SK13422000A3 - Liečivo na prevenciu a/alebo liečenie karcinómu pŕs, ktoré obsahuje inhibítor steroidnej aromatázy - Google Patents

Description

Liečivo na prevenciu a/alebo liečbu karcinómu pŕs, ktorý obsahuje inhibítor steroidnej aromatázy

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka liečiva na prevenciu (primárnej a sekundárnej prevencie) a/alebo liečbu karcinómu pŕs.

Doterajší stav techniky

Karcinóm pŕs patrí k najčastejším malígnym ochoreniam u žien. V Nemecku zahrňujú karcinómy pŕs až 20 % všetkých prípadov zhubných nádorov u žien; ročne sa objaví 30 000 nových prípadov tohto ochorenia. Používanie pomocnej liečby karcinómov vedie v dnešnej dobe k zlepšeniu prežívania; screening karcinómu pŕs a skorá chirurgická liečba tiež znižuje úmrtnosť o 30 %. Avšak vzhľadom na postupné zvyšovanie počtu nových ochorení, počet úmrtí vzťahujúci sa na celkovú populáciu zostáva rovnaký alebo sa zvyšuje. Doteraz bolo sotva možné ovplyvniť počet nových prípadov, pretože doteraz sa len málo vie o príčinných faktoroch.

Približne v polovine všetkých karcinómov pŕs sa v ich cytoplazme nachádzajú estrogénové a/alebo progesterónové receptory. Karcinóm pŕs tohto druhu vyžaduje na proliferáciu svojich buniek estrogén. Estrogén pôsobí cez väzbu na špecifické vnútrobunkové (cytoplazmatické) receptory buniek citlivých na estrogén, do ktorých pasívne preniká difúziou z plazmy. Naviazanie mení konfiguráciu receptorového proteínu. Komplex receptor - hormón riadi ako transkripciu tak i expresiu špecifických génov; syntézu faktorov podporujúcich a/alebo inhibujúcich rast, čím v konečnom efekte ovplyvňujú bunkový rast.

Po odobratí estrogénov dochádza k zmenšeniu estrogén - dependentných nádorov. Hlavným zdrojom estrogénov u premenopauzálních žien sú vaječníky.

Preto sa ich chirurgické odstránenie, ktoré sa vykonáva od roku 1896 pri • ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • ··· ··· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· · ·· ·· ·· · karcinóme pŕs v pokročilom štádiu (pri tvorbe metastáz), nazýva chirurgická hormonálna liečba.

U postmenopauzálnych žien je hlavným zdrojom estrogénu estrón a estradiol, ktorý vzniká konverziou nadľadvinkových androgénov, zvlášť androstendiónu a testosterónu. Táto konverzia na estrogény sa uskutočňuje vo svalovom a tukovom tkanive.

V klinickej praxi sa počas posledných dvadsiatych rokov liečia ako skoré tak i pokročilé štádia karcinómu pŕs pomocou tamoxifénu alebo jeho derivátov (zvlášť citrátu tamoxifénu). Tamoxifén obsadí estrogénové receptory lokalizované v cytoplazme nádorových buniek a tým spôsobí kompetitivne nahradenie estrogénu. Komplex vytvorený z tamoxifénu a estrogénového receptoru bráni transkripcii a expresii génov, ktoré podporujú bunkový rast, ktorý je inak podporovaný komplexom estrogénu a receptora.

Na pokusoch v skúmavkách (in vitro) sa zistilo, že tamoxifén pôsobí tiež inhibičné na rast buniek a za určitých okolností má i cytostatický efekt na bunkovú líniu, ktorá nemá žiadne estrogénové receptory. Tamoxifén inhibuje proteinkinázu C a blokuje aktiváciu kalmodulínu. Zvyšuje aktivitu zabíjačových buniek (killer celíš) a inhibuje supresorové T lymfocyty.

Zvlášť po dlhodobej liečbe môže tamoxifén pôsobiť na nádorové bunky rovnako ako estrogén spôsobom, ktorý nie je doteraz podrobne známy a tým môže podporovať ich rast. Preto relatívne dlhodobá liečba tamoxifénom môže viesť za určitých okolností k nádorovému rastu. Vedie navyše k riziku, ktoré sa zvyšuje 3 až 5 krát u pacientok s karcinómom endometria. Z pohľadu klinických výhod liečby tamoxifénom je toto riziko prijateľné pri karcinóme pŕs.

Je známa systémová liečba karcinómu pŕs pomocou inhibítorov aromatázy, zvlášť 4-hydroxyandrost-4-en-3,17-dión (INN formestan). Aromatáza je komplex enzymatického systému, ktorý katalyzuje konverziu nadľadvinkových androgénov na estrón a estradiol.

Formestan je derivát fyziologického steroidného hormónu androstendiónu a kompetitivne sa viaže na ďalšie substráty aromatázy. Počas katalýzy poškodzuje ireverzibilné molekulu enzýmu. Systémová liečba pomocou formestanu sa taktiež používa ako antiestrogénová liečba karcinómu pŕs.

··· · · • · · ··· ·· ·· ··

Podstata vynálezu

Tento vynález je založený na príprave liečiva uvedeného v úvode, ktoré by bolo vhodné na liečbu a zvlášť na prevenciu karcinómu pŕs.

Tento cieľ sa dosiahne vytvorením inhibítora steroidnej aromatázy, ktorý poskytuje liečivo zamýšľané na lokálne podávanie. Použitie antiestrogénu ako už pridávanej zložky liečiva je v obsahu tohto vynálezu vylúčené.

Najprv budú objasnené niektoré pojmy použité v súvislosti s týmto vynálezom.

Podľa tohto vynálezu tu použitý pojem inhibítory steroidnej aromatázy sú látky, ktoré inhibujú tvorbu estrogénov. Inhibujú biosyntézu estrogénu z androgénnych prekurzorov, napríklad enzymatickou konverziou androstendiónu na estrón alebo testosterónu na estradiol. Vzhľadom na to, že dva kroky syntézy sú sprostredkované enzýmovým systémom aromatázy (konvertujúci enzým), v súvislosti s týmto vynálezom sa používají inhibítory aromatázy. Uprednostňovanými inhibítormi sú tie, ktoré sa viažu na aromatázu a ireverzibilné ju poškodzujú. Po lokálnom podaní prenikajú cez pokožku a koncentrují sa v tukovom tkanive.

Liečivo podlľa tohto vynálezu sa používa lokálne. Liečivo sa podáva lokálne na pokožku, s výhodou silne lipofilná aktívna látka sa cez kožu vstrebe a tak sa dostane lokálne na zamýšľané miesto pôsobenia. Aktívna látka sa koncentruje v tukovom tkanive okolo vývodov žľazy. Pri dlhodobej liečbe sa tuková hmota liečených pŕs významne zmenšuje. Táto redukcia znižuje množstvo buniek schopných produkovať estrogén. Lipofilicita a hydrofobicita aktívnej látky vedie k tomu, že sa aktívna látka výlučne koncentruje lokálne v tukovom tkanive a nemá žiadne systémové účinky. Ako estrogény sa tu myslia všetky ženské pohlavné hormóny, ktoré majú porovnateľné účinky, ako má estrón a estradiol.

V odbore je už z minulosti známe, že pri používaní inhibítorov aromatázy, ako je napríklad formestan, sa myslí ich transport do miesta pôsobenia cestou cirkulácie krvi. Vysoké sérové koncentrácie inhibítora aromatázy majú požadovaný účinok na nádor, ale navyše i systémové vedľajšie účinky. Z pohľadu závažnosti ochorenia, sú tieto vedľajšie účinky prijateľné v akútnej

·· ·· · liečbe z hľadiska požadovaného úspechu. Každopádne sa o tejto liečbe neuvažuje v prípade preventívnej liečby pri doteraz neexistujúcom alebo neúplne stanovenom ochorení.

Podľa tohto vynálezu sa tento liek používa lokálne priamo na alebo do okolia miesta požadovaného pôsobenia. Na rozdiel od minulosti sa nepoužíva žiadny transport cestou cirkulácie v krvi na zamýšľané miesto pôsobenia. Podľa tohto vynálezu bolo výsledné dosiahnutá adekvátna hladina aktívnej látky v tkanive v rizikovom (pri prevencii) alebo postihnutom tkanive (pri liečbe) bez významného vstrebávania aktívnej látky, ktoré prebieha v krvnom obehu. Podstatou tohto vynálezu nie je len jednorázovo lokálne podanie, ale lokálne podávanie takým spôsobom, že sa aktívna látka koncentruje priamo v rizikovom tkanive a/alebo postihnutom tkanive a nie nepriamo cestou cez krvný obeh.

Pri metastázujúcich karcinómoch, ktoré sa majú liečiť, a na prevenciu sa liečivo podľa tohto vynálezu podáva lokálne na zamýšľané miesto pôsobenia v takom množstve, že dôjde k podstatnému vstrebávaniu do krvného obehu a takto vzniknuté sérové hladiny transportujú aktívnu látku do metastáz. V tomto prípade tiež primárne prebieha lokálne vstrebávanie v alebo blízkosti zamýšľaného miesta pôsobenia.

Toto liečivo sa používá na liečbu karcinómu pŕs. Po primárnej chirurgickej liečbe, pokiaľ je potrebné, sa použije adjuvantná liečba. Táto liečba môže nahradiť a/alebo doplniť doteraz bežnú systémovú antiestrogénovú liečbu.

Významnou výhodou tohto vynálezu je možnosť použiť toto liečivo tiež na prevenciu karcinómu pŕs. Zvlášť významnou možnosťou použitia je tzv. sekundárna prevencia. Pacienti ženy, ktoré už majú karcinóm pŕs, majú vysoké riziko ďalšieho karcinómu pŕs na kontralaterálnej strane. Tento kontralaterálny prsník sa môže liečiť preventívne pomocou liečiva tohto vynálezu. Sekundárna preventívna liečba chorého prsníka umožňuje predchádzať lokálnemu opätovnému výskytu tohto ochorenia.

V prípade tzv. vysoko rizikových žien sa môže vykonávať primárna prevencia. Výberové kritériá, ktoré sa používajú na vysoko rizikovú skupinu, zahrňuj! napríklad skutočnost, že aspoň jedna žena v príbuzenskom vzťahu prvého stupňa z matkinej strany trpí karcinómom pŕs jednostranne alebo obojstranne pred 45. rokom života, alebo aspoň jedna žena v príbuzenskom vzťahu prvého stupňa z matkinej strany a zároveň jedna ďalšia príbuzná trpí • ·· ·· · ·· ··· · · · · · · «· karcinómom pŕs. Vzhľadom na to, že pri lokálnom podávaní podľa tohto vynálezu sú skutočne úplne eliminované možné systémové vedľajšie účinky aktívnej látky kvôli ich hydrofobicite, je indikácia pre primárnu prevenciu relatívne všeobecná i v prípade, že tkanivo má porovnateľne nízke alebo priemerné riziko (napríklad histologický nález podľa Prechtela II a III). Prevencia sa zahajuje dokonca, i keď bežná skorá diagnostika (palpačný nález) je stále negatívna, vzhľadom na to, že bežná skorá diagnostika nie je adekvátna a spravidla zachycuje len karcinóm pŕs, keď je toto systémové ochorenie už sotva liečiteľné.

Liečivo podľa tohto vynálezu sa s výhodou podáva lokálne relatívne dlhodobo (pokiaľ je potrebné tak aj do konca života). Podávanie sa vykonáva napríklad jeden alebo dvakrát denne.

Aktívne látky sa vyberajú zo skupiny, ktorá obsahuje (s výhodou rozpustné v tukoch) inhibítor steroidnej aromatázy. Pri lokálnom podávaní tieto látky rozpustné v tukoch prenikajú do tukového tkaniva a lokálne bránia novej tvorbe estrogénov z estrogénových prekurzorov.

Ako steroidné inhibítory aromatázy sa používajú napríklad 4hydroxyandrost-4-en-3,17-dión (formestan), 6-metylenandrostra-1,4-dien-3,17dión (exemestan), 10-(2-propynyl)estr-4-en-3,17-dión (MDL 18962) a deriváty 7α-substituovaného androstendiónu. (Názvy uvedené v zátvorkách sú medzinárodne používané názvy). Na terminológiu a štruktúru uvedených látok odkazujeme na „Rote Liste a Roemppovu chemickú encyklopédiu.

Látky vyššie uvedené boli doteraz na liečbu karcinómu pŕs používané len systémovo. Podľa tohto vynálezu sa však aktívna látka dostáva na zamýšľané miesto lokálnym podávaním. Pokiaľ sa používa inhibítor aromatázy, v tomto vynáleze sa dosahuje redukcia aktivity aromatázy v tukovom tkanive pŕs, tj. v mieste, kde sa nádor vytvára alebo rastie. Pri relatívne dlhodobom používaní sa tukové tkanivo pŕs a teda množstvo pripadne rizikového tkaniva zmenšuje. Vzhľadom na to, že karcinóm pŕs často vzniká v horných kvadrátoch pŕs so zvýšenou aktivitou aromatázy, je podľa tohto vynálezu primárna prevencia zvlášť účinná.

Inhibítory aromatázy podľa tohto vynálezu sa môžu použiť buď preventívne alebo terapeuticky dokonca aj u tých nádorov pŕs, ktoré majú samy o sebe ·· ·· · ·· • · ···· · · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· ··· ·· · schopnosť produkovať estrogén alebo autokrinnú/ parakrinnú stimuláciu. Pri takýchto nádoroch má znižovanie koncentrácie estrogénov v plazme sotva nejaký účinok, avšak podľa tohto vynálezu môže dôjsť k zníženiu vnútronádorovej koncentrácie aromatázy, čo má účinok na takéto nádory vďaka použitiu inhibítorov do priepustných buniek.

Vzhľadom na to, že podávaná aktívna látka podľa tohto vynálezu zostáva lokalizovaná v tukovom tkanive pŕs a vykazuje tu určenú aktivitu vďaka rozpustnosti v tukoch, odpadajú vedľajšie účinky vyvolané systémovým podávaním. Toto zníženie alebo vylúčenie vedľajších účinkov umožňuje významne širšie preventívne použitie. Liečivo podľa tohto vynálezu si podávajú pacientky samy, a preto nie sú nutné časté návštevy u lekára.

Liečivo vytvorené podľa tohto vynálezu s výhodou obsahuje formestan.

Uprednostňované sú predovšetkým deriváty formestanu, ako je napríklad acetylovaný formestan (napríklad 4-0-acetylandrost-4-en-3,17-dión) a im obdobné. Acetyláciou formestanu sa významne zvyšuje jeho hydrofilicita a tým i prenikanie cez kožu. Vzhľadom na to, že sa acetylová skupina hydrolyzuje za tých podmienok, ktoré prevládajú v podkožnej oblasti po preniknutí cez kožu, v tele sa vytvorí znovu aktuálna aktívna látka formestan. Preto sa podáva prekurzor aktuálnej aktívnej látky lepšie prenikajúci cez kožu a vynálezcovia zistili, že sa aktuálne aktívne látky z prekurzoru tvoria podkožné v tele.

Je pravidlom, že aktívne látky používané podľa tohto vynálezu sú rozpustné v tukoch a veľmi vhodné na lokálne podávanie. Ako je už vyššie uvedené, koncentrácia v tukovom tkanive pŕs bráni systémovým vedľajším účinkom. Aby sa zlepšilo prenikanie kožou, môžu sa k liečivu podľa tohto vynálezu pridávať látky, o ktorých je známe, že podporujú prenikanie kožou, napríklad hyaluronidázy alebo DMSO (dimethylsulfoxid).

Liečivo sa s výhodou vyrába ako pleťová masť, krém, gél, emulzia alebo pleťová voda. Je prijateľná i forma prášku alebo oleja. Znalcom z odboru kozmetiky a farmaceutického priemyslu sú dobre známe základy formulácie, takže nie je potrebné zachádzať do podrobnejších detailov. Ďálej sa môžu použiť napríklad rastlinné oleje a tuky, ako je napríklad mandľový olej, arašidový olej, olivový olej, olej z jadier broskyne, ricínový olej, rastlinné výťažky, éterické oleje: ďalej rastlinné vosky a syntetické a živočíšne oleje, tuky alebo vosky; lecitin, alkoholy lanolínu, karotén, vône, mono- alebo polyhydrické alkoholy, • ·

Ί • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· · ·· ·· · močovina, konzervačné látky a farbivá, atď. S výhodou sa používa formulácia olej ve vode alebo voda v oleji.

Obsah aktívnej látky v liečive (obsah látok inhibujúcich tvorbu estrogénov) sa pohybuje v rozmedzí 0,0001 až 20 % hmotnostných, s výhodou 0,6 až 10 % hmotnostných, ešte výhodnejšie 1 až 5 % hmotnostných. Normálne rozmedzie je 0,6 až 2 % hmotnostných.

Pokiaľ sa primiešajú látky, ktoré podporujú vstrebávanie kožou, ich obsah, pokiaľ sa použijú hyaluronidázy, je napríklad medzi 0,01 až 1 % hmotnostných, s výhodou medzi 0,05 až 0,2 % hmotnostných; pokiaľ sa použije DMSO, 1 až 25 % hmotnostných, s výhodou 5 až 10 % hmotnostných.

Zložky tohto vynálezu sú popísané nižšie.

Popis obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 demonštruje cytologický výsledok aspirátu tukových buniek pred použitím liečiva tohto vynálezu

Obrázok 2 demonštruje zodpovedajúci výsledok po 3 mesačnom období každodenného používania

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Aby vznikol krém, zmiešajú sa nasledujúce zložky:

Močovina 10 g

Oxid titaničitý 15 g

Surová vazelína 20 g

Izopropylpalmitát 10 g • · • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· ·

	8
Vystužený arašidový olej	10g
Tween 80	5g
Formestan	1 g
Doplniť purifikovanou vodou do	100 g

Príklad 2

Gél je pripravený z nasledujúcich zložiek:

Etanol 90 %	7,0 g
Carbopol® 394 P	7,0 g
Trietanolamin	2 g
Polysorbát 80	5,0 g
Glycerol	3,0 g
Formestan	0,75 g
Purifikovaná voda do	100 g

Príklad 3 ··· · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ··

Krém je pripravený z nasledujúcich zložiek

Propylénglykol	25,0 g
Izopropylmyristát	6,0 g
Sorbitanmonostearát	1,0 g
Polysorbát 80	2,0 g
Cetylstearylalkohol	6,0 g
Stearylalkohol	2,0 g
Glycerolmonostearát	1,0 g
Kyselina hyalurónová	0,1 g
Formestam	1.5 g
Purifikovaná voda do	100 g

Príklad 4

Krém je pripravený z nasledujúcich zložiek. Zložky sú v tomto príklade uvedené podľa medzinárodných názvov.

INCI

Ceteareth-25 3,0 g

PEG-4-polyglyceryl 2-stearát 2,0 g

Cetearylalkohol 4,9 g

Petrolej 10,0 g

Parrafinum perliquidum 3,0 g

Natrium carbomer 400 0,14 g

Kyselina mliečna 0,02 g

Parrafinum perliquidum 2,0 g

Fenoxyetanol, kyselina dehydrooctová, kyselina benzoová 0,4 g

Parfém

0,08 g • ·· ·· ··

Formestan

Doplniť vodou do

1,5 g

100 g

Zmes fenoxyetanolu, kyseliny dehydrooctovej a kyseliny benzoovej uvedené v tejto formulácii je dostupná pod názvom Euxy^A K702 od firmy Schuelke & Mayr.

Príklad 5

Krém je pripravený z nasledujúcich zložiek, ktoré sú uvedené podľa medzinárodných názvov.

INCI

Ceteareth-25

PEG-4-polyglyceryl 2-stearát

Cetearylalkohol

Petrolej

Parrafinum perliquidum

Natrium carbomer 400

Kyselina mliečna

Parrafinum perliquidum

Fenoxyethanol, kyselina dehydrooctová, kyselina benzoová Parfém

4-acetylandrost-4-en-3,17-dion (acetylovaný formestan) Doplniť vodou do

3,0 g 2,0 g 4,9 g 10,0 g 3,0 g 0,14 g 0,02 g 2,0 g 0,4 g 0,08 g 1,5 g 100 g

Príklad 6

Bol vykonaný klinický test podľa receptu podľa príkladu 1. 25-ročná dobrovoľníčka mala prsia nadmernej veľkosti a mastopatiu stredného stupňa.

Tenkou ihlou bol odobratý aspirát tukového tkaniva (0,6 punkčná ihla, fixácia v absolútnom alkohole, farbenie: May-Gruenwald-Giemsa) (Obrázok 1). Zistené boli zväčšené tukové bunky s excentrický uloženým jadrom ako dôsledok veľkého prílivu estrogénu.

Dobrovoľnícka si potom aplikovala krém podľa príkladu 1 dvakrát denne v • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · trvaní 3 mesiacov. Obrázok 2 demonštruje aspirát tukového tkaniva po tomto použití. Bolo zistené zmenšenie objemu tukového tkaniva („scvrknuté tukové bunky v pravidelnom usporiadaní) a zväčšenie spojivového tkaniva vďaka inhibícii aromatázy. Výsledky preukázali zmenšenie rizikového tkaniva o 50 % a významné spevnenie spojivového tkaniva a pokožky.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie inhibítora steroidnej aromatázy na prípravu liečiva upraveného na lokálne podávanie na prevenciu a/alebo liečbu karcinómu pŕs, keď liečivo neobsahuje žiadne antigestagény.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo obsahuje formestan (4-hydroxyandrost4-en-3,17-dión) a/alebo farmakologicky aktíny derivát formestanu.
3. 3. Použitie podľa nároku 2, kde liečivo obsahuje 4-0-acetylandrost-4-en-3,17dión.
4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde liečivo navyše obsahuje látky, ktoré podporujú prenikanie kožou.
5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde liečivo obsahuje DMSO.
6. 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde liečivo je formulované ako pleťová masť, krém, gél, emulzia alebo pleťová voda.
7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde obsah aktívnej látky je 0,0001 až 20 % hmotnostných, s výhodou 0,6 až 10 % hmotnostných a ešte výhodnejšie 1 až 5 % hmotnostných.