PL159008B1 - Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydazyny PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. S p o só b w y tw arzan ia po c h o d n y c h im id a z o p iry d a - zy n y o w zorze o g ó ln y m 1, w k tó ry m R 1 o z n a c z a e w e n - tu aln ie p o d sta w io n a k a rb o c y k lic z n a g ru p e a ry lo w a m ajaca 6 lub 10 czlo n o w pierscieniow ych i zaw ierajaca co najm niej jed en pierscien aro m a ty c z n y , e w e n tu aln ie p o d - sta w io n a heterocykliczna g ru p a a ry lo w a m a ja c a 5 d o 10 czlo n ó w pierscieniow ych lub ew entualnie p o d sta w io n a g ru p e C 2- 10alkilow a, C 2 - 10alkenylow a, C 3-10cykloalki- low a lub C 3 - 10cykloalkenylow a, R ozn acz a ew en tu aln ie p o d s ta w io n a g ru p e C 1- 10alkilow a, C 2 - 10a lk e n y lo w a , C 2 - 10alk in y lo w a, C 3- 10cykloalkilow a lub C 3 - 10cykloal- kenylow a, ew en tu aln ie p o d sta w io n a g ru p e a ry lo w a k a r- bocykliczna m ajaca 6 d o 10 czlo n ó w p ierscieniow ych i zaw ierajaca co najm niej jeden pierscien a ro m a ty c z n y , ew entualnie p o d sta w io n a gru p e heterocykliczna m ajaca 5 d o 10 czlo n o w pierscieniow ych lub e w en tu aln ie p o d - sta w io n a gru p e a ry lo (C 1- 4)alkilow a, w której czesc a ry - low a stanow i karb o cy k liczn a lub heterocykliczna g ru p a ary lo w a o k reslo n a pow yzej, R o zn acz a a to m w o d o ru lub g ru p e C 1- 4 alk ilo w a i a lb o X o z n a c z a a to m tlenu lub siarki, gru p e - C H 2- lub gru p e o w zorze N H 4,a k tó ry m R o zn acz a a to m w o d o ru lub g ru p e C 1-4a lk ilo w a, a Y o z n a - cza g ru p e - C H 2 - lub - C H 2 C H 2 -, a lb o X -Y razem o z n a - czaja grupe -C H = C H -, o ra z ich soli i fizjologicznie fu n k cjo n aln y ch p o ch o d n y c h , znam ienny tym , ze p o c h o d - na p iry d a z y n y o w zorze o g ó ln y m 2, w k tó ry m R 1, X i Y m aja wyzej p o d a n e znaczenia, p o d d a je sie reakcji ze zw iazkiem o w zorze 3, w k tó ry m R 2 1 R 3 m a ja wyzej p o d a n e znaczenia a Z o zn acz a a to m c h lo ro w c a i e w e n - tualnie p rz e p ro w a d z a sie konw ersje je d n e g o zw iazku o w zorze 1 w innych zw iazek o wzorze 1 i/lu b w sól. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydazyny o aktywności cytotoksycznej, które nadają się do stosowania jako środki cytotoksyczne, zwłaszcza jako środki przeciwnowot worowe.

Badania w zakresie chemoterapii raka doprowadziły do wytworzenia różnorodnych środków przecćwnowotworowych, które miały różne stopnie skuteczności. Standardowe klinicznie stoso4

159 008 wane środki obejmują adriamycynę, aktynomycynę D, metotreksat, 5-fluorouracyl, cis-platynę, winkrystynę i winblastynę. Jednakże, te obecnie dostępne środki przecćwnowotworowe są znane z różnych wad, takich jak toksyczność wobec zdrowych komórek i oporność na nie pewnych typów nowotworów. Ponadto, obok wykazywanej aktywności przeccwnowotworowej, winkrystyna znana jest jako inhibitor funkcji mikrorurek.

Inne związki, które wykazują aktywność hamowania funkcji mikrorurek, a o których donoszono jako o potencjalnych środkach przeccwnowotworowych, obejmują nocodazol, tubulazol i NSC 181 928, określone odpowiednio wzorami 9,10 i 11, przedstawionymi na rysunku. Jednakże żaden z tych związków nie jest jeszcze sprawdzony klinicznie.

Istnieje zatem ciągłe zapotrzebowanie na nowe i ulepszone środki przecćwnowotwoi^ow^e.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R’ oznacza ewentualnie podstawioną arylową grupę karbocykliczną lub heterocykliczną lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, alkenylową, cykloalkilową lub cykloalkenylową, R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, alkinylową, alkenylową, cykloalkilową lub cykloalkenylową lub ewentualnie podstawioną arylową grupę karbocykliczną lub heterocykliczną lub aralkilową, R³ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową i albo X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę -CH2-lub grupę NR⁴, w której R⁴ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, a Y oznacza grupę -CH2-lub -CH2CH2-, albo Χ-Υ razem oznaczają grupę -CH = CH- oraz ich sole i fizjologicznie funkcjonalne pochodne.

W odniesieniu do grup R’ i R2 we wzorze ogólnym 1 arylowa grupa karbocykliczną może zawierać 6- lub 10 członów pierścieniowych, np. fenylowy i naftylowy i zawiera co najmniej jeden pierścień aromatyczny. Arylowa grupa heterocykliczna może zawierać od 5-10 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest heteroatomem. Typowo heterocykliczny pierścień zawiera od

1-4 heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki. Przykłady odpowiednich pierścieni heterocyklicznych obejmują pierścienie tienylowy, furylowy, pirydylowy, indolowy i chinolinowy.

Podstawniki, które mogą występować w karbocyklicznej lub heterocyklicznej grupie arylowej obejmują grupy Ci-6alkilowe, Ci-4alkoksylowe (które same mogą być ewentualnie podstawione grupą Ci-2alkoksylową lub Ci-2alkoksy-Ci-2alkoksylową), atomy chlorowców (np. fluoru, chloru lub bromu), grupę aminową (ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami Ci-4alkilowymi), grupy Ci-4chlorowcoalkilowe(np. trifluorometylową), Ci-4alkilotio, grupę karboksylową, grupy Ci-4alkoksykarbonylowe, grupę -SO3H, cyjanową i fenylową. Karbocykliczną lub heterocykliczna grupa arylowa może zawierać 1 do 4 podstawników.

Jeżeli nie wskazano inaczej, alkilowe grupy R’ i R2 występujące we wzorze ogólnym 1 mogą być grupami alkilowymi o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach i mogą zawierać 1-10 atomów węgla, np. 3-10 atomów węgla. Grupa alkenylową lub alkinylowa może zawierać 2-10 atomów węgla np. 3-10 atomów węgla. Grupa cykloalkilową lub cykloalkenylową może zawierać od 3-10 atomów węgla. Po^s^i^^,^i^iki, które mogą występować w grupie alkilowej, alkenylowej, alkinylowej, cykloalkilowej lub cykloalkenylowej obejmują atomy chlorowców, grupy Ci-4alkoksylowe, grupę hydroksylową, aminową (ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami Ci-4alkilowymi), grupy Ci-4chlorowcoalkilowe (np. trifluorometylową), Ci -4alkilotio, grupę karboksylową, Ci-4alkoksykarbonylową, -SO3H i cyjanową.

Gdy R² oznacza grupę aralkilową, może ona zawierać od 1do 4 atomów w części alkilowej, a część arylowa może być karbocykliczną lub heterocykliczną grupą arylową, określoną jak powyżej dla R’ i R².

Gdy R1 oznacza grupę alkilową, korzystnie zawiera ona więcej niż dwa atomy węgla, np. grupa C3-6alkilowa.

Gdy R2 oznacza grupę alkilową, korzystnie zawiera ona od 1do 6 atomów węgla, np. 1 do 4 atomów węgla.

Gdy r3 lub R4 oznacza grupę alkilową, może to być grupa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu i może zawierać 1-4 atomów węgla.

Niektóre związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole. Tak więc, związki o wzorze 1, które zawierają zasadową grupę aminową mogą tworzyć sole z kwasami, a związki, które zawierają kwasową grupę mogą tworzyć sole z zasadami.

Odpowiednie sole addycyjne z kwasami obejmują sole utworzone z kwasem solnym, bromowodorowym, azotowym, nadchlorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, benzoesowym, glutaminowym, szczawiowym, asparaginowym, pirogronowym, octowym,

159 008 bursztynowym, fumarowym, maleinowym, szczawiooctowym, izetionowym, stearynowym, ftalowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, benzenosulfonowym, laktobionowym i glukoronowym. Odpowiednie sole z zasadami obejmują sole z zasadami nieorganicznymi, takie jak sole metali alkalicznych (np. sodowa i potasowa) i sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowa), sole z zasadami organicznymi np. z fenyloetylobenzyloaminą, dibenzyloetylenodiaminą, etanoloaminą i dietanoloaminą oraz sole z aminokwasami, np. lizyną i argininą. Najkorzystniejsze są sole farmaceutycznie dopuszczalne.

W związkach o wzorze ogólnym 1 R¹ korzystnie oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną heterocykliczną grupę arylową 5- lub 6członową zawierającą od 1 do 4, np. 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród azotu, tlenu i siarki. Korzystne podstawniki, które mogą występować w grupie R¹ obejmują grupy Ci-4alkoksylowe, Ci-4alkilowe i mono- lub di-(Ci-4)alkiloaminowe i atomy chlorowców. Dalej Ri korzystnie oznacza niepodstawioną grupę alkilową, np. grupę C3-66lkilową.

R² korzystnie oznacza grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę Ci-ealkilową. Korzystne podstawniki, które mogą występować w grupie R2 obejmują grupy Ci-4chlorowocoalkilowe (np. trifluorometylową), Ci-4alkoksylowe, grupę hydroksylową, atomy chlorowców, grupy mono- lub di-(Ci-4)alkiloaminowe i przyłączone przez azot 5- lub 6-członowe grupy heterocykliczne (np. morfolinowa, piperydynowa, pirolidynowa). Korzystnie R2 oznacza grupę Ci eaakilową.

R3 korzystnie oznacza wodór lub grupę metylową.

Y korzystnie oznacza -CH2-. Grupa -Υ-Χ- korzystnie oznacza -CH2O-, -CH2S-, -CHsCHk-lub -CH = CH-.

Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze 1 stanowią związki, w których Ri oznacza grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 4 podstawnikami wybranymi z grup Ci-4alkoksylowych (np. metoksylową lub etoksylową), Ci-4alkilowych (np. metylowej, etylowej, n-propylowej, i-propylowej, n-butylowej lub t-butylowej) i atomów chlorowca (np. bromu lub chloru), R2 oznacza grupę Ci-4alkilową (korzystnie metylową lub etylową), R3 oznacza wodór lub grupę metylową, a Υ-Χ oznacza grupę -CH2O- oraz ich sole i fizjologicznie funkcjonalne pochodne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku szczególnie korzystne z uwagi na ich aktywność, obejmują: N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-yIo]karbaminian metylu, N-[6-(3,5-dimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbamiman metylu, N-[6-(2,5-dimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu, N-[6-(l-naftylomctyloksy)imidazo[l,2-b]pi)ydazyn-2-ylo]karbaminian metylu, N-[6-(3-metylobenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminan metylu, N-[6-(2,3-dimetoksybenzyloksy)imidazojl 2’-bjpil))dk.lZ)^;n-2-ylo]karbamιnian metylu, N-[6-(2,5-dimetylobenzyloksy)imidazo[l,2b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu, N-[€>-(2,5-dImetoksyber^zylol<sy)imidazo[l ,2-b]pirydazyn2-ylo]karbaminian etylu, N-|6-(3,4,5-tπmetoksybenz.yloksy)imidazz)[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian etylu, N-metylo-N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l ,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu, N-[6-(2-bromo-3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu, N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian n-propylu i N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbammian n-butylu i N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian 2-metoksyetylu i N-[6-(3,5-dimetoksy-4-etoksybenzylo0sy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu oraz ich fizjologicznie funkcjonalne pochodne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność cytotoksyczną, tj. są toksyczne wobec pewnych żywych komórek, które są szkodliwe dla ssaków, np. komórek nowotworowych.

Aktywność przeciwnowotworowa związków o wzorze ogólnym 1 jest przedstawiona w kilku standardowych testach zarówno in vitro jak i in vivo, głównie jako aktywność wobec mysich białaczkowych linii komórkowych, np. H388.

Stwierdzono, że związki o wzorze ogólnym 1 wykazują silną aktywność przecćwnowotworową wobec H388 in vitro w próbach proliferacyjnych i jeszcze silniejszą w próbach tworzenia kolonii. In vivo, związki wytwarzane sposobem według wynalazku redukują liczbę komórek nowotworowych u myszy z białaczką puchlinową H388zO i w konsekwencji zwiększają czas przeżycia w porównaniu z kontrolną grupą nieleczonego nowotworu.

159 008

Doniesiono, iż aktywność w powyższym standardowym teście nowotworowym in vivo jest wskaźnikiem aktywności przeciwnowotworowej u człowieka (A. Goldin i in. w Methods in Cancer Research, wyd. V. T. DeVita Jr. i H. Bush, 16 198-199, Academic Press N. Y. 1979).

Stwierdzono także, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeszkadzają w działaniu tubuliny, co wykazano przez zahamowanie polimeryzacji tubuliny in vitro.

Wiadomo, że związki, które działająjako inhibitory mikrorurek blokują kierunkową migrację komórek nowotworowych. Należy zatem przypuszczać, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku będą miały właściwości antyinwazyjne i antymetastatyczne.

Poza opisanymi wyżej właściwościami, okazało się, że kilka korzystnych związków wytwarzanych sposobem według .wynalazku, wykazuje aktywność wobec różnorodnych linii ludzkich komórek nowotworowych iń vitro (DLD-1 ludzki rak okrężnicy, WiDr ludzki gruczolakorak okrężnicy, HCT-116 ludzki rak okrężnicy i A549 ludzki rak płuc), wskazującą, że związki mają szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej.

Szczególnie korzystnym związkiem ze względu na jego aktywność jest N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu i jego fizjologicznie funkcjonalne pochodne. Okazało się, że związek ten wykazuje jeszcze dobrą aktywność wobec różnych nowotworów mysich in vivo (B16 czerniak i L1210 białaczka). Ponadto, okazało się, że wykazuje dobrą aktywność in vivo wobec szczepów P388, które są oporne na większość klinicznie stosowanych środków przeccwnowotworowych, w tym na cyklofosfamid, metotreksat, aktynomycynę D, winkrystynę, adriamycynę, 5-fluorouracyl, cis-platynę, bis-chloronitrozomocznik i amsakrynę. Przypuszcza się, że nowotwory odporne na adriamycynę, winkrystynę i aktynomycynę D są faktycznie oporne na różne, w szerokim zakresie, leki przeciwnowotworowe.

Przypuszcza się, że pewne związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają jako proleki. Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę alkilową, mają wyższą aktywność in vivo niż można byłoby oczekiwać na podstawie ich aktywności in vitro i przypuszcza się, że in vivo przechodzą one w związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze l polega na tym, że prowadzi się reakcję pochodnej pirydazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, X i Ysą określone powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R² i R3 są określone powyżej, a Z oznacza atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, i ewentualnie przeprowadza się konwersję jednego związku o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1, np. przez wymianę jednej grupy estryfikującej R2 na inną grupę e^stryfikuj^ącą R2 lub przez alkilowanie związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza wodór, następnie, w razie potrzeby wytwarzanie odpowiedniej soli.

Sposób według wynalazku prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, 1,3-dimetyloimidazolidynon lub heksametylofosforamid i w umiarkowanych temperaturach, np. pomiędzy 50-120°C.

Związki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupę NR⁴ można wytwarzać w reakcji odpowiedniego alkoholu, tiolu lub aminy o wzorze 4 określonym wyżej ze związkiem o wzorze 5, w którym Z1 ma znaczenie określone powyżej.

Reakcję zwykle przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasowy w rozpuszczalniku takim jak dimetoksyetan. Alternatywnie zasady i rozpuszi^^i^al^iki, które mogą być stosowane w tej reakcji obejmują wodorek sodowy w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek i metanolan lub etanolan sodowy w alkoholu takim jak metanol lub etanol lub w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak wymienione powyżej.

Związki o wzorze 2, w 'którym X i Y razem oznaczają grupę -CH — CH- można wytwarzać ze związku o wzorze 6 przez kolejne reakcje ze środkiem chlorowcującym takim jak trichlorek fosforu i amoniakiem, przedstawione na schemacie.

Związki o wzorze 6 można wytwarzać w reakcji odpowiedniego aryloaldehydu R¹CHO z kwasem 3-oksopentanokarboksylowym (kwasem lewulinowym) w obecności zasady w wodnym roztworze alkoholu, następnie przez reakcję z hydrazyną w warunkach kwaśnych z wytworzeniem związku o wzorze 7, który może być odwodorniony, np. przy użyciu dwutlenku selenu w alkoholu, np. etanolu do związku o wzorze 6.

W przypadku wytwarzania związków o wzorze 2, w którym X i Y oznaczają grupy metylenowe, można najpierw zredukować grupę etenylową w związku o wzorze 6 lub 7, np. przez katalityczne uwodornienie, stosując np. pallad na węglu drzewnym.

159 008 7

Związki o wzorze 3 można wytworzyć w reakcji odpowiedniego chlorowcoacetamidu o wzorze 8 z chlorkiem oksalilu i alkoholem R²OH, zgodnie ze znanymi sposobami.

Alkohole o wzorze 4 można wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych lub karboksaldehydów stosując standardowe sposoby, np. przez redukcję borowodorkiem sodowym w rozpuszczalniku takim jak metanol lub etanol lub wodorkiem litowoglinowym w rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran.

Tiol o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać z odpowiedniego halogenku R¹CH2Z³, w którym Z³ oznacza atom chlorowca przez reakcję z tiomocznikiem w rozpuszczalniku takim jak etanol do uzyskania odpowiedniej soli izotiouroniowej i ' następnie hydrolizę np. roztworem wodorku sodowego.

Aminy o wzorze ogólnym 4 można wytwarzać konwencjonalnym sposobem, przez reakcję odpowiedniego halogenku z amoniakiem.

Konwersję związku o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1 można uzyskać np. przez zastąpienie estryfikującej grupy R² w związku o wzorze 1 inną grupą R² na drodze ogrzania związku o wzorze 1 z odpowiednim alkoholem w obecności zasady, np. alkoholanu metanolu alkalicznego takiego jak t-butanolan potasowy, w temperaturze w zakresie 50 do 180°C. Taką wymianę essrową można prowadzić podczas reakcji pomiędzy związkiem o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5.

Interkonwersję można także przeprowadzić na drodze alkilowania związku, w którym R3 oznacza atom wodoru i uzyskać związek, w którym R oznacza grupę alkilową. Alkllowanie można prowadzić konwencjonalnym sposobem, np. stosując halogenek alkilowy, np. jodek metylowy lub etylowy, w obecności zasady, np. wodorku sodowego.

Te związki przejściowe o wzorach 2 do 8, są nowe. Korzystnym związkiem przejściowym jest związek o wzorze 2.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do leczenia nowotworów. Mogą być wykorzystywane w leczeniu różnych postaci raka, w tym białaczek, chłoniaków, mięsaków i raków stałych.

Sposób leczenia raka u zwierząt, w tym u ssaków, zwłaszcza u ludzi, polega na podawaniu klinicznie użytecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub fizjologicznie funkcjonującej pochodnej w farmaceutycznej postaci użytkowej, raz lub kilka razy dziennie według innego odpowiedniego planu, doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub do stosowania miejscowego.

Ilość związku o wzorze 1, która byłaby skuteczna jako środek cytotoksyczny jest zmienna i ostatecznie zależy od uznania lekarza lub weterynarza. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę, obejmują stan choroby, która ma być leczona, sposób podawania i charakter formulacji, ciężar ciała ssaka, powierzchnię, wiek i stan ogólny oraz konkretny związek, który ma być podawany. Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotworowa jest w zakresie od około 0,01 do około 120 mg/kg wagi ciała, np. 0,1 do 120 mg/kg, korzystnie w zakresie od około 0,1 do 50 mg/kg, np. 0,5 do 5 mg/kg. Całkowita dawka dzienna może być podawana w postaci dawki jednorazowej lub w kilku dawkach, np. dwa do sześcću razy dziennie lub przez dożylną infuzję przez określony czas. Na przykład, dla 75 kg ssaka dawka powinna być w zakresie od około 8 do 900 mg dziennie, a typowa dawka mogłaby wynosić około 50 mg dziennie. Jeżeli wskazane jest podawanie w kilku dawkach, leczenie typowo można prowadzić podając 15 mg związku o wzorze 1 do 4 razy dziennie.

Związek czynny może być podawany sam, ale korzystne jest podawanie go w farmaceutycznej postaci użytkowej. Postacie użytkowe do stosowania w medycynie obejmują związek o wzorze 1 lub jego sól wraz z jednym lub więcej niż jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie z innymi składnikami leczniczymi. Nośnik powinien być farmaceutycznie dopuszczalny w tym sensie, iż powinien być kompatybilny z innymi składnikami formulacji i nie powinien być szkodliwy dla biorcy.

Sposób wytwarzania środków farmaceutycznych polega na doprowadzeniu do połączenia związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.

Postacie użytkowe środka obejmują postacie odpowiednie do podawania doustnego, miejscowego, doodbytnćczego lub pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego i dożylnego). Korzystne są postacie nadające się do podawania doustnego lub pozajelitowego.

159 008

Postać użytkowa może mieć dogodnie postać dawki jednostkowej i może być wytwarzana dowolnymi metodami znanymi w technice farmaceutycznej. Wszystkie metody obejmują etap doprowadzenia związku czynnego do kontaktu z nośnikiem, który stanowi jedna lub więcej substancji pomocniczych. Zwykle postacie użytkowe wytwarza się przez jednorodne i dokładne skontaktowanie związku aktywnnego z ciekłym nośnikiem lub z subtelnie rozdrobnionym stałym nośnikiem lub z obydwoma, a następnie, w razie potrzeby, uformowanie produktu do żądanej postaci.

Środki nadające się do podawania doustnego mogą być w postaci pojedynczych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki romboidalne, z których każda zawiera określoną ilość związku czynnego, w postaci proszku lub granulek lub w postaci roztworu lub zawiesiny w wodzie lub w niewodnej cieczy, takiej jak syrop, eliksir, emulsja lub napój.

Tabletkę można wytwarzać przez prasowanie lub kształtowanie w formie, ewentualnie z jedną lub więcej niż jedną substancją pomocniczą. Prasowane tabletki można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu związku aktywnego w postaci o dużej plastyczności takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Kształtowane w formie tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku czynnego z dowolnym odpowiednim nośnikiem.

Syrop można wytwarzać przez wprowadzenie związku aktywnego do stężonego wodnego roztworu cukru, np. sacharozy, do którego można także dodać dowolne składniki pomocnicze. Takie składniki pomocnicze mogą obejmować środki zapachowe, środek hamujący krystalizację cukru lub środek zwiększający rozpuszczalność innych dowolnych składników, taki jak wielowodorotlenowy alkohol, np. gliceryna lub sorbit.

Środki do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków z konwencjonalnym nośnikiem takim jak masło kakaowe.

Środki odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie obejmują sterylne wodne preparaty związku aktywnego, które korzystnie są izotoniczne z krwią pacjenta. Takie środki zawierają roztwór farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem związku o wzorze 1, izotoniczny z krwią pacjenta.

Użyteczne środki obejmują także stężone roztwory lub substancje stałe zawierające związek o wzorze 1, które po rozcieńczeniu odpowiednim rozpuszczaanikiem dają roztwór do podawania pozajelitowego określony powyżej.

Obok wyżej wymienionych składników, środki mogą zawierać jeden lub więcej niż jeden składników pomocniczych wybranych spośród rozcieńczalników, buforów, środków zapachowych, wiążących, powierzchniowo czynnych, zagęszczających, smarujących, konserwujących (w tym przeciwutleniaczy) itp.

Wyniki testów biologicznych

A) Próba na polimeryzację tubuliny.

Materiały i sposoby

1. Wytwarzanie tubuliny

a) Świeży mózg konia

b) Bufory:

BBG	BB	BB2G
100 mM	MESx/NaOH	jak BBG ale bez	Jak BBG ale z 8M gliceryny
2mM	EGTAX	gliceryny	i ImM
1 mM	MgSOa		gtpx
4M	gliceryna
2 mM	ditioerytryt
pH 6,9 w 23°

“MES = kwas 2-(N-morfolino)ctanosulfonowy

EGTA = glikol etylenowy kwas bis-(/3-aminoet^yloctero)-N,N,N',N'-tetraoctowy GTP = irifosforan guanozyny

159 008

Wszystkie operacje przeprowadza się w 4°C, jeśli nie zaznaczono inaczej. Mózg konia przemywa się buforem BBG schłodzonym lodem i usuwa się powierzchniowe opony mózgowordzeniowe i naczynia krwionośne. Po zważeniu sieka się korę mózgową, homogenizuje się w 75 ml buforu BBG/100 g mózgu, odwirowuje się przy 6500 g przez 15 minut i po usunięciu supernatantu powtórnie odwirowuje się przy 100000g przez 75 minut. Mierzy się objętość supernatantu (Vml) i dodaje się V/10 ml 10 mM GTP(sól Li) w wodzie. Mieszaninę inkubuje się w zamkniętych rurkach do wirówek (30 minut, 34°C) w wytrząsanej łaźni wodnej w celu spolimeryzowania tubuliny. Po polimeryzacji rurki waży się i odwirowuje przy 100000 g(l godzina w 27°C) we wstępnie ogrzanym wirniku. Osad ponownie zawiesza się w V/4 ml buforu BB i miesza się na lodzie przez 30 minut i odwirowuje się przy 100000 g (1 godzina, 4°C) w celu usunięcia odpornych na zimno mikrorurek. Dodaje się równą objętość buforu BB2G do supernatantu, który zamraża się szybko w 5 ml próbkach w plastikowych odważonych naczyniach unoszących się na zawiesinie stały COz/etanol i przechowuje się przez noc w -80°C. Po około 18 godzinach zamrożone próbki tubuliny rozmraża się, dodaje się 10 mM GTO w wodzie, aby uzyskać końcowe stężenie 1 mM i mierzy się ponownie objętość (Wml). Cykl polimeryzacja/depolimeryzacja powtarza się dokładnie jak powyżej ale zastępując BV przez W, aby uzyskać tubulinę z dwóch cykli.

2. Próba turbidymetryczna na polimeryzację tubuliny.

Urządzenie: rejestrujący spektrofotometr z 6 pozycjami w termostatowanej obsadzie do kuwet; pełna skala ugięcia = 0,2 jednostki absorbancji.

W 1 ml kuwecie spektrofotometru miesza się 100pl 10 mM GTP(soli Li) przygotowanego w buforze BB, 10μΙ wody lub dimetylosulfotlenku, w zależności od rozpuszczalnika leku, bufor BB i preparat tubuliny, tak aby końcowy wzrost w A350nm wynosił 0,15 jednostek po 16 minutach (w przybliżeniu 100/1 preparatu tubuliny lub 2,5 mg białka) w końcowej objętości 1 ml w 37°C. Wszystkie preparaty przechowuje się na lodzie.

Polimeryzację zapoczątkowuje się podnosząc temperaturę do 37°C i rejestruje się wzrost w A350nm trzech próbek w stosunku do kuwety kontrolnej. Próbka kontrolna obejmuje podobną mieszaninę inkubowaną, ale bez tubuliny albo z dodatkiem 1 mM Ga²⁺. Oblicza się wzrost Aesonm przez początkowe 10 minut po zakończeniu fazy logarytmicznej (w tym czasie kontrolna polimeryzacja jest zakończona w 80%), wyrażając go w procentach w odniesieniu do wartości kontrolnej, dla szeregu stężeń leku. Określa się stężenie leku wymagane do uzyskania 50%o zmiany (IC50) w wartości kontrolnej.

Tabela 1

Związek z przykładu nr	Całkowita polimeryzacja tubuliny IC50 (pm)
XXVII	0,42
XXVIII	0,14
XXIX	0,41
XXX	0,37
XXXI	0,49
XXXIII	0,52
XXXIV	0,23
XXXV	0.89
XXXVII	4.24
XXXVIII	1.21

B) próba na tworzenie kolonii P338Di

Metoda. W próbie tej komórki z linii adaptowanej in vitro mysiego nowotworu limfoidalnego P388 najpierw poddaje się ekspozycji na badany związek w stopniowo rozcieńczanych stężeniach przez 24 godziny w hodowli. Następnie określa się zdolność tak traktowanych komórek do tworzenia oddzielnych kolonii przez 14 dni po powtórnym zawieszeniu w półstałym środowisku nie zawierającym leku.

Początkowe komórki w logarytmicznej fazie wzrostu umieszcza się na płytkach 25 cm² w pojedynczych kolbach do hodowli tkankowej, z których każda zawiera 5 ml środowiska hodowlanego RPMI 1640 buforowanego Hepes, uzupełnionego 10% płodową surowicę cielęcą, antybiotykami i badanym związkiem. Wszystkie związki przygotowuje się początkowo w dimetylosulfotlenku w odpowiednich stężeniach i do każdej kolby dodaje się 25 mikrolitrów każdego roztworu.

159 008

Wszystkie związki ocenia się w stężeniach seryjnie zmieniających się w 4 skokach począwszy od górnego stężenia około 4-krotnie większego niż znane już stężenie hamujące proliferację tych komórek w 80-90% w pierwotnej próbie proliferacji.

Po 24 godzinach ekspozycji na badany związek liczy się komórki i znaną liczbę żywych komórek przenosi się do 15 ml rurki do wirowania, do której następnie dodaje się 4 ml 0,25% roztworu agarozy żelującej w niskiej temperaturze w kompletnym środowisku do hodowli tkankowej RPMI. Po 13 dniach inkubacji w 37°C na górę każdej rurki wprowadza się 1 ml 1% fioletu p-jodonitrotetrazoliowego i pozostawia się do przeniknięcia go przez agarozę przez dalsze 24 do 48 godzin. Barwnik ten jest metabolizowany przez żywe komórki i powstaje nierozpuszczalny czerwony krystaliczny produkt, który ułatwia policzenie kolonii. Z każdej rurki pobiera się próbki i określa się liczbę kolonii zawierających minimum 50 komórek. Określa się stężenie związku niezbędne do zahamowania tworzenia się kolonii w 50% w odniesieniu do komórek kontrolnych inkubowanych w identycznych warunkach lecz bez badanego związku.

Tabela 2

Próba na tworzenie kolonii P388 D,

Związek z przykładu nr	ICso(M)
XXVII	0,32 X 10e
XXVIII	5,16X I0'e
XXIX	2.Ι5Χ 10’”
XXX	5.12Χ ID””
XXXI	1.26Χ I0e
XXXIII	6,34X10”
XXXIV	2,93 X 10”
XXXVI	4,lOX I08

C) Test na białaczkę limfocytową P388/O.

Metoda. Test przeprowadza się na myszach CD2-Fi, tej samej płci, ważących 20g ±3g. Zwierzętom kontrolnym i testowanym podaje się dootrzewnowo zawiesinę 10⁶ żywych komórek nowotworowych P388/0 dnia 0. W każdym teście ocenia się kilka poziomów dawek, które wyznaczają LD20 dla związku; dla każdej grupy z danym poziomem dawki przeznacza się 6 zwierząt. Badane związki przygotowuje się albo w fizjologicznej solance zawierającej 0,05% Tween 80 lub w wodzie destylowanej zawierającej 5% dekstrozy i podaje się dootrzewnowo l, 5 i 9 dnia po wszczepieniu nowotworu. Dawki są liczone w mg/kg wagi ciała zgodnie z ciężarem każdego zwierzęcia. Rejestruje się dzień śmierci każdego zwierzęcia i dla każdej grupy wyznacza się średni dzień śmierci. Różnicę pomiędzy średnim czasem przeżycia w grupach testowanej i kontrolnej wyraża się w procentowym wzroście długości życia (% ILS).

Tabela 3

Test na białaczkę limfocytową P388/0

Związek wg przykładu nr	Dawka (mg/kg)	% ILS	Osobniki, które przeżyły 30 dni	Osobniki, które przezyły 60 dni
XXVII	10	300	6/6	2/6
XXVIII	7,3	31
XXIX	50	136
XXX	20	44
XXXI	150	61
XXXIII	5	111
XXXIV	10	44
XXXV	200	180
XXXVII	675	155	1/6	0/6
XXXVIII	675	170
LII	300	263
LVIII	750	280		1/6

D) LD20 (myszy).

Metoda. Badane związki przygowotuje się jak opisano w teście (C) na białaczkę limfocytową P388/0 i podaje się dootrzewnowo na różnych poziomych dawek grupie 6 myszy CD-2-Fi, tej

159 008 11 samej płci, ważących 20±3g, 15 i 9 dnia. Obserwuje się myszy przez 14 dni (od dnia 1), rejestruje się liczbę śmierci w każdej grupie i określa się LD20.

Tabela 4

Związek z przykładu nr	LDzo (mg/kg)
XXVII	20-30
XXVIII	5
XXIX	200
XXX	20
XXXI	140
XXXIII	15
XXXIV	15
XXXV	>450
XXXVII	>450
XXXVIII	450
LII	450
LVII	165
LVIII	>450

E) Aktywność wobec nowotworów opornych na leki.

Stosując podobną procedurę do opisanej w teście na białaczkę limfocytową P388/0 oceniono związek według przykładu XXVI na aktywność wobec nowotworu P388/0, który jest oporny na następujące standardowe, klinicznie stosowane środki przeciwnowotworowe: bis- chloronitromocznik (BCNU), cyklofosfamid (CPA), adriamycyna (ADR)m aktynomycyna D (ActD), metotreksat (ΜΤΧ), 5-fluorouracyl (5FU), cis-platyna (Cis-Pt), winkrystyna (VCR), amsakryna (AMS A).

Tabela 5

Aktywność in vivo związku z przykładu XXVI wobec nowotworów opornych na leki

Nowotwór/oporność Związek	Dawka optymalna (mg/kg)	% ILS	Osobniki. które przeżyły 60 dni
P388/BCNU	Prz. XXVII	7,5	+ 131	0/6
	BCNU	2,0	+ 36	0/6
P38S/Cis-Pi	Prz. XXVII	10,0	+ 50	1/6
	Cis-Pt	5,3	+ 21	0/6
P388/ASMA	Prz. XXVII	5,0	+ 134	4/6(.31 dni)
P3S8/ADR	Prz XXVII	10,0	+ 90	0/6
	ADR	4,5	+ 27	0/6
Ρ388/ΜΤΧ	Prz XXVII	7,5	+ 100	1/6
	ΜΤΧ	3,0	+ 15	0/6
P388/AciD	Prz XXVII	12,5	+ 109	1^6
	AciD	0,5	+ 27	0/6
P388/CPA	Prz XXVII	12,5	+ 150	1/6
	CPA	265,0	+ 55	0/6
P388/VCR	Prz. XXVII	12,5	+ 145	3/6
	VCR	1,5	+ 36	0/6
P388/5FU	Prz. XXVII	10,0	+ 92	0/6
	5FU	20,0	+ 71	0/6

F) Aktywność in vitro wobec linii komórek ludzkich nowotworowych.

Metoda. Komórki z linii ludzkich komórek nowotworowych DLD-1, HCT-116, WiDr i A549 poddano w hodowli ekspozycji na badane związki w stopniowo rozcieńczanych stężeniach przez 96 godzin. Określa się zdolność takich komórek do proliferacji przez czas trwania testu.

Komórki w logarytmicznej fazie wzrostu umieszcza się na płytkach do hodowli tkankowej w 96 zagłębieniach w każdym z których znajduje się ΙΟΟμΙ podłoża hodowlanego RPMI 1540 uzupełnionego 10% płodową surowicą cielęcą, antybiotykami i badanym związkiem. Wszystkie związki są przygotowane początkowo w roztworze w dimetylosulfotlenku o odpowiednich stężeniach, przy czym końcowe stężenia roztworu są 20-krotme większe niż wymagane na płytce.

159 008

Końcowe lw 10 rozcieńczenie w kompletnym podłożu przygotowuje się zatem przed dodaniem 100μ\ do każdego dołka płytki. Wszystkie związki ocenia się w stężeniach stopniowo zmieniających się w 4 skokach od górnego stężenia 4-krotnie większego niż znane już stężenie hamujące proliferację komórek z mysiego nowotworu limfoidalnego P288D1 w 80-90% w pierwotnej próbie proliferacji.

Po 96 godzinach proliferację komórek poddanych działaniu badanego związku porównuje się z komórkami kontrolnymi nietraktowanymi jedną z dwóch metod:

a) Wyciąga się supernatanty hodowlane i komórki utrwala się i zabarwia dodając roztworu błękitu metylenowego (5 g na litr 50% etanolu:woda, ΙΟΟμΙ/dołek). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej niezwiązany barwnik wymywa się przez zanurzenie płytek w wodzie. Zabarwione komórki roztwarza się przez noc stosując 1% roztwór Sarkosylu (Sigma) w solance buforowanej fosforanem (ΙΟΟμΙ/dołek). Odczytuje się absorbancję za pomocą spektrofotometru płytkowego ELISA przy długości fali 620 nm. IC50 określa takie stężenie leku, przy którym absorbancja zmniejsza się do 50% absorbancji w kulturach kontrolnych (bez leku). Tę metodę stosuje się dla linii komórkowej DLD-1.

b) Do każdego dołka dodaje się 20μ1 MTT (5mg/ml w PBS). Po 4-godzinnym okresie inkubacji wyciąga się podłoża z każdego dołka i umieszcza się z 200μ1 dimetylosulfotlenku w celu rozpuszczenia utworzonych kryształów formazanu. Odczytuje się absorbancję za pomocą spektrofotometru płytkowego ELISA przy długości fali 540 nm. IC50 oznacza takie stężenie leku, przy którym absorbancja zmniejsza się do 50% absorbancji w kulturach kontrolnych (bez leku). Metodę tę stosuje się dla linii komórkowych WiDr, HCT-116 i A549.

Tabela 6 Aktywność in vitro wobec linii ludzkich komórek nowotworowych

Związek z przykładu nr	DLD-I1’	WiDr”'	IC5oCpM)X IO’3
HCT-116”	A549101
XXVII	II,60	30,00	9,20	23,97
XXVIII	2.90	4,57	2,80	3,42
XXIX	1.35	0,92	1,91	1,92
XXX	6,63	10.98	5,45	20,81
XXXI	7,34	3,65	3,30	4,36
XXXIII	5,92	19,70	8,25	22,40
XXXIV	8,82	41,00	20,52	38,96

G) Aktywność in vivo związku z przykładu XXVII wobec nowotworów mysich.

Stosując procedurę podobną do testu na białaczkę limfocytową P388/0 oceniono aktywność związku z przykładu XXVII wobec mysich nowotworów B16, L1210 i M5076. Zawiesinę 10⁶ komórek nowotworowych wszczepia się dootrzewnowo zwierzętom kontrolnym i badanym zerowego dnia. Komórki nowotworowe B16 podaje się dootrzewnowo w postaci zawiesiny komórek 1:10 zerowego dnia. Badany związek podaje się dootrzewnowo 1, 5 i 9 dnia. W testach z B16 i M5076 przypada 10 myszy na badaną grupę, a w teście LI210-6 myszy na badaną grupę. Rejestruje się dzień śmierci każdego zwierzęcia i oblicza się % ILS (procentowy wzrost długości życia). Wyniki przedstawione są w tabeli 7.

Tabela 7

Aktywność in vivo wobec nowotworów mysich

Nowotwór	Dawka (nigAg)	Średni % ILS (±SEM)	Nr doświadczenia
M5076	5	28	1
LI210	10	134 (±72)	2
B16	5	89 (±4)	3

159 008

Przykłady środków farmaceutycznych

A. Tabletki

Związek o wzorze 1 (w postaci chlorowodorku) 100, Omg

Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana 60,Omg

Glikolan skrobi (sól sodowa) 20,0 mg

Stearynian magnezu 4,0 mg

Związek o wzorze 1 dokładnie rozdrabnia się i miesza się ze sproszkowanymi zarobkami, wstępnie zżelowaną skrobią kukurydzianą i glikolanem skrobi w postaci soli sodowej. Proszki zwilża się oczyszczoną wodą do utworzenia granulek. Granulki suszy się i miesza ze stearynianem magnezu. Następnie formulację sprasowujesię na tabletki o ciężarze w przybliżeniu 184 mg każda.

B. Tabletki

Związek o wzorze 1 100,0 .mg

Glikolan skrobi (sól sodowa) 2g,g mg

Laktoza 83,8 m8

Stearynian magnezu 4,2 412

Poliwinylopirolidon 14,0 mg

Związek o wzorze 1 subtelnie rozdrabnia się i dokładnie miesza ze sproszkowanymi zarobkami, glikolanem skrobi w postaci soli sodowej i laktozą. Proszki zwilża się roztworem poliwinylopirolidonu rozpuszczonego w oczyszczonej wodzie i denaturowanym alkoholu do utworzenia granulek. Granulki suszy się i miesza ze stearynianem magnezu. Następnie formulację sprasowuje się na tabletki o ciężarze w przybliżeniu 222 mg każda.

C. Kapsułki

Związek o wzorze 1 100,0mg

Skrobia kukurydziana 50,Omg

Stearynian magnezu 3,0 mg

Subtelnie rozdrobniony związek o wzorze 1 miesza się ze sproszkowaną skrobią kukurydzianą. Wysuszony proszek miesza się ze stearynianem magnezu i napełnia się nim żelatynowe kapsułki z twardą powłoką.

D. Zawiesina

Związek o wzorze 1 Dyspergująca się celuloza Gliceryna

Sacharoza Środek zapachowy Środek barwiący Środek konserwujący Oczyszczona woda

100,0 mg 100,0 mg 500,0 mg

3500,0 mg q. s. q. s. 0,1%

q. s. do 5,0 ml

Wytwarza się zawiesinę związku o wzorze 1 w glicerynie i części oczyszczonej wody. W drugiej części gorącej oczyszczonej wody rozpuszcza się sacharozę i środek konserwujący, następnie dodaje się i rozpuszcza środek barwiący, i dalej dyspergującą się celulozę. Obydwa roztwory miesza się i oziębia się przed dodaniem środka zapachowego. Uzupełnia się oczyszczoną wodą do końcowej objętości. Uzyskaną zawiesinę dokładnie się miesza.

E. Środek do iniekcji

Związek o wzorze 1 Kwas solny

Woda do iniekcji

5,0 mg w ilości potrzebnej do nastawienia pH q. s. do 10 ml

159 008

Do części wody do iniekcji dodaje się związku o wzorze 1. W celu rozpuszczenia związku nastawia się pH za pomocą kwasu solnego. Uzupełnia się wodą do iniekcji do końcowej objętości i po dokładnym wymieszaniu roztwór jest gotowy. Roztwór sterylizuje się przez przesączenie przez 0,22pm błonę filtracyjną i aseptycznie napełnia się nim sterylne 10 ml ampułki lub fiolki.

Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające jego zakresu przykłady. W przykładach wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza (°C), widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego uzyskano na aparacie Bruker AH200 FT NMR lub Bruker HFX90 FT NMR. W przykładach stosuje się następujące skróty: DME - dimetoksyetan, DMEU - 1,3dimetylo-2-imidazolidon, LAH - wodorek litowo-glinowy.

Niżej podane zestawienie dokumentuje poszczególne podstawniki w związkach o wzorze ogólnym 1, wytwarzanym sposobem według wynalazku.

przykład numer	R1	Y	X	R3	Rs
XXVII	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	H	Me
XXVIII	2,5-MeO-Ph	CH2	0	H	Et
XXIX	2,5-MeO-Ph	CH2	0	H	Me
XXX	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	H	n-Pr
XXXI	3,4.5-MeO-Ph	CH2	0	H	n-Bu
XXXII	2,5-MeO-Ph	CH2	0	H	n-Pr
XXXIII	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	H	Et
XXXIV	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	H	CHzCHzOMe
XXXV	wzór 12	CH2	0	H	Me
XXXVI	2-MeO-Ph	CH2	0	H	Me
XXXVII	3,5-MeO-Ph	CH2	0	H	Me
XXXVIII	3-MeO-Ph	CH2	0	H	Me
XXXIX	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	H	t-Bu
XL	3,4,5-MeO-Ph	CH2	s	H	Me
XLI	3-MezN-Ph	CH2	0	H	Me
LXII	3-MeO-Ph	CH2	0	H	Me
XLII1	Ph	CH2	0	H	El
XLIV	Bu	CH2	s	H	Me
XLV	Ph	CH2	s	H	Me
XLVI	wzór 13	CH2	0	H	Me
XLVII	3-Cl-Ph	CH2	0	H	Me
XLVIII	2-tienyl	CH2	0	H	Mc
XLIX	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	Me	Mex
L	3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	Et	Me *
LI	2Br, 3,4,5-MeO-Ph	CH2	0	H	Me xx
LII	2,3-McO-Ph	CH2	0	H	Me
LIII	3,5-MeO, 4-ElO-Ph	CH2	0	H	Mc
LIV	2-t-Bu-Ph	CH2	0	H	Me
LV	2-Et-Ph	CH2	0	H	Mc
LVI	2,5-Mc-Ph	CH2	0	H	nPr
LVII	3.4,5-Me-Ph	CH2	0	H	Me
LVIII	2-Ph-Ph	CH2	0	H	Me
LIX	3,-(Etz)N-Ph	CH2	0	H	Me xxx
LX	3-MeNH-Ph	CH2	0	H	Me xxx
LXI	3-(Mez)N-Ph	CHi	0	H	Et
LXII	1-naftylo	CH2	0	H	Et
LXI11	1-naftylo	CH2	0	H	nPr
LXIV	3-MeO-l-naftylo	CH2	0	H	Me
LXV	3.4,5-MeO-Ph	CH2CH2	0	H	Me
LXVI	3,4,5-MeO-Ph	CH2	CH2	H	Me
LXVI1	3,4,5-MeO-Ph		-CH=CH	H	Me
LXVIII	2,5-MePh	CH2	0	H	Mc
LXIX	2-pirydyl	CH2	0	H	Me
LXX	2-furyl	CH2	0	H	Me

* - alkilowanie w przypadku gdy R³#H

- proces ciągłego bromowania pierścienia fenylowego ^χ,χ - związek wytworzono w postaci chlorowodorku

159 008

Wytwarzanie półproduktów przedstawiają przykłady I-XXVI.

Przykład I. Półprodukt 1. 3-Amino-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)pirydazyna

Do zawiesiny U,22 g (0,1 mola) t-butanolanu potasowego w 80 ml DME podczas mieszania pod azotem i chłodzenia w łaźni lodowej, dodawano przez 15 minut 19,82g alkoholu 3,4,5trimetoksybenzylowego (Aldrich, 0,1 mola), rozpuszczonego w 20 ml DME. Po 0,5 godziny mieszaninę potraktowano 3-amino-6-chloropirydazyną (Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 121, J. Druey, Kd. Meieri K. Eichenberger) w ilości 12,95 g (0,1 mola) i po 1,5 godziny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono i przesączono, a odsączone ciało stałe przemyto eterem. Przesącz odparowano pod próżnią uzyskując olej, który podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i odparowano uzyskując olej (A), który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem 5% metanolchloroform. Wyeluowane frakcje połączono i otrzymano olej (B), który roztarto z chloroformem i eterem diizopropylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego w ilości

9,44 g, t.t. = 144-4°; Nmr <5 H (CDCI₃) 6,87 (1H, (ab 8,,8 Hz 5-H), 6,78 (1H, Jab 8,,8 Hz, 4-H), 6/7)2 (2H, s, PhH), 5,38 (2H, s, CH2), 4,45 (2H, br, s, NH' 3,87 (6H, s, OMe) i 3,84 (3H, s, OMe).

Przykład II. Półprodukt 2. 3-amino-6-(2,5-dimetoksybenzyloksy)pirydazyna.

Do 20,38 g (0,182 mola) t-butanolanu potasowego w 60 ml DME podczas mieszania pod azotem i chłodzenia w łaźni lodowej, dodano 30,6g (0,182 mola) alkoholu 2,5-dimetoksybenzylowego. Po 0,5 godzinie mieszaninę potraktowano 3-amino-6-chloropirydazyną i po 1,5 godzinie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym ochłodzono i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i odparowano uzyskując ciało stałe (A), które rekrystalizowano z toluenu otrzymując ciało stałe (B). Po chromatografii na żelu krzemionkowym i elucji układem 5% metanol-chloroform uzyskano 27 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, t.t. = 94-94,5° Nmr δκ (CDCh) 8,05 (1H, m, PhH), 6,90-6,83 ^H, m, ArH), 5,42 (2H, s, CH' 4,5 (2H, brs, NH2) i 3,88 i 3,85 (6H, s, OMe).

Przykłady III do XII. Półprodukty 3 do 12.

Następujące związki wytworzono z odpowiedniego alkoholu ogólnym sposobem opisanym przy wytwarzaniu półproduktów 1 i 2.

(3) ^^i^i^in<^-^(^-(l-naftylc^m^el^y'k^l^^y)pii^)^c^a^zyna, t.t. 143-144°, Nmr <h (d,-DMSO) 8,00 (3H, m, naft H), 8,55 (4H, m, naft H), 6,98 (1H, Abb 8,8 Hz 4-H), 6,89 (1H, Abb 8,8 Hz 5-H), 6,0 (2H, s, CH2) i 5,80 (2H, s, NH2).

(z 1-naftylometanolu, Aldrich) (4) 3-aminO(6((3(metoksybenzyloksy)pirydazynfl t.t. 55-60° Nmr Óh (dz-DMSO) 8,38 (1H, dd, J 8-4 Hz, PhH), 8,13(6,89 (5H, m, ArH), 6,05 (2H, s, NHa), 5,35 (2H, s, CH' i 3,82 (3H, s, OMe).

(5) 3-amino-/-(3,5-dimetoksybenzyloksy)pirydazynal t.t. 89-92°, Nmr δ H(d6-DMSO) 6,88 (1H, Abb 8,8 Hz, 5-H), 6,85 (1H, Abb 8,8 Hz, 4-H), 6,62 (2H, d, 2'-H i 6'-H), 6,42 (1H, t, 4'-H), 5,35 (2H, s, CH'), 4,53 (2H, br · s, NH2) i 3,85 (6H, s, OMe).

(6) 3-ami no^-O-metylobenzyloksy^iryda zyna, Nmr <h (Ó6-DMSO) 8,40(8,10 (4H, m, PhH),

6,90 (^^, Aab 8,8 Hz, 4-H 15-H), 5,191 (2H, br j 5, Ν^ί^2,5,17 (2H, t, CH₂212,31 (3H, 5, Me); M/Z 225 (M+, 30%), 198 (9), 123 (23), Π1/31 i 105/100).

(8) 3-aminO(/-(3-dimetylofminobenzyloksy)pirydazynfl t.t. 127-129°, Nmr <h (de-DMSO)

8,25 (1H, t, 5'-H), 7,00 (IH, Aab 8,8 Hz, 4-H), 6,92 (1H, Aab 8,8 Hz, 5-H), 6,90-670 (3H, m, 2'-, 4'- ( 6'(H), 5,95 (2H, s, CH'), 5,30 (2H, br·, NH2) i 2,98 (6H, s, NMe') · (z ^^dimetyloaminobenzyloalkoholu, wytworzonego przez redukcję LAH kwasu 3-dLmetyIoaminobcnzotsowego, Aldrich).

(8) 3-fmino-6((2(metoksybenzyloksy)pirydfzyna, t.t. 166-168°, Nmr <h (CDCU) 8,8 (1H, dd, J

6,8 i 2,2 Hz, PhH), 7,30 (UH, dd, J 6,6 i 2,2 Hz, PhH), 6,98 (1H, dt, J 6,6 Hz, PhH), 6,92 (1H, d, J 6,6 Hz, PhH), 6,90 (1H, Abb 8,8 Hz, 5-H), 6,88 (1H, Abb 8,8 Hz, 4-H), 5,5 (2H, s, CH2), 4,42 (2H, br · s, NH') i 3,88 (3H, s, OMe).

(9) 3-amino-6-[3,5-dimetoksy(4-mttoksyetoksymttoksy)benzyloksy]-pirydazyna, t. t. 110 114°, Nmr, <h (CDCh) 6,88 (1H, Abb 8,8 Hz, 5-H), 6,88 (1H, Abb 8,8 Hz, 4-H), 6,8 (2H, 5,2-- i ^-H),

159 008

5,35 (2Η, s, CH2), 5,2 (2H, s, CH2), 4,49 (2H, br-s, NH2), 4,05 (2H, m, CH2) 3,85 (6H, s, OMe), 3,61-3,51 (2H, m, CH2) i 3,35 (3H, s, OMe).

(10) 3-amino-6-(3-chlorobenzylosky)pirydazyna, NMR <5h (de-DMSO) 7,51-7,32 (4H, m, PhH), 6,91 (2H, Jab 8,8 Hz, 4H i 5-H), 5,92 (2H, br · s, NH2) i 5,34 (2H, s, CH2); M/Z (M*, 68%), 218(10). 125 (65) i 97 (100).

(11) 3-amino-6-(2-tienylometyloksy)pirydazyna, t. t. 101-103°, NMR Óh (de-DMSO), 7,52 (1H, d, 5'-H), 7,20 (1H, d, 3'-H), 7,02 (1H, dd, 4'-H), 6,94 i 6,85 (2H, Jab 8,8 Hz, 4-H i 5-H), 5,95 (2H, s, CH2) i 5,50 (2H, s, NH2).

(12) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksybenzylotio)pirydazynę wytworzono według' sposobu dla półproduktów 1 i 2 stosując 3,4,5-trimetoksybenzylotiol i 3-amino-6-chloropirydazynę; uzyskano produkt o 11. 143-146°, NMR δ h (CDCb) 7,07 i 6,63 (2H, Jab 8,8 Hz, 4-H i 5-H), 6,66 (2H, s, PhH), 4,63 (2H, br-s, NH2), 4,44 (2H, s, CH2), 3,85 (6H, s, OMe) i 3,84 (3H, s, OMe).

Przykład XIII. Półprodukt 13. N-chloroacetylokarbaminian 2-metoksyetylu

Sposobem opisanym przez R. J. Bochisi in., J. Med. Chem. 1978,21,235 wytworzono związek tytułowy o 1197-99°, NMR Mde-DMSO) 11,07 (1H, br · s, NH), 4,56 (2H, s, C1CH2), 4,28 (2H, m, COOCH2), 3,62 (2H, m, C&OMe) i 3,34 (3H, s, Me).

Następujące półprodukty o wzorze 3 są znane ze wskazanej literatury:

Z-CHaCONHCOaR²

Półprodukt nr	Z	R2	Literatura
14	Cl	CH3	a
15	Br	t-butyl	b
16	Cl	-CH2CH3	c
17	Cl	-CH2CH2CH3	c
18	Cl	-(CH2)3CH3	c

(a) R. J Bochis i in. J. Med. Cliem. 1978, 21 235.

(b) N. J. Leonard i K A. Cruiksbank J Org Chem., 1985. 50 2480 (c) M- Pianka i D. J. Pclion J Chem Soc 1960, 983.

Następujące związki wytworzono sposobami opisanymi dla półproduktów (1) i (2). stosując jako związki wyjściowe odpowiedni alkohol.

Przykład XIV. Półprodukt 19. 3-amino-6-(2,3-dimetoksybenzyloksy)pirydazyna.

Z 2,3-dimetoksybenzylo alkoholu (Aldrich) wytworzono związek tytułowy o t. t. 103-106°, NMR δ H(CDCla) 7,12-7,05 (2H, m, 5' i 6'H); 6,91 (1H, m, 4Ή) do 6,85 (1H, Jab 9 Hz, 5H), 6,77 (1H, Jab 9 Hz, 4H); 5,50 (2H, s, ArCH2); 4,50 (2H, brs, NH2) i 3,89 (6H, s, OCH3).

Przykład XV. Półprodukt 20. 3-amino-6-(3,5-dimetoksy-4-etoksybenzyloksy)pirydazyna.

Z alkoholu 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzylowego wytworzono związek tytułowy o t. t. 169171°, NMR δ H(CDCb) 6,89 (1H, Jab 8,8 Hz, 5H); 6,79 (1H, Jab 8,8 Hz, 4H); 6,70 (2H, s, ArH); 5,38 (2H, s, ArCH2); 4,48 (2H, brs, NH2); 4,06 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3); 3,88 (6H, s, OCH3) i 1,38 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3).

Alkohol 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzylowy wytworzono następującym sposobem:

a) aldehyd 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzylowy

Mieszaninę 50g (0,275 mola) aldehydu syryngowego, 85,8 g jodku etylu (0,55 mola) i 151,7g (1,09 mola) węglanu potasu w 60 ml DMF mieszano i ogrzewano w 60-70° przez 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i odparowano pod próżnią, po czym potraktowano wodą i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty wysuszono (Na2SC>4) i odparowano uzyskując 59 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego, o czystości oznaczonej na drodze chromatografii cienkowarstwowej, które zastosowano w dalszym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

b) alkohol 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzylowy.

g (0,28 mola) produktu z poprzedniej reakcji rozpuszczono w 600 ml układu metanol-etanol (1:1) i potraktowano 10,8 g (0,285 mola) borowodorku sodu dodając w porcjach w ciągu 1 godziny. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, po czym dodawano wolno 50 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Mieszaninę odparowano w celu usunięcia rozpuszczalników

159 008 organicznych, dodano 300 ml wody i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty wysuszono (Na2SC>4) i odparowano uzyskując białe ciało stałe, z którego po rekrystalizacji z eteru uzyskano 26 g związku tytułowego w postaci białych igieł.

Przykład XVI. Półprodukt 21. 3-amino-6-(2-t-butylobenzyIoksy)pirydazyna.

Z alkoholu 2-t-butylobenzylowego wytworzono związek tytułowy o 1.1. 147-149° δ H(DMSO)

7,4 (2H, m,ArH), 7,22 (2H,m, ArH), 6 ,9( 1H, J ab 8 Hz, 4H), 6,85 ( 1H,Jab, 8 Hz, 5 H), 6 6) (2H, b rs, NH2), (,( (2,, s, Oi), 1,4 (O, s, Me3). (Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 2-t-butylobenzoesowego; M. Crawford i F. ,. C. Stewart, A. Chem. Soc., 19(2, 4444).

Przykład XVII. Półprodukt 22. 3-amino-6-(2-etylobenzyloksy)pirydazyna.

Związek tytułowy wytworzono z alkoholu 2-etylobenzylowego. Alkohol wytworzono z kwasu

2-etylobenzoesowego przez redukcję LA, (M. Crawford i F. ,. C. Stewart, A. Chem. Soc., 1952, 4444).

Przykład XVIII. Półprodukt 23. 3-amino-6-(2,5-dimetylobenzyloksy)pirydazyna.

Z alkoholu 2,5-dimetylobenzylowego wytworzono związek tytułowy o t. t. 100=lll°C.

Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 2)5-dimetylobenzoesowego (Aldrich). Przykład XIX. Półprodukt 24. 3-amino-6-(3,4,5-trimetylobenzyloksy)pirydazyna. Związek tytułowy wytworzono z alkoholu 3,4,5-trimetylobenzylowego. Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 3,4,5-trimetylobenzoesowego (G. Kosołapoff, A. Am. Chem. Soc.,

69, 16(2, 1947).

Przykład XX. Półprodukt 25. 3-amino-6-(2-fenylobenzyloksy)pirydazyna.

Związek tytułowy wytworzono z alkoholu 2-fenylobenzylowego, który wytworzono przez redukcję LA, kwasu 2-fenyIobenzoesowego (Aldrich).

Przykład XXI. Półprodukt 26. 3-amino-6-(3-dietyloaminobenzyloksy)pirydazyna. Związek tytułowy o t. t. 115= 115°C wytworzono z alkoholu 3-dietyloaminobenzylowego.

<551(0 MSO), 7,15 (1, t, 5'^ 6)95 (D, Abb, 8Hz, 4,), 6,55 (1, Abb, 5 ,z, O), 6,75 (1, brs, 2Ή), 6,65 (2,, m, 4Ή + 6Ή), 5,9 (2,, s, Nfe), 5,25 (2,, s, C,2O), 3,3 (4,, ąuad, 2 X CToN), 1,05 (6,, t,2X Me).

Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 3-dietyloaminobenzoesowego (P. Griess,

Chem. Ber., 5 1041, 1872).

Przykład XXII. Półprodukt 27. 3-amino-6-(3-metyloaminobenzyloksy)pirydazyna.

Z alkoholu 3-metyloaminobenzylowego wytworzono związek tytułowy w postaci żywicy.

ÓH(DMSO) 7,1 (K, t, 5 ,), 6,95 (K, Abb, 5 ,z, 4,), 6,55 (D, Abb, 5 ,z, Ο), 6,6 (2,, m, 2Ar,),

6,45 (1H, d, ArH)) 5,99 (2H, s. NH₂2₎ 5,65 (1H, bre. NH). 5,2 (2H, s. CH₂O)_: 2,65 (3H, s. MeN). Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 3-metyloaminobenzoesowego (A. ,ouben i W. Brassert, Chem. Ber., 43 209, 1910).

Przykład XXIII. Półprodukt 25. 3^_carmno-6-(3^^<^ttd^.ssy l-naftylometoksy)pirydazyna.

Z 3-metoksy---naftylometanolu wytworzono związek tytułowy o 1.1. 167-170°^ δ ,(DMSO)

7,95 (2,, 2d, 2Ar,), 7,40 (3,, m, 3Ar,), 7,30 (1,, s, 2Ή). 7,0 (Κ, Abb, 5 ,z, 4,), 6,90 (Κ, Abb, 5 ,z, O), 6,00 (2,, s, N^), 5,75 (2,, s, OToO), 3,90 (3,, s, OMe).

Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 3-metoksy-l-naftoesowego (R. Lesser i G.

Gad, Chem. Ber., 55B, 2551-9, 1925).

Przykład XXIV. Półprodukt 29. 3-amino-5-[2-(3,4,5--πmetoksyfenylo)etoksy]pirydazyna. Z 2-(3,4,5-triemetoksyfenylo)efanoIu wytworzono olej. 5 ,(DMSO) 6)95 (ł,, Abb, 5 to, 4H))

6,90 OH, Jab, 8 Hz. 55)) 6,66 ( (Η,β s 2^βΕ^)) 6^^2 (2H,brr, NH₂2, 4,44 , CHaO^ 3,77 ^H.s _t

3MeO i 5MeO), 3,55 (3,, s, 4MeO), 3,0 (2,, t, O2). Alkohol wytworzono przez redukcję LA, kwasu 3,4,5-tnmetoksyfenylooctowego (Aldrich).

Przykład XXV. Półprodukt 30. 3-amino-5-(2-pirydylometoksy)pirydazyna.

Z 2-pirydvlometanolu (Aldrich) wytworzono związek tytułowy o t. t. 114-115°;, NMR ,(de-DMSO) 5,65 (1,, d, ^-,), 7,55 (1,, tr z d, 5'-,), 7,55 (1,, d, 3'-,), 7,45 (Κ, m, 4' -,), 7,10 (D, Abb, 5,5 ,z, 4-,), 5,95 (1,, Abb, 5,5 ,z, 5-,), 6,05 (2,, s, MO 5,45 (2,, s, OTo).

Przykład XXVa. Półprodukt 31. 3-amlno-5-(2-fιlrfuryloksy)pirydazyna.

Z alkoholu furfurytawego wytworzono związek tytułowy o 1.1. 96-99°; NMR δ H(d5-DMSO)

7,70 (i) d, 5' -,), 6,90 (1,, Abb, 5,5 ,z, 4-,), 6,55 (1,, Abb, 5,5 ,z, 5-,), 6,60 Ο) d, 4' -,), 6,50 (1,, s, 3' -,), 5,95 (2,, s, N^), 5,30 (2,, s, Oo).

159 008

Przykład XXVI. N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu.

29,1 g (0,1 mola) półproduktu 1 i 15,15 g (0,1 mola) N-chloroacetylokarbaminianu metylu ogrzewano w 100° przez 3 godziny mieszając pod azotem w 100ml suchego l,3-dimetylo-2imidazolidynonu (DMEU). Mieszaninę oziębiono, przelano do oziębionego lodem roztworu wodorowęglanu sodu i przesączono uzyskując ciało stałe, które przemyto wodą. Rozpuszczono je w 5% mctanolu-chloroformie i przepuszczono przez florosil. Po odparowaniu uzyskano ciało stałe, z którego po rekrystalizacji z dimetyloformamidu i wody uzyskano związek tytułowy w postaci białego proszku ó 1.1217-220°, w ilości 14g; NMR δ H (de-DMSO) 10,36 (1H, br · s, NH), 7,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 6,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2H, s, PhH), 5,25 (2H, s, CH₂), 3,79, 3,70 i 3,56 (2H, s, OMe).

Przykład XXVII. N-[6-(2,5-dimetoksybenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]pirydazyn-2-yIo]karbaminian etylu.

2,61 g (10 mmoli) półproduktu 2, l,04g (10 mmoli) 2,6-lutydyny i l,66g (10 mmoli) Nchloroacetylokarbaminianu etylu ogrzewano w 100° przez 3 godziny mieszając w atmosferze azotu w 10 ml suchego DMEU. Mieszaninę oziębiono i przesączono, a ciało stałe przemyto wodą i eterem, po czym przepuszczono przez florosil i eluowano układem 5% metanol-chloroform. Po odparowaniu eluatu uzyskano ciało stałe, z którego po rekrystalizacji z dimetyloformamidu i wody otrzymano 1,26 g związku tytułowego w postaci białego proszku o 1.1. 210-211°; NMR <H(d6-DMSO) 10,24 (1H, br-s, NH), 7,85 (2H, M, 3-H i 8-H), 7,10-6,86 (4H,m, 7-H i PhH), 5,27 (2H, s, CH₂Ar), 4,17 (2H, q, J 6,6 Hz CH2CH3), 3,78 i 3,73 (6H, s, OMe) i 1,27 (3H, t, J 6,6 Hz, CH2CH3).

Przykład XXIX. N--6-(2,5-dimetoksybenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu.

12,0g (0,046 mola) półproduktu 2, 4,92 g (0,046 mola) 2,6-lutydyny i 6,97 g (0,046 mola) N-chloroacetylokarbaminianu metylu ogrzewano mieszając pod azotem w 100° przez 4 godziny w suchym DMEU w ilości 46 ml. Mieszaninę dodano do schłodzonej lodem wody, następnie przesączono i uzyskano ciało stałe, z którego po rekrystalizacji z dimetyloformamidu i wody otrzymano związek tytułowy w postaci jasno brązowego proszku o t. t. 228-230°C, w ilości 2,46g; NMR δ H(de-DMSO) 10,30 (1H, br · s, NH), 7,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,12-6,85 (4H, m, ArH), 5,32 (2H, s, CH₂), i 3,79, 3,72 i 3,69 (9H, s, OMe).

Przykłady XXX-XLVIII. Następujące związki wytworzono sposobem opisanym w przykładach XXVII-XXIX przez reakcję 3-amino-6-podstawionych pirydazyn z odpowiednimi chloroacetylokarbaminianami.

Przykład XXX. Wytworzono N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[ l ,2-b]pirydazyn2-ylo]karbaminian n-propylu o t. t. 174-175°; NMR δ H(d6-DMSO) 10,25 (1H, bs-s, NH), 7,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 8 = H), 7,85 (1H, s, 3-H), 6,87(1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,85 (2H, s, PhH), 5,26 (2H, s, CH2Ar), 4,07 (2H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH3), 3,80 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMe), 1,55 (2H, dt, J 6 Hz, CH2CH2CH3) i 0,94 (3H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH3).

Przykład XXXI. Wytworzono N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]pirydazyn2-ylo]karbaminian n-butylu o 1.1.185-187°; NMR δ H(de-DMSO) 10,23 (1H, br · s, NH), 7,85 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,8 (1H, s, 3-H), 6,86 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,65 (2H, s, PhH), 5,27 (2H, s, CH2Ar), 4,12 (2H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH2CH3), 3,80 (6H, s, OMe), 3,67 (3H, s, OMe), 1,61 (2H, m, CH2CH2CH2CH3), 1,38 (2H, m, CH2CH2CH3CH3) i 0,92 (3H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH₂CH3).

Przykład XXXII. Wytworzono N-[6-(2,5-d i metoksy benzyloksy)imldazo[l,2-b]pirydazyn2-ylo]karbaminian n-propylu o 1.1. 199-200°; NMRóH(d6-DMSO)9,9331H, br-s, NH), 7,87 (2H, m, 3-H i 8-H), 7,17-6,89 (4H, m, 7-H i PhH), 5,42 (2H, s, CH2AO, 4,17 (2H, t, J 6 Hz, CH9CH2CH.3). 3,85 i 3,80 (6H, s, OMe), 1,73 (2H, dt, J 6 Hz, CH2CH2CH3) i 1,04 (3H, t, J 6 Hz, CH2CH2CH3).

Przykład XXXIII. Wytworzono N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pίrydazyn2-ylo]karbaminian etylu o 1.1. 204-206°; NMR δ H(de-DMSO) 10,25 (1H, br · s, NH), 7,85 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 6,85 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,64 (2H, s, PhH), 5,27 (2H, s, CH₂Ar), 4,15 (2H, q, J 6 Hz, CH2CH3). 3,28 (6H, s, OMe), 3,16 (3H, s, OMe) i 1,25 (3H, t, J 6 Hz, CH₂CH3).

159 008

Przykład XXXIV. Wytworzono N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian 2-metoksyetylu o t. t. 183-185°; NMR δ H(d6-DMSO) 10,36 (1H, br-s, NH), 7,85 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 6,85 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,84 (2H, s, PhH),

5.26 (2H, s, CH2Ar), 4,25 (2H, m, COCH₂), 3,79 (6H, s, OMe), 3,18 (3H, s, OMe), 3,08 (2H, m, CH₂OMc) i 3,32 (3H, s, CH₂OMe).

Przykład XXXV. Wytworzono N-[6-(l-naft ylo metylo ksyiimidazo^Z-bjpiyydazyn^-ylo]karbaminian metylu o 11. 243-246°; δ H(deDMSO) 10,05 (1H, br · s, NH), 8,25-7,55 (9H, m, naft H i 3-H i 8-H), 6,92 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 5,92 (2H, s, CH2) i 3,80 (3H, s, OMe).

Przykład XXXVI. Wytworzono N-[6-(2-metoksybenzyioksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2ylo]karbaminian metylu o 1.1. 241-243°; 5 H(deDMSO) 10,1 (1H, br · s, NH), 7,92 (1H, s, 3-H), 7,65 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,45 (1H, d, J 7 Hz, PhH), 7,35 (1H, dd, J 7 Hz, PhH), 6,95 (2H, m, PhH), 6,72 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 5,36 (2H, s, CH2), 3,89 (3H, s, OMe) i 3,77 (3H, s, OMe).

Przykład XXXVII. Wytworzono N-[6-(3,5-dimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn2- ylo]karbaminian metylu o 11. 236-238°; δ H(deDMSO) 10,30 (1H, br · s, NH), 7,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,82 (1H, s, 3-H), 6,90 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,66 (2H, d, J 0,9 Hz, 2'-H i 6'-H), 6,46 (1H, t, J 0,9 Hz, 4'-H), 5,36 (2H, s, CH2) 3,78 (6H, s, OMe) i 3,70 (3H, s, OMe).

Przykład XXXVIII. Wytworzono N-[6-(3-metylobenzyioksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2ylojkarbaminian metylu o t. t. 205-208°; NMR <5 H(do-DMSO) 9,95 (1H, br-s, NH), 7,85 (1H, s,

3- H), 7-80 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,30 (3H, m, 2'-H, 4'-H i 6'-H), 7,15 (1H, m, 5'-H), 6,82 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 5,80 (2H, s, CH₂), 3,72 (3H, s, OMe) i 2,34 (3H, s, Me).

Przykład XXXIX. Wytworz.ono N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyioksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn^-yMkarbamiman t-butylu o t. t. 191,5-192,5°; NMR 5 H(d₆-DMSO) 9,95 (1H, br-s, NH),

7,85 (1Η, Jab 8,8 Hz, 8-^^, 7,79 (1H, br · s, 3-^^^ 6,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,86 (2H, s, PhH), 5,25 (2H, s, CH2), 3,79 (6H, s, OMe), 3,68 (3H, s, OMe) i 1,50 (9H, s, t-Bu).

Przykład XL. Wytworzono N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzylotio)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2ylo]karbaminian metylu o 1.1. 221-223°; NMR δ H(d6-DMSO) 10,51 (1H, br-s, NH), 8,11 (1H, s, 3-H), 7,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,17 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,88 (2H, s, PhH), 4,49 (2H, s, CH2) 3,83 (6H, s, OMe) i 3,70 (3H, s, OMe).

Przykład XLI. Wytworzono N-[6-(3-dimetyloaminorenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn2- ylo]karbaminian metylu o 1.1. 200-203°; NMR δ H(d6-DMSO) 10,05 (1H, br · s, NH), 7,93 (1H, s,

3- H), 7,90 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,30 (1H, t, 5'-H), 6,95-6,80 (4H, m, 2'-H, 4'-H, 6-H i 7-H), 5,40 (2H, s, CH2), 3,78 (3H, s, MeO) i 2,98 (6H, s, NMe2).

Przykład XL1I. Wytworzono N-[6-(3-metoksybenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu o t. t. 184-189,5°; NMR δ H^DCk) 10,55 (1H, br-s, NH), 8,02 (1H, br-s,

3-H), 7,75 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,32 (1H, dd, J 7,5 Hz, 5'-H), 7,07 (2H, m, ArH), 6,88 (1H, dd, J 7,5 i 2 Hz, ArH), 6,70 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 5,34 (2H, s, CH2), 3,88 i 3,83 (6H, s, OMe).

Przykład XLIII. Wytworzono N-[6-benzyloksyimidazo[l,2-b]piiydazyn-2-ylo]karbaminian etylu o 11. 211° (rozkład); NMR δ H(d6-DMSO) 10,25 (1H, br · s, NH), 7,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,72 (1H, s, 3-H), 7,57-7,37 (5H, m, Ph), 5,35 (2H, s, CH2Ar), 4,15 (2H, q, J 6 Hz, i

1.27 (3H, t, J 6 Hz, ^20¼).

Przykład XLIV. Wytworzono N-(6-n-butylotioimidazo[l,2-b]pIyrdazyn-2-ylo)karbaminian metylu o 11. 170-171°; NMR 5 H(d6-DMSO) 10,40 (1H, br · s, NH), 7,94 (1H, s, 3H), 7,76 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,06 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 3,72 (3H, s, OMe), 3,18 (2H, t, J 6 Hz, CH2S), 1,68 (2H, m, CH2CH2S), 1,44 (2H, m, CH₂CH₂CH2S) i 0,93 (3H, t, J 6 Hz, ^3CH2CH2S).

Przykład XLV. Wytworzono N-(6-benzyiotioimidazo[ 1,2-b]pirydazyn-2-ylo)-karbaminian metylu o 1.1. 223-225° (rozkład); NMR δ H(d6-DMSO) 10,42(1H, br · s, NH), 7,99 (1H, s, 3-H), 7,77 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,52-7,20 (5H, m, Ph), 7,07 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 4,45 (2H, s, CH2) i 3,68 (3H, s, OMe).

Przykład XLVI. Wytworzono N-[6-(3,5-dimetoksy-4-/metoksyetoksymetoksy/-benzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu o t. t. 149-150°; NMR δ H^DCta) 9,58 (1H, br · s, NH), 8,02 (1H, br · s, 3-H), 7,75 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 6,75 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,70 (2H, s, 2'-H i 6'-H), 5,29 (2H, s, CH₂), 5,18 (2H, s, CH2) 4,08-3,91 (2H, m, CH₂), 3,85 (9H, s, OMe), 3,6-3,45 (2H, m, CH2) i 3,35 (3H, s, OMe).

159 008

Przykład XLVII. Wytworzono N-[6-(3-chlorobenzylo ksy)imidazo[l ,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu o 1.1. 268-270°; NMR δ H(de-DMSO) 10,32 (1H, br · s, NH), 7,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,83 (1H, s, 3-H), 7,61 (1H, s, 2'-H), 7,53-7,41 (3H, m, PhH), 6,91 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 5,38 (2H, s, CH2) i 3,68 (3H, s, OMe).

Przykład XLVIII. Wytworzono N-[6-(2-tienylometoksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu o 11. 207-209°; NMR δ H(d&-DMSO) 10,38 (1H, br-s, NH), 7,85 (lH,s, 3-H), 7,82 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,58 (1H, d, 5'-H), 7,30 (1H, d, 3'-H), 7,05 (1H, t, 4'-H), 6,82 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 5,56 (2H, s, CH2) i 3,66 (3H, s, OMe).

Przykład XLIX. N-[N-metylo-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)--midazo[l ,2-b]pirydazyn-2ylo)karbaminian metylu.

1,26 g (31,5 mmoli) 60% wodorku sodowego dodawano porcjami do mieszanej 'zawiesiny 9,51 g(24,5 mmoli)N-[6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu w 100 ml DMEU pod azotem w temperaturze otoczenia. Mieszaninę potraktowano 4,9 g (2,15 ml, 35 mmoli) jodometanu i po dalszej godzinie dodano równoważniki molowe wodorku sodowego i jodometanu. Po 2 godzinach mieszaninę przelano do 100 ml wody i przesączono, uzyskując białe ciało stałe, które poddano chromatografii na S1O2 eluując układem 2% metanolchloroform. Produkt przekrystalizowano z DMF i wody i otrzymano 8,29 g związku tytułowego w postaci proszku o 1.1. 177-178°C; NMR δ H(de DMSO) 8,04 (1H, s, 3H), 7,96 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 6,92 (1H, Jab 8,8 Hz, 7H), 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH2), 3,79 (9H, s, OCH3), 3,68 (3H, s, COOCH3) i 3,42 (3H, s, NCH3).

Przykład L. N-[N-etylo-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy))irmdazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu.

Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie XLIX uzyskano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego o 1.1. 153-155°; NMR δ H(deDMSO), 8,04 (lH,s, 3H), 7,96 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 6,92 (1H, Jab 8,8 Hz, 7H), 6,86 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, ArCH2), 3,90 (2H, q, CH2CH3), 3,78 (9H, s, ArOCH3), 3,66 (3H, s, NCH3) i 1,19 (3H, t, CH2CH3).

Przykład LI. 3-amino-6-(2-bromo-3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-pirydazyna.

a) Do 2,91 g (10 mmoli) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-pirydazyny (półprodukt 1) w 20 ml kwasu octowego wkraplano przez 5 minut roztwór 1,59 g (10 mmoli) bromu w 2 ml kwasu octowego. Po 0,5 godzinie mieszaninę przesączono uzyskując kremowe ciało stałe, które zawieszono w wodzie i zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem i ekstrakty przemyto wodą, wysuszono (Na2SOą) i odparowano pod próżnią uzyskując kremowe ciało stałe, które rekrystalizowano z toluenu i otrzymano 2,76 g związku tytułowego w postaci kremowych igieł o 11. 160-161°; NMR δ H(CDC13), 6,93 (lH,s, ArH), 6,91 (1H, Jab

8,8 Hz, 6H), 6,80 (1H, Jab 8,8 Hz, 4H), 5,49 (2H, s, CH₂), 4,95 (2H, brs, NH₂), 3,91 (3H, s, OCH₃),

3,90 (3H, s, OCH₃3 i 3,89 (3H, s, OCH₃).

b) N-[6-(2-bromo-3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]-pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu.

Sposobem podobnym do opisanego w przykładach XXVII-XXIX wytworzony związek tytułowy w postaci białego proszku o 1.1. 218-219°; NMRÓH(CDCl3)9,45(lH,brs, NH), 8,03 (1H, brs, 3H), 7,75 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 6,94 (1H, s, ArH), 6,75 (1H, Jab 8,8 Hz, 7H), 5,40 (2H, s, ArCH2) i 3,96-3,86 (12H, m, OCH3).

Przykłady LII-LXV. Następujące związki wytworzono sposobami podobnymi do opisanych w przykładach XXVII-XXIX.

Przykład LII. Wytworzono N-[6-(2,3-dimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2ylojkarbaminian metylu o 11. 210-211°; NMR δ H de(DMSO) 10,35 (1H, brs, NH), 7,86 (1H, Jab

8,8 Hz, 8H), 7,84 (1H, s, 33H), 7,10 (3H, s, PhH), 6,88 (1H, J_ab 8,8 Hz, 7^^, 5,35 (2H, s, 0^2 i 3,86, 3,80 i 3,72 (9H, s, OCH3).

Przykład LIII. Wytworzono N-[6-(3,5-dimetoksy-4-etoksybenzylo0sy)imidazo--l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminan metylu o 11. 190-193°; NMR < H (deDMSO) 10,33 (1H, brs, NH), 7,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,77 (2H, s, ArCH2) 3,90 (2H, q, J 7 Hz, CH2CH3), 3,80 (6H, s, ArOCH3) 3,69 (3H, s, COOCH3) i 1,24 (3H, t, J 7 Hz, CH2CH3).

Przykład LIV. Wytworzono N-[6-(2-t-butyIobenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-yIo]karbaminan metylu o t. t. 220-223°; NMR 6 H(DMSO) 9,95 (1H, brs, NH) 7,85 (1H, s, 3H), 7,8

159 008 21 (1Η, Jab 8 Hz, 8H), 7,5 (2H, m, ArH), 7,28 (2H, m, ArH), 6,8 (1H, Jab 8 Hz, 7H), 5,5 (2H, s, CH₂), 3,7 (3H, s, OMe), 1,4 (9H, s, Mes), (z półproduktu 21).

Przykład LV. Z półproduktu 22 wytworzono N-[6-(2-etylobenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu o 1.1. 190-191°; ó H(DMSO)9,95 (1H, brs,NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,8 (1H, Jab 8 Hz, 8H), 7,45 (1H, d, ArH), 7,3 (3H, m, ArH), 6,8 (1H,Jab 8 Hz, 7H), 5,4(2H, s, O-CH2), 3,7 (3H, s, OMe), 2,7 (2H, quad, CH2), 1,2 (3H, t, Me).

Przykład LVI. Z chloroacetylokarbaminianu n-propylu i półproduktu 23 wytworzono N-[6-(2,5-dimetylobenzyloksy)imidaao[[,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian n-propylu o t. t. 196197°; NMR δ H(DMSO) 9,85 (1H, brs, NH), 7,85 (1H, s, 3H), 7,80 (1H,.Jab 8 Hz, 8H), 7,25 (1H, s, 6'-H), 7,1 (2H, 2d, 3'-H i 4'-H), 6,8 (1H,Jab 8 Hz, 7H), 5,35 (2H, s, OCH2), 4,1 (2H, t, OCH2), 2,3 (6H, 2s, 2 X ArMe). 1,7 (2H, quad, CH2), 0,95 (3H, t, Me).

Przykład LVII. Z półproduktu 24 wytworzono N-[6-(3,4,5-trimetylobenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu o 1.1. 227-229°; NMR δ H(DMSO) 9,90(1 H, brs, NH),

7.85 (1H. s, 3H), 7,75 (1H, Jab 8 Hz, 8H), 7,15 (2H, s, ArH), 6,80 (1H, Jab 8 Hz, 7H), 5,25 (2H, s, OCH2) 3,7 (3H, s. OMe), 2,28 (6H, s, 2 X ArMe), 2,15 (3H, s, ArMe).

Przykład LVIII. Z półproduktu 25 wytworzono N-[6-(2-fenylobenzy)oksy)iInidazo[ll2b]pirydazrn-2-ylo]karbamiman metylu o 1 1. 203-204°; NMR δ H(DMSO), 9,92 (1H, brs, NH), 7,75 (1H. Jab 8 Hz, 8H), 7,70 (1H, s, 3H), 7,4 (9H, m, 9ArH), 6,75 (1H,Jab 8 Hz, 7H), 5,3 (2H, s. O.CH2), 3,7 (3H, s, OCH2).

Przykład LIX. Z półproduktu 26 wytworzono N-[6-(3-dietyloaminobenzrloksy)imidazo[ 1,2-b]pi)ydazyn-2-ylo]karbaminian metylu w postaci chlorowodorku o t. t. 220-225°; NMR δ H(DMSO), 10,35 (1H, brs, NH), 7,9 (1H, Jab 8 Hz, 8H), 7,8 (1H, s, 3H), 7,6 (4H, m, 4 X ArH), 6,9 (1H,Jab 8 Hz, 7H), 5.4 (2H, s, CH₂O), 3,7 (3H, s, OMe), 3,5 (4H, brs, 2XCH2N), 1,05 (6H, t, 2X^e).

Przykład LX. Z półproduktu 27 wytworzono chlorowodorek N-^-^-metyloaminobenzyIoksy)imldazo[ll2-b]pirydazyn-2-rlo]karbaminian metylu o t. t. 213-215° (rozkład); NMR δ H(DMSO) 10,4 (1H, brs, NH). 7.9 (1H, Jab 8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H). 7,3 (4H, m, 4ArH), 6,9 (1H,Jab 8 Hz. 7H), 5.4 (2H, s, CH2O) 3,7 (3H, s, OMe), 2,85 (3H, s, MeN).

Przykład LXI. Z półproduktu 7 wytworzono N-[6-(3-dimetyloaminobenzyloksy)imidazo[1l2-b]pirrdazyn-2-ylo]karbaminian etylu o 1 1. 204-208°; NMR δ H(DMSO), 9,95 (1H, brs, NH).

7.85 (1H. s. 3H). 7,80 (1H, Jab 8 Hz, 8H), 7,2 (1H, t, 5Ή), 6,85 (1H,Jab 8 Hz, 7H), 6,75 (3H, m. 3ArH), 5.3 (2H, s. C^O). 4,2 (2H, quad, OCH2) 2,9 (6H, s, Me2N), 1,25 (3H, t. Me).

Przykład LXII. Z półproduktu 3 wytworzono N-[6-(l-naf'ty[ometoksy)imidazo[l,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian etylu o 11240-245°; NMR < H(DMSO), 10.0 (1H, brs, NH), 8,2 (1H, m. ArH), 8,05 (2H. m. 2ArH), 7,95 (1H, s, 3H). 7,90 (1H, Jab 8 Hz, 8H). 7,85 (1H, d, 2Ή), 7,65 (3H, m, 3ArH), 6,90 (1H,Jab 8 Hz. 7H), 5,95 (2H, s, CH₂O), 4,25 (2H, quad, OCH2) 1,35 (3H, t, Me).

Przykład LXIII. Z półproduktu 3 wytworzono N-[6-(l-naf'ty[ometoksy)imidazo[ll2-b]pirrdazrn-2-ylo]karbaminian n-propylu o 11. 208-210°; NMR δ H(DMSO), 10,25 (1H, brs, NH),

81,5 (1H, m, ArH) 8,^0 (2H, m, 2ArH), 7,^0 (1H, s, 3H), 7,85 (1H, J_ab 8 Hz, 8H), 7,75 (UJ, d, 2Ή), 7,60 (3H, m, 3ArH), 6,85 (1H,Jab 8 Hz. 7H), 5,8 (2H, s, OCH₂), 4,1 (2H, t, OCH2) 1,65 (2H, m. CH₂), 0,9 (3H, t, Me).

Przykład LXIV. Z półproduktu 28 wytworzono N-[6-(3-metoksy-l-naftrlometoksr)imidazo[l,2-b]pirydazrn-2-rlo]karbaminian metylu: NMR δ H(DMSO) 10.0 (1H, brs, NH), 8.1 (1H,

d. ArH), 7,9 (2H, m, ArH + 3H), 7.85 (1H, Jab 8 Hz, 8H), 6,85 (1H, Jab 8Hz, 7H), 5,8 (2H, s, CH2O). 3,90 (3H, s, OMe), 3.7 (3H, s. OMe).

Przykład LXV. Z półproduktu 29 wytworzono N-[6-[2-(3i4i5-trimetoksyfenylo)etoksy]imidazo[l,2-b]pirrdazrn-2-ylo]kaΓbaminian metylu o 11. 203-206°; NMR δ H(DMSO), 9,95 (1H. brs, NH). 7.80 (1H, s. 3H). 7,75 (1H, Jab 8 Hz. 8H), 6,8 (1H, Jab 8 Hz, 7H), 6,65 (2H, s, 2ArH), 4,5 (2H, t, CH2O), 3,8 (6H, s. 3MeO. 5MeO), 3.7 (3H, s, OMe). 3,65 (3H. s. 4MeO), 3,0 (2H, t. CH2)

Przykład LXVI. N-6-(3l4l5-trimetoksyfenetylo)imidazo[ 1 l2-b]pirrdazrn-2-ylo)karbaminian metylu.

159 008

a) Kwas 4-okso-6-(3,4,5-trimetoksyfenetylo)heks-5-enowy.

Do mieszaniny 85 g (0,43 mola) 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu w 150 ml etanolu i 700 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego dodano roztwór 50 g (0,43 mola) kwasu lewulinowego w 200 ml wody. Mieszaninę ogrzewano intensywnie mieszając, aż do całkowitego rozpuszczenia aldehydu, po czym przelano na lód (około 2 kg). Następnie zakwaszono do pH 3-4 i pozostawiono na noc. Utworzoną substancję krystaliczną odszączono, wysuszono pod próżnią i poddano rekrystalizacji z etanolu uzyskując blado żółte kryształy w ilości 30,08 g, o 1 1. 187-189°. NMR δ H(de-DMSO), 7,57 (lH,d, Jaibi = 18 Hz, CH), 7,08 (2H,s,2'H,6'H),6,91 (lH,d, Jab= 18,0 Hz, CH),3,83(6H,s, 3'-MeO i 5'MeO), 3,80 (1H, s, 4' MeO), 3,33 (1H, br · m. nierozszcz. CO₂H), 2,92 (2H, t, Ja2B2 = 7,0 Hz, CH₂) i 2,50 (2H, t, Ja2B2 = 7,0 Hz, CH₂).

b) 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksy-a-styrylo)piradyzyn-3(2H)-on.

20,0 g (0,068 mola) kwasu 4-okso-6-(3,4)5-trimetoksyfenetylo)heks-5-enowego rozpuszczono w 240 ml lodowatego kwasu octowego, po czym dodano 3,4 g (0,068 mola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, oziębiono i przelano do około 21 wody. Po odstaniu przez noc wytworzone kryształy przesączono i wysuszono pod próżnią uzyskując 13,58 g produktu. Część produkt w ilości 3,5 g przekrystalizowano z metanolu i otrzymano blado żółte kryształy o 1 1. 173-175° w ilości 3,18 g. NMR δ H(CDCla), 8,91 (1H, brs, NH), 6,82 (2H, s, CH, CH), 6,70 (2H, s, CH, CH), 3,89 (6H, s, 3'-MeO i 5'-MeO), 3,87 (3H, s, 4'MeO), 2,82 (2H, t, Jab = 9,0 Hz) i 2,56 (2H, t, Jab = 9,0 Hz).

c) 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksyfetenylo)pirydazyn-3(2H)-on.

g (0,017 mola) 4,5-dihydro-6-(3,4,5-trimetoksy-ff-styrylo)pirydazyn-3(2H)-onu uwodorniono w 85° i 10 atm H2 w kwasie octowym lodowatym w ilości 150 ml w obecności katalizatora 10% Pd/C (0,25 g), aż pobrana została potrzebna ilość wodoru. Następnie mieszaninę przesączono przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią w 35°. Pozostałe śladowe ilości lodowatego kwasu octowego usunięto przez destylację azeotropową z toluenem i uzyskano 4,9 g brązowego ciała stałego oczyszczano dalej na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ 1% metanol/dichlorometan jako eluent. Po usunięciu rozpuszczalnika z odpowiednich frakcji otrzymuje się 3.04 g produktu w postaci białego ciała stałego o t. t. 116-117°. NMR δ H(CHC3),

8,46 (1H, s, br, NH), 6,43 (2H, s, 2'H, 6Ή), 3,83 (6H, s, 3'MeO i 5'MeO), 3,81 (3H, s, 4'MeO), 2,84 (2H, t, Jab = 7 Hz, CH2), 2,61 (2H, t, Jab = 7 Hz) i 1,95 (4H, m, częśc. rozszcz., CH2, CH2).

d) 6-(3,4,5-trimetoksyfenetylo)pirydazyn-3(2H)-on.

1,72g (5,93 mmoli) 4,5-dihydrot6t(3,4,5-trimetoksyfenetylo)pirydazynt3(2H)-onu i 0,98 g (8,83 mmole) dwutlenku selenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 80 ml etanolu przez 4,5 dni. Dodano jeszcze 0,5 g (4,51 mmoli) dwutlenku selenu i ogrzewano mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 5 dni. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia sdenu, który wydzielił się, a przesącz odparowano pod próżnią uzyskując 2,21 g lepkiego ciała stałego, które poddano szybkiej chromatografii na krzemionce z 1-2% metanolem i dichlorometanem jako eluentem. Połączone odpowiednie frakcje dały 1,43 g produktu w postaci piaskowo-brązowego krystalicznego ciała stałego o 1 1. 122-124°. NMR δ H(CDCla) 11,64 (1H, brs, NH), 7,08 (1H, d, Jab = 6 Hz, HetCH), 6,89 (1H, d, Jab = 6 Hz, HetCH), 6,48 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 3,83 (9H, 2s, 3'MeO i 5'MeO, 4'MeO) i 2,82 (4H, s, CH2-CH,).

e) 3-chloro-6t(3,4,5-trimetoksyfenetylo)plrydazyna.

Mieszaninę 2,80 g (9,65 mmoli) 6-(3,4,5-trimetoksyfenetylo)pίrydazyn-3(2H)tonu i 70 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w 100° przez 1 godzinę, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i zhydrolizowano dodając ostrożnie i stopniowo do wody przez 3 godziny, tak aby temperatura nie przekroczyła 30°. Następnie mieszaninę zalkalizowano do pH 12 dodając 700 ml DN roztworu wodorotlenku sodowego, po czym pozostawiono w 4° przez noc. Wytrącony osad odsączono, przemyto dobrze wodą w celu usunięcia soli nieorganicznych, a pozostałość na spieku zmyto dichlorometanem. Po wysuszeniu (siarczan sodu) i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano jasnobrązowe ciało stałe w ilości 2,84 g, które oczyszczono na drodze szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluent układ 10% octan etylu/dichlorometan. Po połączeniu odpowiednich frakcji uzyskano 2,16 g białego ciała stałego o 11105-106°. NMR δ H(CDCla) 7,38 (1H, d, Jab = 9 Hz, HetCH), 7,16 (1H, d, Jab = 9 Hz, HetCH), 6,37 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 3,82 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO i 5'MeO), 3,37 (2H, t, Ja,b, = 9 Hz, CH,) i 3,04 (2H, t, Ja,b2 = 9 Hz, CH,).

159 008

f) 3-amino-6-(3,4,5-trimetoksyfenetylo)pirydazyna.

1,97 g (6, 38 moli) 3-chloro-6-(3,4,5-trimetoksyfenetylo)-pirydazyny w 800 ml nasyconeo metanolowego roztworu amoniaku ogrzewano w nierdzewnym stalowym autoklawie w 150° przez 65 godzin, po czym pozostawiono do oziębienia. Mieszaninę odparowano pod próżnią uzyskując 2,84 g ciemnobrązowego lepkiego ciała stałego, które poddano szybkiej chromatografii na krzemionce z układem 3% metanol/dichlorometan jako eluentem. Połączono odpowiednie frakcje i uzyskano produkt w postaci białego ciała stałego o 11. 130-132°, w ilości 0,56 g. NMR<5H(CDCl3) 6,96 (1H, d, Jab = 9 Hz, HetCH), 6,67 (1H, br, d, Jab = 9 Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2Ή, 6Ή), 4,74 i 1,98 (2H, brs, -NH₂), 3,83 (9H, s, 3'MeO, 4'MeO 5'MeO), 3,13 (2H, część rozszcz. m, CH₂) i 3,01 (2H, część rozszcz. m, CH₂).

g) N-6-(3,4,5-trimetoksyfenetylo-imidazo-l ,2-b]pirydazyn-2-ylo)karbaminian metylu.

0,50 g (1,73 mmola) 3-amino-6-(3,4,5--rimetoksyfenetylo)-pirydazyny i 0,26 g (1,74 mola) N-chloroacetylokarbaminianu metylu ogrzewano w 15 ml suchego heksamety!ofosforamidu (destylowanego z CaH2 pod próżnią), mieszając przez 4 godziny w 100° pod azotem. Następnie mieszaninę oziębiono, przelano do 150 ml wody, podczas czego wytrącił się osad. Po odstaniu przez noc osad odsączono i wysuszono pod próżnią uzyskując 0,53 g kremowego krystalicznego ciała stałego. Oczyszczano je dalej na drodze szybkiej chromatografii (krzemionka, 1-2% metanoL/dichlorometan jako eluent) i krystalizacji z octanu etylu uzyskując matowe białe kryształy o t. t. 175-176°, w ilości 0,18 g. NMR δ H(CDCh) 10,17(1H, br-s, NH), 8,18 (1H, br-s, Het 3-H); 7,77 (1H, d, Jab = 10 Hz, Het CH), 6,85 (1H, d, Jab = 10 Hz, HetCH), 6,42 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,88 (3H, s, CO2Me) i 3,82 (9H, s, 3-MeO, 4'-MeO, 5'-MeO), 3,12 (2H, część rozszcz. m, CH2 i 3,02 (2H, część, rozszcz. m, CH2

P rz y k ła d LXVII. N-6-(3,4,5-trimetoksy-tć-styrylo)imidazoll,2-b]pirydazyn-2-ylo)karbaminian metylu.

a) 6-(3,4,5-trimetoksy-α-styrylo(pirydazyn-3(2H)-on.

10,0 g (34,4 mmoli) związku z przykładu LXVI (b) i 10 g (90,1 mmoli) dwutlenku selenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 300 ml etanolu przez 80 godzin. Dodano jeszcze 10 g dwutlenku selenu i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną prowadzono przez dalsze 40 godzin. Następnie przesączono mieszaninę reakcyjną przez „Hyflo“, odparowano i wysuszono pozostałość pod próżnią uzyskując 14,48 g ciemnobrązowego lepkiego ciała stałego. Poddano je chromatografii na krzemionce stosując układ 1-2% metanGo/dichlorometan. Połączono odpowiednie frakcje, przekrystalizowanoje z metanolu i uzyskano 5,57 g produktu o 1.1. 194-196°, w postaci piaskowobrązowego ciała stałego. NMR δ H(CDCh) 11,95 (1H, br · s, NH), 7,66 (1H, d, Jaibi = 10 Hz, Het CH), 7,10 (1H, d, Ja₂₈₂= 18 Hz, CH), 7,01 (1H, d, Ja_1A2= 10 Hz, HetCH), 6,92 (1H, d, Ja₂b₂= 18 Hz, CH), 6,74 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,91 (6H, s, 3'-MeO, 5-MeO) i 3,88 (3H, 4'-MeO).

b) 3-c^horo-6-(3,4,5-trimetoksy-α-styrylo)pirydazyna.

[5,3 g (0,018 mola)6-(3,4,5-trimetoksy-a-styrylo)pirydazyn-3(2H)-onu w 150 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w 100° przez 1,25 godziny. Następnie mieszaninę dodawano do 31 wody w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę w zakresie 10-30°. Mieszaninę ostrożnie zalkalizowano do pH 10 1,31 10 N roztworu wodorotlenku sodowego. Po odstaniu przez noc, odsączono wytrącony osad i wysuszono pod próżnią uzyskując 6,24 g produktu w postaci piaskowobrązowego ciała stałego. Część produktu przekrystalizowano z etanolu i otrzymano produkt o t. t. 162-163,5°. NMR δ H(CDC1a) 7,64 (1H, d, Jaibi = 10 Hz, Het CH), 7,54 (1H, d, Ja₂b2 = 18 Hz, CH), 7,48 (1H, d, Jaibi = 10 Hz, Het CH), 7,27 (1H, d, Ja2B2 = 18 Hz, CH), 6,82 (2H, s, 2'-H, 6'-H), '3,92 (6H, s, 3'-MeO i 5'-MeO) i 3,88 (3H, s, 4'-MeO).

5,5 g (17,1 mmoH) 3-chhoro-6--3,4,5-trimetoksy-α-styΓylo)pirydazyny w 800 ml nasyconego metanolowego roztworu amoniaku ogrzewano w nierdzewnym stalowym autoklawie w 150° przez 100 godzin, po czym pozostawiono do oziębienia. Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii na krzemionce (2% metanol/dichlorometan) uzyskano 1,58 g produktu w postaci jasnobrązowego ciała stałego o t. t. 139-142°. NMR δ H(CDCb) 7,49 (1H, d, Jaw = 10 Hz, CH), 7,24 (2H, 2 X nałożone d, Jaibi , Ja2B2 = (10 Hz, 2 X CH), 6,75 (3H, d nałożone na s, Ja2B2 = 10 Hz, CH, 2'-H, 6'-H), 4,85 (2H, br · s, NH^, 3,92 (6H, s, 3-MeO i 5-MeO) i 3,87 (3H, s, 4-MeO).

d) N-6-(3,4,5-triinctorsy-σ-ctycylo-irmdazo-l,2-b]pircdazyn-2-ylo/karbaminisn metylu.

1,36 g (4,72 mmoli) 3-amino-6-(3,4,5--rimetoksc-h-ctycylo)pircdazyny i 0,68 g (4,49 moli) N-chloroacetylokarbaminianu metylu ogrzewano w 30 ml suchego heksametylofosforamidu

159 008 (destylowanego z CzH2 pod próżnią), mieszając przez 4 godziny w 100°. Następnie mieszaninę oziębiono i przelano do 40 ml wody. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią uzyskując jasnobrązowe ciało stałe w ilości 1,0 g. Poddano je chromatografii na krzemionce i otrzymano 0,4 g bladożółtego ciała stałego o 1.1. 217-219°. NMR 6 H(de-DMSO) 10,49 (1H, br-s, NH), 7,99 (1H, s, Het 3-H), 7,94 (2H, d, Jaib1 = 10 Hz, HetCH), 7,60 (2H, d, Ja2B2 = 18 Hz, CH), 7,58 (2H, d, Jaibi = 10 Hz, Het CH), 7,28 (2H, d, Ja2bb= 18 Hz, CH), 7,04 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 3,87 (6H, s,

3- MeO i 5'-MeO), [3,72 (3H, s) i 3,70 (2H, s)] (CO2Me i 4'-MeO).

Przykłady LXVIII-LXX. Następujące związki wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładach XXVII-XXIX.

Przykład LXVIII. N-[6-(2,5-dimetylobenzyloksy)imidazo[ 1,2-b]pirydazyn-2-ylo]karbaminian metylu wytworzono z półproduktu 23; 11. 208-209°; NMR δ H(d6-DMSO) 10,05 (1H, br · s, NH), 7,95 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3-H), 7,35 (1H, s, 6'-H), 7,20 (2H, Jab 8,8 Hz, 7H + d, 3' lub 4'-H), 6,90 (1H, d, 3 lub 4'-H), 5,90 (2H, s, CH₂) 3,80 (3H, s, OMe), 2,4 (3H, s, Me), 2,35 (3H, s, Me).

Przykład LXIX. N-[6-(2-pirydylometoksy)imidazo[ 1,2^b]pirydazyn-^^^^o]-karbaminian metylu wytworzono z półproduktu 30; 1 1. 231-233° (rozkład); NMR δ H(d6-DMSO) 9,95 (1H, br · s, NH), 8,55 (1H, d, 6'-H), 7,85 (3H, m, 8-H + 3-H + 5'-H), 7,55 (1H, d, 3-H), 7,35 (lHm m,

4- H), 6,90 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H) 5,45 (2H, s, CH2), 3,70 (3H, s, OMe).

Przykład LXX. N-[6-(2-furfuryloksy)imidazo[ 1.2-b]pirydazyn-2-y!o]-karbaminian metylu wytworzono z półproduktu 31; 1 1. 220-224°; NMR δ H (d6-DMSO), 10,05 (1H, br-s, NH), 7,95 (1H, s, 3-H), 7,90 (1H, Jab 8,8 Hz, 8-H), 7,75 (1H, brs, 5'-H), 6,90 (1H, Jab 8,8 Hz, 7-H), 6,75 (1H, d, 4'-H), 6,55 (1H, br · s, 3' -H), 5,45 (2H, s, CH2), 3,80 (3H, s, OMe).

Sposobem według wynalazku otrzymuje się także następujące związki:

N-[6-(3,,^,;^-trii^c^ttd^:^s^^^t^^r^^zyylOsyyn^Hjazo[ll,^-t^]]^ii^r^/^;^;^\y^--^--yl^]]-^;^r^l^in^niniTn2,i^,;^-tr^i fluoroetylu; 11. 205-210° (rozkład); NMR δ H (d6 DMSO) 10,81 (1H, br · s, NH), 7,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,90 (1H, Jab 8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH2Ar), 4,83 (2H, q, J 9 Hz, CH2CF3), 3,76 (6H, s, OCH3) i 3,65 (3H, s, OCH3).

Ntl6t(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazz)[l,2-b]pirydzyyn-2-ylo]-kzrbzminizn 2-hydroksyetylu, 1 1. 193-195°; NMR δ H (d6 DMSO) 10,35 (1H, br · s, NH), 7,85 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 7,83 (1H, s, 3H), 6,86 (1H, Jab 8,8 Hz, 3H), 6,84 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH2Ar), 4,82 (1H, t, J 4 Hz, OH), 4,15 (2H, m), 3,80 (6H, s, OCH3) i 3,66 (5H, m, OCH2 i OCH3).

Nt[6-(3,4,5-trimetoksybenzylokyy)imIazyo[ 1,2-b]piryazzyn-2-ylo]tkarbzminizn 2-( 1 -morfolino)etylu; 11 161-162°; NMR δ H (d6 DMSO) 10,30(1 H, br · s, NH), 7,88 (1H, s, 3H), 7,85 (1H, Jab

8,8 Hz, 8H), 6,87 (1H, J_ab 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,26 (2H, s, CH₂Ar), 4,22 (2H, t, J 5 Hz, COOCH2), 3,80 (6H, s, OCH3), 3,68 (3H, s, OCH3), 3,58 (4H, m, CH2OCH2), 2,59 (2H, t, J 5 Hz, COOCH2CH2N) i 2,45 (4H, m, CH2NCH2).

Nt[6-(3,4,5-trimetoksybenyyloksy)imidayo[ 1,2-b]pirydzzyn-2-ylo]-kzrbzminizn 2,3-dihydroksypropylu; 1 1. 175-176°; NMR δ H (d6 DMSO) 10,28 (1H, brs, NH), 7,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H), 7,86 (1H, s, 3H), 6,87 (1H, Jab 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,28 (2H, s, ArCH2), 4,90 (1H, d, J 4 Hz, 2'-OH), 4,65 (1H, t, J 4 Hz, 1 '-OH), 4,20-4,0 (2H, m, COOCH2), 3,80 (6H, s, OCH3), 3,80-3,70 (1H, m, HO-CH), 3,69 (3H, s, OCH3) i 3,40 (2H, t, J 4 Hz, HOCH2)·

N-[6-(3,4,5-tΓimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pirydayyn-2-ylo]-karbaminian 2-dimetyloamino^tylu, 1. 1. 185-186°; NMR < H (d6 DMSO) 10,32 (1H, brs, NH), 7,88 (1H, Jab 8,8 Hz, 8H),

7,85 (IH, s, 3H), 6,89 (IH, J_ab 8,8 Hz, 7H), 6,^^ (2H, s, ArH), 5,'7'7 (2H, s, ΑγΟΗζΧ 4,60 (2H, t, J 4 Hz, COOCH2), 3,80 (6H, s, OCH3), 3,69 (3H, s, OCH3), 2,50 (2H, t, CH2N) i 2,21 (6H, s, NMe₂).

Nt[6t(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)imidazo[l,2-b]pIrydazyn-2-ylo]-kzrbamimzn fenylu, t. t. 210-213°; NMR 6 H (CDCU) 10,12 (1H, brs, NH), 8,05 (1H, s, 3H), 7,80 (1H, Jbb 8,8 Hz, 8H), 7,55-7,15 (5H, m, Ph), 6,69 (2H, s, ArH), 6,67 (1H, Jab 8,8 Hz, 7H), 5,28 (2H, s, ArCH2) i 3,90 (9H, s, OCH3).

159 008

Hal

R-ch=ch _VNH r¹-ch=chX_n,n ^^nh2

R^CHUCH-l „n N

WZÓR 6

SCHEMAT

WZÓR 12

MeO

MeO-^ 0^0

MeO

WZÓR 13

R³ zch₂conh

WZÓR 8

O

WZÓR 9 r^h^h

R¹-Y-X

WZÓR A

WZÓR 5

WZÓR 1

R¹- CHzCH-^AIH

R' -Y -X—6 />- NH2

NWZÓR 6

R¹ - HC = CH—^NH

WZÓR 2

R³

I .

zch conco r‘

WZÓR 7

WZÓR 3

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (19)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza ewentualnie podstawioną karbocykliczną grupę arylową mającą 6 lub 10 członów pierścieniowych i zawierającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny, ewentualnie podstawioną heterocykliczną grupą arylową mającą 5 do 10 członów pierścieniowych lub ewentualnie podstawioną grupę C-i-ioalkilową, C2-ioalkenylową, C3-iocykloaIkilową lub C3-iocykloalkenylową, R² oznacza ewentualnie podstawioną grupę Ci-nalkilową, C2-ioalkenylową, C2-ioalkinylową, C3-10cykloalkilową lub C3-iocykloalkenylową, ewentualnie podstawioną grupę arylową karbocykliczną mającą 6 do 10 członów pierścieniowych i zawierającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny, ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną mającą 5 do 10 członów pierścieniowych lub ewentualnie podstawioną grupę arylo(C'i-₄)alkilową, w której część arylową stanowi karbocykliczna lub heterocykliczna grupa arylowa określona powyżej, R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-₄alkilową i albo X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę -CH2- lub grupę o wzorze NH⁴, a którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, a Y oznacza grupę -CH2- lub -CH2CH2-, albo Χ-Υ razem oznaczają grupę -CH = CH-, oraz ich soli i fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych, znamienny tym, że pochodną pirydazyny o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 i r3 mają wyżej podane znaczenia a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie przeprowadza się konwersję jednego związku o wzorze 1 w innych związek o wzorze 1 i/lub w sól.
2. 2. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawioną karbocykliczną grupę arylową zawierającą 6 lub 10 członów pierścieniowych, ewentualnie podstawioną heterocykliczną grupę arylową zawierającą 5 do 7 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest heteroatomem, a heterocykliczny pierścień jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem fenylowym lub ewentualnie podstawioną grupę Ci-nalkilową, C2-ioalkenylową, C3-iocykloalkilową lub C3-iocykloalkenylową, R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę Ci-walkilową, C^^ioab'^(;n\yową, C^^iodkinylową lub C3-iocykloalkilową, karbocykliczną grupę arylową, zawierającą 6 lub 10 członów pierścieniowych, ewentualnie podstawioną heterocykliczną grupę arylową zawierającą 5 do 7 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest heteroatomem, a pierścień heterocykliczny jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem fenylowym lub grupę aralkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową i albo X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę -CH2- lub grupę o wzorze NR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę C'i-4alkilową, a X oznacza grupę-CH2- lub Χ-Υ razem oznaczają grupę -CH = CH-, oraz jego soli, znamienny tym, że pochodną pirydazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R\ X i Y mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R² i R³ mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R 1 R mają wyżej podane znaczenia, a Z oznacza atom chlorowca; i ewentualnie przeprowadza się konwersję jednego związku o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1 i/lub w sól.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną heterocykkiczną grupę arylową 5- lub 6-członową zawierającą 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu lub siarki lub grupę Ca^akilową, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R oznacza grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę Ci-4alkilową.
5. 5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Y oznacza -CH2-, X oznacza atom tlenu lub siarki lub -CH2- lub Y—X oznaczają grupę -CH = CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.

   159 008
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3,4,5trimetoksybenzyloksy)imidazo-(l,2-b)pirydazyn-2-ylo'Jkarbaminianu metylu, 3-amino-6-(3,4,5trimetoksybenzyloksy)pirydazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3,5dimetoksybenzyloksyrimidazo--l,2-b)pirydazrn-2-ylo]-karbaminianu metylu, 3-amino-6-(3,5dimetoksybenzyloks/jpirydazynę poddaje się reakcji N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(2,5dimetoksybenzy!oksy)imidazo-( 1,2-b)pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu, 3-amino-6-(2,5dimetoksybenzyloksyjpirydazynę poddaje się reakcji z 2,6-lutydyną i N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(lna^tylometyloksy)imidazo( 1,2-b)pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu, 3-amino-6-( 1 -naftylometyloksyjpirydazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3metylobenzyloksyrimidazo(l,2-b)pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu, 3-amino-6-(3-metylobenzyloksyjpirydlazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(2,3dimetoksybenzyloksy)imidazo( 1,2-b)-pirydazyn-2-ylo]karbaminianu metylu, 3-amino-6-(2,3dimetoksybenzyloksy)piryc^azynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(2,5dimetrlobenzyloksyrimidazo(l,2-b)-pirrdazrn-2-ylo]karbaminianu metylu, 3-amino-6-(2,5dirτletrΊobenzyloksrjpiryc^azynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(2,5dimetoksybenzyloksy)imidazo( 1,2-b)-pirydazyn-2-yIo]karbaminianu etylu, 3-amino-6-(2,5dimetoksrbenzrloksy)pirrdazrnę poddaje się reakcji z 2,6-lutydyną i N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3,4,5trimetoksybenz\yoksy)imidazo-(l ,2-b)pirrdazyn-2-ylo]karbaminianu etylu, 3-amino-6-(3,4,5trimetoksybenzyloksyj-pirydazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(2-bromo3,4,5--rimetoksybenzyloksyr)imidazo(l,2-b)pirr'dazyn-2-ylo]karbaminianu metylu, 3-amino-6-(2bromo-3,4,5-trimetoksybenzrloksr)pirrdazrnę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem metylu.
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3,4,5trimetoksrbenzyloksy)imidazo-(l ,2-b)pirydazrn-2-ylo]karbaminianu n-propylu, 3-amino-6-(3,4,5trimetoksrbenzrloksrjpirrdazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem n-propylu.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3,4,5tπmetoksybenzyloksyrimIdazo--l,2-b)pirydazr'n-2-rΊo]karbaminianu n-butylu, 3-amino-6-(3,4,5trimetoksybenzyloksyjpirydazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem n-butylu.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-[6-(3,4,5trimetoksrbenzyloksyrimidazo--l,2-b)piΓydazyn-2-rlo]karbaminianu 2-metoksyetylu, 3 amino-6(3,4,5-trimetoksrbenzrloksr)-pirrdazynę poddaje się reakcji z N-chloroacetylokarbaminianem 2-metoksyetylu.