbanssit luetaan ELISA-levy- spektrofotometrissä aallonpituudella 620 nm. IC5U määritellään lääkkeen pitoisuutena, joka vähentää absorbanssia 50 5 %:lla vertailuviljelmien (ei lääkeainetta) absorbanssiin verrattuna. Tätä menetelmää käytetään DLD-l-solulinjalle.
b) 20 μΐ MTT:tä (5 mg/ml PBS) lisätään jokaiseen kuoppaan. Neljän tunnin inkubointiajan jälkeen jokaisesta kuopasta imetään kasvualusta pois ja se korvataan 200 μΐ:-10 11a dimetyylisulfoksidia muodostuneiden formatsaanikitei- den liuottamiseksi. Absorbanssit luetaan ELISA-levyspekt-rofotometrissä aallonpituudella 540 nm. IC50 määritellään lääkkeen pitoisuutena, joka vähentää absorbanssia 50 %:lla vertailuviljelmien (ei lääkeainetta) absorbanssiin verrat-15 tuna. Tätä menetelmää käytetään WiDr-, HCT-116- ja A549-solulinjoille.
Taulukko 6
In vitro -aktiivisuus ihmisen kasvainsolulinjoja 20 vastaan
Yhdiste esi- IC50 (μΜ) x 10'3 merkistä no DLD-1(,) WiDr00 ΗΟΓ-ΙΙό0’* A549(b)_ 1 11,60 30,00 9,20 23,97 2 2,90 4,57 2,80 3,42 : 25 3 1,35 0,92 1,91 1,92 4 6,63 10,98 5,45 20,81 5 7,34 3,65 3,30 4,36 7 5,92 19,70 8,25 22,40 8 8,82 41,00 20,52 38,96 30 G) Esimerkin 1 yhdisteen in vivo-aktiivisuus hiiren kasvaimia vastaan Käyttäen samanlaista menetelmää kuin lymfosyyttinen leukemia P388/0 -kokeessa tutkittiin esimerkin 1 yhdisteen 35 vaikutus hiiren kasvaimia B16, L1210 ja M5076 vastaan. 106 i 57 89 600 kasvainsolun suspensio siirretään intraperitoneaalisesti vertailu- ja koe-eläimiin vuorokautena 0. Bl6-kasvainsolu-ja annetaan intraperitoneaalisesti 1:10-suhteisena solu-puurona vuorokautena 0. Tutkittavaa yhdistettä annetaan 5 intraperitoneaalisesti vuorokausina 1, 5 ja 9. Kasvainso-luille B16 ja M5076 käsitellyssä ryhmässä on 10 hiirtä ja soluille L1210 käsitellyssä ryhmässä on 6 hiirtä. Kunkin eläimen kuolinpäivä rekisteröidään ja lasketaan %ILS-arvot (prosentuaalinen elämisjakson piteneminen). Tulokset on 10 annettu taulukossa 7.
Taulukko 7
In vivo -aktiivisuus hiiren kasvaimia vastaan Kasvain Annos (mg/kg) Keskimäärin Kokeiden 15__%ILS (+ SEM)_lukumäärä M5076 5 28 1 L1210 10 134 (±72) 2 B16 5 69 (± 4) 3
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen imidatso-[1,2-b]pyridatsin-2-yylikarbamaattijohdannaisen valmis- 5 tamiseksi, jolla on kaava ^V\ f R1 Y y . ' ,χ— N-CO-R2
10. Y-X —^ /N Sf 2 Ny jossa R1 on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1 -15 4 substituentilla, joka on C1_6-alkyyli, C1.4-alkoksi, fenyy- li, halogeeni, mono-C1_4-alkyyliamino tai di-C1.4-alkyyliami-no; naftyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkok-siryhmällä; pyridyyli; furyyli; tienyyli; tai C3_6-alkyyli; R2 on fenyyli tai C^g-alkyyli, joka on mahdollisesti subs- 20 tituoitu halogeenilla tai C1.4-alkoksi-, hydroksi-, morfoli- no-tai aminoryhmallä, jolloin aminoryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyyliryhmällä; R3 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä; X on happi- tai rikkiatomi tai ryhmä -CH2-; 25. on ryhmä -CH2- tai -CH2-CH2-; tai X ja Y yhdessä muodostavat ryhmän -CH=CH-; tai sen fysiologisesti toimivan suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) pyridatsiinijohdannainen, jolla on yleinen kaa- 30 va R1_Y-X —^ nh2 (II) N —N 35 i 59 8 9 600 jossa R1, X ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R3 c I b ZCH2C0NC02R2 (III) jossa R2 ja r3 ovat edellä määriteltyjä ja Z on halogeeni-atomi ; (B) pyridatsiinijohdannainen, jolla on yleinen kaa- 10 va rr\ s 1. s?— CNi r -Y-x—/N X/ 3 (vi)
15 N jossa R1, X ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin R20H kanssa, jolloin R2 on edellä 20 määritelty; tai (C) yhdiste, jolla on kaava \ (VII)
25 I \_NH2 R ^ϊ-χΛ/ν/ 30 jossa R1, X ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan Hal-C02R2 mukaisen halogeeniformiaatin kanssa, jolloin R2 on edellä määritelty, ja haluttaessa alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdis-35 te, jossa R3 on C^-alkyyli. 60 89600
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-N-[6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi)imidatso[l,2-b]pyridatsin-2-yyli]karbamaatti tai sen suola. 5 i 61 89600
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8719368 | 1987-08-15 | ||
GB878719368A GB8719368D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI883758A0 FI883758A0 (fi) | 1988-08-12 |
FI883758A FI883758A (fi) | 1989-02-16 |
FI89600B true FI89600B (fi) | 1993-07-15 |
FI89600C FI89600C (fi) | 1993-10-25 |
Family
ID=10622364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI883758A FI89600C (fi) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt imidazo/1,2-b/pyridazin-2-ylkarbamatderivat |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5091531A (fi) |
EP (1) | EP0305093B1 (fi) |
JP (1) | JPS6468375A (fi) |
KR (1) | KR890003764A (fi) |
CN (2) | CN1031532A (fi) |
AP (1) | AP89A (fi) |
AT (1) | ATE103919T1 (fi) |
AU (1) | AU613392B2 (fi) |
CA (1) | CA1336432C (fi) |
DD (1) | DD289529A5 (fi) |
DE (1) | DE3888897T2 (fi) |
DK (1) | DK168954B1 (fi) |
ES (1) | ES2063039T3 (fi) |
FI (1) | FI89600C (fi) |
GB (1) | GB8719368D0 (fi) |
HU (1) | HU204052B (fi) |
IL (1) | IL87435A (fi) |
MC (1) | MC1969A1 (fi) |
MX (1) | MX12655A (fi) |
MY (1) | MY103602A (fi) |
NO (1) | NO168305C (fi) |
NZ (1) | NZ225808A (fi) |
PH (1) | PH25741A (fi) |
PL (3) | PL159008B1 (fi) |
PT (1) | PT88260B (fi) |
RU (3) | RU1769759C (fi) |
YU (3) | YU47200B (fi) |
ZA (1) | ZA885996B (fi) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
PH27291A (en) * | 1989-01-31 | 1993-05-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazolpyrimidazines their production and use |
EP0440119A1 (en) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridazine compounds, their production and use |
ATE117690T1 (de) * | 1990-03-01 | 1995-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridazine, ihre herstellung und verwendung. |
KR20010087738A (ko) * | 1998-10-21 | 2001-09-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 축합 피리다진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 |
SK18412002A3 (sk) | 2000-06-30 | 2003-06-03 | Wyeth | Použitie substituovaných triazolopyrimidínových derivátov a farmaceutický prostriedok s ich obsahom |
JP3767352B2 (ja) | 2000-09-18 | 2006-04-19 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の制御装置 |
US6960584B2 (en) * | 2001-04-10 | 2005-11-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
CA2659971A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
CA2667487C (en) * | 2006-11-06 | 2017-04-04 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
US8431608B2 (en) | 2007-08-17 | 2013-04-30 | Icagen Inc. | Heterocycles as potassium channel modulators |
US8058274B2 (en) * | 2007-08-17 | 2011-11-15 | Icagen, Inc. | Heterocycles as potassium channel modulators |
WO2009106577A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Novartis Ag | Imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease |
WO2009128520A1 (ja) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | 塩野義製薬株式会社 | P13k阻害活性を有する複素環化合物 |
UY32049A (es) * | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TW201437211A (zh) * | 2013-03-01 | 2014-10-01 | Bayer Pharma AG | 經取代咪唑并嗒□ |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB305093A (en) * | 1928-01-30 | 1929-07-25 | British Continental Motors Ltd | Improvements relating to induction passages of sleeve-valve internal combustion engines |
US3809691A (en) * | 1967-10-23 | 1974-05-07 | Eastman Kodak Co | Novel cyanine dyes with fused imidazolo nuclei |
US3615639A (en) * | 1967-10-23 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Direct positive silver halide emulsions containing dyes as electron acceptors and spectral sensitizers |
DE2043811A1 (en) * | 1970-09-03 | 1972-03-09 | E.I. du Pont de Nemours and Co., Wilmington, Del. (V.StA.) | Fungicidal and acaricidal alkyl 2-benzimi- - dazole carbomate derivs |
US3725407A (en) * | 1971-04-08 | 1973-04-03 | American Cyanamid Co | 6-substituted amino-3-nitroimidazo(1,2-b)pyridazines and methods of preparing the same |
FR2315507A1 (fr) * | 1975-06-26 | 1977-01-21 | Roussel Uclaf | Imidazo /1,2-b/ pyridazines substituees, procede de preparation et compositions pesticides les renfermant |
US4105767A (en) * | 1977-03-28 | 1978-08-08 | Merck & Co., Inc. | Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group |
US4166851A (en) * | 1977-05-16 | 1979-09-04 | Merck & Co., Inc. | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives |
US4154835A (en) * | 1977-10-12 | 1979-05-15 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic imidazo [1,2-a] pyridines |
US4330543A (en) * | 1978-12-14 | 1982-05-18 | Merck & Co., Inc. | Imidazoazines and imidazodiazines |
US4221796A (en) * | 1979-09-19 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazolo-pyridines and method |
DE3131365A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-02-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
JPS58126887A (ja) * | 1981-09-26 | 1983-07-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規7−デアザプリン誘導体 |
US4460773A (en) * | 1982-02-05 | 1984-07-17 | Lion Corporation | 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same |
US4464372A (en) * | 1982-08-16 | 1984-08-07 | Schering Corporation | Imidazo[1,2-b]pyridazines |
IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4654347A (en) * | 1983-06-23 | 1987-03-31 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
DE3401911A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4569934A (en) * | 1984-10-09 | 1986-02-11 | American Cyanamid Company | Imidazo[1,2-b]pyridazines |
DE3446778A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-07-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3446812A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-06-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3527036A1 (de) * | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Merck Patent Gmbh | 6-arylalkenylpyridazinone |
DE3542661A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Bayer Ag | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
WO1989001478A1 (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-23 | The Australian National University | ARYLOXY- AND ARALKYLTHIO-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES |
WO1989001333A1 (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-23 | The Australian National University | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES |
GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
-
1987
- 1987-08-15 GB GB878719368A patent/GB8719368D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-10 AP APAP/P/1988/000098A patent/AP89A/en active
- 1988-08-11 MC MC882000A patent/MC1969A1/xx unknown
- 1988-08-12 PL PL1988274216A patent/PL159008B1/pl unknown
- 1988-08-12 YU YU156988A patent/YU47200B/sh unknown
- 1988-08-12 PH PH37401A patent/PH25741A/en unknown
- 1988-08-12 RU SU884356488A patent/RU1769759C/ru active
- 1988-08-12 EP EP88307513A patent/EP0305093B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 HU HU884333A patent/HU204052B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 AT AT88307513T patent/ATE103919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 US US07/231,894 patent/US5091531A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 ES ES88307513T patent/ES2063039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 CN CN88106693A patent/CN1031532A/zh active Pending
- 1988-08-12 AU AU20979/88A patent/AU613392B2/en not_active Ceased
- 1988-08-12 DK DK451588A patent/DK168954B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 FI FI883758A patent/FI89600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 MX MX1265588A patent/MX12655A/es unknown
- 1988-08-12 PL PL1988290245A patent/PL160044B1/pl unknown
- 1988-08-12 NZ NZ225808A patent/NZ225808A/en unknown
- 1988-08-12 CA CA000574614A patent/CA1336432C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 PL PL1988290246A patent/PL160045B1/pl unknown
- 1988-08-12 NO NO883613A patent/NO168305C/no unknown
- 1988-08-12 IL IL87435A patent/IL87435A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 KR KR1019880010374A patent/KR890003764A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-08-12 DE DE3888897T patent/DE3888897T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 MY MYPI88000935A patent/MY103602A/en unknown
- 1988-08-12 PT PT88260A patent/PT88260B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 JP JP63200321A patent/JPS6468375A/ja active Pending
- 1988-08-12 DD DD88318868A patent/DD289529A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 ZA ZA885996A patent/ZA885996B/xx unknown
-
1989
- 1989-06-19 RU SU894614566A patent/RU2017741C1/ru active
- 1989-07-25 RU SU894614684A patent/RU1836372C/ru active
- 1989-10-18 YU YU202889A patent/YU47212B/sh unknown
- 1989-10-18 YU YU202789A patent/YU47130B/sh unknown
-
1993
- 1993-03-31 CN CN93103896A patent/CN1085901A/zh active Pending
- 1993-09-17 US US08/122,699 patent/US5371219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 US US08/123,529 patent/US5380759A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-08 US US08/272,009 patent/US5447956A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-02 US US08/458,225 patent/US5538970A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI89600B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt imidazo/1,2-b/pyridazin-2-ylkarbamatderivat | |
US10414777B2 (en) | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and method of use thereof | |
JP4776842B2 (ja) | 異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類 | |
JP4824165B2 (ja) | ピロロベンゾジアゼピン類 | |
AU778735B2 (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
AU2007316417A1 (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors | |
JP2004527537A (ja) | 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ヒドロキシカルボキシアミド及びその誘導体 | |
Sztanke et al. | Synthesis, structure elucidation and in vitro anticancer activities of novel derivatives of diethyl (2E)-2-[(2E)-(1-arylimidazolidin-2-ylidene) hydrazono] succinate and ethyl (4-oxo-8-aryl-4, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [2, 1-c][1, 2, 4] triazin-3-yl) acetate | |
CN115197167B (zh) | 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用 | |
Khalil et al. | Design, synthesis and antibacterial activity of new phthalazinedione derivatives | |
FI63577B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat | |
JPH0560469B2 (fi) | ||
EP1266887B1 (fr) | Dérivés d'indénoindolones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
Ares et al. | Synthesis of 3, 5‐disubstituted 1, 2, 4‐triazoles containing trimethoxyphenyl groups: Potential antagonists of platelet activating factor | |
US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
SINGHVI et al. | SY THESIS ADA TIMICROBIAL ACTIVITY OF SOME 1, 3-DIHETEROARYL SUBSTITUTED-PROPA-1-OE DERIVATIVES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |