CZ292643B6

CZ292643B6 - Lék k prevenci a/nebo k léčbě karcinomu prsu, který obsahuje steroidní inhibitor aromatázy

Info

Publication number: CZ292643B6
Application number: CZ20003256A
Authority: CZ
Inventors: Alfred Schmidt; Heinrich Wieland
Original assignee: S. W. Patentverwertungs Gmbh
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2003-11-12
Also published as: DE59904042D1; HU226105B1; JP2002506823A; RU2225206C2; AU3143499A; ES2190201T3; EP1063998A1; IL138292A; JP4920822B2; CA2324077A1; CA2324077C; ID26965A; EP0943333A1; DK1063998T3; EP1063998B1; CZ20003256A3; BR9908885A; IL138292A0; HUP0101005A2; CN1301165A

Abstract

Řešení se týká léčiva k primární a sekundární prevenci a/nebo k léčbě karcinomu prsu. Používá se steroidní inhibitor aromatázy upravený k lokálnímu podávání. Léčivo neobsahuje žádné antigestageny.ŕ

Description

Lék k prevenci a/nebo k léčbě karcinomu prsu, který obsahuje steroidní inhibitor aromatázy

Oblast techniky

Tento vynález se týká léčiva k prevenci (primární a sekundární prevenci) a/nebo k léčbě karcinomu prsu.

Dosavadní stav techniky

Karcinom prsu patří k nej častějším maligním onemocněním u žen. V Německu zahrnují karcinomy prsu až 20 % všech případů zhoubných nádorů u žen; ročně se objeví 30 000 nových případů tohoto onemocnění. Používání pomocné léčby karcinomů vede v dnešní době ke zlepšení přežívání; screening karcinomu prsu a včasná chirurgická léčba také snižují úmrtnost o 30%. Avšak vzhledem k postupnému zvyšování počtu nových onemocnění, počet úmrtí vztažený na celkovou populaci zůstává stejný nebo se zvyšuje. Doposud je sotva možné ovlivnit počet nových případů, protože je zatím jen málo známo o spouštěcích faktorech.

Přibližně u poloviny všech karcinomů prsu se v jejich cytoplazmě nacházejí estrogenové a/nebo progesteronové receptory. Karcinom prsu tohoto druhu vyžaduje pro proliferaci svých buněk estrogen. Estrogen působí přes vazbu na specifické nitrobuněčné (cytoplazmatické) receptory buněk citlivých na estrogen, do kterých pasivně proniká difúzí z plazmy. Navázání mění konfiguraci receptorového proteinu. Komplex receptor-hormon řídí jak transkripci, tak i expresi specifických genů; syntézu faktorů podporujících a/nebo inhibujících růst, čímž v konečném efektu ovlivňují buněčný růst.

Po odebrání estrogenů dochází ke zmenšení estrogen-dependentních nádorů. Hlavním zdrojem estrogenů u premenopauzálních žen jsou vaječníky. Proto se jejich chirurgické odstranění, které se provádí od roku 1896 u karcinomu prsu v pokročilém stadiu (při tvorbě metastáz), nazývá chirurgická hormonální léčba.

U postmenopauzálních žen je hlavním zdrojem estrogenů estron a estradiol, který vzniká konverzí nadledvinkových androgenů, zvláště androstendionu a testosteronu. Tato konverze na estrogeny probíhá ve svalové a tukové tkáni.

V klinické praxi se během posledních dvaceti let léčí jak časná, tak i pokročilá stadia karcinomu prsu pomocí tamoxifenu nebo jeho derivátů (zvláště citrátu tamoxifenu). Tamoxifen obsadí estrogenové receptory lokalizované v cytoplazmě nádorových buněk a tím způsobí kompetitivní nahrazení estrogenů. Komplex vytvořený z tamoxifenu a estrogenového receptoru brání transkripci a expresi genů, které podporují buněčný růst, který je jinak podporován komplexem estrogenů a receptoru.

Na pokusech ve zkumavkách (in vitro) bylo prokázáno, že tamoxifen působí také inhibičně na růst buněk a za určitých okolností má i cytostatický efekt na buněčnou linii, která nemá žádné estrogenové receptory. Tamoxifen inhibuje proteinkinázu C a blokuje aktivaci kalmodulinu. Zvyšuje aktivitu zabijáckých buněk (killer cells) a inhibuje supresorové T lymfocyty.

Zvláště po dlouhodobé léčbě může tamoxifen působit na nádorové buňky stejně jako estrogen způsobem, který není doposud podrobně známý a tím může podporovat jejich růst. Proto relativně dlouhodobá léčba tamoxifenem může vést za určitých okolností k nádorovému růstu. Vede navíc k riziku, které se zvyšuje 3 až 5krát u pacientek s karcinomem endometria. Z pohledu klinických výhod léčby tamoxifenem je toto riziko přijatelné u karcinomu prsu.

-1CZ 292643 B6

Je známá systémová léčba karcinomu prsu pomocí inhibitorů aromatázy, zvláště 4-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (INN formestan). Aromatáza je komplex enzymatického systému, který katalyzuje konverzi nadledvinkových androgenů na estron a estradiol.

Formestan je derivát fyziologického steroidního hormonu androstendionu a kompetitivně se váže na další substráty aromatázy. Během katalýzy poškozuje inverzibilně molekulu enzymu. Systémová léčba pomocí formestanu se rovněž používá jakožto antiestrogenová léčba karcinomu prsu.

Podstata vynálezu

Tento vynález je založený na přípravě druhu léčiva uvedeného v úvodu, které by bylo vhodné pro léčbu a zvláště pro prevenci karcinomu prsu.

Tohoto cíle je dosaženo vytvořením steroidního inhibitoru aromatázy, kteiý poskytuje léčivo zamýšlené k lokálnímu podávání. Použití antiestrogenu jakožto přídatné složky léčívaje v obsahu tohoto vynálezu vyloučeno.

Nejprve budou objasněny některé pojmy použité v souvislosti tohoto vynálezu.

Podle tohoto vynálezu zde použitý pojem steroidní inhibitory aromatázy jsou látky, které inhibují tvorbu estrogenů. Inhibují biosyntézu estrogenu z androgenních prekurzorů, například enzymatickou konverzi androstendionu na estron nebo testosteronu na estradiol. Vzhledem k tomu, že dva kroky syntézy jsou zprostředkovány enzymovým systémem aromatázy (koncertující enzym), v souvislosti s tímto vynálezem se používají inhibitory aromatázy. Upřednostňovanými inhibitory jsou ty, které se vážou na aromatázu a ireverzibilně ji poškozují. Po lokálním podání pronikají skrz pokožku a koncentrují se v tukové tkáni.

Léčivo podle tohoto vynálezu se zamýšlí používat lokálně. Léčivo se podává lokálně na pokožku, s výhodou silně lipofilní aktivní látka se přes kůži vstřebá a tak se dostane lokálně na zamýšlené místo působení. Aktivní látka se koncentruje v tukové tkáni klem vývodů žlázy. U dlouhodobé léčby se tuková hmota léčeného prsu významně zmenšuje. Tato redukce snižuje množství buněk schopných produkovat estrogen. Lipofilicita a hydrofobicita aktivní látky vede ktomu, že se aktivní látka výlučně koncentruje lokálně v tukové tkáni a nemá žádné systémové účinky. Jako estrogeny se zde míní všechny ženské pohlavní hormony, které mají srovnatelné účinky, jako má estron a estradiol.

V oboru je již z dřívějška známo, že při používání inhibitorů aromatázy, jako je například formestan, se myslí jejich transport do místa působení cestou cirkulace krve. Vysoké sériové koncentrace inhibitoru aromatázy mají požadovaný účinek na nádor, ale navíc i systémové vedlejší účinky. Z pohledu závažnosti onemocnění jsou tyto vedlejší účinky přijatelné v akutní léčbě z hlediska požadovaného úspěchu. Každopádně se o této léčbě neuvažuje v případě preventivní léčby u doposud neexistujícího nebo ne zcela jasně stanoveného onemocnění.

Podle tohoto vynálezu se tento lék zamýšlí používat lokálně přímo na nebo do okolí místa požadovaného působení. Na rozdíl od dřívějška se nepoužívá žádný transport cestou cirkulace v krvi na zamýšlené místo působení. Podle tohoto vynálezu bylo výsledně dosaženo adekvátní hladiny aktivní látky ve tkáni u rizikové (při prevenci) nebo postižené tkáně (při léčbě) bez významného vstřebávání aktivní látky, které probíhá v krevním oběhu. Podstatou tohoto vynálezu není jenom jednorázové lokální podání, ale lokální podávání takovým způsobem, že se aktivní látka koncentruje přímo v rizikové tkáni a/nebo postižené tkáni a ne nepřímo cestou přes krevní oběh.

U metastázujících karcinomů, které se mají léčit, a pro prevenci se lék podle tohoto vynálezu podává lokálně na zamýšlené místo působení v takovém množství, že dojde k podstatnému

-2CZ 292643 B6 vstřebávání do krevního oběhu a takto vzniklé sérové hladiny transportují aktivní látku do metastáz. V tomto případě také primárně probíhá lokální vstřebávání v nebo poblíž zamýšleného místa působení.

Tento lék se používá k léčbě karcinomu prsu. Po primární chirurgické léčbě, pokud je zapotřebí, se použije adjuvantní léčba. Tato léčba může nahradit a/nebo doplnit doposud běžnou systémovou antiestrogenovou léčbu.

Významnou výhodou tohoto vynálezu je možnost použít tento lék také pro prevenci karcinomu prsu. Zvláště významnou možností použití je tzv. sekundární prevence. Pacienti-ženy, které již mají karcinom prsu, mají vysoké riziko dalšího karcinomu prsu na kontralaterální straně. Tento kontralaterální prs se může léčit preventivně pomocí léku tohoto vynálezu. Sekundární preventivní léčba nemocného prsu umožňuje předcházet lokálnímu opětovnému výskytu tohoto onemocnění.

V případě tzv. vysoce rizikových žen se může provádět primární prevence. Výběrová kritéria, která se používají pro vysoce rizikovou skupinu, zahrnují například skutečnost, že alespoň jedna žena v příbuzenském vztahu prvního stupně z matčiny strany trpí karcinomem prsu jednostranně nebo oboustranně před 45. rokem věku, nebo alespoň jedna žena v příbuzenském vztahu prvního stupně z matčiny strany a zároveň jedna další příbuzná trpí karcinomem prsu. Vzhledem k tomu, že u lokálního podávání podle tohoto vynálezu jsou skutečně zcela eliminovány možné systémové vedlejší účinky aktivní látky kvůli její hydrofobicitě, je indikace pro primární prevenci relativně obecná i v případě, že tkáň má srovnatelně nízké nebo průměrné riziko (například histologický nález dle Prechtela II a III). Prevence se zahajuje dokonce, i když běžná časná diagnostika (palpační nález) je stále negativní, vzhledem k tomu, že běžná časná diagnostika není adekvátní a zpravidla zachycuje pouze karcinom prsu, když je toto systémové onemocnění již sotva léčitelné.

Lék podle tohoto vynálezu se s výhodou podává lokálně relativně dlouhodobě (pokud je zapotřebí tak i do konce života). Podávání se provádí například jednou nebo dvakrát denně.

Aktivní látky se vybírají ze skupiny, která obsahuje steroidní inhibitor aromatázy (s výhodou rozpustné v tucích). Při lokálním podávání tyto látky rozpustné v tucích pronikají do tukové tkáně a lokálně brání novotvorbě estrogenů z estrogenových prekurzorů.

Jako steroidní inhibitory aromatázy se používají například 4-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (formestan), 6-methylenandrostra-l,4-dien-3,17-dion (exemestan), 10-(2-propynyl)estr-4-en3,17-dion (MDL 18962) a deriváty 7-a-substituovaného androstendionu. (Názvy uvedené v závorkách jsou mezinárodně používané názvy. Pro terminologii a strukturu uvedených látek odkazujeme na „Rotě Liste“ a Roemppovu chemickou encyklopedii.

Látky výše uvedené byly doposud k léčbě karcinomu prsu používány pouze systémově. Podle tohoto vynálezu se však aktivní látka dostává na zamýšlené místo lokálním podáváním. Pokud se používají inhibitor aromatázy, v tomto vynálezu se dosahuje redukce aktivity aromatázy v tukové tkáni prsu, tj. v místě, kde se nádor vytváří nebo roste. Při relativně dlouhodobém používání se tuková tkáň prsu a tedy množství případně rizikové tkáně se zmenšuje. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu často vzniká v horních kvadrátech prsu se zvýšenou aktivitou aromatázy, je podle tohoto vynálezu primární prevence zvláště účinná.

Inhibitory aromatázy podle tohoto vynálezu se mohou použít buď preventivně nebo terapeuticky dokonce i u těch nádorů prsu, které mají samy o sobě schopnost produkovat estrogen nebo autokrinní/parakrinní stimulaci. U takovýchto nádorů má snižování koncentrace estrogenu v plazmě sotva nějaký účinek, avšak podle tohoto vynálezu může dojít ke snížení nitronádorové koncentrace aromatázy, což má účinek na takovéto nádory díky použití inhibitorů do buněk propustných.

-3CZ 292643 B6

Vzhledem k tomu, že podávaná aktivní látka podle tohoto vynálezu zůstává lokalizovaná v tukové tkáni prsu a vykazuje zde určenou aktivitu díky rozpustnosti v tucích, odpadají vedlejší účinky vyvolané systémovým podáváním. Toto snížení nebo vyloučení vedlejších účinků umožňuje významně širší preventivní použití. Lék podle tohoto vynálezu si podávají pacientky samy, a proto nejsou nutné časté návštěxy u lékaře.

Lék vytvořený podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje formestan.

Upřednostňované jsou především deriváty formestanu, jako je například acetylovaný formestan (například 4-0-acetylandrost-4-en-3,17-dion) a jim obdobné. Acetylací formestanu se významně zvyšuje jeho hydrofilicita, a tím i pronikání přes kůži. Vzhledem k tomu, že se acetylová skupina hydrolyzuje za těch podmínek, které převládají v podkožní oblasti po proniknutí skrz kůži, v těle se vytvoří znovu aktuální aktivní látka formestan. Proto se podává prekurzor aktuální aktivní látky lépe pronikající přes kůži a vynálezci zjistili, že se aktuální aktivní látky z prekurzoru tvoří podkožně v těle.

Je pravidlem, že aktivní látky používané podle tohoto vynálezu jsou rozpustné v tucích a velmi vhodné pro lokální podávání. Jak je již výše uvedeno, koncentrace v tukové tkáni prsu brání systémovým vedlejším účinkům. Aby se zlepšilo pronikání kůží, mohou se k léku podle tohoto vynálezu přidávat látky, o nichž je známo, že podporují pronikání kůží, například hyaluronidázy nebo DMSO (dimethylsulfoxid).

Lék se s výhodou vyrábí jako pleťová mast, krém, gel, emulze nebo pleťová voda. Je přijatelná i forma prášku nebo oleje. Znalcům z oboru kosmetiky a farmaceutického průmyslu jsou dobře známy základy formulace, takže není zapotřebí zacházet do podrobnějších detailů. Dále se mohou použít například rostlinné oleje a tuky, jako je například mandlový olej, arašídový olej, olivový olej, olej z jader broskví, ricínový olej, rostlinné výtažky, éterické oleje; dále rostlinné vosky a syntetické a zvířecí oleje, tuky nebo vosky; lecitin, alkoholy lanolinu, karoten, vůně, mono- nebo polyhydrické alkoholy, močovina, konzervační látky a barviva, atd. S výhodou se používá formulace olej ve vodě nebo voda v oleji.

Obsah aktivní látky v léku (obsah látek inhibujících tvorbu estrogenů) se pohybuje v rozmezí 0,0001 až 20 % hmotnostních, s výhodou 0,6 až 10 % hmotnostních, ještě výhodněji 1 až 5 % hmotnostních. Běžné rozmezí je 0,6 až 2 % hmotnostních.

Pokud se přimísí látky, které podporují vstřebávaná kůží, jejich obsah, pokud se použijí hyaluronidázy, je například mezi 0,01 až 1 % hmotnostních, s výhodou mezi 0,05 až 0,2 % hmotnostních; pokud se použije DMSO, 1 až 25 % hmotnostních, s výhodou 5 až 10% hmotnostních.

Složky tohoto vynálezu jsou popsány níže. Na obrázcích:

Obrázek 1 demonstruje cytologický výsledek aspirátu tukových buněk před použitím léku tohoto vynálezu

Obrázek 2 demonstruje odpovídající výsledek po 3měsíčním období každodenního používání

-4CZ 292643 B6

Příklady provedení wnálezu

Příklad 1

Aby vznikl krém, smíchají se následující složky:

Močovina	lOg
Oxid titaničitý	15 g
Surová vazelína	20 g
Izopropylpalmitát	10 g
Ztužený arašídový olej	10g
Tween 80	5g
Formestan	1 g
Doplnit purifikovanou vodou do	100 g

Příklad 2

Gel připravený z následujících složek:

Ethanol 90 %	7,0 g
Carbopol® 394 P	7,0 g
Triethanolamin	2g
Polysorbát 80	5,0 g
Glycerol	3,0 g
Formestan	0,75 g
Purifikovaná voda do	100 g

Příklad 3

Krém připravený z následujících složek:

Propylenglykol	25,0 g
Izopropylmyristát	6,0 g
Sormitanmonostearát	1,0 g
Polysorbát 80	2,0 g
Cetylstearylalkohol	6,0 g
Stearylalkohol	2,0 g
Glycerolmonostearát	1,0 g
Kyselina hyaluronová	0,1 g
Formestan	1,5 g
Purifikovaná voda do	100 g

Příklad 4

Krém připravený z následujících složek. Složky jsou v tomto příkladu uvedeny podle mezinárodních názvů.

INCI

Ceteareth-25 3,0g

PEG-4-polyglyceiyl-2-stearát 2,0g

Cetearylalkohol 4,9g

-5CZ 292643 B6

Petrolej	10,0 g
Parrafinum perliquidum	3,0 g
Natrium carbomer 400	0,14 g
Kyselina mléčná	0,02 g
Parrafinum perliquidum	2,0 g
Fenoxyethanol, kyselina dehydrooctová, kyselina benzoová	0,4 g
Parfém	0,08 g
Formestan	1,5 g
Doplnit vodu do	100 g

Směs fenoxyetanolu, kyseliny dehydrooctové a kyseliny benzoové uvedená v této formulaci je dostupná pod názvem Euxyl®K702 od firmy Schuelke & Mayr.

Příklad 5

Krém připravený z následujících složek, které jsou uvedeny podle mezinárodních názvů.

INCI

Ceteareth-25

PEG-4-polyglyceryl-2-stearát

Cetearylalkohol

Petrolej

Parrafinum perliquidum

Natrium carbomer 400

Kyselina mléčná

Parrafinum perliquidum

Fenoxyethanol, kyselina dehydrooctová, kyselina benzoová Parfém

4-acetylandrost-4-en-3,17-dion (acetylovaný formestan) Doplnit vodou do

3,0 g

2,0 g

4,9 g

10,0 g

3,0 g

0,14 g

0,02 g 2,0 g

0,4 g

0,08 g

1,5 g

100 g

Příklad 6

Byl proveden klinický test podle receptu podle příkladu 1. 25létá dobrovolnice s prsy nadměrné velikosti měla mastopatii středního stupně.

Tenkou jehlou byl odebrán aspirát tukové tkáně (0,6 punkční jehla, fixace v absolutním alkoholu, barvení: May-Gruenwald-Giemsa) (Obrázek 1). Byly zjištěny zvětšené tukové buňky s excentricky uloženým jádrem jakožto důsledek velkého přílivu estrogenu.

Dobrovolnice si potom aplikovala krém podle příkladu 1 dvakrát denně po dobu 3 měsíců. Obrázek 2 demonstruje aspirát tukové tkáně po tomto použití. Bylo zjištěno zmenšení objemu tukové tkáně („scvrklé“ tukové buňky v pravidelném uspořádání) a zvětšení pojivové tkáně díky inhibici aromatázy. Výsledky prokázaly zmenšení rizikové tkáně o 50 % a významné zpevnění pojivové tkáně a pokožky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitím steroidního inhibitoru aromatázy pro přípravu léčiva upraveného k lokálnímu podávání pro prevenci a/nebo léčbu karcinomu prsu, kde léčivo neobsahuje žádné antigestageny.
2. Použití podle nároku 1, kde léčivo obsahuje formestan 4-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion a/nebo farmakologicky aktivní derivát formestanu.
3. Použití podle nároku 2, kde léčivo obsahuje 4-0-acetylandrost-4-en-3,17-dion.
4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde léčivo navíc obsahuje látky, které podporují pronikání kůží.
5. Použití podle nároku 4, kde léčivo obsahuje dimethylsulfoxid.
6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde léčivo je formulováno jako pleťová mast, krém, gel, emulze nebo pleťová voda.
7. Použití podle nároku 6, kde obsah aktivní látky je 0,0001 až 20 % hmotnostních, s výhodou 0,6 až 10 % hmotnostních a ještě výhodněji 1 až 5 % hmotnostních.