HU204052B - Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás heterociklusos vegyületek, közelebbről imidazo-piridazin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti imidazo-piridazinszármazékoknak citotoxikus, különösen tumorellenes 5 hatásuk van.

A rákellenes, kemoterápiás szerek területén igen sok, különböző hatásosságú tumorellenes szer ismert. Klinikailag elterjedtek alkalmazzák a következő vegyületeket: adriamicin, aktinomicin-D, metotrexát, 5- 10 fluor-uracil, cisz-platína, vinkrisztin és vinblasztin. Ezen tumorellenes szerként ismert vegyületekről azonban köztudott, hogy az egészséges sejtekre nézve is gyakran toxikusak és bizonyos tumortípusokkal szemben rezisztensek. 15

A vinkrsztlnről ismeretes továbbá, hogy tumorellenes hatásán túlmenően még a mikrotubulus-múködés gátlójaként is hat. Egyéb ismert vegyületek, amelyek mikrotubulusgátló hatással rendelkeznek és egyidejűleg tumorellenes szerként is hatásosak, még a követ- 20 kezők: nokodazol (N képletú vegyület), tubulazol (T képletű vegyület) és az NSC-181 928 jelű vegyület (NS képletű vegyület), ezen vegyületek hatását azonban klinikailag még nem bizonyították.

A fentiek miatt állandó, folyamatos igény van továb- 25 bi tumorellenes szerek kifejlesztésére.

Azt tapasztaltuk, hogy az imidazol-piridazin-származékok egy új csoportjának jelentős mértékű tumorellenes hatása van.

Az említett tumorellenes hatású találmány szerinti 30 vegyületeket az (I) általános képlettel újuk le, a képletben

R¹ jelentése - fenilcsoport, amely adott esetben egy - négyszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogén- 35 atom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-, 3-5 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkoxi-csoport, 40

- adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport,

- 3-6 szénatomos alkilcsoport,

- piridil-, furil- vagy tienilcsoport,

R² jelentése-fenilcsoport, vagy 45

- 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, morfolino- vagy di(l-4 szénato- 50 mos alkíl)-amino-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CHí-csoport, 55

Y jelentése -CH2- vagy -CHi-CHí-csoport, vagy X és Y jelentése együttesen -CH-CH-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül egyesek sőképzésre alkalmasak. így például azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek aminocsoportot tártál- 60 maznak, savakkal savaddíciós sőt képeznek, azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas csoportokat tartalmaznak, bázisokkal képezhetnek sőt.

Savaddíciós sókat például a kővetkező savakkal állíthatunk elő: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, perklórsav, kénsav, citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav, benzoesav, glutamínsav, oxálsav, aszparíinsav, piruvinsav, ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, oxál-ecetsav, izetionsav, sztearinsav, ftálsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, laktobionsav vagy glükoronsav. A bázisos sók lehetnek például szervetlen bázisokkal képzett sók, így például alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsók, továbbá alkáliföldfém-sók, így például kalciumsők, továbbá lehetnek szerves bázisokkal képzett sók, így például fenil-etil-benzil-amin-, dibenzil-etiién-diamin-, etanolamin- vagy dietanol-amin-sók, továbbá aminosavakkal, így például lizinnel vagy argininnel képzett sók. Az előnyös sók a gyógyászatilag elfogadható sók.

Különösen előnyösek például az (I) általános képletnek megfelelő következő konkrét vegyületek, valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható származékai:

metil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(3,5-dimetoxi-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(2,5-dimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l ,2-b]piridazin-2- il }-kaibamát, metiI-N-{6-(l-naftil-metil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(3-metil-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(2,3-dimetoxi-benziI-oxi)-imidazo[l,2-bjpiridazin-2-il)-karbamát, metil-N-{6-(2,5-dimetil-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, etiI-N-{6-(2,5-dimetoxi-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-karbamát, etiI-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metiI-N-metil-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-íl)-karbamát, n-propil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-karbamát, n-butil-N- {6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-karbamát, (2-metoxi-etil)-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l ,2-b]piridazin-2-iI )-karbamát, metiI-N-{6-(3,5-dimetoxi-4-etoxi-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-karbamát és fiziológiásán reakcióképes származékai.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek citotoxikus aktivitásuk van, azaz toxikusak bizonyos emlősökre káros élő sejtekre, így például dagan atos sejtekre nézve.

A tumorellenes hatást több különböző, ismert vizsgálattal, in vitro és in vivő is kimutattuk, elsősorban az

HU 204 052 Β egér-leukémiás sejtvonallal (pl. P 388) szembeni aktivitást demonstráltuk.

így például azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek tumorellenes hatásúak P 388-cal szemben in vitro a burjánzási vizsgálatban és a sokkal szigorúbb kolóniaképződési vizsgálatban is. Az in vivő vizsgálatoknál a találmány szerinti vegyületek egerek esetében az ascitikus P 388/0 leukémiás daganat daganatos sejtjeit csökkentették és ennek következtében fokozták a túlélés mértékét a kontrollcsoporthoz viszonyítva.

A fenti in vivő tumorvizsgálatban kimutatott aktivitást úgy jellemzik, hogy az tumorellenes hatást jelent embereknél (A. Goldin és társai, Methods in Cancer Research ed. V. T. DeVita Jr. és H. Busch, 16,198-199, Academie Press N. Y. 1979).

A találmány szerinti eljárással nyert vegyületekre jellemző továbbá, hogy beavatkoznak a tubulinműködésbe, mint azt a tubulin-polimerizáció in vitro gátlásával bizonyítottuk.

Korábban már ismertették, hogy egy vegyület, amely mikrotubulus-gátlóként hat, úgy tűnik, blokkolja a daganatos sejtek irányított migrációját. Ennek alapján úgy ítéljük meg, hogy a találmány szerinti eljárással nyert vegyületeknek rákterjedést gátló (antiinvasiv) és antimetastaticus hatásuk van.

A fentieken túlmenően azt tapasztaltuk, hogy bizonyos találmány szerinti hatóanyagoknak számos humán sejtvonallal szembeni in vitro hatásuk is van (DLD-1 humán vastagbél-carcinoma, WiDr humán vastagbél-adenocarcinoma, HCT-116 humán vastagbél-carcinoma és A549 humán tüdő-carcinoma), amely azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen széles spektrumú tumorellenes aktivitásuk van.

Hatásuk alapján különösen előnyösek a metil-N-{6(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin2-il}-karbamát és fiziológiásán reakcióképes származékai. E vegyületről kimutattuk, hogy különböző egérdaganatokkal szemben (B16 melanoma és L1210 leukémia) in vivő is hatásos. Továbá azt is kimutattuk, hogy in vivő igen hatásos a P 388 törzzsel szemben, amely a legtöbb klinikailag alkalmazott tumorellenes szerrel szemben [ciklofoszfamid, metotrexát, aktinomicin-D, vinkrisztin, adriamicin, 5-fluor-uracil, cisz-platina, bisz(klór-nitro-karbamid), amsakrin] rezisztens. Úgy gondoljuk, hogy az adriamicinnel, vinkrisztinnel és aktinomicin-D-vel szemben rezisztens daganatok lényegében más tumorellenes szenei szemben is rezisztensek.

Anélkül, hogy egy elmélethez kötődnénk, úgy gondoljuk, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek pro-hatóanyagként is hatnak. így például azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése alkilcsoport, nagyobb aktivitásúak in vivő, mint azt az in vitro aktivitásuk alapján várni lehetett, és azért azok feltehetően in vivő olyan (I) általános képletű vegyűletté alakulnak, amelyeknek képletében R¹ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha

a) egy (Π) általános képletű piridazinszármazékot a képletben R¹, X és Y jelentése a fenti - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R² és R³ jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, X és Y jelentése a fenti - egy R²-OH általános képletű alkohollal - a képletben R² jelentése a fenti reagáltatunk, vagy

c) egy (VH) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, Y és X jelentése a fenti - egy Hal-CO₂R² általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése halogénatom és R² jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom, alkilezéssel olyan (I) képletű vegyűletté alakítunk, ahol R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.

A fentiek szerinti a) eljárásváltozatnál a reakciót aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban, 1,3-dimetil-imidazolidinonban vagy hexametilfoszformamidban nem extrém hőmérsékleten, így például 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (Π) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletnek megfelelő alkoholt vagy tiolt egy (VIII) általános képletnek megfelelő vegyülettel - a képletben Z¹ jelentése halogénatom - reagáltatunk.

A reakciót általában bázis jelenlétében, így például kálium-terc-butoxid jelenlétében, oldószerben, így például dimetoxi-etánban végezzük. A reakciót hasonlóképpen végezhetjük például nátrium-hidrid és valamely aprotikus oldószer, így például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid, továbbá nátrium-metoxid vagy -etoxid és alkohol, így például metanol vagy etanol vagy valamely előzőekben említett aprotikus oldószer jelenlétében.

Az olyan (H) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében X és Y együttesen -CH=CH-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletnek megfelelő vegyületet egymást követően halogénezőszerrel, így például foszfor-trikloriddal, majd ammóniával regáltatunk. Areakciót az A/l reakcióvázlaton szemléltetjük.

A (IX) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, R’CHO képletű aril-aldehidet 4-oxo-pentánsavval (levulinsav) reagáltatjuk bázis jelenlétében vizes alkoholos közegben, majd a kapott vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk savas körülmények között, amikor is (X) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk, amelyből dehidrogénezéssel, így például szelén-dioxiddal alkoholos közegben végzett reakcióval nyerjük a (IX) általános képletnek megfelelő vegyületet.

Ha olyan (II) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében X és Y mindegyike metiléncsoportot jelent, akkor a (IX) általános képletű vegyületberi az etenilrészt először redu3

HU 204052 Β káljuk, így például katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumszén-katalizátor jelenlétében.

A (W) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (XI) általános képletű halogénacetamidot oxalil-kloriddal és egy R²OH általános képletnek megfelelő alkohollal reagáltatunk ismert reakciók szerint.

Az (V) általános képletnek megfelelő alkoholvegyületeket a megfelelő karbonsavakból vagy karboxaldehidekhól ismert eljárások szerint állítjuk elő, így például nátrium-bór-hidriddel oldószer, így például metanol vagy etanol jelenlétében vagy lítium-alumínium-hidriddel oldószer, így például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében végzett redukálással.

Az (V) általános képletnek megfelelő tiolvegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő R^HíZ³ - a képletben Z³ jelentése halogénatom - halogenidvegyüIeteket tio-karbamiddal reagáltatjuk oldószer, így például etanol jelenlétében, amikor is a megfelelő izotiourőnium-sót nyerjük, amelyet ezt követően hidrolízálunk, így például nátrium-hidroxid-oldattal,

A találmány szerinti b) eljárásnál a (VI) általános képletű vegyületeket 80-150 ’C hőmérsékletre melegítjük és adott esetben oldószer jelenlétében reagáltatjuk az R²0H általános képletnek megfelelő alkohollal.

Ennél a reakciónál alkalmas oldószerként általában inért szerves oldószereket, így például szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt alkalmazunk, de magát az R²0H általános képletnek megfelelő alkoholt is alkalmazhatjuk oldószerként.

A találmány szerinti b) eljárásnál a reakció a (XH) általános képletnek megfelelő izocianátszáimazékon keresztül játszódik le.

A (VI) általános képletnek megfelelő acil-azid-származékokat a megfelelő karbonsavakból állítjuk elő oly módon, hogy azokat reakcióképes származékká, így például savhalogeniddé, például savkloriddá alakítjuk (halogénezőszerként például oxalil-kloridot, tionil-kloridot vagy foszfor-pentakloridot alkalmazunk), majd a kapott vegyületet egy aziddal, így például alkálifémaziddal reagáltatjuk, ismert módon vizes éteres közegben, így például vizes dioxán jelenlétében. A (VI) általános képletnek megfelelő karbonsavszármazékot előállíthatjuk oly módon is, hogy a (Π) általános képletű vegyületet etil-bróm-piruváttal reagáltatjuk [a fenti a) eljárásnál leírt módon], amikoris észtert nyerünk, amelyet hidrolizálva kapjuk a kívánt savat.

A találmány szerinti c) eljárásnál a Hal-CChR² képletű reagens lehet például a megfelelő halogén-hangyasav-észter, így például egy alkil-halogén-hangyasavészter, például metil- vagy etil-klőr-hangyasav-észter.

A (VII) általános képletű vegyületet előnyösen például egy (I) általános képletű vegyületből a -CO2R²-csoport eltávolításával (ez előnyösen egy labilis csoport, így például terc-butoxi-karbonil-csoport) állítjuk elő savas körülmények között, adott esetben oldószer, így például halogénezett szénhidrogén vagy diklór-metán jelenlétében. A reakciónál savként például adott esetben halogénezett karbonsavat, így például hangyasavat, klór- hangyasavat vagy trífluor-ecetsavat alkalmazunk.

A találmány szerinti c) eljárás e megvalósítási formájánál lényegében az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet egy másik (I) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk akkor, amikor a -CO2R²-csoportot 5 eltávolítjuk és egy másik -C02R²-csoportot viszünk be. A találmány szerinti kívánt esetben végzett átalakítási reakciót alkilezéssel végezzük olyan vegyületek esetében, amikor R³ jelentése hidrogénatom. Az alkilezést ismert módon végezzük, így például alkil-haloge10 nidek, például metil- vagy etil-jodid alkalmazásával, bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében.

A (Π)-(ΧΙ) általános képletnek megfelelő vegyületek új vegyületek, ezek közül előnyösek a (H) és (VI) általános képletű intermedierek.

A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek előnyösen alkalmazhatók különböző daganatok, így például rákos daganatok, például leukémiás, nyirokszöveti, szarkómás és kemény daganatok kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek egyaránt alkalmaz20 hatók emberek és állatok kezelésére a különböző daganatok esetében, amikor is az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, azok gyógyászatilag elfogadható sóit vagy fiziológiásán reakcióképes származékait hatásos mennyiségben adagoljuk az egyedeknek, egy25 szer vagy többszőr naponta, bármely megfelelő formában, orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg.

A fentieknek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, azok sóit vagy fiziológiásán reakciőképes szár30 mazékait tartalmazó, tumorellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek hatásos mennyisége természetesen számos körülménytől függ és végső soron a kezelőorvos megítélésére van bízva. A dózis nagyságát befolyásolhatja az adagolás módja, a készítmény formája, a kezelendő egyed súlya, kora, általános állapota, valamint az alkalmazott vegyület Általában 0,01-120 mg/kg testtömeg, így például 0,1-120 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg, még előnyösebben 0,5-5 mg/kg dózist alkalmazunk. A napi dózist beadhatjuk egyetlen alkalommal is, de több, így például 2-6 részletre eloszlatva is adagolhatjuk, vagy intravénás infúzió formájában is bejuttathatjuk a szervezetbe. így például egy 75 kg tömegű emlős beteg esetében a dózis 8-9000 mg naponta, általában 50 mg naponta. Ha a szükséges dózist több részletre elosztva adagoljuk, akkor például 15 mg-os mennyiségben adagoljuk a hatóanyagot négyszer naponta.

Bár a találmány szerinti eljárással előállított ható50 anyagokat önmagukban is adagolhatjuk, előnyösebb azonban, ha azokat gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk. E készítmények a hatóanyagon kívül egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és adott esetben még más adalékanyagot is tartalmaznak. A hordozóanyagoknak, valamint az alkalmazott egyéb adalékanyagoknak kompatibilisnek kell lenni egymással és a betegre káros hatással nem szabad, hogy rendelkezzenek.

A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítmé60 nyékét úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletnek

HU 204 052 Β megfelelő hatóanyagot, annak sóját vagy fiziológiásán reakcióképes származékát a megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyaggal elkeverjük, majd adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás) vagy helyi alkalmazásra alkalmas készítmények. Ezen készítmények közül előnyösek az orális és parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények.

A találmány szerinti készítményeket általában egységdózisok formájában állítjuk elő és az előállításnál általában a hatóanyagot a megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyaggal homogén keverékké alakítjuk, majd a kívánt kiszerelési formára hozzuk.

A találmány szerinti eljárással nyert orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek kapszulák, ostyák, tabletták vagy nyelvalatti tabletták, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az orális készítmények lehetnek továbbá porok vagy granulátumok, vagy folyékony készítmények, így például szuszpenziók (vizes vagy nemvizes szuszpenziók), továbbá szirupok, elixírek, emulziók vagy iható formájú készítmények.

A tablettákat előállíthatjuk sajtolással vagy öntéssel, a megfelelő adalékanyagokat is tartalmazó keverékből. A sajtolt tablettákat megfelelő berendezés segítségével állítjuk elő és a kiindulási anyag általában könnyen folyó, por vagy granulátum formájú anyag, amely adott esetben még kötőanyagot, csúsztatóanyagot, inért hígítóanyagot, felületaktív anyagot vagy díszpergálóanyagot is tartalmaz. Az öntött tablettákat szintén megfelelő berendezés segítségével állítjuk elő, a kiindulási anyag az aktív hatóanyagot és alkalmas hordozóanyagot tartalmaz, általában homogén porkeverék formájában.

A szirupokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot koncentrált vizes cukoroldathoz, így például szacharózoldathoz adagoljuk, amely már egyéb kiegészítő adalékanyagokat is tartalmaz, így például ízjavító anyagot, a cukor kristályosodását megakadályozó anyagot, továbbá az egyéb adalékanyagok oldódását elősegítő anyagot, így például többértékú alkoholokat, például glicerint vagy szorbitot.

A rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúpok formájában állítjuk elő, ezek ismert hordozóanyagot, így például kakaóvajat tartalmaznak.

A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket általában steril vizes készítmények formájában állítjuk elő, amely vizes oldatok általában a vérrel izotóniás oldatok.

Előnyösek azok á koncentrált készítmények is, amelyek az (I) általános képletú hatóanyagot koncentrált oldat vagy szilárd formában tartalmazzák, és amelyekből közvetlenül a parenterális adagolás előtt hígítással nyerjük a szükséges készítményt.

A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények a fentiekben már említett anyagokon kívül még egyéb hígító-, puffer-, ízjavító-, kötő-, felületaktív, sűrítő-, csúsztató-, konzerváló- (antioxidáns)-anyagokat is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.

Az NMR-spektrum-adatokat Bruker AH200 FT NMR vagy Bruker HFX90 FT NMR típusú berendezéssel nyertük.

A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk:

DME - dimetoxi-etán

DMEU - l,3-dimetil-2-imidazolidon

LAH - lítium-alumínium-hidrid.

Kiindulási anyagok előállítása

KI példa

3-amino-6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-piridazin

19,82 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzil-alkoholt 20 ml DME-ben feloldunk, 15 perc alatt hozzáadagoljuk 80 ml DME-ben szuszpendált 11,22 g (0,1 mól) kálium-terc-butoxidhoz, keverés közben nitrogénatmoszférában jéghűtés mellett. 0,5 óra elteltével a keverékhez 12,95 g (0,1 mól) 3-amino-6-klórpiridazint adagolunk (Helv. Chim. Acta. 1954, 37, 121, J. Druey, Kd. Meier és K. Eichenberger), majd 1,5 óra elteltével a reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten 3 órán át tartjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó szilárd anyagot éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikor is olajos anyagot nyerünk (A), amelyet kromatografálunk (szilikagéi, 5 %-os metanol-kloroform). Az eluátumokat egyesítve olajos anyagot nyerünk (B), amelyet kloroformmal és diizopropil-éterrel elkeverve nyerjük a cím szerinti vegyületet halványszürke szilárd anyag formájában, mennyisége 9,44, op.: 142-144 ’C.

NMR δ_Η (CDCb): 6,87 (IH, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,78 (IH, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,72 (2H, s, PhH), 5,38 (2H, s, -CH_r), 4,45 (2H, széles s, -NH₂), 3,87 (6H, s, -OMe), és 3,84 (3H, s, -OMe).

K2 példa

3-amino-6-(2,5-dimetoxi-benzil-oxi)-piridazin

30,6 g (0,182 mól) 2,5-dimetoxi-benzil-alkoholt feloldunk 20 ml DME-ben, hozzáadjuk 60 ml DME-ben szuszpendált 20,38 g (0,182 mól) kálium-terc-butoxidhoz keverés közben nitrogénatmoszférában és jéghűtés mellett, majd 0,5 óra elteltével 3-amino-6-klór-piridazint adagolunk hozzá és 1,5 óra elteltével a kapott reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott szilárd anyagot (A) toluolból átkristályosítjuk, és az így nyert szilárd anyagot (B) szilikagélen kromatografáljuk (5 %-os metanol- kloroform). Ily módon nyeljük a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában, mennyisége 27 g, op.: 94-94,5’C. .

HU 204052 Β

NMR δ_Η (CDCb): 7,05 (1H, m, PhH), 6,90-6,73 (4H, m, ArH), 5,42 (2H, s, -CH₂-), 4,5 (2H, széles s,

-NH₂) és 3,78 és 3,75 (6H, s, -OMe).

K3-12 példa

Az előző KI és K2 példák szerint eljárva, a megfelelő alkoholból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

(3) 3-amino-6-(l -naftil-metil-oxi)-piridazin, op.: 143-144 °C,

NMR δκ (de-DMSO): 8,00 (3H, m, naftH), 7,55 (4H, m, naft H), 6,97 (IH, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,89 (1H, Jab8,8 Hz, 5-H), 6,0 (2H, s, -CH₂-) és 5,80 (2H, s, -NH₂).

(1-naftil-metanolból nyertük) (4) 3-amino-6-(3-metoxi-benzil-oxi)-piridazin, op.: 55-60 °C,

NMR δ_Η (de-DMSO): 7,38 (1H, dd, J=8-4 Hz, PhH), 7,13-6,89 (5H, m, ArH), 6,05 (2H, s, -NH₂), 5,35 (2H, s, -CH₂-) és 3,82 (3H, s, -OMe).

(5) 3-amino-6-(3fi-dimetoxi-benzil-oxi)-piridazin, op.: 89-92 ’C,

NMR 8h (de-DMSO): 6,88 (1H, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,75 (1H, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,62 (2H, d, 2’-H és 6’-H), 6,42 (1H, t, 4’-H), 5,35 (2H, s, -CH₂-), 4,53 (2H, széles s, -NH₂) és 3,75 (6H, s, -OMe).

(6) 3-amino-6-(3-metil-benzil-oxi)-piridazin,

NMR 8h (de-DMSO): 7,40-7,10 (4H, m, PhH), 6,90 (2H, Jab-8,8 Hz, 4-H és 5-H), 5,91 (2H, széles s, -NH₂), 5,17 (2H, s, -CH₂-), és 2,31 (3H, s, Me); M/Z 215 (M⁺ 30%), 198 (9), 123 (23), 111 (31) és 105 (100).

(10) 3-ammo-6-(3-kiór-benzil-oxi)-piridazin,

NMR δ_Η (de-DMSO): 7,51-7,32 (4H, m, PhH), 6,91 (2H, Jab-8,8 Hz, 4H és 5-H), 5,92 (2H, széles s, -NH₂) és 5,34 (2H, s, -CH₂-); M7Z 235 (M⁺, 68%), 218 (10),

125 (65) és 97 (100).

(11) 3-amiiíö-6-(2-tienil-metil-oxi)-piridazin, op.: 101-103 ’C,

NMR δ_Η (de-DMSO): 7,52 (1H, d, 5’-H), 7,20 (1H, [ 0 d, 3’-H), 7,02 (1H, dd, 4’-H), 6,94 és 6,85 (2H, Jab-8,8 Hz, 4-H és 5-H), 5,95 (2H, s, -CH₂-) és 5,50 (2H, s,

-NH₂).

(12) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-tio)5 -piridazin (3,4,5-trimetoxi-benziI-tiolból és 3-amino-6-klór-piridazinból kiindulva, a KI és K2 példa szerint előállítva) op.: 143-146 'C,

NMR δ_Η (CDCb): 7,07 és 6,63 (2H, Jab-8,8 Hz, 4-H !0 és 5-H), 6,66 (2H, s, PhH), 4,63 (2H, széles s, -NH₂), 4,44 (2H, s, -CH₂-), 3,85 (6H, s, -OMe), és 3,84 (3H, s,

-OMe).

KI 3 példa (2-metoxi-etil)-N-üór-acetil-karbamát

A cím szerinti vegyületet R. J, Bochis és munkatársai eljárása szerint állítottuk elő. (J. Med. Chem. 1978, 21, 235), op.: 97-99 ’C, NMR δκ (de-DMSO): 11,07 (1H, széles s, NH), 4,56 (2H, s, C1CH₂-), 4,28 (2H, m, -C00CH₂-), 3,62 (2H, m, -CH₂OMe) és 3,34 (3H, s, Me).

A következő (ΙΠ) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokat állítottuk még elő a megadott irodalmi hivatkozásokban ismertetett eljárások alapján:

(7) 3-amino-6-(3-dimetil-amino-benzil-oxi)-piridazin, op.: 127-129 °C,

NMR δ_Η (de-DMSO): 7,25 (1H, t, 5’-H), 7,00 (1H, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,92 (1H, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,906,70 (3H, m, 2’-, 4'- és 6’-H), 5,95 (2H, s, -CH₂-), 5,30 40 (2H, széles s, -NH₂) és 2,98 (6H, s, -NMe₂).

(3-dimetil-amino-benzoesavból nyertük LAH-dal végzett redukcióval).

(8) 3-amino-6-(2-metoxi-benzil-oxi)-piridazin, 45 op.: 166-168’C,

NMR δ_Η (CDCb): 7,8 (1H, dd, J-6,7 és 2,2 Hz, PhH), 7,30 (1H, dd, J-6,6 és 2,2 Hz, PhH), 6,98 (1H, dt, J-6,6 Hz, PhH), 6,92 (1H, d, J-6,6 Hz, PhH), 6,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,78 (1H, Jab-8,8 Hz, 4-H), 5,5 50 (2H, s, -CH₂-), 4,42 (2H, széles s, -NH₂), és 3,87 (3H, s, -OMe).

(9)3-amino-6-[3fi-dimetoxi-(4-metoxi-etoxi-metoxi)-benzil-oxi]-piridazin, op.: 110-114 °C, 55

NMR δ_Η (CDCb): 6,88 (1H, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,78 (1H, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,7 (2H, 5,2’- és 6’-H), 5,35 (2H, s, -CH₂-), 52 (2H, s, -CH₂-), 4,49 (2H, széles s, -NH₂), 4,05 (2H, m, -CH₂-), 3,85 (6H, s, OMe), 3,613,51 (2H, m, -CH₂-) és 3,35 (3H, s, -OMe). 60

Z-CHjCONHCOjR²

Példa száma	Z	R2	Irodalmi hivatkozás
K14	Cl	CHj	a
K15	Br	terc-butil	b
K16	Cl	-CH2CHj	c
K17	Cl	-ch2ch2ch3	c
K18	Cl	-(CH2)3CHj	c
K19	Cl	-izopropil	d
(a) R. J.	Bochis	és munkatársai, J.	Med. Chem.

1978,27,235.

(b) N. J. Leonard és K. A. Cruikshank, J. Org. Chem. 1985,50,2480, (c) M, Pianka és D. J. Pelton, J. Chem. Soc, 1960, 983, (d) G. I. Derkach és V P. Belaya, Zh Obsch. Khim, 1966,30,1942.

K20-732 példa

Az előzőKl és K2példák szerint eljárva, a megfelelő alkoholvegyüietből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő:

HU 204052 Β

K20 példa

3-amino-6-(2,3-dimetoxi-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 2,3-dimetoxi-benzil-alkohol (Aldrich): termék op.: 103-106 ’C, NMR δ_Η (CDC1₃): 7,12-7,05 (2H, m, 5’ és 6Ή), 6,91 (IH, m, 4Ή), 6,85 (IH, Jab-9 Hz, 5H), 6,77 (IH, J_AB-9 Hz, 4H), 5,50 (2H, s, ArCHz-), 4,50 (2H, széles, -NH₂) és 3,89 (6H, s, -OCH₃).

K21 példa

3-amÍno-6-(3,5-dimetoxi-4-etoxi-benztt-oxi)•piridazin

Kiindulási anyag: 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzil-alkohol. Termék: op.: 169-171 ’C, NMR δ_Η (CDCh): 6,89 (IH, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,79 (IH, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,38 (2H, s, ArCH₂-), 4,48 (2H, széles, -NH₂), 4,06 (2H, q, J-7 Hz, -CH₂CH₃), 3,88 (6H, s, -OCH₃) és 1,38 (3H, t, J-7 Hz, -CH₂CH₃).

A 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzÍl-alkoholt a következőképpen állítottuk elő:

a) 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzaldehid g (0,275 mól) sziringa-aldehid, 85,8 g (0,55 mól) etil-jodid, 151,7 g (1,09 mól) kálium-karbonát és 60 ml DMF keverékét 60-70 ’C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd lehűtjük, vákuumban betöményítjük és vízzel elkeverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, amikor is 59 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában (TLC-re tiszta), amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

b) 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzil-alkohol g (0,28 mól) előző lépés szerint nyert termékét feloldunk 600 ml 1:1 arányban kevert metanol-etanollal, majd hozzáadunk kis részletekben 1 óra leforgása alatt 10,8 g (0,285 mól) nátrium-bór-hidridet. A kapott keveréket 24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd lassan 50 ml vizet adunk hozzá, amikor csapadék válik ki. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml vízzel elkeverjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó fehér szilárd anyagot éterből átkristályosítjuk, amikor is fehér tűszerű kristályok formájában 26 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

K22 példa

3-amino-6-(2-terc-butil-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 2-terc-butil-benzU-alkohol

Termék: op.: 147-149 ’C, δ_Η (DMSO): 7,4 (2H, m, ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,9 (IH, Jab-8 Hz, 4H), 6,85 (IH, Jab-8 Hz, 5H), 6,0 (2H, széles, -NH₂), 5,5 (2H, s, -CH₂-), 1,4 (9H, s, Me₃).

Az alkoholt 2-terc-butil-benzoesavból LAH-val végzett redukálással állítottuk elő (M. Crawford és F. H. C. Stewart, J. Chem. Soc. 1952,4444).

K23 példa

3-amino-6-(2-etil-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 2-etil-benzil-alkohol, amelyet 2etil-benzoesavból (M. Crawford és F.H.C. Stewart, J. Chem. Soc. 1952,4444) LAH-val végzett redukálással állítottunk elő.

K24 példa

3-ammo-6-(2,5-dÍmetil-benzil-oxi)-pirÍdazin

Kiindulási anyag: 2,5-dimetil-benzil-alkohol, amelyet 2,5-dimetil-benzoesavból (Aldrich) LAH-val végzett redukálással állítottunk elő. A termék op.-ja: 109— 111 ’C.

K25 példa

3-amino-6-(3,43-trimetil-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 3,4,5-trimetil-benzil-alkohol, amelyet 3,4,5-trímetil-benzoesavból LAH-val végzett redukálással állítottunk elő (G. H. Kosolapoff, J. Am. Chem. Soc. 69,1652,1947).

K26 példa

3-amino-6-(2-fenil-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 2-fenil-benzil-alkohol, amelyet 2fenil-benzoesavból (Aldrich) LAH-val végzett redukálással állítottunk elő.

K27 példa

3-amino-6-(3-dietil-amino-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 3-dietil-amino-benzil-alkohol.

Termék: op.: 115-118 ’C.

δ_Η (DMSO): 7,15 (IH, t, 5Ή), 6,95 (IH, Jab-8 Hz, 4H), 6,85 (IH, Jab-8 Hz, 5Η), 6,75 (1Η, széles, 2Ή), 6,65 (2H, m, 4Ή+6Ή), 5,9 (2H, s, -NH₂), 5,25 (2H, s, -CH₂O-), 3,3 (4Η, quad, 2*-CH₂N<), 1,05 (6H, t, 2«Me).

A kiindulási alkoholt 3-dietil-amino-benzoesavból LAH-val végzett redukálással állítottuk elő. (P. Griess, Chem. Bér., 5,1041,1872).

K28 példa

3-amino-6-(3-metil-amino-benzil-oxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 3-metil-amino-benzil-alkohol, amelyet 3-metil-amino-benzoesavból LAH-val végzett redukcióval állítottunk elő (J. Houben és W. Brassert, Chem. Bér., 43,209,1910).

δ_Η (DMSO): 7,1 (IH, t, 5Ή), 6,95 (IH, Jab-8 Hz, 4H), 6,85 (IH, Jab-8 Hz, 5H), 6,6 (2H, m, 2ArH), 6,45 (IH, d, ArH), 5,95 (2H, s, -NH₂), 5,65 (IH, széles, -NH), 5,2 (2H, s, -CH₂O-), 2,65 (3H, s, MeN-).

K29 példa

3-amino-6‘(3-metoxi-l-naftil-metoxi)-piridazin

Kiindulási anyag: 3-metoxi-l-naftil-metanol.

Termék: op.: 167-170 'C.

δ_Η (DMSO): 7,95 (2H, 2d, 2ArH), 7,40 (3H, m, 3ArH), 7,30 (IH, s, 2Ή), 7,0 (IH, Jab-8 Hz, 4H),

6,90 (IH, J_Ab-8 Hz, 5 Hz), 6,00 (2H, s, -NH₂), 5,75 (2H, s, -CH₂O-), 3,90 (3H, s, -OMe).

A kiindulási alkoholvegyületet 3-metoxi-l-naftoesavból LAH-val végzett redukcióval állítottuk elő (R. Lesser és G. Gad, Chem. Bér., 58B, 2551-9,1925).

HU 204052 Β

K30 példa

3-amina-6-[2-(3,4ő~trimetoxi-fenil)-etoxi]-piridazin

Kiindulási anyag: 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanol. A tennék olajos anyag. 5 & (DMSO): 6,95 (IH, Jab=8 Hz, 4H), 6,90 (IH, Jab=8

Hz, 5H), 6,60 (2H, s, 2ArH), 6,25 (2H, széles, -NHz),

4,45 (2H, ζ -CH₂O-), 3,75 (6H, s, 3MeO- és 5 MeO-),

3,58 (3H, s, 4MeO-), 3# (2H, t, -CH₂-).

A kiindulási alkoholvegyületet 3,4,5-trimetoxi-feniI- 10 ecetsavból LAH-val végzett redukálással állítottuk elő.

K31 példa

3-amino-6-(2-piridil~metoxi)-piridazin.

Kiindulási anyag: 2-piridiI-metanol (Aldrich). Tér- 15 mék: op.: 114-115 ’C.

NMR δ_Η (dfi-DMSO): 8,65 (IH, d, 6’-H), 7,85 (IH, trd-ből, 5’-H), 7,55 (IH, d, 3’-H), 7,45 (IH, m, 4’-H),

7,10 (IH, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,95 (IH, Jab-8,8 Hz,

5-H), 6,05 (2H, s, -NH₂), 5,45 (2H, s, -CH₂-). 20

K32 példa

3-amino-6-(2-ftirfuríl-oxi)-piridazín

Kiindulási anyag: furfuril-alkohol.

Termék: op.: 96-99 'C. 25

NMR δ_Η (dfi-DMSO): 7,70 (IH, d, 5’-H), 6,90 (IH, Jab-8,8 Hz, 4-H), 6,85 (IH, Jab-8,8 Hz, 5-H), 6,60 (IH, d, 4’-H), 6,50 (IH, s, 3’-H), 5,95 (2H, s, -NH₂),

5,30 (2H, s,-CH₂-).

Végtermékek előállítása:

1. példa

Metil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benziToxi)-imidazo[l(2-b]piridazin-2-il}-karbamát

29,1 g (0,1 mól) KI példa szerinti terméket és 15,15 g 35 (0,1 mól) metil-N-0dőr-acetil)-karbonátot 100 ’C hőmérsékleten 3 órán átmelegítűnkkeverés közben 100 ml 1,3dimetxl-2-iniidazolidmon (DMEU) jelenlétében. Areakciókeveréket ezután lehűtjük, jeges nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, szűrjük, akiváló szilárd anyagot 40 vízzel mossuk, majd 5%-os metanol-klorofonn-elegyben feloldjuk és floroszilon átengedjük. Az eluátumot ezután bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot dimetil-formamidből átkristályosítjuk, amikor is 14 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por fonnájában. Op.: 217- 45 220’C.

NMR δ_Η (dá-DMSO): 10,36 (IH, széles s,iNH),

7,87 (IH, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,85 (IH, s, 3-H), 6,87 (IH, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2H, s, PhH), 5,25 (2H, s, -CH₂-), 3,79,3,70 és 3,56 (2H, s, -OMe). 50 ,

2. példa

Etil-N-{6-(2ő-dimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát I

2,61 g (10 mmól), K2 példa szerinti terméket, 1,04 g (10 mmól) 2,6-lutidint és 1,66 g (10 mmól) etil-N-(klóracetil)-karbamátot 100 ’C hőmérsékleten 3 órán át 10 ml DMEU-ban nitrogénatmoszférában melegítünk, majd a reakciókeveiéket lehűtjük, szűijűk, a szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk és floroszilon keresztül 5%-os metanol-kloroform-eleggyel eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot dimetil-formamidból és vízből átkristályosítjuk, amikor is 1,26 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 210-211 ’C.

NMR δ_Η (de-DMSO): 10,24 (IH, széles s.^NH),

7.85 (2H, m, 3-H és 8-H), 7,10-6,86 (4H, m, 7-H és

PhH), 5,27 (2H, s, -CHjAr), 4,17 (2H, q, J-6,6 Hz,

-CH₂CH₃), 3,78 és 3,73 (6H, s, -OMe) és 1,27 (3H, t,

J-6,6 Hz,-CH₂CH₃).

I

3. példa

Metil-N-{6-(2,5-dimetoxi-beitzil-oxi)-imidazo[l (2-b]piridazin-2- il}-karbamát 12 g (0,046 mól), K2 példa szerinti terméket, 4,92 g í (0,046 mól) 2,6-lutidint és 6,97 g (0,046 mól) metil-N(klőr-acetil)-karbamátot 46 ml vízmentes DMEU-ban 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át nitrogénatmoszférában melegítünk, majd a keverékhez jeges vizet adunk, feszüljük és a visszamaradó szilárd anyagot dimetil-formamidből és vízből átkristályosítjuk. Ily módon 2,46 g cím szerinti vegyületet nyerünk világosbarna poranyag formájában, op.: 228-230 ’C.

NMR δκ (de-DMSO): 10,30 (IH, széles s,>NH),

7,88 (IH, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,85 (IH, s, 3-H), 7,126.85 (4H, m, ArH), 5,32 (2H, s, -CH₂-) és 3,79,3,72 és 3,69 (9H,s,-OMe).

4-22.példa

Az előző 1-3. példák szerint eljárva, a megfelelő klór-acetil-karbamátok és 3-amino-6-szubsztituáIt piridazinok reagáltatásával a következő vegyületeket állítottuk még elő:

(4)n-propil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benziToxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 174-175 ’C,

NMR δ_Η (ds-DMSO): 10,25 (IH, széles s.^NH),

7,87 (IH, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,85 (IH, s, 3-H), 6,87 (IH, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2H, s, PhH), 5,26 (2H, s, -CH₂Ar), 4,07 (2H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₃), 3,80 (6H, s, -OMe), 3,68 (3H, s,-OMe), 1,55 (2H, dt, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₃) és 0,94 (3H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₃).

(5} n-butil-N-{Ő-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)•imidazo[12-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 185-187 °C,

NMR δ_Η (dfi-DMSO): 10,23 (IH, széles s, >NH),

7,85 (IH, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,8 (IH, s, 3-H), 6,86 (IH, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,65 (2H, s, PhH), 5,27 (2H, s, -ΟΗςΑγ), 4,12 (2H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 3,80 (6H, s, -OMe), 3,67 (3H, s, -OMe), 1,61 (2H, m, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,38 (2H, m, -CH₂CH₂CH₂CH₃) és 0,92 (3H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₂CH₃).

(6)n-propil-N-{6-(2ő-dimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[13-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 199-200 ’C,

NMR δ_Η (dfi-DMSO): 9,93 (IH, széles s,>NH),

7,87 (2H,m, 3-H és 8-H), 7,17-6,89 (4H,m,7-H

HU 204 052 Β és PhH), 5,42 (2H, s, -CH₂Ar), 4,17 (2H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₃), 3,85 és 3,80 (6H, s, -OMe), 1,73 (2H, dt, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₃), és 1,04 (3H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₂CH₃).

(7) etil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 204-206 °C,

NMR δ_Η (ds-DMSO): 10,25 (1H, széles s,>NH),

7,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 6,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,64 (2H, s, PhH), 5,27 (2H, s, -CH₂Ar), 4,15 (2H, q, J-6 Hz, -CH₂CH₃), 3,28 (6H, s, -OMe), 3,16 (3H, s, -OMe) és 1,25 (3H, t, J-6 Hz, -CH₂CH₃).

(8) 2-(metoxi-etil)-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-betizil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazm-2-il}-karbamát, op.: 183-185 ’C,

NMR δ_Η (dö-DMSO): 10,36 (1H, széles s, >NH),

7,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 6,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,84 (2H, s, PhH), 5,26 (2H, s, -CH₂Ar), 4,25 (2H, m, -COCH₂-), 3,79 (6H, s, -OMe), 3,18 (3H, s, -OMe) 3,08 (2H, m, -CH₂OMe), és 3,32 (3H, s, -CH₂OMe).

(9) metil-N-{6-(1 -naftil-metil-oxi)-imidazo[12-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 243-246’C, δ_Η (dö-DMSO): 10,05 (1H, széles s, >NH), 8,257,55 (9H, m, naft H és 3-H és 8-H), 6,92 (1H, J_AB- 8,8 Hz, 7-H), 5,92 (2H, s, -CH₂), 3,80 (3H, s, -OMe).

(10) metil-N-{6-(2-metoxi-benzil-oxi')-imidazo[12-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 241-243 ’C, δ_Η (dö-DMSO): 10,1 (1H, széles s,>NH), 7,92 (1H, s, 3-H), 7,65 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,45 (1H, d, J-7 Hz, PhH), 7,35 (1H, dd, J-7 Hz, PhH), 6,95 (2H, m, PhH), 6,72 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 5,36 (2H, s, -CH₂-), 3,89 (3H, s, -OMe), és 3,77 (3H, s, -OMe).

(11) meti.l-N-{6-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[12-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 236-238’C, δ_Η (dö-DMSO): 10,30 (1H, széles s, > NH), 7,88 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,82 (1H, s, 3-H), 6,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,66 (2H, d, J-0,8 Hz, 2’-H és 6’-H), 6,46 (1H, t, J-0,9 Hz, 4’-H), 5,36 (2H, s, -CH₂-), 3,78 (6H, s, -OMe), és 3,70 (3H, s, -OMe).

(12) metil-N-{6-(3-metil-benzil-oxi)-imidazo[12-b]piridazin-2-il}-karbatnát, op.: 205-208’C,

NMR δ_Η (dö-DMSO): 9,95 (1H, széles s, > NH),

7,85 (1H, s, 3-H), 7,80, (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,30 (3H, m, 2’-H, 4’-H és 6’-H), 7,15 (1H, m, 5’-H), 6,82 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 5,80 (2H, s, -CH₂-), 3,72 (3H, s, -OMe) és 2,34 (3H,s,-Me).

(13) t-butil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)· -imidazofl ,2-bJpiridazin-2-il}-karbamát, op.: 191-192,5 ’C,

NMR δ_Η (dö-DMSO): 9,95 (1H, széles s, NH),

7,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,79 (1H, széles s, 3-H),

6.87 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,86 (2H, s, PhH), 5,25 (2H, s, -CH₂-), 3,79 (6H, s, -OMe), 3,68 (3H, s, -OMe) és 1,50 (9H, s, t-Bu).

(14) metil-N-{6‘(3,4,5-trimetoxi-benzil-tio)·

-imidazo[l,2-b]piridazin-2-ii}-karbamát, op.: 221-223 ’C,

NMR δ_Η (dö-DMSO): 10,51 (1H, széles s.^NH),

8,11 (1H, s, 3-H), 7,87 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,17 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,88 (2H, s, PhH), 4,49 (2H, s,

-CH₂-), 3,83 (6H, s, -OMe), és 3,70 (3H, s, -OMe).

(15) metil-N-{6-(3-dimetil-amino-benzil-oxi)·

-imidazo[12-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 200-203 ’C,

NMR 8h (dö-DMSO): 10,05 (1H, széles s,>NH),

7.93 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,30 (1Η, t, 5’-H), 6,95-6,80 (4Η, m, 2’-H, 4’-H és 7-H), 5,40 (2H, s, -CH₂-), 3,78 (3H, s, -MeO), és 2,98 (6H, s, -NMe₂).

(16) metil-N-{6-(3-metoxi-benzil-oxi)-imidazof1 f-b]piridazin-2- il}-karbamát, op.: 184-189 ’C,

NMR δ_Η (dö-DMSO): 10,55 (1H, széles s,DNH), 8,02 (1H, széles s, 3-H), 7,75 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,32 (1H, dd, J-7,5 Hz, 5’-H), 7,07 (2H, m, ArH),

6.88 (1H, dd, J-7,5 Hz és 2 Hz, ArH), 6,70 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 5,34 (2H, s, -CH₂-), 3,88 és 3,83 (6H, s, -OMe).

(17) etil-N-( 6-benzil‘Oxi-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-karbamát, op.>211 ’C (bomlik),

NMR δ_Η (dö-DMSO): 10,25 (1H, széles s,>NH),

7,87 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,72 (1H, s, 3-H), 7,577,37 (5H, m, Ph), 5,35 (2H, s, -CH₂Ar), 4,15 (2H, q, J-6 Hz, -CH₂CH₃) és 1,27 (3H, t, J-6 Hz, CH₂CH₃).

(18) metil-N-{6-(n-butil-tio)-imidazo[lf-b]piridazin-2-il}- karbamát, op.: 170-171 ’C,

NMR δ_Η (dö-DMSO): 10,40 (1H, széles s,>NH),

7.94 (1H, s, 3H), 7,76 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,06 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 3,72 (3H, s, -OMe), 3,18 (2H, t, J-6 Hz, J-6 Hz, -CH₂S-), 1,68 (2H, m, -CH₂CH₂S-) 1,44 (2H, m,-CH₂CH₂CH₂S-) és 0,93 (3H, t, J-6 Hz, CH₃CH₂CH₂CH₂S-).

(19) metil-N-(6-benzil-tio-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il)-karbamát, op.: 223-225 ’C (bomlik),

NMR 8h (dö-DMSO): 10,42 (1H, széles s,>NH), 7,99 (1H, s, 3-H), 7,77 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,527,20 (5H, m, Ph), 7,07 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 4,45 (2H, s, -CH₂-) és 3,68 (3H, s, -OMe).

HU 204052 Β (2.0)metil-N-{6-{3,5-dimetoxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-benzil-oxi]-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 149-150 ‘C,

NMR δ_Η (CDC1₃): 9,58 (1H, széles s, NH), 8,02 (1H, széles s, 3-H), 7,75 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 6,75 (1H,

Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,70 (2H, s, 2’-H és 6’-H), 5,29 (2H, s,

-CH₂-), 5,18 (2H, s, -CH₂-), 4,08-3^1 (2H, m, -CH₂-),

3.85 (9H, s, -OMe), 3,6-3,45 (2H, m, -C&-) és 3,35 (3H, s, -OMe).

(21) metil-N-{6-(3-klór-benzil-oxi)-imidazo[l(2-b]piridazin-2-il}-karbamát, op.: 268-270 °C,

NMR δΗ (de-DMSO): 10,32 (1H, széles s,>NH),

7,87 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 7,61 (1H, s, 2’-H), 7,53-7,41 (3H, m, PhH), 6,91 (1H,

Jab-8,8 Hz, 7-H), 5,38 (2Η, s, -CH₂-), és 3,68 (3H, s,

-OMe).

(22) metil-N-{6-(2-tienil-metoxi)· -imidazo[l,2-b]piridaziti-2-il}-karbamát, op.: 207-209 °C,

NMR δ_Η (ds-DMSO): 10,38 (1H, széles s,>NH),

7.85 (1H, s, 3-H), 7,82 (1Η, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,58 (1H, d, 5’-H), 7,30 (1H, d, 3’-H), 7,05 (1H, t, 4’-H),

6,82 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 5,56 (2H, s, -CH₂-) és 3,66 (3H, s, -OMe).

23. példa (255-ftifluor-etil)-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzll-oxi)-imidazo[l(2-b]piridazin-2-il}-karbamát

a)Etil-6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[15-b]piridazin-2-karboxilát 1Π g (0,6 mól) etil-bróm-piruvátot 174,6 g (0,6 mól) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoxi)-benzil-oxi-piridazin, 62,4 g (0,6 mól) 2,6-lutidin és 600 ml vízmentes DMF keverékéhez adagolunk nítrogénatmoszférában keverés közben, majd a kapott keveréket 100 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, vákuumban betöményítjük, vizet adunk hozzá, szűrjük és akapott barna szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot DMF-ből átkristályosítjuk, amikor is 88 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos anyag formájában, op.: 159-163 ’C.

NMR δ_Η (CDClj): 8,31 (1H, s, 3H), 7,84 (1H, Jab-8,8 Hz, 8H), 6,82 (1H, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,30 (2H, s, -CH₂Ar), 4,45 (2H, q, J-7 Hz, -OCH₂CH₃), 3,88 (6H, s, -OCH₃), 3,86 (3H, s, -OCH₃) és 1,44 (3H, t, J-7 Hz, -CH₃).

b) 6-(3,45-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l(2-b]piridazin-2-karbonsav

1,94 g (5 mmól) előző a) lépés szerinti terméket visszafolyatás mellett 1 ml (10 mólos, 10 mmól) nátrium-hidroxid-oldattal, 9 ml vízzel és 5 ml metanollal 20 percen át keverünk, majd lehűtjük, hígított sósavval megsavanyítjuk, szűrjük és a kapott szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban megszárítjuk. Ily módon 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 224226 ’C (bomlik),

NMR δ_Η (ds-DMSO): 8,56 (1H, s, 3H), 8,07 (1H,

Jab-8,8 Hz, 8H), 7,05 (1H, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,88 (2H, s, ArH), 5,29 (2H, s, -CH₂Ar), 3,82 (6H, s, -OCH₃), 3,68 (3H, s, -OCH₃), és 3,32 (1H, széles s, -CO₂H).

c) 6-(3,45-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[15-b]piridazin-2‘karbonsav-azid 0,13 ml (1,5 mmól) oxalil-kloridot elkeverünk 0,36 g (1 mmól) előző b) lépés szerinti termékkel, 0,079 g (1 mmól) piridinnel és 5 ml vízmentes benzollal nitrogénatmoszférában, majd a kapott keveréket visszafolyatás mellett 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, vákuumban betöményítjük, amikor is szürke, szilání anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot 10 ml dioxánnal, 10 ml vízzel és feleslegben alkalmazott nátrium-azíddal elkeverjük és a keverést 1 éjszakán át szobahőmérsékleten még folytatjuk. Areakciókeveréket ezután szűrjük, a szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk, amikor is 0,29 g cím szerinti anyagot nyerünk por formájában. Op.: 139 ‘C (bomlik).

NMR δ_Η (CDCI₃): 8,35 (1H, s, 3H), 7,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 8H), 6,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,31 (2H, s, -CHzAr), 3,90 (6H, s, -OCH₃) és

3.88 (3H, s, -OCH₃).

d) (2,2,2-trifluor-etil)-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[15-b]plridazin-2-il}-karbamát

2,3 g (6mmól), előzőc) lépés szerinti terméket,kb. 3 ml 2,2,2-trifIuor-etanolt és 60 ml toluolt nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett addig keverjük, amíg a reakció TLC-velkimutathatóan végbemegy (kb. 2 óra).

A fenti reakciókeveréket 1 éjszakán át hűtjük, majd leszűrjük, a kapott szilárd anyagot éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 205-210 ’C (bomlik).

NMR δ_Η (dí-DMSO): 10,81 (1H, széles s, >NH),

7.88 (1H, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, -CH₂Ar), 4,83 (2H, q, J-9 Hz, -CH₂CF₃), 3,76 (6H, s, -OCH₃), 3,65 (3H, s, -OCH₃).

24. példa (2-Hidroxi-etil)-N-{6-(3,45-trimetoxi-berizil-oxi)imidazo[15-b]piridazin-2-il}-karbamát

A 23/d példa szerint járunk el, kivéve, hogy a kapott nyersterméket szilrcium-dioxidon kromatografáljuk, 5%-os metanol-kloroform-eleggyel eluáljuk, majd DMF-víz-elegyből átkristályosítjuk, amikor is porszerű anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 193-195 ’C.

NMR δκ (dö-DMSO): 10,35 (1H, széles s, Ξ NH),

7,85 (1H, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,83 (1H, s, 3H), 6,86 (1H, Jab-8,8 Hz, 3H), 6,84 (2H, s, ArH), 555 (2H, s, -CHzAr),

4,82 (1H, t, J-4Hz,-OH), 4,15 (2H,m), 3,80 (6H,s, -OCH₃), és 3,66 (5H, m, -OCH₂- és -OCH₃).

25. példa (2-morfolino-etil)-N-{6-(3,45-trimetoxi-benzU-oxi-imidazo[15-b]piridazin-2-il}-karbamát

A 23/d példa szerint járunk el, kivéve, hogy a nyersterméket szilrcium-dioxidon kromatografáljuk,

HU 204052 Β

5%-os metanol-kloroform-eleggyel eluáljuk, majd kis mennyiségű etanollal fűzzük, amikor is a cím szerinti vegyületet poranyag formájában nyerjük, op.: 161— 162 ’C.

NMR δ_Η (d₆-DMSO): 10,30 (IH, széles s,>NH),

7,88 (IH, s, 3H), 7,85 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 6,87 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,26 (2H, s, -CH₂Ar), 4,22 (2H, t, J-5 Hz, -CO-OCH₂), 3,80 (6H, s, -OCH₃), 3,68 (3H, s,-OCH₃), 3,58 (4H,m, -CH₂OCH₂-), 2,59 (2H, t, J-5 Hz, -CO-OCH₂CH₂N-) és 2,45 (4H, m,-CH2NCH2-).

26. példa metil-N-metil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

1,26 g (60%, 31,5 mmól) nátrium-hidridet kis adagokban keverés közben 100 ml DMEU-ben szuszpendált 9,51 g (24,5 mmól) metil-N-[6-(3,4,5-trimetoxi-benziloxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamáthoz adagolunk nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten. A kapott keverékhez ezután 4,9 g (2,15 ml, 35 mmól) jód-metánt adagolunk, a keverést 1 órán át folytatjuk, majd 1 mólekvivalens nátrium-hidridet és jód-metánt adagolunk. 2 óra elteltével a keveréket 100 ml vízbe öntjük, szűrjük, a fehér szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 2%-os metanol-kloroform), a kapott terméket DMF-ből átkristályosítjuk, amikor is 8,29 g fehér poranyagot nyerünk, op.: 177-178 ’C.

NMR δ_Η (dá-DMSO): 8,04 (IH, s, 3H), 7,96 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 6,92 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, -CH₂-), 3,79 (9H, s -OCH₃), 3,68 (3H, s, -CO-OCH₃) és 3,42 (3H, s, ^NCH₃).

27. példa metil-N-etil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)·

-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

A 26. példában leírtak szerint járunk el, amikor is fehér szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 153-155 ’C.

NMR Öh (dá-DMSO): 8,04 (IH, s, 3H), 7,96 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 6,92 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, ArCH₂-), 3,90 (2H, q, -CH₂CH₃), 3,78 (9H, s, ArOCH₃), 3,66 (3H, s, 5NCH₂-CH₃) és 1,19 (3H, t,-CH₃).

28. példa (2,3-dihidroxi-propÍl)-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil•oxi)-imidazo[l/2-b]piridazin-2-il}-karbamát

A 23/c példa szerinti terméket 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanollal reagáltatjuk a 23/d példában leírtak szerint, kivéve, hogy a reakció befejeződése után a nyers keveréket vákuumban betöményítjüírés 60-70 ’C hőmérsékleten 05 órán át melegítjük hígított sósav és etanol jelenlétében. A reakciókeveréket ezután nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, vákuumban betöményítjük, kromatografáljuk (szilikagél, 7%-os metanol-kloroform), amikor is fehér szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 175-176 ’C.

NMR δ_Η (dá-DMSO): 10,28 (IH, széles > NH), 7,88 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,86 (IH, s, 3H), 6,87 (IH,

Jab-8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,28 (2H, s, A1CH2-), 4,90 (IH, d, J-4 Hz, 2’-OH), 4,65 (IH, t, J-4 Hz, l’-OH), 4,20-4,0 (2H, m, -CO-OCH₂), 3,80 (6H, s, -OCH₃), 3,80-3,70 (IH, m, HO-CH), 3,69 (3H, s, -OCH₃), és 3,40 (2H, t, J-4 Hz, HOCH₂-).

29. példa (2-dimetil-ammo-etil)-N-{6-(3,4E-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]pirldazin-2-il}-karbamát

A 23/c példa szerint nyert terméket 2-dimetil-aminoetanollal reagáltatjuk a 23/d példában leírtak szerint, kivéve, hogy a nyersterméket kromatografáljuk (szilikagél, 5%-os metanol-kloroform), a kapott szilárd anyagot etanollal mossuk és szárítjuk, amikor is fehér por formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 185-186 ’C.

NMR 8h (dá-DMSO): 10,32 (IH, széles NH), 7,88 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,85 (IH, s, 3H), 6,89 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,77 (2H, s, ArCH₂-), 4,60 (2H, t, J-4 Hz, -CO-OCH₂-), 3,80 (6H, s, -OCH3), 3,69 (3H, s, -OCH₃), 2,50 (2H, t, -CH₂N0 és 2,21 (6H, s,-NMe₂).

30. példa fenil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

A 23/c példa szerint nyert terméket a 23/d példában leírtak szerint fenollal reagáltatjuk, kivéve, hogy a nyersterméket kromatografáljuk (szilikagél, 5%-os metanol-kloroform), a kapott szilárd anyagot acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk, amikor is fehér por formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 210-213 ’C. '

NMR δ_Η (CDCb): 10,12 (IH, széles >NH), 8,05 (IH, s, 3H), 7,80 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,55-7,15 (5H, m, Ph), 6,69 (2H, s, ArH), 6,67 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 5,28 (2H, s, ArCH₂-), és 3,90 (9H, s, -OCH₃).

31. példa

a) 3-amino-6-(2-bróm-3,4,5'trimetoxi-benzil-oxi)·

-piridazin

2,91 g (10 mmól) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-piridazint (KI példa szerinti termék) cseppenként elkeverünk 1,59 g (10 mmól) 2 ml ecetsavban oldott brómmal kb 5 perc alatt. Ezután 0,5 óra múlva a keveréket szűrjük, a kapott krémszerű anyagot vízben szuszpendáljuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk és az extraktumokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott krémszerű anyagot toluolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 2,76 g, op.: 160-161 ’C.

NMR δ« (CDC1₃): 6,93 (IH, s, ArH), 6,91 (IH, Jab-8,8 Hz, 5H), 6,80 (IH, Jab-8,8 Hz, 4H), 5,49 (2H, s, -CH₂-), 4,95 (2H, széles, -NH₂), 3,91 (3H, s, -OCH₃),

3,90 (3H, s, -OCH₃) és 3,89 (3H, s, -OCH₃).

b) metil-N-{6-(2-bróm-3_l4,5~trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l/2-b]piridazm-2-il}-karbamát

Az 1-3. példák szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér por formájában, op.: 218-219 ’C.

HU 204052 Β

NMR 5h (CDCb): 9,45 (IH, széles >NH), 8,03 (IH, széles, 3H), 7,75 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 6,94 (IH, s, ArH), 6,75 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 5,40 (2H, s, A1CH2-) és 3,96-3,86 (12H, m, -OCH₃).

32-45. példák ___

Az 1-3. példák szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

32. példa metil-N-{6-(2,3-dimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l^-b]piridazin-2-il}-karbamát Op.: 210-211 ’C.

NMR δ_Η (de-DMSO): 10,35 (IH, széles^NH), 7,86 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,84 (IH, s, 3H), 7,10 (3H, s,

PhH), 6,88 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 5,35 (2H, s, -CH₂-), és 3,86-3,80 és 3,72 (9H, s, -OCH₃).

33. példa metil-N-{6-(3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzil-oxi)-imidazo[l ,2-b]piridazm-2-il}-karbamát Op.: 190-193 ’C.

NMR Ör (dá-DMSO): 10,33 (IH, széles, >NH),

7,88 (IH, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,85 (IH, s, 3H), 6,88 (IH, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,77 (2H, s,

ArCH₂-), 3,90 (2H, q, J-7 Hz, -CH2CH3), 3,80 (6H, s,

ArOCH₃) 3,69 (3H, s, -CO-OCH3) és 1,24 (3H, t,

J-7 Hz, -CH2CH3).

34. példa metil-N-{6-{2-(t-butil)-benzil-oxi]-imidazo[l,2-b]piridazin-2- l}-karbamát

Op.: 220-223 'C.

S_H (DMSO): 9,95 (IH, széles, >NH), 7,85 (IH, s, 3H), 7,8 (IH, Jab-8 Hz, 8H), 7,5 (2H, m, ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,8 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,5 (2H, s, -CH2-), 3,7 (3H, s, -OMe), 1,4 (9H, s, -CMe₃).

35. példa metil-N-{6-(2-etil-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazm-2-il}-karbamát

Op.: 190-191 ’C ör (DMSO): 9,95 (IH, széles,>NH), 7,85 (IH, s, 3H), 7,8 (IH, Jab-8 Hz, 8H), 7,45 (IH, d, ArH), 7,3 (3H, m, ArH), 6,8 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,4 (2H, s, -O-CH2-), 3,7 (3H, s, -OMe), 2,7 (2H, quad, -CH₂-), U(3H,t,Me).

(K23 példa szerinti termékből)

36. példa í n-propil-N-{6-(2J-dimetil-benzil-oxi)-imidazof1 /2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 196-197 ’C.

δ_Η (DMSO): 9,85 (IH, széles, >NH), 7,85 (IH, s, 3H), 7,80 (IH, Jab-8 Hz, 8H), 7,25 (IH, s, 6Ή), 7,1 ( (2H, 2d, 3Ή és 4Ή), 6,8 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,35 (2H, s, -O-CH₂-), 4,1 (2H, t, -OCH₂-), 2,3 (6H, 2s, 2-ArMe), 1,7 (2H,quad, -CH₂-), 0,95 (3H, t, Me).

37. példa metil-N-{6-(3,4,5-trÍmetil-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazm-2-il}-karbamát Op.: 227-229 ’C.

δ_Η (DMSO): 9,90 (IH, széles, -NH), 7,85 (IH, s,

3H), 7,75 (IH, Jab-8 Hz, 8H), 7,15 (2H, s, ArH), 6,80 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,25 (2H, s, -OCH₂-), 3,7 (3H, s,

-OMe), 2,28 (6H, s, 2-ArMe), 2,15 (3H, s, ArMe).

(K25 példa szerinti termékből)

38. példa metil-N-{6-(2-fenil-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát Op.: 203-204’C.

δ_Η (DMSO): 9,92 (IH, széles, >NH), 7,75 (IH,

Jab-8 Hz, 8H), 7,70 (IH, s, 3H), 7,4 (9H, m, 9ArH),

6,75 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,3 (2H, s, -OCH₂-), 3,7 (3H, s, -OCH3).

(K26 példa szerinti termékből)

39. példa metil-N-{6-(3-dietil-amino-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát·

-hidroklorid

Op.: 220-225’C.

Öh (DMSO): 10,35 (IH, széles, >NH), 7,9 (IH,

Jab-8 Hz, 8H), 7,8 (IH, s, 3H), 7,6 (4H, m, 4-ArH), 6,9 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,4 (2H, s, -CH₂O-), 3,7 (3H, s,

-OMe), 3,5 (4H, széles 2--CH₂N<), 1,05 (6H, ζ 2-Me).

(K27 példa szerinti termékből)

40. példa metil-N-{6-(3-metil-amino-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát5 -hidroklorid

Op.: 213-215’C (bomlik).

δ_Η (DMSO): 10,4 (IH, széles, > NH), 7,9 (IH,

Jab-8 Hz, 8H), 7,85 (IH, s, 3H), 7,3 (4H, m, 4ArH), 6,9 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 5,4 (2H, s, -CH₂O-), 3,7 (3H, s, ) -OMe), 2,85 (3H,s,MeNQ.

(K28 példa szerinti termékből)

41. példa etil-N-{6-(3-dimetil-amino-benzil-oxi)) -Ímidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 204-208 ’C.

δ_Η (DMSO): 9,95 (IH, széles, >NH), 7,85 (IH, s, 3H), 7,80 (IH, Jab-8 Hz, 8H), 7,2 (IH, t, 5Ή), 6,85 (IH, Jab-8 Hz, 7H), 6,75 (3H, m, 3ArH), 5,3 (2H, s,

I -CH2O-), 4,2 (2H, quad, -OCH₂-), 2,9 (6H, s, Me₂N-),

1,25 (3H, t, Me).

(K7 példa szerinti-termékből)

42. példa elil-N-{6-(l-naftÍl-metoxi)-imidazo[l/2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 240-245 ’C.

δ_Η (DMSO): 10,0 (IH, széles, > NH), 8,2 (IH, m, ArH), 8,05 (2H, m, 2ArH), 7,95 (IH, s, 3H), 7,90 (IH, Jab-8 Hz, 8H), 7,85 (IH, d, 2Ή), 7,65 (3H, m, 3ArH),

HU 204052 Β

6,90 (1H, Jab-8 Hz, 7H), 5,95 (2H, s, -CH₂O-), 4,25 (2H, quad, -OCH₂-) és 1,35 (3H, t, Me).

(K3 példa szerinti termékből)

43. példa n-propil-N-{6-(1 -naftil-metoxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát Op.: 208-210 °C.

δ_Η (DMSO): 10,25 (1H, széles, >NH), 8,15 (1H, m,

ArH), 8,00 (2H, m, 2ArH), 7,90 (ÍH, s, 3H), 7,85 (1H,

Jab-8 Hz, 8H), 7,75 (1H, d, 2Ή), 7,60 (3H, m, 3ArH),

6,85 (1H, Jab-8 Hz, 7H), 5,8 (2H, s, -OCH₂-), 4,1 (2H, t, -OCH₂-), 1,65 (2H, m, -CH₂-), 0,9 (3H, t, Me).

(K3 példa szerinti termékből)

44. példa metil-N-{6-(3-metoxi-l-naftil-metoxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát δ_Η (DMSO): 10,0 (1H, széles, >NH), 8,1 (1H, d,

ArH), 7,9 (2H, m, ArH+3H), 7,85 (1H, Jab-8 Hz, 8H),

6,85 (1H, Jab-8 Hz, 7H), 5,8 (2H, s, -CH₂O-), 3,90 (3H, s, -OMe), 3,7 (3H, s, -OMe).

(K29 példa szerinti termékből)

45. példa metil-N-{6-{2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etoxi]-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 203-206 ’C.

δ_Η (DMSO): 9,95 (1H, széles, >NH), 7,80 (1H, s, 3H), 7,75 (1H, Jab-8 Hz, 8H), 6,8 (1H, Jab-8 Hz, 7H), 6,65 (2H, s, 2ArH), 4,5 (2H, t, -CH₂O-), 3,8 (6H, s, 3MeO-, 5MeO-), 3,7 (3H, s, -OMe), 3,65 (3H, s, 4MeO-), 3,0 (2H, t, -CH₂-).

(K30 példa szerinti termékből)

46. példa metil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-bmdazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

a) 4-oxo-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-hex-5-énsav g (0,43 mól) levulinsavat feloldunk 200 ml vízben és hozzáadagoljuk 85 g (0,43 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidből, 150 ml etanolból és 700 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldatból álló keverékhez. A kapott reakciókeveréket erőteljes keverés közben addig melegítjük, amíg az aldehid feloldódik, majd ezután kb. 2 kg jégre öntjük. A keveréket ezután pH-3-4 értékig megsavanyítjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Akikristályosodó anyagot ezután leszűrjük, vákuumban megszárítjuk, etanolból átkristályosítjuk, amikor is halványsárga kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 30,08 g, op.: 187-189 ’C.

,NMR δ_Η (dí-DMSO): 757 (1H, d, Jaibi-18,0 Hz, -CH), 7,08 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 6,91 (1H, d, Jab-18,0 Hz, -CH), 3,83 (6H, s, 3’MeO- és 5’MeO-), 3,70 (1H, s, 4’MeO-), 3,33 (1H, széles m, unres, -CO₂H), 2,92 (2H, t, Ja2B2-7,0 Hz, -CH₂-) és 2,50 (2H, t, Ja2_B2-7,0 Hz, -CH_r).

b) 4,5-dihidro-6-(3,4,5-trimeloxi-alfa-sztiril)-piridazin-3(2H)- on g (0,068 mól) 4-oxo-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)hex-5-énsavat 240 ml jégecetben oldunk, majd hozzáadunk 3,4 g (0,068 mól) hidrazin-hidrátot és a keveréket visszafolyatás mellett 2,5 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, kb. 2 liter vízbe öntjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vákuumban megszárítjuk. Ily módon 13,58 g terméket nyerünk, amelynek 3,5 g-ját metanolból átkristályosítva világossárga kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 3,18 g, op.: 173-175 ’C.

NMR δκ (CDCb): 8,91 (1H, széles, NH), 6,82 (2H, s, -CH, -CH), 6,70 (2H, s, -CH, -CH), 3,89 (6H, s, 3’MeO- és 5’MeO-), 3,87 (3H, s, 4’MeO), 2,82 (2H, t, Jab-9,0 Hz) és 2,56 (2H, t, Jab-9,0 Hz).

c) 4,5-dilúdro-6-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-piridazin-3(2H)-on g (0,017 mól) 4,5-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxi-alfasztiril)-piridazln-3(2H)-ont hidrogénezünk (85°, 10 'atm, H₂) 150 ml jégecet és 0,25 g 10%-os palládiumszén-katalizátor jelenlétében addig, amíg a szükséges hidrogénfelvétel végbemegy. A reakciókeveréket ezután Hyflo-n átszűrjük, a szűrletet vákuumban 35 ’C hőmérsékleten bepároljuk, a jégecet nyomait toluolos azeotrópos desztillációval eltávolítjuk, és a kapott barna színű szilárd anyagot (4,9 g) kromatografáljuk (szilikagél, 1%-os metanol-diklór-metán-elegy). A megfelelő frakcióból az oldószert eltávolítva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában, mennyisége 3,04 g, op.: 116-117 ’C.

NMR δ_Η (CDCb): 8,46 (1H, s, széles, NH), 6,43 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 3,83 (6H, s, 3’MeO- és 5’MeO-), 3,81 (3H, s, 4’MeO-), 2,84 (2H, t, Jab-7 Hz, -CH₂-), 2,61 (2H, t, Jab-7 Hz) és 1,95 (4H, m, part. res, -CH₂CH₂-).

d) 6-(3,4,5-trimetoxi-fenelil)-piridazin-3(2H)-on

1,72 g (5,93 mmól) 4,5-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenetil)-piridazin-3-(2H)-ont és 0,98 g (8,83 mmól) szelénium-dioxidot 80 ml etanolban 4,5 órán át visszafolyatás közben melegítünk. Ezután még hozzáadunk 0,5 g (4,51 mmól) szelén-dioxidot, a keveréket további 5 napon át visszafolyatás mellett melegítjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, amikor is 2,21 g barna színű ragadós anyagot nyerünk. Ezt az anyagot szilikagélen flash-kromatografáljuk (1-2% metanol/diklór-metán), majd a megfelelő frakciókat egyesítve nyerjük a cím szerinti vegyületet homokszínű kristályos anyag formájában, mennyisége 1,43 g, op.: 122-124’C.

NMR δ_Η (CDCb): 11,64 (1H, széles, > NH), 7,08 (1H, d, Jab-6 Hz, HetCH), 6,89 (1H, d, Jab-6 Hz, HetCH), 6,48 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 3,83 (9H, 2s, 3’MeOés 5’MeO-, 4’MeO-) és 2,82 (4H, s, -CH₂-CH₂-).

e) 3-kldr-6-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-piridazin

2,8 g (9,65 mmól) 6-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-piridazin-3(2H)-ont és 70 ml foszfor-oxi-kloridot 100 ’C hőmérsékleten 1 órán át melegítünk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, óvatosan hidrolizáljuk oly módon, hogy fokozatosan 3 óra leforgása alatt vizet adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet a 30 ’C-ot ne lépje túl.

HU 204052 Β

A reakciókeveréket ezután meglúgosítjuk (pH-12)

700 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával, majd egy éjszakán át 4 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot ezután leszívatjuk, vízzel jól átmossuk a szervetlen sók eltávolítására, majd az összetómóródött szilárd anyagot diklór-metánban feloldjuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyag 2,84 g világosbarna szilárd anyag, amelyet szilikagélen flash-kromatografálunk (10%-os etil-acetát/diklór-metán), majd a megfelelő frakciókat egyesítve nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában, mennyisége 2,16 g, op.: 105-106 ’C.

NMR δ_Η (CDCb): 7,38 (IH, d, Jab-9 Hz, HetCH),

7,16 (IH, d, Jab-9 Hz, HetCH), 6,37 (2H, s, 2Ή, 6Ή),

3,82 (9H, s, 3’MeO-, 4’MeO- és 5’MeO-), 3,37 (2H, t,

Ja2B2-9H, -CH₂-) és 3,04 (2H, ζ Jaw-9 Hz, -CH₂-).

f) 3-amino-6-(3,4$-trimetoxi-fenetil)-piridazln

1,97 g (6,38 mól) 3-klór-6-(3,4,5-trimetoxi-fenetií)piridazint 800 ml telített metanolos ammóniával rozsdamentes acél autoklávban 150 ’C hőmérsékleten 65 órán át melegítünk, majd lehűtjük. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, amikor sötétbarna ragadós szilárd anyagot nyerünk (2,84 g), amelyet flash-kromatografálunk (szilikagéi, 3% metanol/diklőr-metán), majd a megfelelő frakciókat egyesítve nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában, mennyisége 0,56 g, op.: 130-132 ’C.

NMR Őh (CDCb): 6,96 (IH, d, Jab-9,0 Hz, HetCH), 6,67 (IH, széles, d, Jab-9,0 Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 4,74 és 1,98 (2H, széles, -NH₂), 3,83 (9H, s, 3’MeO-, 4’MeO-, 5’MeO-), 3,13 (2H, part rés m, -CH₂-) és 3,01 (2H, part rés m, -CH₂-).

g) metil-N-{6-(3,4$-trimetoxl-fenetil)-imidazo[l/2-b]piridaziti-2-il}-karbamát

0,5 g (1,73 mmól) 3-an±io-6-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-piridazint és 0,26 g (1,74 mmól) metil-N-(klór-acetil)-karbamátot 15 ml vízmentes hexametil-foszfora- midban (vákuumban CaH₂-ről desztillálva) 100 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4 órán át melegítünk, majd a kapott keveréket lehűtjük, 150 ml vízbe öntjük, amikoris csapadék képződik. A csapadékot egy éjszakán át való állás után leszűrjük, vákuumban megszárítjuk, amikor is krémszínű kristályos anyagot nyerünk (0,53 g), amelyet flash-kromatografálunk (szilikagél, 1-2% metanol/diklőr-metán), majd etil-acetátból átkristályosítunk, amikor is 0,18 g szürkésfehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 175-176 ’C. £

NMR 8h (CDCb): 10,17 (IH, széles s, iNH), 8,18 (IH, széles s, Hét 3-H), 7,77 (IH, d, Jab-10 Hz, HetCH), 6,85 (IH, d, Jab-10 Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 3,88 (3H, s, -CO^e) és 3,82 (9H, s, 3’MeO-, 4’MeO-, 5’MeO-), 3,12 (2H, part. rés. m, £ -CHr) és 3,02 (2H, part rés. m, -CH₂-).

47. példa me til-N-(6-(3,4$-trimetoxi-alfa-sztirll)-imidazo[1 /2-b]piridazin-2-il}-karbamát 6

a)6-(3,4$-trimetoxi-alfa-sztiril)-piridazin-3(2H)-on 10 g (34,4 mmól) 46/b példa szerinti terméket és 10 g (90,1 mmól) szelén-dioxidot visszafolyatás mellett

300 ml etanolban 80 órán át melegítünk, majd hozzá5 adunk még 10 g szelénium-dioxídot és a visszafolyatást még 40 órán át folyatatjuk. A reakciókeveréket ezután

Hyflo-n átszűrjük, betöményítjük, a maradékot vákuumban megszáritjuk, amikor is 14,48 g sötétbarna ragadós szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot, kromatografál0 juk (szilikagéi, 1-2% metanol/diklór-metán), a megfelelő frakciókat egyesítjük, majd metanolból való kristályosítás után nyerjük a homokszínű szilárd anyagot, mennyisége 5^7 g, op.: 194-196 ’C.

NMR δκ (CDCb): 11,95 (IH, széles s, >NH), 7,66 (IH, d, Jaibi-10 Hz, HetCH), 7,10 (IH, d, Ja2B2-18 Hz, -ÓH), 7,01 (IH, d, Jaibi-10 Hz, HetCH), 6,92 (IH, d, J_a2B2-18 Hz, -CH), 6,74 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 3,91 (6H, s, 3’MeO- és 5’MeO-) és 3,88 (3H, 4’MeO-).

b) 3-klór-6-(3,4$-trimetoxl-alfa-sztiril)-piridazin 5,3 g (0,018 mól) 6-(3,4,5-trimetoxi-alfa-sztiril)-piridazin-3(2H)-ont 150mlfoszfor-oxi-kloridban 100 ’C hőmérsékleten 1,25 órán át melegítünk. Ezután a reakciókeveréket 3 1 vízhez adjuk kb. 2 óra leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 10-30 ’C közötti értéken tartjuk. Akeveréket ezután 1,3 liter 10 n nátrium-hidroxid-oldattal óvatosan meglúgosítjuk (pH-10), majd egy éjszakán át állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk, amikor is homokszínű ) szilárd anyagot nyerünk, mennyisége 6,24 g. Ennek egy részét etanolból átkristályosítva nyerjük a terméket, amelynek op.-ja 162-163,5 ’C.

NMR δ_Η (CDCb): 7,64 (IH, d, Jaibi-10 Hz, HetCH), 7,54 (IH, d, Ja2b₂-18 Hz, -CH), 7,48 (IH, d, > Jaibi-10 Hz, HetCH), 7,27 (IH, d, Ja2b₂-18 Hz, -CH),

6,82 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 3,92 (6H, s, 3’MeÓ- és

5’MeO-) és 3,88 (3H, s, 4’MeO-).

c) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoxi-alfa-sztiril)-piridazin ¹ 5,5 g (17,1 mmól) 3-klór-6-(3,4,5-trimetoxi-alfasztiril)-piridazint 800 ml telített metanolos ammóniaoldatban rozsdamentes acél autoklávban 150 ’C hőmérsékleten 100 órán át melegítünk, majd hagyjuk lehűlni, az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagéi, 2% metanol/díklőr-metán), amikor is 1,58 g világosbarna szilárd anyagot nyerünk, op.: 139-142 ’C. ₍

NMR Őh (CDCb): 7,49 (IH, d, Jaibi-10 Hz, -CH), 7,24 (2H, 2«szuperponálódva d, Jaibi. Ja2B2-10 Hz, 2«CH), 6,75 (3H, d, szuperponálódva az s-re, JaíbíIO'Hz, -CH, 2’-H, 6’-H), 4,85 (2H, széles s, -NH₂),

3,92 (6H, s, 3MeO- és 5MeO-) és 3,87 (3H, s, 4MeO-).

d) metil-N-{6-(3,4$-trimeloxl-alfa-sztiril)-imidazo[l$-bJpiridazin-2-il}-karbamát

1,36 g (4,72 mmól) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoxi-alfasztiril)-piridazint és 0,68 g (4,49 mól) metil-N-(klóracetil)-karbamátot vízmentes hexametil-foszforamidban (vákuumban CaH₂-ről desztillálva) 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át keverés közben melegítünk. A keve14

HU 204 052 Β réket ezután lehűtjük, 40 ml vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szüljük, vákuumban szántjuk, amikor is 1 g sárgásbarna szilárd anyagot nyerünk, amelyből kromatografálás után 0,4 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk, op.: 217-219 ’C. 5

NMR δ_Η (dő-DMSO): 10,49 (1H, széles s,>NH),

7,99 (1H, s, Hét, 3-H), 7,94 (2H, ,d, Jaibi-10 Hz, HetCH), 7,60 (2H, d, Ja2_B2-18 Hz, -CH), 7,58 (2H, d, Jaibi-10 Hz, HetCH), 7,28 (2H, d, J^-18 Hz, -CH),

7,04 (2H, s, 2’-H, 6’-H), 3,87 (6H, s, 3’MeO- és 10 5’MeO-), [3,72 (3H, s) és 3,70 (2H, s)], (-C0₂Me és 4’MeO-).

48. példa metil-N-(6-(3,4 5-trimetoxi-benzil-oxi)- 15

-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát g (2,6 mmól) 6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-karbonsav-azídot 20 ml toluol és kb. 1,5 ml metanol elegyében 24 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük, vákuumban betö- 20 ményítjük, a kapott sárga szilárd anyagot DMF-ből és vízből átkristályosítjuk, amikor is 1,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 213-215 ’C. A termék NMRadatai azonosak az 1. példa szerinti termékével.

49. példa metil-N-{6-(3,45-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

a) 2-amino-6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)·

-imidazo[1,2-b]piridazin-trifluor-acetát 30

0,43 g (1 mmól), 13. példa szerinti terméket feloldunk 2 ml diklór-metánban, hozzáadunk 1 ml trifluorecetsavat, majd 2 órán át a keveréket szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután vákuumban betöményítjűk, a kapott barna olajos anyagot dietil-éterrel elkeveq’ük, amikor is 35 0,25 g cím szerinti vegyületet nyerünk krémszínű szilárd anyag formájában op.: 150-157 ’C.

NMR 8h (DMSO): 8,0 (1H, Jab-8 Hz, 8H), 7,48 (1H, s, 3H), 7,16 (1H, Jab-8,8 Hz, 7H), 6,44 (2H, s, -CH₂-), (széles, -NflJ), 3,89 (6H, s, OMe) és 3,75 (3H, s, 40 -OMe).

b) metil-N-(6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát g (3,03 mmól), előző a) pont szerinti terméket 45 diklór-metánban szuszpendálunk, és hígított nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, a kapott barna olajos anyagot diklór-metánban oldjuk, majd hozzáadunk keverés közben 0,42 ml (3,03 mmól) trietil-amint, 0,23 50 ml metil-klór-hangyasav-észtert, és 18 mg (0,3 mmól) 4-dimetil-amino-piridint. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük, végül vákuumban betöményítjűk. A kapott szilárd anyagot kloro- 55 form és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük és a kapott szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 2% metanol/kloroform). A kapott terméket DMF-H₂O-ból átkristályosítjuk, amikor is 0,22 g cím 60 szerinti vegyületet nyerünk, op.: 210-212 “C. A tennék NMR-adatai azonosak az 1. példa szerinti termékével.

50-52. példa

Az 1-3. példák szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:

50. példa metil-N-(6-(2 5-dimetil-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 208-209 ‘C.

NMR δ_Η (de-DMSO): 10,05 (1H, széles s, -NH), 7,95 (1H, Jab-8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,35 (1H, s, 6’-H), 7,20 (2H, Jab-8,8 Hz, 7H+d, 3’- vagy 4’-H),

6,90 (1H, d, 3’- vagy 4’-H), 5,90 (2H, s, -CH₂-), 3,80 (3H, s, -OMe), 2,4 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Me).

(K24 példa szerinti termékből)

51. példa metil-N-(6-(2-piridil-metoxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 231-233 ’C (bomlik).

NMR 8h (de-DMSO): 9,95 (1H, széles s, > NH), 8,55 (1H, d, 6’-H), 7,85 (3H, m, 8-H+3-H+5’-H), 7,55 (1H, d, 3’-H), 7,35 (1H, m, 4’-H), 6,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 5,45 (2H, s, -CH₂-), 3,70 (3H, s, -OMe). (K31 példa szerinti termékből)

52. példa metil-N-(6-(2-furfuril-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát

Op.: 220-224 'C.

NMR δ_Η (dfi-DMSO): 10,05 (1H, széles s, >NH), 7,95 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 8-H), 7,75 (1H, széles s, 5’-H), 6,90 (1H, Jab-8,8 Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, 4’-H), 6,55 (1H, széles s, 3’-H), 5,45 (2H, s, -CH₂-), 3,80 (3H, s, -OMe).

(K32 példa szerinti termékből).

Biológiai vizsgálatok

A) Tubulin-polimerizációs vizsgálat

Anyagok és módszerek

1. Tubulin előállítása

a) Friss lóagy

b) Pufferek

BBG BB BB2G

100 mmól Mint BBG, de Mint BBG, de MES* */NaOH glicerin 8 mól glicerinnel 2 mmól EGTA* nélkül és 1 mmól mmól MgSOí GTP* -vei mól glicerin mmól ditio-eritrol pH-6,9 23 ’C-nál *MES~2-(N-morfolino)-etánszulfonsav *EGTA-etilénglikol-bisz(béta-amino-etil-éter)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraecetsav *GTP-guanozin-trifoszfát

HU 204052 Β

Minden műveletet 4 ’C hőmérsékleten végeztünk, hacsak másképpen nem jelöljük.

A lóagyat jéghideg BBG-pufferral mostuk és eltávolítottuk a felszíni agyhártyákat és véredényeket. Ezután megmértük, az agykérget összevágtuk, 100 g agyra számított 75 ml BBG-pufferral homogenizáltuk, 6500 g mellett centrifugáltuk 15 percig, a felülúszót eltávolítottuk, ismételten centrifugáltuk 100 000 g mellett 75 percig, majd megmértük a felülúszó térfogatát (Y/ml) és V/10 ml 10 mmólos GTP (Lí-só) vizes oldatához adagoltuk. A kapott keveréket lezárt centrifugacsőben, vízfürdőn, rázás közben 30 percig 34 ’C hőmérsékleten inkubáltuk a tubulin polimerizálására. A polimerizáció végbemenetele után a csöveket kiegyensúlyoztuk és 100 000 g mellett 1 órán át 27 ‘C-on centrifugáltuk előmelegített rotorban. A kapott pelletet V/4 ml BB-pufferban ismételten szuszpendáltuk, a kapott szuszpenziót 30 percig 100 000 g mellett 1 órán át 4 ’C-on centrifugáltuk a hidegre stabil mikrotubulinok eltávolítására. Ezután a felülúszóhoz azonos térfogatú BB2G puffért adagoltunk és 5 ml-es minták formájában szilárd COí/etanol keverék felületén úsztatott kis műanyag edényekben megfagyasztottuk és egy éjszakán át -80 ’C hőmérsékleten tároltuk. Kb. 18 óra elteltével a lefagyasztott tubulinmintákat felolvasztottuk, 10 mmólos vizes GTPt adagoltunk hozzá olyan mennyiségben, hogy a végső koncentráció 1 mmól legyen és megmértük a kapott térfogatot (W ml). A polímerizációs/depolimerizációs ciklust a fentiek szerint megismételtük, de a V térfogatot W térfogattal helyettesítettük kétciklusú tubulin előállítása érdekében.

2. Tubulin-polimerizátum turbiditás vizsgálata Berendezés: 6-méróhelyes spektrofotométer, termosztált küvettatartóval, teljes skálakitérés-0,2 abszorpcióegység ml-es küvettába bemérünk 100 pl BB-pufferral készült 10 mmólos GTP-(Li-só)oIdatot, 10 pl H₂O-t vagy DMSO-t - függően a hatóanyag oldószerétől · BB-puffert és tubulinkészítményt, olyan mennyiségben, hogy az Ajsonm végső növekedése 16 perc után 0,15 egység legyen 1 ml végső térfogatban (kb. 100 pl tubulinkészítmény vagy 2,5 mg fehérje), 37 ’C hőmérsékleten. A reagenseket jégen tároltuk. ‘

A polimerizációt a hőmérséklet 37 ’C-ra való emelésével indítjuk és felvesszük három minta esetében az A3jonm növekedését a kontroll küvettához viszonyítva. A kontroll küvetta összetétele azonos az inkubált készítmény összetételével, és vagy nem tártál- í máz tubulint vagy 1 mmól Ca²*-iont tartalmaz. A kezdeti Ajjomn-hez viszonyított növekedést 10 perc elteltével (a kontoll polimerizáció 80%-ban megy végbe ezen idő alatt) határoztuk meg és a kontroll %-ában fejeztük ki a hatóanyagkoncentráció értékei- f nél. Az adott koncentrációértékeknél meghatároztuk az 50%-os változás értékét (ICjo) a kontrolihoz viszonyítva. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze:

1. táblázat

5	Példa száma	Teljes tubulin-polimerizáció ICjoQtm)
	1	0,42
	2	0,14
	3	0,41
10	4	0,37
	5	0,49
	7	0,52
	8	0,23
	9	0,89
15	11	4,24
	12	1(21

¹ B) P388Di kolóniaképződési vizsgálat Eljárás

A vizsgálatnál az egér-Iimfoid-neoplazma in vitroadaptált vonalából származó sejteket, P388-at, először tápközegben 24 órán keresztül szériahígítású vizsgálandó vegyűletekkel kezeltük, majd meghatároztuk az így kapott sejtek kolóniaképző képességét 14 napos perióduson át, félszilárd, hatónyagmentes közegben való reszuszpendálás után.

Log-tenyészetű sejteket külön-külön 5 cm²-es szövettenyészeti lombikba helyeztük, amelyek mindegyike 5 ml pufferolt (Hepes) RPMI1640 tápközeget (kiegészítve 10% borjúmagzat-szérummal), antibiotikumot és vizsgálandó hatóanyagot tartalmaz. A vizsgálandó vegyületekből előzőleg DMSO-val a megfelelő koncentrációjú oldatokat állítottuk elő, amelyek 25 plét adagoltuk a lombikba. A vegyűleteket a csúcskoncentrációtól lefelé számítva 4. koncentrációértéknél értékeltük, amely csúcskoncentráciő kb. 4-szerese annak a koncentrációnak, amelyről ismert, hogy az első proliferációs vizsgálatnál a sejtburjánzást 80-90%-kaI gátolja.

óra elteltével a sejteket megszámoltuk, és ismert mennyiségű élő sejtet 15 ml-es centrifugacsőbe helyeztünk és hozzáadtunk 4 ml 0,25 %-os alacsony hőmérsékleten gélesedő agarÓzoldatot komplett RPMI szövettenyészeti közegben. A tenyészeteket ezután 13 napon át 37 ’C-on inkubáltuk, majd a tetejükre 1 ml 1%-os p-jód-nitrotetrazólium-violátot rétegeztünk és 24-48 órán át hagytuk a festéket az agarőzon átszivárogni. Ezt a festéket az élő sejtek metabolizálják, amikor is oldhatatlan vörös termék képződik, amely megkönnyíti a képződött kolóniák megszámolását. A csövekből mintákat vettünk és mindegyikben meghatároztuk a minimum 50 sejtet tartalmazó kolóniák számát. Meghatároztuk a hatóanyagkoncentrációt, amely a kolóniaképződést 50%-kal gátolta, a hasonló körülmények között előállított, de vizsgálandó anyagot nem tartalmazó kontrolihoz viszonyítva. A kapott eredményeket a kővetkező 2. táblázatban foglaljuk Össze:

HU 204052 Β

2. táblázat

P388Di kolóniaképződési vizsgálat

Példa szerinti vegyület	IC» (mól)
í	1,32·1018
2	5,16·10'1θ
3	2,15·10'9
4	5,12·10'9
5	1,26-10-8
7	6,34-10-9
8	2,93·10’9
11	4,10-10-8

C) Lymphocytás leukémia P388IO vizsgálat

Eljárás

A vizsgálatnál 20±3 g súlyú, azonos nemű CD2-Fi egereket alkalmaztunk. A vizsgálat 0-dik napján a vizsgálandó és a kontroll állatokat egyaránt 10« mennyiségű élő P388/O tumorsejttel fertőztük intraperitoneálisan. Minden vizsgálatnál különböző dózisokat alkalmaztunk, amelyek az LDío-dózist is magukban foglalták és minden dózisszintnél 6 állatból álló csoportot alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületeket vagy 0,05% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatban vagy 5% dextrózt tartalmazó desztillált vízben adagoltuk intraperitoneálisan az 1,5 és 9. napon. A dózisok mg/kg testtömegben vannak kifejezve. Feljegyeztük az állatok elpusztulásának napját és a csoportoknál közepes halálozási időt állapítottunk meg. A kezelt és kontroll csoportok közepes túlélési idejének különbségét az élettartam %-os növekedéseként (% ELS) fejeztük ki. A kapott eredményeket a következő 3. táblázatban foglaljuk össze:

3. táblázat

Lymphocytás leukémia P388/O vizsgálat

Vegyület száma	Dózis % (mg/kg)	ILS	30 napos túlélés	60 napos túlélés
1	10	300	6/6	2/6
2	7,3	31
3	50	136
4	20	44
5	.150	61
Ί	5	111
8	10	44
9	200	180
11	675	155	1/6	0/6
12	675	170
26	300	263
32	750	280		1/6
33	200	240		3/6 (51. nap)

D) LDiq egereknél

Eljárás

A vizsgálandó vegyületekből az előző C) pontnál leírtak szerint állítottuk elő az oldatokat és intraperitoneálisan adagoltuk különböző koncentrációkban 20±3 g tömegű, azonos nemű DC2-Fj egereknek (6-os csoportok) az 1., 5. és 9. napon. Az egereket 14 napon át figyeltük (az 1. naptól kezdve), majd feljegyeztük a pusztulást és meghatároztuk az LD20 értékét. A kapott eredményeket a következő 4. táblázatban foglaljuk össze:

4. táblázat

Vegyület száma	LD20 (mg/kg)
1	20-30
2	5
3	200
4	20
5	140
7	15
8	15
9	450
11	450
12	450
26	450
31	165
32	450

E) Gyógyszerekre rezisztens daganatok elleni aktivitás

A C) pont szerinti vizsgálatot ismételtük meg az 1. példa szerinti vegyület P388/O daganat elleni hatásának meghatározására, amely az alábbi, klinikailag alkalmazott szerekkel szemben ellenállóvá lett téve:

bisz(klór-nitro-karbamid) (BCNU) ciklofoszfamid (CPA) adriamicin (ADR) aktinomicin-D (ActD) metotrexát (MTX)

5,-fluor-uracil (5FU) cisz-platina (Cis-PT) vinkrisztin (VCR) amsakrin (AMSA)

A kapott eredményeket a következő 5. táblázatban foglaljuk össze:

5.táblázat

Az 1. példa szerinti hatóanyag in vivő aktivitása gyógyszerrezisztens tumorokkal szemben

Tumor/ rezisztens	Vegyület	Optimális dózis (mg/kg)	%ILS	60 napos túlélés
P388/BCNU	1. példa	7,5	+131	0/6
	BCNU	2,0	+36	0/6
P388/CÍS-PT	1. példa	10,0	+50	1/6
	Cis-PT	5,3	+21	0/6

HU 204052 Β

Tumor/	Vegyület	Optimális	%ILS	60 napos
rezisztens		dózis (mg/kg)		túlélés
P388/AMSA	1. példa	5,0	+134	4/6
				(31. nap)
P388/ADR	1. példa	10,0	+90	0/6
P388/ADR	ADR	45	+27	0/6
P388/MTX	1. példa	75	+100	1/6
	MTX	3,0	+15	0/6
P388/ActD	1. példa	125	+109	1/6
	ActDU	05	+27	0/6
P388/CPA	1. példa	125	+150	1/6
	CPA	265,0	+55	0/6
P388/VCR	1. példa	125	+145	3/6
	VCR	15	+36	0/6
P388/5FU	1. példa	10,0	+92	0/6
	5FU	20,0	+71	0/6

F) In vitro aktivitás humán tumorsejtvonallal szemben

Eljárás

DLD-1, HCT-116, WiDr és A549 humán tumorsejtvonalból származó sejteket a vizsgálandó vegyület szériahígítású oldataival kezeltük 96 órán át tápkőzegben, majd meghatároztuk a sejtek proliferációra való képességét.

Log-tenyészetú sejteket 96 lyukat tartalmazó szövettenyészeti tálcán tenyésztettünk 100 μΐ/lyuk mennyiségű RPMI-táptalajon, amely 10% borjúmagzat-szérammal, antibiotikumokkal és a vizsgálandó vegyűlettel volt kiegészítve. A vegyületek kezdeti megfelelő koncentrációját DMSO-val állítottuk be, a végső koncentráció ebben az oldószerben 20-szorosa volt annak az értéknek, amely a lemezen szükséges. A végső 1 a 10-es hígítást a komplett tápközegben azelőtt végeztük, mielőtt a 100 μΐ-es mennyiséget a tálcák lyukaiba adagoltuk. A vegyületeket a csúcskoncentrációtól lefelé számítva 4 koncentrációértéknél értékeltük, amely csúcskoncentráció kb. 4-szerese annak a koncentrációnak, amelyről ismert, hogy az első proliferációs vizsgálatban 80-90%-kal gátolja az egér-limfoid-neoplazmáből származó P388Di sejtek burjánzását.

A vizsgálandó vegyületekkel kezelt sejteket 96 órás proliferáció után a kezeletlen kontrollokhoz viszonyítottuk valamely következő módszer szerint

a) A tenyészetek felüluszóját leszívattuk, a sejteket fixáltuk és metilénkék adagolásával (5 g/150%-os efanolban, 100 μΐ/lyuk) megfestettük. 30 perc elteltével a nem megkötött festéket a tálcák vízbemerítésével kimostuk, a megfestett sejteket egy éjszakán át oldottuk [1% Sarkosyl (Sigma) foszfáttal pufferolt sóoldatban, 100 μΙ/lyuk] és meghatároztuk az abszorpciót Elisa spektrofotométerrel 620 nm- nél. Az ICjo-értékként azt a koncentrációt határoztuk meg, amelynél az abszorpció 50%-kal csökken a kontroli-mintához viszonyítva. Ezt a módszert alkalmaztuk a DLD-1 sejtvonalnál.

b) 20 μΐ MTT-t (5 mg/1 PBS-ban) adagoltunk minden lyukba, majd 4 órás inkubálás után leszívtuk és helyette 200 μΐ DMSO-t helyeztünk beléjük a képződött formazánkristályok feloldására. Az abszorpciót Elisa spektrofotométerrel 540 nm-nél olvastuk le. Az ICjo-értékként azt a koncentrációt határoztuk meg, amelynél az abszorpció 50%-kal csökkent a kontroll tenyészethez képest. Ezt a módszert alkalmaztuk a WiDr, HCT-116 és A549 sejtvonalak esetében.

6. táblázat hl vitro aktivitás humán sejtvonalakkal szemben

Vegyület száma	DLD-1®	IC» (μΜ)·10'3 WiD/b) HCT-116®	A549®
1	11,60	30,00	9,20	23,97
2	2,90	457	2,80	3,42
• 3	1,35	0,92	1,91	1,92
4	6,63	10,98	5,45	20,81
5	7,34	3,65	3,30	4,36
7	5,92	19,70	8,25	22,40
8	8,82	41,00	2052	38,96

G) Az I. példa szerinti vegyület in vivő aktivitása egértumorral szemben

A lymphocytás leukémia P388/O vizsgálatot alkalmazva vizsgáltuk az 1. példa szerinti vegyület aktivitását egértumor B16, L1210 és M5076 esetében. 10® tumorsejtet tartalmazó szuszpenziót adagoltunk intraperitoneálisan a vizsgálandó és a kontroll állatoknak a 0. napon. A B16 sejteket 1:10 Brei formájában adagoltuk, a 0. napon. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan az 1., 5. és 9. napon adagoltuk. A B16 és M5076 vizsgálatánál 10, az L1210 vizsgálatánál 6 állat képezett egy csoportot. Minden állatnál feljegyeztük a pusztulás napját és számítottuk a % ILS értékét (élettartam %-os növekedése). A kapott eredményeket a következő 7. táblázatban foglaljuk össze:

7. táblázat

Jh vívó aktivitás egértumorok ellen

Tumor fajtája	Dózis (mgfcg)	Közepes % ILS ±SEM	Kísérlet száma
M5076	5	28	1
L1210	10	134 (±72)	2
B16	5	69 (±4)	3

Készítményelőállítási példák A) Tabletta előállítása (I) általános képletű hatóanyag (hidroklorid) 100 mg Előgélesített kukoricakeményítő 60 mg

Nátrium-keményítő-glikolát 20 mg

Magnézium-sztearát 4 mg

HU 204052 Β

A hatóanyagot finomra őröljük, két másik porított alkotóval homogenizáljuk, a kapott keveréket tisztított vízzel nedvesítjük, granuláljuk, a granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük és 184 mg-os tablettákká
sajtoljuk.	5
B) Tabletta előállítása
(I) általános képletű hatóanyag	100 mg
Nátrium-keményítő-glikolát	20 mg
Laktóz	83,8 mg 10
Magnézium-sztearát	4,2 mg
Poli(vinil-pirrolidon)	14 mg

A hatóanyagot finomra őröljük és a nátrium-keményítő-glikoláttal és a laktózzal homogenizáljuk, a ka- 15 pott keveréket a tisztított vízben feloldott poli(vinil-pirrolidon)-nal és denaturált szesszel nedvesítjük, granuláljuk, a granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük és a kapott keveréket 222 mg-os tablettákká sajtoljuk. 20

C) Kapszulakészítmény előállítása (I) általános képletű hatóanyag 100 mg

Kukoricakeményítő 50 mg

Magnézium-sztearát 3 mg 25

A hatóanyagot finomra őröljük, elkeverjük a porított keményítővel, majd a magnézium-sztearáttal és kemény zselatinkapszulákba töltjük.

D) Szuszpenziókészítmény előállítása (I) általános képletű hatóanyag Diszpergálható cellulóz Glicerin

Szacharóz

Izanyag

Színezőanyag

Konzerválószer

Tisztított víz

100 mg 100 mg 500 mg 3500 mg 35 szükség szerint szükség szerint szükség szerint

5ml-ig

A hatóanyagot a glicerinben és a víz egy részében ' szuszpendáljuk, a szacharózt és a konzerválószert a víz másik részében feloldjuk, hozzáadjuk a színezőanyagot, majd a diszpergálható cellulózt, a két készítményt összekeverjük, lehűtjük, majd hozzáadjuk az ízanya- 45 got, a tisztított vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük, majd jól elkeverjük.

E) Injekciókészítmény előállítása (I) általános képletű hatóanyag 5 mg 50

Sósav pH beállításához szükséges mennyiség

Víz (inj.-hoz) 10 ml-ig

A hatóanyagot a víz egy részében elkeverjük, a pH-t 55 a sósavval beállítjuk úgy, hogy a hatóanyag feloldódjon, majd a vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük és jól elkeverjük. A kapott oldatot ezután sterilen szűrjük és sterilen 10 ml-es ampullákba töltjük.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben

   R¹ jelentése - fenilcsoport, amely adott esetben egy - négyszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, amino-, 3-5 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkoxi-csoport,

   - adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport,

   - 3-6 szénatomos alkilcsoport,

   - piridil-, furil- vagy tienilcsoport,

   R^z jelentése - fenilcsoport, vagy

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, morfolino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CH₂-csoport,

   Y jelentése -CH₂- vagy -CH₂-CH₂-csoport, vagy X és Y jelentése együttesen -CH-CH-csoport azzal jellemezve, hogy

   a) egy (Π) általános képletű piridazinszármazékot - a képletben, R¹, X és Y jelentése a fenti - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R² és R³ jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy

   b) R³ helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R^l, X és Y jelentése a fenti egy R²-OH általános képletű alkohollal - a képletben R² jelentése a fenti - vagy annak átmenetileg védett származékával reagáltatunk, vagy

   c) R³ helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, Y és X jelentése a fenti - egy Hal-CO₂R² általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése halogénatom és R² jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben egy bármely fentiek szerint nyert olyan (I) általános képletű ^együletet, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom, alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében

   R¹ jelentése 1-4-szeresen valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy halogénatom, és

   HU 204052 Β

   R², R³, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlető vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében

   R^l jelentése 1-4-szeresen valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport metoxi-, etoxi-, metil-, etil-, t-butil-, metíl-amino-, dimetil-amino-, dietíl-amino-csoport vagy klór- vagy brómatom, és

   R², R³, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében

   R^l, R³, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti és R² jelentése adott esetben valamely következő cső- porttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport: metoxi-, trifluor- metil-, hidroxi-, dimetíl-aminovagy morfolmocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyek képletében

   R^l, R², X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, és R³ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol a képletben

   R^l jelentése adott esetben. 1-4-szeresen valamely következő csoporttal szubsztituált fenilcsoport: 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,

   R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

   -Y- X-jelentése -CHz-O-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely következő vegyület vagy sója előállítására:

   metil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-bJpiridazin-2-iI}-karbamáí, metiI-N-{6-(3,5-dimetoxi-benzil-oxi)-lmidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metiI-N-{6-(2,5-dimetoxi-benziI-oxi)'imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(l-naftil-metil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(3-metil-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(2,3-dimetoxi-benzil-oxi)-.

   -imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N- {6-(2,5-dimetil-benziI-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazín-2-il}-karbaniát, etil-N-{6-(2,5-dimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l ,2-b]piridazin-2-il)-karhamát, etil-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzíl-oxi)-ímidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-metil-N-{6-(3,4ő-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metfl-N-{6-(2-bróm-3,4,5-trímetoxi-benziI-oxi)-imidazo[l ,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, n-propil-N-{6-(3,4ő-trimetoxi-benziI-oxi)-inudazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, n-butiI-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, (2-metoxi-etil)-N-{6-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi)-imidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, metil-N-{6-(3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzil-oxi)-ímidazo[l,2-b]piridazin-2-il}-karbamát, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. Az I. igénypont szerinti eljárás metil-N-{6-(3,4,5trimetoxi-benzil-oxi)-imidazolo[l,2-b]piridazin-2-il}karbamát vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben R¹, R², R³, X és Y jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeveijük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.