RU2017741C1 - Способ получения имидазопиридазинов - Google Patents

Способ получения имидазопиридазинов Download PDF

Info

Publication number
RU2017741C1
RU2017741C1 SU894614566A SU4614566A RU2017741C1 RU 2017741 C1 RU2017741 C1 RU 2017741C1 SU 894614566 A SU894614566 A SU 894614566A SU 4614566 A SU4614566 A SU 4614566A RU 2017741 C1 RU2017741 C1 RU 2017741C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dmso
imidazo
pyridazin
broad
ome
Prior art date
Application number
SU894614566A
Other languages
English (en)
Inventor
Тинби Ходгсон Симон
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2017741C1 publication Critical patent/RU2017741C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве препаратов, обладающих цитотоксической активностью. Сущность изобретения: соединение общей ф-лы 1, где R1 -карбоциклическая арильная группа, возможно замещенная C1-C4 -алкоксигруппами, R2-C1-C4 -алкильная группа, R3 -водород или C1-C4 -алкил, X-кислород, Y- CH2 . Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2: C1-C4 -алкилгалоформиат. Соединения ф-лы 1,2:
Figure 00000001
,

Description

Изобретение относится к способу получения новых имидазопиридинов, обладающих цитотоксической активностью, имеющих формулы:
R
Figure 00000005
Y
Figure 00000006
X
Figure 00000007
где R1 - карбоциклическая арильная группа, возможно замещенная С1-4алкоксигруппами;
R2 - С1-4 - алкильная группа;
R3 - водород или С1-4-алкил;
Х - кислород;
У - СН2
Известно взаимодействие аминов с карбонильными соединениями.
Применение известного способа позволило получить новые соединения, обладающие ценными свойствами и по активности преобладающие известные препараты, применяемые для тех же целей.
Цель изобретения - получение новых гетероциклических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель достигается взаимодействием соединения формулы:
Figure 00000008
NH2 где R1, У, Х имеют вышеуказанные значения с С1-4 алкилгалоформиатом, с последующим при необходимости алкилированием соединения формулы 1, где R3 - водород.
П р и м е р 1. Метил-N-(N-метил-6-)-3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо)1,2 - в (пиридазин-2-ил)карбамат.
Гидрид натрия (1,26 г, 60% 31,5 ммоля) добавляют порциями к перемешиваемой суспензии метил-N-(6-3,4,5-триметокси-бензилокси(имидазо)1,2 - в (пиридазин -2-ил)карбамат (9,51 г, 24,5 ммоля) в ДМЕИ (100 мл) в атмосфере азота при окружающей температуре. Полученную смесь обрабатывают иодометаном (4,9 г, 2,15 мл, 35 ммолей) и через 1 час полученную смесь обрабатывают молярным эквивалентом гидрида натрия и иодометана. Спустя 2 ч смесь выливают в воду (100 мл) и фильтруют до получения белого твердого продукта, который обрабатывают хроматографически на SiO2, элюируя смесью 2% метанола - хлороформ. Продукт перекристаллизовывают из ДМФ и воды до получения указанного в заглавии соединения в виде белого порошка (8,29 г).
Т.плавления 177-178оС.
ЯМР δН(d6-ДМСО) 8,04 (1Н, с, 3Н), 7,96 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8Н), 6,92 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 7Н), 6,86 (2Н, с, АрН), 5,25 (2Н, с, СН2), 3,79 (9Н, с, ОСН3), 3,68 (3Н, с, СО, ОСН3) и 3,42 (3Н, с, NCH3).
П р и м е р 2. Метил-N-N-этил-6-(3,4,5-триметоксибензилокси) имидазо(1,2-b)пиридазин-2-ил(карбамат)
По способу, описанному в примере 1 получают указанное в заглавии соединение в виде белого твердого продукта.
Т.плавления 153-155оС.
ЯМР δН(d6-ДМСО) 8,04 (1Н, с, 3Н), 7,96 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8Н), 6,92 (1Н, JAВ 8,8 Гц, 7Н), 6,86 (2Н, с, АрН), 5,25 (2Н, с, АрСН2), 3,90 (2Н, кв, СН2СН3), 3,78 (9Н, с, АрОСН3), 3,66 (3H, c, NСН3) и 1,19 (3Н, т СН2СН3).
П р и м е р 3. Метил-N-(6-(3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо(1,2-b)пиридазин-2-ил)]карбама т
2) 2-амино-6-(3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо(1,2-b)пиридазинтрифтора-цетат Трет-бутил-N-6-(3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо(1,2-b)пиридазин-2-илкарба - мат (0,43 г, 1 ммоля) растворяют в дихлорметане (2 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл). Через 2 ч при окружающей температуре полученную смесь выпаривают в вакууме до получения коричневого масла, которое тщательно растирают с диэтиловым эфиром до получения указанного в заглавии соединения (0,25 г) в виде твердого продукта кремового цвета.
Т.плавления 150-157оС
ЯМР δН(ДМСО) 8,0 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8Н), 7,48 (1Н, с, 3Н), 7,16 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 7Н), 6,44 (2Н, с, СН2), 4,5 (шир,с, NН3), 3,89 (6Н, с, ОМе) и 3,75 (3Н, с, ОМе).
в) 2-амина-6-(3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин
Продукт со стадии (а) (1,0 г 3,03 ммоля) суспендируют в дихлорметане и встряхивают с разбавленным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу сушат (Na2SO4) и выпаривают до получения указанного продукта в виде коричневого масла.
с) Метил-N-6-(3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо[1,2-b)пиридазин-2-ил-карба- мат
Коричневое масло (продукт стадии в) растворяют в дихлорметане и обрабатывают при перемешивании триэтиламином (0,42 мл, 3,03 ммоля) метилхлорформатом (0,23 мл, 3,03 ммоля), и 4-диметиламинопиридином (18 мг, 0,3 ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают в вакууме. Полученный твердый продукт разделяется между хлороформом и водой, органическую фазу выделяют, сушат (Na2SO4) и выпаривают до получения твердого продукта, который обрабатывают хроматографически на SiO2, элютруют смесью 2% метанола/хлороформ. Продукт перекристаллизовывают из ДМФ - Н2О до получения указанного в заглавии соединения (0,27 г).
Т.плавления 210-212оС.
ЯМР δН (d6 - ДМСО) 10,36 (1Н, ш., с, NH), 7,87 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8Н), 7,85 (1Н, с, 3-Н), (1Н, JАВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,85 (2Н, с, Р Н), 5,25 (2Н, С, СН2), 3,79, 3,70 и 3,56 (2Н, с, ОМе).
П р и м е р ы 4-46.
Общим способом, описанным в примерах 1-3, получены следующие соединения:
(4)н-пропил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо) [1,2-b)пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 174-175оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,25 (1Н, шир, С, NH), 7,87 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,85 (1Н, с, 3-Н), 6,87 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,85 (2Н, с, ФН), 5,26 (2Н, с, СН2 АВ), 4,07 (2Н, т, J 6 Гц, СН2СН2СН3), 3,80 (6Н, с, ОМе), 3,68 (3Н, с, ОМе), 1,55 (2Н, дт, 6 Гц, СН2СН2СН3) и 0,94 (3Н, т, J 6 Гц, СН2СН2СН3)
(5) н-бутил-N-(6-)3,4,5,-триметоксибензилокси(имидизо) [1,2-b]-пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 185-187оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 1023 (1Н, шир., с. NН), 7,85 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,8 (1Н, с, 3-Н), 6,86 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,65 (2Н, с. ФН), 5,27 (2Н, с, СН2Ар), 4,12 (2Н, т, J 6Гц, СН2СН2СН2СН3), 3,80 (6Н, с, ОМе), 3,67 (3Н, с. ОМе), 1,61 (2Н, с, СН2СН2СН2СН2), 1,38 (2Н, м, СН2СН2СН2СН3) и 0,92 (3Н, т., J 6 Гц, СН2СН2СН2СН3)
(6) н-пропил-N-(6-)(2,5-диметоксибензилокси)имидазо[1,2-b] -пиридазин-2-ил)карбам ат
Т.плавления 199-200оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 9,93 (1Н, шир., с, NН), 7,87 (2Н, м, 3-Н и 8-Н), 7,17 6,89 (4Н, м, 7-Н и ФН), 5,42 (2Н, с, СН2 Ар), 4,17 (2Н, т, J 6 Гц, СН2СН2СН3), 3,85 и 3,80 (6Н, с, ОМе), 1,73 (2Н, дт, J 6 Гц) СН2СН2СН3 и 1,04 (3Н, J 6 Гц, СН2СН2СН3).
(7) Этил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил-карбамат
Т.плавления 204-206оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,25 (1Н, шир.с, N Н), 7,85 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,83 (1Н, с, 3-Н), 6,85 (1Н, JАВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,64 (2Н, с, ФН), 5,27 (2Н, с, СН2 АФ) 4,15 (2Н, 6Н, СН2СН3), 3,28 (6Н, с, ОМе), 3,16 (3Н, с, ОМе) и 1,25 (3Н, J 6 Гц, СН2СН3).
(8) 2-метоксиэтил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил) карбамат
Т.плавления 183-185оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,36 (1Н, шир., с, N Н), 7,85 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,83 (1Н, с, 3-Н), 6,85 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,84 (2Н, с, ФН), 5,26 (2Н, с, СН2 ФН), 4,25 (2Н, м, СОСH2), 3,79 (6Н, с, ОМе), 3,18 (3Н, с, ОМе), 3,08 (2Н, с, СН2ОМе), и 3,32 (3Н, с, СН2ОМе).
(9) Метил-N-6-(1-нафтилметилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 243-246оС
δН(d6 - ДМСО) 10,05 (1Н, шир.с, N Н), 8,25-7,55 (9Н, м, нафт Н и 3-Н и 8-Н), 6,92 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 5,92 (2Н, с, СН2 и 3,80 (3Н, с, ОМе).
(10) Метил-N-6-(2-метоксибензилокси)имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 241-243оС
δН(d6 - ДМСО) 10,1 (1Н, шир., с, N Н), 7,92 (1Н, с, 3-Н), 7,65 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,45 (1Н, д, J 7 Гц, ФН), 7,35 (1Н, дд, 7 Гц, ФН), 6,95 (2Н, м, ФН), 6,72 (1Н, J АВ, 8,8 Гц, 7-Н), 5,36 (2Н, с, СН2), 3,89 (3Н, с, ОМе) и 3,77 (3Н, с, ОМе).
(11) Метил-N-6-(3,5-диметоксибензилокси)имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 236-238оС
δН(d6 - ДМСО) 10,30 (1Н, шир., с, N Н), 7,88 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,82 (1Н, с, 3-Н), 6,90 (1Н, J АВ, 8,8 Гц, 7-Н), 6,66 (2Н, д, 9 Гц, 2' -Н и 6' -Н), 6,46 (1Н, т., J 9 Гц, 4 -Н), 5,36 (2Н, с, СН2), 3,78 (6Н, с, ОМе) и 3,70 (3Н, с, ОМе).
(12) Метил-N-6-(метилбензилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 205-208оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 9,95 (1Н, шир., с, N Н), 7,85 (1Н, с, 3-Н), 7, 80 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,30 (3Н, м, 2' Н, 4' -Н и 6' -Н), 7,15 (1Н, м, 5' -Н), 6,82 (1Н, J АВ, 8,8 Гц, 7-Н), 5,80 (2Н, с, СН2), 3,72 (3Н, с, ОМе), и 2,34 (3Н, с, Ме).
(13) Трет-бутил-N-6-(3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил) карбамат
Т.плавления 191,5-192,5оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 9,95 (1Н, шир., с, N Н), 7,85 (1Н, J АВ, 8,8 Гц, 8-Н), 7,79 (1Н, шир. , с, 3-Н), 6,87 (1Н, J АВ, 8,8 Гц, 7-Н), 6,86 (2H, C, ФН), 5,25 (2Н, с, СН2), 3,79 (6Н, с, ОМе), 3,68 (3Н, с, ОМе), и 1,50 (9Н, с, трет-бутил).
(14) Метил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил-карбамат
Т.плавления 221-223оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,51 (1Н, шир., с, N Н), 8,11 (1Н, с, 3-Н), 7,87 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,17 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,88 (2Н, с, ФH), 4,49 (2Н, с, СН2), 3,83 (6Н, с, ОМе) и 3,70 (3Н, с, ОМе).
(15) Метил-N-(6)-(диметиламинобензилокси)имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил)карба- мат
Т.плавления 200-203оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,05 (1Н, шир., с, N Н), 7,93 (1Н, с, 3-Н), 7,90 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,30 (1Н, с, 5 -Н), 6,95-6,80 (4Н, м, 2' -Н, 4' -Н, 6' -Н и 7-Н), 5,40 (2Н, с, СН) 3,78 (3Н, с, МеО) и 2,98 (6Н, с, N Ме2)
(16) Метил-N-(6-)6-3-метоксибензилокси)имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 184-189,5оС
ЯМР δН(СDCl3) 10,55 (1Н, шир., c, N Н ), 8,02 (1Н, шир., с, 3-Н), 7,75 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,32 (1Н, дд, J 7 Гц, 5' -Н), 7-07 (2Н, м, АрН), 6,88 (1Н, дд, J 7,5 и 2 Гц, Ar Н), 6,70 (1Н, J АВ 8 Гц, 7-Н), 5,34 (2Н, с, СН2), 3,88 и 3,83 (6Н, ОМе).
(17) Этил-N-(6-бензилоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 211о C с разл.
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,25 (1Н, шир., с, N Н) 7,87 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,72 (1Н, с, 3-Н), 7,57-7,37 (5Н, м, Ф), 5,35 (2Н, СН2 Ар), 4,15 (2Н, кв, J 6 Гц, СН2СН3) и 1,27 (3Н, т, J 6 Гц, СН2СН3)
(18) Метил-N-(6-н-бутилтиоимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил-карбамат
Т.плавления 170-171оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,40 (1Н, шир., с, N Н), 7,94 (1Н, с, 3Н), 7,76 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,06 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 3,72 (3Н, с, ОМе), 3,18 (2Н, т, J 6 Гц, СН2 S), 1,68 (2Н, м, СН2СН2 S), 1,44 (2Н, м, СН2СН2СН2 S) и 0,93 (3Н, т, J 6 Гц, СН СН2СН2 S)
(19) Мeтил-N-6-бензилтиомидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 223-225оС (с разл.)
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,42 (1Н, шир., с, N Н), 7,99 (1Н, с, 3-Н), 7,77 (1Н, J АВ, 8,8 Гц, 8-Н), 7,52-7,20 (5Н, м, Ф), 7,07 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 4,45 (2Н, с, СН2) и 3,68 (3Н, с, ОМе).
(20) Метил-N-(6-3,5-диметокси-4-(метоксиэтоксиметокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-и л-ка
Т.плавления 149-150оС
ЯМР δН(CDCl3) 9,58 (1Н, шир., с, N Н), 8,02 (1Н, шир., с, 3-Н), 7,75 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 6,75 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 6,70 (2Н, 2' -Н и 6 -Н), 5,29 (2Н, с, СH2), 5,18 (2Н, с, СН2), 4,08-3,91 (2Н, м, СН2), 3,85 (9Н, с, ОМе), 3,6-3,45 (2Н, м, СН2) и 3,35 (3Н, с, ОМе).
(21) Метил-N-(6-)3-хлорбензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 268-270оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,32 (1Н, шир., с, N Н), 7,87 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,83 (1Н, с, 3-Н), 7,61 (1Н, 2' -Н, 7,53-7,41 (3Н, м, ФН), 6,91 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 5,38 (2Н, с, СН2) и 3,68 (3Н, с, ОМе).
(22) Метил-N-(6)2-тиенилметилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 207-209оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,38 (1Н, шир., с, N Н), 7,85 (1Н, с, 3-Н), 7,82 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8-Н), 7,58 (1Н, д, 5' -Н), 7,30 (1Н, д, 3' -Н), 7,05 (1Н, т, 4' -Н), 6,82 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 5,56 (2Н, с, СН2) и 3,66 (3Н, с, ОМе).
П р и м е р 23. 2,2,2-трифторэтил-N-(6-)3-4-5-триметоксибензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2 -ил)
Т.плавления 205-210оС (с разложением)
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,81 (1Н, шир, с, Н), 7,88 (1Н, АВ, 8,8 Гц, 8Н), 7,85 (1Н, с, 3Н), 6,90 (1Н, АВ 8 Гц, 7Н), 6,85 (2Н, с, АрН), 5,52 (2Н, с, СН2Ар), 4,83 (1Н, кв. 9 Гц, СН2С3), 3,76 (6Н, с, ОСН3) и 3,65 (3Н, с, ОСН3).
П р и м е р 24. 2-гидроксиэтил-N-(6,3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо[1,2-b]пири- дазин-2ил)карбамат
Т.плавления 193-195оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,35 (1Н, шир., с, Н), 7,85 (1Н, АВ, 8,8 Гц, 8Н), 7,83 (1Н, с, 3Н), 6,86 (1Н, АВ 8,8 Гц, 3Н), 6,84 (2Н, с, АрН), 5,25 (2Н, с, СН2Ар), 4,82 (1Н, т, 4 Гц, ОН).
4,15 (2Н, м), 3,80 (6Н, с, ОСН3) и 3,66 (5Н, м, ОСН2 и ОСН3)
П р и м е р 25. 2-(1-морфолино)этил-N-(6)3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо-[1,2-b]пиридазин -2-и
Т.плавления 161-162оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,30 (1Н, шир., с, N Н), 7,88 (1Н, с, 3Н), 7,85 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8Н), 6,87 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7Н), 6,85 (2Н, с, АрН), 5,26 (2H, c, CH2Ap), 4,22 (2H, ( 2Н, т, J 5 Гц, СО, ОСН2), 3,80 (6Н, с, ОСН3), 3,68 (3Н, с, ОСН3), 3,58 (4Н, м, СН2 ОСН2), 2,59 (2Н, т, J 5 Гц, СО. ОСН2СН2 N) и 2,45 (м, СН2 N СН2)
П р и м е р 26. 2,3-дигидроксипропил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо-[1,2-b]пиридин -2-и
Т.плавления 175-176оС.
ЯМР δН(d6 -ДМСО) 10,28 (1Н, шир., с, N Н), 7,88 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8Н), 7,86 (1Н, с, 3Н), 6,87 (1Н, J АВ (8,8 Гц, 7Н), 6,85 (2Н, с, АрН), 5,28 (2Н, с, АрСН2), 4,90 (1Н, д, J 4Н, 2 -ОН), 4,65 (1Н, т, J 4 Гц, 1' -ОН), 4,20-4,0 (2Н, м, СО. ОСН2), 3,80 (6Н, с, ОСН3), 3,80-3,70 (1Н, м, НО-СН), 3,69 (3Н, с, ОСН3) и 3,40 (2Н, т. J 4 Гц, НОСН2).
П р и м е р 27. 2-диметиламиноэтил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси)имидазо-[1, 2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 185-186оС.
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,32 (1Н, шир., с, N Н), 7,88 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8Н), 7,85 (1Н, с, 3Н), 6,89 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7Н), 6,85 (2Н, с, АрН), 5,77 (2Н, с, АрСН2), 4,60 (2Н, т, J 4 Гц, СО.ОСН2), 3,80 (6Н, с, ОСН3), 3,69 (3Н, с, ОСН3), 2,50 (2Н, т, СН2 N) и 2,21 (6Н, с, N Ме2).
П р и м е р 28. Фенил-N-(6-)3,4,5-триметоксибензилокси(имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 210-213оС
ЯМР δН(CDCl3) 10,12 (1Н, шир., с, N Н), 8,05 (1Н, с, 3Н), 7,80 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8Н), 7,55-7,15 (5Н, м, ф), 6,69 (2Н, с., АрН), 6,67 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7Н), 5,28 (2Н, с, АрСН2) и 3,90 (9Н, с, ОСН3).
П р и м е р 29. Метил-N-(6-)2,3-диметоксибензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил-карбамат
Т.плавления 210-211оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,35 (1Н, шир., с., N Н), 7,86 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8Н), 7,84 (1Н, с, 3Н), 7,10 (3Н, с, ФН), 6,88 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7Н), 5,35 (2Н, с, СН2), и 3,86, 3,80 и 3,72 (9Н, с, ОСН3).
П р и м е р 30. Метил-N-(6-)3,5-диметокси-4-этоксибензилокси)имидазо[1,2-b]пири- дазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 190-193оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,33 (1Н, шир., с, N Н), 7,88 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8 Н), 7,85 (1Н, с, 3Н), 6,88 (1Н, J АВ 8,8 Нц, 7Н), 6,85 (2Н, с, ArН), 5,77 (2Н, с, ArСН2), 3,90 (2Н, кв, J 7 Нц, СН2СН3), 3,80 (6Н, с, АрОСН3), 3,69 (3Н, с, СО.ОСН) и 1,24 (3Н, т, J 7 Гц, СН2СН3).
П р и м е р 31. Метил-N-6-(2-трет.-бутилбензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил) карбамат
Т.плавления 220-223оС
δН(ДМСО) 9,95 (1Н, шир., c, NН), 7,85 (1Н, с, 3Н), 7,8 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,5 (2Н, м, АрН), 7,28 (2Н, м, АрН), 6,8 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,5 (2Н, с, СН2), 3,7 (3Н, с, ОМе), 1,4 (9Н, с, Ме3).
П р и м е р 32. Метил-N-(6-2-этилбензилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карба- мат
Т.плавления 190-191оС
δН(ДМСО) 9,95 (1Н, шир., с, N Н), 7,85 (1Н, с, 3Н), 7,8 (1Н, J АВ Гц, 8Н), 7,45 (1Н, д, АрН), 7,3 (3Н, м, АрН), 6,8 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,4 (2Н, с, О-СН2), 3,7 (3Н, с, ОМе), 2,7 (2Н, квадр.СН2), 1,2 (3Н, т, Ме).
П р и м е р 33. н-Пропил-N-(6-)2,5-диметилбензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 196-197оС
δН(ДМСО) 9,85 (1Н, шир., с, N Н), 7,85 (1Н, с, 3Н), 7,80 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,25 (1Н, с, 6' Н), 7,1 (2Н, 2d 3' Н и 4' Н), 6,8 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,35 (2Н, с, ОСН2), 4,1 (2Н, т, ОСН2), 2,3 (6Н, 2с, Арме), 1,7 (2Н, квадр. СН2), 0,95 (3Н, с, Ме).
П р и м е р 34. Метил-N-(6-)3,4,5-триметилбензилокси(имидазо[1,2-b]пирадазин-2- ил)карбамат
Т.плавления 227-229оС
δН(ДМСО) 9,90 (1Н, шир., с, NН), 7,85 (1Н, с, 3Н), 7,75 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,15 (2Н, с, АрН), 6,80 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,25 (2Н, с, ОСН2), 3,7 (3Н, с, ОМе), 2,28 (6Н, с, 2 х Арме), 2,15 (3Н, с, АрМе).
П р и м е р 35. Метил-N-(6-)2-фенилбензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 203-204оС
δН(ДМСО) 9,92 (1Н, шир., с, N Н), 7,75 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,70 (1Н, с, 3Н), 7,4 (9Н, м, 9 АрН), 6,75 (1Н, J АВ, 8 Гц, 7Н), 5,3 (2Н, с, ОСН2), 3,7 (3Н, с, ОСН3).
П р и м е р 36. Метил-N-(6-)3-диэтиламинобензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамата гидрохлорид
Т.плавления 220-225оС
δН(ДМСО) 10,35 (1Н, шир., с, N Н), 7,9 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,8 (1Н, с, 3Н), 7,6 (4Н, м 4 х АрН), 6,9 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,4 (2Н, с, СН2О), 3,7 (3Н, с, ОМе), 3,5 (4Н, шир. с, 2 х СН2 N), 1,05 (6Н, т, 2 х Ме).
П р и м е р 37. Метил-N-(6-)3-метиламинобензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамата гидрохлорид
Т.плавления 213-215оС (с разл.)
δН(ДМСО) 10,4 (1Н, шир., с, N Н), 7,9 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,85 (1Н, с, 3Н), 7,3 (4Н, м, 4 АрН), 6,9 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,4 (2Н, с, СН2О), 3,7 (3Н, с, ОМе), 2,85 (3Н, с, МеN).
П р и м е р 38. Этил-N-(6-)3-диметиламинобензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 204-8оС
δН(ДМСО) 9,95 (1Н, шир., с, NН), 7,85 (1Н, с, 3Н), 7,80 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,2 (1Н, т, 5 Н, 6,85 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 6,75 (3Н, м, 3 АрН), 5,3 (2Н, с, СН2О), 4,2 (2Н, квадр. ОСН2), 2,9 (6Н, с, Ме2 N), 1,25 (3Н, т, Ме).
П р и м е р 39. Этил-N-(6-)1-нафтилметокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 240-245оС
δН(ДМСО) 10,0 (1Н, шир., с, N Н), 8,2 (1Н, м, АрН), 8,05 (2Н, м, 2 АрН), 7,95 (1Н, с, 3Н), 7,90 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 7,85 (1Н, дд, 2' Н), 7,65 (3Н, м, 2 АрН), 6,90 (1Н, J АВ 8 Гц, 7 Н), 5,95 (2Н, с, СН2О), 4,25 (2Н, квадр. ОСН2), 1,35 (3Н, т. Ме).
П р и м е р 40. н-пропил-N-(6-)1-нафтилметокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)кар- бамат
Т.плавления 208-210оС
δН(ДМСО) 10,25 (1Н, шир., с, N Н), 8,15 (1Н, м, АрН), 8,00 (2Н, м, 2 АрН), 7,90 (1Н, с, 3Н), 7,85 (1Н, J АВ 8 Гц, 8 Н), 7,75 (1Н, д, 2' Н), 7,60 (3Н, м, 3 АрН), 6,85 (1Н, J АВ 8 Гц, 7 Н), 5,8 (2Н, с, ОСН2), 4,1 (2Н, т, ОСН2), 1,65 (2Н, м, СН2), 0,9 (3Н, t, Ме).
П р и м е р 41. Метил-N-(6-)3-метокси-1-нафтилметокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
δН(ДМСО) 10,0 (1Н, шир., с, N Н), 8,1 (1Н, д, АрН), 7,9 (2Н, м, АрН + 3Н), 7,85 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 6,85 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 5,8 (2Н, с, СН2О), 3,90 (3Н, с, ОМе), 3,7, с, ОМе).
П р и м е р 42. Метил-N-6-[2-[3,4,5-триметоксифенил)этокси]имидазо[1,2-b]пири-дазин-2-ил]кар бама
Т.плавления 203-206оС
δН(ДМСО) 9,95 (1Н, шир., с, N Н), 7,80 (1Н, с, 3Н), 7,75 (1Н, J АВ 8 Гц, 8Н), 6,8 (1Н, J АВ 8 Гц, 7Н), 6,65 (2Н, с, 2 АрН), 4,5 (2Н, т, СH2О), 3,8 (6Н, с, 3 МеО, 5 МеО), 3,7 (3Н, с, ОМе), 3,65 (3Н, с, 4 Мео), 3,0 (2Н, т, СН2).
П р и м е р 43. Метил-N-6-(3,4,5-триметоксифенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил-карбамат
Т.плавления 175-176оС.
ЯМР δН(CDCl3), 10,17 (1Н, шир., с, NН), 8,18 (1Н, шир., с, Гет 3-Н), 7,77 (1Н, д, J АВ = 10 Гц, Гет СН), 6,85 (1Н, д, J АВ = 10 Гц, Гет СН), 6,42 (2Н, с, 2' -Н, 6' -Н), 3,88 (3Н, с, СО2Ме) и 3,82 (9Н, с, 3-МеО), 4' -МеО, 5' -МеО), 3,12 (2Н, част.разр. м, СН2) и 3,02 (2Н, част.разр. м, СН2).
П р и м е р 44. Метил-N-6-(3,4,5-триметокси-α-стирил)имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил- карбамат
Т.плавления 217-219оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,49 (1Н, шир., с, N Н), 7,99 (1Н, с, гет, 3-Н), 7,94 (2Н, д, J AIBI= =10 Гц, Гет СН), 7,60 (2Н, д, J А2В2 = 18 Гц, СН), 7,58 (2Н, д, J AIBI = 10 Гц, Гет СН), 7,28 (2Н, д, J А2В2 = 18 Гц, СН), 7,04 (2Н, с, 2' Н, 6' Н), 3,87 (6Н, с, 3' -МеО и 5' -МеО), 3,72 (3Н, с) и 3,70 (2Н, с, (СО2Ме и 4' -МеО).
П р и м е р 45. Метил-N-(6-)2,5-диметилбензилокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил) карбамат
Т.плавления 208-209оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 10,05 (1Н, шир., с, N Н), 7,95 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 8Н), 7,85 (1Н, с, 3-Н), 7,35 (1Н, с, 6' -Н), 7,20 (2Н, J АВ 8,8 Гц, 7Н + д, 3' или 4' -Н), 6,90 (1Н, д, 3' или 4' -Н), 5,90 (2Н, с, СН2), 3,80 (3Н, с, МОе), 2,35 (3Н, с, Ме).
П р и м е р 46. Метил-N-(6-)2-пиридилметокси(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)карбамат
Т.плавления 231-233оС
ЯМР δН(d6 - ДМСО) 9,95 (1Н, шир., с, N Н), 8,55 (1Н, д, 6' -Н), 7,85 (3Н, м, 8-Н + 3-Н + 5' -Н), 7,55 (1Н, д, 3' -Н), 7,35 (1Н, м, 4' -Н), 6,90 (1Н, J АВ 8,8 Гц, 7-Н), 5,45 (2Н, с, СН2), 3,70 (3Н, с, Оме).
Результаты биологических тестов
А) Анализ на полимеризацию Тубулина
Материалы и способы
1. Получение тубулина
а) свежеполученный мозг лошади
в) Буферы:
ВВС ВВ ВЕ2G
10 мм MES* NaOH как BBG, но без Как BBG, но без
2 мм EGTA * глицерина 8М глицерина
1 мм MgSO4 и 1 мМ GТР*
4М глицерина
2 мм дитиэритритола
рН 6,9 при 23оС *МНS-2-N-морфолино/этансульфоновая кислота EGTA - этиленгликоль (бис β-аминоэтиловый эфир N,N,N' ,N' -тетрауксусная кислота GTP-гуанозинтрифосфат
Все манипуляции осуществляют при 4оС, если нет другоих указаний. Лошадиный мозг промывают в ледяном BBG буфере и удаляют кровеносные сосуды и мозговые оболочки. После взвешивания кору мозга измельчают, гомогенизируют в 75 мл BBG буфера на 100 г мозга, центрифугируют при 6500 g в течение 15 мин и после удаления надосадочной жидкости снова центрифугируют при 100000 g 75 мин. Измеряют объем надосадочной жидкости (У мл) и добавляют 10 мл 10 мМ GTP (литиевая соль) в Н2О. Полученную смесь инкубируют в запаянных ампулах для центрифуги (30 мин, 34оС) во встряхиваемой водяной бане для полимеризации тубулина. После полимеризации ампулы балансируют и центрифугируют при 100000 g (1 ч при 27оС) в предварительно нагретом роторе. Центрифугированный с высокой скоростью осадок снова суспендируют в У/4 мл ВВ буфера и препарат перемешивают на льду в течение 30 мин и центрифугируют при 100000 g (1 ч при 4оС) для удаления стабилизированных на холоде микротубул. Равный объем ВВ2G буфера добавляют к надосадочной жидкости, которую быстро замораживают в пластиковых чашках, плавающих на суспензии твердый СО2/этанол, и хранят в течение ночи при -80оС. Примерно через 18 ч замороженные образцы тубулина оттаивают, добавляют 10 мМ GTP в Н2О до получения конечной концентрации 1 мМ и измеряют новый объем (W мл).
Цикл полимеризации (деполимеризацию повторяют точно в соответствии с приведенным ранее описанием, но заменяя на до получения дважды обработанного тубулина.
2. Турбидиметрический анализ полимеризации тубулина
Аппаратура: записывающий спектрофотометр с 6 положениями, термостатированное кюветное отделение; полное отклонение шкалы - 0,2 ед. поглощения.
В кювете спектрофотометра объемом 1 мл перемешивают 100 мкл 10 мМ GTP (литиевая соль), буферированный ВВ буфером, 10 мкл Н2О или ДМСО - в зависимости от выбранного растворителя лекарства ВВ буфер и препарат тубулина так, чтобы окончательное повышение А 350 нм составило 0,15 единиц после 16 мин (приблизительно 100 мкл препарата тубулина или 2,5 мг протеина) в конечном объеме 1 мл при 37оС. Все реагенты хранят на льду. Полимеризацию инициируют, повышая температуру до 37оС и регистрируют возрастание А350нм трех образцов по сравнению с контрольной кюветой. Контрольный образец содержит аналогичным образом инкубированную смесь либо без тубулина, либо с добавлением 1 мМ Са2+. Рассчитывают возрастание по сравнению с начальным А350нм через 10 мин после завершения 1 аg фазы, контрольная полимеризация за это время составляет 80%, и выражают как процент от контрольного значения для ряда концентраций препарата. Определяют концентрацию препарата, необходимую для 50%% изменения (ИК50) в контрольном значении.
В) Анализ на образование колонии Р338Д1
В этом анализе клетки из адаптированной in vitro линии лимфоидных неоплазм мыши Р38В вначале экспонируют сериям разбавлений концентраций тестового соединения в течение 24 ч в культуре. После этого определяют способность обработанным таким образом клеток образовывать дискретные колонии за 14 дней после повторного суспендирования в полутвердой не содержащей препарата среде.
Вначале клетки в log роста помещают в отдельные 25см3 склянки для культуры тканей, каждый из которых содержит конечный объем 5 мл. Через буферированного RРМ1 1640 культуральной средой с добавлением 10% сыворотки плода теленка, антибиотиков и тестового соединения. Все соединения подготавливают вначале в соответствующих концентрациях в ДМСО, 25 мкл которого добавляют затем в каждую склянку. Все соединения оценивают при концентрациях изменяющихся последовательно с коэффициентом 4, начиная с верхней концентрации в 4 раза большей, нежели та, о которой уже известно, что она ингибирует пролиферацию этих клеток около 80-90% в предварительном пролиферативном анализе.
Через 24 ч экспонирования тестового соединения клетки считают и известное количество живых клеток переносят в 15 мл ампулу для центрифуги, в которую затем добавляют 4 мл 0,25% агарозного раствора, желирующегося при низкой температуре в полной RPMI тканевой культуральной среде. Через 13 дней инкубирования при 37оС в верхнюю часть каждой ампулы добавляют 1 мл 1% параиодонитротетразоливиолета и дают возможность проникнуть через агарозу в течение 24-48 ч. Этот краситель разлагается живыми клетками, давая нерастворимый красный кристаллический продукт, который облегчает счет колоний. Образцы отбирают из каждой ампулы и считают количество колоний, содержащих минимум 50 клеток. Определяют концентрацию соединения, необходимую для ингибирования образования колонии на 50% относительно контрольных клеток инкубированных в тех же условиях, но без тестового соединения.
Тест на лимфоцитную лейкемию Р388/0
Мышей СД2 - 1 одного пола массой в интервале 3 г от 20 г использовали в этом опыте. Контрольным и тестовым животным вводили внутрибрюшинно суспензию 106 живых Р388/0 опухолевых клеток в день 0. В каждом тесте исследовали несколько уровней доз, которые давали ЛД20 для соединения; каждый уровень доз вводили группе из 6 животных. Тестовое соединение приготавливали либо в физиологическом растворе, содержащем 0,05% Твина-80, либо в дистиллированной воде, содержащей 5% декстрозы, и вводили внутрибрюшинно в дни 1,5 и 9 после имплантации опухолевых клеток. Дозы рассчитывали в мг/кг в соответствии с индивидуальной массой животных. Фиксировали день гибели для каждого животногоо и для каждой группы определяли среднее значение. Разницу между средним значением времени выживания для контрольной и обработанной групп выражали как % возрастания продолжительности жизни (% JLS).
Д. ЛД20 для мышей
Тестовые соединения подготавливали как описано для теста на лимфоцитную лейкемию Р388/0 и вводили внутрибрюшинно в различных уровнях доз группам из 6 СД2 - F1 мышей одного пола массой 20±3 г в дни 1,5 и 9. Мышей наблюдали вплоть до 14 дней (считая со дня 1) и определяли количество смертей в каждой группе и ЛД20.
Е.Активность против устойчивых к лекарствам опухолей
Используя аналогичную методику с процедурой теста на лимфоцитную лейкемию Р388/0, соединение примера 3 оценивали против Р388/0 опухолей, которые были сделаны устойчивыми к следующим стандартным клинически используемым антиопухолевым агентам: бис-хлоронитрозомочевина (ВС N 4)
Циклофосфамид (СРА)
адриамицин (ADR)
актиномицин Д (Аст Д)
метотрексат (МТХ)
5-фтороурацил (5 FU)
цис-платина (Cis-Pт)
Винкристин (УСR)
Амсакрин (АМ SA)
Клетки линий опухолевых клеток человека Д Д-1, НСТ-116 WiDr и А549 экспонировали концентрациями последовательных разбавлений тестовых соединений после 96 ч культуры. Способность таких клеток к пролиферации за тестовый период определяли.
Клетки в log роста помещали в чашки с множеством углублений для тканевой культуры (96 лунок) в 100 мкл/лунку RРМI 1640 культуральной среды с дополнением 10% сыворотки плода теленка антибиотиков и тестового соединения. Все соединения приготовили вначале в соответствующих концентрациях в ДМСО, причем окончательная концентрация в этом растворителе была в 20 раз выше, чем нужно для пластин. Затем проводили 1 в 10 разбавление в полной среде перед добавлением 100 мкл в каждую лунку пластины. Все соединения оценивали в концентрациях в интервале последовательных четырехкратных уменьшений с верхней концентрацией, которая была в 4 раза больше, чем уже известная концентрация, ингибирующая пролиферацию клеток лимфоидной неоплазмы мыши р 388ДГ на 80-90% в предварительном пролиферационном анализе.
Через 96 ч пролиферацию клеток экспонированных тестовому соединению сравнивали с контрольными необработанными клетками одним из двух способов.
а) Культуральную надосадочную жидкость отсасывают и клетки фиксируют и подкрашивают, добавляя раствор метиленового синего (5 г на 1 л 50% этанола: вода, 100 мкл/лунку). Спустя 30 мин при комнатной температуре несвязанный краситель отмывают, погружая пластины в воду. Окрашенные клетки солюбилизируют в течение ночи используя 1% Саркосил (Сигма) в фосфатио буферированном солевом растворе (100 мкл/лунку). Определяют поглощение на EZISA пластинах спектрофотометра на длине волны 620 нм. ИК50 определяют как концентрацию препарата, которая снижает поглощение до 50% от значения для контрольных (без препаратов) культур. Этот способ использовали для клеточной линии DZD-1.
в) 20 мкл МТТ (5 мг/кл в PBS добавляют в каждую лунку. После инкубирования в течение 4 ч среду из каждой из лунок отсасывают и заменяют 200 мкл ДМСО для растворения образовавшихся кристаллов формазана. Записывают поглощение на EZISA пластинах спектрофотометра на длине волны 540 нм. ИК50 определяют как концентрацию препарата, которая снижает поглощение до 50% от контрольного значения для культур без препарата. Этот способ использовали для WiDr НСТ-116 и А549 клеточных линий.
Используя процедуру, аналогичную с процедурой лимфоцитной лейкемии Р388/0, тестовое соединение примера 1 оценивали по отношению к мышиным опухолям В16, L1210 и М5076. Суспензию 10' опухолевых клеток имплантировали внутрибрюшинно контрольным и тестовым животным в день 0. В16 опухолевые клетки вводили внутрибрюшинно в виде 1:10 Brei клеток в день 0. Тестовое соединение вводили внутрибрюшинно в день 1,5 и 9. Для В16 и М5076 мышей в каждой группе было по 10, а для L210 по 6 мышей в группе. Записывали день гибели каждого из животных и рассчитывали %JZS процент повышения длительности жизни. Полученные результаты приведены в табл.7.
А. Таблетки/ мг.
Соединение формулы (1) 100,0
(в виде гидрохлорода)
Предварительно
желатинизированный
кукурузный
крахмал 60/0
Натрийгликолят крахмала 20/0
Стеарат магния 4/0
Соединение формулы (1) тонко измельчают и тщательно перемешивают с порошком эксципиентов, предварительно желатинизированным кукурузным крахмалом и натрий гликоллятом крахмала. Порошки смачивают очищенной водой до получения гранул. Эти гранулы сушат и смешивают со стеаратом магния. Затем композицию прессуют в таблетки массой приблизительно 184 мг каждая.
В. Таблетки, мг.
Соединение формулы (1) 100,0
Натрий гликоллят крахмала 20,0 Лактоза 83,8 Стеарат магния 4,2
Поливинилпир- ролидон 14,0
Соединение формулы (1) тонко измельчают и тщательно перемешивают с порошкообразными эксципиентами, натрийгликолля- том крахмала и лактозой. Порошки смачивают раствором поливинилпирролидона, растворенного в очищенной воде и денатуриро- ванном спирте до получения гранул. Эти гранулы сушат и смешивают со стеаратом магния. Композицию прессуют в таблетки массой приблизительно 222 мг каждая.
С. Капсулы, мг.
Соединение фор- мулы (1) 100,0 Кукурузный крах- мал 50,0 Стеарат магния 3,0
Тонкоизмельченное соединение формулы (1) смешивают с порошкообразным кукурузным крахмалом. Высушенный порошок смешивают со стеаратом магния и заполняют им твердые желатиновые капсулы.
Д. Суспензия
Соединение фор- мулы (1) 100,0
Диспергируемая целлюлоза 100,0 Глицерин 500,0 Сахароза 3500,0 Отдушка g˙ρ Красящий агент g˙ρ Консервант 0,1%
Очищенная вода до 5,0 мл
Соединение формулы (1) суспендируют в глицерине и в части очищенной воды. Сахарозу и консервант растворяют в другой части очищенной воды, а затем добавляют и растворяют подкрашивающий агент и диспергируемую целлюлозу. Эти два препарата смешивают и охлаждают перед дабавлением отдушки. Добавляют до конечного объема очищенную воду. Полученную суспензию тщательно перемешивают.
Е. Внутривенные инъекции
Соединение фор- мулы (1) 5,0 мг Кислота соляная Столько
сколько нуж-
но для установ-
ления рН
Вода для инъек- ций до 10 мл
Соединение формулы (1) добавляют к части воды для инъекций. рН устанавливают соляной кислотой для растворения соединения. Воду для инъекций добавляют до конечного объема, и после тщательного перемешивания раствор готов. Его стерилизуют, фильтруют через мембранный фильтр 0,22 мкм, и заполняют в асептических условиях в стерильные ампулы или пробирки.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНОВ общей формулы I
    Figure 00000009
    CO2R2
    где R1 - карбоциклическая арильная группа, возможно замещенная C1-C4-алкоксигруппами;
    R2 - C1-C4-алкильная группа;
    R3 - водород или C1-C4-алкил;
    X - кислород;
    Y - -CH2,
    отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы II
    Figure 00000010
    NH2
    где R1, Y и X имеют указанные значения,
    с C1-C4-алкилгалоформиатом с последующим при необходимости алкилированием соединения формулы I, где R3 - водород.
SU894614566A 1987-08-15 1989-06-19 Способ получения имидазопиридазинов RU2017741C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8719368 1987-08-15
GB878719368A GB8719368D0 (en) 1987-08-15 1987-08-15 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2017741C1 true RU2017741C1 (ru) 1994-08-15

Family

ID=10622364

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356488A RU1769759C (ru) 1987-08-15 1988-08-12 Cпocoб пoлучehия иmидaзoпиpидaзиhob
SU894614566A RU2017741C1 (ru) 1987-08-15 1989-06-19 Способ получения имидазопиридазинов
SU894614684A RU1836372C (ru) 1987-08-15 1989-07-25 Способ получени имидазопиридазинов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356488A RU1769759C (ru) 1987-08-15 1988-08-12 Cпocoб пoлучehия иmидaзoпиpидaзиhob

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614684A RU1836372C (ru) 1987-08-15 1989-07-25 Способ получени имидазопиридазинов

Country Status (28)

Country Link
US (5) US5091531A (ru)
EP (1) EP0305093B1 (ru)
JP (1) JPS6468375A (ru)
KR (1) KR890003764A (ru)
CN (2) CN1031532A (ru)
AP (1) AP89A (ru)
AT (1) ATE103919T1 (ru)
AU (1) AU613392B2 (ru)
CA (1) CA1336432C (ru)
DD (1) DD289529A5 (ru)
DE (1) DE3888897T2 (ru)
DK (1) DK168954B1 (ru)
ES (1) ES2063039T3 (ru)
FI (1) FI89600C (ru)
GB (1) GB8719368D0 (ru)
HU (1) HU204052B (ru)
IL (1) IL87435A (ru)
MC (1) MC1969A1 (ru)
MX (1) MX12655A (ru)
MY (1) MY103602A (ru)
NO (1) NO168305C (ru)
NZ (1) NZ225808A (ru)
PH (1) PH25741A (ru)
PL (3) PL160045B1 (ru)
PT (1) PT88260B (ru)
RU (3) RU1769759C (ru)
YU (3) YU47200B (ru)
ZA (1) ZA885996B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487875C2 (ru) * 2006-11-06 2013-07-20 Толеро Фармасьютикалз,Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
PH27291A (en) * 1989-01-31 1993-05-04 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazolpyrimidazines their production and use
EP0440119A1 (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
EP0444549B1 (en) * 1990-03-01 1995-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazines their production and use
CN1329614A (zh) * 1998-10-21 2002-01-02 武田药品工业株式会社 稠合的哒嗪衍生物、它们的制备方法和用途
HUP0300798A3 (en) * 2000-06-30 2006-02-28 Wyeth Corp Substituted-triazolopyrimidines and their use as anticancer agents and pharmaceutical compositions containing them
JP3767352B2 (ja) 2000-09-18 2006-04-19 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の制御装置
WO2002083675A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Merck Sharp & Dohme Limited Inhibitors of akt activity
US8044049B2 (en) * 2006-08-04 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
EP2178373B1 (en) * 2007-08-17 2013-01-23 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8431608B2 (en) 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
JP5576802B2 (ja) * 2008-02-28 2014-08-20 ノバルティス アーゲー Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
EP2277881A4 (en) * 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TW201437211A (zh) * 2013-03-01 2014-10-01 Bayer Pharma AG 經取代咪唑并嗒□

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB305093A (en) * 1928-01-30 1929-07-25 British Continental Motors Ltd Improvements relating to induction passages of sleeve-valve internal combustion engines
US3615639A (en) * 1967-10-23 1971-10-26 Eastman Kodak Co Direct positive silver halide emulsions containing dyes as electron acceptors and spectral sensitizers
US3809691A (en) * 1967-10-23 1974-05-07 Eastman Kodak Co Novel cyanine dyes with fused imidazolo nuclei
DE2043811A1 (en) * 1970-09-03 1972-03-09 E.I. du Pont de Nemours and Co., Wilmington, Del. (V.StA.) Fungicidal and acaricidal alkyl 2-benzimi- - dazole carbomate derivs
US3725407A (en) * 1971-04-08 1973-04-03 American Cyanamid Co 6-substituted amino-3-nitroimidazo(1,2-b)pyridazines and methods of preparing the same
FR2315507A1 (fr) * 1975-06-26 1977-01-21 Roussel Uclaf Imidazo /1,2-b/ pyridazines substituees, procede de preparation et compositions pesticides les renfermant
US4105767A (en) * 1977-03-28 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
US4154835A (en) * 1977-10-12 1979-05-15 Merck & Co., Inc. Anthelmintic imidazo [1,2-a] pyridines
US4330543A (en) * 1978-12-14 1982-05-18 Merck & Co., Inc. Imidazoazines and imidazodiazines
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
DE3131365A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit
JPS58126887A (ja) * 1981-09-26 1983-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 新規７−デアザプリン誘導体
US4460773A (en) * 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
US4464372A (en) * 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
IL69417A (en) * 1982-08-27 1987-12-20 Roussel Uclaf 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4654347A (en) * 1983-06-23 1987-03-31 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3423092A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4569934A (en) * 1984-10-09 1986-02-11 American Cyanamid Company Imidazo[1,2-b]pyridazines
DE3446812A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3446778A1 (de) * 1984-12-21 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3527036A1 (de) * 1985-07-27 1987-02-05 Merck Patent Gmbh 6-arylalkenylpyridazinone
DE3542661A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
WO1989001333A1 (en) * 1987-08-07 1989-02-23 The Australian National University IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES
WO1989001478A1 (en) * 1987-08-07 1989-02-23 The Australian National University ARYLOXY- AND ARALKYLTHIO-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с.470. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487875C2 (ru) * 2006-11-06 2013-07-20 Толеро Фармасьютикалз,Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ

Also Published As

Publication number Publication date
PL160045B1 (en) 1993-02-26
US5371219A (en) 1994-12-06
CN1031532A (zh) 1989-03-08
PT88260A (pt) 1989-09-14
DK451588A (da) 1989-02-16
GB8719368D0 (en) 1987-09-23
MC1969A1 (fr) 1989-09-29
JPS6468375A (en) 1989-03-14
YU47200B (sh) 1995-01-31
PL274216A1 (en) 1989-05-02
NO883613D0 (no) 1988-08-12
EP0305093A1 (en) 1989-03-01
NZ225808A (en) 1991-07-26
US5538970A (en) 1996-07-23
US5447956A (en) 1995-09-05
NO168305B (no) 1991-10-28
NO168305C (no) 1992-02-05
AP89A (en) 1990-06-14
MY103602A (en) 1993-08-28
FI89600C (fi) 1993-10-25
EP0305093B1 (en) 1994-04-06
RU1836372C (ru) 1993-08-23
DE3888897D1 (de) 1994-05-11
FI89600B (fi) 1993-07-15
US5380759A (en) 1995-01-10
MX12655A (es) 1993-10-01
ATE103919T1 (de) 1994-04-15
CA1336432C (en) 1995-07-25
PL159008B1 (pl) 1992-11-30
RU1769759C (ru) 1992-10-15
KR890003764A (ko) 1989-04-17
DK451588D0 (da) 1988-08-12
HUT50473A (en) 1990-02-28
IL87435A0 (en) 1989-01-31
DD289529A5 (de) 1991-05-02
YU156988A (en) 1990-04-30
ES2063039T3 (es) 1995-01-01
AU2097988A (en) 1989-02-16
AU613392B2 (en) 1991-08-01
YU47212B (sh) 1995-01-31
DK168954B1 (da) 1994-07-18
ZA885996B (en) 1990-04-25
NO883613L (no) 1989-02-16
YU202789A (en) 1990-04-30
PL160044B1 (pl) 1993-02-26
PH25741A (en) 1991-10-18
CN1085901A (zh) 1994-04-27
YU202889A (en) 1990-04-30
HU204052B (en) 1991-11-28
PT88260B (pt) 1995-03-01
US5091531A (en) 1992-02-25
IL87435A (en) 1993-01-31
FI883758A (fi) 1989-02-16
AP8800098A0 (en) 1988-08-01
FI883758A0 (fi) 1988-08-12
DE3888897T2 (de) 1994-10-20
YU47130B (sh) 1994-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017741C1 (ru) Способ получения имидазопиридазинов
RU2743360C2 (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
EP0310321B1 (en) Immunomodulatory azaspiranes
JP2011518841A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
UA118103C2 (uk) Трициклічні сполуки як інгібітори імуносупресії, опосередкованої метаболізуванням триптофану
JP2013522286A (ja) スピロ環化合物ならびに治療薬及び診断プローブとしてのその使用
CS213377B2 (en) Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion
IE831320L (en) Amidine derivatives of mitomycins
EP3403651B1 (en) Isocorydine derivatives, preparation method and use thereof
UA56169C2 (ru) Производные индолилпиролиденметилпирола, способ их получения, фармацевтическая композиция, комбинированный препарат и способ лечения, промежуточный продукт
EP0643699B1 (en) 6-(2-hydroxyethylaminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11h- indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
FI87789C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara epipodofyllotoxinglukosidderivat innehaollande nitrogen
US3787424A (en) Dialkylamino esters of benzopyranopyridines
US3422112A (en) Indolyl vindolines
JPH01117881A (ja) 抗腫瘍性およびウイルス性アルカロイド
CA1326487C (en) Mitomycin analogs
CN109641919A (zh) 微生物β-葡糖苷酸酶的抑制剂及其用途
EP1136472A1 (en) Aryl- and heteroarylamides of carboalkoxysulfanilic acids
JPS61280492A (ja) 新規なベルバン誘導体類およびその製造方法
US3923831A (en) (8-Substituted-9-oxoxanthen-3-yloxy) acetamidoximes and nitriles for their preparation
CN116621918A (zh) 一种螺环化合物及其制备方法与应用
AU2015271889A1 (en) Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP2006501231A (ja) Ｇｎｒｈ阻害剤としてのピラゾール誘導体